Denepra 100 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem

Denepra je indiciran kao terapija održavanja u liječenju shizofrenije kod odraslih bolesnika stabiliziranih paliperidonom ili risperidonom.

U određenih odraslih bolesnika sa shizofrenijom koji su prethodno imali odgovor na liječenje oralnim oblikom paliperidona ili risperidona, Denepra se može primijeniti bez prethodne stabilizacije oralnom terapijom ako su psihotični simptomi blagi do umjereni, a potrebno je liječenje dugodjelujućim

parenteralnim lijekom.

Doziranje

Preporučuje se započeti liječenje lijekom Denepra dozom od 150 mg 1. dana liječenja te dozom od 100 mg tjedan dana kasnije (8. dan). Obje injekcije primjenjuju se u deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije (vidjeti dio 5.2). Treća doza mora se primijeniti mjesec dana nakon druge početne doze. Preporučena mjesečna doza održavanja iznosi 75 mg; nekim bolesnicima mogu koristiti niže ili više doze unutar preporučenog raspona od 25 mg do 150 mg ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u svakog pojedinog bolesnika. Bolesnicima s povećanom tjelesnom težinom ili pretilim bolesnicima mogu biti potrebne doze gornjeg dijela raspona (vidjeti dio 5.2). Nakon druge početne doze, mjesečne doze održavanja mogu se primijeniti ili u deltoidni ili u glutealni mišić.

Doza održavanja može se prilagođavati mjesečno. Kod prilagodbe doze treba uzeti u obzir da je Denepra lijek s produljenim oslobađanjem (vidjeti dio 5.2) te puni učinak doza održavanja možda neće biti vidljiv nekoliko mjeseci.

Prijelaz s oralnog paliperidona s produljenim oslobađanjem ili oralnog risperidona na lijek Denepra

Denepra-u treba uvesti u liječenje kako je opisano iznad, na početku dijela 4.2. Tijekom mjesečne terapije održavanja lijekom Denepra, u bolesnika prethodno stabiliziranih na različitim dozama paliperidona u obliku tableta s produljenim oslobađanjem, injekcijom se mogu postići slične izloženosti paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteže. Doze održavanja lijeka Denepra moraju postići sličnu izloženost u stanju dinamičke ravnoteže što je prikazano prema sljedećem:

829056-1492782Doze paliperidona u obliku tableta s produljenim oslobaĎanjem i lijeka Denepra potrebne kako bi se postigla slična izloţenost paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteţe tijekom terapije odrţavanja u liječenju Prethodna doza tablete paliperidona s produljenim oslobaĎanjem Injekcija lijeka Denepra 3 mg dnevno 25-50 mg mjesečno 6 mg dnevno 75 mg mjesečno 9 mg dnevno 100 mg mjesečno 12 mg dnevno 150 mg mjesečno

Kad se Denepra uvede u liječenje, može se prekinuti prethodno liječenje oralnim paliperidonom ili risperidonom. Neki bolesnici mogu imati korist od postepenog prekida liječenja. Neki bolesnici, koji prelaze s viših peroralnih doza paliperidona (npr., 9-12 mg dnevno) na glutealne injekcije lijeka Denepra, mogu imati nižu izloženost u plazmi tijekom prvih 6 mjeseci nakon promjene

lijeka. Stoga se, alternativno, u obzir može uzeti primjena deltoidnih injekcija tijekom prvih 6 mjeseci.

Prijelaz s risperidona u obliku injekcija s produljenim djelovanjem na lijek Denepra

Bolesniku koji prelazi s risperidona u obliku injekcija s produljenim djelovanjem, Denepra treba uvesti umjesto sljedeće predviđene injekcije. Nakon toga Denepra-u treba nastaviti primjenjivati u mjesečnim intervalima. Nije potreban jednotjedni početni režim doziranja intramuskularnim injekcijama (1. i 8. dana) kako je opisano ispred u dijelu 4.2. Bolesnici prethodno stabilizirani na različitim dozama dugodjelujućih injekcija risperidona mogu postići sličnu izloženost paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteže tijekom terapije održavanja mjesečnim dozama lijeka Denepra na sljedeći način:

829056-1304533Doze risperidona u obliku injekcija s produljenim djelovanjem i lijeka Denepra potrebnih kako bi se postigla slična izloţenost paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteţe Prethodna doza risperidona u obliku injekcija s produljenim oslobaĎanjem Injekcija lijeka Denepra 25 mg svaka 2 tjedna 50 mg mjesečno 37,5 mg svaka 2 tjedna 75 mg mjesečno 50 mg svaka 2 tjedna 100 mg mjesečno

Liječenje antipsihotičkim lijekovima trebalo bi prekidati u skladu s odgovarajućim informacijama navedenim u sažetku opisa svojstava odgovarajućeg lijeka. Ako se prekida liječenje lijekom Denepra, mora se uzeti u obzir da je to lijek s produljenim oslobađanjem. Potrebno je periodički procjenjivati potrebu za nastavkom primjene lijeka protiv postojećih ekstrapiramidnih simptoma (EPS).

Propuštene doze

Sprječavanje propuštanja doza

Preporučuje se primijeniti drugu početnu dozu lijeka Denepra tjedan dana nakon prve doze. Kako bi se spriječilo propuštanje doze, bolesniku se druga doza može dati 4 dana prije ili 4 dana nakon roka od jednog tjedna (8. dana). Slično tome, preporučuje se da se treća i sljedeće injekcije nakon uvodnog režima doziranja primjenjuju mjesečno. Kako bi se spriječilo propuštanje mjesečne doze, bolesniku se injekcija može dati do 7 dana prije ili nakon roka od mjesec dana.

Ako se propusti rok za drugu injekciju lijeka Denepra (8. dan ± 4 dana), preporuke za ponovno započinjanje doziranja ovise o vremenskom razdoblju koje je prošlo od prve injekcije.

Propuštanje druge početne doze (< 4 tjedna nakon prve injekcije)

Ako je nakon prve injekcije prošlo manje od 4 tjedna, tada bolesniku drugu injekciju od 100 mg u deltoidni mišić treba primijeniti što je prije moguće. Treću injekciju lijeka Denepra od 75 mg u deltoidni ili glutealni mišić treba primijeniti 5 tjedana nakon prve injekcije (bez obzira na vrijeme primjene druge injekcije). Nakon toga treba slijediti uobičajeni mjesečni ciklus injekcija bilo u deltoidni bilo u glutealni mišić, u dozi od 25 mg do 150 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Propuštanje druge početne doze (4-7 tjedana nakon prve injekcije)

Ako je nakon prve injekcije lijeka Denepra prošlo 4 do 7 tjedana, doziranje treba nastaviti s dvije injekcije po 100 mg na sljedeći način:

1. injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće

2. druga injekcija u deltoidni mišić tjedan dana kasnije

3. nastavak uobičajenog mjesečnog ciklusa injekcija u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25

mg do 150 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Propuštanje druge početne doze (> 7 tjedana nakon prve injekcije)

Ako je nakon prve injekcije lijeka Denepra prošlo više od 7 tjedana, doziranje treba započeti kako je ispred opisano za prvo početno uvođenje lijeka Denepra.

Propuštanje mjesečne doze održavanja (1 mjesec do 6 tjedana)

Nakon početnih doza, preporučuje se mjesečni ciklus injekcija lijeka Denepra. Ako je od posljednje injekcije prošlo manje od 6 tjedana, tada što je prije moguće trba primijeniti dozu na kojoj je bolesnik prethodno stabiliziran, a zatim nastaviti s injekcijama u mjesečnim intervalima.

Propuštanje mjesečne doze održavanja (> 6 tjedana do 6 mjeseci)

Ako je od posljednje injekcije lijeka Denepra prošlo više od 6 tjedana, preporučuje se sljedeće:

Za bolesnike stabilizirane na dozama od 25 do 100 mg

1. injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće u istoj dozi na kojoj je bolesnik bio prethodno

stabiliziran

2. druga injekcija u deltoidni mišić (ista doza) tjedan dana kasnije (8. dan)

3. nastavak uobičajenog mjesečnog ciklusa injekcija bilo u deltoidni bilo u glutealni mišić, u dozi

od 25 mg do 150 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Za bolesnike stabilizirane na dozi od 150 mg

1. injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće, u dozi od 100 mg

2. druga injekcija u deltoidni mišić tjedan dana kasnije (8. dan), u dozi od 100 mg

3. nastavak uobičajenog mjesečnog ciklusa injekcija u deltoidni ili u glutealni mišić, u dozi od 25

mg do 150 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Propuštanje mjesečne doze održavanja (> 6 mjeseci)

Ako je od posljednje injekcije lijeka Denepra prošlo više od 6 mjeseci, doziranje treba započeti kako je ispred opisano za prvo početno uvođenje lijeka Denepra.

Posebne populacije

Starije osobe

Djelotvornost i sigurnost primjene u osoba starijih od 65 godina nisu ustanovljene.

Općenito, preporučene doze lijeka Denepra za starije bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom iste su kao i za mlađe odrasle bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, budući da stariji bolesnici mogu imati oslabljenu bubrežnu funkciju, može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti odjeljak Oštećenje bubrega ispod za preporuke o doziranju u bolesnika s oštećenjem bubrega).

Oštećenje bubrega

Denepra nije sustavno ispitivan u bolesnika s bubrežnim oštećenjem (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min) preporučuje se započeti liječenje lijekom Denepra dozom od 100 mg prvog dana te dozom od 75 mg tjedan dana kasnije. Obje doze primjenjuju se u deltoidni mišić. Preporučena mjesečna doza održavanja je 50 mg, s rasponom od 25 mg do 100 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Denepra se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Na temelju iskustva s oralnim oblikom paliperidona, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Budući da paliperidon nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, u takvih se bolesnika preporučuje oprez (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

60492649815830

Sigurnost i djelotvornost lijeka Denepra u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Denepra je namijenjen samo za intramuskularnu primjenu. Ne smije se primijeniti niti jednim drugim putem. Lijek treba injicirati polako, duboko u deltoidni ili glutealni mišić. Svaku injekciju treba primijeniti zdravstveni radnik. Potrebno je primijeniti samo jednu injekciju. Doza se ne smije davati podijeljena na više injekcija.

Doze koje se daju 1. i 8. dana moraju se primijeniti u deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije lijeka (vidjeti dio 5.2). Nakon druge početne doze, mjesečne doze održavanja mogu se primijeniti ili u deltoidni ili u glutealni mišić. U slučaju boli ili teškog podnošenja nelagode na mjestu uboda, treba razmotriti promjenu mjesta primjene iz glutealnog u deltoidni mišić (i obrnuto) (vidjeti dio 4). Također se preporučuje primjenjivati lijek naizmjence u lijevu i desnu stranu (vidjeti

u nastavku).

Upute za primjenu i rukovanje lijekom Denepra navedene su u Uputi o lijeku (informacije namijenjene samo zdravstvenim radnicima).

Primjena u deltoidni mišić

Preporučena veličina igle za primjenu početnih i daljnjih doza lijeka Denepra u deltoidni mišić određena je tjelesnom težinom bolesnika. Za bolesnike tjelesne težine  90 kg preporučuje se igla 1½ inča, veličina 22 gauge (G) (dimenzija 35,5 mm-39,5 mm. Za bolesnike tjelesne težine < 90 kg, preporučuje se igla 1 inč, veličina 23 gauge (G) (dimenzija 22,5 mm – 26,5 mm). Pri primjeni u deltoidni mišić, injekcije treba primjenjivati naizmjence u lijevi i desni deltoidni mišić.

Primjena u glutealni mišić

Za primjenu doza održavanja lijeka Denepra u glutealni mišić preporučuje se igla 1½ inča, veličina 22 gauge (G) (dimenzija 35,5 – 39,5 mm). Injekciju treba primijeniti u gornji vanjski kvadrant glutealnog područja. Pri primjeni u glutealni mišić, injekcije treba primjenjivati naizmjence u lijevi i desni glutealni mišić.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, na risperidon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Primjena u bolesnika u stanju akutne agitacije ili teškog psihotičnog stanja

Denepra se ne smije koristiti u liječenju stanja akutne agitacije ili teških psihotičnih stanja kad je potrebna trenutna kontrola simptoma.

QT interval

Potreban je oprez kod propisivanja paliperidona bolesnicima s poznatom bolešću srca i krvnih žila ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, kao i kod istodobne primjene lijekova koji produljuju QT interval.

Maligni neuroleptički sindrom

Kod primjene paliperidona može se javiti maligni neuroleptički sindrom (MNS), obilježen hipertermijom, rigiditetom mišića, nestabilnošću autonomnog živčanog sustava, promjenama svijesti i povišenim razinama kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni klinički znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Ako se u bolesnika pojave znakovi ili

simptomi koji ukazuju na MNS, potrebno je prekinuti primjenu paliperidona.

Tardivna diskinezija/ekstrapiramidni simptomi

5

Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s indukcijom tardivne diskinezije, koju obilježavaju ritmički nevoljni pokreti, pretežno jezika i/ili lica. Ako se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekid primjene svih antipsihotika, uključujući i paliperidon.

U bolesnika koji istodobno uzimaju psihostimulans (npr. metilfenidat) i paliperidon potreban je oprez, jer se prilikom prilagodbe doziranja jednog ili oba lijeka mogu pojaviti ekstrapirimidni simtomi. Preporučeno je postupno ukidanje liječenja psihostimulansima (vidjeti dio 4.5).

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza bile su prijavljene uz paliperidon. Tijekom postmarketinškog praćenja, agranulocitoza je bila prijavljena vrlo rijetko (< 1/10 000 bolesnika). Bolesnike s klinički značajnim sniženjem broja leukocita u povijesti bolesti ili leukopenijom/neutropenijom koja je izazvana lijekovima, treba pratiti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja, a na prvi znak klinički značajnog pada leukocita, bez prisustva drugih uzročnih faktora, u obzir treba uzeti prestanak uzimanja paliperidona. Bolesnike s klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog moguće vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, te ih hitno liječiti u slučaju pojave takvih simptoma ili znakova. Bolesnici s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 x 109/l) trebaju prestati uzimati paliperidon, te im je potrebno pratiti leukocite do oporavka.

Reakcije preosjetljivosti

Anafilaktičke reakcije u bolesnika koji su prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon rijetko su prijavljivane tijekom postmarketinškog iskustva (vidjeti dijelove 4.1 i 4.8).

Ako se pojave reakcije preosjetljivosti, primjenu lijeka Denepra treba prekinuti; započeti opće suportivne mjere kako je klinički prikladno i pratiti bolesnika dok se znakovi i simptomi ne povuku (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg dijabetesa uključujući dijabetičku komu i ketoacidozu, prijavljeni su tijekom liječenja paliperidonom. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, sukladno uobičajenim smjernicama primjene antipsihotika. Bolesnike koji se liječe lijekom Denepra, treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom treba redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.

Povećanje tjelesne težine

Značajno povećanje težine prijavljeno je pri uzimanju paliperidona. Težinu je potrebno redovito kontrolirati.

Primjena u bolesnika s tumorima ovisnim o prolaktinu

Ispitivanja kulture tkiva ukazuju da prolaktin u ljudi može stimulirati rast stanica tumora dojke. Iako u dosadašnjim kliničkim i epidemiološkim studijama nije ustanovljena jasna poveznica s primjenom antipsihotika, preporučuje se oprez u bolesnika s relevantnom poviješću bolesti. Paliperidon treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s postojećim tumorom koji može biti ovisan o prolaktinu.

Ortostatska hipotenzija

Uslijed toga što djeluje kao alfa-blokator, paliperidon može u nekih bolesnika uzrokovati ortostatsku hipotenziju.

Na temelju skupnih podataka iz tri placebom kontrolirana ispitivanja s fiksnom dozom tableta paliperidona s produljenim oslobađanjem (3, 6, 9 i 12 mg), u trajanju od 6 tjedana, ortostatska hipotenzija bila je zabilježena u 2,5% bolesnika liječenih oralnim paliperidonom, u usporedbi s 0,8% ispitanika koji su primali placebo. Denepra treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s poznatom bolešću srca i krvnih žila (npr. srčano zatajenje, infarkt miokarda ili ishemija, smetnje provođenja), cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koji su predispozicija za hipotenziju (npr. dehidracija i hipovolemija).

Napadaji

Denepra treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s napadajima u povijesti bolesti ili drugim stanjima koja mogu sniziti konvulzivni prag.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega koncentracije paliperidona u plazmi su povišene te se stoga preporučuje prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega. Ne preporučuje se primjena lijeka Denepra u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje u takvih bolesnika.

Stariji bolesnici s demencijom

Denepra nije ispitivan u starijih bolesnika s demencijom. Denepra treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s demencijom koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Smatra se da iskustvo iz ispitivanja risperidona prikazano u daljnjem tekstu vrijedi i za paliperidon.

Ukupni mortalitet

Metaanaliza 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja pokazala je da stariji bolesnici s demencijom koji se liječe drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin imaju povećan rizik od smrti u odnosu na placebo. Incidencija mortaliteta iznosila je 4% u bolesnika liječenih risperidonom, u usporedbi s 3,1% u bolesnika koji su primali placebo.

Cerebrovaskularne nuspojave

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u populaciji s demencijom, zabilježen je oko 3 puta veći rizik za cerebrovaskularne nuspojave uz primjenu nekih atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije poznat mehanizam tog povećanog rizika.

Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima

Liječnici trebaju procijeniti koliko korisni učinci nadilaze rizike pri propisivanju lijeka Denepra bolesnicima s Parkinsonovom bolešću ili demencijom s Lewyjevim tjelešcima jer obje skupine mogu imati povećan rizik razvoja malignog neuroleptičkog sindroma kao i povećanu osjetljivost na antipsihotike. Uz ekstrapiramidne simptome, ta povećana osjetljivost može uključivati konfuziju, tupost i posturalnu nestabilnost s čestim padovima.

Prijapizam

Zabilježeno je da antipsihotički lijekovi (uključujući risperidon) s blokirajućim djelovanjem na alfa- adrenergičke receptore mogu izazvati prijapizam. Tijekom postmarketinškog praćenja, prijapizam je također zabilježen pri peroralnoj primjeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona.

Bolesnike treba uputiti da potraže hitnu liječničku pomoć u slučaju da prijapizam ne prođe za 4 sata.

Regulacija tjelesne temperature

Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snizi osnovnu tjelesnu temperaturu. Preporučuje se odgovarajuća skrb kad se Denepra propisuje bolesnicima izloženima uvjetima koji pridonose povišenju osnovne tjelesne temperature, npr., intenzivnom vježbanju, ekstremnim vrućinama, istodobnom uzimanju lijekova s antikolinergičkim djelovanjem ili uvjetima dehidracije.

Venska tromboembolija

Tijekom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici koji se liječe antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, prije i tijekom liječenja lijekom Denepra potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za vensku tromboemboliju i poduzeti preventivne mjere.

Antiemetski učinak

U nekliničkim ispitivanjima paliperidona opažen je antiemetski učinak. Ako se javi u ljudi, taj učinak može prikriti znakove i simptome predoziranja nekim lijekovima ili stanja poput opstrukcije crijeva, Reyevog sindroma i tumora mozga.

Primjena

Treba paziti da se izbjegne nehotično injiciranje lijeka Denepra u krvnu žilu.

Intraoperacijski sindrom meke šarenice

Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. Intraoperative floppy iris syndrome; IFIS), primijećen je tijekom operacije katarakte u bolesnika liječenih lijekovima koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista, poput paliperidona (vidjeti dio 4.8).

IFIS može povećati rizik za nastanak komplikacija oka tijekom i nakon operacije. Prije operativnog zahvata, oftalmolog kirurg mora biti upoznat sa statusom trenutnog ili prethodnog uzimanja lijekova koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista. Potencijalna korist od prekida liječenja alfa 1 blokatorima prije operacije katarakte nije utvrđena, te mora biti procijenjena u odnosu na rizik vezan uz prekid antipsihotičkog liječenja.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek sadrži 12,0 mg polisorbata 20 u svakom mL injekcije paliperidona. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije.

Preporučuje se oprez kad se Denepra propisuje zajedno s lijekovima koji produljuju QT interval, npr. antiaritmicima IA skupine (npr. kinidin, dizopiramid), antiaritmicima III skupine (npr. amiodaron, sotalol), nekim antihistaminicima, nekim drugim antipsihoticima i nekim antimalaricima (npr. meflokin). Ovaj popis je okviran i nije cjelovit.

Mogućnost djelovanja lijeka Denepra na druge lijekove

60492649815830

Ne očekuje se da bi paliperidon izazivao klinički značajne farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P450.

S obzirom da paliperidon primarno utječe na središnji živčani sustav (SŽS) (vidjeti dio 4.8), Denepra treba primjenjivati uz oprez u kombinaciji s drugim lijekovima s centralnim djelovanjem, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima i sl., ili s alkoholom.

Paliperidon može antagonizirati učinak levodope i drugih dopaminskih agonista. Ako je takva kombinacija neophodna, naročito u krajnjem stadiju Parkinsonove bolesti, trebalo bi propisati najnižu djelotvornu dozu svakog od lijekova.

Zbog potencijala lijeka Denepra da izazove ortostatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.4), može se uočiti aditivan učinak kad se taj lijek primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji imaju takav potencijal, npr. drugim antipsihoticima ili tricikličkim antidepresivima.

Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji snizuju konvulzivni prag (tj. fenotiazinima ili butirofenonima, tricikličkim antidepresivima ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, tramadolom, meflokinom itd.).

Istodobna primjena oralnih paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem u stanju dinamičke ravnoteže (12 mg jednom dnevno) s divalproeksnatrij tabletama s produljenim oslobađanjem (500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije utjecala na farmakokinetiku valproata u stanju dinamičke ravnoteže.

Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijeka Denepra i litija; međutim, nije vjerojatna pojava farmakokinetičke interakcije.

Mogućnost djelovanja drugih lijekova na lijek Denepra

Ispitivanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu biti minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, ali nema dokaza niti in vitro niti in vivo da ti izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istodobna primjena oralnog oblika paliperidona s paroksetinom, snažnim inhibitorom CYP2D6, nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku paliperidona.

Istodobna primjena oralnih paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dvaput na dan uzrokovala je sniženje prosječnog Cmax i AUC paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže za oko 37%. To sniženje je u znatnoj mjeri uzrokovano 35%-tnim porastom bubrežnog klirensa paliperidona, koji je vjerojatno rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina karbamazepinom. Neznatno smanjenje količine djelatne tvari koja se u nepromijenjenom obliku izluči u urinu ukazuje da na mali učinak na metabolizam putem CYP ili na bioraspoloživost paliperidona dok se primjenjuje zajedno s karbamazepinom. Kod primjene viših doza karbamazepina može doći do većih sniženja plazmatske koncentracije paliperidona. Kad se uvodi karbamazepin, dozu lijeka Denepra trebalo bi ponovno procijeniti i po potrebi povisiti. Obrnuto, kad se karbamazepin ukida, dozu lijeka Denepra trebalo bi ponovno procijeniti i po potrebi sniziti.

Istodobna primjena jedne doze oralnih paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem od 12 mg s divalproeksnatrij tabletama s produljenim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom na dan) dovela je do povećanja Cmax i AUC paliperidona za oko 50%, što je vjerojatno rezultat povećane oralne apsorpcije. Budući da nije opažen učinak na sustavni klirens, ne očekuju se klinički značajne interakcije između divalproeksnatrij tableta s produljenim oslobađanjem i Denepra intramuskularne injekcije. Ova interakcija nije ispitivana s lijekom Denepra.

Istodobna primjena lijeka Denepra s risperidonom ili oralnim paliperidonom

9

60492649815830

Budući da je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona, potreban je oprez kada se lijek Denepra primjenjuje istodobno s risperidonom ili s oralnim paliperidonom kroz duže vremensko razdoblje.

Sigurnosni podaci koji uključuju istodobnu primjenu lijeka Denepra s drugim antipsihoticima su ograničeni.

Istodobna primjena lijeka Denepra sa psihostimulansima

Istodobna primjena psihostimulansa (npr. metilfenidata) i paliperidona može dovesti do ekstrapiramidnih simptoma prilikom promjene u terapiji jednim ili drugim lijekom (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni paliperidona u trudnoći. U istraživanjima na životinjama paliperidonpalmitat injiciran intramuskularno i paliperidon primijenjen peroralno nisu bili teratogeni, ali su opaženi drugi oblici reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). U novorođenčadi koja su tijekom trećeg tromjesečja trudnoće izložena paliperidonu, nakon rođenja postoji rizik pojave nuspojava koje uključuju ekstrapiramidne i/ili simptome ustezanja, koje mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. Denepra se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako to nije neophodno.

Dojenje

Ako dojilja prima terapijske doze, paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko u tolikoj mjeri da su vjerojatni učinci na dojenče. Denepra se ne treba primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima nisu opaženi relevantni učinci.

Paliperidon može imati mali ili umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani sustav i vid, poput sedacije, somnolencije, sinkope i zamagljenog vida (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnicima treba savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima dok se ne ustanovi njihova osobna osjetljivost na lijek Denepra.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima bile su insomnija, glavobolja, anksioznost, infekcija gornjih dišnih puteva, reakcija na mjestu injekcije, parkinsonizam, povećana težina, akatizija, agitacija, sedacija/somnolencija, mučnina, konstipacija, omaglica, mišićno-koštana bol, tahikardija, tremor, bol u abdomenu, povraćanje, proljev, umor i distonija. Od navednih nuspojava, pokazalo se da su akatizija i sedacija/somnolencija ovisne o dozi.

Tablični prikaz rizika od nuspojava

U daljnjem tekstu navedene su sve nuspojave zabilježene s paliperidonom, prema kategoriji učestalosti koje su procijenjene u kliničkim ispitivanjima s paliperidonpalmitatom. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća klasifikacija: vrlo često (≥ 1 /10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100 ), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<1/ 10 000)i nepoznato (ne može se procijeniti

iz dostupnih podataka).

10

858316-1067181injekcije, hematom na mjestu injekcije Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Pad

a Učestalost nuspojava je određena kao „nepoznato” jer nisu bile zabilježene u kliničkim ispitivanjima s paliperidonpalmitatom. One su proizašle ili iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet čija se učestalost ne može odrediti ili su proizašle iz podataka kliničkih ispitivanja s risperidonom (bilo kojom formulacijom) ili oralnim paliperidonom i/ili iz prijava nakon stavljanja lijeka u promet.

b Vidjeti „Hiperprolaktinemija” niže.

c Vidjeti „Ekstrapiramidni simptomi” niže.

d U placebo-kontroliranim ispitivanjima, dijabetes melitus je bio prijavljen u 0,32% ispitanika liječenih paliperidonom u usporedbi sa stopom od 0,39% u placebo skupini. Ukupna incidencija iz svih kliničkih ispitivanja bila je 0,65% kod svih ispitanika liječenih paliperidonom.

e Insomnija uključuje: inicijalnu insomniju, insomniju održavanja sna; Konvulzije uključuju: grand mal konvulzije; Edem uključuje: generalizirani edem, periferni edem, tjestasti edem. Menstrualni poremećaj uključuje: zakašnjelu menstruaciju, neredovite menstruacije, oligomenoreju.

Nuspojave zabilježene s formulacijama risperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga je profil nuspojava ovih tvari (uključujući oralne formulacije i one koje se primjenjuju injekcijom) međusobno povezan.

Opis odabranih nuspojava

Anafilaktičke reakcije

Rijetko su prijavljeni slučajevi anafilaktičkih reakcija nakon primjene injekcije paliperodna a tijekom postmarketinškog iskustva u bolesnika koji su prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene

Najčešće zabilježena nuspojava povezana s mjestom primjene injekcije bila je bol. Većinom su te reakcije bile blage do umjerene. U svim ispitivanjima faze 2 i faze 3 s paliperidonom učestalost i intenzitet boli na mjestu primjene, koje su ispitanici ocjenjivali vizualnom analognom skalom, s vremenom su se smanjivali. Ispitanici su primjenu lijeka u deltoidni mišić ocijenili nešto bolnijima od odgovarajuće primjene injekcija u glutealni mišić. Druge reakcije na mjestu primjene bile su većinom blage, a obuhvaćale su induraciju (često), pruritus (manje često) i čvoriće (rijetko).

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

EPS je uključio objedinjenu analizu sljedećih izraza: Parkinsonizam (koji uključuje hipersekreciju sline, mišićno-koštanu ukočenost, parkinsonizam, slinjenje, rigidnost s fenomenom zupčanika, bradikineziju, hipokineziju, izraz lica u obliku maske, mišićnu napetost, akineziju, nuhalni rigiditet, rigiditet mišića, hod tipičan za parkinsonizam, abnormalan glabelarni refleks, te parkinsonski tremor u mirovanju), akatizija (uključuje akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskinezija (diskinezija, mišićni trzaji, koreoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija (uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus, spazam jezika i trizmus), te tremor. Potrebno je napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju nužno biti ekstrapiramidnog porijekla.

Porast tjelesne težine

6049264629311U 13-tjednom ispitivanju s početnom dozom od 150 mg, udio ispitanika s abnormalnim porastom tjelesne težine ≥ 7% imao je trend proporcionalan dozi, pri čemu je incidencija u skupini koja je primala placebo iznosila 5% u usporedbi sa 6%, 8% i 13% u bolesnika koji su primali paliperidon u dozi od 25 mg, 100 mg, odnosno 150 mg.

Tijekom 33-tjednog otvorenog prijelaznog razdoblja/razdoblja održavanja u dugotrajnom ispitivanju prevencije ponovne pojave bolesti, taj je kriterij ispunilo 12% bolesnika liječenih paliperidonom (porast tjelesne težine ≥ 7% od dvostruko slijepe faze do postizanja mjere ishoda); prosječna (SD) promjena tjelesne težine od početka otvorene faze iznosila je +0,7 (4,79) kg.

Hiperprolaktinemija

U kliničkim ispitivanjima zabilježen je porast medijana razine serumskog prolaktina u ispitanika oba spola koji su primali paliperidon. Nuspojave koje mogu ukazivati na porast razine prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije i ginekomastija) ukupno su zabilježene u < 1% ispitanika.

Učinci skupine lijekova

Kod primjene antipsihotika može doći do produljenja QT intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i torsade de pointes.

Uz liječenje antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije uključujući slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze (učestalost je nepoznata).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5897626321428900988481448Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Simptomi

Općenito, očekivani znakovi i simptomi su oni koji proizlaze iz prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških učinaka paliperidona, tj. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produlje QT intervala i ekstrapiramidni simptomi. U jednog bolesnika nakon predoziranja oralnim oblikom paliperidona zabilježene su torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija. U slučaju akutnog predoziranja mora se uzeti u obzir mogućnost uzrokovanja predoziranja većim brojem lijekova.

Zbrinjavanje

Kod procjene potrebnog liječenja i oporavka treba uzeti u obzir produljeno oslobađanje lijeka i dugi poluvijek eliminacije paliperidona. Ne postoji specifični antidot za paliperidon. Potrebno je primijeniti opće potporne mjere. Treba uspostaviti i održavati prohodnost dišnih puteva te osigurati odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju.

Potrebno je odmah započeti s nadzorom kardiovaskularne funkcije koji treba obuhvatiti i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje kako bi se uočile moguće aritmije. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama kao što su intravenska nadoknada tekućine i/ili simpatomimetici. U slučaju jakih ekstrapiramidnih simptoma treba primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika je potrebno strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.

Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, drugi antipsihotici. ATK oznaka: N05AX13

6049264143443Denepra sadrži racemičnu smjesu (+) i (-) paliperidona.

Mehanizam djelovanja

Paliperidon je selektivni blokator djelovanja monoamina, čija se farmakološka svojstva razlikuju od klasičnih neuroleptika. Paliperidon se snažno veže na serotoninske 5-HT2 i dopaminske D2 receptore. Paliperidon ujedno blokira i alfa 1 adrenergičke receptore te u nešto manjoj mjeri H1-histaminske i alfa 2 adrenergičke receptore. Farmakološko djelovanje (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i kvantitativno slično.

Paliperidon se ne veže na kolinergičke receptore. Iako je paliperidon snažan antagonist D2-receptora, za koji se vjeruje da ublažava pozitivne simptome shizofrenije, on uzrokuje manju katalepsiju i manje smanjuje motoričke funkcije nego klasični neuroleptici. Dominantni središnji antagonizam serotonina može umanjiti svojstvo paliperidona da uzrokuje ekstrapiramidne nuspojave.

Klinička djelotvornost

Akutno liječenje shizofrenije

Djelotvornost paliperidona u akutnom liječenju shizofrenije utvrđena je u četiri kratkotrajna (jedno u trajanju od 9 tjedana i tri u trajanju od 13 tjedana), dvostruko slijepa, randomizirana, placebo- kontrolirana ispitivanja s fiksnom dozom lijeka, provedena u hospitaliziranih odraslih bolesnika s akutnim relapsom koji su ispunjavali DSM-IV kriterije za shizofreniju. Fiksne doze paliperidona u tim su ispitivanjima primijenjene 1., 8. i 36. dana u 9-tjednom ispitivanju te dodatno i 64. dana u 13- tjednom ispitivanju. Tijekom akutnog liječenja shizofrenije paliperidonom nije bilo potrebno dodavati druge oralne antipsihotike. Primarna mjera ishoda djelotvornosti definirana je kao smanjenje rezultata na ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), ukupan zbroj prikazan je u tablici ispod. PANSS ljestvica validirani je upitnik s više čestica koji se sastoji od pet faktora za procjenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma, neorganiziranih misli, nekontroliranog neprijateljskog ponašanja/uzbuđenja te anksioznosti/depresije. Funkcioniranje bolesnika ocijenjeno je pomoću ljestvice osobnog i društvenog funkcioniranja (Personal and Social Performance, PSP). Ljestvica PSP je validirana ljestvica koju ispunjava liječnik, a koja mjeri osobno i društveno funkcioniranje u četiri područja: društveno korisne aktivnosti (rad i učenje), osobne i društvene veze, briga za sebe te disruptivno i agresivno ponašanje.

U 13-tjednom ispitivanju (n = 636) u kojem su tri fiksne doze paliperidona (početna injekcija od 150 mg u deltoidni mišić te 3 injekcije u glutealni ili deltoidni mišić od 25 mg/4 tjedna, 100 mg/4 tjedna ili 150 mg/4 tjedna) uspoređivane s placebom, sve tri doze lijeka paliperidona bile su superiorne placebu u poboljšanju ukupnog rezultata na PANSS ljestvici. U tom su ispitivanju skupine koje su primale doze od 100 mg/4 tjedna i 150 mg/4 tjedna imale statistički značajno bolji rezultat na PSP ljestvici u odnosu na placebo, ali skupine koje su primale dozu od 25 mg/4 tjedna nisu. Ovi rezultati podupiru djelotvornost tijekom cijelog trajanja liječenja a poboljšanje rezultata PANSS opaženo je već 4. dana, dok su se skupine koje su primale doze paliperidona od 25 mg i 150 mg do 8. dana značajno razlikovale od placeba.

Druga ispitivanja također su pokazala statistički značajne rezultate u korist paliperidona, osim za dozu od 50 mg u jednom ispitivanju (vidjeti donju tablicu).

832104-2501646Srednja početna vrijednost (SD) Srednja promjena (SD) p-vrijednost (vs. placebo) 92,4 (12,55) -4,1 (21,01) -- -- 89,9 (10,78) -7,9 (18,71) 0,193 90,1 (11,66) -11,0 (19,06) 0,019 92,2 (11,72) -5,5 (19,78) -- R092670-PSY-3004 Srednja početna vrijednost (SD) Srednja promjena (SD) p-vrijednost (vs. placebo) n = 125 90,7 (12,22) -7,0 (20,07) -- n = 129 90,7 (12,25) -13,6 (21,45) 0,015 n = 128 91,2 (12,02) -13,2 (20,14) 0,017 n = 131 90,8 (11,70) -16,1 (20,36) <0,001 -- R092670-SCH-201 Srednja početna vrijednost (SD) Srednja promjena (SD) p-vrijednost (vs. placebo) n = 66 87,8 (13,90) 6,2 (18,25) n = 63 88,0 (12,39) -5,2 (21,52) 0,001 n = 68 85,2 (11,09) -7,8 (19,40) <0,0001 -- *U ispitivanju R092670-PSY-3007 svi ispitanici u skupinama koje su primale paliperidon dobili su 1. dana početnu dozu od g, a nakon toga dodijeljene doze.

Napomena: Negativna promjena rezultata označava poboljšanje.

Održavanje kontrole simptoma i odgađanje relapsa shizofrenije

Djelotvornost paliperidona u održavanju kontrole simptoma i odgađanju ponovnog nastupa shizofrenije utvrđena je u dugotrajnom, dvostruko slijepom, placebo-kontroliranom kliničkom ispitivanju s fleksibilnom dozom lijeka, u koje je bilo uključeno 849 odraslih bolesnika koji su ispunili DSM-IV kriterije za shizofreniju i nisu bili starije dobi. Ispitivanje je obuhvaćalo 33-tjednu otvorenu fazu akutnog liječenja i stabilizacije, randomiziranu, dvostruko slijepu, placebo-kontroliranu fazu praćenja kako bi se uočio relaps, te otvoreni nastavak ispitivanja u trajanju od 52 tjedna. U ispitivanju su korištene doze paliperidona od 25, 50, 75 i 100 mg, koje su primijenjene mjesečno; doza od 75 mg bila je dozvoljena samo u 52-tjednom otvorenom nastavku ispitivanja. Ispitanici su tijekom 9- tjednog prijelaznog razdoblja inicijalno primili fleksibilne doze paliperidona (25-100 mg), nakon čega je slijedilo 24-tjedno razdoblje održavanja u kojem je PANSS rezultat morao biti ≤ 75.

Prilagodba doze bila je dozvoljena samo u prvih 12 tjedana razdoblja održavanja. U dvostruko slijepoj fazi različitog trajanja, ukupno 410 stabiliziranih bolesnika randomizirano je ili u skupinu koja je primala paliperidon (medijan trajanja 171 dan [raspon 1 do 407 dana]) ili u skupinu koja je primala placebo (medijan trajanja 105 dana [raspon 8 do 441 dan]) sve dok nisu ponovno nastupili simptomi shizofrenije. Ispitivanje je zbog djelotvornosti prekinuto prije završetka, jer je u bolesnika koji su primali paliperidon zabilježeno značajno dulje vrijeme do ponovnog nastupa bolesti (p< 0,0001; slika 1) u usporedbi s placebom (omjer rizika = 4,32; 95% CI: 2,4-7,7).

900429-3563239

Slika 1:Kaplan-Meierova procjena vremena do ponovnog relapsa -interim analiza (niz interim analiza u populaciji koja se namjeravala liječiti)

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja paliperidona u svim podskupinama pedijatrijske populacije sa shizofrenijom. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Apsorpcija i distribucija

Paliperidonpalmitat je ester palmitinske kiseline i paliperidona te je predlijek paliperidona. Zbog izuzetno slabe topljivosti u vodi, paliperidonpalmitat se nakon intramuskularne injekcije sporo otapa prije nego se hidrolizira u paliperidon i apsorbira u sistemsku cirkulaciju. Nakon jednokratne intramuskularne doze koncentracije paliperidona u plazmi postupno rastu i dostižu najvišu koncentraciju za medijan Tmax od 13 dana. Oslobađanje djelatne tvari počinje već prvog dana i traje najmanje 4 mjeseca.

Nakon jednokratne doze (25-150 mg) primijenjene intramuskularno injekcijom u deltoidni mišić, zabilježena je prosječno 28% viša Cmax u usporedbi s injekcijom u glutealni mišić. Dvije inicijalne intramuskularne injekcije od 150 mg 1. dana i 100 mg 8. dana omogućavaju brzo postizanje terapijske koncentracije. Profil oslobađanja i režim doziranja paliperidona rezultiraju održanim terapijskim koncentracijama. Nakon primjene paliperidona, ukupna izloženost paliperidonu bila je proporcionalna dozi u rasponu doza od 25-150 mg, a Cmax je bila manje proporcionalna za doze veće od 50 mg. Prosječni omjer najviše i najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže za dozu paliperidon od 100 mg iznosio je 1,8 nakon primjene u glutealni mišić te 2,2 nakon primjene u deltoidni mišić. Medijan prividnog poluvijeka paliperidona nakon primjene paliperidona u rasponu doza od 25-150 mg kretao se od 25-49 dana.

6049264155691

Apsolutna bioraspoloživost paliperidonpalmitata nakon primjene paliperidona iznosi 100%.

Nakon primjene paliperidonpalmitata (+) i (-) enantiomeri paliperidona se međusobno pretvaraju, tako da omjer AUC između (+) i (-) enantiomera iznosi otprilike 1,6-1,8.

Vezanje racemičnog paliperidona na proteine u plazmi iznosi 74%.

Biotransformacija i eliminacija

Tjedan dana po uzimanju jedne oralne doze od 1 mg 14C-paliperidona s trenutnim otpuštanjem, 59% doze izlučeno je u urinu u nepromijenjenom obliku, što upućuje na činjenicu da se paliperidon u jetri ne metabolizira u velikoj mjeri. Otprilike 80% primijenjene radioaktivne doze pronađeno je u urinu, a oko 11% u fecesu. In vivo su utvrđena četiri metabolička puta, od kojih niti jedan ne predstavlja više od 6,5% doze: dealkilacija, hidroksilacija, dehidrogenacija i razgradnja benzisoksazola. Iako ispitivanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 sudjeluju u metabolizmu paliperidona, nema dokaza in vivo da ti izoenzimi imaju važnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da nakon peroralne primjene paliperdona nema zamjetne razlike u prividnom klirensu paliperidona između brzih i sporih metabolizatora supstrata CYP2D6. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazala su kako paliperidon ne inhibira značajno metabolizam lijekova koje metaboliziraju izoenzimi citokroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1 CYP3A4 i CYP3A5.

In vitro ispitivanja pokazala su kako je paliperidon supstrat P-glikoproteina i u visokim koncentracijama slab inhibitor P-glikoproteina. Nisu dostupni podaci in vivo i nije utvrđena klinička relevantnost.

Dugodjelujuća injekcija paliperidonpalmitata u usporedbi s oralnim oblikom paliperidona s produljenim oslobađanjem

Paliperidon suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem je oblikovan tako da oslobađa paliperidon tijekom razdoblja od mjesec dana, dok se oralni oblik paliperidona s produljenim oslobađanjem uzima svakog dana. Režim uvodnog doziranja paliperidona (150 mg/100 mg u deltoidni mišić 1./8. dana) oblikovan je tako da se brzo postignu koncentracije paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže, bez dodatne primjene oralnih lijekova.

Općenito, ukupne razine paliperidona u plazmi u uvodnom razdoblju bile su unutar granica izloženosti opaženog pri dozama od 6-12 mg oralnog oblika paliperidona s produljenim oslobađanjem. Primjena početnog režima doziranja paliperidona omogućila je da bolesnici ostanu u tom rasponu izloženosti 6-12 mg oralnog oblika paliperidona s produljenim oslobađanjem čak i u razdobljima najniže koncentracije lijeka u krvi na dan prije sljedeće doze (8. i 36. dana). Zbog razlike u medijanima farmakokinetičkih profila dvaju lijekova, potreban je oprez kad se izravno uspoređuju njihova farmakokinetička svojstva.

Oštećenje jetre

Paliperidon se u jetri ne metabolizira u velikoj mjeri. Iako paliperidon nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem jetre, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. U ispitivanju oralnog paliperidona u osoba s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child- Pugh stadij B), plazmatske koncentracije slobodnog paliperidona bile su slične kao u zdravih osoba. Paliperidon nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega

6049264601680Izlučivanje jednokratne oralne doze od 3 mg paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem ispitivano je u ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije. Uklanjanje paliperidona se smanjilo sukladno smanjenju procijenjenog klirensa kreatinina. U osoba s poremećajem bubrežne funkcije ukupni klirens paliperidona bio je smanjen za prosječno 32% kod blagog (CrCl = 50 do < 80

ml/min), 64% kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50 ml/min) te 71% kod teškog (CrCl = 10 do < 30 ml/min) oštećenja bubrega, što odgovara prosječnom porastu izloženosti (AUCinf) za 1,5; 2,6 odnosno 4,8 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Na temelju ograničenog broja podataka o paliperidonu u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega i farmakokinetičkih simulacija, preporučuje se smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Analiza populacijske farmakokinetike nije ukazala na razlike u farmakokinetici povezane s dobi.

Indeks tjelesne mase (ITM)/tjelesna težina

Farmakokinetička ispitivanja paliperidonpalmitata pokazala su nešto niže (10-20%) plazmatske koncentracije paliperidona u bolesnika s povećanom tjelesnom težinom i pretilih bolesnika u usporedbi s bolesnicima normalne tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).

Rasna pripadnost

Analiza populacijske farmakokinetike iz ispitivanja oralnog oblika paliperidona nije ukazala na s rasom povezane razlike u farmakokinetici paliperidona nakon primjene paliperidona.

Spol

Nisu opažene klinički značajne razlike između muškaraca i žena.

Pušački status

Temeljem in vitro ispitivanja u kojima su korišteni enzimi ljudske jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; pušenje stoga ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku paliperidona. Učinak pušenja na farmakokinetiku paliperidona nije ispitivan s paliperidonom. Analiza populacijske farmakokinetike iz ispitivanja paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem pokazala je nešto nižu izloženost paliperidonu u pušača u usporedbi s nepušačima. Ta razlika vjerojatno nije klinički relevantna.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza paliperidonpalmitata (u obliku 1-mjesečne formulacije) primijenjenog intramuskularnom injekcijom kao i peroralno primijenjenog paliperidona na štakorima i psima, pokazala su pretežno farmakološke učinke, poput sedacije i promjena na mliječnim žlijezdama i genitalijama izazvanih prolaktinom. Kod životinja kojima je primijenjen paliperidonpalmitat opažena je upalna reakcija na mjestu primjene intramuskularne injekcije. Ponekad je došlo do stvaranja apscesa.

U ispitivanjima reprodukcije na štakorima s peroralno primijenjenim risperidonom koji se u velikoj mjeri pretvara u paliperidon i u štakora i ljudi, uočeni su štetni učinci na porođajnu težinu i preživljavanje mladunčadi. Nakon intramuskularne primjene paliperidonpalmitata skotnim ženkama štakora, pri čemu je s najvišom dozom (160 mg/kg/dan) postignuta 4,1 puta veća razina izloženosti nego uz primjenu najveće preporučene doze za ljude od 150 mg, nisu opažene embriotoksičnost ni malformacije. Drugi antagonisti dopamina koji su se davali skotnim životnjama uzrokovali su negativne učinke na učenje i razvoj motorike u mladunčadi.

Paliperidonpalmitat i paliperidon nisu bili genotoksični. U ispitivanjima kancerogenosti peroralne primjene risperidona na štakorima i miševima opažen je povećan broj adenoma hipofize (u miševa), endokrinih adenoma gušterače (u štakora) i adenoma mliječnih žlijezda (u obje vrste). Kancerogeni potencijal intramuskularno primijenjenog paliperidonpalmitata istražen je na štakorima. Utvrđen je

6049264102209statistički značajan porast broja adenokarcinoma mliječnih žlijezda u ženki štakora pri dozama od 10,

30 i 60 mg/kg/mjesec. U mužjaka je uočen značajan porast broja adenoma i karcinoma mliječnih žlijezda pri dozama od 30 i 60 mg/kg/mjesec, što je razina izloženosti 1,2 odnosno 2,2 puta veća od one pri najvećoj preporučenoj dozi za ljude od 150 mg. Ovi tumori mogu biti povezani s produljenim antagonizmom dopamina D2 i hiperprolaktinemijom. Značaj ovih tumoorskih nalaza kod glodavaca u smislu rizika za ljude nije poznat.

polisorbat 20 makrogol

citratna kiselina hidrat natrijev hidrogenfosfat

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Ne zamrzivati.

Napunjena štrcaljka (prozirno staklo, tip I) s gumenim čepom klipa, povratnim ventilom i zatvaračem vrha (brombutilna guma) s 22G 1½ inča sigurnosnom iglom (dimenzija 35,5 mm - 39,5 mm) i s 23G 1 inča sigurnosnom iglom (dimenzija 22,5 mm - 26,5 mm)

Veličina pakiranja:

Jedno pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 2 igle.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Denepra sadrži aktivnu tvar paliperidon koja pripada skupini antipsihotičkih lijekova i namijenjen je za terapiju održavanja kod simptoma shizofrenije u odraslih bolesnika stabiliziranih paliperidonom ili risperidonom.

Ako ste u prošlosti imali dobar odgovor ili na liječenje paliperidonom ili risperidonom i imate blage do umjerene simptome bolesti, Vaš liječnik može započeti s primjenom lijeka Denepra bez prethodnog stabiliziranja paliperidonom ili risperidonom.

Shizofrenija je bolest s „pozitivnim” i „negativnim” simptomima. Pozitivno znači da su pretjerano izraženi simptomi koji normalno nisu prisutni. Na primjer, osoba koja boluje od shizofrenije može čuti glasove ili vidjeti stvari koje nisu prisutne (to su halucinacije), vjerovati u stvari koje nisu istinite (to su deluzije), ili biti neobično sumnjičava prema drugima. Negativno znači izostanak ponašanja i osjećaja koji su normalno prisutni. Na primjer, osoba koja boluje od shizofrenije može se činiti povučenom i ne iskazivati nikakve emocionalne reakcije, ili može imati poteškoća da se jasno i logično izrazi. Osobe koje boluju od ove bolesti takoĎer mogu biti depresivne, tjeskobne, napete ili

osjećati krivnju.

Denepra može pomoći ublažiti simptome Vaše bolesti i spriječiti povratak simptoma.

Nemojte primjenjivati lijek Denepra

 ako ste alergični na paliperidon ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)  ako ste alergični na druge antipsihotičke lijekove, koji sadrže tvar risperidon.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Denepru.

Ovaj lijek nije ispitivan u starijih bolesnika s demencijom. MeĎutim, kod starijih bolesnika s demencijom koji se liječe drugim sličnim lijekovima može biti povećan rizik od moždanog udara ili smrti (vidjeti dio

Injekciju ovog lijeka će Vam dati liječnik ili drugi zdravstveni radnik. Liječnik će Vam reći kada trebate primiti sljedeću injekciju. Važno je da ne propustite zakazanu dozu. Ako ne možete doći u dogovoreno vrijeme, svakako odmah nazovite liječnika da što prije ugovorite novi termin.

Prvu injekciju (150 mg) i drugu injekciju (100 mg) ovog lijeka primit ćete u nadlakticu, u razmaku od oko tjedan dana. Nakon toga ćete, jednom mjesečno primati injekciju (u dozi od 25 mg do 150 mg) ili u nadlakticu ili u stražnjicu.

Ukoliko Vam liječnik mijenja terapiju s dugodjelujuće injekcije risperidona na ovaj lijek, prvu injekciju ovog lijeka (u dozi od 25 mg do 150 mg) primit ćete ili u nadlakticu ili u stražnjicu, na dan kad ste trebali primiti sljedeću injekciju. Nakon toga ćete, jednom mjesečno primati injekciju (u dozi od 25 mg do 150 mg) ili u nadlakticu ili u stražnjicu.

Ovisno o simptomima, liječnik Vam kod sljedeće mjesečne injekcije može povisiti ili sniziti količinu lijeka koji primate za jednu jačinu doze.

Bolesnici s problemima s bubrezima

Liječnik može regulirati dozu ovog lijeka na temelju procjene vaše bubrežne funkcije. Ako imate blago oštećenje bubrega, liječnik Vam može dati nižu dozu lijeka. Ako imate umjereno ili teško oštećenje bubrega, ne biste smjeli dobivati ovaj lijek.

Starije osobe

Liječnik Vam može dati nižu dozu ovog lijeka ako imate smanjenu funkciju bubrega.

Ako primite više lijeka Denepra nego što ste trebali

Ovaj će te lijek primiti pod medicinskim nadzorom; stoga je malo vjerojatno da ćete dobiti preveliku dozu.

Bolesnici koji prime previše paliperidonpalmitata mogu imati sljedeće simptome:

pospanost ili smirenost (sedacija), ubrzano kucanje srca, niski krvni tlak, abnormalni nalaz EKG-a (električno snimanje rada srca) te spore ili abnormalne pokrete lica, tijela, ruku ili nogu.

Ako ste propustili dozu lijeka Denepra

Ako prestanete primati injekcije, djelovanje lijeka će se izgubiti. Ne smije prestati koristiti ovaj lijek osim ako Vam to nije rekao liječnik, jer se simptomi bolesti mogu vratiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite liječnika ako:

 se pojave krvni ugrušci u venama, naročito u nogama (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo noge), koji mogu putovati kroz krvne žile prema plućima i uzrokovati bol u prsištu i

teškoće s disanjem. Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, odmah potražite savjet liječnika.

 imate demenciju (senilnost) i osjetite iznenadnu promjenu u mentalnom stanju ili iznenadnu slabost ili obamrlost lica, ruku ili nogu, naročito jedne strane, ili nerazumljivo pričate, čak i kratko vrijeme. Ovo mogu biti znakovi moždanog udara.

 osjetite vrućicu, ukočenost mišića, znojenje ili smanjenu razinu svijesti (poremećaj koji se naziva „neuroleptički maligni sindrom”). Može biti potrebna neodgodiva medicinska pomoć.

 ste muškarac i osjećate produljenu i bolnu erekciju. To se zove prijapizam i može biti potrebna neodgodiva medicinska pomoć.

 osjetite nevoljne ritmičke pokrete jezika, usta i lica. Može biti potreban prekid terapije paliperdonom.

 doživite tešku alergijsku reakciju čija su obilježja vrućica, oticanje usta, lica, usana ili jezika, nedostatak zraka, svrbež, osip kože te ponekad pad krvnog tlaka (može se razviti u anafilaktičku reakciju). Čak i ako ste prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon, rijetke alergijske reakcije javile su se nakon primjene injekcije paliperidona.

 planirate operaciju oka, svakako obavijestite svoga liječnika oftalmologa da uzimate ovaj lijek. Tijekom operacije na oku zbog zamućenja leće (katarakta), šarenica (obojeni dio oka) može postati mekana tijekom operacije (poznato kao „sindrom meke šarenice”) što može dovesti do oštećenja oka.

 ste svjesni da imate opasno nizak broj odreĎene vrste bijelih krvnih stanica koja je potrebna za borbu protiv infekcije u krvi.

Mogu se javiti sljedeće nuspojave:

Vrlo česte nuspojave: mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba  poteškoće s uspavljivanjem ili održavanjem sna.

Česte nuspojave: mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba

 uobičajeni simptomi prehlade, infekcija mokraćnih puteva, osjećaj kao da imate gripu

 Denepra može podići razinu hormona koji se zove „prolaktin”, što se može vidjeti u krvnim pretragama (što može ili ne mora uzrokovati simptome). Kada se pojave simptomi visokog prolaktina, oni mogu uključiti: (u muškaraca) oticanje dojki, poteškoće s postizanjem ili održavanjem erekcija ili druge spolne disfunkcije, (u žena) nelagodu u dojkama, curenje mlijeka iz dojki, propuštanje menstruacije ili druge probleme s ciklusom

 visok šećer u krvi, porast težine, gubitak težine, smanjen tek  razdražljivost, depresija, tjeskoba

 parkinsonizam: ovo stanje može uključiti sporost pri kretanju ili oštećeno kretanje, osjećaj krutosti ili stegnutosti mišića (što uzrokuje trzajne pokrete), a ponekad i „zamrzavanje” pokreta te ponovno pokretanje. Ostali znakovi parkinsonizma uključuju spori hod uz vučenje nogu, nevoljno drhtanje u mirovanju, pojačano lučenje sline i/ili slinjenje i gubitak izraza lica.

 nemir, osjećaj pospanosti ili smanjena pozornost

 distonija: ovo stanje uključuje spore ili kontinuirane nevoljne mišićne kontrakcije. Iako može uključiti bilo koji dio tijela (te može dovesti do nenormalnog držanja), distonija često uključuje mišiće lica, uz nenormalne pokrete očiju, usta, jezika ili čeljusti.

 omaglica

 diskinezija: ovo stanje uključuje nevoljne mišićne pokrete te može uključiti ponavljajuće, pokrete s povećanim mišićnim tonusom, grčevite pokrete ili trzaje.

 tremor (drhtanje)  glavobolja

 brzi otkucaji srca  visoki krvni tlak

 kašalj, začepljen nos

 bol u trbuhu, povraćanje, mučnina, zatvor, proljev, probavne tegobe, zubobolja

 povišene jetrene transaminaze u krvi

 bol u kostima ili mišićima, bol u leĎima, bol u zglobovima  izostanak menstruacije

 vrućica, slabost, umor

 reakcija na mjestu injekcije, uključujući svrbež, bol ili oticanje.

Manje česte nuspojave: mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba

 upala pluća, infekcija prsišta (bronhitis), infekcija dišnih puteva, infekcija sinusa, infekcija mokraćnog mjehura, infekcija uha, gljivična infekcija noktiju, upala krajnika, infekcija kože

 smanjen broj bijelih krvnih stanica, smanjen broj vrste bijelih krvnih stanica koje pomažu u borbi protiv infekcije, anemija

 alergijska reakcija

 šećerna bolest ili pogoršanje postojeće šećerne bolesti, povišen inzulin (hormon koji kontrolira razinu šećera u krvi) u krvi

 pojačan tek

 gubitak teka koji za posljedicu ima pothranjenost i nisku tjelesnu težinu  visoki trigliceridi u krvi (masnoća), povišen kolesterol u krvi

 poremećaj spavanja, ushićeno raspoloženje (manija), smanjena spolna želja, nervoza, noćne more

 tardivna diskinezija (trzajni pokreti lica, jezika i drugih dijelova tijela koje ne možete kontrolirati). Odmah obavijestite liječnika ako osjetite nevoljne ritmične pokrete jezika, usta ili lica. Može biti potreban prestanak uzimanja ovog lijeka.

 nesvjestica, nestrpljiva potreba za pokretanjem dijelova tijela, omaglica nakon ustajanja, poremećaj pažnje, problemi s govorom, gubitak ili nenormalan osjet okusa, smanjen osjećaj kože na bol i dodir, osjećaj trnaca, bockanja ili obamrlosti kože

 zamagljen vid, infekcija oka ili „crveno oko”, suho oko  osjećaj vrtnje (vertigo), zvonjenje u ušima, bol u uhu

 prekid provoĎenja izmeĎu gornjih i donjih dijelova srca, abnormalno električno provoĎenje u srcu, produljenje srčanog QT interval, brzi otkucaji srca nakon ustajanja, spori otkucaji srca, abnormalan električni zapis srca (elektrokardiogram ili EKG), treperenje ili osjećaj lupanja u prsištu (palpitacije)

 nizak krvni tlak, nizak krvni tlak nakon ustajanja (kao posljedica toga, neki ljudi koji uzimaju ovaj lijek mogu osjećati nesvjesticu, omaglicu ili se mogu onesvijestiti nakon što iznenada ustanu ili sjednu)

 nedostatak zraka, grlobolja, krvarenje iz nosa

 nelagoda u trbuhu, infekcija želuca ili crijeva, otežano gutanje, suha usta  prekomjerno izlaženje zraka ili vjetrovi

 povišen GGT (jetreni enzim koji se zove gama-glutamiltransferaza) u krvi, povišeni jetreni enzimi u krvi

 koprivnjača, svrbež, osip, gubitak kose, ekcem, suha koža, crvenilo kože, akne, nakupina gnoja (apsces) ispod kože

 povišen CPK (kreatin fosfokinaza) u krvi, enzim koji se ponekad oslobaĎa prilikom pucanja mišića

 mišićni grčevi, ukočenost zglobova, mišićna slabost

 inkontinencija (gubitak kontrole) mokraće, učestalo mokrenje, bol pri mokrenju

 erektilni poremećaj, poremećaj ejakulacije, izostanak menstruacije ili drugi problemi s ciklusom (u žena), razvoj dojki u muškaraca, spolna disfunkcija, bol dojki, curenje mlijeka iz dojki

 oticanje lica, usta, očiju ili usana, oticanje tijela, ruku i nogu  povišenje tjelesne temperature

 promjena načina hoda

 bol u prsištu, nelagoda u prsištu, loše osjećanje  otvrdnuće kože

 pad.

Rijetke nuspojave: mogu se pojaviti u do 1 na 1000 osoba  infekcija oka

 upala kože uzrokovana grinjama, perutanje i svrbež kože ili vlasišta  povišenje broja eozinofila (vrsta bijelih krvnih stanica) u krvi

 smanjen broj trombocita (krvne stanice koje pomažu pri zaustavljanju krvarenja)  tresenje glave

 neprimjereno lučenje hormona koji kontrolira volumen mokraće  šećer u mokraći

 po život opasne komplikacije nekontrolirane šećerne bolesti  nizak šećer u krvi

 prekomjerno pijenje vode

 izostanak pokreta ili odgovora na poticaje u budnom stanju (katatonija)  smetenost

 mjesečarenje

 nedostatak emocija

 nemogućnost postizanja orgazma

 maligni neuroleptički sindrom (smetenost, smanjenje ili gubitak svijesti, visoka vrućica i teška ukočenost mišića), problem s krvnim žilama u mozgu, uključujući iznenadan gubitak dotoka krvi u mozak (moždani udar ili „mali” moždani udar), neodgovaranje na podražaje, gubitak svijesti, niska razina svijesti, konvulzije (napadaji), poremećaj ravnoteže

 nenormalna koordinacija

 glaukom (povišen tlak u očnoj jabučici)

 problemi s pokretanjem očiju, okretanje očiju, preosjetljivost očiju na svjetlost, pojačano stvaranje suza, crvenilo očiju

 atrijska fibrilacija (nenormalan srčani ritam), nepravilni otkucaji srca

 krvni ugrušci u plućima koji mogu uzrokovati bol u prsištu i otežano disanje. Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma odmah potražite medicinsku pomoć.

 krvni ugrušci u venama naročito u nogama (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo noge). Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma odmah potražite medicinsku pomoć.

 navale crvenila

 poteškoće s disanjem tijekom spavanja (apneja tijekom spavanja)  začepljenost pluća, začepljenje dišnih puteva

 zvuk pucketanja u plućima, zviždanje pri disanju

 upala gušterače, otečen jezik, inkontinencija stolice, vrlo tvrda stolica  blokada crijeva

 ispucale usne

 kožni osip povezan s lijekom, zadebljavanje kože, perut

 pucanje mišićnih vlakana i bol u mišićima (rabdomioliza)  oticanje zglobova

 nemogućnost mokrenja

 nelagoda u dojkama, povećanje žlijezdi u dojkama, povećanje dojki  iscjedak iz rodnice

 prijapizam (produljena erekcija penisa koja može zahtijevati operativni zahvat)  vrlo niska tjelesna temperatura, zimica, osjećaj žeĎi

 simptomi ustezanja lijeka

 nakupljanje gnoja uzrokovano infekcijom na mjestu primjene injekcije, duboka infekcija kože, cista na mjestu injekcije, modrica na mjestu injekcije.

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

 opasno nizak broj odreĎene vrste bijelih krvnih stanica, koje su u krvi potrebne za obranu od

infekcije

 teška alergijska reakcija koju karakterizira vrućica, otečena usta, lice, usne ili jezik, nedostatak zraka, svrbež, kožni osip i ponekad pad krvnog tlaka

 opasno prekomjerni unos vode

 poremećaj hranjenja povezan sa spavanjem  koma radi nekontrolirane šećerne bolesti

 smanjenje kisika u dijelovima tijela (zbog smanjenja protoka krvi)

 brzo, plitko disanje, upala pluća uzrokovana udisanjem hrane, poremećaj glasa  nedostatak pokretanja mišića crijeva što uzrokuje blokadu

 žuta boja kože i očiju (žutica)

 težak ili po život opasan osip s mjehurićima i ljuštenjem kože koji može započeti u i oko usta, nosa, očiju i genitalija i koji se širi na druge dijelove tijela (Stevens-Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza)

 ozbiljna alergijska reakcija praćena oticanjem, koja može uključiti grlo i dovesti do otežanog disanja

 promjena boje kože  nenormalno držanje

 novoroĎenčad koju su rodile majke koje su uzimale lijek Denepra tijekom trudnoće mogu doživjeti nuspojave na lijek i/ili simptome ustezanja, kao što su razdražljivost, spore ili neprekidne mišićne kontrakcije, tresenje, pospanost, problemi s disanjem ili hranjenjem

 sniženje tjelesne temperature

 odumiranje stanica kože na mjestu injekcije i čir na mjestu injekcije.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na štrcaljki i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne zamrzavati.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Djelatna tvar je paliperidon.

50 mg: Svaka napunjena štrcaljka sadrži 78 mg paliperidonpalmitata u 0,5 ml što odgovara 50 mg paliperidona.

75 mg: Svaka napunjena štrcaljka sadrži 117 mg paliperidonpalmitata u 0,75 ml što odgovara 75 mg paliperidona.

100 mg: Svaka napunjena štrcaljka sadrži 156 mg paliperidonpalmitata u 1 ml što odgovara 100 mg paliperidona.

150 mg: Svaka napunjena štrcaljka sadrži 234 mg paliperidonpalmitata u 1,5 ml što odgovara 150 mg

paliperidona.

Drugi sastojci su: polisorbat 20, makrogol, citratna kiselina hidrat, natrijev hidrogenfosfat, natrijev dihidrogenfosfat hidrat, natrijev hidroksid (za podešavanje pH), voda za injekcije.

Kako Denepra izgleda i sadržaj pakiranja

Denepra je bijela do gotovo bijela suspenzija za injekciju s produljenim oslobaĎanjem u napunjenoj štrcaljki.

Napunjena štrcaljka sastoji se od prozirnog stakla s gumenim čepom klipa, povratnim ventilom i zatvaračem vrha s 22G 1½ inča sigurnosnom iglom (dimenzija 35,5 mm - 39,5 mm) i s 23G 1 inča sigurnosnom iglom (dimenzija 22,5 mm - 26,5 mm).

Svako pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 2 igle.

Svako pakiranje za početak liječenja sadrži:

– Jedno pakiranje 150 mg lijeka Denepra, 1 napunjenu štrcaljku i 2 igle (primijeniti tijekom prvog dana liječenja)

– Jedno pakiranje 100 mg lijeka Denepra, 1 napunjenu štrcaljku i 2 igle (primijeniti tijekom osmog dana liječenja)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Hrvatska

ProizvoĎač

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova Ulica 57, 1526 Ljubljana, Slovenija

Pharmascience International Limited, 1st Floor Jacovides Tower 81-83 Griva Digeni Avenue Nicosia 1090, Cipar

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim

nazivima:

Austrija

Češka Poljska Španjolska

Švedska

Denepra 25 mg - Depot-Injektionssuspension Denepra 50 mg - Depot-Injektionssuspension Denepra 75 mg - Depot-Injektionssuspension Denepra 100 mg - Depot-Injektionssuspension Denepra 150 mg - Depot-Injektionssuspension

Denepra Starterpackung 100 mg + 150 mg - Depot-Injektionssuspension Denepra

Denepra

Denepra 50 mg suspensión inyectable de liberación prolongada EFG Denepra 75 mg suspensión inyectable de liberación prolongada EFG Denepra 100 mg suspensión inyectable de liberación prolongada EFG Denepra 150 mg suspensión inyectable de liberación prolongada EFG Denepra 100 mg + Denepra 150 mg suspension inyectable de liberación prolongada EFG (starterpack)

Denepra

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2025.

Sljedeće informacije namijenjene su samo liječnicima i zdravstvenim radnicima koji ih moraju pročitati zajedno sa potpunim podacima za propisivanje lijeka (Sažetak opisa svojstava lijeka).

Suspenzija za injekciju namijenjena je samo za jednokratnu primjenu. Prije primjene mora se vizualno provjeriti prisutnost stranih čestica. Ne koristiti ako su u štrcaljki vidljive strane čestice.

Pakiranje sadrži napunjenu štrcaljku i 2 sigurnosne igle (1½ inča, veličina 22 G), (dimenzija 35,5 mm – 39,5 mm) i jednu iglu (1 inč, veličina 23 G), (dimenzija 22,5 mm - 26,5 mm) za primjenu u mišić. Denepra je dostupna i u pakiranju za početak liječenja koje sadrži dvije napunjene štrcaljke (150 mg + 100 mg) i 2 dodatne sigurnosne igle.

1. Štrcaljku snažno tresite najmanje 10 sekundi kako biste dobili homogenu suspenziju.

2. Odaberite odgovarajuću iglu.

Prvu početnu dozu lijeka Denepra (150 mg) treba primijeniti 1. dan u DELTOIDNI mišić, pomoću igle za injiciranje u DELTOIDEUS. Drugu početnu dozu lijeka Denepra (100 mg), takoĎer treba primijeniti u DELTOIDNI mišić, tjedan kasnije (8. dan) pomoću igle za injiciranje u DELTOIDEUS.

Ukoliko se bolesniku mijenja terapija s dugodjelujuće injekcije risperidona na lijek Denepra, prva injekcija lijeka Denepra (u dozi od 25 mg do 150 mg) može se primijeniti ili u DELTOIDNI ili u GLUTEALNI mišić, pomoću igle prikladne za mjesto primjene injekcije, u vrijeme kad ste

tebali primiti sljedeću injekciju.

Nakon toga, mjesečne injekcije za održavanje mogu se primijeniti ili u DELTOIDNI ili u GLUTEALNI mišić, pomoću igle prikladne za mjesto primjene injekcije.

Za injekciju u DELTOIDNI mišić, ako je bolesnikova tjelesna težina < 90 kg, uzmite iglu

1 inč, veličina 23 G (iglu s plavom bazom); a ako je bolesnikova tjelesna težina ≥ 90 kg, uzmite iglu 1½ inča, veličina 22 G) (iglu sa sivom bazom).

Za injekciju u GLUTEALNI mišić, uzmite iglu 1½ inča, veličina 22 G (iglu sa sivom bazom).

3. Držite štrcaljku tako da je zatvarač vrha okrenut prema gore i skinite gumeni zatvarač vrha tako da ga nježno odvijete.

4. Odlijepite blister vrećicu sigurnosne igle. Uhvatite za bazu igle, a ne za sigurnosnu vrećicu. Pričvrstite sigurnosnu iglu na luer nastavak štrcaljke laganim zatvaranjem u smjeru kazaljke na satu.

5. Skinite sigurnosni pokrov dalje od igle, prema tijelu štrcaljke do prikazanog kuta.

6. Jednim potezom skinite sigurnosni pokrov s igle. Pokrov nemojte savijati jer spoj igle i štrcaljke može popustiti.

7. Štrcaljku s iglom postavite uspravno da odstranite zrak. Zrak se odstranjuje pažljivim guranjem potisnika klipa prema gore.

8. Polako ubrizgajte cjelokupan sadržaj intramuskularno, duboko u odabrani deltoidni ili glutealni mišić bolesnika. Ne smije se primijeniti intravenski niti supkutano.

9. Nakon završetka injiciranja, palcem ili prstom jedne ruke (9a, 9b) ili ravnom površinom (9c) aktivirajte zaštitni sustav igle. Sustav je u potpunosti aktiviran kad se začuje 'klik'. Štrcaljku s iglom uklonite na odgovarajući način.

9a

9b

9c

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.