Doptelet*

Doptelet je indiciran za liječenje teške trombocitopenije u odraslih bolesnika s kroničnom bolešću jetre koji će biti podvrgnuti invazivnom postupku.

Doptelet je indiciran za liječenje primarne kronične imunosne trombocitopenije (ITP) u odraslih bolesnika u kojih je bolest refraktorna na druge terapije (npr. kortikosteroide, imunoglobuline).

Doziranje

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik koji ima iskustva u liječenju hematoloških bolesti. Doptelet treba uzimati svaki dan u isto vrijeme (npr. ujutro ili navečer), s hranom, čak i kad se doza uzima rjeđe od jedanput na dan.

Kronična bolest jetre

Prije primjene terapije lijeka Doptelet kao i na sam dan invazivnog postupka potrebno je provjeriti broj trombocita kako biste osigurali da je porast trombocita odgovarajući i da ne postoji neočekivano visok porast razine trombocita u populaciji bolesnika navedenoj u dijelovima 4.4 i 4.5.

Preporučena dnevna doza avatrombopaga temelji se na broju trombocita u bolesnika (vidjeti tablicu 1). Doziranje treba započeti 10 do 13 dana prije planiranog postupka. Bolesnik se treba podvrgnuti postupku od 5. do 8. dana nakon zadnje doze avatrombopaga.

2

Tablica 1: Preporučena dnevna doza avatrombopaga

932694-667738Broj trombocita (× 109/L) Doza koju treba uzimati jedanput na dan Trajanje doziranja < 40 60 mg (tri tablete od 20 mg) 5 dana ≥ 40 do < 50 40 mg (dvije tablete od 20 mg) 5 dana

Trajanje liječenja

Zbog ograničenih podataka, avatrombopag se ne smije uzimati dulje od 5 dana.

Propuštene doze

Ako se doza propusti, treba je uzeti čim prije. Ne smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena. Sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Kronična imunosna trombocitopenija

8823962093Primijenite najnižu dozu lijeka Doptelet kojom je moguće postići i održavati broj trombocita ≥ 50 × 109/L, potrebnu za smanjenje rizika od krvarenja. Nemojte primjenjivati

avatrombopag za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim se ispitivanjima broj trombocita uglavnom povećao unutar 1 tjedna od početka primjene avatrombopaga i smanjio unutar 1 do 2 tjedna od prestanka primjene.

Početni režim doziranja

Preporučena početna doza lijeka Doptelet je 20 mg (1 tableta) jedanput na dan, s hranom.

Praćenje i prilagodba doze

8823961021Nakon što se započne s terapijom, broj trombocita treba procjenjivati najmanje jedanput tjedno dok se ne ustali na vrijednost ≥ 50 × 109/L i ≤ 150 × 109/L. U bolesnika koji avatrombopag uzimaju samo jednom ili dvaput tjedno, prvih tjedana terapije broj trombocita treba pratiti dvaput tjedno. Broj tromobocita treba pratiti dvaput tjedno i nakon prilagodbe doze tijekom liječenja.

Zbog mogućeg rizika od porasta broja trombocita iznad 400 × 109/L tijekom prvih tjedana liječenja, bolesnike treba pažljivo pratiti radi eventualnih znakova i simptoma trombocitoze. Nakon što se postigne stabilan broj trombocita, njihov broj potrebno je procijeniti najmanje jednom mjesečno. Poslije prestanka primjene avatrombopaga, broj trombocita treba određivati svakog tjedna tijekom najmanje 4 tjedna.

Prilagodbe doze (vidjeti tablicu 2 i tablicu 3) temelje se na odgovoru broja trombocita. Ne smije se prekoračiti dnevna doza od 40 mg (2 tablete).

3

8823961270Broj trombocita (× 109/L) Prilagodba doze ili postupak < 50 nakon najmanje 2 tjedna liječenja avatrombopagom · povisiti dozu za jednu razinu prema tablici 3 · pričekati 2 tjedna kako bi se procijenili učinci ovog režima i eventualne kasnije prilagodbe doze > 150 i ≤ 250 · sniziti dozu za jednu razinu prema tablici 3 · pričekati 2 tjedna kako bi se procijenili učinci ovog režima i eventualne kasnije prilagodbe doze > 250 · prekinuti primjenu avatrombopaga · povećati učestalost praćenja broja trombocita na dvaput tjedno · kad broj trombocita bude manji od 100 × 109/L, ponovno započeti terapiju dozom sniženom za jednu razinu prema tablici 3 < 50 nakon 4 tjedna primjene avatrombopaga u dozi od 40 mg jedanput na dan · prekinuti primjenu avatrombopaga > 250 nakon 2 tjedna primjene avatrombopaga u dozi od 20 mg tjedno · prekinuti primjenu avatrombopaga. Doza≠ Razina doze 40 mg jedanput na dan 6 40 mg triput tjedno I 20 mg preostala četiri dana u tjednu 5 20 mg jedanput na dan* 4 20 mg triput tjedno 3 20 mg dvaput tjedno ILI 40 mg jednom tjedno 2 20 mg jednom tjedno 1 Tablica 2: Prilagodba doze avatrombopaga u bolesnika s primarnom kroničnom imunosnom trombocitopenijom

Tablica 3: Razine doze avatrombopaga za titraciju u bolesnika s primarnom kroničnom imunosnom trombocitopenijom

*Početni režim doziranja za sve bolesnike osim onih koji uzimaju umjerene ili jake dvojne induktore ili umjerene ili jake dvojne inhibitore CYP2C9 i CYP3A4/5 ili samog CYP2C9.

≠ Bolesnici koji uzimaju avatrombopag rjeđe od jedanput na dan moraju uzimati lijek jednako kroz sve tjedne, prema točno određenom rasporedu.

Razina doze 3: tri neuzastopna dana tjedno, npr. ponedjeljkom, srijedom i petkom Razina doze 2: dva neuzastopna dana tjedno, npr. ponedjeljkom i petkom

Razina doze 1: istog dana svakog tjedna, npr. ponedjeljkom

8823961406

U slučaju da propuste dozu, bolesnici trebaju uzeti propuštenu dozu avatrombopaga čim se sjete. Bolesnici ne smiju uzeti dvije doze istodobno kako bi nadoknadili propuštenu dozu nego trebaju uzeti sljedeću dozu prema trenutnom rasporedu uzimanja.

Avatrombopag se smije primjenjivati uz druge lijekove za ITP. Kad se avatrombopag kombinira s drugim lijekovima za liječenje primarnog ITP-a, treba pratiti broj trombocita kako bi se izbjegle vrijednosti izvan preporučenog raspona i odredilo je li potrebno sniženje doze nekog od lijekova.

882396364

Prekid primjene

Prekinite primjenu avatrombopaga ako se nakon 4 tjedna primjene maksimalne doze od 40 mg jedanput na dan broj trombocita ne poveća na ≥ 50 × 109/L. Primjenu lijeka Doptelet prekinite ako nakon 2 tjedna primjene doze od 20 mg jednom tjedno broj trombocita bude veći od 250 × 109/L.

4

8823961270Istodobno primjenjivani lijekovi Preporučena početna doza Umjereni ili jaki dvojni inhibitori CYP2C9 i CYP3A4/5 ili samog CYP2C9 (npr. flukonazol) 20 mg (1 tableta) triput tjedno Umjereni ili jaki dvojni induktori CYP2C9 i CYP3A4/5 ili samog CYP2C9 (npr. rifampicin, enzalutamid) 40 mg (2 tablete) jedanput na dan Preporučena doza uz istodobnu primjenu umjerenih ili jakih dvojnih induktora ili inhibitora CYP2C9 i CYP3A4/5 ili samog CYP2C9 u bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom

Preporučene početne doze avatrombopaga u bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom koji istodobno uzimaju druge lijekove sažeto su prikazane u tablici 4.

Tablica 4: Preporučena početna doza avatrombopaga za bolesnike s primarnom kroničnom imunosnom trombocitopenijom na temelju istodobno primjenjivanih lijekova

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu potrebne prilagodbe doze u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Avatrombopag se ne izlučuje putem bubrega pa nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Avatrombopag nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) do umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre.

Zbog ograničenosti dostupnih podataka, sigurnost i djelotvornost avatrombopaga u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C, MELD (engl. Model for End-Stage Liver Disease) vrijednost > 24) nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.4). U ovih se bolesnika ne očekuju prilagodbe doze. Terapiju avatrombopagom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre smije se započeti samo ako je očekivana korist veća od očekivanih rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Komorbiditet

Zbog nepostojanja ili ograničenosti dostupnih podataka, sigurnost i djelotvornost avatrombopaga nisu ustanovljene u odraslih bolesnika s kroničnim ITP-om i virusom humane imunodeficijencije [HIV], virusom hepatitisa C [HCV] ili ispitanika s poznatom dijagnozom sistemskog eritemskog lupusa, akutnog hepatitisa, aktivnog kroničnog hepatitisa, ciroze, limfoproliferativne bolesti, mijeloproliferativnih bolesti, leukemije, mijelodisplazije (MDS), istodobne zloćudne bolesti i značajne kardiovaskularne bolesti (npr. kongestivno zatajenje srca III./IV. stupnja, fibrilacija atrija, stanje nakon ugradnje koronarne premosnice ili postavljanja stenta).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost avatrombopaga u djece mlađe od 1 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Trenutno dostupni podaci za pedijatrijske bolesnike u dobi od 1 godine i više te manje od 18 godina opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1.

Polimorfizmi CYP2C9 povezani s gubitkom funkcije

Izloženost avatrombopagu može biti veća u bolesnika s CYP2C9*2 i CYP2C9*3 polimorfizmima povezanim s gubitkom funkcije. U zdravih ispitanika (n = 2) koji su bili homozigoti za ove mutacije (spori metabolizatori) izloženost je bila približno dvostruko veća od izloženosti u ispitanika s divljim tipom CYP2C9.

5

Način primjene

Doptelet je namijenjen za peroralnu primjenu, a tablete treba uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trombotski/tromboembolijski događaji

U bolesnika s kroničnom bolešću jetre poznat je povećan rizik od tromboembolijskih događaja. Tromboza portalne veni je prijavljena s većom učestalosti u bolesnika s kroničnom bolešću jetre čiji je broj trombocita bio > 200 × 109/L, a koji su primali agoniste receptora trombopoetina (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom tromboembolijske događaje (arterijske ili venske) imalo je 7% (9/128) bolesnika koji su primali avatrombopag (vidjeti dio 4.8).

Doptelet nije ispitivan u bolesnika s prethodnim tromboembolijskim događajima. Uzmite u obzir moguće povećanje rizika od tromboze kod primjene lijeka Doptelet u bolesnika s poznatim faktorima rizika za tromboemboliju, uključujući između ostalog i genski uvjetovana protrombotska stanja (npr. faktor V Leiden, protrombin 20210A, deficijencija antitrombina ili deficijencija proteina C ili S), stečene faktore rizika (npr. antifosfolipidni sindrom), uznapredovalu dob, dugotrajnu imobilizaciju, zloćudne bolesti, kontraceptive i hormonsku nadomjesnu terapiju, kirurški zahvat / traumu, pretilost i pušenje cigareta. Doptelet se ne smije primjenjivati u bolesnika s kroničnom bolešću jetre ili kroničnom imunosnom trombocitopenijom kao pokušaj normaliziranja broja trombocita.

Produljenje QTc intervala uz istodobnu primjenu drugih lijekova

Pri izloženosti sličnoj onoj koja se postiže dozama od 40 mg i 60 mg Doptelet nije produljio QT interval u klinički značajnoj mjeri. Na temelju analize objedinjenih podataka iz kliničkih

ispitivanja u bolesnika s kroničnom bolešću jetre, uz režim najviših preporučenih terapijskih doza ne očekuju se učinci na srednju vrijednost produljenja QTc > 20 ms. Međutim, potreban je oprez kad se Doptelet primjenjuje istodobno s umjerenim ili jakim dvojnim inhibitorima CYP3A4/5 i CYP2C9 ili s umjerenim ili jakim inhibitorima CYP2C9 jer ovi lijekovi mogu povećati izloženost avatrombopagu. Oprez je nužan i u bolesnika s polimorfizmima CYP2C9 povezanim s gubitkom funkcije jer u njih također može doći do povećane izloženosti avatrombopagu.

Ponovna pojava trombocitopenije i krvarenja nakon prestanka liječenja bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom

Nakon prestanka liječenja avatrombopagom u bolesnika s ITP-om vjerojatno će ponovno doći do trombocitopenije. Kad se prekine primjena avatrombopaga, u većine se bolesnika broj trombocita vrati na početne razine unutar 2 tjedna, što povećava rizik od krvarenja, a u nekim slučajevima može i dovesti do krvarenja. Rizik od krvarenja povećan je ako se liječenje avatrombopagom prekine uz istodobnu primjenu antikoagulansa ili antitrombocitnih lijekova. Bolesnike treba pažljivo pratiti radi smanjenja broja trombocita te pomoću lijekova izbjeći krvarenje nakon prestanka liječenja avatrombopagom. Ako se liječenje avatrombopagom prekine, preporučuje se ponovno započeti s liječenjem ITP-a u skladu s trenutnim smjernicama za liječenje. Dodatne metode liječenja mogu uključivati prekid primjene antikoagulantne i/ili antitrombocitne terapije, reverziju antikoagulacije ili transfuziju trombocita.

6

Povećano stvaranje retikulina u koštanoj srži

Vjeruje se da je povećano stvaranje retikulina u koštanoj srži posljedica stimulacije trombopoetinskih (TPO) receptora zbog koje dolazi do povećanja broja megakariocita u koštanoj srži, a oni zatim mogu oslobađati citokine. Na povećanu količinu retikulina mogu upućivati morfološke promjene stanica periferne krvi, a može se otkriti i biopsijom koštane srži. Stoga se prije i tijekom liječenja avatrombopagom preporučuje učiniti pretrage kojima se otkrivaju morfološke abnormalnosti stanica, razmaz periferne krvi i kompletnu krvnu sliku (KKS).

Ako se u bolesnika opazi gubitak djelotvornosti i abnormalan nalaz razmaza periferne krvi, treba prekinuti primjenu avatrombopaga, provesti fizikalni pregled te razmotriti biopsiju koštane srži uz odgovarajuće bojenje za retikulin. Ako je dostupan nalaz prethodne biopsije koštane srži, potrebno je usporediti nalaze. Ako je djelotvornost održana, a u bolesnika se opazi abnormalan nalaz razmaza periferne krvi, liječnik treba donijeti odgovarajuću kliničku prosudbu, uzimajući u obzir mogućnost biopsije koštane srži, te je potrebno ponovno procijeniti omjer rizika i koristi avatrombopaga te druge mogućnosti liječenja ITP-a.

Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)

Djelotvornost i sigurnost lijeka Doptelet u liječenju trombocitopenije uzrokovane MDS-om nisu ustanovljene. Doptelet se ne smije primjenjivati za liječenje trombocitopenije uzrokovane MDS-om izvan kliničkih ispitivanja.

Postoji teoretski problem da bi agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) mogli stimulirati progresiju postojećih hematoloških zloćudnih bolesti poput MDS-a. Agonisti TPO-R-a su faktori rasta koji dovode do umnažanja progenitorskih trombopoetskih stanica, njihove diferencijacije i stvaranja trombocita. TPO-R je pretežno izražen na površini stanica mijeloidne loze.

Dijagnoza ITP-a u odraslih i starijih bolesnika mora biti potvrđena isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se manifestiraju trombocitopenijom, a osobito se mora isključiti dijagnoza MDS-a. U bolesnika sa sistemskim simptomima ili abnormalnim znakovima poput povećanog broja blasta u perifernoj krvi, a osobito onih starijih od 60 godina, treba razmotriti postupke aspiracije i biopsije koštane srži tijekom trajanja bolesti i liječenja.

Teško oštećenje funkcije jetre

Podaci o uporabi avatrombopaga u bolesnika s teškim (Child-Pugh C, MELD vrijednost > 24) oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Terapiju avatrombopagom u takvih bolesnika treba započeti samo ako je očekivana korist veća od očekivanih rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre trebaju imati medicinsku skrb u skladu s kliničkom praksom tako da se pomno prate rani znakovi pogoršanja ili nove pojave jetrene encefalopatije, ascitesa i tendencije tromboze ili krvarenja praćenjem testova funkcije jetre, testova za procjenu koagulacije i putem snimanja portalne vaskulature po potrebi.

U bolesnika s bolešću jetre stupnja Child-Pugh C koji uzimaju avatrombopag prije invazivnog postupka, treba na dan postupka provjeriti prisutnost neočekivano visokog porasta broja trombocita.

Primjena u bolesnika s kroničnom bolešću jetre koji se podvrgavaju invazivnim postupcima

Cilj liječenja lijekom Doptelet je povećanje broja trombocita. Iako će profil koristi i rizika za postupke koji nisu bili posebno uključeni u klinička ispitivanja vjerojatno biti usporediv, djelotvornost i sigurnost avatrombopaga nisu ustanovljene u većim kirurškim zahvatima poput laparotomije, torakotomije, otvorene operacije srca, kraniotomije ili uklanjanja organa.

7

Ponovljeno liječenje u bolesnika s kroničnom bolešću jetre koji se podvrgavaju invazivnim postupcima

Podaci o uporabi avatrombopaga u bolesnika koji su mu već bili izloženi su ograničeni.

Istodobna primjena s pripravcima interferona

Poznato je da pripravci interferona smanjuju broj trombocita pa to treba uzeti u obzir kod istodobne primjene avatrombopaga s pripravcima interferona.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Pgp inhibitori

Istodobna primjena avatrombopaga s Pgp inhibitorima dovela je do promjena u izloženosti koje nisu bili klinički značajne. Ne preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Inhibitori CYP3A4/5 i CYP2C9

Istodobna primjena avatrombopaga s umjerenim ili jakim dvojnim inhibitorima CYP3A4/5 i CYP2C9 (npr. flukonazolom) povećava izloženost avatrombopagu. Očekuje se da će istodobna primjena avatrombopaga s umjerenim ili jakim inhibitorima CYP2C9 povećati izloženost avatrombopagu.

Kronična bolest jetre

Ne očekuje se kako će povećanje izloženosti avatrombopagu imati klinički značajan učinak na broj trombocita jer liječenje traje pet dana, pa se ne preporučuje prilagodba doze. Međutim, u tih bolesnika na dan postupka treba provjeriti je li se pojavio neočekivano visok porast broja trombocita (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Kronična imunosna trombocitopenija

8823962291Početnu dozu avatrombopaga treba sniziti kad se primjenjuje istodobno s umjerenim ili jakim dvojnim inhibitorom CYP2C9 i CYP3A4/5 (vidjeti tablicu 4 i dio 4.2). Snižavanje početne doze potrebno je razmotriti i u bolesnika koji primaju umjeren ili jak inhibitor CYP2C9.

U bolesnika koji počinju uzimati umjerene ili jake dvojne inhibitore CYP2C9 i CYP3A4/5 ili umjerene ili jake inhibitore CYP2C9 dok uzimaju avatrombopag treba pratiti broj trombocita i prema potrebi prilagoditi dozu avatrombopaga (vidjeti tablicu 2, tablicu 3 i dio 4.2).

Induktori CYP3A4/5 i CYP2C9

Istodobna primjena umjerenih ili jakih dvojnih induktora CYP3A4/5 i CYP2C9 (npr. rifampicina, enzalutamida) smanjuje izloženost avatrombopagu i može dovesti do smanjenja učinka na broj trombocita. Očekuje se da će istodobna primjena avatrombopaga s umjerenim ili jakim induktorima CYP2C9 smanjiti izloženost avatrombopagu.

Kronična bolest jetre

Ne očekuje se da će smanjena izloženost avatrombopagu imati klinički značajan učinak na broj trombocita jer liječenje traje 5 dana. Prilagodba doze se ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

8

Kronična imunosna trombocitopenija

882396902Preporučenu početnu dozu lijeka Doptelet treba povisiti kad se primjenjuje istodobno s umjerenim ili jakim dvojnim induktorom CYP2C9 i CYP3A4/5 (vidjeti tablicu 4 i dio 4.2). Povisivanje početne doze potrebno je razmotriti i u bolesnika koji primaju umjeren ili jak induktor CYP2C9.

U bolesnika koji počinju uzimati umjerene ili jake dvojne induktore CYP2C9 i CYP3A4/5 ili umjerene ili jake induktore CYP2C9 dok uzimaju avatrombopag treba pratiti broj trombocita i prema potrebi prilagoditi dozu (vidjeti tablicu 2, tablicu 3 i dio 4.2).

Lijekovi za liječenje ITP-a

Među lijekovima koji su se primjenjivali u liječenju ITP-a u kombinaciji s avatrombopagom u kliničkim ispitivanjima bili su kortikosteroidi, danazol, dapson i intravenski imunoglobulin (i.v.Ig). Kad se avatrombopag kombinira s drugim lijekovima za liječenje ITP-a potrebno je pratiti broj trombocita kako bi se izbjegao broj trombocita izvan preporučenog raspona.

882396575

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni avatrombopaga u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Doptelet tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nema podataka o prisutnosti avatrombopaga u majčinu mlijeku, učincima na dojeno dijete ni učincima na stvaranje mlijeka. Nije poznato izlučuju li se avatrombopag/ metaboliti u majčino mlijeko. Avatrombopag je bio prisutan u mlijeku štakora, vidjeti dio 5.3. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Doptelet uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Učinak avatrombopaga na plodnost u ljudi nije ustanovljen, no rizik se ne može isključiti. U ispitivanjima na životinjama avatrombopag nije imao učinka na plodnost u muškaraca i žena, kao ni na ranu embriogenezu u štakora (vidjeti dio 5.3).

Doptelet ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Kronična bolest jetre

Sigurnost avatrombopaga je procijenjena u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, ADAPT-1 i ADAPT-2, u kojima je 430 bolesnika s kroničnom bolešću jetre i trombocitopenijom uzimalo ili avatrombopag (n = 274) ili placebo (n = 156) te imalo 1 sigurnosnu procjenu nakon uzimanja.

9

Kronična imunosna trombocitopenija

882396902Sigurnost primjene avatrombopaga u odraslih bolesnika ocijenjena je u tri kontrolirana ispitivanja i jednom nekontroliranom ispitivanju u koja je uključen 161 bolesnik s kroničnom imunosnom trombocitopenijom. Objedinjeni podaci o sigurnosti primjene iz ova četiri klinička ispitivanja uključuju 128 bolesnika s medijanom trajanja izloženosti avatrombopagu od 29 tjedana.

Sigurnost primjene avatrombopaga u pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 1 do < 18 godina s perzistentnom ili kroničnom trombocitopenijom ocijenjena je u randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju s 12-tjednom dvostruko slijepom glavnom fazom nakon koje je uslijedila neobavezna faza otvorenog produžetka ispitivanja u kojoj su bolesnici mogli primati avatrombopag do 2 godine. Podaci o sigurnosti primjene iz glavne faze prikupljeni su u 54 bolesnika izloženih avatrombopagu tijekom medijana od 12 tjedana. Ukupni sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika liječenih avatrombopagom usporediv je s onim u odraslih bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su klasificirane prema preporučenom pojmu i klasifikaciji organskih sustava te po učestalosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Ispitivana populacija s kroničnom bolešću jetre

903732-1648171Klasifikacija organskih sustava (MedDRA terminologija*) Često Manje često Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sustava anemija Poremećaji imunološkog sustava preosjetljivost Krvožilni poremećaji tromboza portalne vene Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u kostima mialgija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor pireksija * Medicinski rječnik za regulatorne poslove (MedDRA) verzija 19.1.

Ispitivana populacija s kroničnom primarnom imunosnom trombocitopenijom

10

906780-8355342Klasifikacija organskih sustava MedDRA terminologija* Učestalost Nuspojava Poremećaji živčanog sustava vrlo često glavobolja često omaglica, nelagoda u glavi, migrena, parestezija manje često cerebrovaskularni inzult, kognitivni poremećaj, disgeuzija, hipoestezija, senzorički poremećaj, tranzitorna ishemijska ataka Poremećaji oka manje često abnormalan osjećaj u oku, nadražaj oka, svrbež oka, oticanje oka, pojačano suzenje, nelagoda u očima, fotofobija, okluzija retinalne arterije, zamućen vid, oštećenje vida Poremećaji uha i labirinta manje često bol u uhu, hiperakuzija Srčani poremećaji manje često infarkt miokarda Krvožilni poremećaji često hipertenzija manje često duboka venska tromboza, tromboza jugularne vene, vazokonstrikcija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja često epistaksa, dispneja manje često hemoptiza, kongestija nosa, plućna embolija Poremećaji probavnog sustava često mučnina, proljev, povraćanje, bol u gornjem dijelu abdomena, flatulencija manje često nelagoda u abdomenu, distenzija abdomena, bol u donjem dijelu abdomena, anorektalni varikoziteti, konstipacija, podrigivanje, gastroezofagealna refluksna bolest, glosodinija, hemoroidi, oralna parestezija, otečen jezik, poremećaj jezika Poremećaji jetre i žuči manje često tromboza portalne vene Poremećaji kože i potkožnog tkiva često osip, akne, petehije, pruritis manje često alopecija, suha koža, ekhimoze, hiperhidroza, poremećaj pigmentacije, pruritični osip, krvarenje u kožu, nadražaj kože Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva često artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetu, mialgija, mišićno-koštani bol manje često artropatija, nelagoda u udovima, mišićni grčevi, mišićna slabost, mišićno-koštana bol prsnog koša Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava manje često hematurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki manje često menoragija, bolnost bradavica Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često umor često astenija manje često nelagoda u prsnom košu, glad, bol, periferno oticanje Pretrage često povišena glukoza u krvi, povećan broj trombocita**, snižena glukoza u krvi, povišeni trigliceridi u krvi, povišena laktat dehidrogenaza u krvi, smanjen broj trombocita u krvi, povišena alanin aminotransferaza, povišen gastrin u krvi manje često povišena aspartat aminotransferaza, povišen krvni tlak, nepravilan rad srca, povišeni jetreni enzimi * Medicinski rječnik za regulatorne poslove (MedDRA) verzija 19.1.

** Tijekom kliničkog ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika, trombocitoza je bila prijavljena u jednog bolesnika tijekom glavne faze ispitivanja te u jednog bolesnika tijekom faze otvorenog produžetka ispitivanja.

11

Opis odabranih nuspojava

Tromboembolijski događaji

U kliničkim ispitivanjima ADAPT-1 i ADAPT-2 u bolesnika s trombocitopenijom i kroničnom bolešću jetre došlo je do pojave 1 događaja tromboze portalne vene u jednog bolesnika

(n = 1/274 bolesnika koji su primali avatrombopag), koji je prijavljen 14 dana nakon završetka liječenja lijekom Doptelet. Procijenjeno je da ta nuspojava nije ozbiljna.

U objedinjenim podacima četiri klinička ispitivanja u odraslih bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom, tromboembolijski događaji bili su opaženi u njih 7% (9/128). Jedini tromboembolijski događaj koji se dogodio u više od 1 pojedinog bolesnika bio je cerebrovaskularni inzult, do kojeg je došlo u 1,6% (2/128) bolesnika. U pedijatrijskih bolesnika s perzistentnom ili kroničnom imunosnom trombocitopenijom tromboembolijski događaji zabilježeni su u 1,4% (1/73) bolesnika koji su primali avatrombopag.

Trombocitopenija nakon prestanka liječenja bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom

U objedinjenim podacima 4 klinička ispitivanja u bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom, nakon prestanka liječenja opažena su prolazna smanjenja broja trombocita na razine niže od početnih u 8,6% (11/128) bolesnika liječenih avatrombopagom.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti, uključujući svrbež, osip, oticanje lica i jezika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322758900684482778Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema specifičnog antidota za predoziranje avatrombopagom. Ako dođe do predoziranja ili sumnje na predoziranje, uzimanje lijeka Doptelet treba prekinuti, a broj trombocita treba pažljivo pratiti, jer je povećanje broja trombocita ovisno o dozi avatrombopaga.

Farmakoterapijska skupina: Antihemoragici, ostali sistemski hemostatici, ATK oznaka: B02BX08

Mehanizam djelovanja

Avatrombopag je peroralno aktivan agonist receptora trombopoetina (TPO), male molekularne mase, koji potiče proliferaciju i diferencijaciju megakariocita iz progenitorskih stanica koštane srži i koji uzrokuje povećanu proizvodnju trombocita. Avatrombopag se ne natječe s TPO-om u vezivanju na receptor TPO-a i ima aditivan učinak djelovanju TPO-a na proizvodnju trombocita.

12

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja kod kronične bolesti jetre

Djelotvornost i sigurnost avatrombopaga u liječenju odraslih bolesnika s kroničnom bolešću jetre i brojem trombocita ˂ 50 × 109/L koji će biti podvrgnuti nekom invazivnom postupku ispitivane su u 2 jednako dizajnirana multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana

ispitivanja faze 3 (ADAPT-1 i ADAPT-2). U svakom su ispitivanju bolesnici bili svrstani u skupinu s niskom početnom vrijednošću broja trombocita (˂ 40 × 109/L) ili u skupinu s visokom početnom vrijednošću broja trombocita (≥ 40 do ˂ 50 × 109/L) na temelju njihove početne vrijednosti broja trombocita. Bolesnici su zatim bili randomizirani u omjeru 2:1 na avatrombopag ili na placebo.

Bolesnici s niskom početnom vrijednošću broja trombocita su primali 60 mg avatrombopaga ili odgovarajuću dozu placeba jedanput na dan tijekom 5 dana, a bolesnici s visokom početnom vrijednošću broja trombocita 40 mg avatrombopaga ili odgovarajuću dozu placeba jedanput na dan tijekom 5 dana. Prikladni bolesnici trebali su biti podvrgnuti invazivnom postupku (postupci s niskim rizikom od krvarenja, poput endoskopije i kolonoskopije (60,8%), umjerenim rizikom od krvarenja, poput biopsije jetre ili kemoembolizacije za HCC (17,2%), ili postupci s visokim rizikom od krvarenja, poput stomatoloških postupaka i radiofrekvencijske ablacije (22,1%) od 5 do 8 dana nakon zadnje doze lijeka. Populacija bolesnika je bila slična među skupinama s niskom i visokom početnom vrijednošću broja trombocita, a sastojala se od 66% muškaraca i 35% žena, s medijanom dobi

58 godina, te 61% bijelaca, 34% azijata i 3% crnaca. Ukupno je 24,8% bolesnika bilo ≥ 65 godina, 4,6% ≥ 75 godina, a samo 1 (0,2%) ≥ 85 godina. MELD rezultati u bolesnika su se kretali od < 10 (37,5%), od 10 do 14 (46,3%) i od > 14 do < 24 (16,2%) te uključivali bolesnike s CTP

(Child-Turcotte-Pugh) A (56,4%), B (38,1%), i C (5,6%).

U ispitivanje ADAPT-1 randomiziran je ukupno 231 bolesnik, od čega 149 bolesnika u skupinu koja je uzimala avatrombopag, a 82 bolesnika u placebo skupinu. U skupini s niskom početnom vrijednošću broja trombocita srednja početna vrijednost broja trombocita za skupinu liječenu avatrombopagom je bila 31,1 × 109/L, a za bolesnike koji su primali placebo 30,7 × 109/L. U skupini s visokom početnom vrijednošću broja trombocita srednja početna vrijednost broja trombocita za skupinu liječenu avatrombopagom je bila 44,3 × 109/L, a za bolesnike koji su primali placebo

44,9 × 109/L.

U ispitivanje ADAPT-2 randomizirana su ukupno 204 bolesnika, od čega 128 bolesnika u skupinu koja je uzimala avatrombopag, a 76 bolesnika u placebo skupinu. U skupini s niskom početnom vrijednošću broja trombocita srednja početna vrijednost broja trombocita za skupinu liječenu avatrombopagom je bila 32,7 × 109/L, a za bolesnike koji su primali placebo 32,5 × 109/L. U skupini s visokom početnom vrijednošću broja trombocita srednja početna vrijednost broja trombocita za skupinu liječenu avatrombopagom je bila 44,3 × 109/L, a za bolesnike koji su primali placebo

44,5 × 109/L.

Bolesnici s odgovorom definirani su kao bolesnici kojima nije trebala transfuzija trombocita niti bilo kakav drugi postupak za terapiju spasa (rescue) zbog krvarenja nakon randomizacije i do 7 dana nakon nekog od zakazanih postupaka. Rezultati su prikazani u tablici 5.

13

Tablica 5:

Rezultati djelotvornosti za kohorte prema početnoj vrijednosti broja trombocita i terapijske skupine – ispitivanja ADAPT-1 i ADAPT-2

909828-3932333Skupina s visokom početnom vrijednosti broja trombocita (≥ 40 do < 50 × 109/L) Kategorija ADAPT-1 ADAPT-2 Placebo (n = 34) Avatrombopag 40 mg (n = 59) Placebo (n = 33) Avatrombopag 40 mg (n = 58) Udio ispitanika kojima nije potrebna transfuzija trombocita niti bilo koji drugi postupak kao terapija spasa pri krvarenju Bolesnici s odgovorom 95% CIa 38% (22, 55) 88% (80, 96) 33% (17, 49) 88% (80, 96) P vrijednostb ˂ 0,0001 ˂ 0,0001 Udio ispitanika koji su postigli broj trombocita ≥ 50 × 109/L na dan postupka Bolesnici s odgovorom 95% CIa 21% (7, 34) 88% (80, 96) 39% (23, 56) 93% (87, 100) P vrijednostb ˂ 0,0001 ˂ 0,0001 Promjena u broju trombocita od početne vrijednosti do dana postupka Srednja vrijednost (SD) × 109/L 1,0 (9,3) 37,1 (27,4) 5,9 (14,9) 44,9 (33,0) Medijan × 109/L 0,0 33,0 3,3 41,3 P vrijednostc ˂ 0,0001 ˂ 0,0001 a Dvostrani interval pouzdanosti od 95% utemeljen na normalnoj aproksimaciji. b Cochran-Mantel-Haenszelov test. c Wilcoxonov test sume rangova (engl. WilcoxRank Sum test).

Izmjereno je povećanje broja trombocita u obje skupine liječene avatrombopagom tijekom vremena, počevši od 4. dana nakon doziranja, koje je dosegnulo vrhunac na 10. 13. dan, a zatim se vratilo na vrijednosti slične početnim vrijednostima na 35. dan (Slika 1); srednja vrijednost broja trombocita je ostala veća od ili jednaka 50 × 109/L na 17. dan (Posjet 5).

14

Slika 1: Srednja vrijednost broja trombocita (+/- standardna pogreška) od početka doziranja prikazano po danima, za kohorte prema početnoj vrijednosti broja trombocita i terapijske skupine, s objedinjenim podacima iz ispitivanja ADAPT-1 i ADAPT-2

900429-3831149

Djelotvornost avatrombopaga je bila slična u raznim podskupinama za objedinjenu populaciju ispitivanja faze 3 (ADAPT-1 i ADAPT-2). Udio ispitanika kojima nije bila potrebna transfuzija trombocita ili neki drugi postupak za terapiju spasa zbog krvarenja bio je općenito sličan u svim podskupinama.

Ispitivanja kod kronične imunosne trombocitopenije

882396916Djelotvornost lijeka Doptelet u odraslih bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom procijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (Ispitivanje 302). Bolesnici su prethodno primali jednu ili više terapija za kroničnu imunosnu trombocitopeniju te su prilikom probira i na početku ispitivanja imali prosječan broj trombocita < 30 × 109/L. Bolesnici su bili centralno stratificirani s obzirom na splenektomiju, početni broj trombocita (≤ 15 ili > 15 × 109/L) i istodobnu primjenu lijekova za kroničnu imunosnu trombocitopeniju, a zatim randomizirani (2:1) u skupinu koja je primala avatrombopag ili skupinu koja je primala placebo tijekom 6 mjeseci. Bolesnici su primali početnu dozu od 20 mg jedanput na dan, s time da su doze kasnije titrirane na temelju odgovora trombocita.

Nadalje, bolesnici su mogli postupno smanjivati istodobno uzimane lijekove za ITP i dobiti hitnu terapiju (engl. rescue therapy) u skladu s lokalnim standardima zdravstvene skrbi. Više od polovice bolesnika u svakoj terapijskoj skupini imalo je ≥ 3 prethodne terapije za ITP, a splenektomija je prethodno učinjena u 29% bolesnika koji su primali placebo i 34% bolesnika koji su primali avatrombopag.

8823962314

15

Randomizirano je 49 bolesnika, 32 u skupinu koja je primala avatrombopag i 17 u skupinu koja je primala placebo, a obje terapijske skupine imale su sličnu srednju vrijednost [SD] početnog broja trombocita (14,1 [8,6] × 109/L odnosno 12,7 [7,8] × 109/L). Medijan dobi bio je 44 godine, 63% bile su žene, a 94% su bili bijelci, 4% Azijati i 2% crnci. Ukupno je 8,2% bolesnika bilo u dobi

≥ 65 godina, a nijedan bolesnik nije bio u dobi ≥ 75 godina. Medijan trajanja izloženosti iznosio je 26 tjedana za bolesnike liječene avatrombopagom i 6 tjedana za bolesnike koji su primali placebo. Primarni ishod djelotvornosti u ovom ispitivanju bio je kumulativni broj tjedana u kojima je broj trombocita bio ≥ 50 × 109/L tijekom tog 6-mjesečnog razdoblja liječenja bez primjene hitne terapije. Bolesnici liječeni avatrombopagom imali su broj trombocita ≥ 50 × 109/L bez primjene hitne terapije dulje nego bolesnici koji su primali placebo (medijan 12,4 [0; 25] naspram 0 [0; 2] tjedana,

p < 0,0001) (vidjeti tablicu 6).

Tablica 6: Kumulativni broj tjedana odgovora trombocita – Ispitivanje 302

882396-1212120Primarni ishod djelotvornosti Avatrombopag (n = 32) Placebo (n = 17) Kumulativni broj tjedana s odgovorom trombocita* Srednja vrijednost (SD) 12,0 (8,75) 0,1 (0,49) Medijan 12,4 0,0 Min, Maks 0; 25 0; 2 p-vrijednost Wilcoxonovog testa sume rangova < 0,0001 * Kumulativni broj tjedana odgovora trombocita definiran je kao ukupni broj tjedana u kojima je broj trombocita bio ≥ 50 × 109/L tijekom 6 mjeseci liječenja bez primjene hitne terapije.

Nadalje, u skupini liječenoj avatrombopagom veći je udio bolesnika 8. dana imao broj trombocita ≥ 50 × 109/L nego u skupini koja je primala placebo (21/32; 66% naspram 0/17; 0,0%; 95% CI (47, 86); p < 0,0001). Iako je na početku ispitivanja malo ispitanika primalo istodobno primjenjivane lijekove za ITP, u skupini liječenoj avatrombopagom veći je udio bolesnika smanjio uzimanje

istodobno primjenjivanih lijekova za ITP od početka liječenja u odnosu na bolesnike u skupini koja je primala placebo (5/15; 33% naspram 0/7; 0,0%; 95% CI (12, 62); p = 0,1348).

Ispitivanje perzistentne ili kronične imunosne trombocitopenije u pedijatrijskih bolesnika

Djelotvornost lijeka Doptelet u pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 1 do < 18 godina s perzistentnom ili kroničnom imunosnom trombocitopenijom ocijenjena je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Nakon 12-tjedne faze randomiziranog liječenja (glavne faze) uslijedila je neobavezna faza produžetka ispitivanja tijekom koje su svi bolesnici primali avatrombopag.

Bolesnici su morali imati dijagnozu primarnog ITP-a u trajanju ≥ 6 mjeseci i nedostatan odgovor na najmanje jedno prethodno liječenje. U ispitivanje je bilo uključeno 75 bolesnika randomiziranih u omjeru 3:1 na avatrombopag odnosno placebo u 3 dobne skupine: u dobi od ≥ 12 do < 18 godina

(n = 29); u dobi od ≥ 6 do < 12 godina (n = 28); i u dobi od ≥ 1 do < 6 godina (n = 18).

Mjera primarnog ishoda bila je trajni trombocitni odgovor, definiran kao udio bolesnika koji su tijekom posljednjih 8 tjedana 12-tjednog razdoblja liječenja u glavnoj fazi na najmanje 6 od 8 tjednih mjerenja postigli broj trombocita ≥ 50×109/L, i to bez primjene hitne terapije.

Alternativna mjera primarnog ishoda (analizirana kao mjera sekundarnog ishoda) je bio trombocitni odgovor definiran kao udio ispitanika koji su na najmanje 2 uzastopna mjerenja tijekom glavne faze postigli broj trombocita ≥ 50×109/L, i to bez primjene hitne terapije.

16

Tablica 7: Trajni trombocitni odgovor i trombocitni odgovor - ispitivanje faze 3 u pedijatrijskih bolesnika s perzistentnim ili kroničnim ITP-om

907033-3124890Mjera ishoda Avatrombopag (n = 54) Placebo (n = 21) Trajni trombocitni odgovor, n% (primarna) Da 15 (27,8) 0 Ne 39 (72,2) 21 (100,0) Razlika u udjelu (avatrombopag – placebo) (95% CI) 27,8 (15,8; 39,7) Cochran-Mantel-Haenszel (avatrombopag naspram placeba) p-vrijednost p = 0,0077a Trombocitni odgovor, n% (alternativna primarna) Da 44 (81,5) 0 Ne 10 (18,5) 21 (100,0) Razlika u udjelu (avatrombopag – placebo) (95% CI) 81,5 (71,1; 91,8) Cochran-Mantel-Haenszel (avatrombopag naspram placeba) p-vrijednost p < 0,0001a a Označava p-vrijednost dobivenu Fischerovim egzaktnim testom, koji je primijenjen umjesto Cochran-Mantel-Haenszelovog testa zbog malog broja ispitanika s odgovorom unutar pojedinog sloja (stratuma).

Napomena: Cochran-Mantel-Haenszelov test prilagođen je za dobnu skupinu i početni broj trombocita.

Udio ispitanika kojima je bila potrebna primjena hitne terapije bio je značajno niži (p = 0,0008) u skupini koja je primala avatrombopag (7,4%) nego u skupini koja je primala placebo (42,9%).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Doptelet u svim podskupinama pedijatrijske populacije s trombocitopenijom kao posljedicom bolesti jetre (vidjeti

dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Profili koncentracija-vrijeme u plazmi su za peroralno primjenjen avatrombopag okarakterizirani kratkom odgodom (0,5 – 0,75 sati) i vrhuncem izloženosti 6 – 8 sati nakon doze. U farmakokinetičkom ispitivanju višekratnog doziranja u zdravih dobrovoljaca, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do 5. dana doziranja. Otvorena, randomizirana, ukrižena ispitivanja replikativnog dizajna provedena su u zdravih ispitanika kako bi se procijenio učinak hrane s visokim udjelom masnoća i hrane s niskim udjelom masnoća na bioraspoloživost te farmakokinetičku varijabilnost avatrombopaga. Uzimanje s bilo kojom vrstom hrane nije imalo nikakav klinički značajan učinak na stopu (Cmax) ili opseg (AUC) izloženosti avatrombopagu. No, došlo je do značajnog smanjenja (za oko 50%) interindividualno i intraindividualno u varijabilnosti AUC-a i Cmax avatrombopaga kad se uzima zajedno s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Interakcije s hranom

Istodobna primjena avatrombopaga i hrane s visokim ili hrane s niskim udjelom masnoća nije dovela do klinički značajnih promjena u stopi ili opsegu apsorpcije avatrombopaga. No, istodobna primjena avatrombopaga i hrane bilo s visokim ili niskim udjelom masnoća je smanjila farmakokinetičku varijabilnost avatrombopaga interindividualno i intraindividualno za približno 50%. Stoga se preporučuje uzimanje avatrombopaga s hranom (vidjeti dio 4.2).

17

Distribucija

In vitro ispitivanja upućuju na to kako se avatrombopag jako vezuje na proteine ljudske plazme

(> 96%). Prividni volumen distribucije avatrombopaga u bolesnika s trombocitopenijom i kroničnom bolešću jetre temeljen na farmakokinetičkoj analizi populacije je približno 180 L, dok je prividni volumen distribucije u bolesnika s kroničnom imunosnom trombocitopenijom približno 235 L, što upućuje na to da se avatrombopag opsežno distribuira.

Biotransformacija

Oksidativni metabolizam avatrombopaga se uglavnom posreduje preko CYP2C9 i CYP3A4. Avatrombopag je supstrat za transport posredovan p-glikoproteinom (Pgp), iako se ne očekuju klinički značajne razlike u povećanju broja trombocita kada se avatrombopag primjenjuje zajedno s jakim inhibitorom Pgp-a. Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se ni da će drugi transportni proteini (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 i OAT3) igrati važnu ulogu u dispoziciji avatrombopaga.

Tablica 8: Interakcije s lijekovima: Promjene u farmakokinetici avatrombopaga u prisutnosti drugog, istodobno primijenjenog lijeka

906780-3216170Istodobno primijenjeni lijek* Omjer geometrijskih srednjih vrijednosti [90% CI] PK-a avatrombopaga s/bez istodobno primijenjenog lijeka (bez učinka = 1,00) AUC0-inf Cmaks Jaki inhibitor CYP3A Itrakonazol 1,37 (1,10; 1,72) 1,07 (0,86; 1,35) Umjereni CYP3A i CYP2C9 inhibitor Flukonazol 2,16 (1,71; 2,72) 1,17 (0,96; 1,42) Umjereni CYP2C9 i snažni CYP3A induktor Rifampin 0,57 (0,47; 0,62) 1,04 (0,88; 1,23) Pgp inhibitor Ciklosporin 0,83 (0,65; 1,04) 0,66 (0,54; 0,82) Pgp i umjereni CYP3A inhibitor Verapamil 1,61 (1,21; 2,15) 1,26 (0,96; 1,66) * u stanju dinamičke ravnoteže, osim za ciklosporin koji je primjenjen u jednoj dozi

Učinak avatrombopaga

Avatrombopag ne inhibira CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A, ne inducira CYP1A, CYP2B6, CYP2C i CYP3A i slabo inducira CYP2C8 i CYP2C9 in vitro.

Avatrombopag inhibira OAT (engl. organic anion transporter) 1 i 3 te BCRP (engl. breast cancer resistance protein) ali ne i OATP (engl. organic anion transporter polypeptide) 1B1 i 1B3 ni OCT (engl. organic cation transporter) 2 in vitro.

Učinci transportnih proteina

Avatrombopag je supstrat za transport posredovan p-glikoproteinom (Pgp) (vidjeti tablicu 8). Avatrombopag nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 i OAT3.

18

Eliminacija

Dominantan put izlučivanja avatrombopaga je putem stolice. Nakon primjene jedne doze

14C avatrombopaga od 20 mg u zdravih muških dobrovoljaca, 88% doze se izlučilo u stolici, a 6% u urinu. Od 88% u stolici izlučene tvari lijeka, 77% su činili nepromijenjeni lijek (34%) i

4-hidroksi-metabolit (44%). Nisu pronađeni metaboliti avatrombopaga u plazmi.

Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije avatrombopaga iz plazme (% CV) je približno 19 sati (19%). Srednja vrijednost (% CV) klirensa avatrombopaga se procjenjuje na 6,9 l/h (29%).

Linearnost

Avatrombopag je pokazao farmakokinetiku proporcionalnu dozi nakon jedne doze od 10 mg

(0,5-struka vrijednost najmanje odobrene doze) do 80 mg (1,3-struka vrijednost najviše preporučene doze).

Posebne populacije

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza koncentracije avatrombopaga u plazmi u kliničkim ispitivanjima u zdravih ispitanika i bolesnika s trombocitopenijom nastalom zbog kronične bolesti jetre ili zdravih ispitanika i bolesnika s ITP-om, što je uključivalo 11% (84/787) odnosno 4% (24/577) ispitivane populacije ≥ 65 godina, upućuje na to kako na izloženost avatrombopagu ne utječe dob (vidjeti dio 4.2).

Rasne ili etničke skupine

Farmakokinetička analiza populacije vezano uz koncentracije avatrombopaga u plazmi iz kliničkih ispitivanja u zdravih ispitanika, bolesnika s trombocitopenijom zbog kronične bolesti jetre i bolesnika s ITP-om pokazala je kako su izloženosti avatrombopagu bile slične kod svih ispitanih rasa.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja u ljudi su pokazala kako izlučivanje putem bubrega nije glavni put eliminacije nepromijenjenog avatrombopaga, ni njegova metabolita. Na temelju poznatog metaboličkog profila avatrombopaga i činjenice da se samo 6% doze izlučuje u urinu, smatra se kako je vjerojatnost učinka oštećenja bubrega na farmakokinetiku avatrombopaga vrlo mala (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Populacijska farmakokinetička analiza avatrombopaga u zdravih ispitanika i bolesnika s trombocitopenijom uzrokovanom kroničnom bolešću jetre je ukazala na sličnu izloženost u zdravih ispitanika i ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL ≥ 30 mL/min, CockcroftGault).

Farmakokinetika i farmakodinamika avatrombopaga nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min, CockcroftGault), uključujući bolesnike kojima je potrebna hemodijaliza.

Oštećenje funkcije jetre

Populacijska farmakokinetička analiza je procjenjivala izloženost avatrombopagu u plazmi u bolesnika s blagim do srednje teškim oštećenjem funkcije jetre na temelju rezultata modela za završni stadij bolesti jetre (MELD) i rezultata prema Child-Turcotte-Pugh klasifikaciji. Nisu uočene klinički značajne razlike u izloženosti avatrombopagu u bolesnika s rezultatima prema ChildTurcottePugh klasifikaciji (raspon = od 5 do 12) i MELD rezultatima (raspon = od 4 do 23) nasuprot zdravim ispitanicima. Izloženost avatrombopagu u plazmi je bila usporediva u bolesnika s kroničnom bolešću jetre uzrokovanom virusnim hepatitisom (n = 242), nealkoholnim steatohepatitisom (n = 45) i alkoholnom bolešću jetre (n = 49) u pivotalnim ispitivanjima faze 3, ali također usporediva i s onom u zdravih ispitanika (n = 391). Zbog ograničenih dostupnih informacija, avatrombopag se smije koristiti samo u bolesnika s Child Pugh stupnjem C kada je očekivana korist veća od očekivanih rizika.

19

Avatrombopag ne potiče proizvodnju trombocita u miševa, štakora, majmuna ni pasa zbog specifičnosti jedinstvenog TPO receptora. Stoga podaci iz ovih ispitivanja na životinjama nisu potpuni model mogućih nuspojava povezanih s povećanjem broja trombocita uzrokovanog primjenom avatrombopaga u ljudi.

Učinci su u nekliničkim ispitivanjima uočeni samo pri izloženosti koja se smatra dovoljno većom u odnosu na maksimalnu izloženost u ljudi, ukazujući na malu relevantnost za kliničku primjenu. Primarna toksičnost avatrombopaga u pivotalnim ispitivanjima ponavljanog doziranja bila je želučana toksičnost pri visokim dozama uz odgovarajuće sigurnosne margine u usporedbi s izloženošću maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude; ovi su učinci bili reverzibilni čak i u ispitivanjima kronične toksičnosti.

Kancerogeneza

U dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti u miševa i štakora pojavili su se želučani tumori neuroendokrinih stanica (stanice nalik na enterokromafine, ECL stanice) (karcinoidi) u trbuhu pri visokim dozama. Smatralo se da su želučani karcinoidi vjerojatno nastali zbog produljene hipergastrinemije uočene u ispitivanjima toksičnosti. Želučani karcinoidi u glodavaca povezani s hipergastrinemijom se općenito smatraju niskog rizika ili važnosti za ljude.

Avatrombopag nije bio mutagen u in vitro testu bakterijske reverzne mutacije (AMES), ni klastogen u in vitro testu kromosomskih aberacija ljudskih limfocita niti u in vivo mikronukleus testu koštane srži štakora.

Toksikologija i/ili farmakologija u životinja

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza tijekom 4 tjedna ili dulje, želučane lezije povezane s liječenjem su uočene u miševa, štakora i makaki majmuna. U ovih vrsta je avatrombopag bio povezan s histopatološkim promjenama u sluznici fundusa žljezdanog želuca, koje karakteriziraju degeneracija žljezdanog epitela sa smanjenjem broja zrelih parijetalnih stanica. Ovaj učinak nije bio povezan s upalnim odgovorom ni bilo kojim dokazom erozije ili stvaranja ulkusa. Težina želučanih lezija ovisila je o dozi i trajanju primjene avatrombopaga te je pokazala jasan trend prema reverzibilnosti tijekom razdoblja oporavka. Izloženosti (AUC) pri dozama koje nisu pokazale želučane lezije u raznih vrsta bile su od 3 do 33 puta veće od izloženosti u ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude (MRHD).

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Avatrombopag nije utjecao na plodnost ni rani embrionalni razvoj u mužjaka štakora pri 22-strukim vrijednostima izloženosti niti u ženki štakora pri 114-strukim vrijednostima izloženosti (AUC) postignute u bolesnika pri preporučenoj dozi od 60 mg jedanput na dan.

Izlučivanje u mlijeku

Avatrombopag je bio prisutan u mlijeku štakora nakon peroralne primjene radioaktivno obilježenog avatrombopaga. Farmakokinetički parametri avatrombopaga u mlijeku bili su slični onima u plazmi uz omjer izlaganja radioaktivnosti povezanoj s avatrombopagom (mlijeko prema plazmi) od 0,94.

20

Ispitivanja na mladim životinjama

U 10-tjednom toksikološkom ispitivanju na mladim štakorima, avatrombopag je bio primjenjivan u dozama u rasponu od 20 do 300 mg/kg na dan. Nije bilo mortaliteta povezanog s ispitivanim lijekom niti kliničkih znakova pri dozama do 300 mg/kg na dan. U želucu je došlo do degeneracije ovisne o dozi, regenerativne hiperplazije i atrofije žljezdanog epitela pri dozama od 100 i 300 mg/kg na dan; izloženost u mužjaka štakora pri dozi od 100 mg/kg na dan bila je 14 puta veća od AUC-a u bolesnika pri maksimalnoj preporučenoj dozi od 60 mg jedanput na dan. Avatrombopag nije uzrokovao želučane promjene u mladih mužjaka štakora kod izloženosti 7 puta većoj od AUC-a opaženog u bolesnika pri maksimalnoj preporučenoj dozi od 60 mg jedanput na dan. Bila je opažena i veća učestalost postojanja fokalne mineralizacije u bubrezima ženki pri dozama od 300 mg/kg na dan (izloženost ženki štakora na temelju AUC-a bila je 50 puta veća od izloženosti u ljudi pri dnevnoj dozi od 60 mg).

Jezgra tablete

Laktoza hidrat

Celuloza, mikrokristalična (E460(i)) Krospovidon vrsta B (E1202)

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica

Poli(vinilni alkohol) (E1203) Talk (E553b)

Makrogol 3350 (E1521) Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

5 godina.

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete čuvanja.

Blister (poliamidni i polivinilkloridni laminarni aluminijski film s folijom za protiskivanje od aluminija i polietilentereftalata) koji sadrži 10 ili 15 filmom obloženih tableta. Svaka kutija sadrži jedan blister s 10 ili 15 filmom obloženih tableta ili dva blistera s 15 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

21

Doptelet sadrži djelatnu tvar pod nazivom avatrombopag. On pripada skupini lijekova koji se nazivaju agonisti receptora trombopoetina.

Doptelet se koristi u odraslih osoba s kroničnom bolešću jetre za liječenje niskog broja trombocita (stanje zvano trombocitopenija) prije podvrgavanja medicinskom postupku u kojem postoji rizik od krvarenja.

Doptelet se primjenjuje za liječenje odraslih osoba s niskim brojem trombocita (krvnih pločica) uzrokovanim primarnom kroničnom imunosnom trombocitopenijom (ITP) kad prethodno liječenje ITP-a (lijekovima poput kortikosteroida ili imunoglobulina) nije imalo dovoljan učinak.

Doptelet djeluje tako što pomaže povećati broj trombocita u krvi. Trombociti su krvne stanice koje pomažu u zgrušavanju krvi, pa time smanjuju ili sprječavaju krvarenje.

Nemojte uzimati Doptelet

- ako ste alergični na avatrombopag ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako niste sigurni, prije uzimanja lijeka Doptelet razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Doptelet ako:

- kod Vas postoji rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u venama ili arterijama ili ako su članovi Vaše obitelji imali ugruške

- imate drugu bolest krvi poznatu kao mijelodisplastični sindrom (MDS); uzimanje lijeka Doptelet može pogoršati MDS.

Rizik od krvnih ugrušaka može rasti kako starite ili ako: - ste morali dugo boraviti u krevetu

- imate rak

- uzimate kontracepcijske pilule ili nadomjesnu hormonsku terapiju - ste nedavno operirani ili se ozlijedili

- ste izrazito prekomjerne tjelesne težine - pušite

- imate uznapredovalu kroničnu bolest jetre.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas ili ako niste sigurni, prije uzimanja lijeka Doptelet razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Krvne pretrage za broj trombocita

Ako prestanete uzimati Doptelet, broj trombocita vjerojatno će Vam se smanjiti na razinu kao prije liječenja ili još nižu, uz rizik od krvarenja. To se može dogoditi u roku od nekoliko dana. Zato će Vam se broj trombocita pratiti, a liječnik će razgovarati s Vama o odgovarajućim mjerama opreza.

Pretrage za pregled koštane srži

U osoba koje imaju problema s koštanom srži, lijekovi kao što je Doptelet mogu pogoršati te probleme. Znakovi promjena u koštanoj srži mogu se pokazati kao poremećeni nalazi krvnih pretraga. Tijekom liječenja lijekom Doptelet liječnik može provesti i pretragu kojom će Vam izravno provjeriti koštanu srž.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati Doptelet osobama mlađim od 18 godina. Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u toj dobnoj skupini nisu poznate.

Drugi lijekovi i Doptelet

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ako uzimate druge lijekove za ITP, možda ćete ih trebati uzimati u manjoj dozi ili ćete ih morati prestati uzimati dok uzimate Doptelet.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Doptelet se ne preporučuje tijekom trudnoće ili u žena koje mogu zanijeti, a ne koriste kontracepciju.

Ako dojite, zatražite savjet svog liječnika ili ljekarnika prije uzimanja lijeka Doptelet. Ovaj se lijek može prenijeti u majčino mlijeko. Vaš će Vam liječnik pomoći odlučiti jesu li koristi od dojenja veće od mogućeg rizika za Vaše dijete dok dojite.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će Doptelet utjecati na Vašu sposobnost vožnje automobila ili bicikla, odnosno korištenja strojeva ili alata.

Doptelet sadrži laktozu

Doptelet sadrži laktozu (vrsta šećera). Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Ako imate kroničnu bolest jetre i nizak broj trombocita, termin za postupak kojem se trebate podvrgnuti mora biti unutar 5 do 8 dana od zadnje doze lijeka Doptelet.

Ako imate kronični ITP, liječnik će Vam reći koliko lijeka Doptelet da uzimate i koliko često da ga uzimate.

Koliko uzeti

Ako imate kroničnu bolest jetre i određen Vam je termin za invazivni postupak

· Doptelet je dostupan u tabletama od 20 mg. Uobičajena preporučena doza je 40 mg (2 tablete) ili 60 mg (3 tablete) svakog dana, 5 dana za redom.

· Vaša će doza ovisiti o broju tromobocita.

· Vaš će Vam liječnik ili ljekarnik reći koliko tableta trebate uzeti i kada.

Ako imate kronični ITP

· Uobičajena preporučena početna doza je 20 mg (1 tableta) na dan. Ako uzimate neke druge lijekove, možda će Vam trebati drugačija početna doza.

· Liječnik ili ljekarnik reći će Vam koliko tableta da uzimate i kada da ih uzimate.

· Liječnik će Vam redovito pratiti broj trombocita i prema potrebi prilagoditi dozu.

Uzimanje ovog lijeka

· Tablete progutajte cijele, a uzimajte ih s hranom i u isto vrijeme svaki dan koji uzimate Doptelet.

Ako imate kroničnu bolest jetre i nizak broj trombocita

· Počnite uzimati Doptelet 10 do 13 dana prije planiranog medicinskog postupka.

· Liječnik ili ljekarnik reći će Vam koliko tableta da uzimate i kada da ih uzimate.

Ako imate kronični ITP

· Liječnik ili ljekarnik reći će Vam koliko tableta da uzimate i kada da ih uzimate.

Ako uzmete više lijeka Doptelet nego što ste trebali

· Odmah razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom.

Ako ste zaboravili uzeti Doptelet

· Propuštenu dozu uzmite čim se sjetite, a sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

· Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Doptelet

Doptelet uzimajte onoliko dugo koliko Vam kaže liječnik. Nemojte prestati uzimati Doptelet osim ako Vam tako ne kaže liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koju od niže navedenih nuspojava, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Sljedeće nuspojave povezane s liječenjem lijekom Doptelet zabilježene su u odraslih bolesnika s kroničnom bolešću jetre:

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· osjećaj umora

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)

· krvni ugrušak u portalnoj veni (krvna žila koja prenosi krv od crijeva do jetre) koji može dovesti do pojave bolova ili oticanja u gornjem dijelu trbuha

· bol u kostima

· bol u mišićima

· vrućica

Nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

· alergijske reakcije, uključujući oticanje lica, oticanje jezika i promjene na koži, kao što su osip i svrbež

Sljedeće nuspojave povezane s liječenjem lijekom Doptelet zabilježene su u odraslih bolesnika s primarnim kroničnim ITP-om:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· osjećaj umora

· glavobolja

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· bol u leđima, bol u mišićima, bol u zglobovima, bol u rukama ili nogama

· nelagoda ili bol u kostima, mišićima, ligamentima, tetivama i živcima

· mučnina, proljev, povraćanje, bol u trbuhu, vjetrovi u probavnom sustavu

· omaglica, nelagoda u glavi, migrena

· smanjen apetit

· slabost

· krvarenje iz nosa

· kožni osip, svrbež, akne, crvene mrlje na koži

· osjećaj trnaca, bockanja ili utrnulosti

· povećana slezena

· nedostatak zraka

· povišen krvni tlak

· sklonost pojavi modrica ili krvarenju (nizak broj trombocita)

Česte nuspojave koje se mogu pokazati u nalazima krvnih pretraga

· povišene masnoće (kolesterol, trigliceridi)

· povišen ili snižen šećer u krvi (glukoza)

· povišeni jetreni enzimi (alanin aminotransferaza)

· povišena laktat dehidrogenaza

· povišen gastrin

· smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija)

· povećan ili smanjen broj trombocita

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· crvenilo, oticanje i bol vene prouzročeno krvnim ugruškom

· bol, oticanje ili osjetljivost jedne noge (obično potkoljenice), s toplom kožom u zahvaćenom području (znakovi krvnog ugruška u dubokoj veni)

· krvni ugrušci u venama koje vode krv iz mozga

· sužavanje krvnih žila (vazokonstrikcija)

· iznenadan nedostatak zraka, osobito kad je praćen oštrim bolom u prsnom košu i/ili ubrzanim disanjem, što mogu biti znakovi krvnog ugruška u plućima

· začepljenje ili suženje vene koja vodi krv u jetru

· moždani udar ili mini moždani udar

· srčani udar

· nepravilan rad srca

· hemoroidi

· proširenje rektalnih vena

· upala (oticanje) i infekcija nosa, sinusa, grla, krajnika ili srednjeg uha (infekcija gornjih dišnih puteva)

· ožiljkavanje koštane srži

· gubitak vode ili tjelesnih tekućina (dehidracija)

· pojačan apetit, glad

· promjene raspoloženja

· abnormalno razmišljanje

· promjene u osjetu okusa, mirisa, sluha, vida

· problemi s očima uključujući nadražaj, nelagodu, svrbež, otečenost, suzenje, osjetljivost na svjetlo, zamagljen vid, oštećen vid, gubitak vida

· bol u uhu

· pojačana osjetljivost na svakodnevne zvukove

· iskašljavanje krvi

· začepljenost nosa

· bol, nelagoda ili oticanje u trbuhu

· zatvor

· podrigivanje

· vraćanje kiseline iz želuca u jednjak

· osjećaj žarenja ili bockanja u ustima

· utrnulost usta, otečen jezik, problemi s jezikom

· utrnulost

· gubitak kose

· čirevi kože

· suha koža

· tamnoljubičaste mrlje na koži (krvne žile propuštaju krv, modrice)

· prekomjerno znojenje

· promjene boje kože

· osip sa svrbežom

· nadražaj kože

· abnormalnosti zgloba

· grčevi mišića, mišićna slabost

· krv u mokraći

· obilne menstruacije

· bolnost bradavica

· bol u prsnom košu

· bol

· oticanje nogu ili ruku

Manje česte nuspojave koje se mogu pokazati u nalazima krvnih pretraga

· bakterije u krvi

· povećan broj bijelih krvnih stanica

· sniženo željezo u krvi

· povišene razine jetrenih enzima (aspartat aminotransferaze), poremećeni rezultati jetrenih testova.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· alergijske reakcije, uključujući oticanje lica, oticanje jezika i promjene na koži, kao što su osip i svrbež

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i svakom blisteru. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Doptelet sadrži

- Djelatna tvar je avatrombopag. Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg avatrombopaga u obliku avatrombopagmaleata.

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: laktoza hidrat (vidjeti dio 2. „Doptelet sadrži laktozu”), mikrokristalična celuloza [E460(i)]; krospovidon vrsta B [E1202]; silicijev dioksid, koloidni, bezvodni [E551]; magnezijev stearat [E470b].

Film ovojnica: poli(vinilni alkohol) [E1203]; talk [E553b]; makrogol 3350 [E1521]; titanijev dioksid [E171]; željezov oksid, žuti [E172].

Kako Doptelet izgleda i sadržaj pakiranja

Doptelet 20 mg filmom obložene tablete (tablete) su svijetlo žute, okrugle tablete zaobljene na gornjoj i donjoj strani, s utisnutom oznakom „AVA” na jednoj strani i „20” na drugoj.

Tablete se isporučuju u kutijama koje sadrže po jedan ili dva aluminijska blistera. Svaki blister sadrži 10 ili 15 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm Švedska

Proizvođač

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93

113 64 Stockholm Švedska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u .

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.