Dimetilfumarat Qilu 120 mg tvrde želučanootporne kapsule

Dimetilfumarat Qilu indiciran je za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 godina i starijih s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS).

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Početna doza je 120 mg dvaput na dan. Nakon 7 dana, dozu je potrebno povisiti na preporučenu dozu odrţavanja od 240 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).

Ako bolesnik propusti dozu, ne smije uzeti dvostruku dozu. Bolesnik smije uzeti propuštenu dozu samo ako je izmeĎu doza proteklo 4 sata. U suprotnom, bolesnik treba pričekati vrijeme kada prema rasporedu uzima sljedeću dozu.

6052312104616

365455252033 1 22 - 09 - 2025

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dvaput na dan moţe smanjiti pojavu navala crvenila i nuspojave u probavnom sustavu. Unutar mjesec dana mora se nastaviti s preporučenom dozom odrţavanja od 240 mg dvaput na dan.

Dimetilfumarat Qilu treba uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka Dimetilfumarat Qilu s hranom moţe poboljšati podnošljivost u bolesnika koji imaju navale crvenila ili nuspojave u probavnom sustavu (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Posebne populacije

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima dimetilfumarata, izloţenost bolesnika u dobi od 55 godina i starijih bila je ograničena te nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 godina i starijih kako bi se utvrdilo reagiraju li oni drugačije od mlaĎih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Prema načinu djelovanja djelatne tvari nema teorijskih razloga za prilagodbu doze u starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na temelju kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez u liječenju bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je jednako u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 godina i starijih.

Za djecu u dobi izmeĎu 10 i 12 godina dostupni su ograničeni podaci. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1 meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Sigurnost i djelotvornost dimetilfumarata u djece mlaĎe od 10 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Kapsule se moraju progutati cijele. Kapsulu ili njezin sadrţaj ne smije se zdrobiti, razdijeliti, otopiti, sisati ili ţvakati, jer acidorezistentna ovojnica mikrotableta sprječava iritirajući učinak na probavni sustav.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Suspektna ili potvrĎena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Krvne/laboratorijske pretrage

Funkcija bubrega

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih dimetilfumaratom primijećene su promjene u nalazima laboratorijskih pretraga bubrega (vidjeti dio 4.8). Nisu poznate kliničke implikacije tih promjena. Preporučene su procjene bubreţne funkcije (npr. kreatinin, ureja u krvi i pretraga urina) prije početka liječenja, nakon 3 i 6 mjeseci liječenja, a zatim svakih 6 do 12 mjeseci te prema kliničkim indikacijama.

Funkcija jetre

Liječenje dimetilfumaratom moţe za posljedicu imati oštećenje jetre izazvano lijekom, uključujući

6052312105151povišenje jetrenih enzima (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povišenje razina ukupnog

365455252569 2 22 - 09 - 2025

bilirubina (≥ 2 × GGN). Te promjene mogu nastupiti nakon nekoliko dana, nekoliko tjedana ili nakon duljeg vremena. Nestanak nuspojava opaţen je nakon prekida liječenja. Prije započinjanja liječenja te tijekom liječenja preporučuju se procjene aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i razine ukupnog bilirubina prema kliničkim indikacijama.

Limfociti

Bolesnici liječeni dimetilfumaratom mogu razviti limfopeniju (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja dimetilfumaratom mora se napraviti kompletna krvna slika, uključujući limfocite.

Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod normalnog raspona, treba se obaviti temeljita procjena mogućih uzroka prije početka liječenja. Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s već postojećim niskim brojem limfocita pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika. Liječenje se ne smije započinjati u bolesnika s teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 × 109/l).

Nakon početka terapije, kompletna krvna slika, uključujući limfocite, mora se napraviti svaka 3 mjeseca.

Zbog povećanog rizika od PML-a u bolesnika s limfopenijom, preporučuju se sljedeće dodatne mjere opreza:

 Liječenje je potrebno prekinuti u bolesnika s dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 × 109/l) koja traje dulje od 6 mjeseci.

 U bolesnika s trajnim umjerenim smanjenjem apsolutnog broja limfocita ≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l dulje od šest mjeseci potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika liječenja dimetilfumaratom.

 U bolesnika s brojem limfocita niţim od donje granice normalnih vrijednosti definirane referentnim rasponom lokalnog laboratorija preporučuje se redovito praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne čimbenike koji bi mogli još više povećati individualni rizik od PML-a (vidjeti dio o PML-u u nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (vidjeti dio 5.1). Nakon oporavka i u nedostatku zamjenskih opcija liječenja, odluku o tome da li ponovno započeti liječenje lijekom Dimetilfumarat Qilu nakon prekida terapije treba temeljiti na kliničkoj procjeni.

Snimanje magnetskom rezonancijom (MR)

Prije početka liječenja dimetilfumaratom, treba biti na raspolaganju početni nalaz MR snimanja (napravljen obično unutar 3 mjeseca), kao referentni nalaz. Potrebu za daljnjim snimanjima MR-om treba uzeti u obzir u skladu s nacionalnim i lokalnim preporukama. Snimanje MR-om moţe se smatrati dijelom pojačanog praćenja u bolesnika za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah provesti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

U bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom zabiljeţen je PML (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John Cunningham (JCV), koja moţe biti smrtonosna ili imati za posljedicu tešku onesposobljenost.

Do slučajeva PML-a došlo je kod primjene dimetilfumarata i drugih lijekova koji sadrţe fumarate u prisutnosti limfopenije (broj limfocita manji od donje granice normalnih vrijednosti). Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a uz dimetilfumarat, ali rizik se ne moţe isključiti ni u bolesnika s blagom limfopenijom.

Dodatni čimbenici koji bi mogli pridonijeti povećanju rizika od PML-a u stanju limfopenije su:

- trajanje terapije dimetilfumaratom. Slučajevi PML-a pojavili su se pribliţno nakon 1 do 5 godina

liječenja, iako točna poveznica s trajanjem liječenja nije poznata

- značajno smanjenje broja T stanica CD4+ i posebice CD8+ koje su vaţne za imunosnu obranu

365455250974 3 22 - 09 - 2025

- prethodne imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije (vidjeti dio u nastavku).

Liječnici moraju procijeniti stanje bolesnika da bi odredili upućuju li simptomi na neurološku disfunkciju i, ako upućuju, jesu li ti simptomi tipični za multiplu sklerozu ili moţda upućuju na PML.

Na prvi znak ili simptom koji upućuje na PML potrebno je prekinuti liječenje dimetilfumaratom i provesti odgovarajuće dijagnostičke pretrage, uključujući utvrĎivanje prisutnosti DNA-a JCV-a u cerebrospinalnoj tekućini metodom kvantitativne lančane reakcije polimerazom (PCR). Simptomi PML-a mogu biti slični onima kod relapsa MS-a. Tipični simptomi povezani s PML-om su raznovrsni, razvijaju se danima do tjednima, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost udova, smetnje vida i promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do smetenosti i promjene osobnosti. Liječnici moraju obratiti posebnu pozornost na simptome koji upućuju na PML, a koje bolesnik moţda neće primijetiti. TakoĎer, bolesnicima je potrebno savjetovati da partnera ili njegovatelja informiraju o svom liječenju jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.

PML se moţe pojaviti samo u prisutnosti infekcije JCV-om. Potrebno je uzeti u obzir da utjecaj limfopenije na točnost testiranja na anti-JCV antitijela u serumu nije ispitan u bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom. Potrebno je imati na umu i da negativan test na anti-JCV antitijela (uz normalan broj limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om.

Ako se u bolesnika razvije PML, liječenje dimetilfumaratom mora se trajno prekinuti.

Prethodne imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije

Nema provedenih ispitivanja ocjene djelotvornosti i sigurnosti dimetilfumarata prilikom prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti na dimetilfumarat. Prethodna imunosupresivna terapija moţe pridonijeti razvoju PML-a u bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom.

Slučajevi PML-a zabiljeţeni su u bolesnika koji su prethodno liječeni natalizumabom, za koji je PML utvrĎeni rizik. Liječnici moraju imati na umu da slučajevi PML-a do kojih je došlo nakon nedavnog prekida liječenja natalizumabom moţda ne uključuju limfopeniju.

TakoĎer, do većine potvrĎenih slučajeva PML-a povezanih s dimetilfumaratom došlo je u bolesnika koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kod prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti na dimetilfumarat, treba uzeti u obzir poluvijek i način djelovanja druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunološki učinak uz istodobno smanjenje rizika od reaktivacije MS-a. Preporučuje se napraviti kompletnu krvnu sliku prije početka primjene dimetilfumarata i redovito tijekom liječenja (vidjeti Krvni/laboratorijski testovi u tekstu iznad).

Teško oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Teška aktivna bolest probavnog sustava

Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s teškom aktivnom bolešću probavnog sustava pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika.

Navale crvenila

U kliničkim ispitivanjima kod 34% bolesnika liječenih dimetilfumaratom pojavile su se navale crvenila. U većine bolesnika kod kojih su se pojavile navale crvenila, bile su blage ili umjerene.

6052312105011Podaci iz ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima ukazuju na to da su navale crvenila povezane s

365455252428 4 22 - 09 - 2025

dimetilfumaratom najvjerojatnije posredovane prostaglandinima. Kratka kura liječenja dozom od

75 mg acetilsalicilatne kiseline bez ţelučanootporne ovojnice moţe imati povoljan učinak u bolesnika s nepodnošljivim navalama crvenila (vidjeti dio 4.5). U dva ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima smanjila se pojava i teţina navala crvenila u razdoblju doziranja.

U kliničkim ispitivanjima 3 od ukupno 2560 bolesnika liječenih dimetilfumaratom imala su ozbiljne simptome navala crvenila, koje su vjerojatno bile reakcije preosjetljivosti ili anafilaktoidne reakcije. Navedene nuspojave nisu bile opasne za ţivot, ali je zbog njih bila potrebna hospitalizacija. Propisivači i bolesnici trebaju obratiti pozornost na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija navale crvenila (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anafilaksije/anafilaktoidne reakcije nakon primjene dimetilfumarata (vidjeti dio 4.8). Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksiju nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon prve doze, ali se takoĎer mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja te biti ozbiljne i opasne po ţivot. Bolesnicima se mora savjetovati da prestanu uzimati Dimetilfumarat Qilu i potraţe hitnu medicinsku pomoć ako osjete znakove ili simptome anafilaksije. Ne smije se ponovno započeti s liječenjem (vidjeti dio 4.8).

Infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 incidencija infekcija (60% naspram 58%) i ozbiljnih infekcija (2% naspram 2%) bila je slična u bolesnika liječenih dimetilfumaratom odnosno placebom. MeĎutim, zbog imunomodulatornih svojstava dimetilfumarata (vidjeti dio 5.1), ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Dimetilfumarat Qilu i ponovno procijeniti omjer koristi i rizika prije ponovnog uvoĎenja terapije. Bolesnicima koji primaju lijek Dimetilfumarat Qilu treba savjetovati da simptome infekcije prijave liječniku. Bolesnici s ozbiljnim infekcijama ne smiju započeti liječenje ovim lijekom sve dok infekcija ili infekcije ne budu izliječene.

Nije uočena povećana incidencija ozbiljnih infekcija u bolesnika s brojem limfocita < 0,8 × 109/l ili < 0,5 × 109/l (vidjeti dio 4.8). Ako se terapija nastavlja u prisutnosti umjerene do teške produljene limfopenije, ne moţe se isključiti rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML (vidjeti dio 4.4, pododjeljak PML).

Herpes zoster infekcije

Tijekom primjene dimetilfumarata zabiljeţeni su slučajevi herpes zostera (vidjeti dio 4.8). Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminirani oblik herpes zostera, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, herpes zoster infekciju neurološkog sustava, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom te meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ove se nuspojave mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma herpes zostera, osobito ako je istodobno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave herpes zostera, potrebno je primijeniti odgovarajuće liječenje. U bolesnika s ozbiljnim infekcijama potrebno je razmotriti prekid liječenja dok se infekcija ne razriješi (vidjeti

dio 4.8).

Početak liječenja

Liječenje treba započeti postupno kako bi se smanjila učestalost navala crvenila i gastrointestinalnih nuspojava (vidjeti dio 4.2).

Fanconijev sindrom

6052312105232Zabiljeţeni su slučajevi Fanconijeva sindroma povezani s primjenom lijeka koji sadrţi dimetilfumarat

365455252650 5 22 - 09 - 2025

u kombinaciji s drugim esterima fumaratne kiseline. Rano dijagnosticiranje Fanconijeva sindroma i prekid liječenja dimetilfumaratom vaţni su za sprječavanje nastanka oštećenja bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najvaţniji znakovi su proteinurija, glikozurija (uz normalne razine šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (moguće prisutna istodobno s hipofosfatemijom). Progresija moţe uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima moţe se pojaviti hipofosfatemična osteomalacija s nelokaliziranim koštanim bolovima, povišenom razinom alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Vaţno je imati na umu da se Fanconijev sindrom moţe pojaviti i bez povišenih razina kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconijev sindrom te provesti odgovarajuće pretrage. 36545521009751660523129817100

Pomoćne tvari

Dimetilfumarat Qilu sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Antineoplastične, imunosupresivne ili kortikosteroidne terapije

Dimetilfumarat nije ispitivan u kombinaciji s antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je stoga potreban oprez tijekom istodobne primjene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istodobno liječenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano s klinički relevantnim porastom infekcija.

Cjepiva

Tijekom terapije lijekom Dimetilfumarat Qilu moţe se razmotriti istodobno cijepljenje neţivim cjepivima prema nacionalnom programu cijepljenja. U kliničkom ispitivanju u koje je uključen

71 bolesnik s RRMS-om, bolesnici koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput na dan najmanje 6 mjeseci (n = 38) ili nepegilirani interferon najmanje 3 mjeseca (n = 33) razvili su usporediv imunosni odgovor (definiran kao povećanje titra poslije cijepljenja za ≥ 2 puta u odnosu na onaj prije cijepljenja) na toksoid tetanusa (anamnestički antigen) i polisaharidno konjugirano cjepivo protiv meningokoka grupe C (novi antigen), dok je imunološki odgovor na različite serotipove nekonjugiranog 23-valentnog polisaharidnog cjepiva protiv pneumokoka (antigen neovisan o

T-stanicama) varirao u obje terapijske skupine. Pozitivan imunološki odgovor definiran kao povećanje titra protutijela za ≥ 4 puta na ta tri cjepiva postigao je manji broj bolesnika u obje terapijske skupine. Zabiljeţen je nešto veći broj bolesnika s odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u skupini koja je primala nepegilirani interferon.

Nema kliničkih podataka o djelotvornosti i sigurnosti ţivih oslabljenih cjepiva u bolesnika koji uzimaju dimetilfumarat. Ţiva cjepiva mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne smiju se davati bolesnicima liječenim lijekom Dimetilfumarat Qilu, osim u iznimnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca ako ga se ne cijepi.

Ostali derivati fumaratne kiseline

Tijekom liječenja lijekom Dimetilfumarat Qilu treba izbjegavati istodobnu uporabu drugih derivata fumaratne kiseline (topikalnu ili sistemsku).

Kod ljudi, esteraze ekstenzivno metaboliziraju dimetilfumarat prije nego što doĎe u sistemsku cirkulaciju, a daljnji metabolizam odvija se kroz ciklus trikarboksilatne kiseline, bez posredovanja sustava citokroma P450 (CYP). Nisu identificirane potencijalne opasnosti od interakcija u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) na proteine.

Učinci drugih lijekova na dimetilfumarat

6

Uobičajeno korišteni lijekovi u bolesnika s multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatirameracetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije s dimetilfumaratom i pokazalo se da nisu promijenili farmakokinetički profil dimetilfumarata.

Dokazi iz ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima ukazuju na to da su navale crvenila povezane s dimetilfumaratom najvjerojatnije posredovane prostaglandinima. U dvama ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima, primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilatne kiseline bez ţelučanootporne ovojnice 30 minuta prije primjene dimetilfumarata, kroz 4 dana odnosno kroz 4 tjedna doziranja, nije promijenila farmakokinetički profil dimetilfumarata. U bolesnika s RRMS-om potrebno je razmotriti moguće rizike povezane s terapijom acetilsalicilatnom kiselinom prije nego što se ona primijeni istodobno s dimetilfumaratom. Dugotrajna (> 4 tjedna) neprekidna primjena acetilsalicilatne kiseline nije ispitana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Istodobna terapija s nefrotoksičnim lijekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni protuupalni lijekovi ili litij) moţe povećati mogućnost bubreţnih nuspojava (npr. proteinurije, vidjeti dio 4.8) u bolesnika koji uzimaju lijek Dimetilfumarat Qilu (vidjeti dio 4.4 Krvne/laboratorijske pretrage).

Konzumiranje umjerenih količina alkohola nije imalo utjecaja na izloţenost dimetilfumaratu i nije bilo povezano s povećanjem nuspojava. Potrebno je izbjegavati konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30% alkohola po volumenu) unutar jednog sata od uzimanja lijeka Dimetilfumarat Qilu, jer alkohol moţe dovesti do povećane učestalosti gastrointestinalnih nuspojava.

Učinci dimetilfumarata na druge lijekove

In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju izmeĎu dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju istodobna primjena dimetilfumarata s kombiniranim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promijenila izloţenost oralnim kontraceptivima. Iako nisu provedena ispitivanja interakcija s oralnim kontraceptivima koji sadrţe druge progestagene, ne očekuje se učinak lijeka Dimetilfumarat Qilu na izloţenost tim kontraceptivima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

OdreĎena količina podataka u trudnica (izmeĎu 300-1000 ishoda trudnoća) dostupna je iz registra trudnoća i spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet. Registar trudnoća za dimetilfumarat sadrţi prospektivno prikupljene podatke o 289 ishoda trudnoća u bolesnica s MS-om koje su bile izloţene dimetilfumaratu. Medijan trajanja izloţenosti dimetilfumaratu iznosio je 4,6 tjedana gestacije uz ograničenu izloţenost nakon šestog tjedna gestacije (44 ishoda trudnoća). Izloţenost dimetilfumaratu tijekom tako rane trudnoće ukazuje da dimetilfumarat ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak u usporedbi s općom populacijom. Nije poznat rizik dugotrajnije izloţenosti dimetilfumaratu ili izloţenosti u kasnijim fazama trudnoće.

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Dimetilfumarat Qilu tijekom trudnoće. Dimetilfumarat Qilu se smije primijeniti tijekom trudnoće samo ako za time postoji jasna potreba i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

6052312105101Nije poznato izlučuju li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne moţe se

365455252519 7 22 - 09 - 2025

isključiti rizik za novoroĎenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Dimetilfumarat Qilu uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ţenu.

Plodnost

Nema podataka o učinku dimetilfumarata na plodnost u ljudi. Podaci iz nekliničkih ispitivanja ne upućuju na to da bi dimetilfumarat bio povezan s povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Dimetilfumarat Qilu ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Najčešće su nuspojave navale crvenila (35 %) i gastrointestinalne smetnje (npr. proljev (14 %), mučnina (12 %), bol u abdomenu (10 %), bol u gornjem dijelu abdomena (10 %)). Navale crvenila i gastrointestinalne smetnje imaju tendenciju da se jave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu), a bolesnici kod kojih se pojave navale crvenila i gastrointestinalne smetnje mogu ih i dalje povremeno imati tijekom cijelog liječenja lijekom Dimetilfumarat Qilu. Najčešće prijavljene nuspojave koje su dovele do prekida liječenja su navale crvenila (3 %) i gastrointestinalne smetnje (4 %).

U placebom kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3, ukupno je

2513 bolesnika uzimalo dimetilfumarat tijekom razdoblja do 12 godina, s ukupnom izloţenosti koja je ekvivalentna 11 318 bolesnik–godina. Ukupno je 1169 bolesnika uzimalo dimetilfumarat najmanje

5 godina, dok je 426 bolesnika uzimalo dimetilfumarat najmanje 10 godina. Iskustvo u nekontroliranim kliničkim ispitivanjima sukladno je iskustvu dobivenom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave dobivene iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i spontanih prijava navedene su u tablici u nastavku.

Nuspojave su prikazane kao preporučeni MedDRA pojmovi prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Incidencija nuspojava izraţena je prema sljedećim kategorijama:

- vrlo često (≥ 1/10)

- često (≥ 1/100 i < 1/10)

- manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) - rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)

- vrlo rijetko (< 1/10 000)

- nepoznato (učestalost se ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka)

894892-5869940Poremećaji imunološkog sustava preosjetljivost manje često anafilaksija nepoznato dispneja nepoznato hipoksija nepoznato hipotenzija nepoznato angioedem nepoznato Poremećaji ţivčanog sustava osjećaj ţarenja često Krvoţilni poremećaji navale crvenila vrlo često navale vrućine često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja rinoreja nepoznato Poremećaji probavnog sustava proljev vrlo često mučnina vrlo često bol u gornjem dijelu abdomena vrlo često bol u abdomenu vrlo često povraćanje često dispepsija često gastritis često poremećaji probavnog sustava često Poremećaji jetre i ţuči povišena aspartat aminotransferaza često povišena alanin aminotransferaza često oštećenje jetre izazvano lijekom rijetko Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva pruritus često osip često eritem često alopecija često Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava proteinurija često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene osjećaj vrućine često Pretrage ketoni mjereni u mokraći vrlo često prisustvo albumina u mokraći često sniţen broj bijelih krvnih stanica često

Opis odabranih nuspojava

Navale crvenila

U placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija navale crvenila (34% u odnosu na 4 %) odnosno navala vrućine (7% u odnosu na 2 %) bila je veća u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u usporedbi s placebom. Navale crvenila obično su opisane kao navale crvenila ili navale vrućine, ali mogu uključivati i druge promjene (npr. toplinu, crvenilo, svrbeţ i osjećaj ţarenja). DogaĎaji navala crvenila uglavnom se jave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu). U bolesnika kod kojih se jave navale crvenila, one se mogu povremeno ponavljati tijekom liječenja dimetilfumaratom. U većine takvih bolesnika, pojave navala crvenila bile su blage ili umjerene. Sveukupno je 3% bolesnika liječenih dimetilfumaratom prekinulo liječenje zbog navala crvenila. Incidencija ozbiljnih navala crvenila, koje se mogu karakterizirati kao generalizirani eritem, osip i/ili pruritus, bila je manje od 1% u bolesnika liječenih dimetilfumaratom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalne nuspojave

Incidencija gastrointestinalnih smetnji (npr. proljev [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9 %], bol u gornjem dijelu abdomena [10% u odnosu na 6 %], bol u abdomenu [9% u odnosu na

605231216677H 4 %], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) veća je u bolesnika A L M E D

365455252562 9 22 - 09 - 2025

liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo. Gastrointestinalne nuspojave imaju tendenciju pojave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu) i u bolesnika s gastrointestinalnim smetnjama te su se smetnje ponekad povremeno ponavljale i tijekom daljnjeg liječenja dimetilfumaratom. U većine bolesnika kod kojih su se javile gastrointestinalne smetnje, bile su blage ili umjerene. Četiri posto (4%) bolesnika liječenih dimetilfumaratom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih nuspojava. Incidencija ozbiljnih gastrointestinalnih smetnji, uključujući gastroenteritis i gastritis, bila je 1% u bolesnika liječenih dimetilfumaratom (vidjeti dio 4.2).

Funkcija jetre

Na temelju podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja, većina bolesnika s povišenim jetrenim transaminazama imala je razine < 3 puta GGN. Povećana incidencija povišenja razina jetrenih transaminaza u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo primijećena je uglavnom tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Povišenje razina alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta GGN, primijećeno je kod 5% odnosno 2% bolesnika koji su dobivali placebo te 6% i 2% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Prekid liječenja zbog povišenih razina jetrenih transaminaza bio je < 1% i sličan u bolesnika liječenih dimetilfumaratom ili placebom. U placebom kontroliranim ispitivanjima nisu opaţena povišenja transaminaza ≥ 3 puta GGN s istodobno povišenim razinama ukupnog bilirubina > 2 puta GGN.

Povišenje jetrenih enzima i slučajevi oštećenja jetre izazvanog lijekom (povišenje transaminaza

≥ 3 puta GGN uz istodobno povišenje ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su kod primjene dimetilfumarata nakon stavljanja lijeka u promet, a nestali su s prestankom liječenja.

Limfopenija

Većina je bolesnika u placebom kontroliranim ispitivanjima (> 98%) imala normalan broj limfocita prije početka liječenja. Nakon liječenja dimetilfumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se tijekom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku, broj limfocita se smanjio otprilike za 30% od početne vrijednosti. Srednja vrijednost i medijan broja limfocita ostali su u granicama normalnih vrijednosti. Vrijednosti broja limfocita < 0,5 × 109/l opaţene su u < 1% bolesnika koji su uzimali placebo i u 6% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Broj limfocita

< 0,2 × 109/l opaţen je kod 1 bolesnika liječenog dimetilfumaratom dok kod bolesnika koji su uzimali placebo nije bilo takvih slučajeva.

U kliničkim ispitivanjima (kontroliranim i nekontroliranim) 41% bolesnika liječenih dimetilfumaratom imalo je limfopeniju (definiranu u tim ispitivanjima kao < 0,91 × 109/l). Blaga limfopenija (broj limfocita ≥ 0,8 × 109/l do < 0,91 × 109/l) zabiljeţena je kod 28% bolesnika, umjerena limfopenija (broj limfocita ≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabiljeţena je kod 11% bolesnika, a teška limfopenija (broj limfocita < 0,5 × 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabiljeţena je kod 2% bolesnika. U skupini s teškom limfopenijom broj limfocita u većini je slučajeva ostao < 0,5 × 109/l uz nastavak liječenja.

TakoĎer, u prospektivnom nekontroliranom ispitivanju provedenom nakon stavljanja lijeka u promet, u 48. tjednu liječenja dimetilfumaratom (n = 185), broj T stanica CD4+ smanjio se umjereno

(≥ 0,2 × 109/l do < 0,4 × 109/l) ili jako (< 0,2 × 109/l) u do 37% odnosno 6% bolesnika, dok je broj

T stanica CD8+ češće bio smanjen, u do 59% bolesnika, s brojem stanica < 0,2 × 109/l i 25% bolesnika s brojem stanica < 0,1 × 109/l. U kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, bolesnike s brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN), koji su prekinuli liječenje dimetilfumaratom pratilo se do povratka broja limfocita na DGN (vidjeti dio 5.1).

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom zabiljeţeni su slučajevi infekcije virusom John Cunningham (JCV) koja je uzrokovala PML (vidjeti dio 4.4). PML moţe biti smrtonosan ili uzrokovati tešku onesposobljenost. U jednom od kliničkih ispitivanja, 1 bolesnik koji je uzimao

605231297023dimetilfumarat razvio je PML uz postojanje dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće

365455244441 10 22 - 09 - 2025

< 0,5 × 109/l tijekom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom. Nakon stavljanja lijeka u promet takoĎer je došlo do pojave PML-a uz prisutnost umjerene i blage limfopenije (> 0,5 × 109/l do vrijednosti broja limfocita < DGN definirane referentnim rasponom lokalnog laboratorija).

U nekoliko slučajeva PML-a u kojima su podskupine T stanica provjerene u vrijeme postavljanja dijagnoze PML-a, T stanice CD8+ bile su smanjene na < 0,1 × 109/l, dok je smanjenje broja T stanica CD4+ variralo (od < 0,05 do 0,5 × 109/l) i bilo u korelaciji sa sveukupnom teţinom limfopenije

(< 0,5 × 109/l do vrijednosti broja limfocita < DGN). Slijedom toga, omjer stanica CD4+/CD8+ u tih je bolesnika bio povišen.

Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a kod primjene dimetilfumarata, ali do PML-a je došlo i kod bolesnika s blagom limfopenijom. Uz to, do većine slučajeva PML-a nakon stavljanja u promet došlo je kod bolesnika starijih od 50 godina.

Infekcije virusom herpes zoster

Uz primjenu dimetilfumarata prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. U dugotrajnom nastavku kliničkog ispitivanja u kojemu je liječeno 1736 bolesnika s multiplom sklerozom, u pribliţno njih 5% jedanput ili više puta došlo je do pojave herpes zostera, od čega je u 42% bolesnika zoster bio blagog, u 55% umjerenog, a u 3% teškog oblika. Vrijeme do pojave herpes zostera nakon primjene prve doze dimetilfumarata bilo je u rasponu od pribliţno 3 mjeseca do 10 godina. U četiri bolesnika dogaĎaji su bili ozbiljni, ali svi su se oporavili. U većine ispitanika, uključujući i one u kojih je nastupila ozbiljna herpes zoster infekcija, broj limfocita bio je iznad donje granice normale. Kod većine ispitanika s istodobnim brojem limfocita niţim od donje granice normalnih vrijednosti, limfopenija je ocijenjena kao umjerena ili teška. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna te se razriješila liječenjem. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) u bolesnika s herpes zoster infekcijom iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet su ograničeni. No, kada je limfopenija prijavljena, većina je bolesnika imala umjerenu (≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l) ili tešku (< 0,5 × 109/l do 0,2 × 109/l) limfopeniju (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijska odstupanja

U placebom kontroliranim ispitivanjima izmjereni ketoni u mokraći (1+ ili više) bili su viši u bolesnika liječenih dimetilfumaratom (45 %) u usporedbi s placebom (10 %). U kliničkim ispitivanjima nisu opaţene nepovoljne kliničke posljedice.

Razine 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (medijan postotka smanjenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 25% odnosno 15 %), a razine paratiroidnog hormona (PTH) povećale su se u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (medijan postotka povišenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 29% odnosno 15 %). Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su u normalnom rasponu.

Prolazno povišenje srednje vrijednosti broja eozinofila zabiljeţeno je tijekom prva 2 mjeseca terapije.

Pedijatrijska populacija

U 96-tjednom otvorenom, randomiziranom ispitivanju kontroliranom usporednim lijekom, pedijatrijski bolesnici s RRMS-om (n = 7 u dobi od 10 do manje od 13 godina i n = 71 u dobi od 13 do manje od 18 godina) liječeni su primjenom 120 mg dvaput na dan tijekom 7 dana, a zatim 240 mg dvaput na dan tijekom preostalog razdoblja liječenja. Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onome prethodno opaţenom u odraslih bolesnika.

Ustroj pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u odraslih. Stoga se ne moţe isključiti utjecaj ustroja kliničkog ispitivanja na razlike u broju štetnih dogaĎaja izmeĎu pedijatrijske i odrasle populacije. U odnosu na odraslu populaciju, u pedijatrijskoj populaciji češće su zabiljeţeni (≥ 10 %) poremećaji probavnog sustava kao i poremećaji

6052312105183dišnog sustava, prsišta i sredoprsja te štetni dogaĎaji glavobolje i dismenoreje. Ti su štetni dogaĎaji

365455252601 11 22 - 09 - 2025

zabiljeţeni u pedijatrijskoj populaciji u sljedećim postotcima:

 Glavobolja je zabiljeţena u 28% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 36% bolesnika liječenih interferonom beta-1a.

 Poremećaji probavnog sustava zabiljeţeni su u 74% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 31% bolesnika liječenih interferonom beta-1a. MeĎu njima, najčešće nuspojave zabiljeţene uz primjenu dimetilfumarata bile su bol u abdomenu i povraćanje.

 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja zabiljeţeni su u 32% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 11% bolesnika liječenih interferonom beta-1a. MeĎu njima, najčešće nuspojave zabiljeţene uz primjenu dimetilfumarata bile su orofaringealna bol i kašalj.

 Dismenoreja je zabiljeţena u 17% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 7% bolesnika liječenih interferonom beta-1a.

U malom 24-tjednom otvorenom nekontroliranom ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika s RRMS-om u dobi od 13 do 17 godina (120 mg dvaput na dan tijekom 7 dana, a zatim 240 mg dvaput na dan tijekom preostalog razdoblja liječenja; n = 22), nakon kojega je uslijedio produţetak ispitivanja u trajanju od 96 tjedana (240 mg dvaput na dan; n = 20), sigurnosni profil bio je sličan onome opaţenom u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5790946323610900988483630Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Prijavljeni su slučajevi predoziranja dimetilfumaratom. Simptomi opisani u tim slučajevima bili su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom dimetilfumarata. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi pojačale eliminaciju dimetilfumarata, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se započeti suportivno liječenje simptoma kako je klinički indicirano.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi, ATK oznaka: L04AX07

Mehanizam djelovanja

Mehanizam kojim dimetilfumarat pokazuje terapijsko djelovanje kod multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen. Neklinička ispitivanja pokazuju da dimetilfumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetilfumarat u bolesnika potiče ekspresiju antioksidativnih gena ovisnih o Nrf2 (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamički učinci

Učinci na imunološki sustav

U nekliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetilfumarat je pokazao protuupalna i imunomodulacijska svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunoloških stanica i posljedično otpuštanje protupalnih citokina kao odgovor na upalni podraţaj u nekliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psorijazom, dimetilfumarat je utjecao na fenotipove limfocita preko smanjenja profila proupalnih citokina (TH1,

605231244225H A TH17) te je bio pristran prema protuupalnoj produkciji (TH2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku L M E D

365455249481 12 22 - 09 - 2025

aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne ozljede. U ispitivanjima faze 3 u bolesnika s multiplom sklerozom (ispitivanja DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon liječenja dimetilfumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se u prosjeku za otprilike 30% od početne vrijednosti tijekom prve godine nakon čega je uslijedio plato. U navedenim ispitivanjima, bolesnike koji su prekinuli liječenje s brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN 0,9 × 109/l) pratilo se do povratka broja limfocita na DGN.

Na slici 1. prikazan je udio bolesnika bez produljene teške limfopenije procijenjenih da će dosegnuti DGN na temelju Kaplan-Meierove metode. Vrijednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) definirana je kao zadnja vrijednost ABL-a prije prekida liječenja. Procijenjeni udio bolesnika s blagom, umjerenom i teškom limfopenijom pri RBL-u u kojih se broj limfocita oporavio do DGN (ABL ≥ 0,9 × 109/l) u 12. tjednu i 24. tjednu, prikazan je u tablicama 1., 2. i 3., uz 95 %-tne intervale pouzdanosti. Standardna greška Kaplan-Meierovog procjenitelja funkcije preţivljenja izračunata je pomoću Greenwoodove formule.

Slika 1: Kaplan-Meierova metoda; udio bolesnika u kojih se broj limfocita oporavio do ≥ 910 stanica/mm3 (0,9 × 109/l) DGN u odnosu na vrijednost na početku oporavka (RBL)

6561455-47802900430-268528

Napomena: 500 stanica/mm3, 800 stanica/mm3, 910 stanica/mm3 odgovara 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l odnosno 0,9 × 109/l.

Peroralno primijenjen dimetilfumarat prolazi brzu predsistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometilfumarat, koji je takoĎer aktivan. Dimetilfumarat se ne moţe kvantificirati u plazmi nakon peroralne primjene dimetilfumarata. Prema tome, sve farmakokinetičke analize za dimetilfumarat obavljene su s koncentracijama monometilfumarata u plazmi. Farmakokinetički podaci dobiveni su u ispitanika s multiplom sklerozom i u zdravih dobrovoljaca.

Apsorpcija

Tmax monometilfumarata je 2 do 2,5 sati. Budući da ţelučanootporne tvrde kapsule dimetilfumarata sadrţe mikrotablete koje su zaštićene ţelučanootpornom ovojnicom, apsorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste ţeludac (općenito manje od 1 sata). Nakon što su ispitanici s multiplom sklerozom uzimali lijek od 240 mg dvaput na dan s hranom, medijan vršne vrijednosti (Cmax) bio je 1,72 mg/l, a sveukupna izloţenost prema površini ispod krivulje (AUC) bila je 8,02 h.mg/l. Cmax i AUC općenito su se povećavali pribliţno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg). U ispitivanjima s ispitanicima s multiplom sklerozom, dvije doze od 240 mg primijenjene su u razmaku od 4 sata, kao dio rasporeda doziranja od triput na dan. To je dovelo do minimalnog nakupljanja izloţenosti, pridonoseći povećanju medijana Cmax od 12% u odnosu na doziranje od dvaput na dan (1,72 mg/l za dvaput na dan u usporedbi sa 1,93 mg/l za triput na dan) bez sigurnosnih implikacija.

Hrana nema klinički značajan učinak na izloţenost dimetilfumaratu. MeĎutim, Dimetilfumarat Qilu treba uzeti s hranom jer se time poboljšava podnošljivost obzirom na navale crvenila ili gastrointestinalne štetne dogaĎaje (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon peroralne primjene 240 mg dimetilfumarata varira izmeĎu 60 l i 90 l. Vezanje monometilfumarata na proteine ljudske plazme općenito je izmeĎu 27% i 40%.

Biotransformacija

U ljudi, dimetilfumarat je vrlo podloţan metaboliziranju, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći. Prije nego doĎe u sistemski krvotok, dimetilfumarat se početno metabolizira esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetilfumarat se metabolizira u ciklusu trikarboksilatne kiseline bez posredovanja citokrom P450 (CYP) sustava. Ispitivanje jednokratnom dozom od 240 mg 14C-dimetilfumarata pokazalo je da je glukoza predominantni metabolit u ljudskoj plazmi. Drugi cirkulirajući metaboliti uključuju fumaratnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometilfumarat. Nizvodni metabolizam fumaratne kiseline odvija se kroz ciklus trikarboksilatne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetilfumarata je izdisanje CO2, čime se eliminira 60% doze. Sekundarni putovi eliminacije su preko bubrega i fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze.

Terminalno poluvrijeme monometilfumarata je kratko (oko 1 sat), tako da nakon 24 sata u većine osoba nema cirkulirajućeg monometilfumarata. U terapijskom reţimu s višestrukim dozama dimetilfumarata ne dolazi do nakupljanja dimetilfumarata ili monometilfumarata.

Linearnost

Izloţenost dimetilfumaratu povećava se pribliţno proporcionalno dozi s jednokratnim i višekratnim

365455253661 17 22 - 09 - 2025

Farmakokinetički odnosi u posebnim skupinama bolesnika

Na temelju rezultata analize varijance (ANOVA), tjelesna teţina je glavna kovarijata izloţenosti (prema Cmax i AUC-u) u ispitanika s RRMS-om, ali ne utječe na mjere sigurnosti i djelotvornosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima.

Spol i dob nisu klinički značajno utjecali na farmakokinetiku dimetilfumarata. Farmakokinetika u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nije ispitivana.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je bubreţna eliminacija sekundarni put eliminacije dimetilfumarata, što čini manje od 16% primijenjene doze, procjena farmakokinetike u osoba s oštećenjem funkcije bubrega nije provedena.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da dimetilfumarat i monometilfumarat metaboliziraju esteraze, bez posredovanja sustava CYP450, procjena farmakokinetike u osoba s oštećenjem funkcije jetre nije provedena.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg primjenjivanog dvaput na dan bio je procijenjen u malom otvorenom nekontroliranom ispitivanju u bolesnika s RRMS-om u dobi od 13 do 17 godina (n = 21). Farmakokinetika dimetilfumarata u ovih adolescentnih bolesnika bila je sukladna onoj prethodno opaţenoj u odraslih bolesnika (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12h: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, što odgovara ukupnom dnevnom AUC-u od 7,24 h.mg/l).

Nuspojave opisane u dijelovima Toksikologija i Reproduktivna toksičnost u nastavku, nisu bile proučavane u kliničkim ispitivanjima, ali su viĎene u ţivotinja na razinama izloţenosti sličnim kliničkim razinama izloţenosti.

Genotoksičnost

Dimetilfumarat i monometilfumarat bili su negativni u nizu in vitro testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, kromosomska aberacija u stanicama sisavaca). Dimetilfumarat je bio negativan u in vivo mikronukleusnom testu u štakora.

Kancerogeneza

Ispitivanja kancerogenosti dimetilfumarata provedena su u miševa i štakora u razdoblju do 2 godine. Dimetilfumarat je primijenjen peroralno u dozama u od 25, 75, 200 i 400 mg/kg na dan u miševa te u dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg na dan u štakora.

U miševa je incidencija bubreţnog tubularnog karcinoma bila povećana pri 75 mg/kg na dan, odnosno pri izloţenosti (AUC) ekvivalentnoj onoj koja se postiţe u ljudi pri preporučenoj dozi. U štakora je incidencija bubreţnog tubularnog karcinoma i adenoma Leydigovih stanica testisa bila povećana pri 100 mg/kg na dan, što je pribliţno 2 puta veća izloţenost od one koja se postiţe u ljudi pri preporučenoj dozi. Nije poznata relevantnost ovih nalaza za rizik u ljudi.

Incidencija papiloma skvamoznih stanica i karcinoma neţljezdanog ţeluca (predţeluca) bila je povećana pri izloţenosti ekvivalentnoj onoj kod preporučene ljudske doze u miševa i manjoj od izloţenosti kod preporučene ljudske doze u štakora (na temelju AUC-a). Predţeludac u glodavaca nema ekvivalenta u ljudi.

365455252676 18 22 - 09 - 2025

Toksikologija

Neklinička ispitivanja provedena su u glodavaca, kunića i majmuna sa suspenzijom dimetilfumarata (dimetilfumarat u 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primijenjena gastričnom sondom. Ispitivanje kronične toksičnosti u pasa provedeno je peroralnom primjenom kapsula dimetilfumarata.

Primijećene su promjene na bubrezima nakon ponavljane peroralne primjene dimetilfumarata u miševa, štakora, pasa i majmuna. U svih vrsta ţivotinja primijećena je regeneracija bubreţnog tubularnog epitela, što upućuje na pojavu ozljede. U štakora s doţivotnim doziranjem (2-godišnje ispitivanje) primijećena je bubreţna tubularna hiperplazija. U pasa koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 11 mjeseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju opaţena je pri dozi 3 puta većoj od preporučene na temelju AUC-a. U majmuna koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 12 mjeseci, nekroza pojedinih stanica opaţena je pri dozi 2 puta većoj od preporučene na temelju AUC-a. Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija opaţene su pri dozi 6 puta većoj od preporučene na temelju AUC-a. Nije poznata relevantnost ovih nalaza za ljude.

Primijećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima štakora i pasa. Nalazi su primijećeni kod otprilike preporučene doze u štakora i one 3 puta veće od preporučene doze kod pasa (na temelju AUC-a). Nije poznata relevantnost ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 mjeseca ili duljim, nalazi u predţelucu miševa i štakora obuhvaćali su hiperplaziju pločastog epitela i hiperkeratozu, upalu te papilome pločastih stanica i karcinome. Predţeludac miševa i štakora nema ekvivalenta u ljudi.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Peroralna primjena dimetilfumarata u muţjaka štakora u dozi od 75, 250 i 375 mg/kg na dan prije i za vrijeme parenja nije imala utjecaja na mušku plodnost do najviše testirane doze (najmanje 2 puta veće od preporučene doze na temelju AUC-a). Peroralna primjena dimetilfumarata u ţenki štakora u dozi od 25, 100 i 250 mg/kg na dan prije i za vrijeme parenja te nastavak primjene do 7. dana gestacije, izazvalo je smanjenje broja estrus faza u 14 dana, a povećanje broja ţivotinja s duljim diestrusom pri najvišoj testiranoj dozi (11 puta većoj od preporučene doze na temelju AUC-a). MeĎutim, ove promjene ne utječu na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.

Pokazalo se da dimetilfumarat prolazi kroz placentalnu membranu u krv fetusa u štakora i kunića, s omjerima plazmatske koncentracije u fetusa prema majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nisu zabiljeţene malformacije kod bilo koje doze dimetilfumarata u štakora ili kunića. Primjena dimetilfumarata u peroralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg na dan u gravidnih štakorica tijekom razdoblja organogeneze rezultirala je nuspojavama kod majke pri dozi 4 puta većoj od preporučene na temelju AUC-a i niskom teţinom fetusa te usporenim okoštavanjem (metatarzalne falange i falange straţnjih nogu) pri dozi 11 puta većoj od preporučene na temelju AUC-a. Manja teţina fetusa i usporeno okoštavanje smatralo se posljedicom toksičnosti za majke (smanjena tjelesna teţina i potrošnja hrane).

Peroralna primjena dimetilfumarata u dozi od 25, 75 i 150 mg/kg na dan u gravidnih ţenki kunića tijekom organogeneze nije imala utjecaja na embriofetalni razvoj i rezultirala je smanjenjem majčine tjelesne teţine pri dozi 7 puta većoj od preporučene i povećanom učestalošću pobačaja pri dozi 16 puta većoj od preporučene na temelju AUC-a.

Peroralna primjena dimetilfumarata u dozi od 25, 100 i 250 mg/kg na dan u štakorica tijekom gravidnosti i laktacije rezultirala je niţim tjelesnim teţinama F1 potomstva i kašnjenjem u seksualnom sazrijevanju muţjaka F1 potomstva pri dozi 11 puta većoj od preporučene na temelju AUC-a. Nije bilo utjecaja na plodnost F1 potomstva. Manja tjelesna teţina potomstva smatrala se posljedicom toksičnosti za majku.

Toksičnost u juvenilnih ţivotinja

6052312104893Dva ispitivanja toksičnosti provedena u juvenilnih štakora uz svakodnevnu peroralnu primjenu

365455252310 19 22 - 09 - 2025

dimetilfumarata od 28. do 90. – 93. dana poslije okota (što odgovara dobi od otprilike 3 ili više godina u ljudi) otkrila su toksičnost za ciljne organe bubreg i predţeludac slične onima ustanovljenim u odraslih ţivotinja. U prvom ispitivanju, dimetilfumarat nije utjecao na razvoj, neurobihevioralno ponašanje ili plodnost u ţenki i muţjaka pri primjeni doza do najviše 140 mg/kg na dan (pribliţno 36545521009751660523129817100

4,6 puta više od preporučene doze za ljude na temelju ograničenih podataka za AUC u pedijatrijskih bolesnika). Slično tome, u drugom ispitivanju na juvenilnim muţjacima štakora učinci na reproduktivne organe i pridruţene spolne ţlijezde muţjaka nisu opaţeni pri primjeni doza dimetilfumarata do najviše 375 mg/kg na dan (oko 15 puta više od pretpostavljene vrijednosti AUC-a pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi). MeĎutim, u juvenilnih muţjaka štakora uočeni su smanjeni sadrţaj minerala i mineralna gustoća kosti femura i lumbalnih kraljeţaka. Denzitometrijske promjene kostiju opaţene su takoĎer i kod juvenilnih štakora nakon peroralne primjene diroksimelfumarata, drugog estera fumarne kiseline koji se in vivo metabolizira u isti aktivni metabolit monometilfumarat. NOAEL vrijednost za denzitometrijske promjene u juvenilnih štakora bila je pribliţno 1,5 puta veća od predviĎene vrijednosti AUC-a pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća je povezanost izmeĎu učinaka na kosti i manje tjelesne teţine, ali uloga izravnog učinka ne moţe se isključiti. Nalazi na kostima od ograničenog su značaja za odrasle bolesnike. Značaj za pedijatrijske bolesnike nije poznat.

Sadrţaj kapsule (ţelučanootporne mikrotablete)

mikrokristalična celuloza, silicificirana (kombinacija celuloze, mikrokristalične i silicijevog dioksida, koloidnog, bezvodnog)

karmelozanatrij, umreţena

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

metakrilna kiselina/metilmetakrilat kopolimer 1:1 natrijev laurilsulfat

trietilcitrat

metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1, 30-postotna disperzija talk

dimetikon

Ovojnica kapsule ţelatina

titanijev dioksid (E171) brilliant blue FCF (E133) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Otisak na kapsuli (crna tinta) šelak

ţeljezov oksid, crni (E172) kalijev hidroksid propilenglikol

amonijak, koncentrirana otopina

Nije primjenjivo.

3 godine

20

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Kapsule od 120 mg: 14 x 1 kapsula u PVC-aluminijskim blister pakiranjima s jediničnim dozama. Jedna blister kartica pakirana je u preklopnu laminatnu foliju u kartonskoj kutiji.

Kapsule od 240 mg: 14 x 1 kapsula u PVC-aluminijskim blister pakiranjima s jediničnim dozama. Dvije blister kartice pakirane su u preklopnu laminatnu foliju i dvije ili šest preklopnih vrećica u kartonskoj kutiji.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Dimetilfumarat Qilu

Dimetilfumarat Qilu sadrži djelatnu tvar dimetilfumarat.

Za što se koristi Dimetilfumarat Qilu

Ovaj lijek koristi se za liječenje relapsno-remitirajuće multiple skleroze (MS) u bolesnika u dobi od 13 godina i starijih.

MS je dugotrajno stanje koje utječe na središnji živčani sustav (SŽS), uključujući mozak i leĎnu moždinu. Relapsno-remitirajuća MS je karakterizirana ponavljanim napadima (relapsima) simptoma živčanog sustava. Simptomi variraju od bolesnika do bolesnika, ali obično uključuju teškoće pri hodanju, poremećaje ravnoteže i probleme s vidom (npr. zamućen vid ili dvoslike). Ovi simptomi mogu u potpunosti nestati jednom kad relaps proĎe, ali neki problemi mogu i ostati.

Kako Dimetilfumarat Qilu djeluje

Čini se da ovaj lijek djeluje tako što sprječava obrambeni sustav tijela da oštećuje mozak i leĎnu moždinu. To takoĎer može pomoći u odgaĎanju budućeg pogoršanja MS-a.

Nemojte uzimati Dimetilfumarat Qilu

- ako ste alergični na dimetilfumarat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako se sumnja da bolujete od rijetke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna

leukoencefalopatija (PML) ili ako Vam je potvrĎen PML.

Upozorenja i mjere opreza

Dimetilfumarat Qilu može utjecati na broj bijelih krvnih stanica, na bubrege i jetru. Prije nego što počnete uzimati ovaj lijek, liječnik će Vam napraviti krvne pretrage kako bi provjerio broj bijelih krvnih stanica i provjerio rade li Vam bubrezi i jetra ispravno. Liječnik će Vam povremeno provoditi ove pretrage tijekom liječenja. Ako Vam se tijekom liječenja smanji broj bijelih krvnih stanica, liječnik može razmotriti dodatne pretrage ili prekinuti liječenje.

Obavijestite svog liječnika prije uzimanja lijeka Dimetilfumarat Qilu ako imate: - tešku bolest bubrega

- tešku bolest jetre

- bolest želuca ili crijeva

- ozbiljnu infekciju (kao što je upala pluća).

Tijekom liječenja lijekom Dimetilfumarat Qilu može doći do pojave herpes zostera. U nekim slučajevima došlo je i do ozbiljnih komplikacija. Ako sumnjate da imate bilo koji simptom herpes zostera, odmah obavijestite liječnika.

Ako mislite da Vam se MS pogoršava (npr. osjećate slabost ili promjene vida) ili ako primijetite bilo koje nove simptome, odmah se obratite svom liječniku jer su to možda simptomi rijetke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može dovesti do teškog invaliditeta ili smrti.

Rijedak ali ozbiljan poremećaj bubrega pod nazivom Fanconijev sindrom prijavljen je uz primjenu lijeka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji s drugim esterima fumaratne kiseline, a koristi se za liječenje psorijaze (kožne bolesti). Ako primijetite da mokrite više nego uobičajeno, da ste žedniji i pijete više tekućine nego inače, ako Vam se mišići čine slabijima, ako doĎe do prijeloma kosti ili samo imate bolove, obratite se liječniku što prije kako bi se to dalje ispitalo.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nemojte davati djeci mlaĎoj od 10 godina jer za tu dobnu skupinu nema dostupnih podataka.

Drugi lijekovi i Dimetilfumarat Qilu

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, a naročito:

- lijekove koji sadrže estere fumaratne kiseline (fumarate) koji se koriste za liječenje psorijaze - lijekove koji utječu na tjelesni imunološki sustav uključujući kemoterapiju, imunosupresive

ili druge lijekove koji se koriste za liječenje MS-a

- lijekove koji utječu na bubrege uključujući i neke antibiotike (koji se koriste za liječenje

infekcija), “tablete za mokrenje” (diuretike), odreĎene tablete protiv bolova (kao što su

ibuprofen i slični protuupalni lijekovi i lijekovi koji se izdaju bez liječničkog recepta) i lijekove

koji sadrže litij

- uzimanje ovog lijeka s nekim vrstama cjepiva (živa cjepiva) može dovesti do infekcija te se stoga treba izbjegavati. Liječnik će Vam savjetovati smijete li primiti neke druge vrste cjepiva (neživa cjepiva).

Dimetilfumarat Qilu s alkoholom

Konzumiranje više nego samo malih količina (više od 50 ml) jakih alkoholnih pića (s više od 30% alkohola po volumenu, npr. žestoka pića) mora se izbjegavati unutar jednog sata od uzimanja lijeka Dimetilfumarat Qilu, budući da alkohol može djelovati na ovaj lijek. To može uzrokovati upalu želuca (gastritis), naročito u ljudi koji su već skloni gastritisu.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Dostupni su ograničeni podaci o učincima ovog lijeka na neroĎeno dijete kad se primjenjuje tijekom trudnoće. Nemojte uzimati ovaj lijek ako ste trudni, osim ako ste o tome razgovarali sa svojim liječnikom i ovaj Vam je lijek stvarno potreban.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se djelatna tvar ovog lijeka u majčino mlijeko. Liječnik će Vam savjetovati trebate li prestati dojiti ili prestati uzimati lijek Dimetilfumarat Qilu. To uključuje razmatranje koristi dojenja za Vaše dijete i koristi liječenja za Vas.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će ovaj lijek utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Dimetilfumarat Qilu sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Početna doza: 120 mg dva puta na dan

Početnu dozu uzimajte prvih 7 dana, a zatim uzimajte redovnu dozu.

Redovna doza: 240 mg dva puta na dan Dimetilfumarat Qilu uzima se kroz usta.

Svaku kapsulu progutajte cijelu s vodom. Kapsulu ne smijete razdijeliti, zdrobiti, otopiti, sisati ili žvakati jer to može pojačati neke nuspojave.

Lijek Dimetilfumarat Qilu uzimajte s hranom – to može pomoći smanjiti neke vrlo česte nuspojave (navedene u dijelu 4).

Ako uzmete više lijeka Dimetilfumarat Qilu nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše kapsula, odmah se obratite liječniku. Možete osjetiti nuspojave slične onima opisanim ispod u dijelu 4.

Ako ste zaboravili uzeti Dimetilfumarat Qilu

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Možete uzeti zaboravljenu dozu ako će razmak izmeĎu doza biti najmanje 4 sata. U suprotnom, pričekajte sljedeću dozu po rasporedu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Dimetilfumarat Qilu može smanjiti broj limfocita (vrsta bijelih krvnih stanica). Nizak broj bijelih

krvnih stanica može povećati rizik od infekcija, uključujući i rizik od rijetke infekcije mozga nazvane

progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML može uzrokovati tešku onesposobljenost ili smrt. PML se razvio nakon 1 do 5 godina liječenja, stoga Vam liječnik treba nastaviti kontrolirati broj bijelih krvnih stanica tijekom liječenja, a Vi biste trebali paziti na sve potencijalne simptome PML-a kako je opisano u nastavku. Rizik od PML-a može biti veći ako ste prethodno uzimali lijek koji slabi funkciju imunosnog sustava tijela.

Simptomi PML-a mogu biti slični relapsu MS-a. Simptomi mogu obuhvaćati novu slabost ili pogoršanje slabosti jedne strane tijela, nespretnost, promjene vida, razmišljanja ili pamćenja, smetenost ili promjene osobnosti ili poteškoće u govoru i komunikaciji koje traju dulje od nekoliko dana. Zato je, ako smatrate da Vam se simptomi multiple skleroze pogoršavaju ili ako primijetite nove simptome tijekom liječenja lijekom Dimetilfumarat Qilu, jako važno da se što prije obratite liječniku. TakoĎer razgovarajte i s partnerom ili njegovateljem i obavijestite ga o svom liječenju. Mogu Vam se pojaviti simptomi kojih sami nećete biti svjesni.

 Ako Vam se pojavi bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite liječniku.

Teške alergijske reakcije

Učestalost teških alergijskih reakcija ne može se procijeniti iz dostupnih podataka (nepoznato).

Crvenjenje lica ili tijela (navale crvenila) vrlo je česta nuspojava. MeĎutim, ako imate navalu crvenila praćenu crvenim osipom ili koprivnjačom i jave se bilo koji od sljedećih simptoma:

- oticanje lica, usana, usta ili jezika (angioedem)

- piskanje, otežano disanje ili nedostatak zraka (dispneja, hipoksija) - omaglica ili gubitak svijesti (hipotenzija)

onda to može biti teška alergijska reakcija (anafilaksija).

 Prekinite uzimanje lijeka Dimetilfumarat Qilu i odmah se javite liječniku.

Ostale nuspojave

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- crvenjenje lica ili tijela, osjećaj topline, vrućine, žarenja ili svrbeža (navale crvenila) - mekane stolice (proljev)

- mučnina

- bolovi u želucu ili grčevi u želucu

 Uzimanje lijeka s hranom može pomoći u smanjenju gore opisanih nuspojava.

Dok uzimate lijek Dimetilfumarat Qilu, tvari nazvane ketoni, koje se prirodno stvaraju u tijelu, vrlo se često pojavljuju u mokraći, a što se vidi u nalazima.

Razgovarajte sa svojim liječnikom kako liječiti ove nuspojave. Liječnik Vam može smanjiti dozu. Ne smanjujte dozu ukoliko Vam liječnik ne kaže da je smanjite.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- upala sluznice crijeva (gastroenteritis) - povraćanje

- probavne tegobe (dispepsija)

- upala sluznice želuca (gastritis) - poremećaj probavnog sustava

- osjećaj žarenja

- navale vrućine, osjećaj vrućine - svrbež kože (pruritus)

- osip

- ružičaste ili crvene mrlje na koži (eritem) - gubitak kose (alopecija)

Nuspojave koje mogu biti vidljive u nalazima pretraga krvi ili mokraće

- niska razina bijelih krvnih stanica (limfopenija, leukopenija) u krvi. Smanjenje broja bijelih krvnih stanica može značiti da Vaše tijelo ima manju sposobnost da se bori protiv infekcije. Ako imate ozbiljnu infekciju (kao što je upala pluća), odmah se obratite liječniku.

- proteini (albumin) u mokraći

- povišena razina jetrenih enzima (ALT, AST) u krvi

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) - alergijske reakcije (preosjetljivost)

- smanjenje broja krvnih pločica

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

- upala jetre i povišenje razina jetrenih enzima (ALT ili AST u kombinaciji s bilirubinom)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- herpes zoster sa simptomima kao što su mjehurići, osjećaj pečenja, svrbež ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dijela tijela ili lica, te drugim simptomima kao što su vrućica i slabost u ranim stadijima infekcije, nakon čega slijede utrnulost, svrbež ili crvene mrlje popraćene jakom boli

- curenje nosa (rinoreja)

Djeca (u dobi od 13 godina i starija) i adolescenti

Prethodno navedene nuspojave odnose se takoĎer na djecu i adolescente.

Neke nuspojave zabilježene su češće u djece i adolescenata nego u odraslih, npr. glavobolja, bol u trbuhu ili grčevi u trbuhu, mučnina (povraćanje), bol u grlu, kašalj i bolne mjesečnice.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Dimetilfumarat Qilu sadrži

- Djelatna tvar je dimetilfumarat.

Dimetilfumarat Qilu 120 mg: Jedna kapsula sadrži 120 mg dimetilfumarata.

-

Dimetilfumarat Qilu 240 mg: Jedna kapsula sadrži 240 mg dimetilfumarata.

Drugi sastojci su silicificirana mikrokristalična celuloza (kombinacija mikrokristalične celuloze

i bezvodnog koloidnog silicijevog dioksida), umrežena karmelozanatrij, bezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat, metakrilna kiselina/metilmetakrilat kopolimer 1:1, natrijev laurilsulfat, trietilcitrat, metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1 30-postotna disperzija, talk, dimetikon, želatina, titanijev dioksid (E171), brilliant blue FCF (E133), žuti željezov oksid (E172), šelak, crni željezov oksid (E172), kalijev hidroksid, propilenglikol, koncentrirana otopina amonijaka.

Kako Dimetilfumarat Qilu izgleda i sadržaj pakiranja

Dimetilfumarat Qilu 120 mg želučanootporne tvrde kapsule: zelene i bijele želučanootporne tvrde kapsule veličine 2 i duljine 18,0 mm ± 1,0 mm, s crno otisnutim „84 120 mg“ koje sadrže mikrotablete i dostupne su u blister pakiranjima s jediničnim dozama koja sadrže 14 x 1 kapsulu. Jedna blister kartica pakirana je u preklopnu laminatnu foliju u kartonskoj kutiji.

Dimetilfumarat Qilu 240 mg želučanootporne tvrde kapsule: zelene želučanootporne tvrde kapsule veličine 0 i duljine 21,7 mm ± 1,0 mm, s crno otisnutim „85 240 mg“ koje sadrže mikrotablete i dostupne su u blister pakiranjima s jediničnim dozama koja sadrže 56 x 1 ili 168 x 1 kapsulu. Dvije blister kartice pakirane su u preklopnu laminatnu foliju i dvije preklopne vrećice u kartonskoj kutiji koja sadrži 56 x 1 kapsulu, odnosno šest preklopnih vrećica u kartonskoj kutiji koja sadrži

168 x 1 kapsulu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet QILU PHARMA SPAIN S.L.

Paseo de la Castellana 40, Planta 8, 28046 - Madrid, Španjolska

ProizvoĎač KYMOS, S.L. Ronda de Can Fatjó,

7B (Parque Tecnológico del Vallès), Cerdanyola del Vallès, 08290 Barcelona, Španjolska

Eurofins Analytical Services Hungary Kft Anonymus u. 6.

Budimpešta, H-1045, MaĎarska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PharmaVigil d.o.o.

VI. Oranički odvojak 2 10000 Zagreb

Tel: 01/3890-676

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2025.