Dovato*

Dovato je indiciran za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg koji nemaju potvrđenu ni suspektnu rezistenciju na skupinu inhibitora integraze ili lamivudin (vidjeti dio 5.1).

Dovato moraju propisati liječnici s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Odrasli i adolescenti (stariji od 12 godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg)

Preporučena doza lijeka Dovato u odraslih i adolescenata je jedna tableta od 50 mg/300 mg jedanput na dan.

Prilagodbe doze

Dostupna je zasebna formulacija dolutegravira za slučajeve kada je potrebna prilagodba doze zbog interakcija s drugim lijekovima (npr. rifampicinom, karbamazepinom, okskarbazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom, gospinom travom, etravirinom [bez pojačanih inhibitora proteaze], efavirenzom, nevirapinom ili tipranavirom/ritonavirom, vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). U tim slučajevima liječnik treba pročitati informacije o lijeku za tu formulaciju dolutegravira.

Propuštene doze

Ako bolesnik propusti dozu lijeka Dovato, treba je uzeti što je prije moguće, pod uvjetom da je do sljedeće doze preostalo najmanje 4 sata. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 4 sata, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, nego samo nastaviti s primjenom lijeka prema uobičajenom rasporedu.

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka Dovato u bolesnika u dobi od 65 ili više godina. Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

2

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se primjena lijeka Dovato u bolesnika s klirensom kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Međutim, izloženost lamivudinu je značajno povećana u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A ili B). Nema dostupnih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C), pa u tih bolesnika Dovato treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Dovato u djece mlađe od 12 godina i u adolescenata tjelesne težine manje od 40 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

Dovato se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s lijekovima s uskim terapijskim širinama, koji su supstrati prijenosnika organskog kationa (OCT) 2, uključujući ali nije ograničeno na fampridin (također poznat kao dalfampridin; vidjeti dio 4.5).

Reakcije preosjetljivosti

Kod primjene dolutegravira prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje su se manifestirale osipom, sustavnim simptomima te ponekad poremećajem funkcije organa, uključujući teške jetrene reakcije. Primjena lijeka Dovato i drugih suspektnih lijekova mora se odmah prekinuti ako se pojave znakovi ili simptomi reakcija preosjetljivosti (uključujući, između ostaloga, težak osip ili osip praćen povišenim vrijednostima jetrenih enzima, vrućicu, opću malaksalost, umor, bolove u mišićima ili zglobovima, mjehuriće, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, eozinofiliju i angioedem). Treba pratiti klinički status, uključujući jetrene aminotransferaze i bilirubin. Odgađanje prekida liječenja lijekom Dovato ili drugim suspektnim djelatnim tvarima nakon pojave preosjetljivosti može uzrokovati po život opasnu alergijsku reakciju.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne težine te povišenja razine lipida i glukoze u krvi. Takve promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i načinom života. U nekim slučajevima postoje dokazi o učinku liječenja na vrijednosti lipida i tjelesnu težinu. Za praćenje vrijednosti lipida i glukoze u krvi dane su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje vrijednosti lipida treba liječiti na klinički odgovarajući način.

Bolest jetre

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških jetrenih nuspojava, koje mogu imati smrtni ishod. U slučaju istodobne primjene antivirusne terapije za hepatitis B ili C pročitajte i relevantne informacije o lijeku za te lijekove.

3

Dovato sadrži lamivudin, koji djeluje protiv hepatitisa B. Dolutegravir nema takvo djelovanje. Zbog visokog rizika od razvoja rezistencije virusa hepatitisa B na liječenje, monoterapija lamivudinom obično se ne smatra prikladnim liječenjem za hepatitis B. Stoga, ako se Dovato primjenjuje u bolesnika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B, u načelu je potrebno uvesti dodatni antivirusni lijek. Treba slijediti smjernice za liječenje.

Ako se u bolesnika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B (HBV) prekine liječenje lijekom Dovato, preporučuje se periodičko praćenje nalaza testova jetrene funkcije i biljega replikacije HBV-a jer prekid primjene lamivudina može dovesti do akutne egzacerbacije hepatitisa.

Budući da je u bolesnika s otprije postojećom jetrenom disfunkcijom, uključujući kronični aktivni hepatitis, zabilježena povećana učestalost poremećaja jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije, te bolesnike treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja jetrene bolesti, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su se reakcije obično javljale unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija čiji je uzročnik Pneumocystis jirovecii (koja se često naziva PCP). Svaki upalni simptom potrebno je procijeniti i po potrebi započeti liječenje. U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito, pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja.

U nekih bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C su na početku liječenja dolutegravirom primijećena povišenja vrijednosti biokemijskih parametara jetrene funkcije koja odgovaraju sindromu imunološke rekonstitucije. U bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C preporučuje se praćenje biokemijskih parametara jetrene funkcije (vidjeti odlomak ‘Bolest jetre’ naveden ranije u ovom dijelu kao i dio 4.8).

Mitohondrijska disfunkcija nakon izlaganja lijeku in utero

Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitoj mjeri utjecati na mitohondrijsku funkciju, a taj je utjecaj najizraženiji kod primjene stavudina, didanozina i zidovudina. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske disfunkcije u HIV negativne dojenčadi koja je in utero i/ili nakon rođenja bila izložena nukleozidnim analozima, a prvenstveno se radilo o terapijskim režimima koji su uključivali zidovudin. Glavne prijavljene nuspojave bile su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Te su nuspojave često bile prolazne. Rijetko su prijavljeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li ti neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Navedene nalaze treba uzeti u obzir kod svakog djeteta koje je bilo izloženo nukleozidnim i nukleotidnim analozima

in utero, a koje ima tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito ako se radi o neurološkim stanjima. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica radi sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeuzročna (uključujući primjenu kortikosteroida, bifosfonate, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili bolesnika dugotrajno izloženih kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete bolove i probadanja u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretnjama.

4

Oportunističke infekcije

Bolesnike treba upozoriti da liječenje dolutegravirom, lamivudinom ili bilo kojim drugim antiretrovirusnim lijekom ne može izliječiti HIV infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane s HIV infekcijom. Stoga bolesnici moraju biti pod strogim kliničkim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju tih bolesti povezanih s

HIV infekcijom.

Primjena u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega

Bolesnici s klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji primaju Dovato mogu imati 1,6 do 3,3 puta veću izloženost lamivudinu (AUC) u odnosu na bolesnike s klirensom kreatinina ≥ 50 ml/min. Nema podataka o sigurnosti iz randomiziranih, kontroliranih ispitivanja u kojima se Dovato uspoređuje s pojedinačnim sastavnicama u bolesnika s klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min, a koji su primali prilagođenu dozu lamivudina. U izvornim ispitivanjima lamivudina u svrhu registracije u kombinaciji sa zidovudinom, veće izloženosti lamivudinu povezivale su se s većim stopama hematoloških toksičnosti (neutropenija i anemija), premda je prekid sudjelovanja zbog neutropenije ili anemije zabilježen u < 1 % ispitanika. Mogu se javiti i druge nuspojave povezane s lamivudinom (poput poremećaja probavnog sustava i poremećaja jetre).

Bolesnike sa stalnim klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji primaju Dovato treba pratiti na nuspojave vezane uz lamivudin, osobito hematološke toksičnosti. Ako se razvije nova ili pogorša postojeća neutropenija ili anemija, dozu lamivudina treba prilagoditi kako je indicirano u informacijama o lijeku za lamivudin, a što se ne može postići lijekom Dovato. Primjenu lijeka Dovato treba prekinuti, a sastavnice koristiti za uspostavu režima liječenja.

Interakcije s drugim lijekovima

Preporučena doza dolutegravira je 50 mg dvaput na dan kada se primjenjuje istodobno s rifampicinom, karbamazepinom, okskarbazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom, gospinom travom, etravirinom (bez pojačanih inhibitora proteaze), efavirenzom, nevirapinom ili tipranavirom/ritonavirom (vidjeti

dio 4.5).

Dovato se ne smije primjenjivati istodobno s antacidima koji sadrže polivalentne katione. Preporučuje se antacide koji sadrže polivalentne katione uzeti 2 sata nakon ili 6 sati prije lijeka Dovato (vidjeti

dio 4.5).

Kada se uzima s hranom, Dovato se može primjenjivati istodobno s dodacima prehrani ili multivitaminskim pripravcima koji sadrže kalcij, željezo ili magnezij. Ako se Dovato uzima natašte, preporučuje se dodatke prehrani ili multivitaminske pripravke koji sadrže kalcij, željezo ili magnezij uzeti 2 sata nakon ili 6 sati prije lijeka Dovato (vidjeti dio 4.5).

Dolutegravir je povećao koncentracije metformina. Potrebno je razmotriti prilagodbu doze metformina kod započinjanja i prekidanja istodobne primjene lijeka Dovato i metformina, da bi se održala kontrola glikemije (vidjeti dio 4.5). Metformin se izlučuje putem bubrega te je stoga važno nadzirati bubrežnu funkciju kada se primjenjuje istodobno s lijekom Dovato. Ta kombinacija može povećati rizik od laktacidoze u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (stadij 3a, klirens kreatinina:

45 - 59 ml/min) pa se preporučuje oprezan pristup. Mora se razmotriti smanjenje doze metformina.

Ne preporučuje se primjena lijeka Dovato u kombinaciji s kladribinom (vidjeti dio 4.5).

Dovato se ne smije uzimati ni s jednim drugim lijekom koji sadrži dolutegravir, lamivudin ili emtricitabin, osim u slučajevima kada je zbog interakcija s drugim lijekovima potrebno prilagoditi dozu dolutegravira (vidjeti dio 4.5).

5

Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijeka Dovato i drugih lijekova. Dovato sadrži dolutegravir i lamivudin, pa su sve interakcije utvrđene kod njihove pojedinačne primjene relevantne i za Dovato. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između dolutegravira i lamivudina.

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku dolutegravira i lamivudina

Dolutegravir se uglavnom eliminira metabolizmom u kojem posreduje uridin difosfat glukuronoziltransferaza (UGT) 1A1. Dolutegravir je i supstrat za UGT1A3, UGT1A9, enzim 3A4 citokroma P450 (CYP3A4), P-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Stoga istodobna primjena lijeka Dovato i drugih lijekova koji inhibiraju UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i/ili P-gp može povećati koncentraciju dolutegravira u plazmi. Lijekovi koji induciraju navedene enzime ili prijenosnike mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako oslabiti njegov terapijski učinak.

Određeni dodaci prehrani i antacidi koji sadrže katione metala smanjuju apsorpciju dolutegravira (vidjeti tablicu 1).

Lamivudin se izlučuje putem bubrega. U aktivnoj bubrežnoj sekreciji lamivudina u mokraću posreduju OCT2 i prijenosnici za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporters) MATE1 i MATE2-K. Pokazalo se da trimetoprim (inhibitor tih prijenosnika) povećava plazmatske koncentracije lamivudina, no to povećanje nije bilo klinički značajno (vidjeti tablicu 1). Dolutegravir je inhibitor OCT2 i MATE1; međutim, analiza podataka iz različitih ispitivanja pokazala je da su koncentracije lamivudina bile slične i uz istodobnu primjenu dolutegravira i bez njega, što ukazuje na to da dolutegravir nema značajnog učinka na izloženost lamivudinu in vivo. Lamivudin je i supstrat jetrenih prijenosnika za unos tvari OCT1. Budući da eliminacija putem jetre igra malu ulogu u klirensu lamivudina, nije vjerojatno će zbog inhibicije OCT1 doći do klinički značajnih interakcija s drugim lijekovima.

Iako je lamivudin supstrat za BCRP i P-gp in vitro, s obzirom na njegovu veliku apsolutnu bioraspoloživost (vidjeti dio 5.2), nije vjerojatno da će inhibitori tih efluksnih prijenosnika imati klinički značajnog utjecaja na koncentracije lamivudina.

Učinak dolutegravira i lamivudina na farmakokinetiku drugih lijekova

In vivo dolutegravir nije utjecao na midazolam, probni supstrat za CYP3A4. Na temelju in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati bilo kojeg od glavnih enzima ili prijenosnika, kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za više informacija vidjeti dio 5.2).

In vitro je dolutegravir inhibirao bubrežne prijenosnike OCT2 i MATE1. In vivo je u bolesnika primijećeno smanjenje klirensa kreatinina (udio koji se izlučuje ovisi o prijenosnicima OCT2 i MATE-1) za 10 – 14 %. In vivo dolutegravir može povećati plazmatske koncentracije lijekova čije

izlučivanje ovisi o OCT2 i/ili MATE-1 (npr. fampridin [također poznat kao dalfampridin], metformin) (vidjeti tablicu 1 i dio 4.3).

In vitro je dolutegravir inhibirao bubrežne prijenosnike za unos organskih aniona 1 i 3 (engl. organic anion transporters, OAT1 i OAT3). Budući da dolutegravir ne utječe na in vivo farmakokinetiku tenofovira, supstrata za OAT, nije vjerojatna inhibicija OAT1 in vivo. Inhibicija OAT3 nije se ispitivala in vivo. Dolutegravir može povećati plazmatske koncentracije lijekova čije izlučivanje ovisi o OAT3.

In vitro je lamivudin inhibirao OCT1 i OCT2, no kliničke posljedice tog učinka nisu poznate.

Potvrđene i teorijske interakcije s odabranim antiretrovirusnim lijekovima i lijekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u tablici 1.

6

Tablica interakcija

Interakcije između dolutegravira, lamivudina i istodobno primijenjenih lijekova navedene su u tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, stanje bez promjene kao „↔”, područje

ispod krivulje koncentracija-vrijeme kao „AUC”, a maksimalna zabilježena koncentracija kao „Cmax”, koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ”). Tablica ne uključuje sve moguće interakcije, ali je reprezentativna za ispitivane skupine lijekova.

Tablica 1: Interakcije s drugim lijekovima

7

8

9

10

11

12

904036-6576059Antidijabetici metformin/dolutegravir metformin  dolutegravir  Kad se primjenjuje istodobno s dolutegravirom u dozi od 50 mg jedanput na dan: metformin AUC  79 % Cmax  66 % Kad se primjenjuje istodobno s dolutegravirom u dozi od 50 mg dvaput na dan: metformin AUC  145 % Cmax  111 % Potrebno je razmotriti prilagodbu doze metformina kod započinjanja i prekidanja istodobne primjene lijeka Dovato i metformina, da bi se održala kontrola glikemije. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije treba razmotriti prilagodbu doze metformina kad se primjenjuje istodobno s dolutegravirom, zbog povećanog rizika od laktacidoze kojem su ti bolesnici izloženi uslijed povećane koncentracije metformina (vidjeti dio 4.4). Biljni lijekovi gospina trava / dolutegravir dolutegravir  (Interakcija se nije ispitivala; očekuje se smanjenje koncentracija zbog indukcije enzima UGT1A1 i CYP3A te smanjenje izloženosti slično onome opaženome kod primjene karbamazepina.) Kod istodobne primjene s gospinom travom preporučena doza dolutegravira iznosi 50 mg dvaput na dan. Budući da je Dovato tableta s fiksnom kombinacijom doza, tijekom cijelog razdoblja istodobnog liječenja gospinom travom treba uzimati dodatnu tabletu dolutegravira od 50 mg, približno 12 sati nakon lijeka Dovato (za tu je prilagodbu doze dostupna zasebna formulacija dolutegravira, vidjeti dio 4.2). Oralni kontraceptivi etinilestradiol (EE) i norelgestromin (NGMN) / dolutegravir Učinak dolutegravira: EE  AUC  3 % Cmax  1 % Učinak dolutegravira: NGMN  AUC  2 % Cmax  11 % Dolutegravir nije utjecao na farmakodinamiku luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) ni progesterona. Nije potrebno prilagođavati dozu oralnih kontraceptiva kod istodobne primjene s lijekom Dovato.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Dovato se može primijeniti tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno.

Opsežni podaci u trudnica (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) ukazuju da djelatna tvar dolutegravir ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični učinak. Opsežni podaci u trudnica (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) ukazuju da djelatna tvar lamivudin ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični učinak.

13

Podaci o primjeni te dvojne kombinacije u trudnoći ne postoje ili je njihova količina ograničena (manje od 300 ishoda izloženih trudnoća).

Sigurnost i djelotvornost dvojne terapije dolutegravirom + lamivudinom nisu se ispitivale u trudnoći.

Dva velika ispitivanja u kojima su se pratili ishodi poroda (više od 14 000 ishoda trudnoća) provedena u Bocvani (ispitivanje Tsepamo) i Esvatiniju, kao i drugi izvori, ne ukazuju na povećan rizik od defekata neuralne cijevi nakon izlaganja dolutegraviru.

Incidencija defekata neuralne cijevi u općoj populaciji kreće se u rasponu od 0,5 do 1 slučaja na 1000 živorođene djece (0,05 – 0,1%).

Podaci iz ispitivanja Tsepamo pokazuju da nema značajne razlike u prevalenciji defekata neuralne cijevi (0,11%) između dojenčadi čije su majke u vrijeme začeća uzimale dolutegravir (više od

9400 izloženih trudnoća) i one čije su majke tijekom začeća uzimale antiretrovirusne režime koji nisu uključivali dolutegravir (0,11%) ili one čije majke nisu bile zaražene HIV-om (0,07%).

Podaci iz ispitivanja u Esvatiniju pokazuju istu prevalenciju defekata neuralne cijevi (0,08%) u dojenčadi čije su majke u vrijeme začeća uzimale dolutegravir (više od 4800 izloženih trudnoća) i dojenčadi čije majke nisu bile zaražene HIV-om (0,08%).

Analizirani podaci iz Registra trudnica liječenih antiretrovirusnim lijekovima o više od 1000 trudnoća u kojima se u prvom tromjesečju provodilo liječenje dolutegravirom i više od 1000 trudnoća u kojima se u prvom tromjesečju provodilo liječenje lamivudinom ne ukazuju na povećan rizik od značajnih urođenih mana uzrokovanih dolutegravirom ili lamivudinom u odnosu na njihovu osnovnu stopu ili stopu u žena zaraženih HIV-om. Podaci iz tog registra o primjeni dolutegravira + lamivudina u trudnica ne postoje ili je njihova količina ograničena (manje od 300 trudnoća izloženih u prvom tromjesečju).

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu utvrđeni štetni učinci dolutegravira na razvoj, uključujući defekte neuralne cijevi (vidjeti dio 5.3).

Dolutegravir prolazi kroz posteljicu u ljudi. U trudnica koje žive s HIV-om medijan koncentracije dolutegravira u pupčanoj vrpci fetusa bio je približno 1,3 puta veći od koncentracije u perifernoj plazmi majke.

Nema dovoljno podataka o učincima dolutegravira na novorođenčad.

Ispitivanja lamivudina na životinjama pokazala su porast rane smrtnosti embrija u kunića, ali ne i u štakora (vidjeti dio 5.3).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da lamivudin može inhibirati replikaciju stanične DNA (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Mitohondrijska disfunkcija

Pokazalo se da nukleozidni i nukleotidni analozi uzrokuju različite stupnjeve mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske disfunkcije u HIV negativne dojenčadi koja je bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili nakon rođenja (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Dolutegravir se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama (utvrđen je medijan omjera koncentracije dolutegravira u majčinom mlijeku i majčinoj plazmi od 0,033). Nema dovoljno podataka o učincima dolutegravira na novorođenčad/dojenčad.

Na temelju podataka o više od 200 parova majka-dijete liječenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina u dojenčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije vrlo su niske (< 4 %

14

serumskih koncentracija u majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih razina nakon što dojenče navrši 24 tjedna. Nema dostupnih podataka o sigurnosti lamivudina primijenjenog djeci mlađoj od tri mjeseca.

Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad, kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nema podataka o učincima dolutegravira ili lamivudina na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da dolutegravir ili lamivudin utječu na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

Dovato ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da su tijekom liječenja dolutegravirom prijavljene omaglica i somnolencija. Kada se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, u obzir treba uzeti kliničko stanje bolesnika i profil nuspojava lijeka Dovato.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja (3 %), proljev (2 %), mučnina (2 %) i nesanica (2 %).

Najteža nuspojava prijavljena kod primjene dolutergravira bila je reakcija preosjetljivosti koja je uključivala osip i teške učinke na jetru (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u tablici 2 prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i < 1/10), manje često ( 1/1000 i < 1/100), rijetko (1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Tablični sažetak nuspojava lijeka Dovato na temelju iskustva iz kliničkih ispitivanja lijeka Dovato i njegovih pojedinačnih sastavnica i nakon njihova stavljanja u promet

15

1231696-5633720Učestalost Nuspojava Rijetko: izvršen suicid* *osobito u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi Poremećaji živčanog sustava: Vrlo često: glavobolja Često: omaglica, somnolencija Vrlo rijetko: periferna neuropatija, parestezija Poremećaji probavnog sustava: Vrlo često: mučnina, proljev Često: povraćanje, flatulencija, bol/nelagoda u abdomenu Rijetko: pankreatitis Poremećaji jetre i žuči: Često: povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) Manje često: hepatitis Rijetko: akutno zatajenje jetre1, povišene vrijednosti bilirubina2 Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Često: osip, pruritus, alopecija Rijetko: angioedem Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: Često: artralgija, mišićni poremećaji (uključujući mialgiju) Rijetko: rabdomioliza Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: Često: umor Pretrage: Često: povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK), povećanje tjelesne težine Rijetko: povišene vrijednosti amilaze 1 Ova je nuspojava utvrđena tijekom praćenja sigurnosti dolutegravira u kombinaciji s drugim antiretroviroticima nakon stavljanja u promet. Kategorija učestalosti „rijetko” procijenjena je na temelju prijava nakon stavljanja lijeka u promet. 2 U kombinaciji s povišenim vrijednostima transaminaza.

Opis odabranih nuspojava

Promjene u laboratorijskim nalazima biokemijskih parametara

Dolutegravir se povezuje s povećanjem koncentracije kreatinina u serumu u prvom tjednu liječenja kada se primjenjuje istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Povećanja koncentracije kreatinina u serumu nastupila su unutar prva četiri tjedna liječenja dolutegravirom u kombinaciji s lamivudinom, nakon čega su vrijednosti bile stabilne do 48. tjedna. Na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja u sklopu programa GEMINI, nakon 48 tjedana liječenja opažena je srednja vrijednost promjene od 10,3 µmol/l (raspon od -36,3 µmol/l do 55,7 µmol/l) u odnosu na početne vrijednosti. Te su promjene povezane s inhibicijskim učinkom dolutegravira na prijenosnike kreatinina u bubrežnim tubulima. Spomenute promjene ne smatraju se klinički značajnima i ne odražavaju promjenu brzine glomerularne filtracije.

Istodobna infekcija virusom hepatitisa B ili C

U ispitivanja faze III u kojima se dolutegravir primjenjivao u monoterapiji mogli su biti uključeni bolesnici s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C, pod uvjetom da im biokemijski parametri jetrene funkcije na početku ispitivanja nisu bili više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). Sveukupno je sigurnosni profil u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C bio sličan onome opaženome u bolesnika koji nisu imali istodobnu infekciju virusom

hepatitisa B ili C, premda su u svim liječenim skupinama stope odstupanja vrijednosti AST-a i ALT-a bile više u podskupini bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C. Na početku

16

liječenja dolutegravirom u nekih su ispitanika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C primijećene povišene vrijednosti biokemijskih parametara jetrene funkcije koje odgovaraju sindromu imunološke rekonstitucije. Ti su slučajevi prvenstveno zabilježeni u ispitanika kojima je prekinuta terapija za hepatitis B (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne težine te povišenja razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost tih događaja nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološkog odgovora

U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito, pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o učincima lijeka Dovato u pedijatrijskoj populaciji. Pojedinačne su se sastavnice lijeka ispitivale u adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina).

Ograničeni dostupni podaci o zasebnoj primjeni dolutegravira odnosno zasebnoj primjeni lamivudina u kombinaciji s drugim antiretroviroticima za liječenje adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) nisu ukazali na dodatne vrste nuspojava u odnosu na one primijećene u odrasloj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241322126900988483670Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nakon akutnog predoziranja dolutegravirom ili lamivudinom nisu primijećeni nikakvi specifični simptomi ni znakovi, osim onih navedenih u popisu nuspojava.

Nema specifičnog liječenja za predoziranje lijekom Dovato. Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti potporno te po potrebi uvesti odgovarajući nadzor. Budući da se lamivudin može ukloniti dijalizom, predoziranje se može liječiti kontinuiranom hemodijalizom, premda se to nije ispitivalo. Budući da se dolutegravir u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će se u značajnoj mjeri ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, antivirotici za liječenje HIV infekcije, kombinacije. ATK oznaka: J05AR25

17

Mehanizam djelovanja

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezanjem za aktivno mjesto integraze i blokiranjem koraka prijenosa lanca u sklopu integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNA), koji je ključan za ciklus replikacije HIV-a.

Lamivudin putem svojih aktivnih 5’-trifosfatnih metabolita (analoga citidina) inhibira reverznu transkriptazu HIV-1 i HIV-2 ubacivanjem monofosfatnog oblika u lanac virusne DNA, što dovodi do prekida tog lanca. Lamivudintrifosfat pokazuje značajno manji afinitet za DNA polimeraze stanica domaćina.

Farmakodinamički učinci

Antivirusna aktivnost u staničnoj kulturi

Pokazalo se da dolutegravir i lamivudin inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-a u nizu različitih vrsta stanica, uključujući transformirane stanične linije T-limfocita, stanične linije nastale od monocita/makrofaga te primarne kulture aktiviranih mononuklearnih stanica periferne krvi i monocita/makrofaga. Koncentracija djelatne tvari potrebna da bi se virusna replikacija smanjila za 50 % (IC50 - pola maksimalne inhibicijske koncentracije) ovisila je o vrsti virusa i stanice domaćina.

IC50 dolutegravira protiv različitih laboratorijskih sojeva u mononuklearnim stanicama periferne krvi iznosio je 0,5 nM, dok se u MT-4 stanicama kretao u rasponu od 0,7 do 2 nM. Slične vrijednosti IC50 primijećene su i kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podvrstama; na paleti od 24 izolata HIV-1 iz skupina A, B, C, D, E, F i G te skupine O srednja vrijednost IC50 iznosila je 0,2 nM (raspon: 0,02 - 2,14). Srednja vrijednost IC50 za 3 izolata HIV-2 iznosila je 0,18 nM (raspon: 0,09 - 0,61).

Medijani ili srednje vrijednosti IC50 lamivudina protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 kretali su se u rasponu od 0,007 do 2,3 M. Srednja vrijednost IC50 lamivudina protiv laboratorijskih sojeva HIV-2 (LAV2 i EHO) kretala se u rasponu od 0,16 do 0,51 M. U mononuklearnim stanicama periferne krvi vrijednosti IC50 lamivudina protiv podvrsta HIV-1 (A - G) kretale su se u rasponu od 0,001 do

0,170 M, dok su se protiv skupine O kretale u rasponu od 0,030 do 0,160 M, a protiv izolata HIV-2 u rasponu od 0,002 do 0,120 M.

Izolati HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; podvrsta C ili CRF_AC, n = 13) prikupljeni u 37 neliječenih bolesnika u Africi i Aziji bili su osjetljivi na lamivudin (promjena IC50 za < 3,0 puta). Izolati skupine O prikupljeni u bolesnika koji prethodno nisu primali antivirusnu terapiju pokazali su se vrlo osjetljivima na aktivnost lamivudina.

Utjecaj ljudskog seruma

U 100 %-tnom ljudskom serumu srednja vrijednost promjene aktivnosti dolutegravira iznosila je

75 puta, što je za posljedicu imalo vrijednost IC90 prilagođenu za proteine od 0,064 g/ml. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku kod primjene terapijskih doza te se u maloj mjeri veže za proteine u plazmi (manje od 36 %).

Rezistencija

Dovato je indiciran u slučajevima kada ne postoji dokumentirana ni suspektna rezistencija na razred inhibitora integraze i lamivudin (vidjeti dio 4.1). Za informacije o rezistenciji in vitro i križnoj rezistenciji na druge lijekove iz skupina inhibitora integraze i NRTI-ja vidjeti sažetke opisa svojstava lijeka za dolutegravir te lamivudin.

Ni u jednog od 12 ispitanika iz skupine koja je primala dolutegravir plus lamivudin, odnosno 9 ispitanika iz skupine koja je primala dolutegravir plus kombinaciju fiksnih doza

tenofovirdizoproksila/emtricitabina, a koji su zadovoljili kriterije za virološki neuspjeh do 144. tjedna u ispitivanjima GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543) nije došlo do razvoja rezistencije na skupinu inhibitora integraze ni na skupinu NRTI-ja tijekom liječenja.

18

U prethodno neliječenih bolesnika koji su u ispitivanjima faze IIb i faze III primali

dolutegravir + 2 NRTI-ja nije primijećen razvoj rezistencije na skupinu inhibitora integraze ni na skupinu NRTI-ja (n = 1118; praćenje u trajanju od 48 - 96 tjedana).

Učinci na elektrokardiogram

Nisu primijećeni značajni učinci dolutegravira na QTc interval kod primjene doza približno trostruko većih od kliničke doze. Nije provedeno slično ispitivanje s lamivudinom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitanici koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju

Djelotvornost lijeka Dovato podupiru podaci iz 2 identična, 148-tjedna, randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična, kontrolirana ispitivanja neinferiornosti faze III s paralelnim skupinama pod nazivom GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543). U sklopu tih ispitivanja liječena su ukupno 1433 odrasla ispitanika s HIV-1 infekcijom koja prethodno nisu primala antiretrovirusnu terapiju, Uključeni su ispitanici pri probiru imali plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNA od 1000 do

≤ 500 000 kopija/ml. Ispitanici su bili randomizirani za dvojni režim liječenja koji je uključivao dolutegravir u dozi od 50 mg i lamivudin u dozi od 300 mg jedanput na dan ili dolutegravir u dozi od 50 mg i tenofovirdizoproksil/emtricitabin u dozi od 245/200 mg jedanput na dan. Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanjima GEMINI bio je udio ispitanika kojima je plazmatska koncentracija HIV-1 RNA u 48. tjednu iznosila < 50 kopija/ml (algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava [engl. snapshot algorithm] za populaciju bolesnika predviđenih za liječenje koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka [engl. intent-to-treat exposed, ITT-E]). Dvostruko slijepo liječenje nastavilo se do 96. tjedna, a zatim je uslijedilo otvoreno liječenje do 148. tjedna.

Na temelju analize objedinjenih podataka, na početku je ispitivanja medijan dobi ispitanika iznosio 33 godine, 15 % ispitanika bile su žene, 69 % ispitanika bili su bijelci, 9 % imalo je infekciju kategorije 3 prema CDC klasifikaciji (AIDS), 20% imalo je koncentraciju HIV-1 RNA

> 100 000 kopija/ml, a 8 % ispitanika imalo je broj CD4+ stanica manji od 200 stanica/mm3. Navedene su značajke bile slične u oba ispitivanja i u svim liječenim skupinama.

U primarnoj analizi provedenoj nakon 48. tjedna ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2 kombinacija dolutegravira i lamivudina bila je neinferiorna kombinaciji dolutegravira i fiksnih doza tenofovirdizoproksila/emtricitabina. Te je nalaze potvrdila analiza objedinjenih podataka (vidjeti tablicu 3).

19

904036322833 Objedinjeni podaci iz ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2* DTG + 3TC N = 716 DTG + TDF/FTC N = 717 HIV-1 RNA < 50 kopija/ml 91 % 93 % Razlika između liječenja† (intervali pouzdanosti od 95 %) -1,7 (-4,4; 1,1) Izostanak virološkog odgovora Razlozi Podaci u promatranom razdoblju i ≥ 50 kopija/ml Prekid liječenja zbog nedostatne djelotvornosti Prekid liječenja zbog drugih razloga dok je vrijednost bila ≥ 50 kopija/ml Promjena antiretrovirusne terapije 3 % 1 % < 1 % < 1 % < 1 % 2 % < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % Nema viroloških podataka unutar 48. tjedna Razlozi Prekid sudjelovanja u ispitivanju zbog nuspojave ili smrti Prekid sudjelovanja u ispitivanju zbog drugih razloga Nema podataka za promatrano razdoblje, ali bolesnik sudjeluje u ispitivanju 6 % 1 % 4 % < 1 % 5 % 2 % 3 % 0 % HIV-1 RNA < 50 kopija/ml prema početnim kovarijatama n/N (%) n/N (%) Virusno opterećenje u plazmi na početku liječenja (kopija/ml) ≤ 100 000 > 100 000 526 / 576 (91 %) 129 / 140 (92 %) 531 / 564 (94 %) 138 / 153 (90 %) CD4+ na početku liječenja (stanice/mm3) ≤ 200 > 200 50 / 63 (79%) 605 / 653 (93%) 51 / 55 (93%) 618 / 662 (93%) Podvrsta HIV-1 B A Drugo 424 / 467 (91 %) 84 / 86 (98 %) 147 / 163 (90 %) 452 / 488 (93 %) 74 / 78 (95 %) 143 / 151 (95 %) Spol muškarci žene 555 / 603 (92 %) 100 / 113 (88 %) 580 / 619 (94 %) 89 / 98 (91 %) Rasa bijelci Afroamerikanci / afričko podrijetlo / ostali 451 / 484 (93 %) 204 / 232 (88 %) 473 / 499 (95 %) 196 / 218 (90 %) Tablica 3: Virološki ishodi randomiziranog liječenja u 48. tjednu ispitivanja GEMINI (algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava [snapshot algoritam])

* Rezultati analize objedinjenih podataka u skladu su s onima iz pojedinačnih ispitivanja, u kojima je postignuta primarna mjera ishoda (razlika u udjelu ispitanika kojima je prema snapshot algoritmu u

48. tjednu plazmatska koncentracija HIV-1 RNA iznosila < 50 kopija/ml uz dolutegravir plus lamivudin u odnosu na dolutegravir plus kombinacija fiksnih doza tenofovirdizoproksila/emtricitabina). Prilagođena razlika iznosila je -2,6 (95 % CI: -6,7; 1,5) u ispitivanju GEMINI-1 te -0,7 (95 % CI: -4,3; 2,9) u ispitivanju GEMINI-2, uz unaprijed određenu graničnu vrijednost neinferiornosti od 10%.

† Na temelju analize stratificirane Cochran-Mantel-Haenszelovom metodom i prilagođene za sljedeće početne stratifikacijske faktore: plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNA (≤ 100 000 kopija/ml naspram > 100 000 kopija/ml) te broj CD4+ stanica (≤ 200 stanica/mm3 naspram > 200 stanica/mm3). Analiza objedinjenih podataka stratificirana je i prema ispitivanju. Za ocjenu je korištena granična vrijednost neinferiornosti od 10 %.

N = broj ispitanika u svakoj liječenoj skupini

20

Nakon 96 tjedana i 144 tjedna u ispitivanjima iz programa GEMINI, donja granica 95 %-tnog intervala pouzdanosti za prilagođenu razliku između liječenja u vidu udjela ispitanika s HIV-1 RNA < 50 kopija/ml (snapshot algoritam) bila je veća od granične vrijednosti za neinferiornost od -10 % i za pojedinačna ispitivanja i za analizu objedinjenih podataka (vidjeti tablicu 4). 87965237156398796525207635

Tablica 4

Virološki ishodi randomiziranog liječenja u 96. i 144. tjednu ispitivanja GEMINI (snapshot algoritam)

* Rezultati analize objedinjenih podataka u skladu su s onima iz pojedinačnih ispitivanja.

† Na temelju analize stratificirane Cochran-Mantel-Haenszelovom metodom i prilagođene za sljedeće početne stratifikacijske faktore: plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNA (≤ 100 000 kopija/ml naspram

> 100 000 kopija/ml) te broj CD4+ stanica (≤ 200 stanica/mm3 naspram > 200 stanica/mm3). Analiza objedinjenih podataka stratificirana je i prema ispitivanju. Za ocjenu je korištena granična vrijednost neinferiornosti od 10 %.

N = broj ispitanika u svakoj liječenoj skupini

Srednja vrijednost povećanja broja CD4+ T-stanica do 144. tjedna iznosila je 302 stanice/mm3 u skupini liječenoj dolutegravirom plus lamivudinom te 300 stanica/mm3 u onoj koja je primala dolutegravir plus tenofovir/emtricitabin.

Virološki suprimirani ispitanici

Djelotvornost dolutegravira/lamivudina u virološki suprimiranih ispitanika podupiru podaci iz randomiziranog, otvorenog ispitivanja TANGO (204862). U sklopu tog ispitivanja bio je liječen ukupno 741 odrasli ispitanik s infekcijom virusom HIV-1 i bez dokaza rezistencije na NRTI ili skupinu inhibitora integraze (engl. integrase strand transfer inhibitor, INSTI), a koji je bio stabilan na supresijski režim utemeljen na tenofoviralafenamidu (engl. tenofovir alafenamide based

21

regimen, TBR). Ispitanici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje kombinacije fiksnih doza dolutegravira/lamivudina ili nastavak liječenja TBR-om tijekom razdoblja do 200 tjedana. Randomizacija je bila stratificirana prema skupini kojoj je pripadao osnovni lijek koji su bolesnici primali na početku ispitivanja (inhibitor proteaze, INSTI ili nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze [engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI]). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je udio ispitanika kojima je prema snapshot kategorizaciji Američke uprave za hranu i lijekove (prilagođenoj za stratifikacijski faktor korišten pri randomizaciji) plazmatska koncentracija HIV-1 RNA u 48. tjednu iznosila ≥ 50 kopija/ml (izostanak virološkog odgovora). 8796524352671 DTG/3TC N = 369 TBR N = 372 HIV-1 RNA < 50 kopija/ml* 93 % 93 % Izostanak virološkog odgovora ( 50 kopija/ml)** < 1 % < 1 % Razlika između liječenja† (intervali pouzdanosti od 95%) -0,3 (-1,2; 0,7) Razlozi za izostanak virološkog odgovora: Podaci u promatranom razdoblju i ≥ 50 kopija/ml Prekid liječenja zbog nedostatne djelotvornosti Prekid liječenja zbog drugih razloga dok je vrijednost bila ≥ 50 kopija/ml Promjena antiretrovirusne terapije 0 % 0 % < 1 % 0 % 0 % < 1 % 0 % 0 % Nema viroloških podataka unutar 48 tjedana Razlozi Prekid sudjelovanja u ispitivanju zbog nuspojave ili smrti Prekid sudjelovanja u ispitivanju zbog drugih razloga Nema podataka za promatrano razdoblje, ali bolesnik sudjeluje u ispitivanju 7 % 3 % 3 % 0 % 6 % < 1 % 6 % < 1 %

Na početku je ispitivanja medijan dobi ispitanika iznosio 39 godina, 8 % ispitanika bile su žene, 21 % ispitanika nisu bili bijelci, njih 5 % imalo je infekciju kategorije 3 prema CDC klasifikaciji (AIDS), a 98 % ispitanika imalo je početni broj CD4+ stanica ≥ 200 stanica/mm3. Navedene su značajke bile slične u objema liječenim skupinama. Ispitanici su prije 1. dana ispitivanja primali antiretrovirusnu terapiju tijekom medijana od približno 3 godine. Približno 80 % ispitanika je na

početku ispitivanja primalo TBR utemeljen na inhibitoru integraze (pretežno elvitegravir/kobicistat).

U primarnoj analizi nakon 48 tjedana kombinacija dolutegravira i lamivudina bila je neinferiorna TBR-u, uz < 1% ispitanika u obje liječene skupine kod kojih je zabilježen virološki neuspjeh (HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/ml) (tablica 5).

Tablica 5

Virološki ishodi randomiziranog liječenja u 48. tjednu ispitivanja TANGO (snapshot algoritam)

*U sekundarnoj analizi (udio ispitanika koji su postigli plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNA

< 50 kopija/ml) kombinacija DTG/3TC bila je neinferiorna TBR-u u 48. tjednu, uz graničnu vrijednost neinferiornosti od 8%.

**U primarnoj analizi (udio ispitanika s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/ml) kombinacija DTG/3TC bila je neinferiorna TBR-u u 48. tjednu, uz graničnu vrijednost neinferiornosti od 4%.

†Na temelju analize stratificirane Cochran-Mantel-Haenszelovom metodom i prilagođene za skupinu kojoj je pripadao treći lijek koji su ispitanici primali na početku ispitivanja (inhibitor proteaze, NNRTI, INSTI).

N = broj ispitanika u svakoj liječenoj skupini; TBR = režim utemeljen na tenofoviralafenamidu.

Ishodi liječenja u 48. tjednu bili su slični u objema liječenim skupinama neovisno o stratifikacijskom faktoru i trećem lijeku koji su ispitanici primali na početku ispitivanja te u svim podskupinama prema

22

dobi, spolu, rasi, početnom broju CD4+ stanica, kategoriji HIV infekcije prema CDC klasifikaciji i državi. Medijan promjene broja CD4+ stanica od početka ispitivanja do 48. tjedna iznosio je

22,5 stanica/mm3 u ispitanika koji su prešli na dolutegravir/lamivudin te 11,0 stanica/mm3 u onih koji su nastavili primati TBR.

Nakon 96 tjedana u ispitivanju TANGO udio ispitanika kojima je HIV-1 RNA iznosio ≥ 50 kopija/ml (snapshot algoritam) bio je 0,3% u skupini koja je primala dolutegravir/lamivudin, odnosno 1,1 % u skupini koja je primala TBR. Na temelju granične vrijednosti neinferiornosti od 4% kombinacija dolutegravira i lamivudina i dalje je bila neinferiorna TBR-u jer je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za prilagođenu razliku između liječenja (-2,0 %; 0,4 %) bila manja od 4 % za ITT-E populaciju.

Medijan promjene broja CD4+ T-stanica u 96. tjednu u odnosu na početnu vrijednost iznosio je

61 stanicu/mm3 u skupini koja je primala dolutegravir/lamivudin te 45 stanica/mm3 u skupini koja je primala TBR.

Nakon 144 tjedna udio ispitanika kojima je HIV-1 RNA iznosio ≥ 50 kopija/ml (snapshot algoritam) bio je 0,3 % u skupini koja je primala dolutegravir/lamivudin, odnosno 1,3 % u skupini koja je primala TBR. Na temelju granične vrijednosti neinferiornosti od 4 % kombinacija dolutegravira i lamivudina i dalje je bila neinferiorna TBR-u jer je gornja granica intervala pouzdanosti od 95 % za prilagođenu razliku između liječenja (-2,4 %; 0,2 %) bila manja od 4 % za ITT-E populaciju.

Medijan promjene broja CD4+ T-stanica u 144. tjednu u odnosu na početnu vrijednost iznosio je

36 stanica/mm3 u skupini koja je primala dolutegravir/lamivudin te 35 stanica/mm3 u skupini koja je primala TBR.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost lijeka Dovato ili dvojne kombinacije dolutegravira i lamivudina (kao zasebnih lijekova) nije se ispitivala u djece i adolescenata.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Dovato u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje HIV infekcije.

Kod primjene natašte postignuta je bioekvivalentnost s obzirom na Cmax dolutegravira između lijeka Dovato i dolutegravira u dozi od 50 mg primijenjenog istodobno s lamivudinom u dozi od 300 mg. AUC0-t dolutegravira bio je 16 % veći kod primjene lijeka Dovato nego kod primjene dolutegravira u dozi od 50 mg zajedno s lamivudinom u dozi od 300 mg. To se povećanje ne smatra klinički značajnim.

Kod primjene natašte postignuta je bioekvivalentnost s obzirom na AUC lamivudina između lijeka Dovato i lamivudina u dozi od 300 mg primijenjenog istodobno s dolutegravirom u dozi od 50 mg. Cmax lamivudina bio je 32 % veći kod primjene lijeka Dovato nego kod primjene lamivudina u dozi od 300 mg zajedno s dolutegravirom u dozi od 50 mg. Veći Cmax lamivudina ne smatra se klinički značajnim.

Apsorpcija

Dolutegravir i lamivudin brzo se apsorbiraju nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije ustanovljena. Apsolutna bioraspoloživost peroralno primijenjenog lamivudina u odraslih iznosi približno 80 – 85 %. Kod primjene lijeka Dovato medijan vremena do postizanja maksimalne plazmatske koncentracije (tmax) iznosi 2,5 sati za dolutegravir te 1,0 sati za lamivudin, kada se lijek primjenjuje natašte.

Izloženost dolutegraviru u načelu je bila slična kod zdravih ispitanika i ispitanika s HIV-1 infekcijom. Nakon primjene dolutegravira u dozi od 50 mg jedanput na dan u odraslih ispitanika s HIV-1

23

infekcijom, farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže (geometrijska srednja vrijednost [% koeficijenta varijacije - CV]) utvrđeni na temelju populacijske farmakokinetičke analize bili su sljedeći: AUC(0-24) = 53,6 (27) g.h/ml, Cmax = 3,67 (20) g/ml i Cmin = 1,11 (46) g/ml. Nakon peroralne primjene višekratnih doza lamivudina od 300 mg jedanput na dan tijekom sedam dana, srednja vrijednost (CV) Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 2,04 µg/ml (26 %), a srednja vrijednost (CV) AUC(0-24) 8,87 µg.h/ml (21%).

Nakon primjene jedne tablete lijeka Dovato uz obrok s visokim udjelom masnoća AUC(0-) i Cmax dolutegravira povećali su se za 33 % odnosno 21 %, dok se Cmax lamivudina smanjio za 30 % u odnosu na primjenu natašte. Obrok s visokim udjelom masnoća nije utjecao na AUC(0-) lamivudina. Navedene promjene nisu klinički značajne. Dovato se može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Prividni volumen distribucije dolutegravira (Vd/F) iznosi 17 - 20 l. U ispitivanjima intravenske primjene utvrđeno je da srednja vrijednost prividnog volumena distribucije lamivudina iznosi 1,3 l/kg.

In vitro podaci pokazuju da se dolutegravir u velikoj mjeri (> 99 %) veže za proteine u plazmi ljudi. Vezanje dolutegravira za proteine u plazmi neovisno je o koncentraciji dolutegravira. Ukupni omjeri koncentracije radioaktivnosti povezane s lijekom u krvi i plazmi u prosjeku su se kretali između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti s krvnim stanicama. Udio nevezanog dolutegravira u plazmi povećava se pri niskim razinama albumina u serumu (< 35 g/l), što je primijećeno u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Lamivudin pokazuje linearnu

farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza te se u ograničenoj mjeri veže za proteine u plazmi in vitro (< 16 % - 36 % veže se za albumin u serumu).

Dolutegravir i lamivudin pronađeni su u cerebrospinalnoj tekućini. U 13 prethodno neliječenih ispitanika koji su liječeni stabilnim režimom koji je uključivao dolutegravir u kombinaciji s abakavirom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tekućini prosječno su iznosile 18 ng/ml (usporedivo s koncentracijama nevezanog lijeka u plazmi te iznad vrijednosti IC50). Srednja vrijednost omjera koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tekućini i serumu 2 - 4 sata nakon peroralne primjene iznosila je približno 12 %. Stvarni opseg prodiranja lamivudina u središnji živčani sustav i povezanost toga s kliničkom djelotvornošću nisu poznati.

Dolutegravir je pronađen u genitalijama žena i muškaraca. AUC u cervikovaginalnoj tekućini, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu iznosio je 6 – 10 % odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. AUC je u sjemenu iznosio 7 %, a u rektalnom tkivu 17 % odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Biotransformacija

Dolutegravir se prvenstveno metabolizira posredstvom UGT1A1, a manjim dijelom posredstvom CYP3A (9,7 % ukupne doze primijenjene u ispitivanju masene bilance u ljudi). Dolutegravir je glavni cirkulirajući spoj u plazmi; eliminacija djelatne tvari u nepromijenjenu obliku kroz bubrege je niska (< 1 % doze). Pedeset i tri posto ukupne peroralne doze izlučuje se u nepromijenjenu obliku kroz feces. Nije poznato je li sve ili samo dio toga posljedica neapsorpcije djelatne tvari ili izlučivanja glukuronidacijskog konjugata u žuč, koji se u lumenu crijeva može dalje razgraditi i činiti ishodišni spoj. Trideset i dva posto ukupne peroralne doze izlučuje se kroz mokraću u obliku eter-glukuronida dolutegravira (18,9 % ukupne doze), metabolita dobivenog N-dealkilacijom (3,6 % ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom na benzilnom atomu ugljika (3,0 % ukupne doze).

Metabolizam je sporedan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se pretežno uklanja izlučivanjem kroz bubrege u nepromijenjenu obliku. Budući da se lamivudin u maloj mjeri metabolizira u jetri (5 – 10 %), mala je vjerojatnost metaboličkih interakcija između lamivudina i drugih lijekova.

24

Interakcije s drugim lijekovima

In vitro dolutegravir nije pokazao ni izravnu ni slabu inhibiciju (IC50 > 50 μM) enzima citokroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 i UGT2B7 ni prijenosnika P-gp, BCRP, pumpe za izlučivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), polipeptidnog prijenosnika organskih aniona OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, proteina koji uzrokuje rezistenciju na veći broj lijekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) i MRP4. In vitro dolutegravir nije inducirao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na temelju tih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati za glavne enzime ili prijenosnike (vidjeti dio 4.5).

In vitro dolutegravir nije bio supstrat ljudskih prijenosnika OATP 1B1, OATP 1B3 ni OCT 1.

In vitro lamivudin nije inhibirao ni inducirao CYP enzime (kao što su CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2D6) te nije inhibirao ili je slabo inhibirao OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ili

MATE2-K. Stoga se ne očekuje da će lamivudin utjecati na plazmatske koncentracije lijekova koji su supstrati tih enzima ili prijenosnika.

Lamivudin se nije u značajnoj mjeri metabolizirao posredstvom CYP enzima.

Eliminacija

Dolutegravir ima terminalni poluvijek od ~ 14 sati. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize utvrđeno je da prividni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) u bolesnika s HIV infekcijom iznosi približno 1 l/h.

Opaženo poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 18 - 19 sati. U bolesnika koji su primali lamivudin u dozi od 300 mg jedanput na dan, terminalni unutarstanični poluvijek lamivudintrifosfata iznosio je 16 - 19 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi približno 0,32 l/h/kg, a najvećim se dijelom odvija kroz bubrege (> 70 %) posredstvom sustava prijenosa organskih kationa. Ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije pokazuju da bubrežna disfunkcija utječe na eliminaciju lamivudina. Preporučuje se smanjiti dozu lamivudina u bolesnika s klirensom kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U randomiziranom ispitivanju za određivanje raspona doza, koje je provedeno u ispitanika s

HIV-1 infekcijom liječenih dolutegravirom u monoterapiji (ING111521), primijećeno je brzo i o dozi ovisno antivirusno djelovanje, uz srednju vrijednost smanjenja koncentracije HIV-1 RNA od 2,5 log10 nakon 11 dana primjene doze od 50 mg. Taj antivirusni odgovor održao se 3 - 4 dana nakon posljednje doze u skupini koja je primala dozu od 50 mg.

Posebne populacije bolesnika

Djeca

Farmakokinetika dolutegravira u 10 adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) s HIV-1 infekcijom koji su prethodno bili liječeni antiretroviroticima pokazala je da primjena dolutegravira u dozi od 50 mg jedanput na dan dovodi do izloženosti dolutegraviru usporedive s onom primijećenom u odraslih bolesnika koji su primali dolutegravir u dozi od 50 mg jedanput na dan.

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lamivudina u dnevnoj dozi od 300 mg u adolescenata. Farmakokinetički parametri slični su onima prijavljenima u odraslih osoba.

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza dolutegravira na temelju podataka prikupljenih u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom pokazala je da dob nije imala klinički značajnog utjecaja na izloženost dolutegraviru.

25

Farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin u ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin kao zasebne djelatne tvari.

Bubrežni klirens djelatne tvari u nepromijenjenu obliku sporedan je put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira provedeno je u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min). Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici između ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min) i njima odgovarajućim kontrolnim zdravim ispitanicima. Dolutegravir se nije ispitivao u bolesnika na dijalizi, ali se ne očekuju razlike u izloženosti.

Ispitivanja lamivudina pokazuju da su u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom plazmatske koncentracije lijeka (AUC) povećane zbog smanjenog klirensa.

S obzirom na podatke za lamivudin, ne preporučuje se primjena lijeka Dovato u bolesnika s klirensom kreatinina < 30 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin kao zasebne djelatne tvari.

Dolutegravir se prvenstveno metabolizira i izlučuje kroz jetru. Jedna doza dolutegravira od 50 mg primijenjena je u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) te u 8 kontrolnih zdravih odraslih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila

slična, u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije izloženost nevezanom dolutegraviru bila je 1,5 - 2 puta veća nego u kontrolnih zdravih ispitanika. Ne smatra se potrebnim prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Utjecaj teškog oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku dolutegravira nije se ispitivao.

Podaci prikupljeni u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije pokazuju da jetrena disfunkcija nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku lamivudina.

Polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove

Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove mijenjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U metaanalizi farmakogenomskih uzoraka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima provedenima u zdravih osoba, ispitanici s genotipovima UGT1A1 (n = 7) koji su povezani sa slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32 % manji klirens dolutegravira i 46 % veći AUC u usporedbi s ispitanicima s genotipovima koji su povezani s normalnim metabolizmom putem UGT1A1 (n = 41).

Spol

Populacijske farmakokinetičke analize objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima su se dolutegravir ili lamivudin primjenjivali u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u odraslih osoba pokazale su da spol nije imao klinički značajnog učinka na izloženost dolutegraviru ni lamivudinu. Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira ili lamivudina na temelju učinaka spola na farmakokinetičke parametre.

Rasa

Populacijske farmakokinetičke analize objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima se dolutegravir primjenjivao u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u odraslih osoba pokazale su da rasa nije imala klinički značajnog učinka na izloženost dolutegraviru. Farmakokinetički parametri dolutegravira nakon peroralne primjene jedne doze u ispitanika japanskoga podrijetla čine se sličnima parametrima opaženima u ispitanika sa zapada (SAD). Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira ili lamivudina na temelju učinaka rase na farmakokinetičke parametre.

26

Istodobna infekcija virusom hepatitisa B ili C

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da istodobna infekcija virusom hepatitisa C nije imala klinički značajnog utjecaja na izloženost dolutegraviru. Podaci o primjeni u ispitanika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B su ograničeni (vidjeti dio 4.4).

Nema dostupnih podataka o učincima kombinacije dolutegravira i lamivudina u životinja.

Kancerogenost i mutagenost

Dolutegravir nije bio mutagen ni klastogen u in vitro testovima provedenima na bakterijskim stanicama i kultiviranim stanicama sisavaca, kao ni u in vivo mikronukleusnom testu provedenom na glodavcima. Lamivudin nije bio mutagen u bakterijskim testovima, ali je poput drugih nukleozidnih analoga inhibirao replikaciju stanične DNA u in vitro testovima provedenima na sisavcima, kao što je test na mišjem limfomu. Rezultati dva in vivo mikronukleusnog testa lamivudina na štakorima bili su negativni. Lamivudin nije pokazao genotoksično djelovanje u ispitivanjima in vivo.

Kancerogeni potencijal kombinacije dolutegravira i lamivudina nije se ispitivao. Dolutegravir nije bio kancerogen u dugotrajnim ispitivanjima na miševima i štakorima. U dugoročnim ispitivanjima kancerogenosti peroralnih doza u štakora i miševa lamivudin nije pokazao kancerogeni potencijal.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama pokazala su da dolutegravir i lamivudin prolaze kroz posteljicu.

Peroralna primjena dolutegravira u skotnih ženki štakora u dozama do 1000 mg/kg na dan od

6. do 17. dana gestacije nije uzrokovala toksičnost za majku, razvojnu toksičnost ni teratogenost (izloženost 37,2 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi kod primjene doze od 50 mg, što je utvrđeno na temelju AUC-a nakon primjene jednokratne doze natašte). Peroralna primjena dolutegravira u skotnih ženki kunića u dozama do 1000 mg/kg na dan od 6. do 18. dana gestacije nije uzrokovala razvojnu toksičnost ni teratogenost (izloženost 0,55 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi kod primjene doze od 50 mg, što je utvrđeno na temelju AUC-a nakon primjene jednokratne doze natašte). U kunića je toksičnost za majku (smanjen unos hrane, slabo izlučivanje/izostanak fecesa/mokraće, suprimiran prirast tjelesne težine) primijećena kod primjene doze od 1000 mg/kg (izloženost 0,55 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi kod primjene doze od 50 mg, što je utvrđeno na temelju AUC-a nakon primjene jednokratne doze natašte).

Lamivudin nije bio teratogen u ispitivanjima na životinjama, ali je bilo znakova koji su ukazivali na porast rane smrtnosti embrija u kunića pri relativno niskim razinama sistemske izloženosti, usporedivima s onima koje se postižu u ljudi. Sličan učinak nije primijećen u štakora, čak ni pri izuzetno visokoj razini sistemske izloženosti.

Ispitivanja plodnosti na štakorima pokazala su da dolutegravir i lamivudin ne utječu na plodnost mužjaka ni ženki.

Toksičnost ponovljenih doza

Učinak dugotrajnog svakodnevnog liječenja visokim dozama dolutegravira ocijenjen je u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih peroralnih doza na štakorima (do 26 tjedana) i majmunima (do 38 tjedana). Primarni učinak dolutegravira bile su gastrointestinalna nepodnošljivost ili iritacija u štakora odnosno majmuna kod primjene doza koje su izazvale sistemsku izloženost približno 28,5 odnosno 1,1 puta veću od kliničke izloženosti u ljudi kod primjene doze od 50 mg, što je utvrđeno na temelju AUC-a nakon primjene jednokratne doze natašte. Budući da se gastrointestinalna nepodnošljivost smatra posljedicom lokalne primjene djelatne tvari, doza sigurna za primjenu (engl. safety cover) može se na primjeren način izraziti u mg/kg ili mg/m2. Gastrointestinalna nepodnošljivost u majmuna javljala se

27

nakon primjene doza koje su bile 30 puta veće od ekvivalentne doze u ljudi izražene u mg/kg (određeno na temelju osobe tjelesne težine od 50 kg) te 11 puta veće od ekvivalentne doze u ljudi izražene u mg/m2 za ukupnu dnevnu kliničku dozu od 50 mg.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat magnezijev stearat manitol (E421)

povidon (K29/32) natrijev stearilfumarat

Ovojnica tablete

hipromeloza (E464) makrogol

titanijev dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

Boca

4 godine

Blister

2 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Boca

Neprozirne, bijele boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorene polipropilenskim zatvaračima sigurnima za djecu i polietilenskom toplinski zalijepljenom zaštitnom folijom. Jedno pakiranje sadrži jednu bocu s 30 filmom obloženih tableta.

Višestruko pakiranje s 90 (3 boce s 30) filmom obloženih tableta.

Blister

Blisteri od poliklorotrifluoroetilena (PCTFE), laminirani polivinilkloridnim (PVC) filmom s obje strane i zatvoreni pokrovom od protisne aluminijske folije sigurne za djecu, zalijepljene pomoću laka za toplinsko lijepljenje. Svako blister pakiranje od 30 filmom obloženih tableta sastoji se od

četiri blistera koja sadrže 7 filmom obloženih tableta i jednog blistera koji sadrži 2 filmom obložene tablete.

Višestruko pakiranje s 90 (3 blister pakiranja s 30) filmom obloženih tableta.

28

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.