Diacomit*

Diacomit je indiciran za istodobnu primjenu uz klobazam i valproat kao dodatna terapija refraktornih generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u bolesnika s teškom mioklonom epilepsijom dječje dobi (engl. SMEI, Dravetov sindrom), kada se napadaji ne mogu na odgovarajući način kontrolirati primjenom klobazama i valproata.

Diacomit se smije primjenjivati smo pod nadzorom pedijatra / pedijatrijskog neurologa koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju epilepsije u dojenčadi i djece.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Doza stripentola izračunava se na temelju doziranja u mg/kg tjelesne težine.

Dnevna doza može se primjeniti u 2 ili 3 podijeljenedoze.

Započinjanje dodatne terapije sa stiripentolom potrebno je provesti postupnim povećavanjem doze do postizanja preporučene doze od 50 mg/kg/dan, primijenjene zajedno s klobazamom i valproatom.

Povećanje doze stiripentola treba biti postupno, počevši s 20mg/kg/dan tijekom prvog tjedna, a potom 30mg/kg/dan tijekom drugog tjedna. Daljnje povećanje doze ovisi o dobi:

- djeca mlađa od 6 godina bi trebala primiti dodatnih 20 mg/kg/dan tijekom trećeg tjedna, dostižući tako preporučenu dozu od 50 mg/kg/dan za tri tjedna;

- djeca od 6 do manje od 12 godina trebala bi primiti dodatnih 10 mg/kg/dan svaki tjedan, dostižući tako preporučenu dozu od 50 mg/kg/dan za četiri tjedna;

- djeca i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji trebali bi primiti dodatnih 5 mg/kg/dan svaki tjedan sve dok se ne dostigne optimalna doza na temelju kliničke procjene.

46

Preporučena doza od 50 mg/kg/dan zasniva se na dostupnim nalazima kliničkih ispitivanja i bila je jedina doza Diacomita ocijenjena u ključnim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1).

Stiripentol se uvijek mora uzimati uz hranu jer se brzo razgrađuje u kiselom okolišu (kao štoje izloženost želučanoj kiselini u praznom želucu).

Stiripentol se ne smije uzimati s mlijekom ili mliječnim proizvodima (jogurt, mekani krem sir, itd.), gaziranim napitcima, voćnim sokovima ili hranom i napitcima koji sadrže kofein ili teofilin.

Djeca mlađa od 3 godine

Ključna klinička ocjena stiripentola provedena je kod djece u dobi 3 godine i starije, koja boluju od SMEI. Klinička odluka o primjeni stiripentola u djece sa SMEI mlađe od 3 godine mora se donijeti za svakog bolesnika ponaosob i uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti i moguće rizike. Kod ove mlađe grupe bolesnika, dodatnu terapiju stiripentolom smije se započeti isključivo ako je dijagnoza SMEI klinički potvrđena (vidjeti dio 5.1). Podaci o primjeni stiripentola kod djece mlađe od 12 mjeseci ograničeni su. U ove će se djece stiripentol primjenjivati uz strogi nadzor liječnika.

Bolesnici u dobi ≥ 18 godina

Dugoročni podaci nisu prikupljeni za dovoljan broj odraslih osoba da bi potvrdili održavanje učinka u ovoj populaciji. Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje djelotvornost.

Prilagodba doze ostalih antiepileptika koji se primjenjuju u koùbinaciji sa stiripentolom Unatoč nepostojanju sveobuhvatnih farmakoloških podataka o mogućim interakcijama s drugim

lijekovima, na temelju kliničkog iskustva se daju sljedeći savjeti glede promjene doze i rasporeda uzimanja drugih antiepileptičkih lijekova koji se primjenjuju istodobno sa stiripentolom.

- Klobazam

U ključnim ispitivanjima, kada je započeta primjena stiripentola, dnevna doza klobazama je bila 0,5 mg/kg/dan, obično podijeljena za primjenu dva puta na dan. U slučaju kliničkih znakova nuspojava ili predoziranja klobazamom (to jest, pospanosti, hipotonije, te razdražljivosti u male djece), ova dnevna doza je smanjivana svakog tjedna za 25%. Uz dodatnu primjenu stiripentola u djece s Dravetovim sindromom zabilježeno je približno dvostruko do trostruko povećanje razine klobazama u plazmi, odnosno petorostruko povećanje razine norklobazama u plazmi.

- Valproat

Mogućnost metaboličke interakcije između stiripentola i valproata se smatra skromnom, te stoga nije potrebno mijenjati doziranje valproata uz dodatnu terapiju stiripentolom, osim iz razloga kliničke sigurnosti. U ključnim ispitivanjima u slučajevima gastrointestinalnih nuspojava, kao što su gubitak teka, gubitak težine, dnevna doza valproata se svakog tjedna smanjivala za oko 30%.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih pretraga

U slučaju abnormalnosti u krvnoj slici ili jetrenim probama, za svakog bolesnika ponaosob mora se donijeti klinička odluka o nastavku primjene ili o podešavanju doze stiripentola, zajedno s podešavanjem doza klobazama i valproata, uzimajući u obzir moguće kliničke prednosti ili moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Utjecaj farmaceutskog oblika

Prašak kao farmaceutski oblik ima nešto višu vrijednost Cmax od kapsula, te stoga ova dva oblika nisu bioekvivalentna. Preporuka je da se u slučaju potrebe za zamjenom farmaceutskih oblika zamjena radi pod kliničkim nadzorom zbog problema s podnošenjem lijeka (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre i bubrega

Stiripentol se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s oštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije. (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

47

Peroralna primjena

Prašak treba razmutiti u čaši vode i popiti odmah nakon miješanja. Za interakciju stiripentola s hranom, molimo pogledajte dio 4.5.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Postojanje psihoza u povijesti bolesti u obliku epizoda delirija.

Karbamazepin, fenitoin i fenobarbital

Ove tvari ne smiju se uzimati zajedno sa stiripentolom u liječenju Dravetovog sindroma. Dnevne doze klobazama i/ili valproata treba smanjiti u skladu s javljanjem nuspojava u tijeku liječenja stiripentolom (vidjeti dio 4.2).

Brzina rasta u djece

S obzirom na učestalost gastrointestinalnih nuspojava u liječenju stiripentolom i valproatom (anoreksija, gubitak teka, mučnina, povraćanje), treba pomno nadzirati brzinu rasta u djece liječene kombinacijom ovih lijekova.

Krvna slika

Neutropenija može biti povezana s primjenom stiripentola, klobazama i valproata. Treba napraviti i pretrage krvne slike prije započinjanja liječenja stiripentolom. Pretrage krvne slike treba raditi svakih 6 mjeseci, ukoliko drukčije nije klinički indicirano.

Funkcija jetre

Treba uraditi pretrage jetrene funkcije prije započinjanja liječenja stiripentolom. Pretrage funkcije jetre treba raditi svakih 6 mjeseci, ukoliko drukčije nije klinički indicirano.

Oštećenje jetre ili bubrega

U odsustvu specifičnih kliničkih podataka za bolesnike s oštećenjem jetrene ili bubrežne funkcije, stiripentol se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s oštećenjem jetrene i/ili bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2)..

Tvari koje interferiraju sa CYP enzimima

Stiripentol je inhibitor enzima CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 i može znatno povećati koncentracije u plazmi tvari koje se metaboliziraju ovim enzimima i povećati rizik od nuspojava (vidjeti dio 4.5). Ispitivanja in vitro sugeriraju da je faza 1 metabolizma stiripentola katalizirana putem enzima CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se stiripentol kombinira s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Pedijatrijska populacija

U ključna klinička ispitivanja nisu bila uključena djeca mlađa od 3 godine. Kao posljedica toga, preporuka je da se djeca dobi od 6 mjeseci do 3 godine pomno nadziru dok su na terapiji stiripentolom.

Stiripentol prašak za oralnu suspenziju u vrećici sadrži aspartam, izvor fenilananina. Niti neklinički niti klinički podaci nisu dostupni za procjenu upotrebe aspartama u dojenčadi mlađe od 12 tjedana.

48

Stoga može škoditi osobama sa fenilketonurijom. Bolesnici s rijetkom malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek, jer farmaceutski oblik sadrži glukozu. Kako komponenta koja daje okus sadrži nešto malo sorbitola. bolesnici s nasljednim problemima netolerancije na fruktozu ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.

Moguće interakcije s drugim lijekovima koje utječu na stiripentol

Utjecaj drugih antiepileptičkih lijekova na farmakokinetiku stiripentola nije dovoljno utvrđen.

Nije poznato kakav utjecaj na metabolizam stiripentola imaju makrolidi i azolni antimikotici, za koje se zna da su inhibitori CYP3A4 i supstrati ovog istog enzima, na metabolizam stiripentola.

Shodno tomu, nepoznat je utjecaj stiripentola na metabolizam ovih lijekova.

Ispitivanja in vitro ukazuju na to da je faza 1 metabolizma stiripentola katalizirana pomoću enzima CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, a moguće i drugim enzimima. Savjetuje se oprez kad se stiripentol kombinira s drugim tvarima koje inhibiraju ili induciraju jedan ili više ovih enzima.

Utjecaj stiripentola na enzime citokrom P450

Mnoge od ovih interakcija su djelomice potvrđene u kliničkim i in vitro ispitivanjima.

Porast u koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže u kombiniranoj primjeni stiripentola, valproata i klobazama je sličan u djece i odraslih, iako je interindividualna varijabilnostznatna.

U terapijskim koncentracijama, stiripentol značajno inhibira nekoliko CYP450 izoenzima, na primjer CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Posljedično, mogu se očekivati farmakokinetičke interakcije metaboličkog podrijetla s drugim lijekovima. Ove interakcije mogu dati povećane sistemske razine ovih djelatnih tvari, što može voditi do povećanja farmakološkog učinka i povećanja nuspojava.

Mora se biti oprezan u slučaju kad kliničke okolnosti zahtijevaju kombiniranje stiripentola s tvarima koje metabolizira CYP2C19 (na primjer citalopram, omeprazol) ili CYP3A4 (kao što su inhibitori HIV proteaze, antihistaminici poput astemizola i klorfeniramina, blokatori kalcijskih kanala, statini, oralni kontraceptivi, kodein) zbog povećanog rizika od nuspojava (vidjeti nadalje u ovom dijelu za antiepileptičke lijekove). Preporučuje se nadzor koncentracija u plazmi i nuspojava. Prilagodba doze može biti neophodna.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu stiripentola s tvarima uskog terapijskog indeka koje su supstrati CYP3A4 zbog povećanog rizika od teških nuspojava.

Oskudni su podaci o mogućoj inhibiciji CYP1A2, te se stoga ne mogu isključiti interakcije s teofilinom i kofeinom zbog povećanih razina teofilina i kofeina u plazmi, koje mogu nastati inhibicijom njihovog hepatičkog metabolizma, što potencijalno može dovesti do toksičnosti. Ne savjetuje se njihova uporaba istodobno sa stiripentolom. Ovo upozorenje nije ograničeno samo na lijekove, nego i na znatan broj namirnica (na primjer: kola napitak, čokolada, kava, čaj i energetska pića) i prehrambenih pripravaka namijenjenih djeci: Bolesnici ne bi smjeli piti kola napitke koji sadrže znatne količine kofeina, ili jesti čokoladu, koja sadrži teofilin u tragovima (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da stiripentol inhibira CYP2D6 in vitro u koncentacijama koje se klinički dostižu u plazmi, tvari koje se metaboliziraju ovim izoenzimom kao što su: beta blokatori (propranolol, karvedilol, timolol), antidepresivi (fluoksetin, paroksetin, sertralin, imipramin, klomipramin), antipsihotici (haloperidol), analgetici (kodein, dekstrometorfan, tramadol) mogu imati metaboličke interakcije sa stiripentolom. Može biti neophodna prilagodba doze za tvari koje metabolizira CYP2D6 i čija se doza individualno titrira.

49

Moguće interakcije stiripentola s drugim lijekovima

U odsustvu dostupnih kliničkih podataka, potreban je oprez u sljedećim klinički relevantnim interakcijama sa stiripentolom:

Nepoželjne kombinacije ( izbjegavati ukoliko nije strogo neophodno) - Alkaloidi ražene glavice (ergotamin, dihidroergotamin)

Ergotizam s mogućnosti nekroze udova (inhibicija hepatičke eliminacije alkaloida ražene glavice)

- Cisaprid, halofantrin, pimozid, kinidin, bepridil

Povećanje rizika od srčanih aritmija, a osobito od ventrikularne aritmije tipa torsades de pointes.

- Imunosupresivi (takrolimus, ciklosporin, sirolimus)

Povećanje razine imunosupresiva u krvi ( smanjen hepatički metabolizam).

- Statini (atorvastatin, simvastatin, itd.)

Povećanje rizika od nuspojava ovisnih o dozi kao što je rabdomioliza (smanjen hepatički metabolizam lijeka koji snižava razinu kolesterola).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez

- Midazolam, triazolam, alprazolam

Povećanje razine benzodiazepina u plazmi može nastati zbog smanjenja hepatičkog metabolizma, što vodi u prekomjernu sedaciju.

- Klorpromazin

Stiripentol pojačava centralni depresivni učinak klorpromazina.

- Utjecaj na ostale antiepileptike

Inhibicija CYP450 izoenzima, CYP2C19 i CYP3A4 može izazvati farmakokinetičke interakcije (inhibiciju njihovog hepatičkog metabolizma) s fenobarbitalom, primidonom, fenitoinom, karbamazepinom, klobazamom (vidjeti dio 4.2), valproatom (vidjeti dio 4.2), diazepamom (pojačana miorelakscacija), etosuksimidom i tiagabinom. Posljedica je povećanje razine ovih antikonvulziva u plazmi s mogućim rizikom od predoziranja. Savjetuje se kliničko praćenje razina drugih antikonvulziva u plazmi i eventualna prilagodba doza pri kombiniranju sa stiripentolom.

- Topiramat

U jednom francuskom programu milosrdne primjene stiripentola, topiramat je dodan stiripentolu, klobazamu i valproatu u 41% of 230 slučajeva. Na temelju kliničkog promatranja ove skupine bolesnika, nije bilo dokaza koji bi ukazali na potrebu za promjenom doze ili rasporeda uzimanja topiramata pri istodobnoj primjeni sa stiripentolom. Smatra se da moguća kompeticija inhibicije CYP2C19 ne nastaje zato što vjerojatno zahtijeva koncentracije u plazmi 5-15 puta veće nego koncentracije koje se dostižu standardnim preporučenim dozama topiramata i njegovim rasporedom uzimanja.

- Levetiracetam

Levetiracetam ne podliježe hepatičkom metabolizmu u velikoj mjeri. Shodno tomu, ne očekuje se farmakokinetička metabolička interakcija stiripentola i levetiracetama.

Trudnoća

Općeniti rizik vezan uz epilepsiju i antiepileptičke lijekove

Već je pokazano da je u potomstvu žena koje imaju epilepsiju prevalencija malformacija dva do tri puta veća nego stopa od približno 3% u općoj populaciji. Iako drugi čimbenici, kao što je epilepsija,

50

mogu doprinijeti, dostupni dokazi ukazuju da je ovaj porast uvelike uzrokovan lijekovima. Kod populacije koja se liječi, porast u malformacijama je zabilježen s primjenom politerapije. Ipak, djelotvornu antiepileptičku terapiju ne treba prekidati tijekom trudnoće, jer pogoršanje bolesti može biti štetno i po majku i po fetus.

Rizik povezan sa stiripentolom

Nisu dostupni podaci o izloženim trudnoćama. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne niti neizravne štetne učinke po trudnoću, fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj pri dozama netoksičnim po majku (vidjeti dio 5.3). S obzirom na indikaciju ne očekuje primjena stiripentola tijekom trudnoće i u žena koje mogu rađati. Kliničku odluku o primjeni stiripentola treba donijeti ponaosob za svaku Bolesnicicu uzimajući u obzir potencijalnu kliničku korist i rizike. Treba biti oprezan u propisivanju lijeka trudnicama, a savjetuje se uporaba djelotvornih metoda kontracepcije.

Dojenje

U odsustvu ispitivanja izlučivanja u majčino mlijeko u ljudi, a znajući da stiripentol prolazi slobodno iz plazme u mlijeko u koza, dojenje se ne savjetuje za vrijeme liječenja. U slučaju da je liječenje stiripentolom nastavljeno tijekom dojenja, dojenče treba pomno promatrati zbog mogućih nuspojava.

Plodnost

Nije otkriven utjecaj na plodnost u ispitivanjima na životinjama ( vidjeti dio 5.3). Klinički podaci nisu dostupni, a mogući rizik za ljude nije poznat.

Stiripentol ima značajan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima jer može uzrokovati omaglicu i ataksiju. Bolesnicima je potrebno savjetovati da ne voze niti rukuju strojevima sve dok ne steknu dovoljno iskustvo kako bi mogli prosuditi djeluje li on štetno na njihove sposobnosti (vidi dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave kod primjeene stiripentola su anoreksija, gubitak na težini, nesanica, pospanost, ataksija, hipotonija i distonija.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave koje se najčešće susreću su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane po redu opadanja težine.

51

832408-4555109Psihijatrijski poremećaji Insomnija Agresivnost, razdražljivost, poremećaji ponašanja, suprotstavljanje, hiperekscitabilnost, poremećaji sna Poremećaji živčanog sustava Omamljenost, ataksija, hipotonija, distonija Hiperkineze Poremećaji oka Diplopija Gastrointestinalni poremećaji Mučnina, povraćanje Poremećaji kože i potkožnog tkiva Fotosenzitivnost, osip, kožna alergija, urtikarija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene l Umor Pretrage Povišen γGT Poremećeni nalazi funkcije jetre Infekcije i infestacije Upala pluća, aspiracijska upala pluća

* Podaci o trombocitopeniji su dibiveni iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva.

Opis odabranih nuspojava

Mnoge od gore navedenih nuspojava često nastaju zbog porasta razine drugog antikonvulzivnog lijeka u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) i mogu se povući kad se doze ovih lijekova smanje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622322988900988484532Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Podaci o kliničkom predoziranju nisu dostupni. Liječenje je suportivno (simptomatske mjere u jedinicama intenzivnog liječenja).

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, drugi antiepileptici, ATK oznaka: N03AX17

Mehanizam djelovanja

52

U životinjskim modelima, stiripentol djeluje protiv napadaja izazvanih elektrošokom, pentetrazolom i bikukulinom. Čini se da u štakora, stiripentol povećava razine gama-aminomaslačne kiseline (GABA) u mozgu – glavnog inhibitornog neurotransmitera u mozgu sisavaca. Ovo može nastati inhibicijom sinaptosomalnog unosa GABA i/ili inhibicijom GABA transaminaze. Pokazano je također da u hipokampusu mladih štakora stiripentol povećava GABAA transmisiju posredovanu receptorima i povećava srednju vrijednost trajanja otvorenosti (ali ne učestalost) kloridnih kanala u GABAA receptoru, mehanizmom sličnim kao u barbiturata. Kao posljedica farmakokinetičkih interakcija, stiripentol pojačava djelotvornost drugih antikonvulziva, kao što su karbamazepin, natrijev valproat, fenitoin, fenobarbital i mnogi benzodiazepini. Drugi učinak stiripentola se uglavnom temelji na metaboličkoj inhibiciji nekoliko izoenzima, a osobito CYP450 3A4 i 2C19, uključenih u hepatički metabolizam drugih antiepileptičkih lijekova.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ključna klinička ocjena stiripentola provedena je kod djece dobi 3 godine i starije, koja boluju od SMEI.

U francuskom programu milosrdne primjene, bila su uključena djeca dobi od 6 mjeseci, zato što se pouzdana dijagnoza Dravetovog sindroma može postaviti u toj dobi kod nekih bolesnika. Kliničku odluku o primjeni stiripentola u djece sa SMEI, imlade od 3 godine, treba donijeti ponaosob za svakog bolesnika uzimajući u obzir potencijalnu kliničku korist i rizike ( vidjeti dio 4.2).

41 dijete sa SMEI bilo je uključeno u randomizirano, placebo kontrolirano ispitivanje dodatne terapije. .Nakon početnogperioda od 1 mjeseca, placebo (n=20) ili stiripentol (n=21) je dodan valproatu i klobazamu tijekom dvostruko slijepog perioda od 2 mjeseca. Poslije toga je uslijedila otvorena primjena stiripentola u bolesnika. Bolesnici s odgovorom su definirani kao oni koji su imali više od 50% smanjenja učestalosti kloničkih ( ili toničko-kloničkih) napadaja tijekom drugog mjeseca dvostruko slijepog perioda u usporedbi s početnim periodom. Petnaest (71%) bolesnika je imalo odgovor na stiripentol ( uključujuć 9 bez kloničkih ili toničko-kloničkih napada), dok je iz placebo skupine samo 1 (5%) imao odgovor ( nijedan nije bio bez napadaja; stiripentol 95% CI 52,1 90,7 naspram placebo 0 14,6). Interval pouzdanosti CI 95% za razliku iznosio je 42,2 85,7. Postotak promjene od početne vrijednosti je bio veći u skupini na stiripentolu ( 69%) nego u placebo skupini (+7%), p< 0,0001. Dvadeset i jedan bolesnik na stiripentolu imao je umjerene nuspojave ( pospanost, gubitak teka) u usporedbi s 8 iz placebo skupine, ali su nuspojave nestale u 12 od 21 slučaja kad je doza istodobno uzimanih lijekova smanjena (Chiron et al, Lancet, 2000).

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja koji bi poduprli kliničku sigurnost stiripentola primijenjenog u dnevnim dozama većim od 50 mg/kg/danu.

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja koji bi poduprli primjenu stiripentola kao monoterapije u Dravetovom sindromu.

Sljedeća farmakokinetička svojstva stiripentola su zabilježena iz ispitivanja na odraslim zdravim dobrovoljcima i odraslim bolesnicima.

Apsorpcija

Stiripentol se brzo apsorbira, i za otprilike 1,5 sat dostiže vršnu koncentracije u plazmi. Apsolutna bioraspoloživost stiripentola nije poznata jer intravenski farmaceutski oblik nije dostupan za testiranje. Dobro se apsorbira uzet peroralno jer se glavnina oralne doze izlučuje urinom.

Relativna bioraspoloživost kapsula i praška za oralnu suspenziju u vrećici je ispitživana u zdravih muških dobrovoljaca poslije jednokratne peroralne primjene doze od 1000 mg. Ova dva farmaceutska oblika su bila bioekvivalentna obzirom na AUC, ali ne i obzirom na Cmax. Cmax praška je bila neznatno veća (23%) u usporedbi s kapsulama, te ne udovoljava kriterije bioekvivalencije. Tmax je

53

bio sličan u oba farmaceutska oblika . Preporuka je da se u slučaju zamjene farmaceutskih oblika stiripentol kapsula praškom za oralnu suspenziju u vrećici i obrnuto, zamjena radi pod kliničkim nadzorom.

Distribucija

Stiripentol se opsežno veže za cirkulirajuće proteine plazme (oko 99%).

Eliminacija

Sistemska izloženost stiripentolu se značajno povećava u usporedbi s izloženošću razmljernoj dozi. Klirens iz plazme se značajno smanjuje pri visokim dozama; pada od približno 40 l/kg/dan pri dozi od 600 mg/dan do oko 8 l/kg/dan pri dozi od 2400 mg. Klirens se smanjuje poslije ponovljene primjene stiripentola, vjerojatno zbog inhibicije citokrom P450 izoenzima odgovornih za njegov metabolizam. Poluvrijeme eliminacije je bilo u rasponu od 4,5 do 13 sati, i povećavalo se s dozom.

Biotransformacija

Stiripentol se opsežno metabolizira, a u urinu je nađeno 13 različitih metabolita. Glavni metabolički procesi su demetilacija i glukuronidacija, iako nije postignuta precizna identifikacija svih uključenih enzima.

Na osnovi ispitivanja in vitro, smatra se da su glavni jetreni citokroma P450 izoenzimi uključeni u fazu 1 metabolizma CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.

Izlučivanje

Glavnina stiripentola se izlučuje putem bubrega.

Glavninu oralne doze (73%) čine metaboliti u urinu, a ostalih 13 - 24% je nađeno u fecesu kao nepromijenjena tvar.

Farmakokinetička ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji

Populacijsko farmakokinetičko ispitivanje je provedeno u 35 djece s Dravetovim sindromom, liječene stiripentolom i s druge dvije tvari za koje se ne zna da utječu na farmakokinetiku stiripentola - valproatom i klobazamom. Medijan dobi je bio 7,3 godine (raspon: 1 do 17,6 godina), a medijan dnevne doze stiripentola je bio 45,4 mg/kg/dan (raspon: 27,1 do 89,3 mg/kg/dan) primijenjen u dvije ili tri podijeljene doze.

Podaci se najbolje uklopili u model jednog odjeljka s apsorpcijom i eliminacijom koje odgovaraju kinetici prvog reda. Procjena konstante brzine apsorpcije Ka u populacijije bila 2,08 h-1 (standardna devijacija randomnog učinka = 122%). Klirens i volumen distribucije su bili u odnosu s tjelesnom težinom, prikazano alometrijskim modelom s eksponentom 0,433 i 1: kako se tjelesna težina povećavala od 10 do 60 kg, prividni oralni klirens se povećavao od 2,60 to 5,65 L/h, a prividni volumen distribucije se povećavao od 32,0 to 191,8 L. Posljedično tomu, poluvrijeme eliminacije se povećalo od 8,5h (za 10 kg) do 23,5 h (za 60 kg).

Istraživanja toksičnosti u životinja (štakora, majmuna, miševa) nisu otkrila dosljedan obrazac toksičnosti osim povećanja jetre udruženog s hepatocelularnom hipertrofijom, koja se javljala kad su visoke doze stiripentola primjenjivane i na glodavce i na ne-glodavce. Smatra se da su ovi nalazi adaptivni odgovor na visoko metaboličko opterećenje jetre.

Stiripentol nije bio teratogen u ispitivanju na štakorima i kunićima; u jednom ispitivanju na miševima, ali ne i u nekolicini drugih ispitivanja, mala incidencijija rascijepa nepca je primijećena na razini doza toksičnih po majku (800 mg/kg/dan).Ova ispitivanja na miševima i kunićima su provedena prije uvođenja zahtijeva „Dobre laboratorijske prakse“. Ispitivanja plodnosti i opće reproduktivne

54

sposobnosti u štakora, i prenatalnog i postnatalnog razvoja su bila bez važnih događaja osim male redukcije u preživljavanju mladunaca koji su majke dojile, a koji su pokazali toksični odgovor na stiripentol pri dozi od 800 mg/kg/dan (vidjeti dio 4.6).

Ispitivanja genotoksičnosti nisu otkrila nikakvu mutagenu ili klastogenu aktivnost.

Ispitivanje karcinogenosti u štakora su dala negativne rezultate. U miševa je bio smo jedan mali porast u incidenciji hepatičkih adenoma i karcinoma u životinja kojima su davane doze od 200 ili 600 mg/kg/dan tijekom 78 tjedana, ali ne i u onih kojima je davano 60 mg/kg/dan.

Glede nedostatka genotoksičnosti stiripentola, a dobro poznate, osobite podložnosti mišje jetere ka stvaranju tumora u prisustvu indukcije hepatičkih enzima, ne smatra se da ovaj nalaz ukazuje na rizik od tumora u ljudi

Povidon

Natrijev škroboglikolat Glukoza, tekuća, suha disperzija Eritrozin (E127)

Titanijev dioksid (E171) Aspartam (E951)

Tutti frutti okus (sadrži sorbitol) Karmelozanatrij Hidroksietilceluloza

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Vrećice su napravljene od filma sastava papir/aluminij/polietilen. Kutije od 30, 60 i 90 vrećica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Stiripentol, djelatni sastojak Diacomita, pripada skupini lijekova koji se nazivaju antiepileptici.

Koristi se dodatno uz klobazam i valproat (druge antiepileptike) u liječenju određenog oblika epilepsije koji se naziva teška mioklona epilepsija u djetinjstvu (Dravetov sindrom), koja pogađa djecu. Liječnik Vašeg djeteta prepisao je ovaj lijek za pomoć u liječenju epilepsije u Vašeg djeteta.

2. Što morate znati prije nego Vaše dijete počne uzimati Diacomit

Vaše dijete NE smije uzimati Diacomit

· ako je Vaše dijete alergično na stiripentol ili na neki drugi sastojak Diacomita (naveden u dijelu 6) .

· ako je Vaše dijete ikada imalo napade delirija (mentalno stanje koje karakteriziraju zbunjenost, uzbuđenost, nemir i halucinacije).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se liječniku Vašeg djeteta ili ljekarniku prije nego ono počne uzimati Diacomit

· ako Vaše dijete ima problema s bubrezima ili jetrom.

· prije nego Vaše dijete počne uzimati Diacomit, mora mu se napraviti pretraga jetrene funkcije, a kontrole se moraju raditi svakih 6 mjeseci.

· prije nego Vaše dijete počne uzimati Diacomit, mora mu se napraviti pretraga krvne , a kontrole se moraju raditi svakih 6 mjeseci.

· Zbog učestalih gastrointestinalnih nuspojava kod uzimanja Diacomita, klobazama i valproata, kao što su anoreksija, gubitak teka, povraćanje, potrebno je pažljivo nadzirati rast Vašeg djeteta.

Ako Vaše dijete ima problema s nekim sastojcima Diacomita (na primjer aspartam, glukoza, sorbitol), pogledajte u tom slučaju u daljem tekstu: “ Diacomit sadrži aspartam, glukozu, sorbitol i natrij”.

Drugi lijekovi i Diacomit

Obavijestite liječnika svog djeteta ili ljekarnika ako vaše dijete uzima, nedavno je uizimalo ili bi moglo uzimati bilo koji drugi lijek.

Obavijestite liječnika ako Vaše dijete uzima neki od sledećih lijekova:

· lijekove koji sadrže:

- cisaprid (koristi se za liječenje simptoma noćne žgaravice);

- pimozid (koristi se za liječenje simptoma Touretteova sindroma, na primjer glasovnih ispada i nekontroliranih, ponovljenih pokreta tijela);

- ergotamin (koristi se za liječenje migrene);

- dihidroergotamin (koristi se za ublažavanje znakova i simptoma smanjene mentalne sposobnosti uslijed procesa starenja);

- halofantrin (lijek za liječenje malarije);

- kinidin (koristi se za liječenje nepravilnog srčanog ritma); - bepridil (koristi se za kontrolu boli u prsištu);

- ciklosporin, takrolimus, sirolimus (sva tri lijeka koriste se za sprečavanje odbacivanja presađenih organa – jetre, bubrega i srca);

- statini (simvastatin i atorvastatin, oba se koriste za smanjenje količine kolesterola u krvi). - antiepileptičke lijekove koji sadrže:

fenobarbital, primidon, fenitoin, karbamazepin, diazepam. - lijekove koji sadrže:

midazolam ili triazolam (lijekovi koji se koriste za smanjenje tjeskobe i protiv nesanice – u kombinaciji s Diacomitom, Vaše dijete može biti veoma pospano);

klorpromazin (koristi se u liječenju mentalnih oboljenja poput psihoze).

- Ako Vaše dijete uzima lijekove koji sadrže:

kofein (ova tvar pomaže vraćanju mentalne budnosti) ili teofilin (ova tvar se koristi u slučaju astme). Treba izbjegavati kombiniranje s Diacomitom, jer može povećati mjihovu razinu u krvi, što izaziva probavne smetnje, lupanje srca i nesanicu.

· Ako Vaše dijete uzima lijekove koji se metaboliziraju nekim jetrenim enzimima: - citalopram (koristi se u liječenju depresivnih epizoda);

- omeprazol (koristi se u slučaju čira na želucu);

- inhibitori proteaza HIV-a (koristi se u liječenju HIV-a); - astemizol, klorfeniramin (antihistaminici);

- blokatori kalcijskih kanala (koriste se u liječenju boli u prsnom košu ili poremećaja srčanog ritma);

- oralna kontracepcijska sredstva;

- propranolol, karvedilol, timolol (koriste se u liječenju visokog krvnog tlaka); - fluoksetin, paroksetin, sertralin, imipramin, klomipramin (antidepresivi);

- haloperidol (antipsihotici);

- kodein, dekstrometorfan, tramadol (koriste se u liječenju boli).

Diacomit s hranom i pićem

NEMOJTE uzimati Diacomit s mlijekom ili mliječnim proizvodima (jogurt, meki krem sirevi, itd.), s voćnim sokom, gaziranim pićima ili hranom i pićima koji sadrže kofein ili teofilin (kao što su koka-kola, čokolada, kava, čaj, energetski napitci).

Trudnoća i dojenje

Ako je vaša kćer trudna ili doji, misli da je trudna ili planira imati dijete, pitajte njeznog liječnika za savjet prije uzimanja ovog lijeka.Tijekom trudnoće, djelotvorno liječenje epilepsije se NE smije prekinuti.

Tijekom liječenja ovim lijekom, dojenje se ne preporučuje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek može izazvati pospanost u Vašeg djeteta.

Vaše dijete ne bi smjelo koristiti nikakve alate, strojeve, upravljati motornim ili drugim vozilima kada je pod djelovanjem ovog lijeka. Provjerite s djetetovim liječnikom.

Diacomit sadrži aspartam, glukozu, sorbitol i natrij

Ovaj lijek sadrži 2,5 mg aspartama u svakoj vrećici od 250 mg i 5 mg u svakoj vrećici od 500 mg. Aspartam je izvor fenilalanina. Može Vam naškoditi ako bolujete od fenilketonurije, rijetkog genetskog poremećaja kod kojeg dolazi do nakupljanja fenilalanina jer ga tijelo ne može ukloniti na odgovarajući način.

Ovaj lijek sadrži sorbitol: 2,4 mg u svakoj vrećici od 250 mg i 4,8 mg u svakoj vrećici od 500 mg. Glukoza može štetiti zubima.

Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.

Vaše dijete mora uvijek uzimati sadržaj svake vrećice točno onako kako Vam je to rekao djetetov liječnik. Ako niste sigurni, morate provjeriti s djetetovim liječnikom ili ljekarnikom.

Doziranje

Dozu određuje liječnik prema djetetovoj dobi, težini i stanju, uglavnom iznosi 50 mg po kg tjelesne težine dnevno.

Kada uzimati Diacomit

Vaše dijete mora uzimati ovaj lijek dva ili tri puta dnevno u redovnim razmacima, kako je odredio njegov liječnik, na primjer jutro - podne – pred spavanje, kako bi se pokrio noćni i dnevni period.

Prilagodba doze

Povećanje doze treba biti postupno, tijekom nekoliko tjedana, dok se doza(e) drugog(ih) antiepileptika smanjuje(u) u isto vrijeme. Liječnik vašeg djeteta će Vas uputiti o novoj dozi drugog(ih) antiepileptika.

Ako imate dojam da je djelovanje ovog lijeka prejako ili preslabo, obratite se liječniku Vašeg djeteta ili ljekarniku. Liječnik će prilagoditi dozu prema stanju Vašeg djeteta.

Obratite se liječniku Vašeg djeteta u slučaju bilo kakvih nuspojava, jer liječnik mora prilagoditi dozu ovog lijeka i drugog antiepileptičkog lijeka (drugih antiepileptičkih lijekova).

Postoje neznatne razlike između Diacomita u kapsulama i praška za oralnu suspenziju. Ako u Vašeg djeteta nastanu neki problemi prilikom prelaska s kapsula na prašak za oralnu suspenziju ili obrnuto, obavijestite liječnika o tome. Zamjena farmaceutskog oblika u vidu kapsule i farmaceutskog oblika u vidu praška mora se raditi pod strogim nadzorom liječnika Vašeg djeteta.

U slučaju povraćanja u prvih nekoliko minuta nakon uzimanja, smatra se da se lijek nije apsorbirao, pa treba dati novu dozu.

Situacija je, međutim, drugačija ako povraćanje nastupi više od jednog sata nakon uzimanja lijeka, jer se stiripentol brzo apsorbira.

U takvom slučaju se smatra da je probavni sustav apsorbirao znatan dio primijenjene doze. Tako neće biti potrebe za novim uzimanjem, niti za prilagodbom sljedeće doze.

Kako uzimati Diacomit prašak za oralnu suspenziju

Prašak treba razmutiti u čaši vode i uzeti odmah nakon miješanja tijekom obroka. Vaše dijete mora uzimati Diacomit s hranom, NE smije ga uzimati na prazan želudac. U ranijem dijelu „Diacomit s hranom i pićem“ navedeni su hrana i piće koje treba izbjegavati prilikom uzimanja lijeka.

Ako Vaše dijete uzme više Diacomita nego što je trebalo

Obratite se djetetovom liječniku ako znate ili mislite da je Vaše dijete uzelo više lijeka nego što je trebalo.

Ako Vaše dijete zaboravi uzeti Diacomit

Važno je da Vaše dijete uzima lijek redovito u isto vrijeme svakog dana. Ako Vaše dijete zaboravi uzet dozu lijeka, on ili ona ga mora uzeti čim se sjetite, osim ako nije vrijeme za sljedeću dozu. U tom slučaju se normalno uzima sljedeća doza. Vaše dijete ne treba uzimati dvostruku dozu da bi nadoknadilo dozu koju je zaboravilo uzeti.

Ako Vaše dijete prestane uzimati Diacomit

Vaše dijete ne smije prestati uzimati lijek osim ako Vam to ne kaže liječnik. Nagli prekid terapije može dovesti do pojave napadaja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se djetetovog liječnika ili ljekarnika.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće javiti kod vakiga.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od jedne na 10 osoba):

· gubitak teka, gubitak težine (posebno u kombinaciji s antiepileptičkim lijekom natrijevim valproatom);

· nesanica, omamljenost;

· ataksija (nesposobnost koordinacije mišićnih pokreta), hipotonija (gubitak snage mišića), distonija (nevoljno grčenje mišića).

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· povišene razine jetrenih enzima, posebno ako se lijek uzima s bilo kojim od dva antiepileptička lijeka – karbamazepinom i natrijevim valproatom;

· agresivnost, razdražljivost, uznemirenost, pretjerana uzbuđenost (neuobičajeno stanje uzbuđenosti);

· poremećaji sna (promjene spavanja);

· hiperkineza (pretjerani pokreti);

· mučnina, povraćanje;

· mali broj jedne vrste bijelih krvnih stanica.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

· dvostruka slika kada se uzima u kombinaciji s antiepileptičkim lijekom karbamazepinom;

· osjetljivost na svjetlost;

· osip, kožna alergija, urtikarija (ružičaste otekline na koži koje svrbe);

· umor.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· smanjenje razine krvnih pločica (trombocita) u krvi;

· odstupanja u nalazima testa funkcije jetre

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· upala pluća

Da bi se ove nuspojave uklonile, liječnik Vašeg djeteta će možda morati promijeniti dozu Diacomita ili jednog od drugih lijekova propisanih za Vaše dijete.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu u Vašeg djeteta, potrebno je obavijestiti liječnika vašeg djeteta ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Vaše dijete ne smije uzimati Diacomit nakon isteka roka valjanosti, navedenog na naljepnici iza oznake "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

· Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Diacomit 250 mg sadrži

· Djelatna tvar je stiripentol. Jedna vrećica sadrži 250 mg stiripentola.

· Drugi sastojci vrećice su povidon, natrijev škroboglikolat, tekuća glukoza (suha disperzija), eritrozin (E127), titanijev dioksid (E171), aspartam (E951), tutti frutti okus (sadrži sorbitol), karmelozanatrij, hidroksietilceluloza.

Što Diacomit 500 mg sadrži

· Djelatna tvar je stiripentol. Jedna vrećica sadrži 500 mg stiripentola.

· Drugi sastojci vrećice su povidon, natrijev škroboglikolat, tekuća glukoza (suha disperzija), eritrozin (E127), titanijev dioksid (E171), aspartam (E951), tutti frutti okus (sadrži sorbitol), karmelozanatrij, hidroksietilceluloza.

Kako Diacomit 250 mg izgleda i sadržaj pakiranja Ovaj lijek je blijedoružičasti prašak pakiran u vrećice.

Kutije sadrže 30, 60 ili 90 vrećica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Kako Diacomit 500 mg izgleda i sadržaj pakiranja Ovaj lijek je blijedoružičasti prašak pakiran u vrećice.

Kutije sadrže 30, 60 ili 90 vrećica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Diacomit je dostupan i u obliku kapsula od 250 mg i 500 mg za primjenu kroz usta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Biocodex,22 rue des Aqueducs – F-94250 Gentilly - Francuska Tel: + 33 1 41 24 30 00 - e-mail: [email protected]

Proizvođač

Biocodex, 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

AT/BE/BG/CY/DK/EL/ES/FR/HR/HU/IE/IS/IT/LU/MT/NL/NO/PL/PT/SE/SI Biocodex

22 rue des Aqueducs - F-94250 Gentilly

Franciя/ Γαλλία/ France/ Francia/ Franciaország/ Frakkland/ Francija/ Franza/ Frankrijk/ Francja/ Frankrike

Tél/Tel/Tel/Τηλ/Sími: + 33 (0)1 41 24 30 00 e-mail: [email protected]

CZ

Desitin Pharma spol. s r.o Opletalova 25

11121 Prague 1 Czech Republic

Tel: 00420-2-222 45 375 e-mail: [email protected]

DE

Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214

D-22335 Hamburg Germany

Tel: +49 (0)40 59101 525 e-mail: [email protected]

EE

Biocodex OÜ Väike-Paala 1 11415 Tallinn Estonia

Tel: +372 605 6014

e-mail: [email protected]

FI

Biocodex Oy Metsänneidonkuja 4 02130 Espoo Finland

Tel: +358 9 329 59100

e-mail: [email protected]

LT

Biocodex UAB Savanorių av. 349 LT-51480 Kaunas Lithuania

Tel: +370 37 408681

e-mail: [email protected]

LV

Biocodex SIA

Kalniņi A, Mārupes nov., Mārupe, LV-2167

Latvia

Tel: +371 67 619365

e-mail: [email protected]

RO

Desitin Pharma s.r.l Sevastopol street, no 13-17

Diplomat Business Centre, office 102 Sector 1, 010991 Bucharest Romania

Tel: 004021-252-3481

e-mail: [email protected]

SK

Desitin Pharma s.r.o. Trojicné námestie 13 82106 Bratislava Slovakia

Tel: 00421-2-5556 38 10 e-mail: [email protected]

Ova uputa je zadnji put revidiirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za stiripentol, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na podatke o riziku dostupne iz kliničkog(ih) ispitivanja i spontanog prijavljivanja, PRAC smatra da uzročno-posljedična veza između stiripentola i pneumonije predstavlja barem razumnu mogućnost. PRAC je zaključio da je informacije o lijeku za lijekove koji sadrže stiripentol potrebno u skladu s time nadopuniti.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za stiripentol, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) stiripentol nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.