Docetaksel Zentiva 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Karcinom dojke

Docetaksel Zentiva u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom indiciran je za adjuvantno liječenje bolesnika s:

‒ operabilnim karcinomom dojke i pozitivnim limfnim čvorovima ‒ operabilnim karcinomom dojke i negativnim limfnim čvorovima.

U bolesnika s operabilnim karcinomom dojke i negativnim limfnim čvorovima, adjuvantno liječenje treba ograničiti samo na bolesnike koji su prikladni za primanje kemoterapije prema meĎunarodno utvrĎenim kriterijima za primarnu terapiju ranog karcinoma dojke (vidjeti dio 5.1).

Docetaksel Zentiva u kombinaciji s doksorubicinom indiciran je za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koji nisu ranije liječeni citostaticima za tu bolest.

Docetaksel Zentiva kao monoterapija indiciran je za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha terapije drugim citostaticima. Prethodna kemoterapija morala je uključivati antraciklin ili alkilirajući agens.

Docetaksel Zentiva u kombinaciji s trastuzumabom indiciran je za liječenje bolesnika s metastatskim karcinomom dojke i prekomjerno izraţenim HER2, koji nisu ranije primali kemoterapiju za metastatsku

bolest.

-210312-508 36697911009446860523129817100

Docetaksel Zentiva u kombinaciji s kapecitabinom indiciran je za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha terapije s drugim citostaticima. Prethodna terapija morala je uključivati antraciklin.

Karcinom nemalih stanica pluća

Docetaksel Zentiva je indiciran za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom nemalih stanica pluća nakon neuspjeha prethodne kemoterapije.

Docetaksel Zentiva u kombinaciji s cisplatinom indiciran je za liječenje bolesnika s neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom nemalih stanica pluća, koji nisu ranije primali kemoterapiju za tu bolest.

Karcinom prostate

Docetaksel Zentiva u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom indiciran je za liječenje bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju.

Docetaksel Zentiva u kombinaciji s terapijom deprivacije androgena (engl. androgen deprivation therapy, ADT), s ili bez prednizona ili prednizolona, indiciran je za liječenje bolesnika s metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone.

Adenokarcinom ţeluca

Docetaksel Zentiva u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom je indiciran za liječenje bolesnika s metastatskim adenokarcinomom ţeluca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja, koji nisu prethodno primali kemoterapiju za metastatsku bolest.

Karcinom glave i vrata

Docetaksel Zentiva u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom je indiciran za indukcijsko liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih stanica glave i vrata.

Docetaksel se smije primjenjivati samo na odjelima specijaliziranim za primjenu citotoksične kemoterapije i to isključivo pod nadzorom liječnika kvalificiranog za primjenu antitumorske kemoterapije (vidjeti dio 6.6).

Doziranje

Kod karcinoma dojke, karcinoma nemalih stanica pluća, karcinoma ţeluca i karcinoma glave i vrata, kao premedikacija primjenjuju se oralni kortikosteroidi poput deksametazona, u dozi od 16 mg/dan tijekom 3 dana (primjerice, 8 mg dvaput dnevno), pri čemu premedikaciju treba početi jedan dan prije primjene docetaksela, ako to nije kontraindicirano (vidjeti dio 4.4).

Za metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju, uz istodobnu terapiju prednizonom ili prednizolonom, preporučeni reţim premedikacije je oralni deksametazon u dozi od 8 mg 12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije docetaksela (vidjeti dio 4.4).

Za metastatski karcinom prostate osjetljiv na hormone, neovisno o istodobnoj primjeni prednizona ili prednizolona, preporučeni reţim premedikacije je oralni deksametazon u dozi od 8 mg 12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije docetaksela (vidjeti dio 4.4).

Kako bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti, profilaktički se moţe primijeniti faktor stimulacije rasta granulocita (engl. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF).

Docetaksel se primjenjuje u obliku jednosatne infuzije svaka tri tjedna.

Karcinom dojke

2

-210312-508

Za adjuvantno liječenje operabilnog karcinoma dojke s pozitivnim i negativnim limfnim čvorovima, preporučena doza docetaksela od 75 mg/m2 primjenjuje se 1 sat nakon doksorubicina 50 mg/m2 i ciklofosfamida 500 mg/m2 svaka 3 tjedna tijekom 6 ciklusa (TAC protokol; vidjeti takoĎer “Prilagodba doze tijekom liječenja”).

5615940156535Za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke preporučena doza docetaksela u monoterapiji iznosi 100 mg/m2. U prvoj liniji liječenja docetaksel se primjenjuje u dozi od 75 mg/m2 u kombinaciji s doksorubicinom (50 mg/m2).

U kombinaciji s trastuzumabom preporučena doza docetaksela iznosi 100 mg/m2 svaka tri tjedna, dok se trastuzumab primjenjuje svaki tjedan. U pivotalnoj kliničkoj studiji inicijalna infuzija docetaksela započela se primjenjivati dan nakon prve doze trastuzumaba. Sljedeće doze docetaksela primjenjivale su se odmah nakon završetka infuzije trastuzumaba, ako se prethodna doza trastuzumaba dobro podnosila. O dozi i primjeni trastuzumaba, pogledati saţetak opisa svojstva lijeka za trastuzumab.

U kombinaciji s kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 svaka tri tjedna u kombinaciji s kapecitabinom u dozi od 1250 mg/m2 dvaput dnevno (unutar 30 minuta nakon obroka) u trajanju od 2 tjedna, nakon čega slijedi tjedan dana pauze. Za izračunavanje doze kapecitabina prema površini tijela, pogledati saţetak opisa svojstava lijeka za kapecitabin.

Karcinom nemalih stanica pluća

Za bolesnike koji nisu prethodno primali kemoterapiju za karcinom nemalih stanica pluća preporučeni reţim doziranja iznosi 75 mg/m2 docetaksela, nakon čega odmah slijedi infuzija 75 mg/m2 cisplatina u trajanju od 30 do 60 minuta. Za liječenje nakon neuspjeha prethodne kemoterapije temeljene na platini, preporučuje se doza od 75 mg/m2 u monoterapiji.

Karcinom prostate

Metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju

Preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2. Prednizon ili prednizolon u dozi od 5 mg oralno dva puta dnevno primjenjuje se kontinuirano (vidjeti dio 5.1).

Metastatski karcinom prostate osjetljiv na hormone

Preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2 svaka 3 tjedna u 6 ciklusa. Prednizon ili prednizolon u dozi od 5 mg oralno dva puta dnevno mogu se primjenjivati kontinuirano.

Adenokarcinom želuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 u obliku jednosatne infuzije, nakon čega slijedi infuzija 75 mg/m2 cisplatine u trajanju od 1 do 3 sata (oboje samo na dan 1), a nakon završetka infuzije cisplatina slijedi kontinuirana 24-satna infuzija 5-fluorouracila 750 mg/m2 po danu u trajanju od 5 dana. Liječenje se ponavlja svaka 3 tjedna. Za primjenu cisplatina bolesnici moraju primiti premedikaciju antiemeticima i biti primjereno hidrirani. Profilaktički treba primijeniti G-CSF kako bi se smanjio rizik hematološke toksičnosti (vidjeti takoĎer “Prilagodba doze tijekom liječenja”).

Karcinom glave i vrata

Bolesnici moraju primiti premedikaciju antiemeticima i biti primjereno hidrirani (prije i poslije primjene cisplatina). Profilaktički se moţe primijeniti G-CSF kako bi se smanjio rizik hematološke toksičnosti. U ispitivanjima TAX 323 i TAX 324, svi bolesnici u skupinama koje su primile docetaksel, profilaktički su primali i antibiotike.

‒ Indukcijska kemoterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)

Za indukcijsko liječenje neoperabilnog, lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih stanica glave i vrata (engl. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2 u obliku jednosatne infuzije, nakon čega slijedi jednosatna infuzija 75 mg/m2 cisplatina prvi dan. Nakon završetka infuzije cisplatina slijedi kontinuirana infuzija 5- fluorouracila 750 mg/m2 po danu u trajanju od 5 dana. Liječenje se ponavlja svaka 3 tjedna kroz 4 ciklusa. Nakon kemoterapije bolesnici se moraju liječiti radioterapijom.

3

-210312-508 366979110094468

‒ Indukcijska kemoterapija nakon koje slijedi kemoradioterapija (TAX 324)

Za indukcijsko liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim (tehnički neresektabilnim, male vjerojatnosti kirurške izlječivosti, a s ciljem očuvanja organa) karcinomom skvamoznih stanica glave i vrata (engl. SCCHN), preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2 i daje se kao jednosatna intravenska infuzija na prvi dan, nakon čega slijedi cisplatin 100 mg/m2 primijenjen kao 30-minutna do 3-satna infuzija. Nakon završetka infuzije ciplatina slijedi kontinuirana infuzija 5-fluorouracilom 1000 mg/m2/dan od prvog do četvrtog dana. Liječenje se ponavlja svaka 3 tjedna kroz 3 ciklusa. Nakon kemoterapije bolesnici se moraju

liječiti kemoradioterapijom.

Za izmjene u doziranju cisplatina i 5-fluorouracila vidjeti saţetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.

Prilagodba doze tijekom liječenja

Općenito

Docetaksel treba primjenjivati kad je broj neutrofila ≥ 1500 stanica/mm3.

Bolesnicima koji razviju febrilnu neutropeniju, imaju broj neutrofila < 500 stanica/mm3 dulje od tjedan dana, razviju teške ili kumulativne koţne reakcije ili tešku perifernu neuropatiju tijekom liječenja docetakselom, dozu docetaksela treba smanjiti sa 100 mg/m2 na 75 mg/m2 i/ili sa 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ako se u bolesnika pri primjeni doze od 60 mg/m2 i dalje javljaju ove reakcije, liječenje treba prekinuti.

Adjuvantno liječenje karcinoma dojke

U bolesnika koje primaju docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC) kao adjuvantnu terapiju u liječenju karcinoma dojke treba razmotriti primarnu profilaksu s G-CSF. Bolesnicima u kojih se pojavi febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija, u svim sljedećim ciklusima treba smanjiti dozu docetaksela na 60 mg/m2 (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Bolesnicima u kojih se pojavi stomatitis stupnja 3 ili 4 treba smanjiti dozu na 60 mg/m2.

Kombinacija s cisplatinom

Bolesnicima koji početnu dozu docetaksela od 75 mg/m2 primaju u kombinaciji s cisplatinom i u kojih je najniţi broj trombocita tijekom prethodnog ciklusa liječenja iznosio < 25.000 stanica/mm3, u bolesnika koji su imali febrilnu neutropeniju ili u bolesnika s ozbiljnim nehematološkim toksičnim učincima, doza docetaksela u sljedećim ciklusima mora se smanjiti na 65 mg/m2. Za prilagodbu doze cisplatina vidjeti odgovarajući saţetak opisa svojstava lijeka.

Kombinacija s kapecitabinom

‒ Za prilagodbu doziranja kapecitabina pogledati saţetak opisa svojstava za kapecitabin.

‒ Bolesnicima u kojih se prvi put pojavila toksičnost stupnja 2, a prisutna je i u vrijeme sljedećeg ciklusa liječenja kombinacijom docetaksel/kapecitabin, treba odgoditi sljedeći ciklus dok se ne postigne stupanj toksičnosti 0-1, a nakon toga nastaviti sa 100% originalne doze.

Bolesnicima u kojih se drugi put pojavila toksičnost stupnja 2, ili u kojih se prvi put pojavila toksičnost stupnja 3, u bilo koje vrijeme liječenja, treba odgoditi terapiju sve dok se ne postigne stupanj toksičnosti 0-1, a nakon toga nastaviti liječenje docetakselom 55 mg/m2,

‒ Za svaku sljedeću pojavu toksičnosti, ili bilo koju pojavu toksičnosti stupnja 4, potrebno je prekinuti terapiju docetakselom.

Za modifikaciju doze trastuzumaba pogledati saţetak opisa svojstava lijeka za trastuzumab.

Kombinacija s cisplatinom i 5-fluoruracilom

60523121267956Ako se unatoč primjeni G-CSF pojave epizode febrilne neutropenije, produljene neutropenije ili neutropenijske infekcije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m2. Ako se nakon toga pojave epizode komplicirane neutropenije, dozu docetaksela trebalo bi smanjiti sa 60 na 45 mg/m2. U slučaju trombocitopenije stupnja 4 dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m2. Bolesnici ne bi smjeli primiti sljedeći ciklus docetaksela dok se broj neutrofila ne vrati na razinu od > 1500 stanica/mm3, a broj trombocita na > 100 000 stanica/mm3. Liječenje se mora prekinuti ako toksičnost potraje (vidjeti dio 4.4).

4

-210312-508 366979110094468

Preporučene modifikacije doziranja u slučajevima toksičnosti u bolesnika liječenih docetakselom u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluoruracilom (5-FU):

Toksičnost	Prilagodba doze
Proljev stupnja 3	Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%.
Proljev stupnja 4	Prva epizoda: smanjiti doze docetaksela i 5-FU za 20 % Druga epizoda: prekinuti liječenje
Stomatitis/mukoziti s	Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%.
Stomatitis/mukoziti s	Prva epizoda: prekinuti samo primjenu 5-FU u svim sljedećim ciklusima. Druga epizoda: smanjiti dozu docetaksela za 20%

Za prilagodbu doza cisplatine i 5-fluorouracila vidjeti saţetak opisa svojstava tih lijekova.

U pivotalnim SCCHN ispitivanjima bolesnicima kod kojih se javila komplicirana neutropenija (uključujući produljenu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekciju), preporučeno je primijeniti G- CSF u svim sljedećim ciklusima (npr. dani 6-15), kako bi se osigurala profilaktička zaštita.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Prema farmakokinetičkim podacima za monoterapiju docetakselom u dozi od 100 mg/m2, za bolesnike koji imaju povišene vrijednosti transaminaza (ALT i/ili AST) više od 1,5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) i alkalne fosfataze više od 2,5 puta od GGN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 (vidjeti dio 4.4. i 5.2). Za bolesnike s vrijednostima serumskog bilirubina većim od GGN i/ili vrijednostima ALT i AST više od 3,5 većim puta od GGN te alkalnom fosfatazom više od 6 puta većom od GGN, nema preporuka za smanjenje doze te se docetaksel ne smije primijeniti osim ako to nije striktno indicirano. Iz ključnog kliničkog ispitivanja kombinacije s cisplatinom i 5-fluorouracilom za liječenje bolesnika s adenokarcinomom ţeluca, isključeni su bolesnici s ALT i/ili AST više od 1,5 puta većim od GGN te alkalnom fosfatazom više od 2,5 puta većom od GGN i bilirubinom više od 1 puta većim od GGN; za te bolesnike nema preporuka za smanjenje doze te se docetaksel ne smije primijeniti osim ako to nije striktno indicirano. Nema podataka o primjeni docetaksela u kombiniranoj terapiji u bolesnika s narušenom funkcijom jetre u ostalim indikacijama.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene i djelotvornost docetaksela u nazofaringealnom karcinomu u djece starosti od 1 mjeseca do 18 godina nije još ustanovljena.

Nema relevantne primjene docetaksela u pedijatrijskoj populaciji za indikacije karcinoma dojke, karcinoma nemalih stanica pluća, karcinoma prostate, karcinoma ţeluca i karcinoma glave i vrata, ne uključujući manje diferencirani nazofaringealni karcinom tipa II i III.

Starije osobe

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nema posebnih uputa za primjenu u starijih osoba. U kombinaciji s kapecitabinom bolesnicima od 60 godina i starijima preporučuje se smanjiti početnu dozu kapecitabina na 75% (vidjeti saţetak opisa svojstava lijeka za kapecitabin).

Način primjene

Za upute o pripremi i primjeni lijeka, vidjeti dio 6.6.

6052312373540Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

5

-210312-508

Docetaksel se ne smije primjenjivati u bolesnika s početnim brojem neutrofila < 1500 stanica/mm3.

Docetaksel se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kad se docetaksel primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, primjenjive su i kontraindikacije tih drugih lijekova.

Za karcinome dojke i karcinome nemalih stanica pluća premedikacija se sastoji od oralnog kortikosteroida, poput 16 mg deksametazona dnevno (primjerice, 8 mg dvaput dnevno) tijekom tri dana s početkom primjene jedan dan prije primjene docetaksela, osim u slučaju kad je to kontraindicirano. To moţe smanjiti incidenciju i jačinu zadrţavanja tekućine kao i teţinu reakcija preosjetljivosti. Za karcinom prostate premedikacija se provodi s peroralnim deksametazonom od 8 mg, 12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije docetaksela (vidjeti dio 4.2).

Hematologija

Neutropenija je najčešća nuspojava docetaksela. Najniţa razina neutrofila pojavljuje se s medijanom od 7 dana, iako taj interval moţe biti kraći u bolesnika koji su ranije primali vrlo visoke terapijske doze. Potrebna je učestala kontrola kompletne krvne slike u svih bolesnika koji primaju docetaksel. Bolesnici se mogu ponovno liječiti docetakselom kad se broj neutrofila oporavi na razinu ≥ 1500 stanica/mm3 (vidjeti dio 4.2).

U slučajevima teške neutropenije ( 500 stanica/mm3 u trajanju od sedam dana ili dulje) za vrijeme liječenja docetakselom, preporuča se smanjenje doze u sljedećim ciklusima liječenja ili primjena odgovarajućih simptomatskih mjera (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika liječenih docetakselom u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javljale su se s manjom učestalošću kad su bolesnici profilaktički primali G-CSF. Bolesnici liječeni s TCF moraju profilaktički primati G-CSF da bi se smanjio rizik od komplicirane neutropenije (febrilna neutropenija, produljena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Bolesnici koji primaju TCF moraju biti pod stalnim nadzorom (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

U bolesnika liječenih docetakselom u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija rjeĎe su zabiljeţene ako su bolesnici dobivali primarnu G-CSF profilaksu. U bolesnika liječenih za rak dojke s TAC adjuvantnom terapijom treba razmotriti primjenu primarne G-CSF profilakse da bi se smanjio rizik od komplicirane neutropenije (febrilna neutropenija, produljena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Bolesnici koji primaju TAC moraju biti pod stalnim nadzorom (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

Gastrointestinalne reakcije

Preporuča se oprez u bolesnika s neutropenijom, posebno u onih koji su pod rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija. Iako se većina slučajeva dogodila tijekom prvog ili drugog ciklusa liječenja koji sadrţi docetaksel, enterokolitis se moţe razviti bilo kada i moţe dovesti do smrti već prilikom prvog dana pojave. Bolesnike treba paţljivo nadzirati radi ranih manifestacija ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti dio 4.2, 4.4 Hematologija i 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

3669791191722pojave teških reakcija poput teške hipotenzije, bronhospazma ili generaliziranog osipa/eritema potrebno

6

-210312-508 366979110094468

je odmah prekinuti primjenu docetaksela i primijeniti odgovarajuće liječenje. Bolesnici u kojih su se razvile teške reakcije preosjetljivosti ne smiju se ponovo liječiti docetakselom. Bolesnici koji su prethodno doţivjeli reakciju preosjetljivosti na paklitaksel mogu biti pod rizikom razvoja reakcije preosjetljivosti na docetaksel, uključujući i teţe reakcije preosjetljivosti. Ti bolesnici se moraju biti pobliţe pratiti na početku terapije docetakselom.

Koţne reakcije

Primijećen je lokalizirani eritem na koţi ekstremiteta (na dlanovima i tabanima) s edemom popraćenim deskvamacijom. Zabiljeţeni su teški simptomi kao što su erupcije praćene deskvamacijom koji su uzrokovali prekid ili prestanak terapije docetakselom (vidjeti dio 4.2).

Prijavljene su teške koţne nuspojave poput Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i akutne generalizirane egzantemozne pustuloze (AGEP) povezane s liječenjem docetakselom. Bolesnike treba uputiti u znakove i simptome ozbiljnih koţnih manifestacija te ih pomno motriti. Ako se pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na takve reakcije, potrebno je razmotriti prekid terapije docetakselom.

Retencija tekućine

Bolesnike s teškom retencijom tekućine, poput pleuralnog i perikardijalnog izljeva te ascitesa, treba paţljivo nadzirati.

Poremećaji dišnog sustava

Prijavljeni su akutni respiratorni distres sindrom, intersticijska pneumonija/pneumonitis, intersticijska bolest pluća, plućna fibroza i zatajenje disanja, koji mogu biti povezani sa smrtnim ishodima. U bolesnika koji su istodobno primali radioterapiju prijavljeni su slučajevi radijacijskog pneumonitisa. Ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći plućni simptomi, bolesnike treba paţljivo nadzirati, odmah provesti pretrage i odgovarajuće liječiti. Preporučuje se privremeni prekid terapije docetakselom do postavljanja dijagnoze. Rano uvoĎenje mjera suportivne skrbi moţe pridonijeti poboljšanju bolesnikova stanja. Mora se paţljivo procijeniti korist od nastavka liječenja docetakselom.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

U bolesnika koji su primali docetaksel u dozi od 100 mg/m2 kao jedinu terapiju te imali vrijednosti transaminaza (ALT i/ili AST) u serumu više od 1,5 puta veće od GGN, te serumsku alkalnu fosfatazu više od 2,5 puta veću od GGN, postoji viši rizik od razvoja teških nuspojava poput toksične smrti uključujući sepsu i gastrointestinalno krvarenje koje moţe biti fatalno, febrilne neutropenije, infekcije, trombocitopenije, stomatitisa i astenije. Stoga preporučena doza docetaksela u tih bolesnika s povišenim vrijednostima testova jetrene funkcije iznosi 75 mg/m2, a testove funkcije jetre treba učiniti prije početka terapije i prije svakog sljedećeg ciklusa (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s razinama serumskog bilirubina > GGN i/ili ALT i AST > 3,5 puta većim od GGN te serumskom alkalnom fosfatazom > 6 puta od GGN, nema preporuka za smanjenje doze te se docetaksel ne smije primijeniti osim ako to nije striktno indicirano.

Iz ključnog kliničkog ispitivanja kombinacije s cisplatinom i 5-fluorouracilom za liječenje adenokarcinoma ţeluca, isključeni su bolesnici s ALT i/ili AST > 1,5 x GGN te alkalnom fosfatazom

> 2,5 x GGN i bilirubinom > 1 x GGN. Za te bolesnike nema preporuka za smanjenje doze te se docetaksel ne smije primijeniti osim ako to nije striktno indicirano. Nema podataka o primjeni docetaksela u kombiniranoj terapiji u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre u ostalim indikacijama.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Ne postoje dostupni podaci o liječenju docetakselom bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega.

6052312484452Ţivčani sustav

7

-210312-508 366979110094468

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjenje doze (vidjeti dio 4.2). Srčana toksičnost

U bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji s trastuzumabom, posebice nakon kemoterapije koja je sadrţavala antracikline (doksorubicin ili epirubicin), zabiljeţeno je zatajenje srca. Ono moţe biti umjereno do teško, a bilo je povezano sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.).

Bolesnici koji su kandidati za liječenje docetakselom u kombinaciji s trastuzumabom trebaju na početku liječenja obaviti osnovne pretrage srčane funkcije. Tijekom liječenja treba nastaviti kontrolirati srčanu funkciju (npr. svaka tri mjeseca) kako bi se lakše identificirali bolesnici u kojih se moţe razviti poremećaj srčane funkcije. Detaljnije informacije pogledati u saţetku opisa svojstava lijeka za trastuzumab.

Ventrikularna aritmija, uključujući i ventrikularnu tahikardiju (ponekad smrtonosnu), prijavljena je u bolesnika liječenih docetakselom u kombiniranim reţimima koji uključuju doksorubicin, 5- fluorouracil i/ili ciklofosfamid (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se na početku liječenja obaviti procjenu srčane funkcije. Poremećaji oka

U bolesnika liječenih docetakselom prijavljen je cistični edem makule. U bolesnika s oštećenjem vida treba odmah provesti sveobuhvatan oftalmološki pregled. Ako se dijagnosticira cistični edem makule, potrebno je prekinuti primjenu docetaksela i uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).

Druge primarne zloćudne bolesti

Druge primarne zloćudne bolesti su prijavljene kada se docetaksel primjenjivao u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima za koje je poznato da su povezani s pojavom drugih primarnih zloćudnih bolesti. Druge primarne zloćudne bolesti (uključujući akutnu mijeloičnu leukemiju, mijelodisplastični sindrom i ne-Hodgkinov limfom) mogu se javiti nekoliko mjeseci ili godina nakon terapije koja uključuje docetaksel. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog pojave drugih primarnih zloćudnih bolesti (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora prijavljen je s docetakselom nakon prvog ili drugog ciklusa (vidjeti dio 4.8). Bolesnike koji su pod rizikom od sindroma lize tumora (npr. bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega, hiperuricemijom, proširenim tumorom, brzom progresijom) potrebno je pomno pratiti. Prije početka liječenja preporučeno je nadoknaditi tekućinu i sniziti visoke razine mokraćne kiseline.

Ostalo

Ţene u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati kontracepcijske mjere tijekom liječenja i još 2 mjeseca nakon prestanka liječenja docetakselom. Muškarci moraju primjenjivati kontracepcijske mjere tijekom liječenja i još 4 mjeseca nakon prestanka liječenja docetakselom (vidjeti dio 4.6).

Treba izbjegavati istovremenu primjenu docetaksela sa snaţnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromicinom, indinavirom, nefazodonom, nelfinavirom, ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom i vorikonazolom) (vidjeti dio 4.5).

Dodatna upozorenja za primjenu u adjuvantnom liječenju karcinoma dojke

Komplicirana neutropenija

60523121050281Bolesnicima u kojih se pojavila komplicirana neutropenija (produljena neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija) treba razmotriti primjenu G-CSF i smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

8

-210312-508 36697911009446860523129817100

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi poput rane pojave bolova u abdomenu i osjetljivosti na dodir, vrućice, proljeva s ili bez neutropenije, mogu biti rani znaci teške gastrointestinalne toksičnosti koju treba brzo procijeniti i liječiti.

Kongestivno zatajivanje srca

Tijekom liječenja i kasnijeg praćenja bolesnike treba nadzirati zbog mogućih simptoma kongestivnog srčanog zatajivanja. U bolesnika liječenih TAC reţimom zbog karcinoma dojke s pozitivnim limfnim čvorovima, pokazalo se da je rizik od kongestivnog srčanog zatajenja veći tijekom prve godine nakon liječenja (vidjeti dio 4.8 i 5.1).

Bolesnici s 4 i više pozitivnih limfnih čvorova

S obzirom na to da korist liječenja uočena u bolesnika s 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije bila statistički značajna u pogledu preţivljenja bez znakova bolesti (DFS) i ukupnog preţivljenja (OS), pozitivan omjer koristi i rizika TAC protokola u bolesnika s 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije potpuno dokazan u konačnoj analizi rezultata (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Upozorenja za primjenu u adjuvantnom liječenju karcinoma dojke

Podaci o primjeni docetaksela u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom za bolesnike starije od 70 godina su ograničeni.

Upozorenja za primjenu kod karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju

Od 333 bolesnika koji su docetaksel primali svaka tri tjedna u studiji liječenja karcinoma prostate (TAX 327), 209 bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili starijih, a 68 bolesnika bilo je starije od 75 godina. U bolesnika koji su docetaksel primali svaka tri tjedna, incidencija promjena na noktima povezanih s uzimanjem lijeka bila je ≥10% viša u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih u usporedbi s mlaĎim bolesnicima. Incidencija vrućice, proljeva, anoreksije i perifernog edema povezanih s uzimanjem lijeka bila je ≥10% viša u bolesnika u dobi od 75 godina i starijih u odnosu na mlaĎe od 65 godina.

Upozorenja za primjenu kod karcinoma prostate osjetljivog na hormone

Od 545 bolesnika koji su primali docetaksel svaka 3 tjedna u ispitivanju liječenja karcinoma prostate osjetljivog na hormone (STAMPEDE), 296 bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili stariji, a 48 bolesnika bilo je u dobi od 75 godina ili stariji. Više bolesnika u dobi od ≥ 65 godina u skupini koja je primala docetaksel prijavilo je reakcije preosjetljivosti, neutropeniju, anemiju, retenciju tekućine, dispneju i promjene na noktima u usporedbi s bolesnicima u dobi mlaĎoj od 65 godina. Niti jedno od ovih povećanja učestalosti nije doseglo 10% razlike u odnosu na kontrolnu skupinu. U bolesnika koji su bili u dobi od 75 godina ili stariji, u usporedbi s mlaĎim bolesnicima, neutropenija, anemija, proljev, dispneja i infekcije gornjih dišnih puteva prijavljivane su s višom incidencijom (najmanje 10% višom).

Upozorenja za primjenu kod adenokarcinoma želuca

Od 300 bolesnika (221 bolesnik u fazi III ispitivanja i 79 bolesnika u fazi II ispitivanja) liječenih s docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluoruracilom u studiji koja je uključivala bolesnike s karcinomom ţeluca, njih 74 je bilo u dobi od 65 godina ili starije, a 4 ih je bilo u dobi od 75 godina ili starije. Incidencija ozbiljnih nuspojava bila je veća u starijih osoba u odnosu na mlaĎe. Incidencija sljedećih nuspojava (svi stupnjevi): letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija bila je ≥ 10% viša u bolesnika koji su imali 65 ili više godina u odnosu na mlaĎe bolesnike.

Starije osobe liječene sa TCF trebaju biti pod stalnim nadzorom. Pomoćne tvari

Bočica od 1 ml

Ovaj lijek sadrţi 50 vol % etanola (alkohola), odnosno do 395 mg etanola po bočici, što odgovara količini od 10 ml piva ili 4 ml vina.

Bočica od 4 ml

Ovaj lijek sadrţi 50 vol % etanola (alkohola), odnosno do 1580 mg etanola po bočici, što odgovara količini od 40 ml piva ili 16 ml vina.

Bočica od 8 ml

9

-210312-508

Ovaj lijek sadrţi 50 vol % etanola (alkohola), odnosno do 3160 mg etanola po bočici, što odgovara količini od 80 ml piva ili 33 ml vina.

Štetno za ljude koji pate od alkoholizma.

Potrebno je uzeti u obzir kod trudnica ili dojilja, djece i visokorizičnih skupina kao što su bolesnici s bolešću jetre ili epilepsijom.

Potrebno je voditi računa o mogućim učincima na središnji ţivčani sustav.

Količina alkohola u ovom lijeku moţe promijeniti učinak drugih lijekova.

In vitro ispitivanja pokazala su da metabolizam docetaksela moţe promijeniti istodobna primjena tvari koji induciraju, inhibiraju ili se metaboliziraju (i tako kompetitivno mogu inhibirati enzim) s pomoću citokroma P450-3A, kao što su ciklosporin, ketokonazol i eritromicin. Kao rezultat navedenog, potreban je oprez pri istodobnom liječenju bolesnika tim lijekovima zbog mogućnosti značajne interakcije.

U slučaju kombinacije s CYP3A4 inhibitorima, učestalost nuspojava docetaksela moţe se povećati, kao rezultat njegovog smanjenog metabolizma. Ako se ne moţe izbjeći istovremena primjena snaţnog CYP3A4 inhibitora (npr. ketokonazola, itrakonzola, klaritromicina, indinavira, nefazodona, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, telitromicina i vorikonazola), nuţan je poman klinički nadzor, a moţe biti potrebna i prilagodba doze docetaksela za vrijeme terapije snaţnim inhibitorom CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). U farmakokinetičkoj studiji na 7 bolesnika, istovremena primjena docetaksela sa snaţnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodi do značajnog pada u klirensu decetaksela za 49%. Farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona ispitivala se u bolesnika s metastatskim karcinomom prostate. Docetaksel se metabolizira putem CYP3A4 dok je poznato da prednizon inducira CYP3A4. Nije zabiljeţen statistički značajan učinak prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Docetaksel se izrazito veţe za proteine (> 95%). Iako mogućnost interakcije docetaksela s istodobnom primjenom drugih lijekova in vivo nije formalno ispitana, in vitro interakcije s tvarima koje se čvrsto vezuju za proteine, poput eritromicina, difenhidramina, propranolola, propafenona, fenitoina, salicilata, sulfametoksazola i natrijevog valproata, nisu utjecale na vezanje docetaksela za proteine.

Osim toga, deksametazon nije utjecao na vezanje docetaksela za proteine. Docetaksel nije utjecao na vezanje digitoksina.

Istodobna primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida ne utječe na njihovu farmakokinetiku. Ograničeni podaci iz jedine nekontrolirane studije ukazivali su na interakciju izmeĎu docetaksela i karboplatina. Kada se primjenjivao zajedno s docetakselom, klirens karboplatina bio je oko 50% veći u odnosu na vrijednosti koje su ranije zabiljeţene u monoterapiji karboplatinom.

Ţene reproduktivne dobi/ Kontracepcija u muškaraca i ţena

Ţenama reproduktivne dobi i muškarcima koji primaju docetaksel treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću i da ne smiju začeti dijete te da odmah obavijeste svog liječnika ako se to dogodi.

Zbog genotoksičnog rizika docetaksela (vidjeti dio 5.3), ţene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još 2 mjeseca nakon prestanka liječenja docetakselom. Muškarci moraju primjenjivati učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još 4 mjeseca nakon prestanka liječenja docetakselom.

Trudnoća

6052312372750H A Nema podataka o primjeni lijeka u trudnica. Docetaksel je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost u kunića i štakora. Kao i drugi citostatici, docetaksel moţe oštetiti fetus kada se daje trudnicama.

3669791271912Docetaksel se, stoga, ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako to nije striktno indicirano. L M E D

10

-210312-508 36697911009446860523129817100

Dojenje

Docetaksel je lipofilna tvar, ali nije poznato izlučuje li se u majčino mlijeko.

Sukladno navedenom, zbog mogućih nuspojava u dojenčeta, za vrijeme liječenja docetakselom dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su da docetaksel moţe utjecati na plodnost muškaraca (vidjeti dio 5.3). Stoga muškarci liječeni docetakselom moraju potraţiti savjet o konzervaciji sperme prije početka liječenja.

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Količina alkohola u ovom lijeku i nuspojave lijeka mogu smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Stoga, bolesnike treba upozoriti na mogući utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog količine alkohola i nuspojava ovog lijeka te im savjetovati da ne upravljaju vozilima niti rade sa strojevima ako doţive ove nuspojave tijekom liječenja.

Saţetak profila sigurnosti primjene lijeka za sve indikacije

Nuspojave koje su moguće ili vjerojatno povezane s primjenom docetaksela zabiljeţene su u:

‒ 1312 bolesnika koji su primali 100 mg/m2 i 121 bolesnika koji su primali 75 mg/m2 docetaksela kao monoterapiju,

‒ 258 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji s doksorubicinom, ‒ 406 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji s cisplatinom,

‒ 92 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji s trastuzumabom, ‒ 255 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji s kapecitabinom,

‒ 332 (TAX 327) bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom (prikazani su klinički značajni štetni dogaĎaji povezani s liječenjem),

‒ 1276 bolesnika (744 u TAX 316 i 532 u GEICAM 9805 studiji) koji su primali docetaksel u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom (prikazani su klinički značajni štetni dogaĎaji povezani s liječenjem),

‒ 300 bolesnika s adenokarcinomom ţeluca (221 bolesnik u fazi III studije i 79 bolesnika u fazi II) koji su primali docetaksel u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni štetni dogaĎaji povezani s liječenjem),

‒ 174 i 251 bolesnika s karcinomom glave i vrata koji su primali docetaksel u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni štetni dogaĎaji povezani s liječenjem).

‒ 545 bolesnika (studija STAMPEDE) koji su primali docetaksel u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom i terapijom deprivacije androgena (ADT).

Ove su reakcije opisane prema kriterijima «NCI Common Toxicity Criteria» (stupanj 3 = G 3, stupanj 3-4 = G 3/4, stupanj 4 = G 4) i pojmovima COSTART i MedDRA. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (učestalost se ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Najčešće prijavljene nuspojave samog docetaksela su: neutropenija (koja je bila reverzibilna i nije bila kumulativna; medijan javljanja najniţih vrijednosti je bio 7 dana, a medijan trajanja teške neutropenije (500 stanica/mm3) je bio 7 dana), anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, proljev i astenija. Teţina nuspojava docetaksela moţe se povećati kada se docetaksel daje u kombinaciji s drugim

citostaticima.

11

-210312-508

Za kombinaciju s trastuzumabom prikazane su nuspojave (svi stupnjevi) zabiljeţene u ≥ 10% bolesnika. Zabiljeţena je povećana incidencija ozbiljnih štetnih dogaĎaja (40% prema 31%) i štetnih dogaĎaja stupnja 4 (34% prema 23%) u kombinaciji s trastuzumabom u odnosu na monoterapiju docetakselom.

Najčešće nuspojave (≥ 5%) povezane s kombiniranim liječenjem s kapecitabinom zabiljeţene su u ispitivanju faze III u bolesnika s karcinomom dojke nakon neuspješnog liječenja antraciklinima (vidjeti saţetak opisa svojstava lijeka za kapecitabin).

Za kombinaciju s terapijom deprivacije androgena (ADT) i prednizonom ili prednizolonom (studija STAMPEDE), korištenjem CTCAE ljestvice ocjenjivanja, prikazani su štetni dogaĎaji koji su se javljali tijekom 6 ciklusa liječenja docetakselom i koji su imali barem 2% veću incidenciju u skupini liječenoj docetakselom u odnosu na kontrolnu skupinu.

Kod primjene docetaksela često su primijećene sljedeće nuspojave: Poremećaji imunološkog sustava

Reakcije preosjetljivosti općenito su se javile unutar nekoliko minuta nakon početka infuzije docetaksela i uglavnom su bile blage do umjerene. Najčešće zabiljeţeni simptomi bili su crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip sa/bez svrbeţa, stezanje u prsima, bol u leĎima, dispneja, vrućica ili zimica. Teške reakcije karakterizirali su hipotenzija i/ili bronhospazam ili generalizirani osip/eritem (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji živčanog sustava

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjenje doze (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Blagi do umjereni neurosenzorni znaci karakterizirani su parestezijom, dizestezijom ili boli uključujući pečenje. Neuromotorički dogaĎaji uglavnom su karakterizirani slabošću.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Zabiljeţene su reverzibilne koţne reakcije koje su općenito bile blage ili umjerene. Reakcije je karakterizirala pojava osipa, uključujući lokalizirane erupcije, najčešće na stopalima i šakama (uključujući teški sindrom šaka/stopalo), ali i na rukama, licu ili grudnom košu, a često su bile povezane sa svrbeţom. Erupcije su se općenito pojavile unutar tjedan dana nakon infuzije docetaksela.

RjeĎe su zabiljeţeni teški simptomi poput erupcija praćenih deskvamacijom što je rijetko dovelo do prekida ili prestanka liječenja docetakselom (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Teške promjene na noktima karakterizirali su hipo- ili hiperpigmentacija ponekad praćene boli i oniholizom.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Reakcije na mjestu primjene infuzije općenito su bile blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, upale, crvenila ili suhoće koţe, flebitisa ili ekstravazacije te otoka vene.

Retencija tekućine uključuje pojave kao periferni edem i rjeĎe pleuralni izljev, perikardijalni izljev, ascites te povećanje tjelesne teţine. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i moţe postati generalizirani s povećanjem teţine za 3 kg ili više. Retencija tekućine kumulativna je po incidenciji i teţini (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u monoterapiji

-210312-508 36697911009446860523129817100

Poremećaji imunološkog sustava	preosjetljivost (G3/4: 5,3%)
Poremećaji metabolizma i prehrane	anoreksija
Poremećaji ţivčanog sustava	periferna senzorna neuropatija (G 3: 4,1%);
Srčani poremećaji		aritmija (G3/4: 0,7%)	zatajivanje srca
Krvoţilni poremećaji		hipotenzija; hipertenzija; krvarenje
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	dispneja (teška: 2,7%)
Poremećaji probavnog sustava	stomatitis (G3/4: 5,3%); proljev (G 3/4: 4%);	konstipacija (teška: 0,2%); abdominalna bol	ezofagitis (teţak: 0,4%)
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	alopecija;
Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva	mialgija (teška: 1,4%)	artralgija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	retencija tekućine (teška: 6,5%); astenija (teška; 11,2%);	reakcija na mjestu primjene infuzije; bol u prsima nekardiološke etiologije
Pretrage		G3/4 povećanje bilirubina u krvi (<5%); G3/4 povećanje alkalne fosfataze u krvi (<4%); G3/4 povećanje AST (< 3%);

13

-210312-508 36697911009446860523129817100

900430212859Opis odabranih nuspojava kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m2 u monoterapiji

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Rijetko: epizode krvarenja povezane s trombocitopenijom stupnja 3/4.

Poremećaji živčanog sustava

Podaci o reverzibilnosti dostupni su meĎu 35,3% bolesnika u kojih se razvila neurotoksičnost nakon liječenja docetakselom 100 mg/m2 u monoterapiji. DogaĎaji su se spontano povukli unutar 3 mjeseca.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo rijetko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju ispitivanja. 73% koţnih reakcija bilo je reverzibilno unutar 21 dana.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Medijan kumulativne doze do prekida liječenja bio je veći od 1000 mg/m2, a medijan vremena do reverzibilnosti retencije tekućine bilo je 16,4 tjedana (u rasponu od 0 do 42 tjedna). Pojava umjerene i teške retencije je odgoĎena (medijan kumulativne doze: 818,9 mg/m2) u bolesnika koji su primili premedikaciju u odnosu na bolesnike koji nisu primili premedikaciju (medijan kumulativne doze: 489,7 mg/m2); retencija je, meĎutim, bila zabiljeţena u nekih bolesnika tijekom ranog stupnja liječenja.

Tablični popis nuspojava kod karcinoma nemalih stanica pluća za docetaksel 75 mg/m² u monoterapiji

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Vrlo česte nuspojave	Česte nuspojave
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 5%)
Poremećaji krvi i limfnog sustava	neutropenija (G4: 54,2%); anemija (G3/4: 10,8%); trombocitopenija (G4: 1,7 %)	febrilna neutropenija
Poremećaji imunološkog sustava		preosjetljivost (ne teška)
Poremećaji metabolizma i prehrane	anoreksija
Poremećaji ţivčanog sustava	periferna senzorna neuropatija (G3/4: 0,8%)	periferna motorna neuropatija (G3/4: 2,5%)
Srčani poremećaji		aritmija (ne teška)
Krvoţilni poremećaji		hipotenzija
Poremećaji probavnog sustava	mučnina (G3/4: 3,3%); stomatitis (G3/4: 1,7%); povraćanje (G3/4: 0,8%); proljev (G3/4: 1,7%)	konstipacija
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	alopecija;	poremećaji noktiju (teški: 0,8%)
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva		mialgija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija (teška: 12,4%); retencija tekućine (teška: 0,8%); bol
Pretrage		G3/4 povećanje bilirubina u krvi (< 2%)

14

-210312-508 36697911009446860523129817100

Tablični popis nuspojava kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji s doksorubicinom

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Vrlo česte nuspojave	Česte nuspojave	Manje česte nuspojave
Infekcije i infestacije	infekcija (G3/4: 7,8%)
Poremećaji krvi i limfnog sustava	neutropenija (G4: 91,7%);
Poremećaji imunološkog sustava		preosjetljivost (G3/4: 1,2%)
Poremećaji metabolizma i prehrane		anoreksija
Poremećaji ţivčanog sustava	periferna senzorna neuropatija (G3: 0,4%)	periferna motorna neuropatija (G3/4: 0,4%)
Srčani poremećaji		zatajivanje srca; aritmija (ne teška)
Krvoţilni poremećaji			hipotenzija
Poremećaji probavnog sustava	mučnina (G3/4: 5%); stomatitis (G3/4: 7,8%)
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	alopecija; poremećaji noktiju (teški: 0,4%); koţna reakcija (ne teška)
Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva		mialgija
Opći poremećaji i reakcije	astenija (teška: 8,1%); retencija tekućine (teška: 1,2%); bol	reakcija na mjestu primjene infuzije
Pretrage		G3/4 povećanje bilirubina u krvi (<2,5%); G3/4 povećanje alkalne fosfataze u krvi (<2,5%)	G3/4 AST povišen (<1%)

Tablični popis nuspojava kod karcinoma nemalih stanica pluća za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji s cisplatinom

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Vrlo česte nuspojave	Česte nuspojave	Manje česte nuspojave
Infekcije i infestacije	infekcija (G3/4: 5,7%)

15

-210312-508 36697911009446860523129817100

Poremećaji krvi i limfnog sustava	neutropenija (G4: 51,5%);	febrilna neutropenija
Poremećaji imunološkog sustava	preosjetljivost (G3/4: 2,5%)
Poremećaji metabolizma i	anoreksija
Poremećaji ţivčanog sustava	periferna senzorna neuropatija (G3/4: 3,7%);
Srčani poremećaji		aritmija (G3/4: 0,7%)	zatajivanje srca
Krvoţilni poremećaji		hipotenzija (G3/4: 0,7%)
Poremećaji probavnog sustava	mučnina (G3/4: 9,6%); povraćanje (G3/4: 7,6%);	konstipacija
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	alopecija; poremećaji noktiju (teški: 0,7%) koţna reakcija (G3/4: 0,2%)
Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva	mialgija (teška: 0,5%)
Opći poremećaji i reakcije	astenija (teška: 9,9%) retencija tekućine (teška: 0,7%)	reakcije na mjestu primjene infuzije; bol
Pretrage		G3/4 povećanje bilirubina u krvi (2,1%);	G3/4 AST povišen (0,5%);

16

-210312-508 366979110094468

Tablični popis nuspojava kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji s trastuzumabom

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Vrlo česte nuspojave	Česte nuspojave
Poremećaji krvi i limfnog sustava	neutropenija (G3/4: 32%); febrilna neutropenija (uključujući neutropeniju povezanu s vrućicom
Poremećaji metabolizma i prehrane	anoreksija
Psihijatrijski poremećaji	nesanica
Poremećaji ţivčanog sustava	parestezija; glavobolja; disgeuzija;
Poremećaji oka	pojačano suzenje; konjunktivitis
Srčani poremećaji		zatajivanje srca
Krvoţilni poremećaji	limfedem
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	epistaksa; bol u ţdrijelu i grkljanu;
Poremećaji probavnog sustava	mučnina; proljev; povraćanje; konstipacija; stomatitis; dispepsija; abdominalna bol
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	alopecija;eritem; osip; poremećaji noktiju
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	mialgija; artralgija; bol u udovima; bol u kostima; bol u leĎima
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija; periferni edem; pireksija; umor; upala sluznice; bol; bolest slična gripi; bol u prsima; zimica	letargija
Pretrage	porast tjelesne teţine

Opis odabranih nuspojava kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji s trastuzumabom

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često: Hematološka toksičnost bila je povećana u bolesnika koji su primali trastuzumab i docetaksel u usporedbi s bolesnicima koji su primali docetaksel u monoterapiji (32% neutropenija stupnja 3/4 u odnosu na 22%, prema kriterijima NCI-CTC). Treba uzeti u obzir da su ti podaci vjerojatno podcijenjeni jer je poznato da monoterapija docetakselom u dozi od 100 mg/m2 uzrokuje neutropeniju u 97% bolesnika, u 76% stupnja 4, baziranu na najniţim vrijednostima broja krvnih stanica. Incidencija febrilne neutropenije/neutropenijske sepse takoĎer je bila povećana u bolesnika koji su liječeni Herceptinom i docetakselom (23% u odnosu na 17% bolesnika koji su liječeni samo docetakselom).

Srčani poremećaji

6052312842535Simptomatsko zatajivanje srca zabiljeţeno je u 2,2% bolesnika koji su primili docetaksel i trastuzumab u usporedbi s 0% bolesnika koji su primili docetaksel kao monoterapiju. U skupini koja je primala docetaksel i trastuzumab 64% bolesnika prethodno je primalo antraciklin kao adjuvantno liječenje, dok je u skupini koja je primala samo docetaksel takvih bolesnika bilo 55%.

17

-210312-508 36697911009446860523129817100

Tablični popis nuspojava kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji s kapecitabinom

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Vrlo česte nuspojave	Česte nuspojave
Infekcije i infestacije		oralna kandidijaza (G3/4: <1%)
Poremećaji krvi i limfnog sustava	neutropenija (G3/4: 63%); anemija (G3/4: 10%)	trombocitopenija (G3/4: 3%)
Poremećaji metabolizma i prehrane	anoreksija (G3/4: 1%) smanjen apetit	dehidracija (G3/4: 2%)
Poremećaji ţivčanog sustava	disgeuzija (G3/4: <1%); parestezija (G3/4: <1%)	omaglica;
Poremećaji oka	pojačano suzenje
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	bol u ţdrijelu i grkljanu (G3/4: 2%)	dispneja (G3/4: 1%); kašalj (G3/4: <1%); epistaksa (G3/4: <1%)
Poremećaji probavnog sustava	stomatitis (G3/4: 18%); proljev (G 3/4: 14%);	bol u gornjem abdomenu suhoća usta
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	sindrom šaka-stopalo (G 3/4: 24%);	dermatitis
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	mialgija (G3/4: 2%) artralgija (G3/4: 1%)	bol u udovima (G3/4: <1%); bol u leĎima (G3/4: 1%)
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija (G3/4: 3%); pireksija (G3/4: 1%);	letargija; bol
Pretrage		gubitak tjelesne teţine;

18

-210312-508

Tablični popis nuspojava kod metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Vrlo česte nuspojave	Česte nuspojave
Infekcije i infestacije	infekcija (G3/4: 3,3%)
Poremećaji krvi i limfnog sustava	neutropenija (G3/4: 32%); anemija (G3/4: 4,9%)	trombocitopenija (G3/4: 0,6%); febrilna neutropenija
Poremećaji imunološkog sustava		preosjetljivost (G3/4: 0,6%)
Poremećaji metabolizma i prehrane	anoreksija (G3/4: 0,6%)
Poremećaji ţivčanog sustava	periferna senzorna neuropatija (G3/4: 1,2%);	periferna motorna neuropatija (G3/4: 0%)
Poremećaji oka		pojačano suzenje (G3/4: 0,6%)
Srčani poremećaji		smanjenje funkcije lijeve srčane klijetke (G3/4: 0,3%)
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja		epistaksa (G3/4: 0%); dispneja (G3/4: 0,6%); kašalj (G3/4: 0%)
Poremećaji probavnog sustava	mučnina (G 3/4: 2,4%); proljev (G 3/4: 1,2%); stomatitis/faringitis (G3/4: 0,9%);
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	alopecija;	eksfolijativni osip (G 3/4: 0,3%)
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva		artralgija (G3/4: 0,3%) mialgija (G3/4: 0,3%)
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	umor (G3/4: 3,9%);

900430312204Tablični popis nuspojava kod visokorizičnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate osjetljivog na hormone za docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom i terapijom deprivacije androgena (ADT) (studija STAMPEDE)

-210312-508 366979110094468

60523123411282868984-5694617MedDRA klasifikacija organskih sustava Vrlo česte nuspojave Česte nuspojave Psihijatrijski poremećaji nesanica (G3: 1%) Poremećaji ţivčanog sustava periferna senzorna neuropatija (≥G3: 2%)a glavobolja omaglica Poremećaji oka zamagljen vid Srčani poremećaji hipotenzija (G3: 0%) Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja dispneja (G3: 1%) kašalj (G3: 0%) infekcija gornjih dišnih puteva (G3: 1%) faringitis (G3: 0%) Poremećaji probavnog sustava proljev (G3: 3%) stomatitis (G3: 0%) konstipacija (G3: 0%) mučnina (G3: 1%) dispepsija bol u abdomenu (G3: 0%) vjetrovi povraćanje (G3: 1%) Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva alopecija (G3: 3%)a promjene na noktima (G3: 1%) osip Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mialgija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene letargija (G3-4: 2%) simptomi nalik na gripu (G3: 0%) astenija (G3: 0%) retencija tekućine vrućica (G3: 1%) oralna kandidijaza hipokalcijemija (G3: 0%) hipofosfatemija (G3-4: 1%) hipokalijemija (G3: 0%) aIz studije GETUG AFU15

20

-210312-508 36697911009446860523129817100

900430156399Tablični popis nuspojava za adjuvantno liječenje za docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom u bolesnika s karcinomom dojke s pozitivnim (TAX 316) i negativnim (GEICAM 9805) limfnim čvorovima – skupni podaci

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Vrlo česte nuspojave	Česte nuspojave	Manje česte nuspojave
Infekcije i infestacije	infekcija (G3/4: 2,4%);
Poremećaji krvi i limfnog sustava	anemija (G3/4: 3%); neutropenija (G3/4: 59,2%); trombocitopenija (G3/4: 1,6%);
Poremećaji imunološkog sustava		preosjetljivost (G3/4: 0,6%)
Poremećaji metabolizma i prehrane	anoreksija (G3/4: 1,5%)
Poremećaji ţivčanog sustava	disgeuzija (G3/4: 0,6%);	periferna motorna neuropatija (G3/4: 0%);	sinkopa (G3/4: 0%) neurotoksičnost (G3/4:0%); somnolencija (G3/4: 0%)
Poremećaji oka	konjunktivitis (G3/4: <0,1%)	pojačano suzenje (G3/4: <0,1%);
Srčani poremećaji		aritmija (G3/4: 0,2%);
Krvoţilni poremećaji	crvenilo praćeno osjećajem vrućine (G3/4: 0,5%)	hipotenzija (G3/4: 0%);	limfedem (G3/4: 0%)
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja		kašalj (G3/4: 0%)
Poremećaji probavnog sustava	mučnina (G3/4: 5,0%); stomatitis (G3/4: 6,0%); povraćanje (G3/4: 4,2%);	abdominalna bol (G3/4: 0,4%)
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	alopecija (trajna: <3%);
Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva	mialgija (G3/4: 0,7%) artralgija (G3/4: 0,2%)

21

-210312-508

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Vrlo česte nuspojave	Česte nuspojave	Manje česte nuspojave
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki	amenoreja (G3/4: NA)
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija (G3/4: 10,0%); vrućica (G3/4: NA); periferni edem (G3/4:
Pretrage		porast tjelesne teţine (G3/4: 0%);

900430155612Opis odabranih nuspojava za adjuvantno liječenje za docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom u bolesnika s karcinomom dojke s pozitivnim (TAX 316) i negativnim (GEICAM 9805) limfnim čvorovima

Poremećaji živčanog sustava

U ispitivanju TAX 316 periferna senzorna neuropatija počela je tijekom perioda liječenja te je bila prisutna tijekom perioda praćenja u 84 bolesnika (11,3%) u TAC skupini i 15 bolesnika (2%) u FAC skupini. Na kraju perioda praćenja (medijan vremena praćenja iznosio je 8 godina), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna u 10 bolesnika (1,3%) u TAC skupini, i u 2 bolesnika (0,3%) u FAC skupini.

U ispitivanju GEICAM 9805 periferna senzorna neuropatija koja je počela tijekom perioda liječenja i dalje je bila prisutna u 10 bolesnika (1,9%) u TAC skupini i 4 bolesnika (0,8%) u FAC skupini. Na kraju perioda praćenja (medijan vremena praćenja iznosio je 10 godina i 5 mjeseci), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna u 3 bolesnika (0,6%) u TAC skupini, te u 1 bolesnika (0,2%) u FAC skupini.

Srčani poremećaji

U ispitivanju TAX 316, 26 bolesnika (3,5%) u TAC skupini te 17 bolesnika (2,3%) u FAC skupini doţivjelo je kongestivno zatajenje srca (CHF). Svim bolesnicima, osim po jednog bolesnika u svakoj skupini, CHF je bio dijagnosticiran nakon više od 30 dana od vremena liječenja. Dva bolesnika u TAC skupini i 4 bolesnika u FAC skupini preminula su zbog zatajenja srca.

U ispitivanju GEICAM 9805, 3 bolesnika (0,6%) u TAC skupini i 3 bolesnika (0,6 %) u FAC skupini razvilo je kongestivno zatajenje srca tijekom perioda praćenja. Na kraju perioda praćenja (stvarni medijan vremena praćenja iznosio je 10 godina i 5 mjeseci), niti jedan bolesnik u TAC skupini nije imao CHF, 1 bolesnik u TAC skupini preminuo je zbog dilatacijske kardiomiopatije, a CHF je i dalje bio prisutan u 1 bolesnika (0,2%) u FAC skupini.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U ispitivanju TAX 316 alopecija koja je i dalje bila prisutna tijekom perioda praćenja nakon završetka kemoterapije zabiljeţena je u 687 od 744 bolesnika (92,3%) u TAC skupini i 645 od 736 bolesnika (87,6%) u FAC skupini.

Na kraju perioda praćenja (stvarni medijan vremena praćenja iznosio je 8 godina), alopecija je i dalje bila prisutna u 29 bolesnika u TAC skupini (3,9%) i 16 bolesnika u FAC skupini (2,2 %).

U ispitivanju GEICAM 9805 alopecija koja je počela tijekom perioda liječenja i dalje bila prisutna tijekom perioda praćenja zabiljeţena je u 49 bolesnika (9,2%) u TAC skupini i u 35 bolesnika (6,7%) u FAC skupini. Alopecija povezana s ispitivanim lijekom počela je ili se pogoršala tijekom perioda praćenja u 42 bolesnika (7,9%) u TAC skupini i u 30 bolesnika (5,8%) u FAC skupini. Na kraju perioda

6052312310743praćenja (medijan vremena praćenja iznosio je 10 godina i 5 mjeseci), alopecija je i dalje bila prisutna u 3 bolesnika (0,6%) u TAC skupini, te u 1 bolesnika (0,2%) u FAC skupini.

22

-210312-508 366979110094468

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

U ispitivanju TAX 316 amenoreja koja je počela tijekom perioda liječenja te je i dalje bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka kemoterapije zabiljeţena je u 202 od 744 bolesnice (27,2%) u TAC skupini te u 125 od 736 bolesnica (17,0%) u FAC skupini. Amenoreja je i dalje bila prisutna na kraju perioda praćenja (medijan vremena praćenja iznosio je 8 godina) u 121 od 744 bolesnica (16,3%) u TAC skupini i 86 bolesnica (11,7%) u FAC skupini.

U ispitivanju GEICAM 9805 amenoreja koja je počela tijekom perioda liječenja i bila prisutna u periodu praćenja zabiljeţena je u 18 bolesnica (3,4%) u TAC skupini i u 5 bolesnica (1,0%) u FAC skupini. Na kraju perioda praćenja (medijan vremena praćenja iznosio je 10 godina i 5 mjeseci), amenoreja je i dalje bila prisutna u 7 bolesnica (1,3%) u TAC skupini, te u 4 bolesnice (0,8%) u FAC skupini.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

U ispitivanju TAX 316 periferni edem koji je počeo tijekom perioda liječenja te je bio prisutan u periodu praćenja nakon završetka kemoterapije zabiljeţen je u 119 od 744 bolesnika (16,0%) u TAC skupini i 23 od 736 bolesnika (3,1%) u FAC skupini. Na kraju perioda praćenja (stvarni medijan vremena praćenja iznosio je 8 godina), periferni edem je i dalje bio prisutan u 19 bolesnika (2,6%) u TAC skupini, odnosno u 4 bolesnika (0,5%) u FAC skupini.

U ispitivanju TAX 316 limfedem koji je počeo tijekom perioda liječenja te je bio prisutan u periodu praćenja nakon završetka kemoterapije zabiljeţen je u 11 od 744 bolesnika (1,5%) u TAC skupini te u 1 od 736 bolesnika (0,1%) u FAC skupini. Na kraju perioda praćenja (stvarni medijan vremena praćenja iznosio je 8 godina), limfedem je i dalje bio prisutan u 6 bolesnika (0,8%) u TAC skupini te u 1 bolesnika (0,1%) u FAC skupini.

U ispitivanju TAX 316 astenija koja je počela tijekom perioda liječenja te je bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka kemoterapije zabiljeţena je u 236 od 744 bolesnika (31,7%) u TAC skupini te u 180 od 736 bolesnika (24,5%) u FAC skupini. Na kraju perioda praćenja (stvarni medijan vremena praćenja iznosio je 8 godina), astenija je i dalje bila prisutna u 29 bolesnika (3,9%) u TAC skupini te u 16 bolesnika (2,2%) u FAC skupini.

U ispitivanju GEICAM 9805 periferni edem koji je počeo tijekom perioda liječenja te je bio prisutan u periodu praćenja u 4 bolesnika (0,8%) u TAC skupini te u 2 bolesnika (0,4%) u FAC skupini. Na kraju perioda praćenja (medijan vremena praćenja iznosio je 10 godina i 5 mjeseci), niti jedan bolesnik (0%) u TAC skupini nije imao periferni edem te je isti zabiljeţen u 1 bolesnika (0,2%) u FAC skupini. Limfedem koji je počeo tijekom perioda liječenja bio je i dalje prisutan u periodu praćenja u 5 bolesnika (0,9%) u TAC skupini i u 2 bolesnika (0,4%) u FAC skupini. Na kraju perioda praćenja limfedem je i dalje bio prisutan u 4 bolesnika (0,8%) u TAC skupini te u 1 bolesnika (0,2%) u FAC skupini.

Astenija koja je počela u periodu liječenja i bila prisutna u periodu praćenja zabiljeţena je u 12 bolesnika (2,3%) u TAC skupini i u 4 bolesnika (0,8%) u FAC skupini. Na kraju perioda praćenja, astenija je i dalje bila prisutna u 2 bolesnika (0,4%) u TAC skupini i u 2 bolesnika (0,4%) u FAC skupini.

Akutna leukemija/mijelodisplastični sindrom

Nakon 10 godina praćenja u ispitivanju TAX 316, akutna leukemija zabiljeţena je u 3 od 744 bolesnika (0,4%) u TAC skupini te u 1 od 736 bolesnika (0,1%) u FAC skupini. Jedan bolesnik (0,1%) u TAC skupini i 1 bolesnik (0,1%) u FAC skupini preminuli su zbog akutne mijeloične leukemije (AML) tijekom perioda praćenja (medijan vremena praćenja iznosio je 8 godina). Mijelodisplastični sindrom zabiljeţen je u 2 od 744 bolesnika (0,3%) u TAC skupini te u 1 od 736 bolesnika (0,1%) u FAC skupini. Nakon 10 godina praćenja u ispitivanju GEICAM 9805 akutna leukemija pojavila se u 1 od 532 bolesnika (0,2%) u TAC skupini. U FAC skupini nije zabiljeţen niti jedan slučaj. Niti jednom bolesniku u obje skupine nije dijagnosticiran mijelodisplastični sindrom.

Neutropenijske komplikacije

6052312969049Sljedeća tablica prikazuje da je incidencija neutropenije stupnja 4, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije smanjena u bolesnika koji su primali primarnu profilaksu s G-CSF nakon što je ona uvedena kao obavezna u TAC skupini – GEICAM studija.

23

-210312-508 366979110094468

Neutropenijske komplikacije u bolesnika koji su primali TAC terapiju s ili bez profilakse s G-CSF (GEICAM 9805)

	Bez primarne profilakse s G-CSF	Uz primarnu profilaksu s G-CSF
Neutropenija (stupanj 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilna neutropenija	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenijska infekcija	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenijska infekcija (stupanj 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tablični popis nuspojava za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji adenokarcinoma ţeluca

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Vrlo česte nuspojave	Česte nuspojave
Infekcije i infestacije	neutropenijska infekcija; infekcija (G3/4: 11,7%)
Poremećaji krvi i limfnog sustava	anemija (G3/4: 20,9%); neutropenija (G3/4: 83,2%); trombocitopenija (G3/4: 8,8%); febrilna neutropenija
Poremećaji imunološkog sustava	preosjetljivost (G3/4: 1,7%)
Poremećaji metabolizma i prehrane	anoreksija (G3/4: 11,7%)
Poremećaji ţivčanog sustava	periferna senzorna neuropatija (G3/4: 8,7%)	omaglica (G3/4: 2,3%); periferna motorna neuropatija (G3/4: 1,3%)
Poremećaji oka		pojačano suzenje (G3/4: 0%)
Poremećaji uha i labirinta		oštećenje sluha (G3/4: 0%)
Srčani poremećaji		aritmija (G3/4: 1,0%)
Poremećaji probavnog sustava	proljev (G 3/4: 19,7%); mučnina (G 3/4: 16%); stomatitis (G3/4: 23,7%); povraćanje (G3/4: 14,3%)	konstipacija (G3/4: 1,0%); gastrointestinalna bol (G3/4: 1,0%) ezofagitis/disfagija/odinofagija (G3/4: 0,7%)
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	alopecija (G3/4: 4,0%)	osip praćen svrbeţom (G3/4: 0,7%);
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	letargija (G3/4: 19,0%); vrućica (G3/4: 2,3%);

6052312616065Opis odabranih nuspojava za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji adenokarcinoma ţeluca

24

-210312-508 36697911009446860523129817100

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se u 17,2% odnosno 13,5% bolesnika, bez obzira na primjenu G-CSF. G-CSF se primjenjivao kao sekundarna profilaksa u 19,3% bolesnika (10,7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se u 12,1% odnosno 3,4% bolesnika koji su profilaktički primali G-CSF i u 15,6% i 12,9% bolesnika koji nisu profilaktički primali G-CSF (vidjeti dio 4.2).

900430156006Tablični popis nuspojava za docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom za terapiju karcinoma glave i vrata

‒ Indukcijska kemoterapija praćena radioterapijom (TAX 323)

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Vrlo česte nuspojave	Česte nuspojave	Manje česte nuspojave
Infekcije i infestacije	infekcija (G3/4: 6,3%); neutropenijska infekcija
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)		bol izazvana karcinomom (G3/4: 0,6%)
Poremećaji krvi i limfnog sustava	neutropenija (G3/4: 76,3%);	febrilna neutropenija
Poremećaji imunološkog sustava		preosjetljivost (ne teška)
Poremećaji metabolizma i prehrane	anoreksija (G3/4: 0,6%)
Poremećaji ţivčanog sustava	disgeuzija/parosmija; periferna senzorna neuropatija (G3/4: 0,6%)	omaglica
Poremećaji oka		pojačano suzenje; konjunktivitis
Poremećaji uha i labirinta		oštećenje sluha
Srčani poremećaji		ishemija miokarda (G3/4: 1,7%)	aritmija (G3/4: 0,6%)
Krvoţilni poremećaji		venski poremećaji (G3/4: 0,6%)

25

-210312-508

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Vrlo česte nuspojave	Česte nuspojave	Manje česte nuspojave
Poremećaji probavnog sustava	mučnina (G 3/4: 0,6%); stomatitis (G3/4: 4,0%); proljev (G 3/4: 2,9%); povraćanje (G3/4: 0,6%)	konstipacija; ezofagitis/disfagija/odinofagij a (G3/4: 0,6%);
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	alopecija (G3/4: 0,9%)	osip praćen svrbeţom; suhoća koţe; eksfolijacija koţe (G3/4:
Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva		mialgija (G3/4: 0,6%)
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	letargija (G3/4: 3,4%); pireksija (G3/4: 0,6%); retencija tekućine; edem
Pretrage		porast tjelesne teţine

‒ Indukcijska kemoterapija praćena kemoradioterapijom (TAX 324)

-210312-508 36697911009446860523129817100

MedDRA klasifikacija organskih sustava	Vrlo česte nuspojave	Česte nuspojave	Manje česte nuspojave
Srčani poremećaji		aritmija (G3/4: 2,0%)	ishemija miokarda
Krvoţilni poremećaji			venski poremećaji
Poremećaji probavnog sustava	mučnina (G 3/4: 13,9%); stomatitis (G3/4: 20,7%); povraćanje (G3/4: 8,4%); proljev (G3/4: 6,8%); ezofagitis/disfagija/odinofagij a (G3/4: 12,0%);	dispepsija (G3/4: 0,8%); gastrointestinalna bol
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	alopecija (G3/4: 4,0%); osip praćen svrbeţom	suhoća koţe; deskvamacija
Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva		mialgija (G3/4: 0,4%)
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	letargija (G3/4: 4,0%); pireksija (G3/4: 3,6%); retencija tekućine (G3/4: 1,2%);
Pretrage	smanjenje tjelesne teţine		porast tjelesne teţine

Razdoblje nakon stavljanja lijeka u promet

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Druge primarne zloćudne bolesti (nepoznata učestalost) uključujući ne-Hodgkinov limfom su prijavljene kao povezane s docetakselom u slučajevima kada se on primjenjivao u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima za koje je poznato da su povezani sa pojavom drugih primarnih zloćudnih bolesti. Akutna mijeloična leukemija i mijelodisplastični sindrom su prijavljeni (manje česta učestalost) u pivotalnim kliničkim ispitivanjima raka dojke u kojima se primjenjivao docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC reţim).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Zabiljeţene su supresija koštane srţi i ostale hematološke nuspojave. Zabiljeţena je diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), često udruţena sa sepsom ili multiorganskim zatajenjem.

Poremećaji imunološkog sustava

Zabiljeţeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkog šoka, ponekad sa smrtnim ishodom.

Poremećaji živčanog sustava

Zabiljeţeni su rijetki slučajevi konvulzija ili prolaznog gubitka svijesti pri primjeni docetaksela. Te se reakcije ponekad pojavljuju tijekom infuzije lijeka.

Poremećaji oka

Vrlo su rijetko zabiljeţeni prolazni poremećaji vida (bljeskovi, svjetlucanja, skotomi) koji se tipično pojavljuju tijekom infuzije lijeka udruţeni s reakcijama preosjetljivosti. Ti su poremećaji bili reverzibilni nakon prekida infuzije. Rijetko je zabiljeţena pojava suzenja s/bez konjunktivitisa, poput slučajeva opstrukcije suznog kanala što rezultira prekomjernim suzenjem. U bolesnika liječenih docetakselom prijavljeni su slučajevi cističnog edema makule.

Poremećaji uha i labirinta

Zabiljeţeni su rijetki slučajevi ototoksičnosti, oštećenja i/ili gubitka sluha.

27

-210312-508 366979110094468

60523128950387Srčani poremećaji

28

-210312-508

Rijetko su zabiljeţeni slučajevi infarkta miokarda.

Ventrikularna aritmija uključujući i ventrikularnu tahikardiju (učestalost nije poznata), ponekad smrtonosnu, prijavljena je u bolesnika liječenih docetakselom u kombiniranim reţimima koji uključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid.

Krvožilni poremećaji

Rijetko su zabiljeţeni venski tromboembolički dogaĎaji.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Rijetko su zabiljeţeni akutni respiratorni distres sindrom te slučajevi intersticijske pneumonije/pneumonitisa, intersticijske bolesti pluća, plućne fibroze i zatajenja disanja, koji su ponekad imali smrtni ishod. U bolesnika koji su istodobno primali radioterapiju, zabiljeţeni su rijetki slučajevi radijacijskog pneumonitisa.

Poremećaji probavnog sustava

Zabiljeţeni su rijetki slučajevi enterokolitisa, uključujući kolitis, ishemijski kolitis i neutropenijski enterokolitis s potencijalnim smrtnim ishodom (nepoznata učestalost).

Rijetke pojave dehidracije zabiljeţene su kao posljedica gastrointestinalnih poremećaja, uključujući enterokolitis i gastrointestinalnu perforaciju.

Rijetko su zabiljeţeni ileus i intestinalna opstrukcija.

Poremećaji jetre i žuči

Zabiljeţeni su vrlo rijetki slučajevi hepatitisa, ponekad fatalnog, prvenstveno u bolesnika s već postojećim poremećajima jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pri primjeni docetaksela, zabiljeţeni su koţni lupus eritematodes, bulozne erupcije poput eritema multiforme i teških koţnih nuspojava poput Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i akutne generalizirane egzantemozne pustuloze (AGEP). Promjene slične sklerodermiji, kojima obično prethodi periferni limfedem zabiljeţeni su s docetakselom.

Prijavljeni su slučajevi trajne alopecije (nepoznata učestalost).

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Zabiljeţeni su slučajevi insuficijencije bubrega i zatajenja bubrega. U otprilike 20% ovih slučajeva nije bilo faktora rizika za akutno zatajenje bubrega, kao što su istodobno primijenjeni nefrotoksični lijek i poremećaji probavnog sustava.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Rijetko je bio zabiljeţen fenomen odzivne radijacijske upalne reakcije.

Odzivna upalna reakcija na mjestu iniciranja (ponovna pojava koţne reakcije na mjestu prethodne ekstravazacije nakon primjene docetaksela na drugom mjestu) zapaţena je na mjestu prethodne ekstravazacije (učestalost nije poznata).

Retencija tekućine nije bila udruţena s akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije. Dehidracija i plućni edem rijetko su zabiljeţeni.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Prijavljeni su slučajevi neravnoteţe elektrolita. Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije, najčešće povezani s dehidracijom, povraćanjem i pneumonijom. Hipokalemija, hipomagenzijemija i hipokalcemija su uočene, obično povezane s gastrointestinalnim poremećajima, a posebice s proljevom. Prijavljen je, potencijalno smrtonosan, sindrom lize tumora (nepoznata učestalost).

Poremećaj mišićno-koštanog sustava

Miozitis je prijavljen s docetakselom (nepoznata učestalost).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

3669791375854605231298486H A omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da L M E D

29

-210312-508 366979110094468

6043930-191900430161352prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Postoji malo izvješća o predoziranju. Nije poznat antidot za predoziranje docetakselom. U slučaju predoziranja, bolesnika treba zadrţati na specijaliziranom odjelu i strogo kontrolirati vitalne funkcije. U slučajevima predoziranja moţe se očekivati egzacerbacija štetnih dogaĎaja. Očekivane primarne komplikacije predoziranja bile bi supresija koštane srţi, periferna neurotoksičnost i mukozitis.

Bolesnici moraju primiti terapiju G-CSF što je prije moguće nakon otkrivanja predoziranja. Prema potrebi treba poduzeti ostale odgovarajuće simptomatske mjere.

Farmakoterapijska skupina: taksani, ATK oznaka: L01CD02. Mehanizam djelovanja

Docetaksel je antineoplastik koji djeluje poticanjem skupljanja tubulina u stabilne mikrotubule i inhibira njihovo razdvajanje što ima za posljedicu značajno smanjenje slobodnog tubulina. Vezanje docetaksela za mikrotubule ne mijenja broj protofilamenata.

In vitro ispitivanja pokazuju da docetaksel kida mikrotubularnu mreţu u stanicama, koja je neophodna za vitalne mitotičke i interfazne stanične funkcije.

Farmakodinamički učinci

Docetaksel se pokazao citotoksičnim in vitro prema raznim linijama mišjih i ljudskih tumorskih stanica, te prema svjeţe izdvojenim ljudskim tumorskim stanicama u klonogenim ispitivanjima. Docetaksel postiţe visoku intracelularnu koncentraciju s dugim vremenom zadrţavanja u stanicama. Osim toga, pokazalo se da je docetaksel aktivan samo na nekim linijama stanica koje imaju pojačanu ekspresiju p-glikoproteina kodiranog genom za višestruku rezistenciju na lijekove. Antitumorska aktivnost docetaksela je in vivo neovisna o rasporedu doziranja te ima širok spektar eksperimentalne antitumorske aktivnosti na uznapredovale tumore u mišjih i ljudskih tumorskih presadaka.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Karcinom dojke

Docetaksel u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom: adjuvantno liječenje

Bolesnici s operabilnim karcinomom dojke i pozitivnim limfnim čvorovima (TAX 316)

60523122087672Podaci iz multicentričnog, otvorenog, randomiziranog ispitivanja podupiru primjenu docetaksela za adjuvantno liječenje bolesnika s operabilnim karcinomom dojke i pozitivnim limfnim čvorovima te s KPS > 80%, u dobi od 18 do 70 godina. Nakon stratifikacije prema broju pozitivnih limfnih čvorova (1-3, 4+), randomiziran je 1491 bolesnik u skupine koje će primati ili docetaksel 75 mg/m2 primijenjen jedan sat nakon doksorubicina 50 mg/m2 i ciklofosfamida 500 mg/m2 (TAC skupina) ili doksorubicin 50 mg/m2 nakon kojeg slijedi fluorouracil 500 mg/m2 i ciklofosfamid 500 mg (FAC skupina). Oba kemoterapijska protokola primjenjivala su se svaka 3 tjedna, tijekom 6 ciklusa. Docetaksel se primjenjivao u obliku jednosatne infuzije, a svi ostali lijekovi davali su se u intravenskom bolusu na

30

-210312-508

dan 1. G-CSF se primjenjivao kao sekundarna profilaksa u bolesnika koji su imali kompliciranu neutropeniju (febrilnu neutropeniju, produljenu neutropeniju ili infekciju). Bolesnici u TAC skupini primali su antibiotsku profilaksu s ciprofloksacinom 500 mg peroralno dvaput dnevno u trajanju od 10 dana, počevši od petog dana svakog ciklusa, ili ekvivalentni antibiotik. U obje su skupine, nakon zadnjeg ciklusa kemoterapije, bolesnici s pozitivnim estrogenskim i/ili progesteronskim receptorima primali tamoksifen 20 mg dnevno u trajanju od 5 godina. Adjuvantno radioterapijsko liječenje provoĎeno je sukladno smjernicama ustanova u kojima je provoĎeno ispitivanje i provedeno je u 69% bolesnika koji su primili TAC i u 72% bolesnika koji su primili FAC. Provedene su dvije privremene analize te jedna konačana analiza. Prva privremena analiza planirala se provesti 3 godine nakon datuma pri kojem je polovica bolesnika uključena u studiju. Druga privremena analiza provedena je nakon što je ukupno prijavljeno 400 DFS dogaĎaja (preţivljenje bez znakova bolesti), što znači da je medijan praćenja iznosio 55 mjeseci. Konačna analiza provedena je nakon što su svi bolesnici dosegli 10 godina praćenja (osim ako ranije nisu imali DFS dogaĎaj ili su ranije prestali biti praćeni).

Preţivljenje bez znakova bolesti (DFS) bio je primarni ishod djelotvornosti, a ukupno preţivljenje (OS) sekundarni ishod djelotvornosti.

Konačna analiza provedena je sa stvarnim medijanom praćenja od 96 mjeseci. Zabiljeţeno je značajno duţe preţivljenje bez znakova bolesti u skupini TAC u usporedbi sa skupinom FAC. Incidencija povrata bolesti u 10 godina smanjena je u bolesnika koji su primili TAC u odnosu na FAC (39% prema 45%), što znači da je apsolutni rizik smanjen za 6% (p=0,0043). Sveukupno preţivljenje nakon 10 godina bilo je takoĎer značajno poboljšano u TAC skupini u usporedbi sa FAC skupinom (76% prema 69%), što znači da je apsolutni rizik od smrti smanjen za 7% (p=0,002). S obzirom na to da korist liječenja uočena u bolesnika s 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije bila statistički značajna u pogledu DFS i OS, pozitivan omjer rizika i koristi TAC liječenja u bolesnika s 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije potpuno dokazan u konačnoj analizi rezultata studije.

Sveukupno, rezultati studije pokazuju pozitivni omjer koristi/rizika za TAC skupinu u usporedbi s FAC skupinom.

Podskupine bolesnika koji su liječeni TAC-om analizirane su prema prospektivno definiranim glavnim prognostičkim čimbenicima.

829360-1974480 Preživljenje bez znakova bolesti Ukupno preživljenje Podskupina bolesnika Broj bolesnika Omjer hazarda* 95% CI p= Omjer hazarda* 95% CI p= Broj pozitivnih limfnih čvorova Ukupno 1-3 4+ 745 467 278 0,80 0,72 0,87 0,68-0,93 0,58-0,91 0,70-1,09 0,0043 0,0047 0,2290 0,74 0,62 0,87 0,61-0,90 0,46-0,82 0,67-1,12 0,002 0 0,000 8 0,274 6 * omjer hazarda manji od 1 ukazuje da je TAC povezan s duljim preţivljenjem bez znakova bolesti i ukupnim preţivljenjem u usporedbi s FAC-om

Bolesnici s operabilnim karcinomom dojke i negativnim limfnim čvorovima prikladni za primanje kemoterapije (GEICAM 9805)

31

-210312-508

gradus (gradus 2 do 3) i/ili dob <35 godina). Oba kemoterapijska protokola primjenjivala su se svaka 3 tjedna, tijekom 6 ciklusa. Docetaksel se primjenjivao u obliku jednosatne infuzije, a svi ostali lijekovi davali su se intravenski na dan 1 svaka tri tjedna. Primarna G- CSF profilaksa uvedena je kao obavezna u TAC skupini nakon što je randomizirano 230 bolesnika.

Incidencija neutropenije stupnja 4, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije smanjena je u bolesnika koji su primali primarnu profilaksu s G-CSF (vidjeti dio 4.8). U obje skupine, nakon posljednjeg ciklusa kemoterapije, bolesnici sa ER+ i/ili PgR+ tumorima, primali su tamoksifen 20 mg jednom dnevno u razdoblju do 5 godina. Adjuvantna radioterapija provedena je prema vaţećim smjernicama ustanova u kojima je provoĎeno ispitivanje u 57,3% bolesnika koji su primali TAC terapiju i 51,2% bolesnika koji su primali FAC terapiju.

Provedene su jedna primarna i jedna dopunska analiza. Primarna analiza napravljena je nakon što su svi bolesnici imali period praćenja duţi od 5 godina (medijan vremena praćenja od 77 mjeseci).

Dopunska analiza provedena je nakon što su svi bolesnici dosegli 10 godina (medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) praćenja (osim ako ranije nisu imali DFS dogaĎaj ili su ranije bili izgubljeni u praćenju). Preţivljenje bez znakova bolesti (DFS) bilo je primarni ishod djelotvornosti, a ukupno preţivljenje (OS) sekundarni ishod djelotvornosti

Pri medijanu vremena praćenja od 77 mjeseci dokazano je značajno produljenje preţivljenja bez znakova bolesti u TAC skupini u usporedbi sa bolesnicima iz FAC skupine. U bolesnika liječenih u TAC skupini, rizik povrata bolesti smanjio se za 32% u odnosu na bolesnike u FAC skupini (omjer hazarda = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Pri medijanu vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci u bolesnika liječenih u TAC skupini rizik povrata bolesti smanjio se za 16,5 % u odnosu na bolesnike liječene u FAC skupini (omjer hazarda =0 ,84, 95% CI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS podaci nisu bili statistički značajni, ali su i dalje bili povezani s pozitivnim trendom u korist TAC skupine.

Pri medijanu vremena praćenja od 77 mjeseci ukupno preţivljenje (OS) bilo je duţe u bolesnika u TAC skupini, uz 24%-tno smanjenje rizika od smrti u usporedbi s bolesnicima u FAC skupini (omjer hazarda = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p = 0,29). MeĎutim, distribucija OS nije se značajno razlikovala u te dvije skupine.

Pri medijanu vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci u bolesnika liječenih u TAC skupini rizik od smrti smanjio se za 9% u odnosu na bolesnike u FAC skupini (omjer hazarda= 0,91, 95% CI (0,63- 1,32)).

Stopa preţivljenja bila je 93,7% u TAC skupini i 91,4% u FAC skupini, u točki praćenja od 8 godina te 91,3% u TAC skupini i 89% u FAC skupini, u točki praćenja od 10 godina.

Pozitivan omjer koristi i rizika za TAC u odnosu na FAC ostao je nepromijenjen.

Podskupine bolesnika liječenih TAC-om analizirane su u primarnoj analizi (pri medijanu vremena praćenja od 77 mjeseci) prema unaprijed definiranim glavnim prognostičkim čimbenicima (vidjeti tablicu):

Analiza podskupina – adjuvantno liječenje bolesnika s karcinomom dojke s negativnim limfnim čvorovima (Intent-to-Treat analiza)

-210312-508

832408-1797368Veličina tumora 2 cm >2 cm 285 254 0,69 0,68 0,43-1,1 0,45-1,04 Histološki gradus Gradus 1 (uključujući neodreĎeni gradus) Gradus 2 Gradus 3 64 216 259 0,79 0,77 0,59 0,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0,9 Menopauzalni status Premenopauza Postmenopauza 285 254 0,64 0,72 0,40-1 0,47-1,12 * omjer hazarda (TAC/FAC) manji od 1 prikazuje da je TAC povezan sa duţim preţivljenjem bez znakova bolesti u usporedbi sa FAC-om.

Provedene su eksploracijske analize preţivljenja bez znakova bolesti u podskupini bolesnika koji zadovoljavaju kriterije za kemoterapiju po kriterijima iz St.Gallena, 2009. (ITT populacija) – rezultati su prikazani u sljedećoj tablici:

861364-1936721 TAC FAC Omjer hazarda (TAC/FAC) Podskupine (n=539) (n=521) (95% CI) p-vrijednost Zadovoljena relativna indikacija za kemoterapiju a Ne 18/214 (8,4%) 26/227 (11,5%) 0,796 (0,434 - 1,459) 0,4593 Da 48/325 (14,8%) 69/294 (23,5%) 0,606 (0,42 - 0,877) 0,0072 TAC = docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid CI = interval pouzdanosti;

ER = estrogenski receptor PR = progesteronski receptor a ER/PR-negativni ili gradus 3 ili veličina tumora >5 cm

Omjer hazarda procijenjen je po Cox modelu proporcionalnog rizika s liječenom skupinom kao faktorom.

Docetaksel u monoterapiji

Provedena su dva randomizirana, komparativna ispitivanja faze III u kojima su sudjelovali bolesnici s metastatskim karcinomom dojke, od kojih je 326 bilo neuspješno liječeno alkilirajućim agensima, a 392 antraciklinima. Bolesnici su primali docetaksel u preporučenoj dozi od 100 mg/m2 svaka 3 tjedna.

U bolesnika koji su neuspješno liječeni alkilirajućim agensima, docetaksel se usporeĎivao s doksorubicinom (75 mg/m2 svaka 3 tjedna). Bez utjecaja na ukupno vrijeme preţivljenja (docetaksel 15 mjeseci prema doksorubicinu 14 mjeseci, p= 0,38) ili na vrijeme do progresije bolesti (docetaksel 27 tjedana prema doksorubicinu 23 tjedna, p=0,54), docetaksel je povećao stopu terapijskog odgovora (52% prema 37%, p=0,01) i skratio vrijeme do odgovora (12 tjedana prema 23 tjedna, p=0,007). Tri bolesnika koji su primali docetaksel (2%) prekinuli su liječenje zbog retencije tekućine, dok je 15 bolesnika koji su primali doksorubicin (9%) prekinulo liječenje zbog kardiotoksičnosti (tri slučaja fatalnog kongestivnog zatajenja srca).

6052312787604U bolesnika koji su neuspješno liječeni antraciklinima, docetaksel se usporeĎivao s kombinacijom mitomicina C i vinblastina (12 mg/m2 svakih 6 tjedana i 6 mg/m2 svaka 3 tjedna). Docetaksel je povećao stopu terapijskog odgovora (33% prema 12%, p<0,0001), produljio vrijeme do progresije bolesti (19 tjedana prema 11 tjedana, p=0,0004) i produljio ukupno preţivljenje (11 mjeseci prema 9 mjeseci, p=0,01).

33

-210312-508

Tijekom tih dvaju ispitivanja faze III, profil sigurnosti docetaksela odgovarao je profilu sigurnosti zapaţenom u ispitivanjima faze II (vidjeti dio 4.8).

Provedeno je multicentrično randomizirano ispitivanje faze III otvorenog tipa kako bi se usporedile monoterapija docetakselom i terapija paklitakselom u liječenju uznapredovalog karcinoma dojke kod bolesnika prethodno liječenih antraciklinima. Ukupno 449 bolesnika je randomizirano kako bi primili ili docetaksel 100 mg/m2 u jednosatnoj infuziji kao monoterapiju ili paklitaksel 175 mg/m2 u trosatnoj infuziji. Obje vrste liječenja primjenjivane su svaka 3 tjedna.

Bez utjecaja na primarni ishod, ukupnu stopu odgovora (32% prema 25%, p=0,10), docetaksel je produljio medijan vremena do progresije bolesti (24,6 tjedana prema 15,6 tjedana; p<0,01) i medijan vremena preţivljenja (15,3 mjeseca prema 12,7 mjeseci; p=0,03).

Više nuspojava stupnja 3/4 zabiljeţeno je u monoterapiji docetakselom (55,4%) u usporedbi s paklitakselom (23,0%).

Docetaksel u kombinaciji s doksorubicinom

U jednom velikom randomiziranom ispitivanju faze III u koje je bilo uključeno 429 ranije neliječenih bolesnika s metastatskom bolesti, primjenjivala se kombinacija doksorubicina (50 mg/m2) s docetakselom (75 mg/m2) (AT skupina) naspram kombinacije doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) (AC skupina). Oba kemoterapijska protokola primjenjivala su se na dan jedan svaka 3 tjedna.

‒ Vrijeme do progresije bolesti (TTP) bilo je značajno dulje u AT skupini naspram AC skupine, p=0,0138. Medijan TTP bio je 37,3 tjedna (95% CI: 33,4-42,1) u AT skupini i 31,9 tjedna (95% CI: 27,4-36,0) u AC skupini.

‒ Ukupna stopa terapijskog odgovora (ORR) bila je značajno veća u AT skupini naspram AC skupine, p=0,009. ORR je bio 59,3 % (95% CI: 52,8-65,9) u AT skupini u odnosu na 46,5% (95% CI: 39,8-53,2) u AC skupini.

U ovom je ispitivanju AT skupina u odnosu na AC skupinu pokazala veću incidenciju teške neutropenije (90% prema 68,6%), febrilne neutropenije (33,3.% prema 10%), infekcije (8% prema 2,4%), proljeva (7.5% prema 1,4%), astenije (8,5% prema 2,4%) i boli (2,8% prema 0%). S druge strane, AC skupina je pokazala veću incidenciju teške anemije (15,8% prema 8,5%) nego AT skupina te veću incidenciju teške srčane toksičnosti: kongestivno zatajenje srca (3,8% prema 2,8%), apsolutno smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke (LVEF) > 20% (13,1% prema 6,1%), apsolutno smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke (LVEF) > 30% (6,2% prema 1,1%). Toksična smrt zabiljeţena je u jednog bolesnika u AT skupini (kongestivno zatajenje srca) i u 4 bolesnika u AC skupini (jedna zbog

septičnog šoka i 3 zbog kongestivnog zatajenja srca).

U obje skupine kvaliteta ţivota mjerena s pomoću EORTC upitnika bila je usporediva i stabilna tijekom liječenja i praćenja.

Docetaksel u kombinaciji s trastuzumabom

Docetaksel u kombinaciji s trastuzumabom ispitivao se u liječenju bolesnika s metastatskim karcinomom dojke i pojačanom ekspresijom HER2 koji nisu ranije primali kemoterapiju za metastatsku bolest. Randomizirano je 186 bolesnika koji su primali docetaksel (100 mg/m2) s trastuzumabom ili bez trastuzumaba; 60% bolesnika ranije je primalo adjuvantnu terapiju temeljenu na antraciklinima. Docetaksel s trastuzumabom bio je efikasan neovisno o tome jesu li bolesnici prije toga primali adjuvantnu terapiju antraciklinima. Glavna test metoda za odreĎivanje pozitivnog HER2 u ovoj temeljnoj studiji bila je imunohistokemijska metoda (IHC). Manji broj bolesnika testiran je primjenom fluorescencijske in situ hibridizacije (FISH). U ovoj studiji 87% bolesnika imalo je IHC 3+, a 95% uključenih bolesnika imalo je IHC 3+ i/ili FISH pozitivne rezultate. Rezultati djelotvornosti saţeti su u sljedećoj tablici:

-210312-508 36697911009446860523129817100

987856-1436053Medijan trajanja odgovora (mjeseci) (95% CI) 11,4 (9,2-15,0) 5,1 (4,4-6,2) Medijan TTP (mjeseci) (95% CI) 10,6 (7,6-12,9) 5,7 (5,0-6,5) Medijan preživljenja (mjeseci) (95% CI) 30,52 (26,8-ne) 22,12 (17,6-28,9) TTP = vrijeme do progresije bolesti; "ne" pokazuje da se nije moglo procijeniti ili da još nije bilo dostignuto

1 potpuna analiza (intent-to-treat) 2 procijenjeni medijan preţivljenja

Docetaksel u kombinaciji s kapecitabinom

Rezultati jedne multicentrične, randomizirane, kontrolirane, kliničke studije faze III podupiru primjenu docetaksela u kombinaciji s kapecitabinom za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspješne citotoksične terapije koja je uključivala i antracikline. U ovoj studiji randomizirano je 255 bolesnika za liječenje docetakselom (75 mg/m2 u obliku jednosatne intravenske infuzije svaka 3 tjedna) i kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 2 tjedna nakon čega slijedi jedan tjedan pauze). Za liječenje docetakselom u monoterapiji

(100 mg/m2 u obliku jednosatne intravenske infuzije svaka 3 tjedna) bilo je randomizirano 256 bolesnika. Preţivljenje je bilo dulje u skupini koja je primala kombinaciju docetaksela i kapecitabina (p=0,0126). Medijan preţivljenja je bio 442 dana (docetaksel + kapecitabin) naspram 352 dana (samo docetaksel). Ukupna objektivna stopa terapijskog odgovora u svih randomiziranih bolesnika (prema procjeni ispitivača) bila je 41,6% (docetaksel + kapecitabin) u odnosu na 29,7% (samo docetaksel); p=0,0058. Vrijeme do progresije bolesti je bilo dulje u skupini koja je primala kombinaciju docetaksel + kapecitabin (p<0,0001). Medijan vremena do progresije bolesti bio je 186 dana (docetaksel + kapecitabin) u usporedbi sa 128 dana (samo docetaksel).

Karcinom nemalih stanica pluća

Bolesnici koji su ranije primali kemoterapiju s ili bez radioterapije

U ispitivanju faze III, vrijeme do progresije bolesti (12,3 tjedna prema 7 tjedana) i ukupno preţivljenje bilo je u ranije liječenih bolesnika značajno dulje s docetakselom u dozi od 75 mg/m2 u usporedbi snajboljom potpornom terapijom (BSC). Stopa jednogodišnjeg preţivljenja bila je, takoĎer, značajno dulja u skupini s docetakselom (40%) nego u skupini s BSC (16%).

Manje su se davali morfinski analgetici (p<0,01), nemorfinski analgetici (p<0,01), ostali lijekovi povezani s bolesti (p=0,06) i radioterapija (p<0,01) bolesnicima koji su se liječili docetakselom 75 mg/m2 nego onima iz skupine BSC.

Sveukupni terapijski odgovor bio je 6,8% u ocijenjenih bolesnika, a medijan trajanja terapijskog odgovora bio je 26,1 tjedan.

Docetaksel u kombinaciji s derivatima platine u bolesnika koji nisu ranije primali kemoterapiju

Ispitivanje faze III provedeno je na 1218 bolesnika s neoperabilnim karcinomom nemalih stanica pluća stadija IIIB ili IV s KPS od 70% ili više, koji nisu ranije primali kemoterapiju za tu bolest. Bolesnici su randomizirani tako da su primali ili docetaksel (T) 75 mg/m2 u obliku jednosatne infuzije, nakon čega je odmah uslijedila terapija cisplatinom (Cis) 75mg/m2 tijekom 30-60 minuta svaka 3 tjedna (TCis), ili docetaksel 75 mg/m2 u obliku jednosatne infuzije u kombinaciji s karboplatinom (AUC

6 mg/ml u min) tijekom 30-60 min svaka 3 tjedna ili vinorelbin (V) 25 mg/m2 primijenjen tijekom 6 do 10 minuta na dan 1, 8, 15, 22, nakon čega je slijedilo davanje cisplatine 100 mg/m2 na dan 1 ciklusa koji se ponavljao svaka 4 tjedna (VCis).

Preţivljenje, medijan vremena do progresije bolesti i stopa terapijskog odgovora za dva kraka

ispitivanja prikazani su u sljedećoj tablici:

35

-210312-508 36697911009446860523129817100

	TCis n = 408	VCis	Statistička analiza
Ukupno preživljenje (primarni ishod):	11,3	10,1
			Omjer hazarda: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]*
			Razlika u liječenju: 5,4% [95% CI: -1,1; 12,0]
Medijan vremena do progresije	22,0	23,0	Omjer hazarda: 1,032 [95% CI: 0,876; 1,216]
Ukupna stopa odgovora	31,6	24,5	Razlika u liječenju: 7,1% [95% CI: 0,7; 13,5]

* Korigirano za višestruku usporedbu i prilagoĎeno faktorima stratifikacije (stadij bolesti i regija liječenja) na osnovu podataka iz populacije bolesnika koji su se mogli procijeniti

Sekundarni ishodi uključivali su promjenu u stupnju boli, opću procjenu kvalitete ţivota prema EuroQoL-5D, ljestvici simptoma karcinoma pluća (Lung Cancer Symptom Scale) i promjene u Karnofski izvedbenom statusu. Rezultati tih ishoda podupirali su rezultate primarnih ishoda.

Za kombinaciju docetaksel/karboplatin nije se mogla dokazati ekvivalentna ili neinferiorna djelotvornost u usporedbi s referentnom kombinacijom liječenja VCis.

Karcinom prostate

Metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju

Sigurnost i djelotvornost docetaksela u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom ocjenjivali su se u bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju u randomiziranoj multicentričnoj studiji faze III (TAX 327). Ukupno 1006 bolesnika s KPS > 60 randomizirani su prema liječenju u sljedeće skupine:

‒ Docetaksel 75 mg/m2 svaka 3 tjedna tijekom 10 ciklusa.

‒ Docetaksel 30 mg/m2 primijenjen tjedno prvih 5 tjedana u ciklusu liječenja od 6 tjedana, tijekom 5 ciklusa.

‒ Mitoksantron 12 mg/m2 svaka 3 tjedna tijekom 10 ciklusa.

Sva 3 kemoterapijska protokola primjenjivala su se u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom u dozi od 5 mg dva puta dnevno kontinuirano.

Bolesnici koji su primali docetaksel svaka tri tjedna pokazali su značajno dulje sveukupno preţivljenje u odnosu na bolesnike liječene mitoksantronom. Produljenje preţivljenja u skupini koja je primala docetaksel tjedno nije bio statistički značajan u usporedbi sa kontrolnom skupinom koja je primala mitoksantron. Ishodi djelotvornosti za skupinu docetaksela u odnosu na kontrolnu skupini prikazani su u sljedećoj tablici:

Ishod	Docetaksel svaka 3 tjedna	Docetaksel svaki tjedan	Mitoksantron svaka 3 tjedna
Broj bolesnika	335 18,9	334 17,4	337 16,5

36

-210312-508

986332-1951038Broj bolesnika PSA** stopa odgovora (%) 95% CI p-vrijednost * 291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005 282 47,9 (41,9-53,9) <0,0001 300 31,7 (26,4-37,3) -- Broj bolesnika Stopa smanjenja boli (%) 95% CI p-vrijednost * 153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107 154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798 157 21,7 (15,5-28,9) -- Broj bolesnika Stopa tumorskog odgovora (%) 95% CI p-vrijednost * 141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112 134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853 137 6,6 (3,0-12,1) -- † Stratificirani log- rank test

* prag statističke značajnosti = 0,0175 ** PSA: prostata specifični antigen

Zbog činjenice da je docetaksel primijenjen svaki tjedan pokazao bolji profil sigurnosti u odnosu na docetaksel primijenjen svaka 3 tjedna, moguće je da odreĎeni bolesnici mogu imati koristi od primanja docetaksela svaki tjedan.

Nisu zabiljeţene statističke razlike u općoj kvaliteti ţivota izmeĎu liječenih skupina bolesnika.

Metastatski karcinom prostate osjetljiv na hormone

STAMPEDE studija

Sigurnost i djelotvornost docetaksela primijenjenog istovremeno sa standardom liječenja (terapija deprivacije androgena, ADT) u bolesnika s visokorizičnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone ocijenjene su u randomiziranoj multicentričnoj studiji s više skupina i više stupnjeva (engl. multi-arm multi-stage, MAMS) s dizajnom bez prijelaza faza II/III (engl. seamless phase II/III design)(STAMPEDE – MRC PR08). Ukupno 1776 muških bolesnika bilo je raspodijeljeno u skupine:

‒ Standard liječenja + docetaksel 75 mg/m2, primijenjen svaka 3 tjedna u 6 ciklusa ‒ Samo standard liječenja

Reţim s docetakselom primjenjivao se u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom 5 mg dva puta dnevno, kontinuirano.

Od 1776 randomiziranih bolesnika, 1086 (61%) je imalo metastatsku bolest, 362 je bilo randomizirano na docetaksel u kombinaciji sa standardom liječenja, dok je 724 primalo samo standard liječenja.

U navedenih bolesnika s metastatskim karcinomom prostate, medijan ukupnog preţivljenja bio je značajno duţi u skupinama liječenima docetakselom u odnosu na skupinu liječenu samo standardom liječenja, s 19 mjeseci duţim medijanom ukupnog preţivljenja uz dodatak docetaksela standardu liječenja (omjer hazarda = 0,76, 95%CI= 0,62-0,92, p=0,005).

Rezultati za djelotvornost kod bolesnika s metastatskim karcinomom prostate u skupini liječenoj docetakselom u odnosu na kontrolnu skupinu prikazani su u sljedećoj tablici:

Djelotvornost docetaksela u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom i standardom liječenja u liječenju bolesnika s metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone (STAMPEDE)

-210312-508

865936-1746619PrilagoĎeni omjer hazarda 95% CI p-vrijednosta 0,76 (0,62-0,92) 0,005 Preživljenje bez neuspjehab Medijan (mjeseci) 95% CI PrilagoĎeni omjer hazarda 95% CI p-vrijednosta 20,4 16,8-25,2 12 9,6-12 0,66 (0,57-0,76) < 0,001 a p-vrijednost izračunata iz testa omjera vjerojatnosti i prilagoĎena za sve stratifikacijske faktore (osim za centar i planiranu hormonsku terapiju) i stratificirana prema periodu ispitivanja

b Preţivljenje bez neuspjeha: vrijeme od randomizacije do prvog dokaza barem jednoga od sljedećeg: biokemijski neuspjeh (definiran kao porast PSA od 50% iznad najniţe vrijednosti unutar 24 tjedna i preko 4 ng/mL te potvrĎen ponovnim testom ili liječenjem); progresija

bolesti lokalno, u limfnim čvorovima ili u udaljenim metastazama; dogaĎaj povezan uz koštani sustav; ili smrt zbog raka prostate.

CHAARTED studija

Sigurnost i djelotvornost docetaksela primijenjenog na početku terapije deprivacije androgena (ADT) u bolesnika s metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone ocijenjene su u randomiziranoj multicentričnoj studiji faze III (CHAARTED). Ukupno 790 muških bolesnika bilo je podijeljeno u 2 terapijske skupine.

‒ Terapija deprivacije androgena (ADT) + docetaksel 75 mg/m2 primijenjen na početku terapije deprivacije androgena (ADT) te svaka 3 tjedna u 6 ciklusa.

‒ Samo terapija deprivacije androgena (ADT)

Medijan ukupnog preţivljenja bio je značajno duţi u skupini liječenoj docetakselom nego u skupini liječenoj samo terapijom deprivacije androgena (ADT), s medijanom ukupnog preţivljenja duţim za 13,6 mjeseci uz dodatak docetaksela terapiji deprivacije androgena (ADT) (omjer hazarda = 0,61; 95% interval pouzdanosti (CI) = 0,47-0,80; p=0,0003).

Rezultati za djelotvornost u skupini koja je primala docetaksel u odnosu na kontrolnu skupinu prikazani su u sljedećoj tablici:

Djelotvornost docetaksela i terapije deprivacije androgena (ADT) u liječenju bolesnika s metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone (CHAARTED)

-210312-508

832408-2620328PSA odgovor** u 12. mjesecu – N(%) p-vrijednosta* 110 (27,7) <0,0001 66 (16,8) -- Vrijeme do karcinoprostarezistentnn kastracijub ma te og a Medijan (mjeseci) 95% CI PrilagoĎeni omjer hazarda 95% CI p-vrijednosta* 20,2 (17,2-23,6) 0,61 (0,51-0,72) <0,0001 11,7 (10,8-14,7) -- -- -- Vrijeme do kliničkog napretkac Medijan (mjeseci) 95% CI PrilagoĎeni omjer hazarda 95% CI p-vrijednosta* 33,0 (27,3-41,2) 0,61 (0,50-0,75) <0,0001 19,8 (17,9-22,8) -- -- -- a Varijable vremena do dogaĎaja: Stratificirani log-rang test. Varijable stope odgovora: Fisherov egzaktni test * p-vrijednost u opisne svrhe.

** PSA odgovor: odgovor prostata specifičnogantigena: razina PSA <0,2 ng/mL mjerena u dva uzastopna mjerenja odvojena barem 4 tjedna.

b Vrijeme do karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju = vrijeme od randomizacije do povećanja PSA ili kliničke progresije bolesti (npr. porast simptomatskih metastaza u kostima, progresija bolesti prema Kriterijima ocjene odgovora kod solidnih tumora [eng. Response evaluation criteria in solid tumours, RECIST] ili pogoršanje kliničke slike zbog raka prema mišljenju ispitivača), neovisno o tome što se dogodi prvo.

c Vrijeme do kliničke progresije bolesti = vrijeme od randomizacije do kliničke progresije bolesti (tj. povećani simptomi metastaza u kostima; progresija prema RECIST kriterijima; ili pogoršanje kliničke slike zbog raka prema mišljenju ispitivača)

Adenokarcinom želuca

Provedena je multicentrična, randomizirana studija otvorenog tipa da bi se procijenila sigurnost i djelotvornost docetaksela u liječenju bolesnika s metastatskim adenokarcinomom ţeluca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja, koji prije toga nisu primali kemoterapiju za metastatsku bolest. Svih 445 bolesnika s KPS >70 liječeni su ili docetakselom (T) (75 mg/m2 prvi dan) u kombinaciji sa cisplatinom (C) (75 mg/m2 prvi dan) i 5-fluorouracilom (F) (750 mg/m2 dnevno kroz 5 dana) ili cisplatinom (100 mg/m2 prvi dan) i 5-fluorouracilom (1000 mg/m2 dnevno kroz 5 dana).

Ciklus liječenja trajao je 3 tjedna za TCF skupinu i 4 tjedna za CF skupinu. Medijan broja ciklusa primijenjenih po bolesniku bio je 6 (s rasponom od 1 do 16) za TCF skupinu u odnosu na 4 (s rasponom od 1 do 12) za CF skupinu. Primarni ishod bilo je vrijeme do progresije bolesti (TTP). Rizik smanjenja progresije bio je 32,1% i bio je udruţen sa značajnim produljenjem TTP (p=0,0004) u korist TCF skupine. Ukupno preţivljenje bilo je takoĎer značajno dulje (p=0,0201) u korist TCF skupine s rizikom smanjenja smrtnosti od 22,7%.

Rezultati djelotvornosti prikazani su u sljedećoj tablici:

Djelotvornost docetaksela u liječenju bolesnika s adenokarcinomom ţeluca

-210312-508

832408-1124903Omjer hazarda (95% CI) *p-vrijednost 1,293 (1,041-1,606) 0,0201 Ukupna stopa odgovora (CR+PR) (%) p-vrijednost 36,7 25,4 0,0106 Progresija bolesti kao najbolji ukupni odgovor (%) 16,7 25,9 * nestratificirani log-rank test

Analize podskupina na osnovi dobi, spola i rase bile su u korist TCF skupine prema CF skupini.

Dopunjena analiza preţivljenja provedena s medijanom vremena praćenja od 41,6 mjeseci nije više pokazala statistički značajnu razliku, iako je ta razlika uvijek bila u korist TCF skupine te je pokazala da se korist TCF u usporedbi s CF jasno opaţa izmeĎu 18 i 30 mjeseci praćenja.

Općenito, kvaliteta ţivota (QoL) i rezultati kliničke koristi dosljedno su pokazali poboljšanje u korist TCF skupine. Bolesnici liječeni s TCF imali su do 5% dulje vrijeme do definitivnog pogoršanja zdravstvenog statusa prema upitniku QLQ-C30 (p=0,0121) i dulje vrijeme do definitivnog pogoršanja prema Karnofski izvedbenom statusu (p=0,0088) u usporedbi s bolesnicima liječenim s CF.

Karcinom glave i vrata

Indukcijska kemoterapija praćena radioterapijom (TAX 323)

Sigurnost i djelotvornost docetaksela u indukcijskom liječenju bolesnika s karcinomom skvamoznih stanica glave i vrata (SCCHN) procjenjivala se u fazi III multicentrične, randomizirane studije otvorenog tipa (TAX 323). U ovoj je studiji 358 bolesnika s inoperabilnim, lokalno uznapredovalim SCCHN, WHO izvedbenog statusa 0 ili 1, bilo randomizirano u jednu od dvije liječene skupine. Bolesnici u docetaksel skupini primali su docetaksel (T) 75 mg/m2 nakon čega je slijedio cisplatin (P) 75 mg/m2 te 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 dnevno u obliku kontinuirane infuzije tijekom 5 dana. Ovaj protokol bio je primjenjivan svaka tri tjedna, tijekom 4 ciklusa u slučaju da je barem najmanji odgovor (≥ 25% smanjenje dvodimenzionalno mjerene veličine tumora) bio primijećen nakon 2 ciklusa. Na završetku kemoterapije, s minimalnim intervalom od 4 tjedna i maksimalnim intervalom od 7 tjedana, bolesnici čija bolest nije napredovala liječeni su radioterapijom (RT) prema smjernicama ustanove u kojoj su liječeni kroz 7 tjedana (TPF/RT).

Bolesnici u usporednoj skupini primali su cisplatin (P) 100 mg/m2 nakon čega je slijedio 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 dnevno tijekom 5 dana. Taj reţim je primjenjivan svaka tri tjedna,tijekom 4 ciklusa u slučaju da je barem minimalni odgovor (≥ 25% smanjenje dvodimenzionalno mjerene veličine tumora) bio primijećen nakon 2 ciklusa. Na kraju kemoterapije, s minimalnim intervalom od 4 tjedna i maksimalnim intervalom od 7 tjedana, bolesnici čija bolest nije napredovala liječeni su radioterapijom (RT) u skladu sa smjernicama ustanove u kojoj su liječeni kroz 7 tjedana (PF/RT). Radioterapija zahvaćene regije provodila se ili konvencionalnim frakcioniranjem (1,8 Gy-2,0 Gy jednom dnevno, 5 dana tjedno do ukupne doze od 66 do 70 Gy), ili akceleriranim/hiperfrakcioniranim reţimom zračenja (dva puta dnevno, s minimalnim razmakom izmeĎu frakcija od 6 sati, 5 dana tjedno). Ukupna doza od 70 Gy preporučena je za akcelerirane protokole zračenja i 74 Gy za hiperfrakcionirane protokole. Kirurška resekcija je dopuštena nakon kemoterapije, prije ili nakon radioterapije. Bolesnici u TPF skupini primali su antibiotsku profilaksu ciprofloksacinom 500 mg oralno dva puta dnevno tijekom 10 dana koju su počeli uzimati na peti dan svakog ciklusa, ili ekvivalentnim antibiotikom. Primarni ishod ove studije, preţivljenje bez progresije bolesti (PFS), bio je značajno dulji u korist TPF skupine u odnosu na PF skupinu p=0,0042 (medijan PFS: 11,4 prema 8,3 mjeseci) s ukupnim medijanom praćenja od 33,7 mjeseci.

Ukupni medijan preţivljenja takoĎer je bio značajno dulji u TPF skupini u odnosu na PF skupinu (medijan OS: 18,6 prema 14,5 mjeseci) s rizikom smanjenja smrtnosti od 28%, p=0,0128. Rezultati djelotvornosti prikazani su u donjoj tablici:

Djelotvornost docetaksela u indukcijskom liječenju bolesnika s inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHN (Intent-to-treat analiza)

40

-210312-508

832408-4402138Ishod Docetaksel + Cis + 5-FU n = 177 Cis + 5-FU n = 181 Medijan preživljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) PrilagoĎeni omjer hazarda (95% CI) *p-vrijednost 11,4 (10,1-14,0) 8,3 (7,4-9,1) 0,70 (0,55-0,89) 0,0042 Medijan preživljenja (mjeseci) (95% CI) Omjer hazarda (95% CI) **p-vrijednost 18,6 (15,7-24,0) 14,5 (11,6-18,7) 0,72 (0,56-0,93) 0,0128 Najbolji ukupni odgovor na kemoterapiju (%) (95% CI) ***p-vrijednost 67,8 (60,4-74,6) 53,6 (46,0-61,0) 0,006 Najbolji ukupni odgovor na liječenje tijekom studije [kemoterapija +/- radioterapija] (%) (95% CI) ***p-vrijednost 72,3 (65,1-78,8) 58,6 (51,0-65,8) 0,006 Medijan trajanja odgovora na kemoterapiju  radioterapiju (mjeseci) (95% CI) Omjer hazarda (95% CI) **p-vrijednost n = 128 15,7 (13,4-24,6) n = 106 11,7 (10,2-17,4) 0,72 (0,52-0,99) 0,0457 Omjer hazarda manji od 1 daje prednost kombinaciji docetaksel + cisplatin + 5-FU

* Coxov model (prilagodba prema primarnom tumorskom mjestu, T i N kliničkom stupnju te PSWHO) **Log-rank test

*** Hi-kvadrat test

Pokazatelji kvalitete života

Bolesnici liječeni s TPF imali su značajno manje pogoršanje ukupnog zdravstvenog stanja prema bolesnicima liječenim s PF (p=0,01, prema EORTC QLQ-C30 ljestvici).

Pokazatelji kliničke koristi

Ljestvica izvedbenog statusa, odnosno pomoćne ljestvice za glavu i vrat (PSS-HN), koja mjeri razumijevanje govora, sposobnost uzimanja jela u javnosti i normalnost ishrane, bile su značajno u korist TPF u odnosu na PF.

Medijan vremena do prvog pogoršanja, prema WHO izvedbenom statusu, bio je značajno dulji u TPF skupini u odnosu na PF skupinu. Stupanj intenziteta boli poboljšao se tijekom liječenja u obje skupine što ukazuje na primjereni način liječenja boli.

Indukcijska kemoterapija nakon koje slijedi kemoradioterapija (TAX 324)

Sigurnost i djelotvornost docetaksela u indukcijskom liječenju bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih stanica glave i vrata (SCCHN) bili su evaluirani u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze III (TAX324). U ovom je ispitivanju, u dvije skupine bio randomiziran 501 bolesnik s lokalno uznapredovalim SCCHN, WHO izvedbenog statusa 0 ili 1. Studijska populacija uključivala je bolesnike s tehnički neoperabilnom bolešću, bolesnike s malom vjerojatnošću kirurškog izlječenja i bolesnike kod kojih se teţilo očuvanju organa. Procjena djelotvornosti i sigurnosti isključivo se odnosila na preţivljenje kao ishod, dok se na uspješnost očuvanja organa nije formalno odnosila. Bolesnici u docetaksel skupini primali su docetaksel (T)

41 05 - 07 - 2023

-210312-508 36697911009446860523129817100

100 mg/m2 kao 30-minutnu do trosatnu intravensku infuziju na dan 1, nakon čega je slijedila kontinuirana intravenska infuzija 5-fluorouracila (F) 1000 mg/m2 dnevno od dana 1 do dana 5. Liječenje se primjenjivalo svaka 3 tjedna, tijekom 3 ciklusa. Svi bolesnici koji nisu imali progresiju bolesti liječeni su CRT-om prema protokolu (PF/CRT).

Bolesnici u obje liječene skupine su primali CRT 7 tjedana nakon završetka indukcijske kemoterapije s minimalnim intervalom od 3 tjedna i ne kasnijim od 8 tjedana nakon početka posljednjeg ciklusa kemoterapije (dan 22 do dana 56 posljednjeg ciklusa). Tijekom radioterapije, karboplatin (AUC 1,5) se davao tjedno kao jednosatna intravenska infuzija u maksimalno 7 doza. Radioterapija je provedena na megavoltaţnim ureĎajima uz frakcioniranje jednom dnevno (2 Gy dnevno, 5 dana tjedno kroz 7 tjedana, u ukupnoj dozi od 70-72 Gy). U bilo koje vrijeme nakon završetka CRT, mogla se razmotriti operacija primarnog sijela bolesti i/ili vrata. Svi bolesnici koji su tijekom ispitivanja bili u docetaksel skupini primali su profilaktički antibiotike. Primarni ishod djelotvornosti u ovom ispitivanju, ukupno preţivljenje (OS) bilo je značajno duţe (log-rank test, p=0,0058) u skupini liječenoj docetakselom u usporedbi s PF (medijan OS: 70,6 prema 30,1 mjesec), s 30 % smanjenja smrtnosti u usporedbi s PF (omjer hazarda (HR) = 0,70, 95% interval pouzdanosti (CI) = 0,54-0,90) uz ukupni medijan praćenja od 41,9 mjeseci. Sekundarni ishod ispitivanja, PFS, pokazao je 29% smanjenje rizika od progresije ili smrti i 22 mjeseca poboljšanja u medijanu PFS (35,5 mjeseci za TPF i 13,1 za PF). Ovo je takoĎer bilo statistički značajno s HR od 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rang test p=0,004. Rezultati djelotvornosti prikazani su u donjoj tablici:

Djelotvornost docetaksela u indukcijskom liječenju bolesnika s lokalno uznapredovalim SCCHN (Intent-to-treat analiza)

832408-3750952Ishod Docetaksel + Cis + 5-FU n = 255 Cis + 5-FU n = 246 Ukupni medijan preživljenja (mjeseci) (95% CI) Omjer hazarda: (95% CI) *p-vrijednost 70,6 (49,0-NP) 30,1 (20,9-51,5) 0,70 (0,54-0,90) 0,0058 Medijan PFS (mjeseci) (95% CI) Omjer hazarda: (95% CI) **p-vrijednost 35,5 (19,3-NP) 13,1 (10,6 - 20,2) 0,71 (0,56 - 0,90) 0,004 Najbolji ukupni odgovor (CR + PR) na kemoterapiju (%) (95% CI) ***p-vrijednost 71,8 (65,8-77,2) 64,2 (57,9-70,2) 0,070 Najbolji ukupni odgovor (CR + PR) na liječenje tijekom studije [kemoterapija +/- kemoradioterapija] (%) (95% CI) ***p-vrijednost 76,5 (70,8-81,5) 71,5 (65,5-77,1) 0,209 Omjer hazarda manji od 1 daje prednost kombinaciji docetaksel + cisplatin + fluorouracil *neprilagoĎeni log-rank test

**neprilagoĎeni log-rank test, nije prilagoĎen višestrukim usporedbama

*** Hi-kvadrat test, nije prilagoĎen višestrukim usporedbama NP- nije primjenjivo

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja docetaksela u svim podskupinama pedijatrijske populacije za karcinom dojke, karcinom nemalih stanica pluća, karcinom prostate, karcinom ţeluca i karcinom glave i vrata, ne uključujući manje diferencirani nazofaringealni

karcinom tipa II i III ( vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

42

-210312-508

Apsorpcija

Farmakokinetička svojstva docetaksela ispitivala su se u kliničkim ispitivanjima faze I u bolesnika s karcinomom nakon primjene 20 - 115 mg/m2. Kinetički profil docetaksela neovisan je o dozi i u skladu je s farmakokinetičkim modelom tri odjeljka, s poluvijekom za alfa, beta i gama (terminalnu) fazu od 4 minute, 36 minuta i izmeĎu 11,1 i 17,5 sati, kada se uzorkuje do 24 sata. Dodatno ispitivanje, koje je procjenjivalo farmakokinetiku docetaksela u sličnim dozama (75 – 100 mg/m2) u bolesnika, ali tijekom duljeg vremenskog intervala (tijekom 22 dana) pokazalo je dulji srednji terminalni poluvijek eliminacije izmeĎu 91 i 120 sati. Kasna je faza djelomično rezultat relativno sporog izlaska docetaksela iz perifernog odjeljka.

Distribucija

Nakon primjene doze od 100 mg/m2 putem jednosatne infuzije, dobivena je srednja vrijednost vršne razine lijeka u plazmi od 3,7 μg/ml s odgovarajućim AUC-om od 4,6 h μg/ml. Srednje vrijednosti ukupnog klirensa i volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe bile su 21 l/h/m2, odnosno 113 l. Interindividualne varijacije ukupnog klirensa bile su pribliţno 50%. Docetaksel se više od 95% vezuje za proteine plazme.

Eliminacija

Provedeno je ispitivanje 14C-docetaksela na tri osobe s karcinomom. Docetaksel se eliminirao urinom i stolicom nakon metaboliziranja s pomoću citokroma P450 putem oksidacije tercijarne butil esterske skupine, tijekom sedam dana. Urin i stolica sadrţavali su 6%, odnosno 75% izlučenog radioaktivno označenog lijeka. Pribliţno 80% radioaktivnosti u stolici izlučilo se prvih 48 sati u obliku glavnog neaktivnog metabolita i tri manja neaktivna metabolita te vrlo male količine nepromijenjenog lijeka.

Posebne populacije

Dob i spol

Populacijska farmakokinetička analiza docetaksela provedena je na 577 bolesnika. Farmakokinetički parametri odreĎeni prema modelu bili su vrlo blizu onima iz ispitivanja faze I. Farmakokinetika docetaksela nije se promijenila zbog dobi ili spola bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

U malog broja bolesnika (n=23), gdje su klinički biokemijski podaci pokazivali lagano ili srednje oštećenje jetrene funkcije (ALT, AST ≥ 1,5 puta od GGN te alkalna fosfataza ≥ 2,5 puta od GGN), ukupni klirens bio je smanjen u prosjeku 27% (vidjeti dio 4.2).

Retencija tekućine

Klirens docetaksela nije bio promijenjen u bolesnika s blagom do umjerenom retencijom tekućine, odnosno nema podataka o bolesnicima s teškom retencijom tekućine.

Kombinirana terapija

Doksorubicin

Kad se primjenjuje u kombinaciji, docetaksel ne utječe na klirens doksorubicina i razinu doksorubicinola u plazmi (metabolita doksorubicina). Istodobna primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida ne utječe na njihovu farmakokinetiku.

Kapecitabin

U fazi I studije u kojoj se evaluirao učinak kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela i obrnuto, pokazano je da kapecitabin nema učinka na farmakokinetiku docetaksela (Cmax i AUC) te da nema učinka docetaksela na farmakokinetiku 5'-DFUR-a, relevantnog metabolita kapecitabina.

Cisplatin

43 05 - 07 - 2023

-210312-508

se cisplatin daje sam.

Cisplatin i 5-fluorouracil

Kombinirana primjena docetaksela, cisplatina i 5-fluoruracila u 12 bolesnika sa solidnim tumorima nije utjecala na pojedinačnu farmakokinetiku tih lijekova.

Prednizon i deksametazon

Utjecaj prednizona na farmakokinetiku docetaksela primijenjenog s deksametazonom kao standardnom premedikacijom ispitivao se u 42 bolesnika.

Prednizon

Nije zabiljeţen utjecaj prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Polisorbat 80 Etanol

Citratna kiselina

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotovorena bočica

20 mg/ 1 ml: 18 mjeseci. 80 mg/4 ml: 2 godine. 60 mg/8 ml: 2 godine.

Nakon prvog otvaranja bočice

Svaka bočica namijenjena je za jednokratnu primjenu. S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni su odgovornost korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na 2 do 8°C.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u uporabi tijekom 4 tjedna na 2 do 8°C.

Nakon dodavanja u infuzijsku vrećicu

S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni su odgovornost korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na 2 do 8°C, osim ako je razrjeĎivanje obavljeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6052312117984

44

-210312-508

Fizikalna i kemijska stabilnost infuzijske otopine u uporabi dokazana je do 72 sata u poliolefinskim vrećicama pri temperaturi od 2 do 8°C te 8 sati na 25°C.

Infuzijska otopina docetaksela je prezasićena, stoga tijekom vremena moţe doći do kristalizacije. Ako se kristali pojave, otopina se ne smije koristiti te ju treba ukloniti.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati u originalnom pakiranju, radi zaštite od svjetlosti.

Ne zamrzavati.

Za uvjete čuvanja razrijeĎenog lijeka vidjeti dio 6.3.

Prozirna staklena bočica (staklo tip I) s klorobutilnim gumenim čepom i plastičnim "flip-off" zatvaračem koja sadrţi 1 ml koncentrata.

Prozirna staklena bočica (staklo tip I) s klorobutilnim gumenim čepom i plastičnim "flip-off" zatvaračem koja sadrţi 4 ml koncentrata.

Prozirna staklena bočica (staklo tip I) s klorobutilnim gumenim čepom i plastičnim "flip-off" zatvaračem koja sadrţi 8 ml koncentrata.

Jedna kutija sadrţava jednu bočicu lijeka.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Prilikom pripreme otopine docetaksela potrebno je poduzeti mjere opreza potrebne za rukovanje citostaticima. Preporuča se uporaba rukavica.

Ako docetaksel koncentrat ili otopina za infuziju doĎu u dodir s koţom, to mjesto odmah dobro i temeljito isperite sapunom i vodom. Ako docetaksel koncentrat, ili otopina za infuziju doĎu u dodir sa sluznicom, odmah dobro i temeljito isperite vodom.

Priprema za primjenu u venu

Priprema otopine za intuziju

NEMOJTE KORISTITI druge lijekove s docetakselom koji sadrže 2 bočice (koncentrat i otapalo) s ovim lijekom.

‒ Docetaksel Zentiva 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju koji sadrţi samo 1 bočicu s 1 ml (20 mg/1 ml)

‒ Docetaksel Zentiva 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju koji sadrţi samo 1 bočicu s 4 ml (80 mg/4 ml)

‒ Docetaksel Zentiva 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju koji sadrţi samo 1 bočicu s 8 ml (160 mg/8 ml)

Docetaksel Zentiva koncentrat za otopinu za infuziju NE zahtijeva prethodno razrjeĎivanje otapalom te se može odmah dodati u infuzijsku otopinu.

Bočice su predviĎene za jednokratnu primjenu i moraju se primjeniti odmah nakon otvaranja.

6052312117252H A L

3669791253883Ako su bočice pohranjene u hladnjaku, izvadite potreban broj kutija Docetaksel Zentiva koncentrata za M E D

45

-210312-508 366979110094468

otopinu za infuziju iz hladnjaka i ostavite ih na temperaturi ispod 25°C 5 minuta prije primjene.

Ponekad je potrebno upotrijebiti više od jedne bočice Docetaksel Zentiva koncentrata za otopinu za infuziju kako bi se dobila potrebna doza za bolesnika. Rabeći kalibriranu štrcaljku s pričvršćenom iglom od 21G, aseptički uvucite potrebnu količinu Docetaksel Zentiva koncentrata za otopinu za infuziju.

U 1 ml lijeka nalazi se 20 mg docetaksela.

Potrebni volumen Docetaksel Zentiva koncentrata za otopinu za infuziju mora se injicirati jednokratnom injekcijom (jedno injiciranje) u infuzijsku vrećicu ili bocu od 250 ml koja sadrţi ili 5%-tnu otopinu glukoze ili 0,9%-tnu (9 mg/ml) otopinu natrijevog klorida.

Ako je potrebna doza veća od 190 mg docetaksela, upotrijebite veći volumen infuzijskog sredstva, tako da koncentracija docetaksela ne prelazi 0,74 mg/ml.

Promiješajte sadrţaj infuzijske vrećice ili boce ručno, polukruţnim (ljuljajućim) pokretima. Pripremljena infuzijska otopina mora se upotrijebiti unutar 8 sati nakon priprave, uključujući u to vrijeme i primjenu jednosatnom intravenskom infuzijom, uz čuvanje na temperaturi ispod 25°C.

Iako je vrijeme kontakta vrlo kratko, iz sigurnosnih razloga preporuča se samo uporaba cijevi i infuzijskih setova bez PVC-a.

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim pripravcima, Docetaksel Zentiva otopina za infuziju mora se vizualno provjeriti prije primjene, a otopine koje sadrţe precipitat ne smiju se koristiti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Ovaj lijek se zove Docetaksel Zentiva. Uobičajeni naziv je docetaksel. Docetaksel je tvar koja se dobiva iz iglica drveta tise.

Docetaksel pripada skupini antitumorskih lijekova, koji se nazivaju taksani.

Docetaksel Zentiva Vam je propisao liječnik za liječenje karcinoma dojke, posebnih oblika karcinoma pluća (karcinom nemalih stanica pluća), karcinoma prostate, karcinoma želuca ili karcinoma glave i vrata:

- Za liječenje uznapredovalog karcinoma dojke, Docetaksel Zentiva se primjenjuje sam ili u kombinaciji s doksorubicinom, trastuzumabom ili kapecitabinom.

- Za liječenje ranog karcinoma dojke sa ili bez zahvaćenih limfnih čvorova, Docetaksel Zentiva se primjenjuje u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom.

- Za liječenje karcinoma pluća Docetaksel Zentiva se primjenjuje sam ili u kombinaciji s cisplatinom.

- Za liječenje karcinoma prostate Docetaksel Zentiva se primjenjuje u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom.

- Za liječenje uznapredovalog karcinoma želuca Docetaksel Zentiva se primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluoruracilom.

- Za liječenje karcinoma glave i vrata Docetaksel Zentiva se primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluoruracilom.

smije primijeniti:

‒ ako ste alergični (preosjetljivi) na docetaksel ili neki drugi sastojak lijeka Docetaksel Zentiva (naveden u dijelu 6).

‒ ako imate premali broj bijelih krvnih stanica. ‒ ako bolujete od teške bolesti jetre.

Upozorenja i mjere opreza

Prije svake primjene lijeka Docetaksel Zentiva, obavit ćete krvne pretrage kako bi se provjerilo imate li dovoljno krvnih stanica te odgovarajuću funkciju jetre kako biste mogli primiti Docetaksel Zentiva. U slučaju poremećaja broja bijelih krvnih stanica, moguće je da taj poremećaj uzrokuje vrućicu ili infekciju.

Odmah obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako imate bol u trbuhu ili osjetljivost na dodir, proljev, krvarenje iz završnog dijela debelog crijeva (rektuma), krv u stolici ili vrućicu. Ovi simptomi mogu biti prvi znakovi ozbiljne toksičnosti u probavnom sustavu koja može biti smrtonosna. Vaš bi liječnik trebao odmah reagirati na njih.

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako imate problema s vidom. U slučaju problema s vidom, osobito zamagljenog vida, odmah morate otići na pregled očiju i vida.

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako ste doživjeli alergijsku reakciju na prethodnu terapiju paklitakselom.

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako imate problema sa srcem.

Ako se pojave ili pogoršaju tegobe s plućima (vrućica, nedostatak zraka ili kašalj), odmah o tome obavijestite svog liječnika, bolničkog ljekarnika ili medicinsku sestru. Liječnik će možda odmah prekinuti liječenje.

Od Vas će se tražiti da uzmete premedikaciju koja se sastoji od oralnih kortikosteroida, poput deksametazona, dan prije primjene lijeka Docetaksel Zentiva te još dan ili dva nakon toga, kako bi se smanjile odreĎene nuspojave, koje se mogu pojaviti nakon infuzije lijeka Docetaksel Zentiva, osobito alergijske reakcije i zadržavanje tekućine u tijelu (oticanje ruku, stopala, nogu ili povećanje tjelesne težine).

Tijekom liječenja možda će Vam se dati lijekovi za održavanje broja krvnih stanica.

Teške kožne tegobe poput Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i akutne generalizirane egzantematozne pustuloze (AGEP) prijavljene su kod primjene lijeka Docetaksel Zentiva:

- Simptomi SJS-a i TEN-a mogu uključivati pojavu mjehurića, guljenje ili krvarenje bilo kojeg dijela kože (uključujući usne, oči, usta, nos, genitalije, šake ili stopala) s ili bez pojave osipa. TakoĎer, istovremeno možete imati simptome nalik gripi, poput vrućice, zimice ili bolnih mišića.

- Simptomi AGEP-a mogu uključivati crveni, ljuskasti široko rasprostranjen osip s izbočinama ispod otečene kože (uključujući pregibe na koži, trup i gornje ekstremitete) i mjehuriće praćene vrućicom.

Ako razvijete teške kožne reakcije ili bilo koju od gore navedenih reakcija, odmah se javite liječniku ili zdravstvenom radniku.

Obavijestite svog liječnika, bolničkog ljekarnika ili medicinsku sestru ako imate problema s bubrezima ili visoke razine mokraćne kiseline u krvi prije početka liječenja lijekom Docetaksel Zentiva.

Docetaksel Zentiva sadrži alkohol. Ako ste ovisni o alkoholu, imate epilepsiju ili oštećenje funkcije jetre, razgovarajte sa svojim liječnikom. Pogledajte takoĎer dio „ Docetaksel Zentiva sadrži etanol (alkohol)“ dalje u tekstu.

Drugi lijekovi i Docetaksel Zentiva

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta. Naime, može se dogoditi da u tom slučaju Docetaksel Zentiva ili neki drugi lijek neće djelovati prema očekivanju te da postoji veća vjerojatnost pojave nuspojava.

Količina alkohola u ovom lijeku može promijeniti učinak drugih lijekova.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Docetaksel Zentiva NE SMIJETE primati ako ste trudni, osim ako to liječnik nije izričito propisao.

Ne smijete zatrudnjeti tijekom uzimanja ovog lijeka i još 2 mjeseca nakon prestanka liječenja. Morate provoditi učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja i još 2 mjeseca nakon prestanka liječenja, jer Docetaksel Zentiva može biti štetan za neroĎeno dijete. Ako zatrudnite tijekom liječenja, odmah obavijestite svog liječnika.

Ne smijete dojiti tijekom liječenja lijekom Docetaksel Zentiva.

Muškarci koji primaju Docetaksel Zentiva ne smiju začeti dijete i moraju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja i još 4 mjeseca nakon prestanka liječenja ovim lijekom. Preporučuje se da potraže savjet o konzervaciji sperme prije liječenja, jer docetaksel može utjecati na plodnost muškarca.

Upravljanje vozilima i strojevima

Količina alkohola u ovom lijeku može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima. Mogu Vam se javiti nuspojave ovog lijeka koje mogu smanjiti vašu sposobnost upravljanja vozilima, korištenja alata ili upravljanja strojevima (vidjeti dio

djelatnik. Uobičajena doza

Doza će ovisiti o Vašoj težini i Vašem općem stanju. Liječnik će izračunati površinu Vašeg tijela u kvadratnim metrima (m2) i odrediti dozu koju trebate primiti.

Docetaksel Zentiva ćete dobiti infuzijom u jednu od vena (intravenska primjena). Infuzija će trajati oko jedan sat i primit ćete je u bolnici.

Učestalost primjene

Obično ćete primati infuziju svaka tri tjedna.

Vaš liječnik može mijenjati dozu i učestalost primjene lijeka ovisno o rezultatima krvnih pretraga, Vašem općem stanju i terapijskom odgovoru na Docetaksel Zentiva. Osobito je važno obavijestiti liječnika u slučaju proljeva, ranica u ustima, osjećaja utrnulosti ili bockanja u udovima i povišene temperature te mu pokazati rezultate krvnih pretraga. Na osnovu tih informacija liječnik će odlučiti je li potrebno smanjiti dozu. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka obratite se svom liječniku ili bolničkom ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

O mogućim nuspojavama će Vaš liječnik razgovarati s Vama i objasniti Vam rizike i koristi liječenja.

Najčešće prijavljivane nuspojave lijeka Docetaksel Zentiva kada se primjenjuje sam su: pad broja crvenih ili bijelih krvnih stanica, gubitak kose, mučnina, povraćanje, ranice u ustima, proljev i umor.

Težina nuspojava lijeka Docetaksel Zentiva može se povećati kada se daje u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima.

Tijekom infuzije u bolnici mogu se javiti sljedeće alergijske reakcije (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

‒ crvenilo, kožne reakcije, svrbež

‒ stezanje u prsima, otežano disanje ‒ vrućica ili zimica

‒ bol u leĎima

‒ nizak krvni tlak.

TakoĎer se mogu javiti i teže nuspojave.

Ako ste imali alergijsku reakciju na paklitaksel, možete takoĎer doživjeti alergijsku reakciju na docetaksel, koja može biti teža.

Vaše stanje pomno će nadzirati bolnički djelatnici za vrijeme liječenja. Odmah ih obavijestite ako zamijetite bilo koju od ovih nuspojava.

IzmeĎu infuzija lijeka Docetaksel Zentiva mogu se pojaviti sljedeće nuspojave, a učestalost može varirati ovisno o kombinacijama lijekova koje ste primili:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

‒ infekcije, smanjenje broja crvenih krvnih stanica (anemija) ili bijelih krvnih stanica (koje su važne u borbi protiv infekcija) i krvnih pločica

‒ vrućica: ako imate povišenu temperaturu odmah obavijestite svog liječnika

‒ alergijske reakcije kao što je opisano gore ‒ gubitak apetita (anoreksija)

‒ nesanica

‒ osjećaj utrnulosti ili bockanja ili bol u zglobovima i mišićima ‒ glavobolja

‒ promjene osjeta okusa

‒ upala oka ili povećano suzenje očiju

‒ oticanje uzrokovano lošom limfnom drenažom ‒ nedostatak zraka

‒ curenje iz nosa; upala grla i nosa; kašalj

‒ krvarenje iz nosa ‒ ranice u ustima

‒ nelagoda u trbuhu uključujući mučninu, povraćanje i proljev, zatvor ‒ bolovi u trbuhu

‒ probavne tegobe

‒ gubitak kose: u većini slučajeva trebao bi se vratiti normalan rast kose. U pojedinim slučajevima (nepoznata učestalost) primijećen je trajan gubitak kose.

‒ crvenilo i oticanje dlanova ili tabana koje može uzrokovati ljuštenje kože (ovo se može takoĎer pojaviti na rukama, licu ili tijelu)

‒ promjena boje noktiju koji nakon toga mogu otpasti ‒ bolovi u mišićima; bol u leĎima ili bol u kostima

‒ promjene ili izostanak menstruacijskog ciklusa ‒ oticanje ruku, stopala, nogu

‒ umor; ili simptomi nalik gripi ‒ dobitak ili gubitak na težini

‒ infekcija gornjih dišnih puteva.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): ‒ oralna kandidijaza

‒ dehidracija ‒ omaglica

‒ oštećenje sluha

‒ pad krvnog tlaka; nepravilni ili brzi srčani otkucaji ‒ zatajenje srca

‒ upala jednjaka ‒ suha usta

‒ otežano ili bolno gutanje ‒ krvarenje

‒ povišeni jetreni enzimi (potrebne su redovite krvne pretrage) ‒ porast razine šećera u krvi (dijabetes)

‒ smanjena razina kalija, kalcija i/ili fosfata u krvi.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): ‒ nesvjestica

‒ na mjestu injiciranja: kožne reakcije, flebitis (upala vena) ili oticanje ‒ krvni ugrušci

‒ akutna mijeloična leukemija i mijelodisplastični sindrom (vrste raka krvi) mogu se javiti kod bolesnika koji se liječe zajedno s docetakselom i odreĎenim drugim antitumorskim lijekovima

Rijetko (mogu se javiti manje od 1 na 1000 osoba):

‒ upala debelog crijeva, tankog crijeva, koja može biti smrtonosna (nepoznata učestalost); probušenje stijenke crijeva

Učestalost nije poznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

‒ intersticijska bolest pluća (upala pluća koja izaziva kašalj i otežano disanje

‒ upala pluća može se razviti i kada se docetaksel primjenjuje istodobno s radioterapijom) ‒ pneumonija (upala pluća)

‒ plućna fibroza (ožiljci i zadebljanja na plućima, praćeni nedostatkom zraka) ‒ zamagljen vid zbog oticanja mrežnice unutar oka (cistični edem makule)

‒ smanjena razina natrija i/ili magnezija u krvi (poremećaji ravnoteže elektrolita).

‒ ventrikularna aritmija ili ventrikularna tahikardija (koja se manifestira kao nepravilni i/ili ubrzani otkucaji srca, teški nedostatak zraka, omaglica i/ili nesvjestica). Neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni. Odmah obavijestite svog liječnika ako se to dogodi.

‒ pojava reakcije na prethodnom mjestu injiciranja kod primjene injekcije na novom mjestu

‒ ne-Hodgkinov limfom (rak koji pogaĎa imunološki sustav) i druge vrste raka mogu se javiti u bolesnika koji se liječe zajedno s docetakselom i odreĎenim drugim antitumorskim lijekovima

‒ Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN) (pojava mjehurića, guljenje ili krvarenje na bilo kojem dijelu kože (uključujući usne, oči, usta, nos, genitalije, šake ili stopala) sa ili bez osipa. TakoĎer istovremeno možete imati simptome nalik gripi poput vrućice, zimice ili bolnih mišića.)

‒ akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) (crveni, ljuskasti široko rasprostranjeni osip s izbočinama ispod otečene kože (uključujući pregibe na koži, trup i gornje ekstremitete) i mjehuriće praćene vrućicom.)

‒ sindrom lize tumora je ozbiljno stanje koje se otkriva promjenama rezultata krvnih pretraga kao što su povišene razine mokraćne kiseline, kalija, fosfora i snižene razine kalcija; a rezultira simptomima kao što su napadaji, zatajenje bubrega (smanjena količina ili tamna mokraća) i poremećaj srčanog ritma. Ako se ovo dogodi, odmah se morate obratiti Vašem liječniku.

‒ miozitis (upala mišića – vrućina, crvenilo i otečenost- koja uzrokuje bol u mišićima i slabost)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati u originalnom pakiranju, radi zaštite od svjetlosti. Ne smrzavati.

Nakon otvaranja bočice

Svaka bočica namijenjena je za jednokratnu uporabu.

S mikrobiološkog stanovišta, koncentrat se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni su odgovornost korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na 2 do 8°C.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u uporabi tijekom 4 tjedna na 2 do 8°C.

Nakon dodavanja u infuzijsku vrećicu

S mikrobiološkog stanovišta, razrjeĎivanje mora biti obavljeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima i otopina za infuziju se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni su odgovornost korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na 2 do 8°C, osim ako je razrjeĎivanje obavljeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Fizikalna i kemijska stabilnost infuzijske otopine u uporabi dokazana je do 72 sata u poliolefinskim vrećicama pri temperaturi od 2 do 8°C te 8 sati na 25°C. Iako je vrijeme kontakta vrlo kratko, iz sigurnosnih razloga preporuča se samo uporaba cijevi i infuzijskih setova bez PVC-a.

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim pripravcima, Docetaksel Zentiva otopina za infuziju mora se vizualno provjeriti prije primjene, a otopine koje sadrže precipitat ne smiju se koristiti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

- Djelatna tvar je docetaksel. Jedan ml koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 20 mg docetaksela. - Drugi sastojci su polisorbat 80, etanol (vidjeti dio 2) i citratna kiselina.

Kako Docetaksel Zentiva izgleda i sadržaj pakiranja

Docetaksel Zentiva 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju je žuta do smeĎežuta, bistra, uljasta otopina.

Jedna kartonska kutija sadrži 1 bočicu s 1 ml koncentrata (20 mg docetaksela).



Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolni Mecholupy, 102 37 Prag 10 Češka

ProizvoĎač AqVida GmbH

Kaiser-Wilhelm-Str. 89 20355 Hamburg Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Av. V. Holjevca 40, 10000 Zagreb Hrvatska

+385 1 6641 830

[email protected]

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Njemačka Docetaxel Zentiva

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u srpnju 2023.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

UPUTE ZA PRIPREMU I UPOTREBU DOCETAKSEL ZENTIVA 20 mg/ml KONCENTRATA ZA OTOPINU ZA INFUZIJU

Važno je pročitati cijeli sadržaj upute prije pripreme Docetaksel Zentiva koncentrata za otopinu za infuziju

Preporuke za sigurno rukovanje

Docetaksel je citostatik. Stoga, kao i pri rukovanju drugim potencijalno toksičnim spojevima, potrebno je poduzeti mjere opreza pri rukovanju i pripremi otopina. Preporuča se uporaba rukavica.

Ako Docetaksel Zentiva koncentrat ili otopina za infuziju doĎu u dodir s kožom, to mjesto odmah treba dobro i temeljito isprati sapunom i vodom. U slučaju dodira sa sluznicom, odmah dobro i temeljito isperite vodom.

Priprema za intravensku primjenu Priprema otopine za infuziju

NEMOJTE KORISTITI druge lijekove s docetakselom koji sadrže 2 bočice (koncentrat i otapalo) s ovim lijekom.

‒ Docetaksel Zentiva 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju koji sadrži samo 1 bočicu s 1 ml (20 mg/1 ml)

‒ Docetaksel Zentiva 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju koji sadrži samo 1 bočicu s 4 ml (80 mg/4 ml)

‒ Docetaksel Zentiva 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju koji sadrži samo 1 bočicu s 8 ml (160 mg/8 ml)

Docetaksel Zentiva koncentrat za otopinu za infuziju NE zahtijeva prethodno razrjeĎivanje otapalom te se može odmah dodati u infuzijsku otopinu.

- Bočice su predviĎene za jednokratnu primjenu i moraju se primjeniti odmah nakon otvaranja. S mikrobiološkog stanovišta, koncentrat se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni su odgovornost korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na 2 do 8°C.

- Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u uporabi tijekom 4 tjedna na 2 do 8°C.

- Ponekad je potrebno upotrijebiti više od jedne bočice Docetaksel Zentiva koncentrata za otopinu za infuziju kako bi se dobila potrebna doza za bolesnika.

- Rabeći kalibriranu štrcaljku s pričvršćenom iglom od 21G, aseptički uvucite potrebnu količinu Docetaksel Zentiva koncentrata za otopinu za infuziju.

Za Docetaksel Zentiva 20 mg/1 ml, koncentracija docetaksela u bočici je 20 mg/ml. Za Docetaksel Zentiva 80 mg/4 ml, koncentracija docetaksela u bočici je 20 mg/ml. Za Docetaksel Zentiva 160 mg/8 ml, koncentracija docetaksela u bočici je 20 mg/ml.

‒ Potom, injicirajte koncentrat jednokratnom injekcijom (jedno injiciranje) u infuzijsku vrećicu ili bocu od 250 ml koja sadrži ili 5%-tnu otopinu glukoze ili 0,9%-tnu (9 mg/ml) otopinu natrijevog klorida. Ako je potrebna doza veća od 190 mg docetaksela, upotrijebite veći volumen infuzijskog sredstva, tako da koncentracija docetaksela ne prelazi 0,74 mg/ml.

‒ Promiješajte sadržaj infuzijske vrećice ili boce ručno, polukružnim (ljuljajućim) pokretima.

S mikrobiološkog stanovišta, razrjeĎivanje mora biti obavljeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima i otopina za infuziju se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni su odgovornost korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na 2 do 8°C, osim ako je razrjeĎivanje obavljeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim

uvjetima.

Fizikalna i kemijska stabilnost infuzijske otopine u uporabi dokazana je do 72 sata u poliolefinskim vrećicama pri temperaturi od 2 do 8°C te 8 sati na 25°C. Iako je vrijeme kontakta vrlo kratko, iz sigurnosnih razloga preporuča se samo uporaba cijevi i infuzijskih setova bez PVC-a.

Infuzijska otopina docetaksela je prezasićena, stoga tijekom vremena može doći do kristalizacije. Ako se kristali pojave, otopina se ne smije koristiti te se treba ukloniti.

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim pripravcima, Docetaksel Zentiva otopina za infuziju mora se vizualno provjeriti prije uporabe, a otopine koje sadrže precipitat ne smiju se koristiti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Zbrinjavanje

Sav otpadni materijal korišten za razrjeĎivanje ili primjenu lijeka treba zbrinuti sukladno standardnim procedurama. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.