Dupixent*

4. KLINIČKI PODACI

Atopijski dermatitis

Odrasli bolesnici i adolescenti

Dupixent je indiciran za liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa u odraslih bolesnika i adolescenata u dobi od 12 ili više godina koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Djeca u dobi od 6 mjeseci do 11 godina

Dupixent je indiciran za liječenje teškog atopijskog dermatitisa u djece u dobi od 6 mjeseci do 11 godina koja su kandidati za sistemsku terapiju.

Astma

Odrasli bolesnici i adolescenti

Dupixent je indiciran kao dodatak terapiji održavanja za tešku astmu s upalom tipa 2, za koju su karakteristične povišene razine eozinofila u krvi i/ili povišena frakcija izdahnutog dušikova oksida (engl. fractional exhaled nitric oxide, FeNO), vidjeti dio 5.1, u odraslih bolesnika i adolescenata u

dobi od 12 ili više godina kojima bolest nije dovoljno dobro kontrolirana visokom dozom inhalacijskih kortikosteroida (IKS) i još jednim lijekom za terapiju održavanja.

Djeca u dobi od 6 do 11 godina

Dupixent je indiciran kao dodatak terapiji održavanja za tešku astmu s upalom tipa 2, za koju su karakteristične povišene razine eozinofila u krvi i/ili povišena frakcija izdahnutog dušikova oksida (FeNO), vidjeti dio 5.1, u djece u dobi od 6 do 11 godina kojima bolest nije dovoljno dobro kontrolirana umjerenom do visokom dozom inhalacijskih kortikosteroida (IKS) i još jednim lijekom za terapiju održavanja.

Eozinofilni ezofagitis

Dupixent je indiciran za liječenje eozinofilnog ezofagitisa u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 1 ili više godina, tjelesne težine najmanje 15 kg, kojima bolest nije dovoljno dobro kontrolirana konvencionalnom terapijom, koji konvencionalnu terapiju ne podnose ili nisu kandidati za nju (vidjeti dio 5.1).

Liječenje trebaju započeti zdravstveni radnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je dupilumab indiciran (vidjeti dio 4.1).

Doziranje

Atopijski dermatitis

Odrasli bolesnici

Preporučena doza dupilumaba za odrasle bolesnike je početna doza od 600 mg (dvije injekcije od 300 mg), nakon čega se primjenjuje doza od 300 mg svaki drugi tjedan, supkutanom injekcijom.

Adolescenti (u dobi od 12 do 17 godina)

Preporučena doza dupilumaba za adolescentne bolesnike u dobi od 12 do 17 godina navedena je u Tablici 1.

Tablica 1: Doza dupilumaba za supkutanu primjenu u adolescentnih bolesnika s atopijskim dermatitisom u dobi od 12 do 17 godina

910132-1122061Tjelesna težina bolesnika Početna doza Sljedeće doze (svaka dva tjedna) manje od 60 kg 400 mg (dvije injekcije od 200 mg) 200 mg 60 kg ili više 600 mg (dvije injekcije od 300 mg) 300 mg

Djeca (u dobi od 6 do 11 godina)

Preporučena doza dupilumaba za djecu u dobi od 6 do 11 godina navedena je u Tablici 2.

Tablica 2: Doza dupilumaba za supkutanu primjenu u djece s atopijskim dermatitisom u dobi od 6 do 11 godina

Tjelesna težina bolesnika	Početna doza	Sljedeće doze
15 kg do manje od 60 kg	300 mg (jedna injekcija od 300 mg) na 1. dan, nakon čega slijedi 300 mg na 15. dan	300 mg svaka 4 tjedna*, počevši 4 tjedna nakon doze primijenjene na 15. dan

910132-36639560 kg ili više 600 mg (dvije injekcije od 300 mg) 300 mg svaka dva tjedna * na temelju liječnikove ocjene doziranje se može povećati na 200 mg svaka dva tjedna u bolesnika s tjelesnom težinom od 15 kg do manje od 60 kg.

Djeca u dobi od 6 mjeseci do 5 godina

Preporučena doza dupilumaba za djecu u dobi od 6 mjeseci do 5 godina navedena je u Tablici 3.

Tablica 3: Doza dupilumaba za supkutanu primjenu u djece s atopijskim dermatitisom u dobi od 6 mjeseci do 5 godina

910132-1106877Tjelesna težina bolesnika Početna doza Sljedeće doze 5 kg do manje od 15 kg 200 mg (jedna injekcija od 200 mg) 200 mg svaka 4 tjedna 15 kg do manje od 30 kg 300 mg (jedna injekcija od 300 mg) 300 mg svaka 4 tjedna

Dupilumab se može primjenjivati zajedno s topikalnim kortikosteroidima ili bez njih. Mogu se koristiti topikalni inhibitori kalcineurina, ali njih treba čuvati isključivo za problematična područja, kao što su lice, vrat te intertriginozna i genitalna područja.

U bolesnika koji ne ostvare nikakav odgovor nakon 16 tjedana liječenja atopijskog dermatitisa treba razmotriti prekid liječenja. Nekim bolesnicima koji na početku ostvare djelomičan odgovor stanje se može naknadno poboljšati nastavkom liječenja i nakon 16 tjedana. Ako prekid liječenja dupilumabom postane nužan, bolesnici se i dalje mogu naknadno uspješno liječiti ponovnim uvođenjem dupilumaba.

Astma

Odrasli bolesnici i adolescenti

Preporučena doza dupilumaba za odrasle i adolescente (u dobi od 12 ili više godina) je:

· početna doza od 400 mg (dvije injekcije od 200 mg), nakon čega se primjenjuje doza od 200 mg svaki drugi tjedan, supkutanom injekcijom.

· za bolesnike s teškom astmom koji uzimaju oralne kortikosteroide, ili za bolesnike s teškom astmom i istodobnim umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom ili za odrasle bolesnike s istodobnim teškim kroničnim rinosinuitisom s nazalnom polipozom, početna doza od 600 mg (dvije injekcije od 300 mg), nakon čega se primjenjuje doza od 300 mg svaki drugi tjedan, supkutanom injekcijom.

Djeca u dobi od 6 do 11 godina

Preporučena doza dupilumaba za pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 do 11 godina navedena je u Tablici 4.

Tablica 4: Doza dupilumaba za supkutanu primjenu u djece s astmom u dobi od 6 do 11 godina

910132-1902337Tjelesna težina Početna doza i sljedeće doze 15 kg do manje od 30 kg 300 mg svaka četiri tjedna 30 kg do manje od 60 kg 200 mg svaka dva tjedna ili 300 mg svaka četiri tjedna 60 kg ili više 200 mg svaka dva tjedna

Bolesnici koji istodobno primaju oralne kortikosteroide mogu smanjiti dozu steroida nakon što nastupi kliničko poboljšanje tijekom liječenja dupilumabom (vidjeti dio 5.1). Dozu steroida treba smanjivati postupno (vidjeti dio 4.4).

Dupilumab je namijenjen za dugoročno liječenje. Potrebu za nastavkom liječenja treba razmotriti najmanje jednom godišnje na temelju liječnikove ocjene bolesnikove razine kontrole astme.

Eozinofilni ezofagitis

Preporučena doza dupilumaba za odrasle, adolescente i djecu u dobi od 1 ili više godina, tjelesne težine najmanje 15 kg navedena je u Tablici 5.

910132319731Tjelesna težina Doza 15 kg do manje od 30 kg 200 mg svaki drugi tjedan 30 kg do manje od 40 kg 300 mg svaki drugi tjedan 40 kg ili više 300 mg svaki tjedan Tablica 5: Doza dupilumaba za supkutanu primjenu u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 1 ili više godina s eozinofilnim ezofagitisom

Dupilumab je namijenjen za dugotrajno liječenje.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti primiti dozu lijeka kada se uzima jednom tjedno, dozu treba primijeniti što je prije moguće, počevši s novim rasporedom na temelju tog datuma.

Ako bolesnik propusti primiti dozu lijeka kada se uzima svaki drugi tjedan, injekciju treba primijeniti unutar 7 dana od propuštene doze i zatim nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu. Ako se propuštena doza ne primijeni unutar 7 dana, pričekajte do sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Ako bolesnik propusti primiti dozu lijeka kada se uzima svaka 4 tjedna, injekciju treba primijeniti unutar 7 dana od propuštene doze i zatim nastaviti s uobičajenim rasporedom. Ako se propuštena doza ne primijeni unutar 7 dana, primijenite dozu i započnite s novim rasporedom na temelju tog datuma.

Posebne populacije

Starije osobe

Ne preporučuje se prilagođavati dozu u starijih (≥ 65 godina) bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna težina

Ne preporučuje se prilagođavati dozu na temelju tjelesne težine u bolesnika s astmom u dobi od 12 ili više godina i u odraslih bolesnika s atopijskim dermatitisom (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost dupilumaba u djece s atopijskim dermatitisom mlađe od 6 mjeseci nisu ustanovljene. Sigurnost i djelotvornost dupilumaba u djece s tjelesnom težinom < 5 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Sigurnost i djelotvornost dupilumaba u djece s teškom astmom mlađe od 6 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Sigurnost i djelotvornost dupilumaba u djece s eozinofilnim ezofagitisom mlađe od 1 godine ili tjelesne težine < 15 kg nisu ustanovljene.

Način primjene

Supkutana primjena

Dupilumab u napunjenoj brizgalici namijenjen je primjeni u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 ili više godina. Dupilumab u napunjenoj štrcaljki namijenjen je za primjenu u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci i starijih. Dupilumab u napunjenoj brizgalici nije namijenjen za primjenu u djece mlađe od 2 godine.

Dupilumab se primjenjuje supkutanom injekcijom u bedro ili abdomen, osim područja 5 cm oko pupka. Ako bolesniku injekciju daje netko drugi, može se primijeniti i u nadlakticu.

Jedna napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica je samo za jednokratnu uporabu.

Za indikacije koje zahtijevaju početnu dozu od 400 mg (vidjeti Doziranje u dijelu 4.2) potrebno je primijeniti dvije injekcije od 200 mg uzastopno na različitim mjestima injiciranja.

Preporučuje se mijenjati mjesto injiciranja kod svake injekcije. Dupilumab se ne smije injicirati u kožu koja je osjetljiva na dodir, oštećena ili prekrivena modricama ili ožiljcima.

Ako zdravstveni radnik utvrdi da je to prikladno, bolesnik može samostalno injicirati dupilumab ili mu ga može dati njegovatelj. Prije nego što počnu sami primjenjivati lijek, bolesnike i/ili njegovatelje treba dobro obučiti kako pripremiti i primijeniti dupilumab, u skladu s Uputama za uporabu navedenima na kraju upute o lijeku. U djece u dobi od 12 ili više godina, preporučuje se da dupilumab primjenjuje odrasla osoba ili da se primjenjuje pod nadzorom odrasle osobe. Djeci u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina dupilumab treba dati njegovatelj.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Akutne egzacerbacije astme ili kronične opstruktivne plućne bolesti

Dupilumab se ne smije koristiti za liječenje akutnih simptoma ili akutnih egzacerbacija astme ili KOPB-a. Dupilumab se ne smije primjenjivati za liječenje akutnog bronhospazma ili astmatičnog

statusa.

Kortikosteroidi

Pri uvođenju terapije dupilumabom ne smije se naglo prekinuti primjena sistemskih, topikalnih ili inhalacijskih kortikosteroida. Ako je moguće smanjiti dozu kortikosteroida, to treba učiniti postupno i pod izravnim nadzorom liječnika. Smanjenje doze kortikosteroida može biti povezano sa sistemskim simptomima ustezanja i/ili razotkriti stanja koja je liječenje sistemskim kortikosteroidima dotad suprimiralo.

Primjena sistemskih kortikosteroida može suprimirati biološke biljege upale tipa 2. O tome treba voditi računa pri određivanju statusa tipa 2 u bolesnika koji uzimaju oralne kortikosteroide (vidjeti dio 5.1).

Preosjetljivost

Ako dođe do sistemskih reakcija preosjetljivosti (trenutačnih ili odgođenih), treba odmah prekinuti primjenu dupilumaba i uvesti odgovarajuću terapiju. Prijavljeni su slučajevi anafilaktičke reakcije, angioedema i serumske bolesti/reakcija nalik na serumsku bolest. Anafilaktičke reakcije i angioedem pojavili su se od minute pa sve do sedam dana nakon injekcije dupilumaba (vidjeti dio 4.8).

Eozinofilna stanja

Kod primjene dupilumaba u odraslih bolesnika koji su sudjelovali u razvojnom programu lijeka kod astme prijavljeni su slučajevi eozinofilne pneumonije i slučajevi vaskulitisa koji su odgovarali eozinofilnoj granulomatozi praćenoj poliangitisom (engl. eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA). Slučajevi vaskulitisa koji su odgovarali eozinofilnoj granulomatozi praćenoj poliangitisom prijavljeni su kod primjene dupilumaba i placeba u odraslih bolesnika u razvojnom programu lijeka kod kroničnog rinosinuitisa s nazalnom polipozom koji su istodobno imali i astmu. Liječnici trebaju pripaziti na moguću pojavu vaskulitičnog osipa, pogoršanje plućnih simptoma, srčane komplikacije i/ili neuropatiju u bolesnika s eozinofilijom. Bolesnici koji se liječe zbog astme mogu imati ozbiljnu sistemsku eozinofiliju, koja se ponekad manifestira kliničkim značajkama eozinofilne pneumonije ili vaskulitisa koji odgovara eozinofilnoj granulomatozi praćenoj poliangitisom – stanjima koja se često liječe sistemskim kortikosteroidima. Ti su događaji obično, ali ne i uvijek, povezani sa smanjenjem doze oralnih kortikosteroida.

Infekcija helmintima

Bolesnici s poznatim infekcijama helmintima nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Dupilumab može utjecati na imunosni odgovor protiv infekcija helmintima inhibiranjem signalizacije putem

IL-4/IL-13. Bolesnike s postojećim infekcijama helmintima treba liječiti prije uvođenja dupilumaba. Ako se bolesnici zaraze dok primaju dupilumab i ne odgovaraju na liječenje antihelminticima, liječenje dupilumabom treba prekinuti dok se infekcija ne povuče. U djece u dobi od 6 do 11 godina koja su sudjelovala u pedijatrijskom razvojnom programu lijeka kod astme prijavljeni su slučajevi enterobijaze (vidjeti dio 4.8).

Događaji povezani s konjunktivitisom i keratitisom

Događaji povezani s konjunktivitisom i keratitisom prijavljeni su kod primjene dupilumaba, pretežno u bolesnika s atopijskim dermatitisom. Neki su bolesnici prijavili poremećaje vida (npr. zamućen vid) povezane s konjunktivitisom ili keratitisom (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno savjetovati da svom zdravstvenom radniku prijave nastup novih ili pogoršanje postojećih očnih simptoma. U bolesnika liječenih dupilumabom u kojih se razvije konjunktivitis koji se ne povlači nakon standardnog liječenja ili znakovi i simptomi koji upućuju na keratitis potrebno je prema potrebi provesti oftalmološki pregled (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s istodobnom astmom

Bolesnici koji se liječe dupilumabom i koji istodobno boluju od astme ne smiju prilagođavati ni prekidati terapiju za astmu bez prethodnog savjetovanja sa svojim liječnikom. Bolesnike koji istodobno boluju od astme treba pažljivo nadzirati nakon prekida liječenja dupilumabom.

Cijepljenje

Treba izbjegavati istodobnu primjenu živih i živih atenuiranih cjepiva s dupilumabom jer nisu ustanovljene klinička sigurnost i djelotvornost. Preporuča se da se bolesnici cijepe živim i živim atenuiranim cjepivima u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje prije liječenja dupilumabom. Nisu dostupni klinički podaci koji bi poduprli specifičnije smjernice za primjenu živih ili živih atenuiranih cjepiva u bolesnika liječenih dupilumabom. Ocijenjeni su imuni odgovori na cjepivo TdaP i polisaharidno cjepivo protiv meningokoka (vidjeti dio 4.5).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 200 mg, tj. zanemarive količine natrija.

Polisorbat 80 (E433)

Ovaj lijek sadrži 2,28 mg polisorbata 80 u jednoj dozi od 200 mg (1,14 ml). Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Imuni odgovori na cijepljenje ocjenjivali su se u ispitivanju u kojem su se bolesnici s atopijskim dermatitisom liječili dupilumabom u dozi od 300 mg jedanput na tjedan tijekom 16 tjedana. Nakon 12 tjedana primjene dupilumaba bolesnici su bili cijepljeni cjepivom Tdap (ovisnim o T-stanicama) i

polisaharidnim cjepivom protiv meningokoka (neovisnim o T-stanicama), a imuni odgovori ocjenjivali su se 4 tjedna kasnije. Odgovori protutijela i na cjepivo protiv tetanusa i na polisaharidno cjepivo protiv meningokoka bili su slični u bolesnika liječenih dupilumabom i u onih koji su primali placebo. U ispitivanju nisu primijećene štetne interakcije između ijednog od dvaju neživih cjepiva i dupilumaba.

Stoga bolesnici koji se liječe dupilumabom mogu istodobno primiti inaktivirana ili neživa cjepiva. Za informacije o živim cjepivima vidjeti dio 4.4.

U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s atopijskim dermatitisom ocjenjivali su se učinci dupilumaba na farmakokinetiku supstrata izoenzima CYP. Podaci prikupljeni u tom ispitivanju nisu ukazivali na klinički važne učinke dupilumaba na aktivnost CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP2C9.

Ne očekuje se da će dupilumab utjecati na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova. Prema populacijskoj analizi, lijekovi koji se često primjenjuju istodobno nisu utjecali na farmakokinetiku dupilumaba u bolesnika s umjerenom do teškom astmom.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni dupilumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Dupilumab se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako moguća korist od liječenja opravdava mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se dupilumab u majčino mlijeko niti dolazi li do njegove sistemske apsorpcije nakon ingestije. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu, mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje dupilumabom.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da lijek smanjuje plodnost (vidjeti dio 5.3).

Dupilumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave kod atopijskog dermatitisa, astme i kroničnog rinosinuitisa s nazalnom polipozom su reakcije na mjestu injiciranja (uključujući eritem, edem, pruritus, bol i oticanje), konjunktivitis, alergijski konjunktivitis, artralgija, oralni herpes i eozinofilija. Dodatna nuspojava modrice na mjestu injiciranja prijavljena je kod eozinofilnog ezofagitisa i kronične opstruktivne plućne bolesti. Kod kronične opstruktivne plućne bolesti su prijavljene dodatne nuspojave otvrdnuće na mjestu injiciranja, osip na mjestu injiciranja i dermatitis na mjestu injiciranja. Prijavljeni su rijetki slučajevi serumske bolesti, reakcija nalik na serumsku bolest, anafilaktičke reakcije i ulceroznog keratitisa (vidjeti

dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Podaci o sigurnosti za dupilumab prikazani u Tablici 6 pretežno su izvedeni iz 12 randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja uključujući bolesnike s atopijskim dermatitisom, astmom i kroničnim rinosinuitisom s nazalnom polipozom. Ispitivanja su uključivala 4206 bolesnika koji su primali dupilumab i 2326 bolesnika koji su primali placebo tijekom kontroliranog razdoblja i reprezentativna su za ukupni sigurnosni profil za dupilumab.

U Tablici 6 navode se nuspojave primijećene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet, prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, sukladno sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 6: Popis nuspojava

904036-4179937MedDRA klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Infekcije i infestacije često konjunktivitis* oralni herpes* Poremećaji krvi i limfnog sustava često eozinofilija Poremećaji imunološkog sustava manje često rijetko angioedem# anafilaktička reakcija reakcija serumske bolesti reakcija nalik serumskoj bolesti Poremećaji oka često manje često rijetko alergijski konjunktivitis* keratitis*# blefaritis*† očni pruritus*† suho oko*† ulcerozni keratitis*†# Poremećaji kože i potkožnog tkiva manje često osip po licu# Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva često artralgija# Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često reakcije na mjestu injiciranja (uključujući eritem, edem, pruritus, bol, oticanje i modrice) *poremećaji oka i oralni herpes pretežno su se javili u ispitivanjima atopijskog dermatitisa. †učestalosti očnog pruritusa, blefaritisa i suhog oka bile su česte, a ulcerozni keratitis bio je manje čest u ispitivanjima atopijskog dermatitisa.

#iz prijava nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Preosjetljivost

Nakon primjene dupilumaba prijavljeni su slučajevi anafilaktičke reakcije, angioedema i serumske bolesti/reakcija nalik na serumsku bolest (vidjeti dio 4.4).

Događaji povezani s konjunktivitisom i keratitisom

Konjunktivitis i keratitis javljali su se češće u bolesnika s atopijskim dermatitisom koji su primali dupilumab u odnosu na one koji su primali placebo u ispitivanjima atopijskog dermatitisa. Većina bolesnika s konjunktivitisom ili keratitisom oporavila se ili se oporavljala tijekom razdoblja liječenja. U dugoročnom, otvorenom nastavku ispitivanja atopijskog dermatitisa (AD-1225), odgovarajuće stope konjuktivitisa i keratitisa nakon 5 godina ostale su slične onima kod skupine liječene dupilumabom u placebom kontroliranim ispitivanjima atopijskog dermatitisa. Učestalost konjunktivitisa i keratitisa među bolesnicima s astmom i KOPB-om bila je niska te slična uz dupilumab i placebo. Učestalost konjuktivitisa bila je veća među bolesnicima s kroničnim rinosinuitisom s nazalnom polipozom i s nodularnim prurigom koji su primali dupilumab nego u bolesnika koji su primali placebo, ali je bila manja od učestalosti primijećene u bolesnika s atopijskim dermatitisom. Nisu prijavljeni slučajevi keratitisa u razvojnim programima lijeka kod kroničnog rinosinuitisa s nazalnom polipozom i kod nodularnog pruriga. Učestalost konjunktivitisa bila je niska i slična u skupinama koje su primale dupilumab i placebo kod bolesnika s eozinofilnim ezofagitisom. Nisu prijavljeni slučajevi keratitisa u razvojnom programu kod eozinofilnog ezofagitisa (vidjeti dio 4.4).

Herpetični ekcem

U 16-tjednim ispitivanjima monoterapije kod atopijskog dermatitisa u odraslih herpetični ekcem prijavljen je u < 1% bolesnika liječenih dupilumabom i < 1% onih koji su primali placebo. U

52-tjednom ispitivanju kombinacije dupilumab + TKS kod atopijskog dermatitisa u odraslih herpetični je ekcem prijavljen u 0,2% bolesnika koji su primali dupilumab + TKS i 1,9% onih koji su primali placebo + TKS. Stope su ostale stabilne nakon 5 godina u dugoročnom, otvorenom nastavku ispitivanja (AD-1225).

Eozinofilija

Bolesnici liječeni dupilumabom imali su veću srednju vrijednost inicijalnog porasta početnog broja eozinofila nego bolesnici koji su primali placebo kod atopijskog dermatitisa, astme, kroničnog rinosinuitisa s nazalnom polipozom i KOPB-a. Broj eozinofila pao je gotovo na početnu vrijednost tijekom liječenja u sklopu ispitivanja i vratio se na početnu vrijednost tijekom otvorenog nastavka ispitivanja sigurnosti (TRAVERSE) kod bolesnika s astmom. Srednje vrijednosti eozinofila u krvi smanjile su se ispod početne vrijednosti do 20. tjedna i održavale su se do 5 godina u dugoročnom, otvorenom nastavku ispitivanja (AD-1225). U usporedbi s placebom, nije primijećeno povećanje srednje vrijednosti broja eozinofila u krvi kod nodularnog pruriga (PRIME i PRIME2). Srednja vrijednost i medijan broja eozinofila u krvi pao je na razinu blizu početne vrijednosti ili je ostao ispod početne razine kod eozinofilnog ezofagitisa i KOPB-a (BOREAS i NOTUS) tijekom liječenja u ispitivanju.

Eozinofilija koja se javila tijekom liječenja (≥ 5000 stanica/μl) prijavljena je u < 2% bolesnika liječenih dupilumabom i < 0,5% onih koji su primali placebo (ispitivanja SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, VOYAGE, SINUS-24 i SINUS-52, PRIME i PRIME2, TREAT dijelovi A i B; BOREAS i NOTUS).

Eozinofilija koja se javila tijekom liječenja (≥ 5000 stanica/μl) prijavljena je u 8,4% bolesnika liječenih dupilumabom i u 0% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju AD-1539, s medijanom broja eozinofila koji je pao ispod početne vrijednosti na kraju razdoblja liječenja.

Infekcije

U 16-tjednim kliničkim ispitivanjima monoterapije kod atopijskog dermatitisa u odraslih ozbiljne infekcije prijavljene su u 1,0% bolesnika koji su primali placebo i 0,5% bolesnika liječenih dupilumabom. U 52-tjednom ispitivanju primjene kod atopijskog dermatitisa u odraslih pod nazivom CHRONOS ozbiljne infekcije prijavljene su u 0,6% bolesnika koji su primali placebo i 0,2% bolesnika liječenih dupilumabom. Stope ozbiljnih infekcija ostale su stabilne nakon 5 godina u dugoročnom, otvorenom nastavku ispitivanja (AD-1225).

U skupu sigurnosnih podataka u kliničkim ispitivanjima astme nije zabilježen porast ukupne incidencije infekcija kod primjene dupilumaba u odnosu na placebo. U skupu sigurnosnih podataka za 24-tjedna, ozbiljne infekcije bile su prijavljene u 1,0% bolesnika koji su primali dupilumab i 1,1% bolesnika koji su primali placebo. U 52-tjednom ispitivanju QUEST, ozbiljne infekcije bile su prijavljene u 1,3% bolesnika koji su primali dupilumab i 1,4% bolesnika koji su primali placebo.

U skupu sigurnosnih podataka u kliničkim ispitivanjima kroničnog rinosinuitisa s nazalnom polipozom nije zabilježen porast ukupne incidencije infekcija kod primjene dupilumaba u odnosu na placebo. U 52-tjednom ispitivanju SINUS-52, ozbiljne infekcije bile su prijavljene u 1,3% bolesnika koji su primali dupilumab i 1,3% bolesnika koji su primali placebo.

U skupu sigurnosnih podataka u kliničkim ispitivanjima nodularnog pruriga nije zabilježen porast ukupne incidencije infekcija kod primjene dupilumaba u odnosu na placebo. U skupu sigurnosnih podataka, ozbiljne infekcije bile su prijavljene u 1,3% bolesnika koji su primali dupilumab i 1,3% bolesnika koji su primali placebo.

U skupu sigurnosnih podataka za 24 tjedna u ispitivanju eozinofilnog ezofagitisa TREET (dijelovi A i B) ukupna incidencija infekcija bila je veća kod primjene dupilumaba (32,0%) u odnosu na placebo (24,8%). Ukupna incidencija infekcija bila je brojčano viša kod primjene placeba (41,2%) u odnosu na dupilumab (35,8%) u ispitivanju eozinofilnog ezofagitisa KIDS (dio A). U skupu sigurnosnih podataka za 24-tjedna u ispitivanju eozinofilnog ezofagitisa TREET (dijelovi A i B), ozbiljne infekcije prijavljene su u 0,5% bolesnika liječenih dupilumabom i 0% bolesnika liječenih placebom. U ispitivanju eozinofilnog ezofagitisa KIDS (dio A) nisu zabilježene ozbiljne infekcije. Infekcije gornjih dišnih puteva, koje su se sastojale od nekoliko pojmova, uključujući, između ostalog, bolest COVID-19, sinusitis i infekciju gornjih dišnih puteva bile su brojčano više kod primjene dupilumaba (17,2%) u odnosu na placebo (10,3%) u ispitivanju eozinofilnog ezofagitisa TREET (dijelovi A i B) te kod primjene dupilumaba (26,9%) u odnosu na placebo (20,6%) u ispitivanju eozinofilnog ezofagitisa KIDS (dio A).

U skupu sigurnosnih podataka u kliničkim ispitivanjima KOPB-a nije zabilježen porast ukupne incidencije infekcija kod primjene dupilumaba u odnosu na placebo. Ozbiljne infekcije prijavljene su u 4,9% bolesnika liječenih dupilumabom i u 4,8% bolesnika liječenih placebom.

Imunogenost

Kao i svi terapijski proteini, dupilumab može imati imunogeno djelovanje.

Stvaranje protutijela na lijek u načelu nije bilo povezano s utjecajem na izloženost dupilumabu, njegovu sigurnost ni djelotvornost.

Protutijela na dupilumab razvila su se u približno 5% bolesnika s atopijskim dermatitisom, astmom ili kroničnim rinosinuitisom s nazalnom polipozom koji su primali dupilumab u dozi od 300 mg svaka

2 tjedna tijekom 52 tjedna; približno 2% bolesnika pokazivalo je perzistentan odgovor u smislu stvaranja protutijela na lijek, a približno 2% njih imalo je neutralizirajuća protutijela. Slični rezultati opaženi su u odraslih bolesnika s nodularnim prurigom koji su primali dupilumab od 300 mg svaka 2 tjedna tijekom 24 tjedna, u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 11 godina) s atopijskim dermatitisom koji su primali dupilumab ili u dozi od 200 mg svaka dva tjedna, 200 mg svaka 4 tjedna ili 300 mg svaka 4 tjedna tijekom 16 tjedana te u bolesnika (u dobi od 6 do 11 godina) s astmom koji su primali dupilumab u dozi od 100 mg svaka dva tjedna ili 200 mg svaka dva tjedna tijekom

52 tjedna. Slična stvaranja protutijela na lijek zabilježena su u odraslih bolesnika s atopijskim dermatitisom liječenim dupilumabom do 5 godina u dugoročnom, otvorenom nastavku ispitivanja (AD-1225).

Protutijela na dupilumab razvila su se u približno 16% adolescentnih bolesnika s atopijskim dermatitisom koji su primali dupilumab u dozi od 300 mg ili 200 mg svaka dva tjedna tijekom 16 tjedana; približno 3% bolesnika pokazivalo je perzistentan odgovor u smislu stvaranja protutijela na lijek, a približno 5% njih imalo je neutralizirajuća protutijela.

Protutijela na dupilumab razvila su se u približno 9% bolesnika s astmom koji su primali dupilumab u dozi od 200 mg svaka 2 tjedna tijekom 52 tjedna; približno 4% bolesnika pokazivalo je perzistentan odgovor u smislu stvaranja protutijela na lijek, a približno 4% njih imalo je neutralizirajuća protutijela.

Protutijela na dupilumab razvila su se u približno 1% bolesnika s eozinofilnim ezofagitisom u dobi od 1 ili više godina koji su primali dupilumab u dozi od 300 mg jedanput tjedno (≥ 40 kg), 300 mg svaka 2 tjedna (≥ 30 do < 60 kg), 200 mg svaka 2 tjedna (≥ 15 do < 30 kg) ili 100 mg svaka 2 tjedna (≥ 5 do < 15 kg) tijekom 52 tjedna; odgovori u smislu stvaranja protutijela na lijek nisu bili ni perzistentni ni neutralizirajući.

Protutijela na dupilumab razvila su se u približno 8% bolesnika s KOPB-om koji su primali dupilumab u dozi od 300 mg svaka 2 tjedna tijekom 52 tjedna; približno 3% bolesnika pokazivalo je perzistentan odgovor u smislu stvaranja protutijela na lijek, a približno 3% imalo je neutralizirajuća protutijela.

Neovisno o dobi ili populaciji, pozitivan nalaz na protutijela na dupilumab imalo je do 7% bolesnika koji su primali placebo; do 3% bolesnika pokazivalo je perzistentan odgovor u smislu stvaranja protutijela na lijek, a do 2% njih imalo je neutralizirajuća protutijela.

Pedijatrijska populacija

Atopijski dermatitis

Adolescenti (u dobi od 12 do 17 godina)

Sigurnost dupilumaba ocijenjena je u ispitivanju na 250 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom (AD-1526). Sigurnosni profil dupilumaba u ovih bolesnika praćen do 16. tjedna bio je sličan sigurnosnom profilu zabilježenom u ispitivanjima u odraslih bolesnika s atopijskim dermatitisom.

Djeca u dobi od 6 do 11 godina

Sigurnost dupilumaba ocijenjena je u ispitivanju na 367 bolesnika u dobi od 6 do 11 godina s teškim atopijskim dermatitisom (AD-1652). Sigurnosni profil dupilumaba s istodobnom primjenom TKS-a u ovih bolesnika tijekom 16 tjedana bio je sličan sigurnosnom profilu zabilježenom u ispitivanjima u odraslih bolesnika i adolescenata s atopijskim dermatitisom.

Djeca u dobi od 6 mjeseci do 5 godina

Sigurnost dupilumaba s istodobnom primjenom TKS-a ocijenjena je u ispitivanju na 161 bolesniku u dobi od 6 mjeseci do 5 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom u koje je bila uključena podskupina od 124 bolesnika s teškim atopijskim dermatitisom (AD-1539). Sigurnosni profil dupilumaba s istodobnom primjenom TKS-a u ovih bolesnika tijekom 16 tjedana bio je sličan sigurnosnom profilu zabilježenom u ispitivanjima u odraslih bolesnika i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s atopijskim dermatitisom.

Atopijski dermatitis šaka i stopala

Sigurnost dupilumaba ocijenjena je u 27 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom šaka i stopala (AD-1924). Sigurnosni profil dupilumaba u ovih bolesnika tijekom 16 tjedana bio je u skladu sa sigurnosnim profilom iz ispitivanja u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci i starijih s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom.

Astma

Adolescenti (u dobi od 12 do 17 godina)

Ukupno je 107 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina bilo uključeno u 52-tjedno ispitivanje QUEST. Zabilježeni sigurnosni profil bio je sličan sigurnosnom profilu zabilježenom u ispitivanjima u odraslih bolesnika.

Dugoročna sigurnost primjene dupilumaba ocijenjena je na 89 adolescentnih bolesnika koji su bili uključeni u otvoreni nastavak ispitivanja s umjerenom do teškom astmom (TRAVERSE). U ovom su ispitivanju bolesnici praćeni tijekom do 96 tjedana. Sigurnosni profil dupilumaba u ispitivanju TRAVERSE bio je u skladu sa sigurnosnim profilom zabilježenim u pivotalnim ispitivanjima astme tijekom do 52 tjedna liječenja.

Djeca u dobi od 6 do 11 godina

U djece u dobi od 6 do 11 godina s umjerenom do teškom astmom (VOYAGE) zabilježena je i enterobijaza kao dodatna nuspojava koja je prijavljena u 5 bolesnika (1,8%) u skupinama koje su primale dupilumab, dok u skupini koja je primala placebo nije opažen nijedan takav slučaj. Svi

slučajevi enterobijaze bili su blage do umjerene težine, a bolesnici su se oporavili uz primjenu antihelmintika bez prekida liječenja dupilumabom.

U djece u dobi od 6 do 11 godina s umjerenom do teškom astmom, eozinofilija (razina eozinofila u krvi ≥ 3000 stanica/μl ili ocijenjena kao štetan događaj prema prosudbi ispitivača) je prijavljena u 6,6% bolesnika u skupinama koje su primale dupilumab i 0,7% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Većina slučajeva eozinofilije bila je blage do umjerene težine te nije bila praćena kliničkim simptomima. Ti su slučajevi bili prolazni, učestalost im se smanjivala tijekom vremena i nisu doveli do prekida liječenja dupilumabom.

Dugoročna sigurnost dupilumaba ocijenjena je u otvorenom nastavku ispitivanja (EXCURSION) u djece u dobi od 6 do 11 godina s umjerenom do teškom astmom koja su prethodno sudjelovala u ispitivanju VOYAGE. Među 365 bolesnika koji su ušli u ispitivanje EXCURSION, 350 je završilo 52 tjedna liječenja, a 228 bolesnika završilo je liječenje kumulativnog trajanja od 104 tjedna (VOYAGE i EXCURSION). Dugoročni sigurnosni profil dupilumaba u ispitivanju EXCURSION bio je u skladu sa sigurnosnim profilom opažnim u pivotalnom ispitivanju astme (VOYAGE) za 52 tjedna liječenja.

Eozinofilni ezofagitis

Adolescenti (u dobi od 12 do 17 godina)

Ukupno 99 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina s s eozinofilnim ezofagitisom bilo je uključeno u ispitivanje TREET (dijelovi A i B). Opaženi sigurnosni profil bio je sličan onom u odraslih.

Djeca u dobi od 1 do 11 godina

Sigurnost dupilumaba procijenjena je u ispitivanju provedenom u 101 djeteta u dobi od 1 do 11 godina s eozinofilnim ezofagitisom (EoE KIDS dio A). Sigurnosni profil dupilumaba u ovih bolesnika do 16. tjedna bio je sličan sigurnosnom profilu opaženom u odraslih i adolescenata u dobi od 12 do 17 godina s eozinofilnim ezofagitisom.

Ukupno 98 bolesnika koji su završili dio A dobilo je mogućnost uključenja u 36-tjedno produljeno razdoblje aktivnog liječenja (EoE-KIDS dio B). Sigurnosni profil dupilumaba do 52. tjedna bio je sličan sigurnosnom profilu opaženom u 16. tjednu.

Dugoročna sigurnost

Atopijski dermatitis

Sigurnosni profil dupilumaba + TKS-a (ispitivanje CHRONOS) u odraslih bolesnika s atopijskim dermatitisom) do 52. tjedna bio je u skladu sa sigurnosnim profilom primijećenim u 16. tjednu. Dugoročna sigurnost primjene dupilumaba ocijenjena je u otvorenom nastavku ispitivanja u bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 17 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom (AD-1434). Sigurnosni profil dupilumaba u bolesnika koji su praćeni do 52. tjedna bio je sličan sigurnosnom profilu primijećenom u 16. tjednu ispitivanja AD-1526, AD-1652 i AD-1539. Dugoročni sigurnosni profil dupilumaba zabilježen u djece i adolescenata bio je u skladu s onim primijećenim u odraslih osoba s atopijskim dermatitisom.

U multicentričnom, otvorenom nastavku ispitivanja faze 3 (AD-1225) dugoročna sigurnost ponovljenih doza dupilumaba ocijenjena je u 2677 odraslih s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom koji su bili izloženi tjednim dozama od 300 mg (99,7%), uključujući 179 bolesnika koji su završili najmanje 260 tjedana ispitivanja. Dugoročni sigurnosni profil zabilježen u ovom ispitivanju trajanja do 5 godina načelno je bio u skladu sa sigurnosnim profilom dupilumaba zabilježenim u kontroliranim ispitivanjima.

Astma

Sigurnosni profil dupilumaba u 96-tjednom dugoročnom ispitivanju sigurnosti (TRAVERSE) bio je u skladu sa sigurnosnim profilom zabilježenim u pivotalnim ispitivanjima astme do 52 tjedna liječenja.

Sigurnosni profil dupilumaba u djece s astmom u dobi od 6 do 11 godina koja su sudjelovala u dugoročnom ispitivanju sigurnosti od 52 tjedna (EXCURSION) bio je u skladu sa sigurnosnim profilom primijećenim u pivotalnom ispitivanju astme (VOYAGE) za 52 tjedna liječenja.

Kronični rinosinuitis s nazalnom polipozom

Sigurnosni profil dupilumaba u odraslih bolesnika s kroničnim rinosinuitisom s nazalnom polipozom do 52. tjedna bio je u skladu sa sigurnosnim profilom primijećenim u 24. tjednu.

Eozinofilni ezofagitis

Sigurnosni profil dupilumaba do 52. tjedna u odraslih i adolescentnih bolesnika u dobi od 12 ili više godina (TREET dio C) i u djece u dobi od 1 do 11 godina (EoE KIDS dio B) općenito je bio u skladu sa sigurnosnim profilom zabilježenim u 24. tjednu u ispitivanju TREET u dijelovima A i B te u 16. tjednu u ispitivanju EoE KIDS dio A.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622322893900988484437Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Ne postoji specifično liječenje za predoziranje dupilumabom. U slučaju predoziranja potrebno je nadzirati bolesnika zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Ostali dermatološki pripravci, pripravci za dermatitis, isključujući kortikosteroide, ATK oznaka: D11AH05

Mehanizam djelovanja

Dupilumab je rekombinantno ljudsko IgG4 monoklonsko protutijelo koje inhibira signalizaciju putem interleukina-4 i interleukina-13. Dupilumab inhibira signalizaciju putem interleukina-4 preko receptora tipa I (IL-4Rα/γc) te signalizaciju putem interleukina-4 i interleukina-13 preko receptora tipa II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 i IL-13 glavni su pokretači upalne bolesti tipa 2, kao što su atopijski dermatitis, astma i eozinofilni ezofagitis. Dupilumab blokira put IL-4/IL-13 i tako smanjuje razine brojnih posrednika upale tipa 2.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima kod atopijskog dermatitisa liječenje dupilumabom bilo je povezano sa smanjenjem početnih koncentracija bioloških biljega imunosti tipa 2, kao što su TARC/CCL17 (engl. thymus and activation-regulated chemokine), ukupni serumski IgE te serumski IgE specifičan za alergene. Kod liječenja dupilumabom u odraslih i adolescenata s atopijskim dermatitisom primijećen je i pad vrijednosti laktatne dehidrogenaze (LDH), biološkog biljega povezanog s aktivnošću i težinom atopijskog dermatitisa.

U odraslih i adolescentnih bolesnika s astmom dupilumab je u odnosu na placebo znatno smanjio razinu FeNO te cirkulirajuće koncentracije eotaksina 3, ukupnog IgE-a, IgE-a specifičnog za pojedini alergen, TARC-a i periostina - bioloških biljega upale tipa 2 koji su se ocjenjivali u kliničkim

ispitivanjima. Ta smanjenja razina bioloških biljega upale tipa 2 bila su usporediva uz režim liječenja dozom od 200 mg svaka 2 tjedna i režim liječenja dozom od 300 mg svaka 2 tjedna. U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 do 11 godina) s astmom dupilumab je u odnosu na placebo znatno smanjio razinu FeNO te cirkulirajuće koncentracije ukupnog IgE-a, IgE-a specifičnog za pojedini alergen i TARC-a - bioloških biljega upale tipa 2 koji su se ocjenjivali u kliničkim ispitivanjima. Supresija tih bioloških biljega bila je blizu maksimalne vrijednosti nakon 2 tjedna liječenja, osim u slučaju IgE-a, čija je vrijednost opadala nešto sporije. Navedeni su se učinci održali tijekom cijelog liječenja.

Klinička djelotvornost i sigurnost kod atopijskog dermatitsa

Adolescenti s atopijskim dermatitisom (u dobi od 12 do 17 godina)

Djelotvornost i sigurnost dupilumaba kao monoterapije u adolescenata bila je ispitivana u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (AD-1526) u 251 adolescentna bolesnika u dobi od 12 do 17 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom (AD) koji se definirao kao rezultat ≥ 3 prema općoj ocjeni AD lezija od strane ispitivača (engl. Investigator's Global Assessment, IGA) na ljestvici težine od 0 do 4, rezultat ≥ 16 prema indeksu proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) na ljestvici od 0 do 72 i minimalna zahvaćenost tjelesne površine ≥ 10%. Bolesnici koji su ispunjavali kriterije i koji su uključeni u ovo ispitivanje prethodno nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na topikalne lijekove.

Bolesnici su primili dupilumab supkutanom (s.c.) injekcijom primijenjenom kao: 1) početna doza dupilumaba od 400 mg (dvije injekcije od 200 mg) na dan 1, nakon čega je uslijedila primjena doze od 200 mg jedanput svaka dva tjedna (za bolesnike s početnom težinom <60 kg) ili početna doza dupilumaba od 600 mg (dvije injekcije od 300 mg) na dan 1, nakon čega je uslijedila primjena doze od 300 mg jedanput svaka dva tjedna (za bolesnike s početnom težinom ≥ 60 kg); ili 2) početna doza od 600 mg dupilumaba (dvije injekcije od 300 mg) na dan 1, nakon čega je uslijedila primjena doze od 300 mg jedanput svaka 4 tjedna bez obzira na početnu težinu ili 3) placebo u odgovarajućem obliku. Ako je to bilo potrebno, za kontroliranje nepodnošljivih simptoma atopijskog dermatitisa bolesnicima je bilo dopušteno primati „rescue” lijekove za hitno ublažavanje simptoma, prema odluci ispitivača. Bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

U ovom ispitivanju srednja vrijednost dobi iznosila je 14,5 godina, srednja vrijednost tjelesne težine 59,4 kg, 41,0% bolesnika bile su žene, 62,5% bili su bijelci, 15,1% Azijati, a 12,0% bolesnika crnci. Na početku ispitivanja 46,2% bolesnika imalo je početni IGA rezultat 3 (umjereni AD), 53,8% imalo je početni IGA rezultat 4 (težak AD), srednja vrijednost zahvaćenosti tjelesne površine iznosila je 56,5 %, a 42,4% bolesnika prethodno je primalo sistemske imunosupresive. Također, početna srednja vrijednost indeksa proširenosti i težine ekcema (EASI) iznosila je 35,5, početni tjedni prosječni rezultat za pruritus na brojčanoj ocjenskoj ljestvici (engl. Numerical Rating Scale, NRS) bio je 7,6, početna srednja vrijednost rezultata upitnika za samoocjenjivanje ekcema (engl. Patient Oriented Eczema Measure, POEM) 21,0, a početna srednja vrijednost indeksa kvalitete života djece kod dermatoloških bolesti (engl. Children dermatology life quality index, CDLQI) bila je 13,6. Sveukupno je 92,0% bolesnika imalo barem jedno komorbiditetno stanje povezano s alergijom, 65,6% je imalo alergijski rinitis, 53,6% je imalo astmu, a 60,8% alergije na hranu.

Koprimarne mjere ishoda bile su udio bolesnika s IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“), postignutim smanjenjem za ≥ 2 boda te udio bolesnika s EASI-75 rezultatom (poboljšanje

EASI rezultata za najmanje 75%) od početka ispitivanja do 16. tjedna.

Klinički odgovor

Rezultati djelotvornost u 16. tjednu ispitivanja atopijskog dermatitisa u adolescenata prikazani su u Tablici 7.

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti dupilumaba u ispitivanju atopijskog dermatitisa u adolescenata u 16. tjednu (FAS)

907084-4042537 AD-1526(FAS)a Placebo Dupilumab 200 mg (< 60 kg) i 300 mg (≥ 60 kg) svaka 2 tjedna Randomizirani bolesnici 85a 82a IGA 0 ili 1b, % bolesnika s odgovoromc 2,4% 24,4%d EASI-50, % bolesnika s odgovoromc 12,9% 61,0%d EASI-75, % bolesnika s odgovoromc 8,2% 41,5%d EASI-90, % bolesnika s odgovoromc 2,4% 23,2%d EASI, LS srednja vrijednost % promjene od početne vrijednosti (+/- SE) -23,6% (5,49) -65.9%d (3,99) NRS rezulat za pruritus, LS srednja vrijednost % promjene od početne vrijednosti (+/- SE) -19,0% (4,09) -47,9%d (3,43) NRS rezultat za pruritus (poboljšanje za ≥ 4 boda), % bolesnika s odgovorom 4,8% 36,6%d CDLQI, LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (+/- SE) -5,1 (0,62) -8,5d (0,50) CLDQI, (poboljšanje za ≥ 6 bodova), % bolesnika s odgovorom 19,7% 60,6%e POEM, LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (+/- SE) -3,8 (0,96) -10,1d (0,76) POEM (poboljšanje za ≥ 6 bodova) % bolesnika s odgovorom 9,5% 63,4%e a potpuni skup podataka za analizu (FAS) uključuje sve randomizirane bolesnike.

b bolesnik s odgovorom definirao se kao bolesnik s IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“) s postignutim smanjenjem za ≥ 2 boda na IGA ljestvici od 0 do 4 boda.

c bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se bolesnicima bez odgovora (58,8% u placebo skupini i 20,7% u skupini dupilumaba).

d p-vrijednost <0,0001 (statistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost) e nominalna p-vrijednost < 0,0001

Veći postotak bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala placebo trebao je „rescue“ liječenje (topikalne kortikosteroide ili sistemske nesteroidne imunosupresive) u usporedbi sa skupinom koja je primala dupilumab (58,8% u odnosu na 20,7%).

Značajno veći udio bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala dupilumab postigao je brzo poboljšanje NRS rezultata za pruritus (definirano kao poboljšanje za ≥ 4 boda već do 4. tjedna; nominalno p<0,001) u usporedbi s placebom te se udio bolesnika s odgovorom prema NRS rezultatu za pruritus nastavio povećavati tijekom čitavog razdoblja liječenja.

U skupini koja je primala dupilumab došlo je do značajnog poboljšanja u simptomima koje prijavljuju bolesnici i utjecaju atopijskog dermatitisa na san i kvalitetu života vezanu uz zdravlje u 16. tjednu, mjereno POEM i CDLQI rezultatom, u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo.

Dugoročna djelotvornost dupilumaba u adolescenata s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom koji su sudjelovali u prethodnim kliničkim ispitivanjima za dupilumab bila je ocijenjena u otvorenom nastavku ispitivanja (AD-1434). Podaci o učinkovitosti iz tog ispitivanja ukazuju da je klinička korist ostvarena u 16. tjednu zadržana i do 52. tjedna.

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od 6 do 11 godina)

Djelotvornost i sigurnost dupilumaba u pedijatrijskih bolesnika s istodobnom primjenom TKS-a bila je ispitivana u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom

ispitivanju (AD-1652) u 367 ispitanika u dobi od 6 do 11 godina s teškim atopijskim dermatitisom (AD) koji se definirao kao IGA rezultat 4 (na ljestvici od 0 do 4), EASI rezultat ≥ 21 (na ljestvici od 0 do 72) i minimalna zahvaćenost tjelesne površine ≥ 15%. Bolesnici koji su ispunjavali kriterije i koji su uključeni u ovo ispitivanje prethodno nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na topikalne lijekove. Uključivanje je bilo stratificirano na temelju početne težine (<30 kg; ≥30 kg).

Bolesnici s početnom težinom <30 kg u skupini koja je primala dupilumab svaka dva tjedna + TKS, primili su početnu dozu od 200 mg na 1. dan, nakon čega je uslijedila primjena doze od 100 mg svaka dva tjedna od 2. tjedna do 14. tjedna, a bolesnici s početnom težinom ≥ 30 kg primili su početnu dozu od 400 mg na 1. dan, nakon čega je uslijedila primjena doze od 200 mg svaka dva tjedna od 2. tjedna do 14. tjedna. Bolesnici u skupini koja je primala dupilumab svaka 4 tjedna + TKS, primili su početnu dozu od 600 mg na 1. dan, nakon čega je uslijedila primjena doze od 300 mg svaka 4 tjedna od 4. tjedna do 12. tjedna neovisno o težini.

U ovom ispitivanju srednja vrijednost dobi iznosila je 8,5 godina, srednja vrijednost tjelesne težine 29,8 kg, 50,1% bolesnika bile su žene, 69,2% bili su bijelci, 16,9% crnci, a 7,6% bolesnika Azijati. Na početku ispitivanja srednja vrijednost zahvaćenosti tjelesne površine iznosila je 57,6%, a

16,9% bolesnika prethodno je primalo sistemske nesteroidne imunosupresive. Također, početna srednja vrijednost indeksa proširenosti i težine ekcema (EASI) iznosila je 37,9; tjedni prosjek najgore dnevne vrijednosti svrbeža iznosio je 7,8 na ljestvici od 0 do 10, početna srednja vrijednost rezultata na ljestvici za ocjenjivanje atopijskog dermatitisa SCORAD (engl. SCORing Atopic Dermatitis) iznosila je 73,6; početna srednja vrijednost rezultata upitnika za samoocjenjivanje ekcema (engl. Patient Oriented Eczema Measure, POEM) 20,9; a početna srednja vrijednost indeksa kvalitete života djece kod dermatoloških bolesti (engl. Children dermatology life quality index, CDLQI) bila je 15,1. Sveukupno je 91,7% ispitanika imalo barem jedno komorbiditetno stanje povezano s alergijom; 64,4% alergije na hranu, 62,7% imalo je druge alergije, 60,2% je imalo alergijski rinitis, a 46,7% je imalo astmu.

Koprimarne mjere ishoda bile su udio bolesnika s IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“) postignutim smanjenjem za najmanje 2 boda i udio bolesnika s EASI-75 (poboljšanje EASI rezultata za najmanje 75%) od početka ispitivanja do 16. tjedna.

Klinički odgovor

Tablica 8 prikazuje rezultate skupina stratificiranih na temelju početne težine za odobrene režime doziranja.

Tablica 8: Rezultati djelotvornosti dupilumaba s istodobnom primjenom TKS-a u ispitivanju AD-1652 u 16. tjednu (FAS)a

907084-6841291 Dupilumab 300 mg svaka 4 tjednad + TKS Placebo + TKS Dupilumab 200 mg svaka 2 tjednae + TKS Placebo + TKS (N=122) (N=123) (N=59) (N=62) ≥15 kg ≥15 kg ≥30 kg ≥30 kg IGA 0 ili 1b, % bolesnika s odgovoromc 32,8%f 11,4% 39,0%h 9,7% EASI-50, % bolesnika s odgovoromc 91,0%f 43,1% 86,4%g 43,5% EASI-75, % bolesnika s odgovoromc 69,7%f 26,8% 74,6%g 25,8% EASI-90, % bolesnika s odgovoromc 41,8%f 7,3% 35,6%h 8,1% EASI, LS srednja vrijednost % promjene (od početne vrijednosti (+/-SE) -82,1%f (2,37) -48,6% (2,46) -80,4%g (3,61) -48,3% (3,63) NRS rezultat za pruritus, LS srednja vrijednost % promjene od početne vrijednosti (+/-SE) -54,6%f (2,89) -25,9% (2,90) -58,2%g (4,01) -25,0% (3,95) NRS rezultat za pruritus (poboljšanje za ≥ 4 boda), % bolesnika s odgovoromc 50,8%f 12,3% 61,4%g 12,9% CDLQI, LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (+/-SE) -10,6f (0,47) -6,4 (0,51) -9,8g (0,63) -5,6 (0,66) CDLQI (poboljšanje za ≥ 6 bodova), % bolesnika s odgovorom 77,3%g 38,8% 80,8%g 35,8% POEM, LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (+/- SE) -13,6f (0,65) -5,3 (0,69) -13,6g (0,90) -4,7 (0,91) POEM (poboljšanje za ≥ 6 bodova) % bolesnika s odgovorom 81,7%g 32,0% 79,3%g 31,1% a potpuni skup podataka za analizu (FAS) uključuje sve randomizirane bolesnike.

b bolesnik s odgovorom definirao se kao bolesnik s IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“).

c bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

d bolesnici koji su primili 600 mg dupilumaba na dan 1 (vidjeti dio 5.2).

e bolesnici koji su primili 400 mg (početna težina ≥30 kg) dupilumaba na dan 1.

f p-vrijednost < 0.0001 (statistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost) g nominalne p-vrijednosti < 0,0001

h nominalna p-vrijednost = 0,0002

Veći udio bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala dupilumab + TKS postigao je napredak u vršnom NRS rezultatu za pruritus u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo + TKS (definiran kao poboljšanje za ≥ 4 boda u 4. tjednu).

U skupinama koje su primale dupilumab došlo je do značajnog poboljšanja u simptomima koje prijavljuju bolesnici i utjecaju atopijskog dermatitisa na san i kvalitetu života vezanu uz zdravlje u 16. tjednu, mjereno POEM i CDLQI rezultatom, u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo.

Dugoročna djelotvornost dupilumaba + TKS-a u pedijatrijskih bolesnika s atopijskim dermatitisom koji su sudjelovali u prethodnim kliničkim ispitivanjima za dupilumab + TKS bila je ocijenjena u otvorenom nastavku ispitivanja (AD-1434). Podaci o djelotvornosti iz tog ispitivanja ukazuju da je klinička korist ostvarena u 16. tjednu održana i do 52. tjedna. Neki bolesnici koji su primali 300 mg dupilumaba svaka 4 tjedna + TKS pokazali su dodatnu kliničku korist kada je doza povećana na 200 mg dupilumaba svaka dva tjedna + TKS. Sigurnosni profil dupilumaba u bolesnika koji su praćeni do 52. tjedna bio je sličan sigurnosnom profilu primijećenom u 16. tjednu ispitivanja AD-1526 i AD-1652.

Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 mjeseci do 5 godina)

Djelotvornost i sigurnost dupilumaba + TKS-a u pedijatrijskih bolesnika procijenjeni su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (AD-1539) na 162 bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 5 godina, s umjerenim do teškim atopijskim

dermatitisom (ITT populacija) definiranim IGA rezultatom ≥ 3 (ljestvica od 0 do 4), EASI rezultatom ≥ 16 (ljestvica od 0 do 72) i minimalnom zahvaćenošću tjelesne površine od ≥ 10. Od 162 bolesnika, 125 bolesnika imalo je težak atopijski dermatitis definiran IGA rezultatom 4. Bolesnici koji su imali uvjete za uključenje u ovo ispitivanje prethodno su imali neadekvatan odgovor na topikalnu terapiju. Uključenje je bilo stratificirano na temelju početne tjelesne težine (≥ 5 do < 15 kg i ≥ 15 do < 30 kg).

Bolesnici u skupini koja je primala dupilumab svaka 4 tjedna + TKS s početnom tjelesnom težinom od ≥ 5 do < 15 kg primili su 1. dana početnu dozu od 200 mg, nakon toga 200 mg svaka 4 tjedna od 4. do 12. tjedna, a bolesnici s početnom težinom od ≥ 15 do < 30 kg primili su 1. dana početnu dozu od 300 mg, a nakon toga 300 mg svaka 4 tjedna od 4. do 12. tjedna. Bolesnicima je bilo dopušteno primiti terapiju za hitno ublažavanje simptoma prema odluci istraživača. Bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

U ispitivanju AD-1539, srednja vrijednost dobi bila je 3,8 godina, medijan tjelesne težine bio je 16,5 kg, 38,9% bolesnika bilo je ženskog spola, 68,5% bijelci, 18,5% crnci i 6,2% Azijati. Na početku, srednja vrijednost zahvaćenosti tjelesne površine bila je 58,4%, a 15,5% bolesnika je prethodno primalo sistemske nesteroidne imunosupresive. Također, na početku je srednja vrijednost EASI rezultata bila 34,1, a tjedni prosjek najgoreg dnevnog rezultata svrbeža bio je 7,6 na ljestvici od 0 do 10. Sveukupno, 81,4% bolesnika imalo je barem jedno komorbidno alergijsko stanje; alergije na hranu imalo je 68,3%, druge alergije 52,8%, alergijski rinitis 44,1%, a astmu 25,5% bolesnika.

Ove početne značajke bolesti bile su usporedive između populacija s umjerenim do teškim i teškim atopijskim dermatitisom.

Koprimarna mjera ishoda bila je udio bolesnika s IGA 0 ili 1 („čisto” ili „gotovo čisto”), poboljšanje od najmanje 2 boda i udio bolesnika s EASI-75 (poboljšanje od najmanje 75 % u EASI), od početne vrijednosti do 16. tjedna. Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika s IGA 0 (čisto) ili 1 (gotovo čisto) u 16. tjednu.

Klinički odgovor

Rezultati djelotvornosti u 16. tjednu za ispitivanje AD-1539 prikazani su u Tablici 9.

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti dupilumaba kod istodobne primjene s TKS-om u ispitivanju AD-1539 u 16. tjednu (FAS)a

907084-6103421 Dupilumab 200 mg (5 do < 15 kg) ili 300 mg (15 do < 30 kg) svaka 4 tjednad + TKS (ITT populacija) (N=83)a Placebo + TKS (ITT populacija) (N=79) Dupilumab 200 mg (5 do < 15 kg) ili 300 mg (15 do < 30 kg) svaka 4 tjednad + TKS (populacija s teškim AD) (N=63) Placebo + TKS (populacija s teškim AD) (N=62) IGA 0 ili 1b,c 27,7%e 3,9% 14,3%f 1,7% EASI-50, % bolesnika s odgovoromc 68,7%e 20,2% 60,3%g 19,2% EASI-75c 53,0%e 10,7% 46,0%g 7,2% EASI-90c 25,3%e 2,8% 15,9%h 0% EASI, LS srednja vrijednost % promjene od početne vrijednosti (+/-SE) -70,0%e (4,85) -19,6% (5,13) -55,4%g (5,01) -10,3% (5,16) NRS rezultat za najgoru ogrebotinu/svrbež, LS srednja vrijednost % promjene od početne vrijednosti (+/-SE)* -49,4%e (5,03) -2,2% (5,22) -41,8g (5,35) 0,5 (5,40) NRS rezultat za najgoru ogrebotinu/svrbež (poboljšanje za ≥ 4 boda)c* 48,1%e 8,9% 42,3%i 8,8% NRS rezultat za kvalitetu spavanja bolesnika, LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (+/-SE)* 2,0e (0,25) 0,3 (0,26) 1,7g (0,25) 0,2 (0,25) NRS rezultat za bol u koži bolesnika, LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (+/-SE)* -3,9e (0,30) -0,6 (0,30) -3,4g (0,29) -0,3 (0,29) POEM, LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (+/- SE)* -12,9e (0,89) -3,8 (0,92) -10,6g (0,93) -2,5 (0,95) aSet za kompletnu analizu (engl. Full Analysis Set, FAS) uključuje sve randomizirane bolesnike. bBolesnici s odgovorom su definirani kao bolesnici s IGA 0 ili 1 ("čisto" ili "gotovo čisto").

cBolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma (62% u skupini na placebu naspram 19% na dupilumabu) ili s nedostajućim podacima smatrani su bolesnicima bez odgovora.

dPrvog dana bolesnici su primili 200 mg (5 do < 15 kg) ili 300 mg (15 do < 30 kg) dupilumaba.

ep–vrijednosti < 0,0001, fnominalna p-vrijednost < 0,05, gnominalna p-vrijednost < 0,0001, hnominalna p-vrijednost < 0,005, inominalna p-vrijednost < 0,001

*Ishod je prijavio njegovatelj

Značajno veći udio bolesnika randomiziranih na dupilumab + TKS postigao je brzo poboljšanje NRS rezultata za najgoru ogrebotinu/svrbež u usporedbi s placebom + TKS (definirano kao poboljšanje od ≥ 4 boda već u 3. tjednu, nominalna p-vrijednost < 0,005) i udio bolesnika s odgovorom na NRS rezultatu za najgoru ogrebotinu/svrbež nastavio se povećavati kroz razdoblje liječenja.

U ovom ispitivanju, dupilumab je značajno poboljšao kvalitetu života povezanu sa zdravljem mjereno indeksom kvalitete života djece kod dermatoloških bolesti (CDLQI) (u 85 bolesnika u dobi od 4 do 5 godina) i indeksom kvalitete života dojenčadi kod dermatoloških bolesti (engl. Infants' Dermatitis Quality of Life, IDQOL) (u 77 bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 3 godine). U ITT populaciji, veće

promjene srednje vrijednosti LS u rezultatima CDLQI i IDQOL od početne vrijednosti do 16. tjedna primijećene su u skupini koja je primala dupilumab + TKS (-10,0 i -10,9) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo + TKS (-2,5 odnosno -2,0) (p < 0,0001). Slična poboljšanja u CDLQI-u i IDQOL-u uočena su u populaciji s teškim atopijskim dermatitisom.

Dugoročna djelotvornost i sigurnost dupilumaba + TKS-a u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom koji su sudjelovali u prethodnim kliničkim ispitivanjima dupilumaba + TKS-a procijenjeni su u otvorenom produžetku ispitivanja (AD-1434). Podaci o djelotvornosti iz ovog ispitivanja pokazuju da se klinička korist postignuta u 16. tjednu održala do 52. tjedna. Sigurnosni profil dupilumaba u bolesnika praćenih do 52. tjedna bio je sličan sigurnosnom profilu opaženom u 16. tjednu u ispitivanju AD-1539.

Atopijski dermatitis šaka i stopala (odrasli i adolescenti)

Djelotvornost i sigurnost dupilumaba procijenjeni su u 16-tjednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s paralelnim skupinama (AD-1924) na 133 odrasla i pedijatrijska bolesnika u dobi od 12 do 17 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom šaka i stopala, definiranim rezultatom IGA (šake i stopala) ≥ 3 (ljestvica od 0 do 4) i vršnim rezultatom za pruritus za šake i stopala na brojčanoj ocjenskoj ljestvici (engl. Numeric Rating Scale, NRS) za najjači svrbež ≥ 4 (ljestvica od 0 do 10). Bolesnici koji su ispunjavali kriterije prethodno nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor ili nisu podnosili liječenje topikalnim lijekovima za AD kod dermatitisa šaka i stopala.

U AD-1924, 38% bolesnika bili su muškarci, 80% bili su bijelci, 72% ispitanika imalo je početni rezultat IGA (šake i stopala) 3 (umjereni atopijski dermatitis šaka i stopala), a 28% bolesnika imalo je početni rezultat IGA (šake i stopala) 4 (teški atopijski dermatitis šaka i stopala). Početni tjedni prosjek vršnog rezultata za pruritus za šake i stopala na NRS-u bio je 7,1.

Primarna krajnja mjera ishoda bila je udio bolesnika s rezultatom IGA za šake i stopala 0 (čisto) ili 1 (gotovo čisto) u 16. tjednu. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je smanjenje svrbeža mjereno vršnim rezultatom za pruritus za šake i stopala na NRS-u (poboljšanje od ≥ 4 boda). Drugi prijavljeni ishodi bolesnika uključivali su procjenu boli u koži šaka i stopala na NRS-u (0-10), kvalitetu sna na NRS-u (0-10), kvalitetu života prema upitniku o ekcemima šaka (0-117) (engl. Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire, QoLHEQ) te radnu učinkovitost i smetnje u radu (engl. Work productivity and impairment, WPAI) (0-100%).

Udio bolesnika s rezultatom IGA (šaka i stopalo) od 0 do 1 u 16. tjednu bio je 40,3% za dupilumab i 16,7% za placebo (razlika u liječenju 23,6; 95% CI: 8,84; 38,42). Udio bolesnika s poboljšanjem (smanjenjem) tjednog prosjeka vršnog rezultata za pruritus šaka i stopala na NRS-u ≥ 4 u 16. tjednu bio je 52,2% za dupilumab i 13,6% za placebo (razlika u liječenju 38,6, 95% CI: 24,06; 53,15).

Veća poboljšanja boli u koži šaka i stopala na NRS-u, kvalitete spavanja na NRS-u, QoLHEQ rezultata i WPAI sveukupnih smetnji u radu i smanjenju rutinske aktivnosti od početnih vrijednosti do 16. tjedna primijećena su u skupini koja je primala dupilumab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (LS srednja promjena dupilumaba u odnosu na placebo: -4,66 naspram -1,93 [p < 0,0001], 0,88 naspram -0,00 [p < 0,05], -40,28 naspram -16,18 [p < 0,0001], -38,57 % naspram -22,83 % [nominalni p < 0,001] odnosno -36,39 % naspram -21,26% [nominalni p < 0,001]).

Odrasli bolesnici s atopijskim dermatitisom

Za kliničke podatke u odraslih osoba s atopijskim dermatitisom molimo pogledati sažetak opisa svojstava lijeka za dupilumab od 300 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost kod astme

Razvojni program lijeka kod astme uključivao je tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja s paralelnim skupinama (DRI12544, QUEST i VENTURE) u

kojima je liječenje trajalo od 24 do 52 tjedna i u koja je bilo uključeno ukupno 2888 bolesnika (u dobi od 12 ili više godina). Za uključivanje u ispitivanje bolesnici nisu morali imati određenu minimalnu početnu razinu eozinofila u krvi ili nekog drugog biološkog biljega upale tipa 2 (npr. FeNO ili IgE). U smjernicama za liječenje astme upala tipa 2 definira se kao razina eozinofila ≥ 150 stanica/μl i/ili FeNO ≥ 20 ppb (engl. parts per billion). Analize unaprijed specificiranih podskupina u ispitivanjima DRI12544 i QUEST uključivale su bolesnike s razinom eozinofila u krvi ≥ 150 i ≥ 300 stanica/μl te razinom FeNO ≥ 25 i ≥ 50 ppb.

Ispitivanje DRI12544 bilo je 24-tjedno ispitivanje radi utvrđivanja raspona doza, a obuhvatilo je

776 bolesnika (u dobi od 18 ili više godina). Dupilumab se ocjenjivao u odnosu na placebo u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom astmom koji su primali umjerenu do visoku dozu inhalacijskog kortikosteroida i dugodjelujući agonist beta receptora. Primarna mjera ishoda bila je promjena vrijednosti FEV1 (l) od početka ispitivanja do 12. tjedna. Određivala se i godišnja stopa događaja teških egzacerbacija astme tijekom 24-tjednog placebom kontroliranog razdoblja liječenja. Rezultati su se ocjenjivali u cjelokupnoj populaciji (koja nije bila ograničena minimalnom početnom razinom eozinofila ili drugih bioloških biljega upale tipa 2) te u podskupinama prema početnom broju eozinofila u krvi.

Ispitivanje QUEST bilo je 52-tjedno potvrdno ispitivanje koje je obuhvatilo 1902 bolesnika (u dobi od 12 ili više godina). Dupilumab se ocjenjivao u odnosu na placebo u 107 adolescenata te 1795 odraslih bolesnika s trajnom astmom koji su primali umjerenu do visoku dozu inhalacijskog kortikosteroida (IKS) i još jedan lijek za terapiju održavanja. U ispitivanju su mogli sudjelovati i bolesnici kojima je bio potreban treći lijek za terapiju održavanja. Primarne mjere ishoda bile su godišnja stopa teških egzacerbacija tijekom 52-tjednog placebom kontroliranog razdoblja te promjena vrijednosti FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 12. tjedna u cjelokupnoj populaciji (koja nije bila ograničena minimalnom početnom razinom eozinofila ili drugih bioloških biljega upale tipa 2) te u podskupinama prema početnom broju eozinofila u krvi i razini FeNO.

Ispitivanje VENTURE bilo je 24-tjedno ispitivanje smanjivanja doze oralnih kortikosteroida, provedeno u 210 bolesnika s astmom, bez ograničenja u smislu početne vrijednosti bioloških biljega upale tipa 2, kojima je bila potrebna svakodnevna primjena oralnih kortikosteroida (OKS) uz redovitu primjenu visokih doza inhalacijskih kortikosteroida i dodatnog lijeka za terapiju održavanja. Doza OKS-a optimizirana je tijekom razdoblja probira. Bolesnici su tijekom ispitivanja nastavili primjenjivati dotadašnje lijekove za astmu; međutim, doza OKS-a smanjivala im se svaka 4 tjedna tijekom faze smanjivanja doze OKS-a (od 4. do 20. tjedna), pod uvjetom da je kontrola astme bila održana. Primarna mjera ishoda bilo je postotno smanjenje doze oralnih kortikosteroida u cjelokupnoj populaciji, na temelju usporedbe doze oralnih kortikosteroida u razdoblju od 20. do 24. tjedna kojom se održavala kontrola astme i prethodno optimizirane doze oralnih kortikosteroida (koja se primjenjivala na početku ispitivanja).

Demografske i početne značajke u ta 3 ispitivanja navedene su u Tablici 10 u nastavku.

Tablica 10: Demografske i početne značajke u ispitivanjima kod astme

Parametar	DRI12544 (n = 776)	QUEST (n = 1902)	VENTURE (n=210)
Srednja vrijednost dobi (godine) (SD)	48,6 (13,0)	47,9 (15,3)	51,3 (12,6)
Žene, %	63,1	62,9	60,5
Bijelci, %	78,2	82,9	93,8
Trajanje astme (godine), srednja vrijednost ± SD	22,03 (15,42)	20,94 (15,36)	19,95 (13,90)
Ispitanici koji nikada nisu pušili (%)	77,4	80,7	80,5
Srednja vrijednost broja egzacerbacija u prethodnih godinu dana ± SD	2,17 (2,14)	2,09 (2,15)	2,09 (2,16)
Visoka doza IKS-a (%)a	49,5	51,5	88,6
FEV1 (l) prije primjene doze na početku ispitivanja ± SD	1,84 (0,54)	1,78 (0,60)	1,58 (0,57)
Srednja vrijednost postotka predviđenog FEV1 na početku ispitivanja (%) (± SD)	60,77 (10,72)	58,43 (13,52)	52,18 (15,18)
Reverzibilnost, % (± SD)	26,85 (15,43)	26,29 (21,73)	19,47 (23,25)
Srednja vrijednost ACQ-5 rezultata (± SD)	2,74 (0,81)	2,76 (0,77)	2,50 (1,16)
Srednja vrijednost AQLQ rezultata (± SD)	4,02 (1,09)	4,29 (1,05)	4,35 (1,17)
Atopija u anamnezi, ukupni % (AD %, NP %, AR %)	72,9	77,7 (10,3; 12,7; 68,6)	72,4
Srednja vrijednost FeNO, ppb (± SD)	39,10 (35,09)	34,97 (32,85)	37,61 (31,38)
% bolesnika kojima je FeNO iznosio ≥ 25 ppb	49,9 21,6	49,6 20,5	54,3 25,2
Srednja vrijednost ukupnog IgE-a, IU/ml (± SD)	435,05 (753,88)	432,40 (746,66)	430,58 (775,96)
Srednja vrijednost početnog broja eozinofila, stanica/μl (± SD)	350 (430)	360 (370)	350 (310)
% bolesnika s razinom eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl	77,8 41,9	71,4 43,7	71,4 42,4

IKS = inhalacijski kortikosteroid; FEV1 (engl. forced expiratory volume in 1 second) = forsirani izdisajni volumen u 1 sekundi; ACQ-5 (engl. Asthma Control Questionnaire-5) = upitnik o kontroli astme od 5 pitanja; AQLQ (engl. Asthma Quality of Life Questionnaire) = upitnik o kvaliteti života kod astme; AD = atopijski dermatitis; NP = nosna polipoza; AR = alergijski rinitis; FeNO = frakcija izdahnutog dušikova oksida

a populacija u ispitivanjima dupilumaba kod astme uključivala je bolesnike koji su uzimali umjerenu i visoku dozu IKS-a. Umjerena doza IKS-a definirala se kao doza od 500 µg flutikazona ili ekvivalenta na dan.

Egzacerbacije

U cjelokupnoj populaciji bolesnika iz ispitivanja DRI12544 i QUEST, ispitanici koji su primali dupilumab u dozi od 200 mg ili 300 mg svaki drugi tjedan ostvarili su značajno smanjenje stope teških egzacerbacija astme u usporedbi s placebom. Smanjenja stope egzacerbacija bila su veća u ispitanika s višim početnim vrijednostima bioloških biljega upale tipa 2, kao što su eozinofili u krvi ili FeNO (Tablica 11 i Tablica 12).

Tablica 11: Stopa teških egzacerbacija u ispitivanjima DRI12544 i QUEST (podskupine prema početnom broju eozinofila u krvi od ≥ 150 ili ≥ 300 stanica/μl)

904036-4103864Terapija Početni broj eozinofila u krvi ≥150 stanica/μl ≥300 stanica/μl Broj egzacerbacija na godinu % sma-njenja Broj egzacerbacija na godinu % sma-njenja N Stopa (95% CI) Omjer stope (95% CI) N Stopa (95% CI) Omjer stope (95% CI) Sve teške egzacerbacije Ispitivanje DRI12544 Dupilumab 200 mg svaka 2 tjedna 120 0,29 (0,16; 0,53) 0,28a (0,14; 0,55) 72% 65 0,30 (0,13; 0,68) 0,29c (0,11; 0,76) 71% Dupilumab 300 mg svaka 2 tjedna 129 0,28 (0,16; 0,50) 0,27b (0,14; 0,52) 73% 64 0,20 (0,08; 0,52) 0,19d (0,07; 0,56) 81% Placebo 127 1,05 (0,69; 1,60) 68 1,04 (0,57; 1,90) Ispitivanje QUEST Dupilumab 200 mg svaka 2 tjedna 437 0,45 (0,37; 0,54) 0,44f (0,34; 0,58) 56% 264 0,37 (0,29; 0,48) 0,34f (0,24; 0,48) 66% Placebo 232 1,01 (0,81; 1,25) 148 1,08 (0,85; 1,38) Dupilumab 300 mg svaka 2 tjedna 452 0,43 (0,36; 0,53) 0,40e (0,31;0,53) 60% 277 0,40 (0,32; 0,51) 0,33e (0,23; 0,45) 67% Placebo 237 1,08 (0,88; 1,33) 142 1,24 (0,97; 1,57) ap-vrijednost = 0,0003; bp-vrijednost = 0,0001; cp-vrijednost = 0,0116; dp-vrijednost = 0,0024;

ep-vrijednost < 0,0001 (sve statistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost); fnominalna p-vrijednost < 0,0001

Tablica 12: Stopa teških egzacerbacija u ispitivanju QUEST u podskupinama definiranima prema početnoj razini FeNO

904036-2562904Terapija Broj egzacerbacija na godinu % smanjenja N Stopa (95% CI) Omjer stope (95% CI) FeNO ≥ 25 ppb Dupilumab 200 mg svaka 2 tjedna 299 0,35 (0,27; 0,45) 0,35 (0,25; 0,50)a 65% Placebo 162 1,00 (0,78; 1,30) Dupilumab 300 mg svaka 2 tjedna 310 0,43 (0,35; 0,54) 0,39 (0,28; 0,54)a 61% Placebo 172 1,12 (0,88; 1,43) FeNO ≥ 50 ppb Dupilumab 200 mg svaka 2 tjedna 119 0,33 (0,22; 0,48) 0,31 (0,18; 0,52)a 69% Placebo 71 1,057 (0,72; 1,55) Dupilumab 300 mg svaka 2 tjedna 124 0,39 (0,27; 0,558) 0,31 (0,19; 0,49)a 69% Placebo 75 1,27 (0,90; 1,80) anominalna p-vrijednost < 0,0001

Prema analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja DRI12544 i QUEST, stopa hospitalizacija i/ili posjeta hitnoj službi zbog teških egzacerbacija smanjila se za 25,5% i 46,9% uz dupilumab u dozi od 200 mg odnosno 300 mg svaki drugi tjedan.

Plućna funkcija 975359346189228879803435857

U 12. tjednu ispitivanja DRI12544 i QUEST opažena su klinički značajna povećanja vrijednosti FEV1 prije primjene bronhodilatatora. Veća poboljšanja FEV1 zabilježena su u ispitanika s višim početnim vrijednostima bioloških biljega upale tipa 2, kao što su eozinofili u krvi ili FeNO (Tablica 13 i Tablica 14).

Značajna poboljšanja vrijednosti FEV1 opažena su već u 2. tjednu nakon prve doze dupilumaba i uz dozu od 200 mg i uz dozu od 300 mg, a održala su se do 24. tjedna u ispitivanju DRI12544 te do 52. tjedna u ispitivanju QUEST (vidjeti Sliku 1).

Slika 1: Srednja vrijednost promjene početne vrijednosti FEV1 (l) prije primjene bronhodilatatora tijekom vremena (podskupine s početnim brojem eozinofila ≥ 150 i ≥ 300 stanica/μl te FeNO ≥ 25 ppb) u ispitivanju QUEST

QUEST: broj eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl

QUEST: broj eozinofila u krvi QUEST: FeNO ≥ 25 ppb ≥ 300 stanica/μl

4789170-1436442

Tablica 13: Srednja vrijednost promjene FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 12. tjedna u ispitivanjima DRI12544 i QUEST (podskupine s početnim brojem eozinofila u krvi ≥ 150 i ≥ 300 stanica/μl)

904036-3737991Terapija Početni broj eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl ≥ 300 stanica/μl N LS srednja vrijednost promjene od početne razine, l (%) LS srednja vrijednost razlike u odnosu na placebo (95% CI) N LS srednja vrijednost promjene od početne razine, l (%) LS srednja vrijednost razlike u odnosu na placebo (95% CI) Ispitivanje DRI12544 Dupilumab 200 mg svaka 2 tjedna 120 0,32 (18,25) 0,23a (0,13; 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26c (0,11; 0,40) Dupilumab 300 mg svaka 2 tjedna 129 0,26 (17,1) 0,18b (0,08; 0,27) 64 0,39 (25,8) 0,21d (0,06; 0,36) Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2) Ispitivanje QUEST Dupilumab 200 mg svaka 2 tjedna 437 0,36 (23,6) 0,17f (0,11; 0,23) 264 0,43 (29,0) 0,21f (0,13; 0,29) Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6) Dupilumab 300 mg svaka 2 tjedna 452 0,37 (25,3) 0,15e (0,09; 0,21) 277 0,47 (32,5) 0,24e (0,16; 0,32) Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4) ap-vrijednost < 0,0001; bp-vrijednost = 0,0004; cp-vrijednost = 0,0008; dp-vrijednost = 0,0063;

ep-vrijednost < 0,0001 (sve statistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost); fnominalna p-vrijednost < 0,0001

Tablica 14: Srednja vrijednost promjene FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 12. tjedna i 52. tjedna ispitivanja QUEST u podskupinama prema početnoj razini FeNO

904036-3219827Terapija U 12. tjednu U 52. tjednu N LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti, l (%) LS srednja vrijednost razlike u odnosu na placebo (95% CI) LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti, l (%) LS srednja vrijednost razlike u odnosu na placebo (95% CI) FeNO ≥ 25 ppb Dupilumab 200 mg svaka 2 tj. 288 0,44 (29,0%) 0,23 (0,15; 0,31)a 0,49 (31,6%) 0,30 (0,22; 0,39)a Placebo 157 0,21 (14,1%) 0,18 (13,2%) Dupilumab 300 mg svaka 2 tj. 295 0,45 (29,8%) 0,24 (0,16; 0,31)a 0,45 (30,5%) 0,23 (0,15; 0,31)a Placebo 167 0,21 (13,7%) 0,22 (13,6%) FeNO ≥ 50 ppb Dupilumab 200 mg svaka 2 tj. 114 0,53 (33,5%) 0,30 (0,17; 0,44)a 0,59 (36,4%) 0,38 (0,24; 0,53)a Placebo 69 0,23 (14,9%) 0,21 (14,6%) Dupilumab 300 mg svaka 2 tj. 113 0,59 (37,6%) 0,39 (0,26; 0,52)a 0,55 (35,8%) 0,30 (0,16; 0,44)a Placebo 73 0,19 (13,0%) 0,25 (13,6%) anominalna p-vrijednost < 0,0001

Kvaliteta života/ishodi koje prijavljuju bolesnici kod astme

Unaprijed specificirana sekundarna mjera ishoda – stope bolesnika s odgovorom prema upitnicima ACQ-5 i AQLQ(S) analizirala se u 24. tjednu (DRI12544 i VENTURE) i 52. tjednu (QUEST, Tablica 15). Odgovor se definirao kao poboljšanje rezultata za 0,5 ili više bodova (ACQ-5 ima raspon od 0 do 6 bodova, a AQLQ(S) od 1 do 7 bodova). Poboljšanja ACQ-5 i AQLQ(S) rezultata opažena su već u 2. tjednu, a održala su se tijekom 24 tjedna u ispitivanju DRI12544 te tijekom 52 tjedna u ispitivanju QUEST. Slični su rezultati opaženi i u ispitivanju VENTURE.

904036322974Ishodi koje prijavljuju bolesnici Terapija Broj eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl Broj eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl FeNO ≥ 25 ppb N Stopa bolesnika s odgovorom (%) N Stopa bolesnika s odgovorom (%) N Stopa bolesnika s odgovorom (%) ACQ-5 Dupilumab 200 mg svaka 2 tj. 395 72,9 239 74,5 262 74,4 Placebo 201 64,2 124 66,9 141 65,2 Dupilumab 300 mg svaka 2 tj. 408 70,1 248 71,0 277 75,8 Placebo 217 64,5 129 64,3 159 64,2 AQLQ(S) Dupilumab 200 mg svaka 2 tj. 395 66,6 239 71,1 262 67,6 Placebo 201 53,2 124 54,8 141 54,6 Dupilumab 300 mg svaka 2 tj. 408 62,0 248 64,5 277 65,3 Placebo 217 53,9 129 55,0 159 58,5 Tablica 15: Stope bolesnika s odgovorom prema upitnicima ACQ-5 i AQLQ(S) u 52. tjednu ispitivanja QUEST

Ispitivanje smanjenja doze oralnih kortikosteroida (VENTURE)

U ispitivanju VENTURE ocjenjivao se učinak dupilumaba na smanjenje primjene oralnih kortikosteroida za terapiju održavanja. Početne značajke prikazane su u Tablici 9. Svi su bolesnici uzimali oralne kortikosteroide najmanje 6 mjeseci prije početka ispitivanja. Početna srednja vrijednost doze oralnih kortikosteroida iznosila je 11,75 mg u skupini koja je primala placebo te 10,75 mg u onoj koja je primala dupilumab.

U tom se 24-tjednom ispitivanju stopa egzacerbacija astme (koje su se definirale kao privremeno povećanje doze oralnih kortikosteroida tijekom najmanje 3 dana) smanjila za 59% u ispitanika koji su primali dupilumab u odnosu na one koji su primali placebo (godišnja stopa iznosila je 0,65 za dupilumab i 1,60 za placebo; omjer stopa: 0,41 [95% CI: 0,26; 0,63]), dok je poboljšanje vrijednosti FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 24. tjedna bilo veće u ispitanika liječenih dupilumabom nego u onih koji su primali placebo (srednja vrijednost razlike prema metodi najmanjih kvadrata za dupilumab u odnosu na placebo iznosila je 0,22 l [95% CI: 0,09 - 0,34 l]). Učinci na plućnu funkciju, smanjenje doze oralnih steroida i smanjenje stope egzacerbacija bili su slični neovisno o početnim vrijednostima bioloških biljega upale tipa 2 (npr. eozinofila u krvi, FeNO). U ispitivanju VENTURE također su se ocjenjivali rezultati upitnika ACQ-5 i AQLQ(S), za koje su zabilježena poboljšanja slična onima u ispitivanju QUEST.

Rezultati za ispitivanje VENTURE prema početnim vrijednostima bioloških biljega prikazani su u Tablici 16.

904036323088 Početni broj eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl Početni broj eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl FeNO ≥ 25 ppb Dupilumab 300 mg svaka 2 tj. N=81 Placebo N=69 Dupilumab 300 mg svaka 2 tj. N=48 Placebo N=41 Dupilumab 300 mg svaka 2 tj. N=57 Placebo N=57 Primarna mjera ishoda (24. tjedan) Postotno smanjenje doze OKS-a od početne vrijednosti Srednja vrijednost ukupnog postotnog smanjenja od početne vrijednosti (%) Razlika (% [95% CI]) (dupilumab naspram placeba) 75,91 29,39b (15,67; 43,12) 46,51 79,54 36,83b (18,94; 54,71) 42,71 77,46 34,53b (19,08; 49,97) 42,93 Medijan % smanjenja dnevne doze OKS-a od početne vrijednosti 100 50 100 50 100 50 Postotno smanjenje od početne vrijednosti 100% ≥ 90% ≥ 75% ≥ 50% > 0% Bez smanjenja ili bilo kakvog povećanja doze OKS-a ili izlazak iz ispitivanja 54,3 58,0 72,8 82,7 87,7 12,3 33,3 34,8 44,9 55,1 66,7 33,3 60,4 66,7 77,1 85,4 85,4 14,6 31,7 34,1 41,5 53,7 63,4 36,6 52,6 54,4 73,7 86,0 89,5 10,5 28,1 29,8 36,8 50,9 66,7 33,3 Sekundarna mjera ishoda (24. tjedan)a Udio bolesnika kojima je doza OKS-a smanjena na < 5 mg na dan 77 44 84 40 79 34 Omjer izgleda (95% CI) 4,29c (2,04; 9,04) 8,04d (2,71; 23,82) 7,21b (2,69; 19,28) Tablica 16: Učinak dupilumaba na smanjenje doze OKS-a u ispitivanju VENTURE (početni broj eozinofila u krvi ≥ 150 i ≥ 300 stanica/μl i FeNO > 25 ppb)

aprocjene dobivene modelom logističke regresije.

bnominalna p-vrijednost < 0,0001; cnominalna p-vrijednost = 0,0001; dnominalna p-vrijednost = 0,0002

Dugoročni nastavak ispitivanja (TRAVERSE)

Dugoročna sigurnost dupilumaba u 2193 odraslih osoba i 89 adolescenata s umjerenom do teškom astmom, uključujući i 185 odraslih osoba s astmom ovisnom o oralnim kortikosterodima, koji su sudjelovali u prethodnim kliničkim ispitivanjima dupilumaba (DRI12544, QUEST i VENTURE), ocijenjena je u otvorenom nastavku ispitivanja (TRAVERSE) (vidjeti dio 4.8). Djelotvornost koja je mjerena kao sekundarna mjera ishoda, bila je slična rezultatima zabilježenim u pivotalnim ispitivanjima i zadržana je do 96 tjedana. U odraslih osoba sa astmom ovisnom o oralnim kortikosteroidima, došlo je do održanog smanjenja ezgacerbacija i poboljšanja plućne funkcije do 96 tjedana unatoč smanjenju doze ili prekidu primjene oralnih kortikosteroida.

Pedijatrijsko ispitivanje (bolesnici u dobi od 6 do 11 godina; VOYAGE)

Djelotvornost i sigurnost dupilumaba u pedijatrijskih bolesnika ocjenjivale su se u 52-tjednom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (VOYAGE) provedenom u 408 bolesnika u dobi od 6 do 11 godina s umjerenom do teškom astmom koji su primali umjerenu ili visoku dozu IKS-a i još jedan lijek za terapiju održavanja ili samo visoku dozu IKS-a. Bolesnici su bili randomizirani za primanje dupilumaba (N=273) ili placeba u odgovarajućem obliku (N=135) svaki drugi tjedan, i to na temelju tjelesne težine (≤ 30 kg ili > 30 kg). Djelotvornost lijeka ocjenjivala se u populacijama s upalom tipa 2, koja se definirala kao razina eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl ili FeNO ≥ 20 ppb.

Primarna mjera ishoda bila je godišnja stopa teških egzacerbacija tijekom 52-tjednog placebom kontroliranog razdoblja, a ključna sekundarna mjera ishoda bila je promjena postotka predviđene vrijednosti FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 12. tjedna. Dodatne sekundarne mjere ishoda uključivale su srednju vrijednost promjene početnog ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA rezultata te stope bolesnika s odgovorom prema tim upitnicima.

Demografske i početne značajke u ispitivanju VOYAGE navedene su u Tablici 17 u nastavku.

Tablica 17: Demografske i početne značajke u ispitivanju VOYAGE

Parametar	Broj eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl ili FeNO ≥ 20 ppb (N = 350)	Broj eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl (N = 259)
Srednja vrijednost dobi (godine) (SD)	8,9 (1,6)	9,0 (1,6)
Žene, %	34,3	32,8
Bijelci, %	88,6	87,3
Srednja vrijednost tjelesne težine (kg)	36,09	35,94
Srednja vrijednost broja egzacerbacija u prethodnih godinu dana ± SD	2,47 (2,30)	2,64 (2,58)
Doza IKS-a (%) Umjerena Visoka	55,7 43,4	54,4 44,4
FEV1 (l) prije primjene doze na početku ispitivanja (± SD)	1,49 (0,41)	1,47 (0,42)
Srednja vrijednost postotka predviđenog FEV1 (%) (± SD)	77,89 (14,40)	76,85 (14,78)
Srednja vrijednost reverzibilnosti (%) (± SD)	27,79 (19,34)	22,59 (20,78)
Srednja vrijednost ACQ-7-IA rezultata (± SD)	2,14 (0,72)	2,16 (0,75)
Srednja vrijednost PAQLQ(S)-IA rezultata (± SD)	4,94 (1,10)	4,93 (1,12)
Atopija u anamnezi, ukupni % (AD %, AR %)	94 (38,9; 82,6)	96,5 (44,4; 85,7)
Medijan ukupnog IgE-a, IU/ml (± SD)	905,52 (1140,41)	1077,00 (1230,83)
Srednja vrijednost FeNO, ppb (± SD)	30,71 (24,42)	33,50 (25,11)
% bolesnika kojima je FeNO iznosio ≥ 20 ppb	58	64,1
Srednja vrijednost početnog broja eozinofila, stanica/μl (± SD)	570 (380)	710 (360)
% bolesnika s razinom eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl	94,6 74	0 100

IKS = inhalacijski kortikosteroid; FEV1 = forsirani izdisajni volumen u 1 sekundi; ACQ-7-IA (engl. Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered) = upitnik o kontroli astme sa 7 pitanja koji ispunjava ispitivač; PAQLQ(S)-IA (engl. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities – Interviewer Administered) = upitnik o kvaliteti života djece s astmom sa standardiziranim aktivnostima koji ispunjava ispitivač; AD = atopijski dermatitis; AR = alergijski rinitis; FeNO = frakcija izdahnutog dušikova oksida

Dupilumab je u odnosu na placebo značajno smanjio godišnju stopu teških egzacerbacija astme tijekom 52-tjednog razdoblja liječenja u populaciji s upalom tipa 2 i populaciji definiranoj na temelju početnog broja eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl ili početne vrijednosti FeNO ≥ 20 ppb. U 12. tjednu opažena su klinički značajna poboljšanja postotka predviđenog FEV1 prije primjene bronhodilatatora. U 24. tjednu opažena su i poboljšanja ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA rezultata, koja su se održala do

52. tjedna. U 24. tjednu zabilježene su veće stope bolesnika s odgovorom prema upitnicima ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA u usporedbi s placebom. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju VOYAGE prikazani su u Tablici 18.

U populaciji s upalom tipa 2 srednja (LS) vrijednost promjene FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 12. tjedna iznosila je 0,22 l u skupini koja je primala dupilumab i 0,12 l u skupini koja je primala placebo, pri čemu je srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo iznosila 0,10 l (95% CI: 0,04; 0,16). Učinak liječenja održao se tijekom cijelog 52-tjednog razdoblja liječenja, a srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo u 52. tjednu iznosila je 0,17 l (95% CI: 0,09; 0,24).

U populaciji definiranoj na temelju početnog broja eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl srednja (LS) vrijednost promjene FEV1 prije primjene bronhodilatatora od početka ispitivanja do 12. tjedna iznosila je 0,22 l u skupini koja je primala dupilumab i 0,12 l u skupini koja je primala placebo, pri čemu je srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo iznosila 0,10 l (95% CI: 0,03; 0,17). Učinak liječenja održao se tijekom cijelog 52-tjednog razdoblja liječenja, a srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo u 52. tjednu iznosila je 0,17 l (95% CI: 0,09; 0,26).

U objema populacijama za primarnu analizu djelotvornosti došlo je do brzog poboljšanja forsiranog izdisajnog protoka pri 25 - 75% forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. forced expiratory flow at

25 - 75% FVC, FEF25-75%) i omjera FEV1/FVC (razlika je opažena već u 2. tjednu), a taj se učinak održao tijekom cijelog 52-tjednog razdoblja liječenja (vidjeti Tablicu 18).

Tablica 18: Stopa teških egzacerbacija, srednja vrijednost promjene FEV1 od početka ispitivanja i stopa bolesnika s odgovorom prema upitnicima ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA u ispitivanju VOYAGE

Liječenje	Broj eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl ili FeNO ≥ 20 ppb	Broj eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl	FeNO ≥ 20 ppb
Godišnja stopa teških egzacerbacija tijekom 52 tjedna
	N	Stopa (95% CI)	Omjer stopa (95% CI)	N	Stopa (95% CI)	Omjer stopa (95% CI)	N	Stopa (95% CI)	Omjer stopa (95% CI)
Dupilumab 100 mg svaka 2 tjedna	236	0,305 (0,223; 0,416)	0,407b (0,274; 0,605)	175	0,235 (0,160; 0,345)	0,353b (0,222; 0,562)	141	0,271 (0,170; 0,432)	0,384c (0,227; 0,649)
Placebo	114	0,748		84	0,665		62	0,705
Srednja vrijednost promjene postotka previđenog FEV1 od početka ispitivanja do 12. tjedna
	N	Srednja (LS) vrijednost promjene od početne vrijednosti	Srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo (95% CI)	N	Srednja (LS) vrijednost promjene od početne vrijednosti	Srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo	N	Srednja (LS) vrijednost promjene od početne vrijednosti	Srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo
Dupilumab 100 mg svaka 2 tjedna	229	10,53	5,21c (2,14; 8,27)	168	10,15	5,32d (1,76; 8,88)	141	11,36	6,74d (2,54; 10,93)

840028-8891270Placebo 110 5,32 80 4,83 62 4,62 Srednja vrijednost promjene postotka previđene vrijednosti FEF25-75% od početka ispitivanja do 12. tjedna N Srednja (LS) vrijednost promjene od početne vrijednosti Srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo (95% CI) N Srednja (LS) vrijednost promjene od početne vrijednosti Srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo (95% CI) N Srednja (LS) vrijednost promjene od početne vrijednosti Srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo (95% CI) Dupilumab 100 mg svaka 2 tjedna (< 30 kg)/ 200 mg svaka 2 tjedna (≥ 30 kg) 229 16,70 11,93e (7,44; 16,43) 168 16,91 13,92e (8,89; 18,95) 141 17,96 13,97e (8,30; 19,65) Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98 Srednja vrijednost promjene omjera FEV1/FVC (%) od početka ispitivanja do 12. tjedna N Srednja (LS) vrijednost promjene od početne vrijednosti Srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo (95% CI) N Srednja (LS) vrijednost promjene od početne vrijednosti Srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo (95% CI) N Srednja (LS) vrijednost promjene od početne vrijednosti Srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo (95% CI) Dupilumab 100 mg svaka 2 tjedna (< 30 kg)/ 200 mg svaka 2 tjedna (≥ 30 kg) 229 5,67 3,73e (2,25; 5,21) 168 6,10 4,63e (2,97; 6,29) 141 6,84 4,95e (3,08; 6,81) Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89 ACQ-7-IA rezultat u 24. tjednua N Stopa bolesnika s odgovorom, % Omjer izgleda u odnosu na placebo (95% CI) N Stopa bolesnika s odgovorom, % Omjer izgleda u odnosu na placebo (95% CI) N Stopa bolesnika s odgovorom, % Omjer izgleda u odnosu na placebo (95% CI) Dupilumab 100 mg svaka 2 tjedna (< 30 kg)/ 200 mg svaka 2 tjedna (≥ 30 kg) 236 79,2 1,82g (1,02; 3,24) 175 80,6 2,79f (1,43; 5,44) 141 80,9 2,60g (1,21; 5,59) Placebo 114 69,3 84 64,3 62 66,1 PAQLQ(S)-IA rezultat u 24. tjednua N Stopa bolesnika s odgovorom, % Omjer izgleda u odnosu na placebo (95% CI) N Stopa bolesnika s odgovorom, % Omjer izgleda u odnosu na placebo (95% CI) N Stopa bolesnika s odgovorom, % Omjer izgleda u odnosu na placebo (95% CI) Dupilumab 100 mg svaka 2 tjedna (< 30 kg)/ 200 mg svaka 2 tjedna (≥ 30 kg) 211 73,0 1,57 (0,87; 2,84) 158 72,8 1,84 (0,92; 3,65) 131 75,6 2,09 (0,95; 4,61) Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2 aodgovor se definirao kao poboljšanje rezultata za 0,5 ili više bodova (ACQ-7-IA rezultat kreće se u rasponu od 0 do 6 bodova, a PAQLQ(S)-IA rezultat u rasponu od 1 do 7 bodova) bp-vrijednost < 0,0001; cp-vrijednost < 0,001, dp-vrijednost < 0,01 (sve statistički značajno u odnosu na placebo s prilagodbom za višestrukost); enominalna p-vrijednost < 0,0001; fnominalna p-vrijednost < 0,01; gnominalna p-vrijednost < 0,05

Značajna poboljšanja postotka predviđene vrijednosti FEV1 zabilježena su već u 2. tjednu i održala su se sve do 52. tjedna ispitivanja VOYAGE.

Poboljšanja postotka predviđene vrijednosti FEV1 tijekom vremena u ispitivanju VOYAGE prikazana su na Slici 2.

Slika 2: Srednja vrijednost promjene početnog postotka predviđene vrijednosti FEV1 (l) prije primjene bronhodilatatora tijekom vremena u ispitivanju VOYAGE (početna vrijednost eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl ili FeNO ≥ 20 ppb, početna vrijednost eozinofila u krvi

≥ 300 stanica/μl i početna vrijednost FeNO ≥ 20 ppb)

Početna vrijednost eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl ili FeNO ≥ 20 ppb

Početna vrijednost eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl

Početna vrijednost FeNO ≥ 20 ppb

969010-11668513181350-11668515303520-1166851

U populaciji s upalom tipa 2 iz ispitivanja VOYAGE srednja vrijednost ukupnog godišnjeg broja ciklusa liječenja sistemskim kortikosteroidima zbog astme smanjila se za 59,3% u odnosu na placebo (0,350 [95% CI: 0,256; 0,477] naspram 0,860 [95% CI: 0,616; 1,200]). U populaciji definiranoj na temelju početnog broja eozinofila u krvi ≥ 300 stanica/μl srednja vrijednost ukupnog godišnjeg broja ciklusa liječenja sistemskim kortikosteroidima zbog astme smanjila se za 66,0% u odnosu na placebo (0,274 [95% CI: 0,188; 0,399] naspram 0,806 [95% CI: 0,563; 1,154]).

Dupilumab je i u populaciji s upalom tipa 2 i u onoj s početnim brojem eozinofila u krvi

≥ 300 stanica/μl u 52. tjednu poboljšao cjelokupno zdravstveno stanje mjereno vizualnom analognom skalom Europskog upitnika o kvaliteti života za pedijatrijske bolesnike koji obuhvaća 5 domena (engl. European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale, EQ-VAS); srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo iznosila je 4,73 (95% CI: 1,18; 8,28) odnosno 3,38 (95% CI: -0,66; 7,43).

Dupilumab je i u populaciji s upalom tipa 2 i u onoj s početnim brojem eozinofila u krvi

≥ 300 stanica/μl u 52. tjednu smanjio utjecaj astme pedijatrijskih bolesnika na kvalitetu života njihovih njegovatelja mjerenu Upitnikom o kvaliteti života za njegovatelje djece s astmom (engl. Paediatric Asthma Caregiver’s Quality Of Life Questionnaire, PACQLQ); srednja (LS) vrijednost razlike u odnosu na placebo iznosila je 0,47 (95% CI: 0,22; 0,72), odnosno 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79).

Dugoročni nastavak ispitivanja (EXCURSION)

Djelotvornost dupilumaba, mjerena kao sekundarna mjera ishoda, ocijenjena je u 365 pedijatrijskih bolesnika s astmom (od 6 do 11 godina) u dugoročnom nastavku ispitivanja (EXCURSION). Došlo je do održanog smanjenja egzacerbacija koje su zahtijevale hospitalizaciju i/ili posjete hitnoj službi i smanjenja izloženosti sistemskim oralnim kortikosteroidima. Održana poboljšanja plućne funkcije uočena su kroz više parametara uključujući postotak predviđenog FEV1, postotak predviđenog FVC, omjer FEV1/FVC i postotak predviđenog FEF 25-75%. Nadalje, do završetka ispitivanja EXCURSION 75% bolesnika postiglo je i/ili održalo normalnu plućnu funkciju s postotkom predviđenog FEV1 prije primjene bronhodilatatora > 80%. Djelotvornost je održana tijekom kumulativnog trajanja liječenja do 104 tjedna (VOYAGE i EXCURSION).

100

Klinička djelotvornost i sigurnost kod eozinofilnog ezofagitisa

Pedijatrijski bolesnici s eozinofilnim ezofagitisom u dobi od 1 do 11 godina

Djelotvornost i sigurnost dupilumaba procijenjena je u pedijatrijskih bolesnika s eozinofilnim ezofagitisom u dobi od 1 do 11 godina u ispitivanju podijeljenom u dva dijela koje je trajalo do 52 tjedna (EoE KIDS dio A i dio B). Svi uključeni bolesnici morali su imati neuspješnu konvencionalnu terapiju (inhibitorima protonske pumpe), 77,5% je liječeno drugom konvencionalnom terapijom (progutanim topikalnim kortikosteroidima) prije uključivanja, a 53,5% bolesnika nije bilo dovoljno dobro kontrolirano, nisu podnosili ili su imali kontraindikaciju za liječenje progutanim topikalnim kortikosteroidima. Prikladni bolesnici su morali imati ≥ 15 intraepitelnih eozinofila po polju velike snage unatoč liječenju inhibitorom protonske pumpe (IPP) bilo prije ili tijekom razdoblja probira, kao i znakove i simptome eozinofilnog ezofagitisa u povijesti bolesti. Dio A bio je 16-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično, placebom kontrolirano ispitivanje s paralelnim skupinama. Dio B bio je produljeno razdoblje aktivnog liječenja koje je procjenjivalo režime dupilumaba tijekom dodatnih 36 tjedana.

U dijelu A procjenjivao se dupilumab naspram odgovarajućeg placeba uz režime doziranja temeljene na tjelesnoj težini (≥ 5 do < 15 kg (100 mg svaka 2 tjedna), ≥ 15 do < 30 kg (200 mg svaka 2 tjedna) i ≥ 30 do < 60 kg (300 mg svaka 2 tjedna)). Preporučeni režim doziranja dupilumaba za pedijatrijske bolesnike u dobi od 1 do 11 godina tjelesne težine ≥ 40 kg (300 mg jednom tjedno) odabran je temeljem simulacija s modelom populacijske farmakokinetike kako bi se uskladila izlaganja odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina s eozinofilnim ezofagitisom koji su primali 300 mg jednom tjedno, za koje su opažene histološka i simptomska djelotvornost [vidjeti dijelove 5.1 i 5.2].

Ukupno je 71 bolesnik bio uključen u dio A. Srednja vrijednost dobi bila je 7 godina (raspon od 1 do 11 godina), medijan tjelesne težine bio je 24,8 kg, 74,6% bolesnika bilo je muškog spola, 87,3% bili su bijelci, 9,9% bili su crnci, a 1,4% Azijati. Ukupno 55 bolesnika iz dijela A nastavilo je u dijelu B.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti u dijelu A bila je udio bolesnika koji su postigli histološku remisiju definiranu kao vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka od ≤ 6 eozinofila po polju velike snage u 16. tjednu. Sekundarne mjere ishoda uključivale su udio bolesnika koji su postigli vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka od < 15 eozinofila po polju velike snage i promjenu u odnosu na početnu vrijednost u sljedećem: vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka (eozinofila po polju velike snage), apsolutna promjena srednje vrijednosti stupnja prema histološkom sustavu bodovanja kod eozinofilnog ezofagitisa (engl. Eosinophilic Esophagitis Histologic Scoring System, EoEHSS), apsolutna promjena srednje vrijednosti stadija prema EoEHSS-u i apsolutna promjena vrijednosti prema endoskopskom referentnom sustavu bodovanja kod eozinofilnog ezofagitisa (engl. Eosinophilic Esophagitis Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS). Utjecaj na znakove eozinofilnog ezofagitisa mjeren je putem izvještaja promatrača; upitnik o znakovima/simptomima eozinofilnog ezofagitisa za djecu - skrbnik (engl. Pediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver, PESQ-C) procijenio je udio dana s jednim ili više znakova eozinofilnog ezofagitisa, a ljestvica bodovanja simptoma eozinofilnog ezofagitisa za djecu (engl. Pediatric Eozinophilic Esophagitis Symptom Score, PEESS) procijenila je učestalost i ozbiljnost znakova eozinofilnog ezofagitisa.

Rezultati djelotvornosti za dio A prikazani su u Tablici 19 i u nastavku.

Tablica 19: Rezultati djelotvornosti dupilumaba u 16. tjednu u ispitanika u dobi od 1 do 11 godina s eozinofilnim ezofagitisom (EoE KIDS dio A)

	Dupilumaba N=37	Placebo N=34	Razlika naspram placeba
Primarna mjera ishoda
Udio bolesnika koji je postigao histološku remisiju (vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka	25 (67,6)	1 (2,9)	64,5 (48,19; 80,85)

101

904036-5682615 Dupilumaba N=37 Placebo N=34 Razlika naspram placeba (95% CI) ≤ 6 eozinofila po polju velike snage), n (%)b Sekundarne mjere ishoda Udio bolesnika koji je postigao vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka < 15 eozinofila po polju velike snage, n (%)b 31 (83,8) 1 (2,9) 81 (68,07; 94,10) Postotna promjena u odnosu na početnu vrijednost u vršnom broju intraepitelnih eozinofila jednjaka (eozinofila po polju velike snage), LS srednja vrijednost (SE)c -86,09 (11,84) 20,98 (12,23) -107,07 (-139,25; -74,90) Apsolutna promjena srednje vrijednosti stupnja (0-3d) prema histološkom sustavu bodovanja (EoEHSS) u odnosu na početnu vrijednost, LS srednja vrijednost (SE) -0,879 (0,05) 0,023 (0,05) -0,902 (-1,03; -0,77) Apsolutna promjena srednje vrijednosti stadija (0-3d) prema EoEHSS-u u odnosu na početnu vrijednost, LS srednja vrijednost (SE) -0,835 (0,05) 0,048 (0,05) -0,883 (-1,01; -0,76) Apsolutna promjena vrijednosti prema endoskopskom referentnom sustavu bodovanja kod eozinofilnog ezofagitisa (EoE-EREFS) (0-18e) u odnosu na početnu vrijednost kod eozinofilnog ezofagitisa, LS srednja vrijednost (SE) -3,5 (0,42) 0,3 (0,45) -3,8 (-4,94; -2,63) a DUPIXENT je procijenjen u višeslojnim režimima doziranja na temelju tjelesne težine: ≥ 5 do < 15 kg (100 mg svaka 2 tjedna), ≥ 15 do < 30 kg (200 mg svaka 2 tjedna) i ≥ 30 do < 60 kg (300 mg svaka 2 tjedna).

b Za histološku remisiju, razlika u postocima procjenjuje se pomoću Mantel-Haenszel metode, prilagođavajući se za početnu skupinu prema tjelesnoj težini (≥ 5 do < 15 kg, ≥ 15 do < 30 kg i ≥ 30 do < 60 kg).

c Razlika u apsolutnoj promjeni ili postotnoj promjeni procjenjuje se korištenjem ANCOVA modela s početnim mjerenjem kao kovarijatom, a liječenjem i početnom skupinom prema tjelesnoj težini (≥ 5 do < 15 kg, ≥ 15 do < 30 kg i ≥ 30 do < 60 kg) kao fiksnim čimbenicima.

d EoEHSS rezultati u rasponu od 0 do 3; viši rezultati ukazuju na veću težinu i opseg histoloških abnormalnosti.

e Ukupni rezultati EoE-EREFS-a u rasponu od 0 do 18; viši rezultati ukazuju na lošije endoskopske nalaze upale i remodeliranja.

LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata

U dijelu A, veći udio bolesnika randomiziranih na dupilumab postigao je histološku remisiju (vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka ≤ 6 eozinofila po polju velike snage) u odnosu na placebo. Udio

102

ispitanika s histološkom remisijom uočen nakon 16 tjedana liječenja u dijelu A održan je 52 tjedna u dijelu B.

Numeričko poboljšanje udjela dana s 1 ili više znakova eozinofilnog ezofagitisa (PESQ-C) primijećeno je nakon 16 tjedana liječenja dupilumabom u dijelu A i održano je 52 tjedna u dijelu B.

Nominalno značajno poboljšanje u učestalosti i ozbiljnosti znakova eozinofilnog ezofagitisa (PEESS-skrbnik) primijećeno je nakon 16 tjedana liječenja u dijelu A. PEESS-skrbnik nije mjeren u dijelu B.

Odrasli i adolescenti s s eozinofilnim ezofagitisom

Za kliničke podatke u odraslih i adolescenata s eozinofilnim ezofagitisom vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za dupilumab 300 mg.

Pedijatrijska populacija

Atopijski dermatitis

Sigurnost i djelotvornost dupilumaba ustanovljene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci i starijih s atopijskim dermatitisom. Primjena dupilumaba u ovoj dobnoj skupini podržana je ispitivanjem AD-1526 koje je obuhvatilo 251 adolescenta u dobi od 12 do 17 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom, ispitivanjem AD-1652 koje je obuhvatilo 367 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 11 godina s teškim atopijskim dermatitisom i ispitivanjem AD-1539 koje je obuhvatilo 162 djece u dobi od 6 mjeseci do 5 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom (od kojih je 125 imalo teški atopijski dermatitis). Dugoročna primjena podržana je ispitivanjem AD-1434 koje je uključilo 823 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 17 godina, i to 275 adolescenata, 368 djece od 6 do 11 godina i 180 djece od 6 mjeseci do 5 godina. Sigurnost i djelotvornost općenito su bile u skladu između djece u dobi od 6 mjeseci do 5 godina, od 6 do 11 godina, adolescenata (od 12 do 17 godina) i odraslih bolesnika s atopijskim dermatitisom (vidjeti dio 4.8). Sigurnost i djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od < 6 mjeseci) s atopijskim dermatitisom nisu ustanovljene.

Astma

U ispitivanje QUEST bilo je uključeno ukupno 107 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina s umjerenom do teškom astmom koji su primali 200 mg (N=21) ili 300 mg (N=18) dupilumaba (ili odgovarajuću dozu placeba, tj. 200 mg [N=34] ili 300 mg [N=34]) svaki drugi tjedan. Djelotvornost s obzirom na teške egzacerbacije astme i plućnu funkciju opažena je i u adolescenata i u odraslih. Značajna poboljšanja FEV1 (srednja vrijednost promjene prema metodi najmanjih kvadrata od početka ispitivanja do 12. tjedna) opažena su i uz dozu od 200 mg i uz dozu od 300 mg svaki drugi tjedan (0,36 l odnosno 0,27 l). Smanjenje stope teških egzacerbacija uz dozu od 200 mg svaki drugi tjedan odgovaralo je onome zabilježenome u odraslih. Sigurnosni profil u adolescenata u načelu je bio sličan onome u odraslih.

Ukupno je 89 adolescenata u dobi između 12 i 17 godina s umjerenom do teškom astmom bilo uključeno u otvoreni nastavak dugoročnog ispitivanja (TRAVERSE). U ovom ispitivanju, djelotvornost koja je mjerena kao sekundarna mjera ishoda, bila je slična rezultatima zabilježenim u pivotalnim ispitivanjima i zadržana je do 96 tjedana.

Ukupno je 408 djece u dobi od 6 do 11 godina s umjerenom do teškom astmom bilo uključeno u ispitivanje VOYAGE, u kojem su se ocjenjivale doze od 100 mg svaka dva tjedna i 200 mg svaka dva tjedna. Podaci o djelotvornosti dupilumaba u dozi od 300 mg svaka četiri tjedna u djece u dobi od 6 do 11 godina ekstrapolirani su iz podataka o djelotvornosti doza od 100 mg i 200 mg svaka

dva tjedna u ispitivanju VOYAGE i doza od 200 mg i 300 mg svaka dva tjedna u odraslih i adolescenata (QUEST). Bolesnici koji su dovršili razdoblje liječenja u ispitivanju VOYAGE mogli su sudjelovati u otvorenom nastavku ispitivanja (EXCURSION). U tom je ispitivanju od 365 bolesnika njih 18 (tjelesne težine ≥ 15 kg i < 30 kg) bilo izloženo dupilumabu u dozi od 300 mg svaka

četiri tjedna, a opažen sigurnosni profil bio je sličan onom zabilježenom u ispitivanju VOYAGE. Sigurnost i djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika s astmom u dobi od < 6 godina nisu ustanovljene.

103

Eozinofilni ezofagitis

Sigurnost i djelotvornost dupilumaba za liječenje eozinofilnog ezofagitisa utvrđene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina. Primjenu dupilumaba u ovoj populaciji podupiru odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja i dodatni farmakokinetički podaci. Ukupno 72 pedijatrijska bolesnika u dobi od 12 do 17 godina primalo je dupilumab od 300 mg jednom tjedno ili placebo tijekom 24 tjedna (TREET dijelovi A i B). Od toga je bilo 37 bolesnika liječenih dupilumabom u dijelovima A i B; 34 bolesnika je nastavilo liječenje dozom od 300 mg jednom tjedno dodatnih 28 tjedana (TREET dio C). Ukupno 71 pedijatrijski bolesnik u dobi od 1 do 11 godina primao je dupilumab od 100 mg svaka 2 tjedna, dupilumab od 200 mg svaka 2 tjedna, dupilumab od 300 mg svaka 2 tjedna ili placebo tijekom 16 tjedana (EoE KIDS dio A). Od toga je bilo 37 bolesnika liječenih dupilumabom u dijelu A od kojih su svi nastavili liječenje ovim režimima doziranja dupilumaba dodatnih 36 tjedana (EoE KIDS Dio B). Primjena dupilumaba od 300 mg jednom tjedno u bolesnika u dobi od 1 do 11 godina s eozinofilnim ezofagitisom i tjelesnom težinom ≥ 40 kg također je podržana populacijskom farmakokinetičkom analizom [vidjeti dio 5.1]. Sigurnost i djelotvornost dupilumaba u odraslih i pedijatrijskih bolesnika bile su slične [vidjeti dijelove 4.8 i 5.1].

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja dupilumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju astme (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). Obveze vezane uz planove pedijatrijskih istraživanja atopijskog dermatitisa i eozinofilnog ezofagitisa su ispunjene.

Farmakokinetika dupilumaba slična je u bolesnika s atopijskim dermatitisom, astmom i eozinofilnim ezofagitisom.

Apsorpcija

Nakon jedne supkutane (s.c.) doze dupilumaba od 75 - 600 mg u odraslih bolesnika, medijan vremena do maksimalne koncentracije u serumu (tmax) iznosio je 3 - 7 dana. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, apsolutna bioraspoloživost dupilumaba nakon s.c. doze slična je u bolesnika s atopijskim dermatitisom i onih s astmom, a kreće se u rasponu od 61% do 64%.

Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene početne doze od 600 mg i doze od 300 mg svaki drugi tjedan postignute su do 16. tjedna. U svim se kliničkim ispitivanjima srednja

vrijednost ± SD najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže kretala od 69,2 ± 36,9 μg/ml do 80,2 ± 35,3 μg/ml kod primjene doze od 300 mg svaki drugi tjedan te od 29,2 ± 18,7 μg/l do

36,5 ± 22,2 µg/ml kod primjene doze od 200 mg svaki drugi tjedan u odraslih bolesnika.

Distribucija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni volumen distribucije dupilumaba iznosi približno 4,6 l, što ukazuje na to da se dupilumab prvenstveno raspodjeljuje u krvožilni sustav.

Biotransformacija

Budući da je dupilumab protein, nisu provedena specifična ispitivanja metabolizma. Očekuje se da će se dupilumab razgraditi u malene peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

U eliminaciji dupilumaba posreduju paralelni linearni i nelinearni putovi. Pri višim se koncentracijama eliminacija dupilumaba odvija prvenstveno nesaturabilnim, proteolitičkim putem, dok pri nižim koncentracijama prevladava nelinearna, saturabilna eliminacija posredovana ciljnim mjestom IL-4R α. Nakon posljednje doze doze dupilumaba od 300 mg jednom tjedno, 300 mg svaka 2 tjedna, 200 mg svaka 2 tjedna, 300 mg svaka 4 tjedna ili 200 mg svaka 4 tjedna u stanju dinamičke ravnoteže, medijan vremena do pada ispod donje granice detekcije, procijenjen na temelju populacijske farmakokinetičke

104

analize, kretao se od 9-13 tjedana u odraslih i adolescenata te je približno 1,5 puta odnosno 2,5 puta dulji u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 11 godina odnosno u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 6 godina.

Linearnost/nelinearnost

Zbog nelinearnog se klirensa izloženost dupilumabu, mjerena područjem ispod krivulje koncentracije kroz vrijeme, nakon jedne s.c. doze od 75 - 600 mg povećava više nego proporcionalno dozi.

Posebne populacije

Spol

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, spol se ne povezuje s klinički važnim utjecajem na sistemsku izloženost dupilumabu.

Starije osobe

Od 1539 bolesnika s atopijskim dermatitisom, uključujući bolesnike s atopijskim dermatitisom šaka i stopala izložena dupilumabu u ispitivanju faze 2 kojim se utvrđivao raspon doza ili u placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3, ukupno je 71 bolesnik bio u dobi od 65 ili više godina. Iako nisu opažene razlike u sigurnosti ili djelotvornosti između starijih i mlađih odraslih bolesnika s atopijskim dermatitisom, broj bolesnika u dobi od 65 ili više godina nije bio dovoljno velik da bi se utvrdilo odgovaraju li ti bolesnici drugačije od mlađih.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob se ne povezuje s klinički važnim utjecajem na sistemsku izloženost dupilumabu. Međutim, u tu je analizu bio uključen svega 61 bolesnik stariji od 65 godina.

Od 1977 bolesnika s astmom izloženih dupilumabu, ukupno je 240 bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina, dok je 39 bolesnika bilo u dobi od 75 ili više godina. Djelotvornost i sigurnost u toj dobnoj skupini bile su slične onima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

Rasa

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, rasa se ne povezuje s klinički važnim utjecajem na sistemsku izloženost dupilumabu.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da je dupilumab monoklonsko protutijelo, ne očekuje se da će se značajno eliminirati putem jetre. Nisu provedena klinička ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku dupilumaba.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je dupilumab monoklonsko protutijelo, ne očekuje se da će se značajno eliminirati putem bubrega. Nisu provedena klinička ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku dupilumaba. Populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala da blago ili umjereno oštećenje bubrežne funkcije klinički značajno utječe na sistemsku izloženost dupilumabu. Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Tjelesna težina

Najniže koncentracije dupilumaba bile su niže u ispitanika veće tjelesne težine, ali to nije značajno utjecalo na djelotvornost.

Pedijatrijski bolesnici

Atopijski dermatitis

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, dob nije utjecala na klirens dupilumaba u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina. U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 5 godina, klirens se povećavao s dobi, ali je prilagođen u preporučenom režimu doziranja.

105

Nije se ispitivala farmakokinetika dupilumaba u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od < 6 mjeseci ili s tjelesnom težinom < 5 kg) s atopijskim dermatitisom.

Kod adolescenata s atopijskim dermatitisom u dobi od 12 do 17 godina koji su svaki drugi tjedan primali doze od 200 mg (<60 kg) ili 300 mg (≥60 kg), srednja vrijednost ± SD najnižih koncentracija dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 54,5 ± 27,0 µg/ml.

Kod djece s atopijskim dermatitisom u dobi od 6 do 11 godina koja su svaka 4 tjedna primala dozu od 300 mg (≥ 15 kg) u ispitivanju AD-1652, srednja vrijednost ± SD najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 76,3 ± 37,2 µg/ml. U 16. tjednu ispitivanja AD-1434 u djece u dobi od 6 do 11 godina koja su svaka 4 tjedna primala dozu od 300 mg (≥ 15 kg), a čije je doziranje povećano na 200 mg ( ≥ 15 do < 60 kg) ili 300 mg (≥ 60 kg) svaka dva tjedna, srednja vrijednost ± SD najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 108 ± 53,8 µg/ml. Kod djece u dobi od 6 do 11 godina koja primaju dozu od 300 mg svaka 4 tjedna, početne doze od 300 mg 1. i 15. dana na temelju farmakokinetičkih simulacija daju sličnu izloženost u stanju dinamičke ravnoteže kao početna doza od 600 mg na dan 1.

Za djecu u dobi od 6 mjeseci do 5 godina s atopijskim dermatitisom koja svaka četiri tjedna primaju dozu od 300 mg (≥ 15 do < 30 kg) ili 200 mg (≥ 5 do < 15 kg) srednja vrijednost ± SD najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 110 ± 42,8 µg/ml odnosno 109 ± 50,8 µg/ml.

Astma

Farmakokinetika dupilumaba nije se ispitivala u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od < 6 godina) s astmom.

Ukupno je 107 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina bilo uključeno u ispitivanje QUEST. Srednja vrijednost ± SD najnižih koncentracija dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je

107 ± 51,6 μg/ml uz dozu od 300 mg svaki drugi tjedan te 46,7 ± 26,9 μg/ml uz dozu od 200 mg svaki drugi tjedan. Nakon korekcije za tjelesnu težinu u adolescentnih bolesnika nije opažena nikakva razlika u farmakokinetici povezana s dobi.

U ispitivanju VOYAGE farmakokinetika dupilumaba ispitivala se u 270 bolesnika s umjerenom do teškom astmom nakon supkutane primjene doze od 100 mg svaka 2 tjedna (u 91 djeteta tjelesne težine < 30 kg) ili 200 mg svaka 2 tjedna (u 179 djece tjelesne težine ≥ 30 kg). Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni volumen distribucije dupilumaba iznosio je približno 3,7 l. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 12. tjedna. Srednja vrijednost ± SD najnižih koncentracija dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 58,4 ± 28,0 μg/ml odnosno 85,1 ± 44,9 μg/ml. Simulacijom primjene supkutane doze od 300 mg svaka 4 tjedna u djece u dobi od 6 do 11 godina i tjelesne težine ≥ 15 kg i < 30 kg odnosno ≥ 30 kg i < 60 kg dobivene su predviđene najniže koncentracije dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže slične najnižim koncentracijama opaženima kod primjene doze od 200 mg svaka 2 tjedna (≥ 30 kg) odnosno 100 mg svaka 2 tjedna

(< 30 kg). Osim toga, simulacijom primjene supkutane doze od 300 mg svaka 4 tjedna u djece u dobi od 6 do 11 godina i tjelesne težine ≥ 15 kg i < 60 kg dobivene su predviđene najniže koncentracije dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže slične onima koje su se pokazale djelotvornima u odraslih i adolescenata. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni medijan vremena do smanjenja koncentracije dupilumaba na razinu ispod donje granice detekcije nakon primjene posljednje doze u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 14 - 18 tjedana za doze od 100 mg svaka

2 tjedna, 200 mg svaka 2 tjedna ili 300 mg svaka 4 tjedna.

Eozinofilni ezofagitis

U kliničkom ispitivanju (EoE KIDS dio A), farmakokinetika dupilumaba ispitivana je u 36 djece u dobi od 1 do 11 godina s eozinofilnim ezofagitisom koja su primala dupilumab [≥ 5 do < 15 kg (100 mg svaka 2 tjedna), ≥ 15 do < 30 kg (200 mg svaka 2 tjedna), i ≥ 30 do < 60 kg (300 mg svaka 2 tjedna)], srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 163 ± 60,8 μg/ml.

106

Simulacije za pedijatrijske bolesnike u dobi od 1 do 11 godina provedene su s populacijskim farmakokinetičkim modelom za predviđanje najnižih koncentracija dupilumaba u stanju dinamičke ravnoteže kako slijedi: ≥ 15 do < 30 kg koji su primali 200 mg svaka 2 tjedna (170 ± 78 μg/ml); ≥ 30 do < 40 kg koji su primali 300 mg svaka 2 tjedna (158 ± 63 μg/ml); ili ≥ 40 kg koji su primali 300 mg jednom tjedno (276 ± 99 μg/ml). Najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže također su simulirane za odrasle i pedijatrijske bolesnike u dobi od 12 do 17 godina i bolesnike od ≥ 30 do < 40 kg koji su primali 300 mg svaka 2 tjedna (159 ± 61 μg/ml).

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza (uključujući farmakološke mjere ishoda za sigurnost) te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Nije se ocjenjivao mutageni potencijal dupilumaba; međutim, ne očekuje se da će monoklonska protutijela izmijeniti DNA ili kromosome.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti dupilumaba. Ocjena dostupnih dokaza povezanih s inhibicijom IL-4Rα i podataka iz toksikoloških ispitivanja na životinjama u kojima su se koristila zamjenska protutijela ne ukazuje na povećan kancerogeni potencijal dupilumaba.

Tijekom ispitivanja reproduktivne toksičnosti na majmunima, u kojem se koristilo zamjensko protutijelo specifično za majmunski IL-4Rα, nisu opažene abnormalnosti ploda pri dozama koje zasićuju IL-4Rα.

Prošireno ispitivanje prenatalnog i postnatalnog razvoja nije ukazalo na štetne učinke za majku ili mladunčad tijekom do 6 mjeseci nakon okota.

Ispitivanja učinaka na plodnost provedena na mužjacima i ženkama miševa uz pomoć zamjenskog protutijela protiv IL-4R nisu pokazala štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 4.6).

6. FARMACEUTSKI PODACI

L-argininklorid L-histidin

L-histidinklorid hidrat Polisorbat 80 (E433) Natrijev acetat trihidrat

Ledena acetatna kiselina (E260) Saharoza

Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

88270010193 godine.

Ako je potrebno, napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu može se izvaditi iz hladnjaka i čuvati u pakiranju do14 dana na sobnoj temperaturi do 25 °C, zaštićeno od svjetlosti. Datum vađenja iz

107

hladnjaka mora se zabilježiti u predviđenom prostoru na kutiji lijeka. Pakiranje se mora baciti ako se ostavi izvan hladnjaka dulje od 14 dana ili ako je istekao rok valjanosti.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Dupixent 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1,14 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od silikoniziranog bezbojnog stakla tipa I sa zaštitnim pokrovom igle, s pričvršćenom iglom tankih stijenki od nehrđajućeg čelika veličine 27 G i duljine 12,7 mm.

Veličina pakiranja:

· 1 napunjena štrcaljka

· 2 napunjene štrcaljke

· Višestruko pakiranje koje sadrži 6 (3 pakiranja od 2) napunjenih štrcaljki

Dupixent 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

1,14 ml otopine u štrcaljki od silikoniziranog bezbojnog stakla tipa I uloženoj u napunjenu brizgalicu, s pričvršćenom iglom tankih stijenki od nehrđajućeg čelika veličine 27 G i duljine 12,7 mm.

Napunjena brizgalica dostupna je ili s okruglim zatvaračem i ovalnim prozorčićem za pregled koji je okružen strelicom ili s četvrtastim zatvaračem s urezima i ovalnim prozorčićem za pregled bez strelice.

Veličina pakiranja:

· 1 napunjena brizgalica

· 2 napunjene brizgalice

· 6 napunjenih brizgalica

· Višestruko pakiranje koje sadrži 6 (2 pakiranja od 3) napunjenih brizgalica

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Detaljne upute za primjenu Dupixenta u napunjenoj štrcaljki ili u napunjenoj brizgalici nalaze se na kraju upute o lijeku.

Otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedo žuta. Ako je otopina zamućena, promijenjene boje ili sadrži vidljive čestice, otopina se ne smije koristiti.

Nakon što se napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica od 200 mg izvadi iz hladnjaka, treba pričekati 30 minuta da dosegne sobnu temperaturu do 25 °C prije nego što se Dupixent injicira.

Napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica ne smije se izlagati toplini ni izravnoj sunčevoj svjetlosti i ne smije se tresti.

108

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Nakon primjene, štrcaljku ili brizgalicu treba odložiti u neprobojan spremnik i zbrinuti u skladu s nacionalnim propisima. Spremnik se ne smije reciklirati.

Što je Dupixent

Dupixent sadrži djelatnu tvar dupilumab.

Dupilumab je monoklonsko protutijelo (jedna vrsta specijaliziranog proteina) koje blokira djelovanje proteina zvanih interleukini: IL-4 i IL-13. Oba ta proteina igraju veliku ulogu u izazivanju znakova i simptoma atopijskog dermatitisa i astme.

Za što se Dupixent koristi

Dupixent se koristi za liječenje odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 ili više godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom, koji se još naziva i atopijskim ekcemom. Dupixent se također koristi za liječenje djece u dobi od 6 mjeseci do 11 godina s teškim atopijskim dermatitisom (pogledajte dio Djeca i adolescenti). Dupixent se može koristiti zajedno s lijekovima za ekcem koji se nanose na kožu ili se može primjenjivati samostalno.

Dupixent se također koristi zajedno s drugim lijekovima za astmu kao terapija održavanja za tešku astmu u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 ili više godina kojima astma nije kontrolirana lijekovima koje trenutno uzimaju (npr. kortikosteroidima).

Kako Dupixent djeluje

Primjena lijeka Dupixent za atopijski dermatitis (atopijski ekcem) može poboljšati stanje kože i ublažiti svrbež. Pokazalo se da Dupixent ublažava i simptome boli, tjeskobe i depresije povezane s atopijskim dermatitisom. Osim toga, Dupixent pridonosi poboljšanju sna i sveukupne kvalitete života.

Dupixent pomaže spriječiti teške napadaje astme (egzacerbacije) te može poboljšati disanje. Dupixent također može pomoći smanjiti količinu oralnih kortikosteroida (još jedne vrste lijekova koje morate uzimati za kontrolu astme), a pritom spriječiti teške napadaje astme i poboljšati disanje.

Nemojte primijeniti Dupixent

- ako ste alergični na dupilumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Ako mislite da biste mogli biti alergični ili niste sigurni, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što primijenite Dupixent.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Dupixent:

Dupixent nije lijek za hitno ublažavanje simptoma i ne smije se koristiti za liječenje iznenadnog napadaja astme.

Svaki put kada dobijete novo pakiranje lijeka Dupixent, važno je da zabilježite naziv lijeka, datum primjene i broj serije (koji se nalazi na pakiranju iza oznake „Lot“) i čuvate te podatke na sigurnom mjestu.

Alergijske reakcije

· U rijetkim slučajevima Dupixent može uzrokovati ozbiljne nuspojave, uključujući alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti) i anafilaktičku reakciju i angioedem. Te reakcije se mogu pojaviti od minute do sedam dana nakon primjene lijeka Dupixent. Morate pripaziti na znakove tih stanja (tj. tegobe s disanjem, oticanje lica, usnica, usta, grla ili jezika, nesvjesticu, omaglicu, ošamućenost (nizak krvni tlak), vrućicu, opće loše osjećanje, otečene limfne čvorove, koprivnjaču, svrbež, bol u zglobovima, kožni osip) dok primjenjujete Dupixent. Takvi znakovi navedeni su u odlomku „Ozbiljne nuspojave” u dijelu 4.

· Prestanite primjenjivati Dupixent i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo kakve znakove alergijske reakcije.

Eozinofilna stanja

· U rijetkim slučajevima kod bolesnika koji uzimaju lijekove za astmu može doći do upale krvnih žila ili pluća zbog povećanog broja jedne vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilije).

· Ne zna se je li uzrok tome Dupixent. To se stanje obično, ali ne i uvijek, javlja u ljudi koji istodobno uzimaju i steroidni lijek čija se primjena u tom trenutku prekida ili čija se doza u tom trenutku smanjuje.

· Odmah obavijestite svog liječnika ako se kod Vas pojavi kombinacija simptoma kao što su bolest nalik gripi, trnci ili utrnulost ruku ili nogu, pogoršanje plućnih simptoma i/ili osip.

Parazitske infekcije (crijevni paraziti)

· Dupixent može oslabiti otpornost na infekcije koje uzrokuju paraziti. Ako već imate parazitsku infekciju, potrebno ju je liječiti prije nego što započnete liječenje lijekom Dupixent.

· Provjerite sa svojim liječnikom ako imate proljev, vjetrove, želučane tegobe, masne stolice i dehidraciju, jer to bi mogli biti znakovi parazitske infekcije.

· Ako živite u regiji gdje su takve infekcije česte ili ako putujete u takvu regiju, provjerite sa svojim liječnikom.

Astma

Ako imate astmu i uzimate lijekove za nju, nemojte ih mijenjati niti prestati uzimati bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. Obratite se svom liječniku prije nego što prestanete primjenjivati Dupixent ili ako Vam astma i dalje nije pod kontrolom ili se pogorša tijekom liječenja ovim lijekom.

Tegobe s očima

Razgovarajte sa svojim liječnikom ako se pojave nove ili pogoršaju postojeće očne tegobe, uključujući bol u oku ili promjene vida.

Djeca i adolescenti

· Dupixent napunjena brizgalica nije namijenjena za primjenu u djece mlađe od 2 godine.

· Za djecu u dobi od 6 mjeseci do manje od 2 godine obratite se Vašem liječniku koji će propisati prikladnu Dupixent napunjenu štrcaljku.

· U djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina dupilumab treba dati njegovatelj.

· U djece u dobi od 12 ili više godina, preporučuje se da dupilumab primijenjuje odrasla osoba ili da se primjenjuje pod nadzorom odrasle osobe.

· Sigurnost i koristi lijeka Dupixent u djece s atopijskim dermatitisom mlađe od 6 mjeseci još nisu poznate.

· Sigurnost i koristi lijeka Dupixent u djece s astmom mlađe od 6 godina još nisu poznate.

Drugi lijekovi i Dupixent

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika

· ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove

· ako ste nedavno primili ili trebate primiti cjepivo

Drugi lijekovi za astmu

Nemojte prestati primjenjivati svoje lijekove za astmu niti smanjiti njihovu dozu ako Vam to ne kaže liječnik.

· Primjena tih lijekova (osobito onih koji se zovu kortikosteroidi) mora se prekidati postupno.

· To se mora učiniti pod izravnim nadzorom liječnika i ovisno o Vašem odgovoru na Dupixent.

Trudnoća i dojenje

· Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primijenite ovaj lijek. Nisu poznati učinci ovog lijeka u trudnica; stoga je poželjno izbjegavati primjenu lijeka Dupixent tijekom trudnoće, osim ako Vam liječnik to ne savjetuje.

· Ako dojite ili planirate dojiti, obratite se svom liječniku prije nego primijenite ovaj lijek. Vi i Vaš liječnik trebate odlučiti hoćete li dojiti ili primjenjivati Dupixent. Ne smijete raditi oboje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da će Dupixent utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Dupixent sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 200 mg, tj. zanemarive količine natrija.

Dupixent sadrži polisorbat

Ovaj lijek sadrži 2,28 mg polisorbata 80 u jednoj dozi od 200 mg (1,14 ml). Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate ili ako Vaše dijete ima bilo koju alergiju za koju znate.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko ćete lijeka Dupixent primiti

Vaš će liječnik odlučiti koja je doza lijeka Dupixent odgovarajuća za Vas.

Preporučena doza kod adolescenata s atopijskim dermatitisom

Preporučena doza lijeka Dupixent za adolescente (u dobi od 12 do 17 godina) s atopijskim dermatitisom temelji se na tjelesnoj težini

Tjelesna težina bolesnika	Početna doza	Sljedeće doze (svaka dva tjedna)
manje od 60 kg	400 mg (dvije injekcije od 200 mg)	200 mg
60 kg ili više	600 mg (dvije injekcije od 300 mg)	300 mg

Preporučena doza kod djece u dobi od 6 do 11 godina s atopijskim dermatitisom

Preporučena doza lijeka Dupixent za djecu (u dobi od 6 do 11 godina) s atopijskim dermatitisom temelji se na tjelesnoj težini:

* na temelju mišljenja liječnika doziranje se može povećati na 200 mg svaka dva tjedna

Preporučena doza kod djece u dobi od 6 mjeseci do 5 godina s atopijskim dermatitisom Preporučena doza Dupixenta kod djece u dobi od 6 mjeseci do 5 godina s atopijskim dermatitisom temelji se na tjelesnoj težini:

Preporučena doza kod odraslih osoba i adolescenata s astmom (u dobi od 12 ili više godina) Za većinu bolesnika s teškom astmom preporučena doza lijeka Dupixent je:

· početna doza od 400 mg (dvije injekcije od 200 mg),

· nakon toga slijedi doza od 200 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom.

Za bolesnike s teškom astmom koji uzimaju oralne kortikosteroide, ili za bolesnike s teškom astmom i istodobnim umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom ili za odrasle bolesnike s istodobnim teškim kroničnim rinosinuitisom s nosnim polipima,

· početna doza od 600 mg (dvije injekcije od 300 mg)

· nakon toga slijedi doza od 300 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom.

Preporučena doza kod djece s astmom

Preporučena doza lijeka Dupixent za djecu (u dobi od 6 do 11 godina) s astmom temelji se na tjelesnoj težini:

U bolesnika u dobi od 6 do 11 godina koji uz astmu imaju i teški atopijski dermatitis liječnik će odlučiti koja je doza lijeka Dupixent najbolja za bolesnika.

Injiciranje lijeka Dupixent

Dupixent se primjenjuje injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom). Vi i Vaš liječnik ili medicinska sestra odlučit ćete o tomu hoćete li Dupixent sebi injicirati sami.

Prije nego što sami injicirate Dupixent Vaš liječnik ili medicinska sestra moraju Vam pokazati kako se to pravilno radi. Injekciju lijeka Dupixent može Vam dati i njegovatelj nakon što prođe propisnu obuku kod liječnika ili medicinske sestre.

Jedna napunjena brizgalica sadrži jednu dozu lijeka Dupixent (200 mg). Nemojte tresti napunjenu brizgalicu.

Pažljivo pročitajte „Upute za uporabu” navedene na kraju upute o lijeku prije nego što primijenite Dupixent.

Ako primijenite više lijeka Dupixent nego što ste trebali

Ako primijenite više lijeka Dupixent nego što ste trebali ili ako primite dozu prerano, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili primijeniti Dupixent

Ako ste zaboravili injicirati dozu lijeka Dupixent, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri. Dodatno:

ako je Vaš raspored doziranja jedanput tjedno i propustili ste primijeniti dozu lijeka Dupixent:

· primijenite Dupixent injekciju što je prije moguće i počnite s novim rasporedom primjene doza jedanput tjedno od trenutka kada se sjetite uzeti svoju Dupixent injekciju.

ako je Vaš raspored doziranja svaki drugi tjedan i propustili ste primijeniti dozu lijeka

Dupixent:

primijenite Dupixent injekciju unutar 7 dana od propuštene doze i zatim nastavite s primjenom prema uobičajenom rasporedu.

ako propuštenu dozu niste primijenili unutar 7 dana, pričekajte do sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

ako je Vaš raspored doziranja svaka 4 tjedna i propustili ste primijeniti dozu lijeka Dupixent:

· primijenite Dupixent injekciju unutar 7 dana od propuštene doze i zatim nastavite s primjenom prema uobičajenom rasporedu.

· ako propuštenu dozu niste primijenili unutar 7 dana, počnite s novim rasporedom doziranja svaka 4 tjedna od trenutka kada ste se sjetili uzeti svoju Dupixent injekciju.

Ako prestanete primjenjivati Dupixent

Nemojte prestati primjenjivati Dupixent bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovoga lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Dupixent može uzrokovati ozbiljne nuspojave, uključujući rijetke alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući anafilaktičku reakciju, reakciju serumske bolesti, reakciju sličnu serumskoj bolesti; znakovi mogu uključivati:

· tegobe s disanjem

· oticanje lica, usnica, usta, grla ili jezika (angioedem)

· nesvjesticu, omaglicu, ošamućenost (nizak krvni tlak)

· vrućicu

· opće loše osjećanje

· otečene limfne čvorove

· koprivnjaču

· svrbež

· bol u zglobovima

· kožni osip

Ako razvijete alergijsku reakciju, prestanite primjenjivati Dupixent i odmah se obratite svom liječniku.

Ostale nuspojave

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

· reakcije na mjestu injiciranja (npr. lokalizirano crvenilo, oticanje, svrbež, bol, modrice)

· crvenilo i svrbež oka

· infekcija oka

· herpes (na usnama i koži)

· povećanje broja određene vrste bijelih krvnih stanica (eozinofila)

· bol u zglobovima (artralgija)

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

· oticanje lica, usnica, usta, grla ili jezika (angioedem)

· svrbež, crvenilo i oticanje očne vjeđe

· upala rožnice, ponekad sa zamućenim vidom (keratitis)

· osip ili crvenilo kože lica

· suhoća oka

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

· ozbiljne alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti)

· vrijedovi na rožnici, ponekad sa zamućenim vidom (ulcerozni keratitis)

Dodatne nuspojave u djece s astmom u dobi od 6 do 11 godina Česte: dječje gliste (enterobijaza)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ako je potrebno, napunjenu brizgalicu može se izvaditi iz hladnjaka i čuvati u pakiranju do 14 dana na sobnoj temperaturi do 25 °C, zaštićeno od svjetlosti. Datum vađenja iz hladnjaka mora se zabilježiti u predviđenom prostoru na kutiji lijeka. Pakiranje se mora baciti ako se ostavi izvan hladnjaka dulje od 14 dana ili ako je istekao rok valjanosti.

Nemojte primijeniti lijek ako primijetite da je mutan, da je promijenio boju ili da sadrži čestice. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Dupixent sadrži

- Djelatna tvar je dupilumab.

Jedna napunjena brizgalica sadrži 200 mg dupilumaba u 1,14 ml otopine za injekciju (injekcija).

- Drugi sastojci su L-argininklorid, L-histidin, L-histidinklorid hidrat, polisorbat 80 (E433), natrijev acetat trihidrat, ledena acetatna kiselina (E260), saharoza, voda za injekcije.

Kako Dupixent izgleda i sadržaj pakiranja

Dupixent je bistra do blago opalescentna te bezbojna do blijedo žuta otopina koja dolazi u napunjenoj brizgalici.

Napunjena brizgalica može imati okrugli zatvarač i ovalni prozorčić za pregled okružen strelicom ili može imati četvrtasti zatvarač s urezima i ovalni prozorčić za pregled bez strelice. Iako postoje male razlike u izgledu dviju napunjenih brizgalica, obje funkcioniraju na isti način.

Dupixent je dostupan u pakiranju koje sadrži 1, 2 ili 6 napunjenih brizgalica ili u pakiranju koje sadrži 6 (2 pakiranja od 3) napunjenih brizgalica od 200 mg.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francuska

Proizvođač

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1051 Boulevard Industriel,

76580 LE TRAIT, Francuska

Genzyme Ireland Limited IDA Industrial Park

Old Kilmeaden Road Waterford

Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Bъlgariя

Swixx Biopharma EOOD Tel.: +359 (0)2 4942 480

Lietuva

Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Sanofi, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Danmark Sanofi A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996

Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Eesti

Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30

Ελλάδα

Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00

España

sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

France

Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555

Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Hrvatska

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia Sanofi S.r.l.

Tel: 800 536389

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741

Latvija

Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel.: +36 1 505 0050

Malta Sanofi S.r.l.

Tel: +39 02 39394275

Nederland Sanofi B.V.

Tel: + 31 20 245 4000

Norge

sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

Polska

Sanofi Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 280 00 00

Portugal

Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400

România

Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Slovenija

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00

Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600

Suomi/Finland Sanofi Oy

Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Sverige Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

United Kingdom (Northern Ireland) sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +44 (0) 800 035 2525

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Dupixent 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici dupilumab

Upute za uporabu

Dijelovi Dupixent napunjene brizgalice prikazani su na sljedećoj slici.

Važne informacije

Ova brizgalica je napunjena brizgalica za jednokratnu uporabu. Sadrži 200 mg lijeka Dupixent za injekciju koja se daje pod kožu (supkutana injekcija). Ne smijete sami pokušati injicirati lijek sebi ili nekome drugome ako Vas zdravstveni radnik nije obučio kako se to radi. Preporučuje se da adolescentima u dobi od 12 ili više godina Dupixent injicira odrasla osoba ili da se lijek primijeni pod nadzorom odrasle osobe. Djeci mlađoj od 12 godina Dupixent treba dati njegovatelj. Dupixent napunjena brizgalica primjenjuje se samo u odraslih bolesnika i djece u dobi od 2 ili više godina.

· Pažljivo pročitajte cijele upute prije nego što upotrijebite napunjenu brizgalicu.

· Provjerite sa svojim zdravstvenim radnikom koliko često ćete morati injicirati lijek.

· Promijenite mjesto injiciranja kod svake injekcije.

· Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako je oštećena.

· Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako žuti zatvarač nedostaje ili nije čvrsto pričvršćen.

· Nemojte pritiskati niti prstima dodirivati narančasti pokrov igle.

· Nemojte injicirati lijek kroz odjeću.

· Nemojte skidati žuti zatvarač do neposredno prije injiciranja lijeka.

· Nemojte pokušavati vratiti žuti zatvarač na brizgalicu.

· Nemojte ponovno upotrijebiti istu brizgalicu.

Kako čuvati Dupixent

· Napunjenu brizgalicu/napunjene brizgalice i sve lijekove čuvajte izvan dohvata djece.

· Neupotrijebljene napunjene brizgalice držite u originalnom pakiranju i čuvajte u hladnjaku na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC.

· Napunjene brizgalice čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

· Nemojte čuvati napunjene brizgalice na sobnoj temperaturi (< 25 ºC) dulje od 14 dana. Ako morate trajno izvaditi kutiju iz hladnjaka, zapišite datum kada ste je izvadili na za to namijenjenom mjestu na kutiji i upotrijebite Dupixent unutar 14 dana.

· Nemojte tresti napunjenu brizgalicu ni u jednom trenutku.

· Nemojte zagrijavati napunjenu brizgalicu.

· Nemojte zamrzavati napunjenu brizgalicu.

· Nemojte izlagati napunjenu brizgalicu izravnoj sunčevoj svjetlosti

A: Pripremite se

A1. Prikupite pribor

Pobrinite se da imate sljedeće:

· Dupixent napunjenu brizgalicu

· 1 vaticu natopljenu alkoholom*

· 1 komad pamučne vate ili gazu*

· neprobojan spremnik* (pogledajte korak D)

*Nije uključeno u pakiranje lijeka

A2. Pogledajte naljepnicu

· Provjerite imate li točan lijek i točnu dozu.

A3. Provjerite rok valjanosti

· Provjerite rok valjanosti.

Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako joj je istekao rok valjanosti.

Nemojte čuvati Dupixent na sobnoj temperaturi dulje od 14 dana.

A4. Pregledajte lijek

Pregledajte lijek kroz prozorčić na napunjenoj brizgalici.

Provjerite je li otopina bistra te bezbojna do blijedo žuta.

Napomena: Možda ćete vidjeti mjehurić zraka, što je normalno.

Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako je tekućina u njoj promijenila boju ili je zamućena ili ako sadrži vidljive pahuljice ili čestice.

Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako je prozorčić žute boje.

A5: Pričekajte 30 minuta

Položite napunjenu brizgalicu na ravnu površinu i pričekajte najmanje 30 minuta da se sama ugrije na sobnu temperaturu (ispod 25 ºC).

Nemojte zagrijavati napunjenu brizgalicu u mikrovalnoj pećnici, vrućoj vodi ili izravno na suncu.

Nemojte izlagati napunjenu brizgalicu izravnoj sunčevoj svjetlosti.

Nemojte čuvati Dupixent na sobnoj temperaturi dulje od 14 dana.

B. Odaberite mjesto injiciranja

B1. Preporučena mjesta injiciranja su:

· bedro

· trbuh, osim područja 5 cm oko pupka

· nadlaktica; ako Vam injekciju daje njegovatelj, ona se može primijeniti i u vanjski dio nadlaktice.

Promijenite mjesto injiciranja kod svake injekcije lijeka Dupixent.

Nemojte injicirati lijek kroz odjeću.

Nemojte injicirati lijek u kožu koja je osjetljiva na dodir, oštećena ili prekrivena modricama ili ožiljcima.

B2. Operite ruke

B3. Pripremite mjesto injiciranja

· Očistite mjesto injiciranja vaticom natopljenom alkoholom.

· Pričekajte da se koža osuši prije nego što injicirajte lijek.

Nemojte ponovno dodirivati mjesto injiciranja niti puhati u njega prije primjene lijeka.

C. Primijenite injekciju C1. Skinite žuti zatvarač

Povucite žuti zatvarač ravno s brizgalice.

Nemojte zakretati žuti zatvarač da biste ga skinuli.

Nemojte skinuti žuti zatvarač dok ne budete spremni injicirati lijek.

Nemojte pritiskati niti prstima dodirivati narančasti pokrov igle. Unutar njega nalazi se igla.

Nakon što ga skinete, nemojte vraćati žuti zatvarač na napunjenu brizgalicu.

C2. Uhvatite nabor kože i namjestite brizgalicu

· Uhvatite nabor kože prije i držite tijekom injiciranja.

· Nabor kože nije potrebno uhvatiti kod primjene u odraslih i djece u dobi od 12 ili više godina.

· Kod postavljanja narančastog pokrova igle na kožu uhvatite brizgalicu tako da vidite prozorčić.

· Položite narančasti pokrov igle na kožu pod kutom od približno 90°.

Nemojte pritiskati niti prstima dodirivati narančasti pokrov igle. Unutar njega nalazi se igla.

C3. Pritisnite prema dolje

Čvrsto pritisnite napunjenu brizgalicu na kožu tako da se narančasti pokrov igle više ne vidi i držite je pritisnutom.

· Čut ćete „klik” kad injekcija započne.

· Prozorčić će početi poprimati žutu boju.

Injekcija može potrajati do 20 sekundi.

Nabor kože nije potrebno uhvatiti kod primjene u odraslih i djece u dobi od 12 ili više godina.

C4. Držite čvrsto

Nastavite držati napunjenu brizgalicu čvrsto pritisnutom o kožu.

· Možda ćete čuti drugi klik.

· Provjerite je li cijeli prozorčić požutio.

· Zatim polako brojite do 5.

· Zatim podignite brizgalicu s kože, injekcija je završena.

Ako prozorčić nije potpuno požutio, uklonite brizgalicu i nazovite svog zdravstvenog radnika.

Nemojte primijeniti još jednu dozu bez prethodnog razgovora sa svojim zdravstvenim radnikom.

Nabor kože nije potrebno uhvatiti kod primjene u odraslih i djece u dobi od 12 ili više godina.

C5. Uklonite brizgalicu

· Nakon što završite injekciju, povucite brizgalicu ravno prema gore da biste je uklonili s kože i odmah je zbrinite kako je opisano u dijelu D.

· Ako na mjestu injiciranja vidite krv, nježno pritisnite komad pamučne vate ili gaze.

Nemojte trljati kožu nakon injekcije.

D. Odložite

· Brizgalice (u kojima se nalazi igla) i žute zatvarače odložite u neprobojni spremnik odmah nakon uporabe.

Nemojte odlagati (bacati) brizgalice (u kojima se nalazi igla) i žute zatvarače u kućni otpad.

Nemojte vraćati žuti zatvarač na brizgalicu.

Dupixent 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici dupilumab

Upute za uporabu

Dijelovi Dupixent napunjene brizgalice prikazani su na sljedećoj slici.

Važne informacije

Ova brizgalica je napunjena brizgalica za jednokratnu uporabu. Sadrži 200 mg lijeka Dupixent za injekciju koja se daje pod kožu (supkutana injekcija).

Ne smijete sami pokušati injicirati lijek sebi ili nekome drugome ako Vas zdravstveni radnik nije obučio kako se to radi. Preporučuje se da adolescentima u dobi od 12 ili više godina Dupixent injicira odrasla osoba ili da se lijek primijeni pod nadzorom odrasle osobe. Djeci mlađoj od 12 godina Dupixent treba dati njegovatelj. Dupixent napunjena brizgalica primjenjuje se samo u odraslih bolesnika i djece u dobi od 2 ili više godina.

· Pažljivo pročitajte cijele upute prije nego što upotrijebite napunjenu brizgalicu.

· Provjerite sa svojim zdravstvenim radnikom koliko često ćete morati injicirati lijek.

· Promijenite mjesto injiciranja kod svake injekcije.

· Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako je oštećena.

· Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako žuti zatvarač nedostaje ili nije čvrsto pričvršćen.

· Nemojte pritiskati niti prstima dodirivati narančasti pokrov igle.

· Nemojte injicirati lijek kroz odjeću.

· Nemojte skidati žuti zatvarač do neposredno prije injiciranja lijeka.

· Nemojte pokušavati vratiti žuti zatvarač na brizgalicu.

· Nemojte ponovno upotrijebiti istu brizgalicu.

Kako čuvati Dupixent

· Napunjenu brizgalicu/napunjene brizgalice i sve lijekove čuvajte izvan dohvata djece.

· Neupotrijebljene napunjene brizgalice držite u originalnom pakiranju i čuvajte u hladnjaku na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC.

· Napunjene brizgalice čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

· Nemojte tresti napunjenu brizgalicu ni u jednom trenutku.

· Nemojte zagrijavati napunjenu brizgalicu.

· Nemojte zamrzavati napunjenu brizgalicu.

· Nemojte izlagati napunjenu brizgalicu izravnoj sunčevoj svjetlosti

A: Pripremite se

A1. Prikupite pribor

Pobrinite se da imate sljedeće:

· Dupixent napunjenu brizgalicu

· 1 vaticu natopljenu alkoholom*

· 1 komad pamučne vate ili gazu*

· neprobojan spremnik* (pogledajte korak D)

*Nije uključeno u pakiranje lijeka

A2. Pogledajte naljepnicu

· Provjerite imate li točan lijek i točnu dozu.

A3. Provjerite rok valjanosti

· Provjerite rok valjanosti.

Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako joj je istekao rok valjanosti.

Nemojte čuvati Dupixent na sobnoj temperaturi dulje od 14 dana.

A4. Pregledajte lijek

Pregledajte lijek kroz prozorčić na napunjenoj brizgalici.

Provjerite je li otopina bistra te bezbojna do blijedo žuta.

Napomena: Možda ćete vidjeti mjehurić zraka, što je normalno.

Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako je tekućina u njoj promijenila boju ili je zamućena ili ako sadrži vidljive pahuljice ili čestice.

Nemojte upotrijebiti napunjenu brizgalicu ako je prozorčić žute boje.

A5: Pričekajte 30 minuta

Položite napunjenu brizgalicu na ravnu površinu i pričekajte najmanje 30 minuta da se sama ugrije na sobnu temperaturu (ispod 25ºC).

Nemojte zagrijavati napunjenu brizgalicu u mikrovalnoj pećnici, vrućoj vodi ili izravno na suncu.

Nemojte izlagati napunjenu brizgalicu izravnoj sunčevoj svjetlosti.

Nemojte čuvati Dupixent na sobnoj temperaturi dulje od 14 dana.

B. Odaberite mjesto injiciranja

B1. Preporučena mjesta injiciranja su:

· bedro

· trbuh, osim područja 5 cm oko pupka

· nadlaktica; ako Vam injekciju daje njegovatelj, ona se može primijeniti i u vanjski dio nadlaktice.

Promijenite mjesto injiciranja kod svake injekcije lijeka Dupixent.

Nemojte injicirati lijek kroz odjeću.

Nemojte injicirati lijek u kožu koja je osjetljiva na dodir, oštećena ili prekrivena modricama ili ožiljcima.

B2. Operite ruke

B3. Pripremite mjesto injiciranja

· Očistite mjesto injiciranja vaticom natopljenom alkoholom.

· Pričekajte da se koža osuši prije nego što injicirajte lijek.

Nemojte ponovno dodirivati mjesto injiciranja niti puhati u njega prije primjene lijeka.

C. Primijenite injekciju C1. Skinite žuti zatvarač

Povucite žuti zatvarač ravno s brizgalice.

Nemojte zakretati žuti zatvarač da biste ga skinuli.

Nemojte skinuti žuti zatvarač dok ne budete spremni injicirati lijek.

Nemojte pritiskati niti prstima dodirivati narančasti pokrov igle. Unutar njega nalazi se igla.

Nakon što ga skinete, nemojte vraćati žuti zatvarač na napunjenu brizgalicu.

C2. Uhvatite nabor kože i namjestite brizgalicu

· Uhvatite nabor kože prije i držite tijekom injiciranja

· Nabor kože nije potrebno uhvatiti kod primjene u odraslih i djece u dobi od 12 ili više godina.

· Kod postavljanja narančastog pokrova igle na kožu uhvatite brizgalicu tako da vidite prozorčić.

· Položite narančasti pokrov igle na kožu pod kutom od približno 90°.

Nemojte pritiskati niti prstima dodirivati narančasti pokrov igle. Unutar njega nalazi se igla.

C3. Pritisnite prema dolje

Čvrsto pritisnite napunjenu brizgalicu na kožu tako da se narančasti pokrov igle više ne vidi i držite je pritisnutom.

· Čut ćete 'klik' kad injekcija započne.

· Prozorčić će početi poprimati žutu boju.

Injekcija može potrajati do 15 sekundi.

Nabor kože nije potrebno uhvatiti kod primjene u odraslih i djece u dobi od 12 ili više godina.

C4. Držite čvrsto

Nastavite držati napunjenu brizgalicu čvrsto pritisnutom o kožu.

· Možda ćete čuti drugi klik.

· Provjerite je li cijeli prozorčić požutio.

· Zatim polako brojite do 5.

· Zatim podignite brizgalicu s kože, injekcija je završena.

Ako prozorčić nije potpuno požutio, uklonite brizgalicu i nazovite svog zdravstvenog radnika.

Nemojte primijeniti još jednu dozu bez prethodnog razgovora sa svojim zdravstvenim radnikom.

Nabor kože nije potrebno uhvatiti kod primjene u odraslih i djece u dobi od 12 ili više godina.

C5. Uklonite brizgalicu

· Nakon što završite injekciju, povucite brizgalicu ravno prema gore da biste je uklonili s kože i odmah je zbrinite kako je opisano u dijelu D.

· Ako na mjestu injiciranja vidite krv, nježno pritisnite komad pamučne vate ili gaze.

Nemojte trljati kožu nakon injekcije.

D. Odložite

· Brizgalice (u kojima se nalazi igla) i žute zatvarače odložite u neprobojni spremnik odmah nakon uporabe.

Nemojte odlagati (bacati) brizgalice (u kojima se nalazi igla) i žute zatvarače u kućni otpad.

Nemojte vraćati žuti zatvarač na brizgalicu.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Dupixent*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Dupixent 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici, 2 napunjene brizgalice s 2 ml otopine, u kutiji

Dupixent 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, 2 napunjene štrcaljke s 2 ml otopine, u kutiji

Dupixent 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, 2 napunjene štrcaljke s 1,14 ml otopine, u kutiji

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Dupixent* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Dupixent*

3. Kako uzimati lijek Dupixent*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Dupixent*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta