Delstrigo*

437355329937v Delstrigo je indiciran za liječenje odraslih osoba s infekcijom irusom humane imunodeficijencije

33998531223 tipa 1 (HIV-1) bez prethodnih ili trenutačnih dokaza rezistencije na lijekove iz skupine nenukleozidnih

inhibitora reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI), lamivudin ili tenofovir (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

507223817 3829814482821 Delstrigo je indiciran i za liječenje adolescenata u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg koji imaju HIV-1 infekciju bez prethodnih ili trenutačnih dokaza rezistencije na lijekove iz skupine NNRTI-ja, lamivudin ili tenofovir i u kojih su se javile toksičnosti koje onemogućuju primjenu drugih režima koji ne sadrže tenofovirdizoproksil (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

146202330003t Liječenje reba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

228650830216D Preporučena doza lijeka elstrigo je jedna tableta od 100/300/245 mg koja se uzima peroralno jedanput na dan, s hranom ili bez nje.

Prilagodba doze

3255441162174 Ako se Delstrigo primjenjuje istodobno s rifabutinom, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg dvaput dnevno. To se postiže dodavanjem jedne tablete doravirina od 100 mg (kao monoterapije), približno 12 sati nakon doze lijeka Delstrigo (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena doravirina s drugim umjerenim induktorima CYP3A nije se ocjenjivala, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istodobna primjena s drugim umjerenim induktorima CYP3A (npr., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcilin, modafinil,

2

2606902209 etiltelotristat) ne može izbjeći, potrebno je uzimati jednu tabletu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze lijeka Delstrigo (vidjeti dio 4.5).

Propuštena doza

5603747351363n 1365651482097 Ako je bolesnik propustio uzeti dozu lijeka Delstrigo, a od propuštene doze je prošlo manje od 12 sati, treba je uzeti što je prije moguće i zatim nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, ego treba uzeti sljedeću predviđenu dozu prema uobičajenom rasporedu. Bolesnik ne smije uzeti 2 doze odjednom.

Posebne populacije

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni doravirina, lamivudina i tenofovirdizoproksila u bolesnika u dobi od 65 i više godina. Nema dokaza da je starijim bolesnicima potrebna drugačija doza nego mlađim odraslim bolesnicima (vidjeti dio 5.2). U toj se dobnoj skupini preporučuje poseban oprez zbog promjena povezanih s dobi, kao što je smanjenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

314032830174D Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka elstrigo u bolesnika s procijenjenim klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min.

Delstrigo se ne smije uvoditi u liječenje bolesnicima kojima je procijenjeni CrCl < 50 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Primjenu lijeka Delstrigo treba prekinuti ako procijenjeni CrCl padne ispod

50 ml/min (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega potrebna je prilagodba intervala doziranja lamivudina i tenofovirdizoproksila koja se ne može postići

kombiniranom tabletom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

275692848 Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Nije poznato hoće li se izloženost doravirinu povećati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se preporučuje oprez kada se doravirin/lamivudin/tenofovirdizoproksil primjenjuje u bolesnika s teškim oštećenjem

funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Delstrigo u djece mlađe od 12 godina ili tjelesne težine manje od 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Delstrigo se mora uzimati peroralno, jedanput na dan, s hranom ili bez nje, a tableta se mora progutati cijela (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

2463672351378D Istodobna primjena s lijekovima koji su snažni induktori enzima citokroma P450 CYP3A kontraindicirana je jer se očekuju značajna sniženja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti učinkovitost lijeka elstrigo (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ti lijekovi uključuju, između ostalih:

· karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin

· rifampicin, rifapentin

· gospinu travu (Hypericum perforatum)

· mitotan

· enzalutamid

· lumakaftor

3

Supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je i primjena doravirina

Doravirin se nije ocjenjivao u bolesnika s izostankom virološkog odgovora tijekom prethodnog liječenja bilo kojom drugom antiretrovirusnom terapijom. Mutacije povezane s rezistencijom na NNRTI-je utvrđene pri probiru bile su dio isključnih kriterija u ispitivanjima faze IIb/III. Nije utvrđena granična vrijednost za smanjenje osjetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI-je, koje bi bilo povezano sa smanjenjem kliničke djelotvornosti (vidjeti dio 5.1). Nema dovoljno kliničkih dokaza koji bi podržali primjenu doravirina u bolesnika zaraženih HIV-1, a u kojih je dokazana rezistencija na NNRTI-je.

2566522103 Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR-ovi)

Nakon stavljanja lijeka u promet uz režime liječenja koji su uključivali doravirin prijavljene su teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS)/toksičnu epidermalnu nekrolizu

(TEN) (vidjeti dio 4.8). Prilikom propisivanja lijeka, bolesnici se moraju upozoriti na znakove i simptome kožnih nuspojava. Bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati zbog mogućnosti pojave istih. U slučaju pojave znakova i simptoma koji ukazuju na te reakcije, potrebno je odmah obustaviti primjenu režima koji uključuju doravirin i razmotriti zamjensko liječenje (kako je prikladno). Potrebno je pažljivo pratiti kliničko stanje, te uvesti odgovarajuće liječenje. Ukoliko se uz primjenu režima koji su uključivali doravirin u bolesnika razvila ozbiljna reakcija poput toksične epidermalne nekrolize, ni u jednom trenutku ne smije se ponovo započeti liječenje tog bolesnika režimima koji uključuju

doravirin.

Teška akutna egzacerbacija hepatitisa B u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom HIV-1 i HBV-om

Sve bolesnike s HIV-1 infekcijom potrebno je testirati na prisutnost virusa hepatitisa B (HBV) prije uvođenja antiretrovirusne terapije.

U bolesnika s istodobnom infekcijom virusom HIV-1 i HBV-om koji su prekinuli primjenu lamivudina ili tenofovirdizoproksila, dviju sastavnica lijeka Delstrigo, prijavljene su teške akutne egzacerbacije hepatitisa B (npr. dekompenzacija jetre i zatajenje jetre). Bolesnike s istodobnom

1439638314491 infekcijom virusom HIV-1 i HBV-om treba pažljivo nadzirati kliničkim i laboratorijskim praćenjem tijekom najmanje nekoliko mjeseci nakon prekida liječenja lijekom Delstrigo. Ako to bude prikladno, možda će trebati uvesti terapiju za hepatitis B, osobito u bolesnika s uznapredovalom bolesti jetre ili cirozom, jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre i zatajenja

jetre.

Razvoj ili pogoršanje oštećenja funkcije bubrega

Kod primjene tenofovirdizoproksila, sastavnice lijeka Delstrigo, prijavljeno je oštećenje funkcije bubrega, uključujući slučajeve akutnog zatajenja bubrega i Fanconijeva sindroma (oštećenja bubrežnih tubula praćenog teškom hipofosfatemijom).

2499876130886 1981164452754 Potrebno je izbjegavati primjenu lijeka Delstrigo istodobno ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih lijekova (npr. primjena visokih doza ili više različitih nesteroidnih protuupalnih lijekova [NSAIL] istovremeno) (vidjeti dio 4.5). U bolesnika s HIV infekcijom i faktorima rizika za

poremećaj funkcije bubrega čije se stanje činilo stabilnim uz tenofovirdizoproksil prijavljeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega nakon uvođenja visokih doza ili većeg broja NSAIL-ova. Nekim je bolesnicima bila potrebna hospitalizacija i bubrežna nadomjesna terapija. Ako je potrebno, u bolesnika u kojih postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega treba razmotriti zamjenske lijekove

umjesto NSAIL-ova.

4

636270030155i Bol u kostima koja perzistira ili se pogoršava, bol u ekstremitetima, prijelomi i/ili bol u mišićima li slabost mišića mogu biti manifestacije proksimalne bubrežne tubulopatije i trebale bi potaknuti ocjenu funkcije bubrega u rizičnih bolesnika.

1733849488 3675253351643i 4894474803331 Preporučuje se utvrditi procijenjeni CrCl u svih bolesnika prije uvođenja terapije te prema kliničkoj potrebi tijekom liječenja lijekom Delstrigo. U bolesnika u kojih postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega, uključujući bolesnike koji su prethodno mali bubrežne događaje tijekom liječenja adefovirdipivoksilom, preporučuje se prije uvođenja lijeka Delstrigo ocijeniti vrijednosti procijenjenog CrCl, vrijednosti fosfora u serumu, vrijednosti glukoze u mokraći i vrijednosti proteina u mokraći te po potrebi češće kontrolirati funkciju bubrega tijekom liječenja lijekom Delstrigo, u skladu s

bolesnikovim medicinskim stanjem.

4236372283 Lamivudin i tenofovirdizoproksil primarno se izlučuju kroz bubrege. Primjenu lijeka Delstrigo treba prekinuti ako procijenjeni CrCl padne ispod 50 ml/min jer se potrebna prilagodba intervala doziranja lamivudina i tenofovirdizoproksila ne može postići tabletom s fiksnom kombinacijom doza (vidjeti dio 4.2).

Učinci na kosti u odrasloj populaciji

2394175322200 Abnormalnosti kostiju koje rijetko pridonose prijelomima, poput osteomalacije koja se može manifestirati kao bol u kostima koja perzistira ili se pogoršava, mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom uzrokovanom primjenom tenofovirdizoproksila (vidjeti dio 4.8).

5945124189993b U randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju do 144 tjedna provedenima u bolesnika s HIV ili HBV infekcijom opažena su smanjenja mineralne gustoće kosti (engl. one mineral density, BMD) kod primjene tenofovirdizoproksila. Ta su se smanjenja BMD-a u načelu poboljšala nakon prekida liječenja.

5340350535 3349019190476k U drugim ispitivanjima (prospektivnima i presječnima) najizraženija smanjenja BMD-a opažena su u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom ao dijelom režima liječenja koji je sadržavao pojačan

inhibitor proteaze.

485965529387t 3387217189407t 4005821320115 Stoga, uzimajući u obzir abnormalnosti kostiju povezane s primjenom enofovirdizoproksila i ograničenja dugoročnih podataka o utjecaju enofovirdizoproksila na zdravlje kostiju i rizik od prijeloma, potrebno je razmotriti druge režime liječenja za bolesnike s osteoporozom ili prijelomima

kostiju u anamnezi.

282934730223a U slučaju suspektnih ili utvrđenih bnormalnosti kostiju treba se konzultirati s odgovarajućim specijalistom.

Učinci na kosti u pedijatrijskoj populaciji

5800344349637( Dugoročne posljedice toksičnih učinaka na kosti nisu razjašnjene. Stoga se preporučuje multidisciplinaran pristup kako bi se na odgovarajući način u svakom pojedinom slučaju ocijenio omjer koristi i rizika liječenja, donijela odluka o prikladnom praćenju tijekom liječenja uključujući odluku o prekidu liječenja) te razmotrila potreba za nadomjesnom terapijom.

2431968132 Tenofovirdizoproksil može uzrokovati smanjenje BMD-a. Učinci promjena BMD-a povezanih s primjenom tenofovirdizoproksila na dugoročno zdravlje kostiju i budući rizik od prijeloma nisu pouzdano utvrđeni.

279192256 U slučaju utvrđenih ili suspektnih abnormalnosti kostiju u pedijatrijskih bolesnika, treba se konzultirati s endokrinologom i/ili nefrologom.

5

Istodobna primjena s drugim antivirusnim lijekovima

Doravirin/lamivudin/tenofovirdizoproksil ne smije se primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin, lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid ni adefovirdipivoksilom (vidjeti dio 4.5). Doravirin/lamivudin/tenofovirdizoproksil ne smije se primjenjivati u kombinaciji s doravirinom, osim u slučajevima kada je to potrebno zbog prilagodbe doze (npr. kod primjene istodobno s rifabutinom) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Primjena s induktorima CYP3A

Potreban je oprez pri propisivanju doravirina zajedno s lijekovima koji mogu smanjiti izloženost doravirinu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Sindrom imunološke reaktivacije

3509137349570s U bolesnika liječenih kombiniranom antiretrovirusnom terapijom prijavljen je sindrom imunološke reaktivacije. Tijekom početne faze kombiniranog antiretrovirusnog liječenja, u bolesnika čiji imunološki sustav odgovori na liječenje može e razviti upalni odgovor na indolentne ili rezidualne oportunističke infekcije (kao što su infekcija izazvana Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii [PCP] ili tuberkuloza), što može zahtijevati daljnju ocjenu i liječenje.

U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest, autoimuni hepatitis, polimiozitis i Guillain-Barréov sindrom); međutim, vrijeme do pojave je različito i ti se poremećaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Laktoza

Delstrigo sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Delstrigo je cjelovit režim za liječenje HIV-1 infekcije; stoga se Delstrigo ne smije primjenjivati s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Ne navode se informacije o mogućim interakcijama ovog lijeka s

drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

151384029812D Budući da elstrigo sadrži doravirin, lamivudin i tenofovirdizoproksil, sve interakcije utvrđene za svaku od tih djelatnih tvari pojedinačno relevantne su i za Delstrigo te se navode u Tablici 1.

Učinci drugih lijekova na doravirin, lamivudin i tenofovirdizoproksil

Doravirin

221183237799p Budući da se doravirin rimarno metabolizira putem CYP3A, očekuje se da će lijekovi koji induciraju ili inhibiraju CYP3A utjecati na klirens doravirina (vidjeti dio 5.2).

Doravirin/lamivudin/tenofovirdizoproksil ne smije se primjenjivati istodobno s lijekovima koji su snažni induktori enzima CYP3A jer se očekuju značajna sniženja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti učinkovitost doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila (vidjeti

dijelove 4.3 i 5.2).

Istodobna primjena s umjerenim induktorom CYP3A rifabutinom snizila je koncentracije doravirina

(vidjeti Tablicu 1). Kada se Delstrigo istodobno primjenjuje s rifabutinom, potrebno je primijeniti dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila (vidjeti dio 4.2).

6

Istodobna primjena doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila s drugim umjerenim induktorima CYP3A nije se ocjenjivala, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istodobna primjena s drugim umjerenim induktorima CYP3A (npr., dabrafenibom, lesinuradom, bosentanom,

tioridazinom, nafcilinom, modafinilom, etiltelotristatom) ne može izbjeći, potrebno je primijeniti dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze

doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila i lijekova koji su inhibitori CYP3A može povisiti koncentracije doravirina u plazmi. Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu kada se doravirin primjenjuje istodobno s inhibitorima CYP3A.

Lamivudin

22298186697 Budući da se lamivudin primarno eliminira putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije (vidjeti dio 5.2), istodobna primjena

doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila s lijekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju može povisiti koncentracije lamivudina u serumu.

Tenofovirdizoproksil

221183237431p Budući da se tenofovir rimarno eliminira putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije (vidjeti dio 5.2), istodobna primjena

doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila s lijekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju putem prijenosnika OAT1, OAT3 ili MRP4 može povisiti koncentracije

tenofovira u serumu.

337644829590p Budući da lijek sadrži tenofovirdizoproksil, otrebno je izbjegavati primjenu doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila istodobno ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali ne isključivo, aciklovir, cidofovir, ganciklovir, valaciklovir, valganciklovir, aminoglikozide (npr. gentamicin) i visoke doze ili više NSAIL-ova primijenjenih

istovremeno (vidjeti dio 4.4).

Učinci doravirina, lamivudina i tenofovirdizoproksila na druge lijekove

Doravirin

4828377160587 Nije vjerojatno da će doza doravirina od 100 mg jedanput na dan klinički značajno utjecati na koncentracije lijekova u plazmi čija apsorpcija i/ili eliminacija ovise o transportnim proteinima ili koji

se metaboliziraju putem CYP enzima.

Međutim, istodobna primjena doravirina i CYP3A osjetljivog supstrata midazolama smanjila je izloženost midazolamu za 18%, što ukazuje na to da bi doravirin mogao biti slab induktor CYP3A.

Stoga je potreban oprez kada se doravirin primjenjuje istodobno s lijekovima koji su CYP3A osjetljivi supstrati i koji uz to imaju i usku terapijsku širinu (npr. takrolimus i sirolimus).

Lamivudin

Lamivudin ne inhibira niti inducira CYP enzime.

Tenofovir

Na temelju rezultata pokusa in vitro i poznatog puta eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP enzimima između tenofovira i drugih lijekova je nizak.

Tablica interakcija

U Tablici 1 navode se utvrđene i druge potencijalne interakcije između pojedinačnih sastavnica lijeka Delstrigo i drugih lijekova, ali ona ne uključuje sve moguće interakcije (povećanje je označeno kao ↑, smanjenje kao ↓, a stanje bez promjene kao ↔). Za moguće interakcije tenofovirdizoproksila i

lamivudina s drugim lijekovima (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

7

4131303209 Tablica 1: Interakcije između pojedinačnih sastavnica lijeka Delstrigo i drugih lijekova9105131039876 Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilomLijekovi koji smanjuju količinu želučane kiselineantacid (aluminijev i magnezijev hidroksid u obliku oralne suspenzije) (20 ml SD,doravirin 100 mg SD)↔ doravirin AUC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12)Nije potrebno prilagođavati dozu.pantoprazol (40 mg QD,doravirin 100 mg SD)↓ doravirin AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92)Nije potrebno prilagođavati dozu.omeprazolNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↔ doravirinNije potrebno prilagođavati dozu.Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzimalizinoprilNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↔ lizinoprilNije potrebno prilagođavati dozu.AntiandrogenienzalutamidNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Istodobna je primjena kontraindicirana.AntibioticinafcilinNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavati istodobnuprimjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati dozu doravirina od100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila.

8

910513718057 Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilomAntikonvulzivikarbamazepin okskarbazepin fenobarbital fenitoinNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Istodobna je primjena kontraindicirana.Antidijabeticimetformin (1000 mg SD,doravirin 100 mg QD)↔ metformin AUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03)Nije potrebno prilagođavati dozu.kanagliflozin liraglutid sitagliptinNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ kanagliflozin ↔ liraglutid↔ sitagliptinNije potrebno prilagođavati dozu.AntidijaroicietiltelotristatNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom. Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavati istodobnuprimjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati dozu doravirina od100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila.Lijekovi za liječenje gihta i urikozuricilesinuradNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavati istodobnuprimjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati dozu doravirina od100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila.Antimikobakterijski lijekovijednokratna doza rifampicina(600 mg SD, doravirin 100 mg SD)višestruke doze rifampicina (600 mg QD,doravirin 100 mg SD)↔ doravirinAUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01)↓ doravirinAUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04)(indukcija CYP3A)Istodobna je primjena kontraindicirana.

9

910513718057Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilomrifapentinNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Istodobna je primjena kontraindicirana.rifabutin (300 mg QD,doravirin 100 mg SD)↓ doravirinAUC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (indukcija CYP3A)Ako se doravirin/lamivudin/ tenofovirdizoproksil primjenjuje istodobno s rifabutinom, trebauzimati dozu doravirina od100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila.AntineoplasticimitotanNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Istodobna je primjena kontraindicirana.AntipsihoticitioridazinNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavati istodobnuprimjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati dozu doravirina od100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila.Azolni antimikoticiketokonazol (400 mg QD,doravirin 100 mg SD)↑ doravirin AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98)(inhibicija CYP3A)Nije potrebno prilagođavati dozu.flukonazol itrakonazol posakonazol vorikonazolNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↑ doravirin(inhibicija CYP3A)Nije potrebno prilagođavati dozu.

10

910513718057f Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilomBlokatori kalcijevih kanaladiltiazem verapamilNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↑ doravirin(inhibicija CYP3A)Nije potrebno prilagođavati dozu.Terapija za cističnu ibrozulumakaftorNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Istodobna je primjena kontraindicirana.Antagonisti endotelinskih receptorabosentanNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavati istodobnuprimjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati dozu doravirina od100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila.Antivirotici za liječenje hepatitisa Celbasvir + grazoprevir (elbasvir 50 mg QD + grazoprevir 200 mg QD, doravirin 100 mg QD)↑ doravirinAUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (inhibicija CYP3A)↔ elbasvirAUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04)↔ grazoprevirAUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96)Nije potrebno prilagođavati dozu.

11

910513718057 Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilomledipasvir + sofosbuvir (ledipasvir 90 mg SD + sofosbuvir 400 mg SD, doravirin 100 mg SD)↑ doravirinAUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36)↔ ledipasvirAUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02)↔ sofosbuvirAUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00)↔ GS-331007AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09)Očekivano: ↑ tenofovirPotrebno je pratiti bolesnike koji primaju doravirin/lamivudin/ tenofovirdizoproksil istodobno sledipasvirom/sofosbuvirom zbog mogućih nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilom.sofosbuvir/velpatasvirNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↔ doravirin ↑ tenofovirPotrebno je pratiti bolesnike koji primaju doravirin/lamivudin/ tenofovirdizoproksil istodobno sasofosbuvirom/velpatasvirom zbog mogućih nuspojava povezanih stenofovirdizoproksilom.sofosbuvirNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↔ doravirinNije potrebno prilagođavati dozu.daklatazvirNije se ispitivala interakcija s doravirinom ili doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↔ doravirinNije potrebno prilagođavati dozu.ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir i dasabuvir +/- ritonavirNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↑ doravirin(inhibicija CYP3A zbogritonavira)Nije potrebno prilagođavati dozu.

12

910513718057 Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilomdasabuvirNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom. Očekivano: ↔ doravirinNije potrebno prilagođavati dozu.glekaprevir, pibrentasvirNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↑ doravirin(inhibicija CYP3A)Nije potrebno prilagođavati dozu.ribavirinNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↔ doravirinNije potrebno prilagođavati dozu.Biljni pripravcigospina trava (Hypericum perforatum)Nije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Istodobna je primjena kontraindicirana.Antivirotici za liječenje HIV infekcijetenofovirdizoproksil (300 mg QD, doravirin 100 mg SD)↔ doravirinAUC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12)Nije potrebno prilagođavati dozu.lamivudin + tenofovirdizoproksil (lamivudin 300 mg SD + tenofovirdizoproksil245 mg SD,doravirin 100 mg SD)↔ doravirinAUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06)↔ lamivudinAUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05)↔ tenofovirAUC 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42)Nije potrebno prilagođavati dozu.

13

910513718057 p Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilomImunosupresivitakrolimus sirolimusNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom. Očekivano: ↔ doravirin↓ takrolimus, sirolimus(indukcija CYP3A)Potrebno je pratiti koncentracijetakrolimusa i sirolimusa u krvi jer će možda biti potrebno prilagoditi doze tih lijekova. Inhibitori kinazedabrafenibNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavati istodobnuprimjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati dozu doravirina od100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila.Raznootopina sorbitola (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/lamivudinJednokratna doza oralne otopine lamivudina od 300 mglamivudinAUC ↓ 14%; 32%; 35% Cmax ↓ 28%; 52%; 55%Kada je to moguće, otrebno je izbjegavati dugoročnu primjenudoravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila s lijekovima koji sadrže sorbitol ili druge polialkohole s osmotskimdjelovanjem (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). Kadase dugotrajna istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je razmotriti češće praćenje virusnog opterećenja HIV-1.Opioidni analgeticimetadon (individualizirana doza od 20 - 200 mg QD, doravirin 100 mg QD)↓ doravirinAUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03)↔ R-metadonAUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03)↔ S-metadonAUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10)Nije potrebno prilagođavati dozu.

14

910513718057 Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilombuprenorfin naloksonNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ buprenorfin ↔ naloksonNije potrebno prilagođavati dozu.Oralni kontraceptivietinilestradiol 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg SD, doravirin 100 mg QD↔ etinilestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87)↑ levonorgestrelAUC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05)Nije potrebno prilagođavati dozu.norgestimat/etinilestradiolNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ norgestimat/etinilestradiolNije potrebno prilagođavati dozu.PsihostimulansimodafinilNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavati istodobnuprimjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati dozu doravirina od100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila.Sedativi/hipnoticimidazolam (2 mg SD,doravirin 120 mg QD)↓ midazolamAUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28)Nije potrebno prilagođavati dozu.Statiniatorvastatin (20 mg SD,doravirin 100 mg QD)↔ atorvastatin AUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85)Nije potrebno prilagođavati dozu.rosuvastatin simvastatinNije se ispitivala interakcija s doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ rosuvastatin ↔ simvastatinNije potrebno prilagođavati dozu.↑ = povećanje, ↓ = smanjenje, ↔ = nema promjeneCI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; SD = jednokratna doza; QD = doziranje jedanput na dan; BID = doziranje dvaput na dan*AUC0- za jednokratnu dozu, AUC0-24 za primjenu jedanput na dan.

15

910513-160782i D k

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni doravirina u trudnica ograničeni. Velika količina podataka o trudnicama (više od 3000 ishoda trudnoća nakon izloženosti u prvom tromjesečju) liječenima

lamivudinom kao zasebnom djelatnom tvari u kombinaciji s drugim antiretroviroticima ne ukazuje na malformacijsku toksičnost. Umjerena količina podataka o trudnicama (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuje na malformacije ni fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu s

tenofovirdizoproksilom.

Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim lijekovima

Radi praćenja ishoda trudnoće za majku i fetus u bolesnica koje su tijekom trudnoće bile izložene antiretrovirusnim lijekovima, uspostavljen je Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim lijekovima. Pozivaju se liječnici da takve bolesnice prijave u registar.

Ispitivanja doravirina na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Ispitivanja tenofovirdizoproksila na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak tenofovirdizoproksila na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Ispitivanja lamivudina na životinjama pokazala su porast stope rane smrti zametaka u kunića, ali ne i u štakora (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz posteljicu u ljudi. Lamivudin može inhibirati replikaciju stanične DNA (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tog nalaza nije poznat.

Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Delstrigo u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se doravirin u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se doravirin izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Lamivudin je pronađen u dojenčadi liječenih žena. Na temelju više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV infekcije utvrđeno je da su koncentracije lamivudina u serumu dojenčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije vrlo niske (< 4% koncentracija u serumu majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih razina kada dojenče navrši 24 tjedna. Nisu dostupni podaci o sigurnosti lamivudina kod primjene u djece mlađe od tri mjeseca.

Tenofovir se izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno informacija o učincima tenofovira u novorođenčadi/dojenčadi.

Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku lijeka elstrigo na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke doravirina, lamivudina ili tenofovirdizoproksila na plodnost pri razinama izloženosti višima od onih koje se postižu u ljudi od primjene preporučene kliničke doze (vidjeti

dio 5.3).

Delstrigo malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike je potrebno obavijestiti o tome da su tijekom liječenja lijekom Delstrigo prijavljeni umor, omaglica i somnolencija

16

(vidjeti dio 4.8). O tome treba voditi računa kada se ocjenjuje bolesnikova sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.9105134414393n UčestalostNuspojaveInfekcije i infestacijerijetkopustularni osipPoremećaji krvi i limfnog sustavamanje čestoneutropenija*, anemija*, trombocitopenija*vrlo rijetkoaplazija crvenih krvnih stanica*Poremećaji metabolizma i prehranemanje čestohipofosfatemija, hipokalijemija*rijetkohipomagnezijemija, laktacidoza*Psihijatrijski poremećajičestoneuobičajeni snovi, esanica1manje čestonoćna mora, depresija2, anksioznost3, razdražljivost, konfuzno stanje, suicidalne mislirijetkoagresivnost, halucinacija, poremećaj prilagodbe, promjena raspoloženja, somnambulizamPoremećaji živčanog sustavačestoglavobolja, omaglica, somnolencijamanje čestoporemećaj pažnje, poremećaj pamćenja, parestezija, hipertonija, loša kvaliteta sna vrlo rijetkoperiferna neuropatija (ili parestezija)*Krvožilni poremećajimanje čestohipertenzijaPoremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjačestokašalj*, nosni simptomi*rijetkodispneja, hipertrofija tonzilaPoremećaji probavnog sustavačestomučnina, proljev, bol u abdomenu4, povraćanje, flatulencijamanje čestokonstipacija, nelagoda u abdomenu5, distenzija abdomena, dispepsija, mekana stolica6, poremećaj gastrointestinalnog motiliteta7, pankreatitis*

1342482123 Sažetak sigurnosnog profila

3568783136 5876715161071 U kliničkim ispitivanjima faze 3 s doravirinom plus 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI), najčešće prijavljene nuspojave bile su mučnina (4%) i glavobolja (3%).

Tablični prikaz nuspojava

3159880174 4928235511426j Nuspojave iz kliničkih ispitivanja faze 3 s doravirinom plus 2 NRTI-ja (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT i DRIVE AHEAD) i nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost e definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

387776629943p Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava povezanih s rimjenom doravirina/lamivudina/ tenofovirdizoproksila

17

910513718057o a i Učestalost Nuspojaverijetko rektalni tenezmusPoremećaji jetre i žučirijetko steatoza jetre*, hepatitis*Poremećaji kože i potkožnog tkiva često alopecija*, osip8manje često pruritusrijetko alergijski dermatitis, rozaceja, angioedem*nepoznato toksična epidermalna nekrolizaPoremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivačesto mišićni poremećaji*, smanjena mineralna gustoća kosti*manje često mialgija, artralgija, rabdomioliza*†, slabost u mišićima*†rijetko bol u mišićima i kostima, steomalacija (koja se manifestira kao bol u kostima i ponekaddoprinosi prijelomima)*, miopatija*Poremećaji bubrega i mokraćnog sustavamanje čestopovišene vrijednosti kreatinina*, proksimalna bubrežna tubulopatija (uključujući Fanconijevsindrom)*rijetkoakutna ozljeda bubrega, poremećaj bubrega, mokraćni kamenac, nefrolitijaza, kutnozatajenje bubrega*, zatajenje bubrega*, akutna tubularna nekroza*, nefritis (uključujući akutni intersticijski)*, nefrogeni dijabetes insipidus*Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjenečestoumor, vrućica*manje čestoastenija, malaksalostrijetkobol u prsnom košu, zimica, bol, žeđPretragečestopovišene vrijednosti alanin aminotransferaze9manje čestopovišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti lipaze, povišene vrijednosti amilaze, snižene vrijednosti hemoglobinarijetkopovišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi*Ova nuspojava nije utvrđena kao nuspojava povezana s doravirinom u kliničkim ispitivanjima faze 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), ali je kao nuspojava uključena u ovu tablicu prema sažetku opisa svojstava lijeka za lamivudin (3TC) i/ili tenofovirdizoproksilfumarat (TDF). Navedena je najveća učestalost prijavljena u sažetku opisa svojstava lijeka za 3TC ili TDF. †Ova se nuspojava može javiti kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksilom ako nije prisutno navedeno stanje.1Nesanica uključuje: nesanicu, početnu nesanicu i poremećaj spavanja.2Depresija uključuje: depresiju, depresivno raspoloženje, veliki depresivni poremećaj perzistirajući depresivni poremećaj.3Anksioznost uključuje: anksioznost i generalizirani anksiozni poremećaj. 4Bol u abdomenu uključuje: bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena.5Nelagoda u abdomenu uključuje: nelagodu u abdomenu i nelagodu u epigastriju. 6Mekana stolica uključuje: mekanu stolicu i abnormalnu stolicu.7Poremećaj gastrointestinalnog motiliteta uključuje: poremećaj gastrointestinalnog motiliteta i učestala pražnjenja crijeva. 8Osip uključuje:osip, makularni osip, eritemski osip, generalizirani osip, makulopapularni osip, papularni osip i urtikariju. 9Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze uključuju: povišene vrijednosti alanin aminotransferaze i hepatocelularnuozljedu.

18

907338-2032d S j Opis odabranih nuspojava

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (engl. Combination antiretroviral therapy, CART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti io 4.4).

Laktacidoza

Slučajevi laktacidoze prijavljeni su kod primjene tenofovirdizoproksila samog ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Bolesnici s predisponirajućim čimbenicima, kao što su bolesnici s dekompenziranom bolešću jetre ili bolesnici koji istodobno primaju lijekove za koje je poznato da izazivaju laktacidozu, izloženi su povećanom riziku od pojave teške laktacidoze tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtne ishode.

Teške kožne nuspojave (SCAR-ovi)

Uz režime liječenja koji su uključivali doravirin prijavljene su teške kožne nuspojave (SCAR-ovi), kao što je toksična epidermalna nekroliza (TEN) (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila ocjenjivala se tijekom 48 tjedana u sklopu

otvorenog ispitivanja (IMPAACT 2014 (Protokol 027)), provedenog u 45 pedijatrijskih bolesnika s HIV-1 infekcijom u dobi od 12 do < 18 godina koji su postigli virološku supresiju ili koji prethodno nisu bili liječeni. igurnosni profil u pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onome u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Doravirin

Nema informacija o mogućim akutnim simptomima i znakovima predoziranja doravirinom.

Lamivudin

Budući da e (4-satnom) hemodijalizom, kontinuiranom ambulantnom peritonejskom dijalizom i automatiziranom peritonejskom dijalizom uklonjena zanemariva količina lamivudina, nije poznato bi li kontinuirana hemodijaliza bila klinički korisna u slučaju predoziranja lamivudinom.

Tenofovirdizoproksil

Tenofovirdizoproksil se učinkovito uklanja hemodijalizom, uz koeficijent ekstrakcije od približno 54%. Nakon primjene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg, 4-satnom hemodijalizom uklonjeno je približno 10% primijenjene doze tenofovirdizoproksila.

19

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija, ATK oznaka: J05AR24

Mehanizam djelovanja

Doravirin

Doravirin je piridinonski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-1 koji inhibira replikaciju

HIV-1 nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze (RT) HIV-1. Doravirin ne inhibira humane stanične DNA polimeraze α i ß ni mitohondrijsku DNA polimerazu γ.

Lamivudin

Lamivudin je nukleozidni analog. Unutar stanice lamivudin se fosforilira do svog aktivnog

5´-trifosfatnog metabolita, lamivudintrifosfata (3TC-TP). Osnovni mehanizam djelovanja metabolita 3TC-TP je inhibicija reverzne transkriptaze prekidanjem lanca DNA nakon ugradnje nukleotidnog analoga.

Tenofovirdizoproksil

3632581357530n Tenofovirdizoproksil je aciklički nukleozidni fosfonatni diesterski analog adenozinfosfata. Tenofovirdizoproksilu je najprije potrebna hidroliza diestera da bi se pretvorio u tenofovir, a zatim fosforilacija djelovanjem staničnih enzima da bi astao tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat inhibira djelovanje reverzne transkriptaze HIV-1 kompeticijom s prirodnim supstratom deoksiadenozin

2154267149479 5´-trifosfatom te, nakon ugradnje u DNA, prekidanjem lanca DNA. Tenofovirdifosfat je slab inhibitor DNA polimeraza α i β u sisavaca te mitohondrijske DNA polimeraze γ.

Antivirusna aktivnost u staničnoj kulturi

Doravirin

Doravirin je iskazao vrijednost EC50 od 12,0 ± 4,4 nM protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 divljeg tipa

kada se ispitivao u prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma primjenom reporterskih stanica MT4-GFP. Doravirin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv širokog panela primarnih izolata virusa

HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), uz vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 nM do 10,0 nM. Antivirusna aktivnost doravirina nije bila antagonistička kada se on primjenjivao u kombinaciji s

lamivudinom i tenofovirdizoproksilom.

Lamivudin

Antivirusna aktivnost lamivudina protiv HIV-1 ocjenjivala se u nizu staničnih kultura, uključujući monocite i mononuklearne stanice iz periferne krvi, korištenjem standardnih testova osjetljivosti.

Vrijednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,003 do 15 µM (1 µM=0,23 mikrograma/ml). Medijan vrijednosti EC50 za lamivudin iznosio je 60 nM (raspon: 20 - 70 nM), 35 nM (raspon: 30 - 40 nM), 30 nM (raspon: 20 - 90 nM), 20 nM (raspon: 3 - 40 nM), 30 nM (raspon: 1 - 60 nM), 30 nM (raspon:

1763340292108 20 - 70 nM), 30 nM (raspon: 3 - 70 nM) i 30 nM (raspon: 20 - 90 nM) protiv podtipova A - G virusa HIV-1 i virusa iz skupine O (n=3, osim n=2 za podtip B). Ribavirin (50 µM) primijenjen za liječenje kronične HCV infekcije smanjio je aktivnosti lamivudina protiv HIV-1 za 3,5 puta u MT-4 stanicama.

Tenofovirdizoproksil

6364224189876i Antivirusna aktivnost tenofovirdizoproksila protiv laboratorijskih i kliničkih izolata HIV-1 ocjenjivala se u T-limfoblastoidnim staničnim linijama, prvenstveno monocitima/makrofagima i limfocitima z

periferne krvi. Vrijednosti EC50 za tenofovir kretale su se u rasponu od 0,04 do 8,5 µM. Tenofovir je u staničnoj kulturi pokazao antivirusnu aktivnost protiv virusa HIV-1 podtipa A, B, C, D, E, F, G i O

(vrijednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,5 do 2,2 µM).

20

Rezistencija

U staničnoj kulturi

Doravirin

Sojevi rezistentni na doravirin izdvojeni su u staničnoj kulturi, počevši od HIV-1 divljeg tipa različitog podrijetla i podtipova te HIV-1 rezistentnog na NNRTI-je. Opažene aminokiselinske supstitucije u reverznoj transkriptazi koje su se pojavile tijekom liječenja uključivale su sljedeće: V106A, V106M,

V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L i Y318F. Supstitucije V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L i Y318F smanjile su osjetljivost na doravirin

5567065292446 za 3,4-70 puta. Supstitucija Y318F u kombinaciji sa supstitucijama V106A, V106M, V108I ili F227C dovela je do većeg smanjenja osjetljivosti na doravirin nego samo supstitucija Y318F, koja je smanjila osjetljivost na doravirin za 10 puta. U ispitivanju in vitro nisu izdvojene uobičajene mutacije koje

5600700187937k uzrokuju rezistenciju na NNRTI-je (K103N, Y181C). Mutacija V106A (koja je dovela do promjene od približno 19 puta u odnosu na početnu vrijednost) javila se kao početna supstitucija od virusa

podtipa B, a mutacija V106A ili M kod virusa podtipa A i C. Nakon toga se uz supstitucije V106

javila i mutacija F227(L/C/V) ili L234I (dvostruke mutacije koje su dovele do promjene > 100 puta u odnosu na početnu vrijednost).

Lamivudin

Varijante HIV-1 rezistentne na lamivudin izdvojene su u staničnoj kulturi i u ispitanika liječenih lamivudinom. Genotipska analiza pokazala je da je rezistencija uzrokovana specifičnom

aminokiselinskom supstitucijom u reverznoj transkriptazi HIV-1 na kodonu 184, kojom je metionin zamijenjen izoleucinom ili valinom (M184V/I).

Tenofovirdizoproksil

Izolati HIV-1 izdvojeni tenofovirom eksprimirali su supstituciju K65R u reverznoj transkriptazi HIV-1 te su pokazivali 2 - 4 puta smanjenu osjetljivost na tenofovir. Osim toga, tenofovirom je izdvojena i supstitucija K70E u reverznoj transkriptazi HIV-1, koja blago smanjuje osjetljivost na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir.

U kliničkim ispitivanjima

Prethodno neliječeni odrasli ispitanici Doravirin

U ispitivanjima faze 3 DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD sudjelovali su prethodno neliječeni bolesnici (n = 747), a sljedeće supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je bile su dio isključnih kriterija: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A,

E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

U podskupini u kojoj je provedena analiza rezistencije (ispitanici kojima je razina HIV-1 RNA bila veća od 400 kopija/ml u trenutku izostanka virološkog odgovora ili prijevremenog povlačenja iz ispitivanja i za koje su postojali podaci o rezistenciji) opažena je sljedeća de novo rezistencija.

21

Tablica 3: Razvoj rezistencije do 96. tjedna u populaciji s izostankom virološkog odgovora definiranog planom ispitivanja i populaciji koja se prijevremeno povukla iz ispitivanja 9105131201420F DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEADDOR + NRTI-ji* (383) DRV+r + NRTI-ji* (383)DOR/TDF/3TC (364) EFV/TDF/FTC (364)Uspješno provedena genotipizacija, n15 18 32 33Genotipska rezistencija na DOR ili kontrola (DRV ili EFV)2 (DOR)0 (DRV) 8 (DOR) 14 (EFV)NRTI osnovica samo M184I/V samo K65RK65R + M184I/V2**20000006411540 1*NRTI u skupini koja je primala doravirin (DOR): FTC/TDF (333) ili ABC/3TC (50); NRTI u skupini koja je primala darunavir pojačan ritonavirom (DRV+r): TC/TDF (335) ili ABC/3TC (48)**Ispitanici su primili FTC/TDFABC=abakavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir

Supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane s rezistencijom na doravirin koje su se pojavile tijekom liječenja uključivale su jednu ili više sljedećih supstitucija: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R i Y318Y/F.

Odrasli ispitanici u kojih je postignuta virološka supresija

5205747189472D Ispitivanje DRIVE-SHIFT uključilo je bolesnike u kojih je postignuta virološka supresija (N=670) i koji u anamnezi nemaju neuspješno liječenje (vidjeti dio Kliničko iskustvo). okumentirana odsutnost genotipske rezistencije (prije uvođenja prve terapije) na doravirin, lamivudin i tenofovir bila je dio kriterija uključivanja za bolesnike koji su prešli s režima temeljenog na inhibitoru proteaze ili inhibitoru integraze. Isključujuće supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je bile su one

5031076161990 navedene gore (ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), uz izuzetak supstitucija u reverznoj transkriptazi K103N, G190A i Y181C (prihvaćene u ispitivanju DRIVE-SHIFT). Dokumentacija o genotipizaciji rezistencije prije liječenja nije bila potrebna za bolesnike koji su prešli s režima temeljenog na NNRTI-jima.

U kliničkom ispitivanju DRIVE-SHIFT, nijedan ispitanik nije razvio genotipsku ili fenotipsku rezistenciju na DOR, 3TC ili TDF uz liječenje lijekom Delstrigo tijekom početnih 48 tjedana (prelazak bez odgode, N=447) ili tijekom 24 tjedna (odgođeni prelazak, N=209). Jedan je ispitanik razvio mutaciju M184M/I u reverznoj transkriptazi i fenotipsku rezistenciju na 3TC i FTC tijekom liječenja početnim režimom. Ni u jednog od 24 ispitanika (11 u skupini s prelaskom bez odgode, 13 u skupini s odgođenim prelaskom) s početnim mutacijama povezanima s rezistencijom na NNRTI-je (K103N, G190A ili Y181C u reverznoj transkriptazi) nije došlo do izostanka virološkog odgovora do 48. tjedna ili u trenutku prekida liječenja.

Pedijatrijski ispitanici

U kliničkom ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027) nijedan ispitanik koji je na početku ispitivanja postigao virološku supresiju nije ispunio kriterije za analizu rezistencije. U jednog prethodno neliječenog ispitanika koji je ispunio planom ispitivanja definirane kriterije za izostanak virološkog odgovora (definirane kao razina HIV-1 RNA u plazmi ≥ 200 kopija/ml pri 2 uzastopna

mjerenja u 24. tjednu ili nakon njega) ocjenjivao se razvoj rezistencije. Nije otkrivena pojava genotipske ili fenotipske rezistencije na doravirin, lamivudin ili tenofovir.

22

Križna rezistencija

910513162573 Nije utvrđena značajna križna rezistencija između varijanti HIV-1 rezistentnih na doravirin i lamivudina/emtricitabina ili tenofovira ni između varijanti rezistentnih na lamivudin ili tenofovir i

doravirina.

Doravirin

Doravirin se ocjenjivao kod ograničenog broja bolesnika s rezistencijom na NNRTI-je (K103N n=7, G190A n=1); svim je bolesnicima razina HIV-1 RNA u 48. tjednu bila suprimirana na < 40 kopija/ml.

Nije utvrđena granična vrijednost za smanjenje osjetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI-je, koje bi bilo povezano sa smanjenjem kliničke djelotvornosti.

Laboratorijski sojevi HIV-1 koji nose česte mutacije povezane s rezistencijom na NNRTI-je (K103N, Y181C) ili supstitucije K103N/Y181C u reverznoj transkriptazi pokazuju manje nego trostruko

smanjenje osjetljivosti na doravirin u odnosu na virus divljeg tipa kada su se ispitivali u prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma. U ispitivanjima in vitro doravirin je u klinički značajnim koncentracijama uspio suprimirati sljedeće supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je:

K103N, Y181C i G190A.

5641847673410 Kako bi se utvrdila osjetljivost na doravirin u prisutnosti 10%-tnog fetalnog goveđeg seruma, ocijenjen je panel od 96 različitih kliničnih izolata koji su sadržavali mutacije povezane s rezistencijom na NNRTI-je. Klinički izolati koji su sadržavali supstituciju Y188L ili supstitucije V106 u kombinaciji s mutacijama A98G, H221Y, P225H, F227C ili Y318F pokazali su više od sto puta smanjenu osjetljivost na doravirin. Uz ostale supstitucije zabilježena je promjena 5 – 10 puta (G190S [5,7 puta], K103N/P225H [7,9 puta], V108I/Y181C [6,9 puta], Y181V [5,1 put]). Klinički značaj

smanjenja osjetljivosti za 5 - 10 puta nije poznat.

2724247671909M Supstitucije povezane s rezistencijom na doravirin koje se javljaju tijekom liječenja mogu dovesti do križne rezistencije na efavirenz, rilpivirin, nevirapin i etravirin. Od 8 ispitanika u kojih se razvila izražena rezistencija na doravirin u pivotalnim ispitivanjima, 6 ih je pokazivalo fenotipsku rezistenciju na efavirenz i nevirapin, 3 na rilpivirin, dok su 3 ispitanika pokazivala djelomičnu rezistenciju na etravirin, što je utvrđeno testom onogram Phenosense.

Lamivudin

Među NRTI-jima je opažena križna rezistencija. Supstitucija M184I/V, koja uzrokuje rezistenciju na lamivudin, dovodi do rezistencije na emtricitabin. Mutirani oblici HIV-1 rezistentni na lamivudin

152146013263pi također su okazali križnu rezistenciju na didanozin. U nekih ispitanika liječenih zidovudinom plus didanozinom pojavili su se izolati rezistentni na više inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući

lamivudin.

Tenofovirdizoproksil

Među NRTI-jima je opažena križna rezistencija. Supstitucija K65R u reverznoj transkriptazi HIV-1 izdvojena tenofovirom izdvojena je i u nekih bolesnika s HIV-1 infekcijom liječenih abakavirom ili

didanozinom. Izolati HIV-1 sa supstitucijom K65R pokazali su i smanjenu osjetljivost na emtricitabin te lamivudin. Stoga je u bolesnika zaraženih virusom koji sadrži supstituciju K65R moguća križna rezistencija između tih NRTI-ja. Supstitucija K70E klinički izdvojena tenofovirdizoproksilom

smanjuje osjetljivost na abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin i tenofovir. Izolati HIV-1 u bolesnika (n=20) čiji HIV-1 eksprimira srednju vrijednost od 3 aminokiselinske supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane s rezistencijom na zidovudin (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ili K219Q/E/N) pokazali su 3,1 puta smanjenu osjetljivost na tenofovir. Ispitanici čiji je virus eksprimirao supstituciju L74V u reverznoj transkriptazi, bez supstitucija povezanih s rezistencijom na

zidovudin (n=8), imali su smanjen odgovor na tenofovirdizoproksil. Dostupni su ograničeni podaci za bolesnike čiji je virus eksprimirao supstituciju Y115F (n=3), supstituciju Q151M (n=2) ili inserciju T69 (n=4) u reverznoj transkriptazi HIV-1, koji su svi imali smanjen odgovor u kliničkim

ispitivanjima.

23

Kliničko iskustvo9105136342508 DRIVE-FORWARDDRIVE-AHEADDOR + 2 NRTI-ja(383)DRV+r + 2 NRTI-ja (383)DOR/3TC/TDF(364)EFV/FTC/TDF(364)48. tjedan83%79%84%80%Razlika (95 % CI)4,2% (-1,4%, 9,7 %)4,1% (-1,5 %, 9,7 %)96. tjedan*72% (N=379) 64% (N=376)76% (N=364) 73% (N=364)Razlika (95 % CI)7,6% (1,0%, 14,2%)3,3% (-3,1%, 9,6%)Ishod u 48. tjednu (<40 kopija/ml) prema početnim faktorimaHIV-1 RNA kopija/ml≤ 100 000256/285 (90%)248/282 (88%) 251/277 (91%) 234/258 (91%)> 100 000 63/79 (80%)54/72 (75%) 54/69 (78%) 56/73 (77%)Broj CD4 stanica, stanica/µl≤ 20034/41 (83%)43/61 (70%) 27/42 (64%) 35/43 (81%)> 200285/323 (88%)260/294 (88%) 278/304 (91%) 255/288 (89%)Osnovna terapija NRTI-jima

Prethodno neliječeni odrasli ispitanici

Djelotvornost doravirina temelji se na analizama 96-tjednih podataka iz dvaju randomiziranih, multicentričnih, dvostruko slijepih, aktivnim lijekom kontroliranih ispitivanja faze 3

(DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), provedenih u ispitanika s HIV-1 infekcijom koji prethodno

nisu bili liječeni antiretroviroticima (n=1494). Vidjeti odlomak „Rezistencija“ za supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je koje su bile dio isključnih kriterija.

U ispitivanju DRIVE-FORWARD, randomizirano je 766 ispitanika koji su primili najmanje 1 dozu doravirina od 100 mg jedanput na dan ili darunavira + ritonavira u dozi od 800+100 mg jedanput na

3358540291665–dan, svaki u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom (FTC/TDF) ili abakavirom/lamivudinom (ABC/3TC), prema izboru ispitivača. Medijan dobi ispitanika na početku ispitivanja iznosio je 33 godine (raspon: 18 69 godina), 86% imalo je broj CD4+ T-stanica veći od 200 stanica/mm3, 84% bili su muškarci, 27% ispitanika nije bilo bijele rase, 4% istodobno je imalo

infekciju virusom hepatitisa B i/ili C, 10% imalo je AIDS u anamnezi, 20% imalo je razinu

HIV-1 RNA višu od 100 000 kopija/ml, 13% primilo je ABC/3TC te 87% primilo je FTC/TDF; te su značajke bile slične u obje liječene skupine.

U ispitivanju DRIVE-AHEAD randomizirano je 728 ispitanika, koji su primili najmanje 1 dozu doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ili

efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (EFV/FTC/TDF) jedanput na dan. Medijan dobi ispitanika na početku ispitivanja iznosio je 31 godinu (raspon: 18 - 70 godina), 85% bili su muškarci, 52% ispitanika nije bilo bijele rase, 3% istodobno je imalo infekciju virusom hepatitisa B ili C,

14% imalo je AIDS u anamnezi, 21% imalo je razinu HIV-1 RNA višu od 100 000 kopija/ml, a 12% ih je imalo broj CD4+ T-stanica < 200 stanica/mm3; te su značajke bile slične u obje liječene

skupine.

3929944160541d Ishodi u 48. i 96. tjednu ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prikazani su u Tablici 4. Režimi temeljeni na doravirinu pokazali su dosljednu jelotvornost kod svih demografskih te početnih prognostičkih faktora.

Tablica 4: Odgovor s obzirom na djelotvornost (<40 kopija/ml, pristup utemeljen na algoritmu za globalnu snimku distribuiranog sustava, engl. Snapshot approach) u pivotalnim ispitivanjima

24

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
TDF/FTC	276/316 (87%)	267/312 (86%)	NA
ABC/3TC	43/48 (90%)	36/43 (84%)	NA
Podtip virusa
B	222/254 (87%)	219/255 (86%)	194/222 (87%)	199/226 (88%)
ne-B	97/110 (88%)	84/100 (84%)	109/122 (89%)	91/105 (87%)
Srednja vrijednost promjene broja CD4 stanica od početka ispitivanja
48. tjedan	193	186	198	188
96. tjedan	224	207	238	223

*Za 96. tjedan, određeni ispitanici kojima je nedostajao HIV-1 RNA bili su isključeni iz analize.

Odrasli ispitanici u kojih je postignuta virološka supresija

4408551351730N 2574854803342 Djelotvornost prelaska na lijek Delstrigo s početnog režima koji se sastojao od dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze u kombinaciji s inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom ili elvitegravirom pojačanim kobicistatom, ili od NRTI-ja, procijenjena je u randomiziranom ispitivanju otvorenog tipa (DRIVE-SHIFT) u odraslih ispitanika zaraženih HIV-om u kojih je postignuta virološka supresija. Virološka supresija (HIV-1 RNA < 40 kopija/ml) morala je biti postignuta početnim režimom u ispitanika tijekom najmanje 6 mjeseci prije ulaska u ispitivanje, pri čemu u anamnezi nije zabilježen izostanak virološkog odgovora, uz dokumentiranu odsutnost

supstitucija u reverznoj transkriptazi koje donose rezistenciju na doravirin, lamivudin i tenofovir (vidjeti dio Rezistencija). Ispitanici su bili randomizirani ili na prelazak na Delstrigo na početku [N=447, skupina s prelaskom bez odgode, engl. Immediate Switch Group (ISG)] ili su ostali pri svom

početnom režimu do 24. tjedna, nakon čega su prešli na Delstrigo [N=223, skupina s odgođenim prelaskom, engl. Delayed Switch Group (DSG)]. Na početku ispitivanja medijan dobi ispitanika bio je 43 godine, 16% bile su žene, a 24% ispitanika nisu bili bijelci.

U ispitivanju DRIVE-SHIFT, prelazak na Delstrigo bez odgode pokazao se neinferiornim u 48. tjednu u usporedbi s nastavkom početnog režima u 24. tjednu, što je procijenjeno prema omjeru ispitanika s HIV-1 RNA < 40 kopija/ml. Rezultati liječenja prikazani su u Tablici 5. Prilikom usporedbe u

24. tjednu ispitivanja, primijećeni su dosljedni rezultati u obje liječene skupine.

25

986713485901Tablica 5: Odgovor s obzirom na djelotvornost (Pristup utemeljen na algoritmu za globalnu snimku distribuiranog sustava, engl. Snapshot approach) u ispitivanju DRIVE-SHIFT

Delstrigo

doziranje jedanput

na dan ISG Ishod48. tjedan

N=447

Početni režim

DSG

24. tjedan

N=223

HIV-1 RNA < 40 kopija/ml90%93%

ISG-DSG, razlika (95 % CI)*-3,6% (-8,0%; 0,9%)

Omjer (%) ispitanika s HIV-1 RNA < 40 kopija/ml prema primljenom početnom režimu

Inhibitor proteaze pojačan ritonavirom ili kobicistatom

Elvitegravir pojačan kobicistatom

NNRTI

280/316 (89%)

23/25 (92%)

98/106 (92%)

145/156 (93%)

11/12 (92%)

52/55 (95%)

Omjer (%) ispitanika s HIV-1 RNA < 40 kopija/ml prema broju CD4+ T-stanica od početka

ispitivanja (broj stanica/mm3)

< 200 stanica/mm3

≥ 200 stanica/mm3

10/13 (77%) 3 / 4 ( 7 5 %)

384/426 (90%) 2 0 2 / 2 1 6 ( 94%)

HIV-1 RNA ≥ 40 kopija/ml†3%

Bez viroloških podataka u okviru vremena ispitivanja8%

4%

3%

Prekid ispitivanja zbog štetnog događaja ili smrti‡ 3% 0

Prekid ispitivanja zbog drugih uzroka§ 4% 3%

Podaci iz okvira ispitivanja nedostaju, ali je ispitivani 0 0

lijek primjenjivan u ispitivanju

*Interval pouzdanosti od 95% (95% CI) za razliku u liječenju izračunat je koristeći Mantel-Haenszel metodu prilagođenu stratumu.

396204961562i †Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje u ispitivanju ili spitivanje prije 48. tjedna za ISG ili prije 24. tjedna za DSG zbog nedostatne ili gubitka djelotvornosti, te ispitanike koji su imali HIV-1 RNA ≥ 40 kopija/ml u 48. tjednu

za ISG okvir i u 24. tjednu za DSG okvir.

‡Uključuje ispitanike koji su prekinuli ispitivanje zbog štetnog događaja (engl. Adverse event, AE) ili smrti, ako je ovakav ishod rezultirao nedostatkom viroloških podataka o liječenju u određenom vremenskom okviru.

§Drugi uzroci uključuju: gubitak praćenja, neusklađenost s liječenjem u ispitivanju, odluku liječnika, odstupanje od protokola, povlačenje ispitanika.

Početni režim = inhibitor proteaze pojačan ritonavirom ili kobicistatom (posebno atazanavir, darunavir ili lopinavir), ili elvitegravir pojačan kobicistatom, ili NNRTI (posebno efavirenz, nevirapin ili rilpivirin), svaki primijenjen s dva

NRTI-ja.

Prekid liječenja zbog nuspojava

U ispitivanju DRIVE-AHEAD zabilježen je manji udio ispitanika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojave do 48. tjedna u skupini liječenoj lijekom Delstrigo (3,0%) u usporedbi s onom koja je

primala EFV/FTC/TDF (6,6%).

26

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost lijeka DOR/3TC/TDF ocjenjivala se u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom provedenom u pedijatrijskih bolesnika s HIV-1 infekcijom u dobi od 12 do < 18 godina (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).

2163796562 5155336562–2542895321516–2625216511432o Na početku ispitivanja medijan dobi ispitanika bio je 15 godina (raspon: 12 17 godina), 58% ih je bilo ženskog spola, 78% njih bili su Azijci, a 22% crnci, a medijan broja CD4+ T-stanica iznosio je 713 stanica/mm3 (raspon: 84 1397). Nakon prelaska na DOR/3TC/TDF, 95% (41/43) ispitanika koji su postigli virološku supresiju držalo je supresiju (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u 24. tjednu, a 93% njih (40/43) održalo je supresiju (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u 48. tjednu.

551649929835l Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja ijeka Delstrigo u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju infekcije virusom humane

imunodeficijencije 1 (HIV-1). Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Jednokratna primjena jedne tablete doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila zdravim ispitanicima (N=24) natašte dovela je do usporedivih razina izloženosti doravirinu, lamivudinu i tenofoviru kao i primjena zasebnih tableta doravirina (100 mg) plus lamivudina (300 mg) plus tenofovirdizoproksila

4713615472459 (245 mg). Primjena jedne tablete lijeka Delstrigo uz obrok s visokim udjelom masti u zdravih ispitanika povećala je C24 doravirina za 26%, dok na AUC i Cmax nije značajno utjecala. Cmax lamivudina se uz obrok s visokim udjelom masnoća smanjio za 19%, dok se AUC nije značajno promijenio. Cmax tenofovira se uz obrok s visokim udjelom masnoća smanjio za 12%, dok se AUC povećao za 27%. Te razlike u farmakokinetici nisu klinički značajne.

Doravirin

1866150328124 Farmakokinetika doravirina ispitivala se u zdravih ispitanika i ispitanika s HIV-1 infekcijom. Farmakokinetika doravirina slična je u zdravih ispitanika i onih s HIV-1 infekcijom. Stanje dinamičke ravnoteže obično se postiglo do 2. dana primjene jedanput na dan, uz omjere kumulacije od 1,2 do 1,4 za AUC0-24, Cmax i C24. U nastavku se navode podaci temeljeni na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi farmakokinetike doravirina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 100 mg

jedanput na dan u ispitanika s HIV-1 infekcijom.

Parametar GM (% CV)	AUC0-24 μg•h/ml	Cmax μg/ml	C24 μg/ml
Doravirin 100 mg	16,1 (29)	0,962 (19)	0,396 (63)
GM (engl. Geometric mean): geometrijska srednja vrijednost, % CV (engl. Geometric coefficient of variation): geometrijski

Apsorpcija

296049730136p Vršne koncentracije u plazmi nakon eroralne primjene postižu se 2 sata nakon primjene. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost doravirina iznosi približno 64% za tabletu od 100 mg.

Distribucija

Na temelju primjene intravenske mikrodoze utvrđeno je da volumen distribucije doravirina iznosi 60,5 l. Vezivanje doravirina za proteine u plazmi iznosi približno 76%.

Biotransformacija

Prema podacima in vitro, doravirin se primarno metabolizira putem enzima CYP3A.

27

Eliminacija

Doravirin

5756148190121u 4443603351665ns 3000014511685n Doravirin ima terminalni poluvijek (t1/2) od približno 15 sati. Doravirin se primarno eliminira oksidacijskim metabolizmom u kojem posreduje CYP3A4. Izlučivanje lijeka kroz žuč nepromijenjenu obliku može pridonijeti eliminaciji doravirina, o ne očekuje e da će taj put eliminacije biti značajan. Izlučivanje epromijenjenog lijeka kroz mokraću je neznatno.

Lamivudin

Lamivudin se nakon peroralne primjene brzo apsorbira i opsežno distribuira. Nakon višestrukih doza lamivudina od 300 mg primijenjenih peroralno jedanput na dan tijekom 7 dana u 60 zdravih ispitanika,

Cmax u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax,ss) iznosio je 2,04 ± 0,54 μg/ml (srednja vrijednost ± standardno odstupanje ) dok je 24-satni AUC u stanju dinamičke ravnoteže (AUC24,ss) iznosio 8,87 ± 1,83 μg•h/ml. Lamivudin se u maloj mjeri vezuje za proteine u plazmi. Približno

71% intravenski primijenjene doze lamivudina pronalazi se u obliku nepromijenjena lijeka u mokraći.

Metabolizam lamivudina sporedni je put eliminacije. Jedini poznati metabolit u ljudi je

trans-sulfoksidni metabolit (približno 5% peroralne doze nakon 12 sati). U većini ispitivanja jednokratne doze provedenih u ispitanika s HIV-1 infekcijom ili zdravih ispitanika kojima su se uzorci

seruma uzimali tijekom 24 sata nakon primjene, opažena srednja vrijednost poluvremena eliminacije (t½) kretala se između 5 i 7 sati. Ukupni klirens u ispitanika s HIV-1 infekcijom iznosio je

398,5 ± 69,1 ml/min (srednja vrijednost ± standardno odstupanje).

Tenofovirdizoproksil

5845217160123 Nakon peroralne primjene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg natašte u ispitanika s HIV-1 infekcijom, Cmax je postignut za sat vremena. Cmax je iznosio 0,30 ± 0,09 μg/ml, a AUC

2,29 ± 0,69 µg•h/ml. Bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksila nakon peroralne primjene iznosi približno 25%. Manje od 0,7% tenofovira vezuje se za proteine u plazmi ljudi in vitro u rasponu od 0,01 do 25 μg/ml. Približno 70 - 80% intravenski primijenjene doze tenofovira pronalazi se u obliku nepromijenjena lijeka u mokraći unutar 72 sata od primjene. Tenofovir se eliminira kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije, uz bubrežni klirens od

243,5 ± 33,3 ml/min (srednja vrijednost ± standardno odstupanje) u odraslih osoba kojima je CrCl veći od 80 ml/min. Terminalni poluvijek tenofovira nakon peroralne primjene iznosi približno 12 - 18 sati. U ispitivanjima in vitro utvrđeno je da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir nisu supstrati za enzime

CYP450.

Oštećenje funkcije bubrega

Doravirin

19694691125150 Doravirin se u maloj mjeri izlučuje kroz bubrege. U ispitivanju u kojem se 8 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega uspoređivalo s 8 ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega izloženost doravirinu nakon primjene jednokratne doze bila je 31% veća u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, koja je uključivala ispitanike kojima je klirens kreatinina (CrCl) bio između 17 i 317 ml/min, funkcija bubrega nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku doravirina. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin se nije ispitivao u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti ni u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Lamivudin

1726418322165 Ispitivanja lamivudina pokazuju da su koncentracije u plazmi (AUC) povišene u bolesnika s poremećajem rada bubrega, zbog smanjenog klirensa. S obzirom na podatke o lamivudinu, ne preporučuje se primjena lijeka Delstrigo u bolesnika kojima je CrCl < 50 ml/min.

Tenofovirdizoproksil

4661692352003k Farmakokinetički parametri tenofovira određivali su se nakon primjene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg u 40 odraslih ispitanika bez HIV infekcije koji su imali različite stupnjeve oštećenja funkcije bubrega definiranog prema početnom lirensu kreatinina (normalna funkcija bubrega: CrCl > 80 ml/min; blago oštećenje: CrCl=50 - 79 ml/min; umjereno oštećenje:

28

CrCl=30 - 49 ml/min; teško oštećenje: CrCl=10 - 29 ml/min). U usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, srednja vrijednost (% CV) izloženosti tenofoviru porasla je s 2185 (12%) ng•h/ml u ispitanika kojima je CrCl iznosio > 80 ml/min na 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml i

15 985 (45%) ng•h/ml u ispitanika s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetika tenofovira nije se ispitivala u odraslih ispitanika kojima je CrCl < 10 ml/min i koji nisu na hemodijalizi niti u ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti liječenih peritonejskom dijalizom ili nekom drugom vrstom dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Doravirin

5710612314 Doravirin se primarno metabolizira i eliminira putem jetre. Nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitivanju u kojem se 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (svrstanih u kategoriju „Child-Pugh stadij B“ prvenstveno zbog povišenih rezultata za encefalopatiju i ascites) uspoređivalo s 8 ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.2).

Lamivudin

Farmakokinetičke značajke lamivudina određivale su se u ispitanika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Smanjenje funkcije jetre nije utjecalo na farmakokinetičke parametre. Nisu

ustanovljene sigurnost i djelotvornost lamivudina u prisutnosti dekompenzirane bolesti jetre.

Tenofovirdizoproksil

Farmakokinetika tenofovira nakon doze tenofovirdizoproksila od 245 mg ispitivala se u ispitanika koji nisu zaraženi HIV-om i imaju umjereno do teško oštećenje funkcije jetre. Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici tenofovira između ispitanika koji imaju i ispitanika koji nemaju oštećenje funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

322156917 Srednje vrijednosti izloženosti doravirinu u 54 pedijatrijska bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg liječenih doravirinom ili

2980309190872 doravirinom/lamivudinom/tenofovirdizoproksilom u sklopu ispitivanja IMPAACT 2014 (Protokol 027) bile su slične onima u odraslih bolesnika nakon primjene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila. Izloženosti lamivudinu i tenofoviru u pedijatrijskih

ispitanika nakon primjene doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila bile su slične onima u odraslih

nakon primjene lamivudina i tenofovirdizoproksila (Tablica 6).

29

2019858164520 5342337331704 Tablica 6: Farmakokinetika doravirina, lamivudina i tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila u pedijatrijskih bolesnika s HIV infekcijom u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg

Parametar*	Doravirin†	Lamivudin‡	Tenofovir‡
AUC0-24 (µg•h/ml)	16,4 (24)	11,3 (28)	2,55 (14)
Cmax	1,03 (16)	2,1 (24)	0,293 (37)
C24	0,379 (42)	0,0663 (55)	0,0502 (9)
*Izražen kao geometrijska srednja vrijednost (% CV: geometrijski koeficijent varijacije) †Iz populacijske farmakokinetičke analize (n=54)

Starije osobe

Iako je u ispitivanje faze 1 i populacijsku farmakokinetičku analizu bio uključen ograničen broj ispitanika u dobi od 65 ili više godina (n=36), nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitanika u dobi od najmanje 65 godina u usporedbi s onima mlađima od

65 godina. Farmakokinetika lamivudina i tenofovira nije se ocjenjivala u ispitanika starijih od 65 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Spol

3093531481 Nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina, lamivudina i tenofovira između muškaraca i žena.

Rasa

Doravirin

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka o primjeni doravirina u zdravih ispitanika i ispitanika s HIV-1 infekcijom nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina s

obzirom na rasu.

Lamivudin

29865386695 Nema značajnih ni klinički značajnih razlika u farmakokinetici lamivudina s obzirom na rasu.

Tenofovirdizoproksil

Nije bilo dovoljno pripadnika drugih rasnih i etničkih skupina osim bijelaca da bi se adekvatno odredile moguće farmakokinetičke razlike između tih populacija nakon primjene

tenofovirdizoproksila.

Reproduktivna toksičnost

Doravirin

2006092672845d Ispitivanja učinaka peroralno primijenjenog doravirina na reprodukciju provedena su na štakorima i kunićima pri razinama izloženosti približno 9 puta (štakori) i 8 puta (kunići) većima od onih koje se postižu u ljudi kod primjene preporučene doze za ljude, bez učinaka na embriofetalni razvoj (štakori i kunići) ili prenatalni/postnatalni razvoj (štakori). Ispitivanja provedena na skotnim ženkama štakora i kunića pokazala su a se doravirin prenosi na plod kroz posteljicu i postiže koncentracije u plazmi

30

ploda koje iznose do 40% (kunići) odnosno 52% (štakori) koncentracija zabilježenih u skotnih ženki 20. dana gestacije.

Doravirin se nakon peroralne primjene izlučivao u mlijeko ženki štakora u laktaciji, a koncentracije u mlijeku bile su približno 1,5 puta veće od koncentracija u plazmi skotne ženke.

Lamivudin

Lamivudin nije bio teratogen u ispitivanjima na životinjama, ali bilo je pokazatelja porasta stope rane smrti zametaka u kunića pri relativno niskim razinama sistemske izloženosti, usporedivima s onima koje se postižu u ljudi. Sličan učinak nije zapažen u štakora čak ni pri vrlo visokim razinama sistemske izloženosti.

Tenofovirdizoproksil

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, skotnost ni fetalne parametre. Međutim, tenofovirdizoproksil smanjio je indeks vijabilnosti i tjelesnu težinu mladunčadi u ispitivanju perinatalne i postnatalne toksičnosti pri dozama koje su bile toksične za skotnu ženku.

Kancerogeneza

Doravirin

2984881351263od Dugoročna ispitivanja kancerogenosti peroralno primijenjenog doravirina na miševima i štakorima nisu pokazala dokaze kancerogenog potencijala pri procijenjenim razinama izloženosti do 6 puta (miševi) i 7 puta (štakori) većima od nih koje se postižu u ljudi kod primjene preporučene oze za

ljude.

Lamivudin

3067177350185k Dugoročna ispitivanja kancerogenosti lamivudina na miševima i štakorima nisu pokazala dokaze kancerogenog potencijala pri razinama izloženosti do 12 puta (miševi) odnosno 57 puta (štakori) većima od onih koje se postižu u ljudi od primjene preporučene doze za ljude.

Tenofovirdizoproksil

5959213160574 Ispitivanja kancerogenosti nakon peroralne primjene provedena na štakorima i miševima pokazala su samo nisku incidenciju tumora dvanaesnika pri ekstremno visokim dozama u miševa. Nije vjerojatno

da su ti tumori relevantni za ljude.

Mutageneza

Doravirin

352742536436i Doravirin nije bio genotoksičan u nizu testova n vitro ili in vivo.

Lamivudin

Lamivudin je bio mutagen u testu na stanicama mišjeg limfoma L5178Y i klastogen u citogenetskom testu na kulturi humanih limfocita. Lamivudin nije bio mutagen u testu mikrobne mutagenosti, testu

224231214175i stanične transformacije n vitro, mikronukleusnom testu na štakorima, citogenetskom testu na koštanoj srži štakora, kao ni u testu neplanirane sinteze DNA u jetri štakora.

Tenofovirdizoproksil

452894729847i 5469141160175 Tenofovirdizoproksil bio je mutagen u testu na mišjem limfomu n vitro te negativan u testu bakterijske mutagenosti (Amesov test) in vitro. U mišjem mikronukleusnom testu in vivo tenofovirdizoproksil je bio negativan kada je primijenjen mužjacima miševa.

31

Poremećaj plodnosti

Doravirin

262369229786s 6243828189807o Nije bilo učinaka na plodnost, posobnost parenja ni rani razvoj zametka kada se doravirin primjenjivao štakorima u dozama pri kojima su postignute razine izloženosti do 7 puta veće od nih koje se postižu u ljudi kod primjene preporučene doze za ljude.

Lamivudin

Lamivudin nije utjecao na plodnost mužjaka ni ženki štakora.

Tenofovirdizoproksil

Ispitivanja toksičnih učinaka na plodnost štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, skotnost ni fetalne parametre.

Toksičnost ponovljenih doza

Doravirin

Primjena doravirina u ispitivanjima toksičnosti na životinjama nije bila povezana s toksičnošću.

Lamivudin

3728775189711p 2564257189711o 2588641511275e Primjena visokih doza lamivudina u ispitivanjima toksičnosti na životinjama nije bila povezana s toksičnošću nijednog važnog rgana. Pri najvišim rimijenjenim dozama opaženi su manji učinci na pokazatelje funkcije jetre i bubrega, uz povremena smanjenja mase jetre. Opaženi klinički značajni učinci bili su smanjenje broja ritrocita i neutropenija.

Tenofovirdizoproksil

2731912352220p Rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedenih na štakorima, psima i majmunima pri razinama izloženosti većima ili jednakima kliničkim razinama izloženosti koji bi mogli biti značajni za kliničku primjenu uključivali su romjene na bubrezima i kostima te sniženje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnosticirana je kao osteomalacija (u majmuna) i smanjena mineralna gustoća kosti (u štakora i pasa). U mladih odraslih štakora i pasa toksičnost za kosti nastupila je pri izloženosti ≥ 5 puta većoj od izloženosti u pedijatrijskih ili odraslih bolesnika; toksičnost za kosti pojavila se u mladih zaraženih majmuna pri vrlo visokim razinama izloženosti nakon supkutane primjene (izloženost ≥ 40 puta veća od one koja se postiže u bolesnika). Nalazi dobiveni u ispitivanjima na štakorima i majmunima ukazali su na smanjenje apsorpcije fosfata u crijevima

povezano s primjenom djelatne tvari, uz potencijalno sekundarno smanjenje BMD-a.

Jezgra tablete

karmelozanatrij, umrežena (E468) hipromeloza acetat sukcinat

magnezijev stearat (E470b) celuloza, mikrokristalična (E460)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

natrijev stearilfumarat

32

Film ovojnica

karnauba vosak (E903)

hipromeloza (E464) željezov oksid, žuti (E172) laktoza hidrat

titanijev dioksid (E171) triacetin (E1518)

Nije primjenjivo.

30 mjeseci

Čuvati u originalnoj boci, a bocu držati čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage. Ne uklanjati sredstvo za sušenje. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Jedno pakiranje sadrži bocu od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorenu polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu koja sadrži silika-gel kao sredstvo za sušenje.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:

· 1 boca s 30 filmom obloženih tableta.

· 90 filmom obloženih tableta (3 boce s 30 filmom obloženih tableta)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Delstrigo

Delstrigo se koristi za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (engl. human immunodeficiency virus, HIV). Pripada skupini lijekova koji se zovu „antiretrovirusni lijekovi“.

Delstrigo sadrži sljedeće djelatne tvari:

· doravirin nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI)

· lamivudin nukleozidni analog, inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI)

· tenofovirdizoproksil nukleozidni analog, inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI)

Za što se Delstrigo koristi

Delstrigo se koristi za liječenje HIV infekcije u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg. HIV je virus koji uzrokuje AIDS (sindrom stečene imunodeficijencije). Ne smijete uzimati Delstrigo ako Vam je liječnik rekao da je virus koji kod Vas uzrokuje infekciju otporan na bilo koji od pojedinačnih lijekova sadržanih u lijeku elstrigo.

Kako Delstrigo djeluje

Delstrigo sprječava HIV da stvori ove kopije virusa u tijelu. Na taj način:

· smanjuje količinu HIV-a u krvi (što se naziva „virusnim opterećenjem“)

· povećava broj bijelih krvnih stanica aziva „CD4+ T stanice“. To može ojačati Vaš imunološki sustav te tako smanjiti rizik od prijevremene smrti ili razvoja infekcija zbog oslabljenog imunološkog sustava.

Nemojte uzimati Delstrigo

· ako ste alergični na doravirin, lamivudin ili tenofovirdizoproksil ili neki drugi sastojak ovog lijeka naveden u dijelu 6.

· ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

− karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (lijekovi za napadaje) − rifampicin, rifapentin (lijekovi za tuberkulozu)

− gospinu travu (Hypericum perforatum, biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije tjeskobe) ili lijekove koji je sadrže

− mitotan (lijek za liječenje raka)

− enzalutamid (lijek za liječenje raka prostate)

− lumakaftor (lijek za liječenje cistične fibroze).

Nemojte uzimati Delstrigo ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego uzmete Delstrigo. Pogledajte i popis u odlomku „Drugi lijekovi i Delstrigo“.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Delstrigo.

Teške kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije povezane s liječenjem lijekom Delstrigo, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu. Prestanite uzimati Delstrigo i odmah potražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo koji simptom povezan s ovim ozbiljnim kožnim reakcijama,

opisanima u dijelu 4.

Pogoršanje infekcije hepatitisa B

Ako ste zaraženi i HIV-om i virusom hepatitisa B, može doći do pogoršanja hepatitisa B ako prestanete uzimati Delstrigo. Možda ćete morati odlaziti na krvne pretrage tijekom nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja. Razgovarajte o svojoj terapiji za hepatitis B sa svojim liječnikom.

Razvoj ili pogoršanje tegoba s bubrezima, uključujući zatajenje bubrega

To se može dogoditi u nekih osoba koje uzimaju Delstrigo. Vaš će liječnik provoditi krvne pretrage kako bi provjerio rad Vaših bubrega prije i tijekom liječenja lijekom elstrigo.

Tegobe s kostima

Mogu se javiti u nekih osoba koje uzimaju Delstrigo. Obavijestite svog liječnika ako imate osteoporozu, ako ste u prošlosti imali prijelom kostiju ili ako imate tegobe s kostima. Tegobe s kostima (koje se očituju kao bol u kostima koja je ustrajna ili se pogoršava i koje ponekad mogu dovesti do prijeloma) mogu se javiti i zbog oštećenja stanica bubrežnih kanalića (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni. Delstrigo je cjelovit režim za liječenje HIV infekcije, koji se uzima u obliku jedne tablete.

Koliko lijeka uzeti

Preporučena je doza 1 tableta jedanput na dan.

Ako uzimate određene lijekove, Vaš će liječnik možda morati promijeniti količinu doravirina koju uzimate. Za popis lijekova pogledajte odlomak „Drugi lijekovi i Delstrigo“.

Uzimanje lijeka

· Tableta se mora progutati cijela (ne smije se drobiti niti žvakati).

· Ovaj se lijek može uzimati s hranom ili između obroka.

Ako uzmete više lijeka elstrigo nego što ste trebali

Nemojte uzeti više od preporučene doze. Ako slučajno uzmete više, obratite se svom liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti Delstrigo

· Važno je da ne propuštate ili preskačete doze lijeka Delstrigo.

· Ako zaboravite uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću predviđenu ozu u uobičajeno vrijeme. Zatim nastavite liječenje prema uobičajenom rasporedu.

· Nemojte uzeti dvije doze lijeka Delstrigo istovremeno kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

· Ako niste sigurni što učiniti, nazovite svog liječnika ili ljekarnika.

Ako prestanete uzimati Delstrigo

Nemojte dopustiti da Vam ponestane lijeka Delstrigo. Preuzmite novo pakiranje ili se obratite svom liječniku prije nego što potrošite sve tablete lijeka elstrigo.

Ako prestanete uzimati Delstrigo, liječnik će morati često provjeravati Vaše zdravstveno stanje i redovito provoditi krvne pretrage tijekom nekoliko mjeseci kako bi kontrolirao Vašu HIV infekciju. Ako ste uz HIV zaraženi i virusom hepatitisa B, osobito je važno da ne prestanete uzimati elstrigo bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. Neki u bolesnici nakon prestanka primjene

lamivudina ili tenofovirdizoproksila (dviju od tri djelatne tvari u lijeku Delstrigo) imali nalaze krvnih pretraga ili simptome koji ukazuju na pogoršanje hepatitisa. Ako prestanete uzimati Delstrigo, liječnik će Vam možda preporučiti da nastavite primjenjivati terapiju za hepatitis B. Možda ćete trebati krvne pretrage kako biste provjerili rad jetre tijekom 4 mjeseca nakon završetka liječenja. U nekih bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekinuti liječenje jer to može dovesti do pogoršanja hepatitisa, što može biti opasno po život.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Nemojte prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom.

Ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma prestanite uzimati Delstrigo i odmah potražite medicinsku pomoć: crvenkaste neizdignute kožne promjene na području rupa, nalik meti ili okruglog oblika, često s mjehurićima u sredini, ljuštenje kože, vrijedovi u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i

očima. Pojavi ovih ozbiljnih kožnih osipa mogu prethoditi vrućica i simptomi sličnih gripi (Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza). Učestalost ovih reakcija ne može se procijeniti iz

dostupnih podataka.

Ostale nuspojave koje se mogu javiti

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba:

· neuobičajeni snovi, poteškoće sa spavanjem (nesanica)

· glavobolja, omaglica, pospanost

· kašalj, nosni simptomi

· mučnina, roljev, bol u trbuhu, povraćanje, vjetrovi (flatulencija)

· gubitak kose, osip

· mišićni simptomi (bol, ukočenost)

· gubitak koštane mase

· umor, vrućica

Krvne pretrage mogu pokazati i:

· povišene vrijednosti enzima jetre (ALT)

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba:

· noćne more, depresija, jeskoba, razdražljivost, metenost, razmišljanje o samoubojstvu

· poteškoće s koncentracijom, poteškoće s pamćenjem, trnci u šakama i stopalima, ukočeni mišići, loša kvaliteta sna

· povišen krvni tlak

· zatvor, nelagoda u trbuhu, natečen ili nadut trbuh (distenzija abdomena), probavne smetnje, mekane stolice, grčevi trbuhu, učestalo pražnjenje crijeva, upala gušterače (pankreatitis) (uzrokuje bol u trbuhu, povraćanje)

· svrbež

· bol u zglobovima, oštećenje mišićnog tkiva, slabost u mišićima

· slabost, opće loše osjećanje

Krvne pretrage mogu pokazati i:

· smanjen broj bijelih krvnih stanica u krvi (neutropenija)

· smanjen broj crvenih krvnih stanica u krvi (anemija)

· smanjen broj krvnih pločica u krvi (može povećati sklonost krvarenju)

· snižene razine fosfata

· snižene razine kalija u krvi

· povišene razine kreatinina u krvi

· povišene vrijednosti nzima jetre (AST)

· povišene vrijednosti lipaze

· povišene vrijednosti amilaze

· snižene vrijednosti hemoglobina

Bol u mišićima, mišićna slabost i snižene razine kalija ili fosfata u krvi mogu se javiti zbog oštećenja stanica bubrežnih kanalića.

Rijetke: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba:

· agresivnost, halucinacije, poteškoće s prilagođavanjem promjenama, promjene raspoloženja, hodanje u snu

· otežano disanje, povećani krajnici

· osjećaj nepotpunog pražnjenja crijeva

· povećana jetra ili masna jetra, žuta koža ili oči, bol u trbuhu (abdomenu) uzrokovana upalom jetre

· upala kože zbog alergije, crvenilo obraza, nosa, brade ili čela, kvržice ili prištići na licu, ticanje lica, usana, jezika ili grla

· mišićna slabost, slabljenje kostiju (koje je praćeno bolovima u kostima i ponekad dovodi do prijeloma)

· oštećenje bubrega, bubrežni kamenci, atajenje bubrega, oštećenje bubrežnih kanalića, ozljeda bubrega, izmokravanje velikih količina tekućine i osjećaj žeđi

· bol u prsnom košu, osjećaj hladnoće, bol, žeđ

Krvne pretrage mogu pokazati i:

· snižene razine magnezija

· laktacidozu (višak mliječne kiseline u krvi)

· povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze

Vrlo rijetke: mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba:

Krvne pretrage mogu pokazati i:

· nesposobnost koštane srži da proizvede nove crvene krvne stanice (izolirana aplazija crvenih krvnih stanica)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na boci i kutiji iza oznake „EXP“.

· Boca sadrži sredstvo za sušenje, koje tablete štiti d vlage. U boci se može nalaziti više od jednog pakiranja sredstva za sušenje. Ostavite sredstvo za sušenje u oci i nemojte ga baciti dok ne potrošite sav lijek.

· Bocu čuvajte čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage.

· Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

· Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što elstrigo sadrži

· Djelatne tvari su 100 mg doravirina, 300 mg lamivudina i 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata).

· Drugi sastojci su umrežena karmelozanatrij (E468), hipromeloza acetat sukcinat, magnezijev stearat (E470b), mikrokristalična celuloza (E460), bezvodni koloidni silicijev dioksid (E551) i natrijev stearilfumarat. Tablete su obložene film ovojnicom koja sadrži sljedeće sastojke: karnauba vosak (E903), hipromelozu (E464), žuti željezov oksid (E172), laktozu hidrat,

titanijev dioksid (E171) i triacetin (E1518).

Kako Delstrigo izgleda i sadržaj pakiranja

Delstrigo je žuta, ovalna filmom obložena tableta s utisnutim logotipom proizvođača i oznakom „776“

na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:

· 1 boca s 30 filmom obloženih tableta

· 90 filmom obloženih tableta (3 boce s 30 filmom obloženih tableta).

Na tržištu u Vašoj zemlji e ne moraju nalaziti sve veličine akiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Bъlgariя

Merk Šarp i Doum Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 819 3737

[email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

[email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

France MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. + 370 5 2780 247 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000

(+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00

[email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700

[email protected]

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Ísland Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 2866700)

[email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: +386 1 5204 201 [email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488

[email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 [email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.