Daunoblastina 2 mg/ml prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Akutna mijeloična leukemija: kao monoterapija ili u kombinaciji s ostalim antiblastičnim lijekovima Daunoblastina je indicirana za liječenje svih stadija ove bolesti. Daunoblastina se takoĎer moţe primjenjivati u liječenju odreĎenih vrsta akutnih leukemija kao što je leukemija s promijelocitima.

Akutna limfoblastična leukemija: Daunoblastina je vrlo učinkovit lijek u induciranju remisije ove bolesti, ali zbog nuspojava i raspoloţivosti ostalih oblika liječenja njegova je primjena uglavnom indicirana samo u slučajevima u kojima postoji otpornost na ostale lijekove.

Ipak je utvrĎeno da je kombinirana primjena lijeka Daunoblastina, prednizona i vinkristina uspješna u liječenju početne faze širenja ove bolesti.

Ostali tumori: Uočeni su pozitivni rezultati primjene lijeka Daunoblastina u liječenju neuroblastoma i rabdomiosarkoma.

Daunorubucin je u kombiniranoj terapiji indiciran za liječenje akutne limfoblastične leukemije i akutne mijeloične leukemije kod djece.

Doziranje

Odrasli

Pojedinačna doza se moţe kretati od 0,5 do 3 mg/kg (što je ekvivalentno oko 20 mg/m2 do 120 mg/m2).

6049264456863Doze od 0,5-1 mg/kg (otprilike 20 mg/m2 do 40 mg/m2) smiju se ponavljati u razmacima od 1 ili više dana; doze od 2 mg/kg (oko 80 mg/m2) moraju se primjenjivati u razmacima od 4 ili više dana; doze od 2,5-3 mg/kg (oko 100-120 mg/m2), iako se rijetko primjenjuju, trebale bi se

primjenjivati samo u razmacima od 7-14 dana. 60492649815830

Broj potrebnih injekcija varira od bolesnika do bolesnika te se mora propisati posebno za svaki pojedini slučaj, ovisno o pojedinačnoj reakciji i podnošljivosti, a uzimajući u obzir krvne nalaze i stanje koštane srţi te bilo kakvu vezu s ostalim antiblastičnim lijekovima.

Oštećenje funkcije jetre

Daunoblastina se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C razred [ukupan broj bodova od 10-15]) ne smije primjenjivati (vidjeti dio 4.3).

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A razred [ukupan broj bodova od 5- 6] i B razred [ukupan broj bodova od 7-9]), smanjenje doze preporučuje se na temelju sljedećih vrijednosti bilirubina u serumu:

Bilirubin od 1,2 do 3 mg/dl: ½ preporučene početne doze

Bilirubin >3 mg/dl: ¼ preporučene početne doze

Oštećenje funkcije bubrega

Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, s brzinom glomerularne filtracije (GFR) izmeĎu 30-59 ml/min, dozu daunorubicina je potrebno smanjiti na pola. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, daunorubicin je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3 ).

U prisutnosti oštećene funkcije bubrega (vrijednosti serumskog kreatinina iznad 3 mg/100mL), doza lijeka se mora smanjiti za pola.

Pedijatrijska populacija

Doziranje daunorubicina u pedijatrijskoj populaciji (iznad 2 godine starosti) se obično računa na temelju tjelesne površine te prilagoĎava individualnim potrebama svakog bolesnika, na temelju kliničkog odgovora i hematološkog statusa bolesnika. Ciklusi se mogu ponoviti nakon 3 do 6 tjedana. Za odreĎivanje odgovarajućeg reţima liječenja potrebno je konzultirati trenutno vaţeće protokole i smjernice. U pedijatrijskoj populaciji iznad 2 godine starosti, maksimalna kumulativna doza je 300 mg/m2. U pedijatrijskoj populaciji mlaĎoj od 2 godine (ili ispod 0,5 m2 tjelesne površine), maksimalna kumulativna doza je 10 mg/kg.

Način primjene

Daunoblastina ne djeluje ako se primjenjuje peroralnim putem te se ne smije primjenjivati ni intramuskularnim niti intratekalnim putem.

Primjenjuje se samo u obliku intravenske injekcije; savjetuje se ubrizgati injekciju u infuzijski sustav kroz koji teče fiziološka otopina i koji se već nalazi na mjestu primjene, a nakon osiguravanja ispravnosti poloţaja igle u veni. Ova tehnika smanjuje opasnost od izlijevanja lijeka i jamči ispiranje vene nakon primjene lijeka.

Daunoblastina se ne smije miješati s heparinom s obzirom na to da su ovi lijekovi kemijski inkompatibilni te, u odreĎenoj mjeri, stvaraju talog.

 preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari (navedenih u dijelu 6.1)  preosjetljivost na antracikline

 nedavno preboljele ili postojeće bolesti kao vodene kozice ili herpes zoster  perzistentna mijelosupresija

 teške postojeće infekcije

 teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C razred [ukupan broj bodova 10-15 ]) ili teško oštećenje funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije (GFR) 15-29 ml/min)

 srčana insuficijencija

2

 nedavni infarkt miokarda  teška aritmija

Daunorubicinklorid se ne smije koristiti ako je prethodno već primijenjena njegova maksimalna kumulativna doza (500 – 600 mg/m² u odraslih bolesnika, 300 mg/m² u pedijatrijskoj populaciji starosti od dvije godine, 10 mg/kg tjelesne teţine u pedijatrijskoj populaciji mlaĎoj od dvije godine) ili neki drugi kardiotoksični antraciklin jer se u suprotnom bitno povećava opasnost od oštećenja srca.

Ţene ne smiju dojiti tijekom liječenja.

13398501197Posebna upozorenja

Tijekom rukovanja daunorubicinkloridom treba izbjegavati dodir s koţom i sluznicama. Liječnici i medicinsko osoblje moraju primjenjivati povećane mjere opreza zbog mogućeg mutagenog i kancerogenog djelovanja daunorubicinklorida. Preporučuje se osobit oprez u slučaju kontakta s bolesnikovim izlučevinama i povraćenim sadrţajem jer mogu sadrţavati daunorubicin ili neki njegov aktivan metabolit. Trudno osoblje ne smije dolaziti u dodir s citostatskim lijekovima.

Mjere opreza pri upotrebi

Relativne kontraindikacije obuhvaćaju tešku pancitopeniju te izoliranu leukocitopeniju ili trombocitopeniju.

8827004436

Ostale relativne kontraindikacije obuhvaćaju teške srčane aritmije, osobito ventrikularne tahikardije ili aritmije s klinički značajnim hemodinamičkim učincima, klinički manifestnu srčanu insuficijenciju (uključujući i onu u anamnezi), infarkt miokarda, teške poremećaje funkcije bubrega ili jetre, trudnoću i loše opće zdravstveno stanje bolesnika. Liječnik koji provodi liječenje mora procijeniti rizike i prednosti te odrediti liječenje na pojedinačnoj osnovi.

Zbog njegova imunosupresivnog učinka nakon liječenja daunorubicinkloridom mogu se razviti nekontrolirane infekcije, osobito virusne bolesti (herpes zoster), koje mogu pogoršati bolesnikovu kliničku sliku, pa čak mu i ugroziti ţivot.

1339850325519Osobitu paţnju treba posvetiti bolesnicima koji su liječeni zračenjem ili za koje je zračenje u tijeku ili se planira. U tih bolesnika tijekom liječenja daunorubicinkloridom postoji povećani rizik od lokaliziranih reakcija u ozračenom području (tzv. povratne reakcije zračenja). Ranije zračenje medijastinuma povećava kardiotoksičnost daunorubicinklorida.

Prije početka liječenja daunorubicinom bolesnici se moraju oporaviti od akutne toksičnosti prouzročene prethodnim citotoksičnim liječenjem (primjerice stomatitisa, neutropenije, trombocitopenije, generaliziranih infekcija).

Hematopoetski sustav

U svih se bolesnika nakon primjene terapijske doze pojavljuje mijelosupresija. Reverzibilna supresija koštane srţi razvija se u skladu s primijenjenom dozom lijeka, a manifestira se uglavnom kao leukopenija, granulocitopenija (neutropenija) i trombocitopenija. RjeĎe se manifestira anemija. Najniţa razina dostiţe se osam do deset dana nakon početka liječenja. Do oporavka obično dolazi dva do tri tjedna nakon posljednje injekcije. Da bi se izbjegle mijelotoksične komplikacije, potrebno je paţljivo pratiti krvnu sliku prije i tijekom liječenja, pri čemu osobitu pozornost treba posvetiti broju eritrocita, granulocita, trombocita i eritrocita. Kao posljedica mijelosupresije mogu se pojaviti vrućica, infekcije, sepsa, septički šok, krvarenje i hipoksija tkiva koji mogu rezultirati čak i smrću. Potrebno je zajamčiti mogućnost brzog i djelotvornog liječenja teških infekcija i/ili krvarenja. Mijelosupresija moţe zahtijevati

Sekundarna leukemija: u bolesnika liječenih antraciklinima (uključujući daunorubicin) prijavljeni su slučajevi sekundarne leukemije (s predleukemijskom fazom ili bez nje). Sekundarna leukemija češća je u slučajevima primjene lijeka u kombinaciji s antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa zračenjem, u slučaju prethodnog intenzivnog liječenja citotoksičnim lijekovima te u slučaju povećanja doze antraciklina. U slučaju takvih leukemija moguće je razdoblje latencije koje varira od jedne do tri godine .

Kardiotoksičnost

Oštećenje miokarda jedan je od najvećih rizika u liječenju daunorubicinkloridom.

13398504154Oštećenje miokarda prouzročeno daunorubicinkloridom moţe se dogoditi u dva oblika. Akutni oblik ne ovisi o dozi, a manifestira se supraventrikularnim aritmijama (sinusna tahikardija, preuranjene ventrikularne kontrakcije, atrioventrikularni blok) i/ili nespecifičnim promjenama u EKG-u (promjene ST-spojnice, rijetki QRS kompleksi, T valovi). Prijavljeni su angina pektoris, infarkt miokarda, fibroza endomiokarda, perikarditis/miokarditis. OdgoĎeni oblik moţe se manifestirati kongestivnom kardiomiopatijom, osobito nakon primjene visokih kumulativnih doza daunorubicinklorida. Do toga ponekad dolazi tijekom liječenja, no često tek više mjeseci ili godina nakon završetka liječenja. Klinički se manifestira kao opća srčana insuficijencija, koja ponekad dovodi do smrti zbog akutne srčane insuficijencije. Ozbiljnost i učestalost tih nuspojava ovise o kumulativnoj dozi daunorubicinklorida.

13398503932Preporučuje se paţljivo praćenje srčane funkcije prije, tijekom i nakon liječenja radi što ranijeg utvrĎivanja rizika od srčanih komplikacija. Za rutinsku kontrolu najprikladniji su EKG i utvrĎivanje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (UZV srca, MUGA pregled). Maksimalna doza koju podnose odrasle osobe iznosi otprilike 550 mg/m², pedijatrijska populacija starija od dvije godine otprilike 300 mg/m², a pedijatrijska populacija mlaĎa od dvije godine otprilike 10 mg/kg tjelesne teţine.

Čimbenici rizika za kardiotoksičnost obuhvaćaju i aktivne i latentne kardiovaskularne bolesti, prethodno ili istodobno zračenje medijastinuma/područja perikarda, prethodno liječenje drugim antraciklinima ili antracenedionima te istodobno korištenje lijekova koji smanjuju srčanu kontraktilnost ili su kardiotoksični (npr. trastuzumaba). Antraciklini, uključujući daunorubicin, ne smiju se primjenjivati u kombinaciji s drugim kardiotoksičnim agensima ako se bolesnikova srčana funkcija paţljivo ne prati.

U bolesnika koji se liječe antraciklinima nakon prekida liječenja drugim kardiotoksičnim lijekovima, osobito onima s dugim poluţivotom kao što je trastuzumab (promjenjiv poluţivot; razdoblje ispiranja do 7 mjeseci), moţe se povećati rizik od razvoja kardiotoksičnosti. Zbog toga se preporučuje izbjegavati terapiju na bazi antraciklina dok izloţenost prethodno primijenjenim kardiotoksičnim lijekovima ne bude zanemariva. Ako to nije moguće, potrebno je paţljivo nadzirati srčanu funkciju bolesnika. Stoga se ukupna kumulativna doza od 400 mg/m² u odraslih bolesnika smije prekoračiti samo uz izniman oprez.

13398504263Rizik je izraţeniji u starijih bolesnika, u bolesnika s anamnezom srčanih bolesti i povišenog krvnog tlaka, u bolesnika koji su liječeni zračenjem prsišta te u djece. U takvim slučajevima ukupna kumulativna doza od 400 mg/m² u odraslih bolesnika ne smije se prekoračiti. Zbog povećanog rizika od oštećenja miokarda u djece i adolescenata preporučuje se dugoročno praćenje kardiološkog stanja.

Razna dugoročna ispitivanja provedena na djeci pokazuju da se nakon liječenja antraciklinima moţe razviti progresivna kongestivna kardiomiopatija s dugogodišnjom latencijom te progresivnim pogoršanjem.

13398504549Primjena niţih ukupnih kumulativnih doza u djece u odnosu na odrasle bolesnike vjerojatno će dovesti do klinički relevantnih poremećaja srčane funkcije. U članku koji su objavili Steinherz i suradnici (JAMA, 25. rujna 1991. – volumen 266, br. 12) opisuju se dugoročne kardiotoksične nuspojave primjene doksorubicina i daunorubicinklorida u 201 liječenog

37420542798454 djeteta. Bolesnici su primili ukupnu kumulativnu dozu doksorubicina i/ili daunorubicHink lAor id La M E D

13398504064izmeĎu 200 mg/m² i 1275 mg/m² (u prosjeku 450 mg/m²), a dijelom su liječeni i zračenjem medijastinuma. Liječenje je provedeno prije četiri do dvadeset godina (u prosjeku prije sedam godina). Pretpostavljeno je da se kardiotoksičnost doksorubicina moţe usporediti s kardiotoksičnošću daunorubicinklorida.

Insuficijencija srčanog izbačaja utvrĎena je u slučajevima kada se frakcija skraćivanja ehokardiograma (ultrazvuka) fiksirala na manje od 29%, kada je ejekcijska frakcija utvrĎena ventrikulografijom radionuklida bila manja od 50% ili kada je uočeno njeno smanjenje nakon tjelesnog napora. Učestalost narušene srčane funkcije bila je 11% kada je kumulativna doza antraciklina iznosila manje od 400 mg/m², 28% kada je doza bila izmeĎu 400 mg/m² i 599 mg/m², 47% kada je doza bila izmeĎu 600 mg/m² i 799 mg/m² te 100% u sedam bolesnika koji su primili dozu veću od 800 mg/m².

Kasnija zračenja povećala su učestalost poremećaja srčane funkcije pri svim dozama. Uz to, u devet bolesnika od njih 201 uočeni su simptomi kao što su srčana insuficijencija, poremećaji u cirkulaciji i aritmija. U četvero od tih devet bolesnika simptomi su se prvi put pojavili 12 do 18 godina nakon dovršetka kemoterapije.

Oštećenje jetre

133985031650Daunorubicinklorid se uglavnom metabolizira u jetri te se izlučuje putem ţuči. Da bi se izbjegle komplikacije, preporučuje se praćenje funkcije jetre prije početka liječenja daunorubicinkloridom. Narušavanje funkcije jetre zahtijeva smanjenje doze. Ta se odluka temelji na razini bilirubina u serumu (vidjeti dio 4.2).

Bolesnicima s teškim oštećenjima jetre daunorubicin se ne smije davati (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrega

Bubreţna insuficijencija moţe prouzročiti i povećanje toksičnosti. Stoga funkciju bubrega treba pratiti prije početka liječenja (vidjeti dio 4.2. i 4.3).

Mogu se pojaviti hiperuricemija i nefropatija uzrokovana mokraćnom kiselinom kao posljedica masivnog odumiranja leukemijskih stanica, uz moguće promjene u funkciji bubrega, osobito u slučaju povećanog broja bijelih krvnih zrnaca prije početka liječenja. Stupanj ovisi o ukupnoj tumorskoj masi. Profilaktičko liječenje alopurinolom neophodno je za liječenje akutne leukemije (prvi ciklus) da bi se izbjeglo tubularno oštećenje i posljedična bubreţna insuficijencija. Moţe se inducirati razvoj nefrotskog sindroma. Nakon početnog liječenja potrebno je analizirati razinu mokraćne kiseline u krvi, kalija, kalcijevog fosfata i kreatinina. Hidratacija, alkalizacija urina i profilaksa alopurinolom radi sprječavanja hiperuricemije mogu smanjiti moguće komplikacije sindroma lize tumora.

Imunosupresivni učinci / povećana osjetljivost na infekcije

Korištenje ţivog ili ţivog atenuiranog cjepiva u bolesnika s oslabljenim imunitetom uslijed kemoterapijskih agenasa, uključujući daunorubicin, moţe prouzročiti teške ili smrtonosne infekcije. U bolesnika koji uzimaju daunorubicin treba izbjegavati cijepljenje ţivim cjepivima. Mrtva ili inaktivirana cjepiva smiju se koristiti, no odgovor na takva cjepiva moţe biti slabiji.

Poremećaji probavnog sustava

Daunorubicin moţe izazvati mučninu i povraćanje. Teška mučnina i povraćanje mogu izazvati dehidraciju. Mučnina i povraćanje mogu se spriječiti ili ublaţiti primjenom odgovarajućih antiemetika. U bolesnika koji se liječe daunorubicinom moţe se pojaviti mukozitis (uglavnom stomatitis, rjeĎe ezofagitis). Mukozitis/stomatitis obično se pojavljuju odmah nakon početka liječenja te se u teţim slučajevima u nekoliko dana mogu razviti ulceracije sluznice. Od takvih se nuspojava većina bolesnika oporavi do trećeg tjedna liječenja.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

6049264761786Nakon paravazalne primjene moţe se pojaviti iritacija te, ovisno o količini, teški celulitis, bolne ulceracije i nekroza tkiva. U nekim slučajevima moţe biti potreban kirurški zahvat. Moţe doći i do nepovratnog oštećenja tkiva. Mogu se pojaviti i lokalni flebitis, tromboflebitis i/ili sklerozacija vena/fleboskleroza, osobito ako se daunorubicinklorid ubrizgava u male

5

krvne ţile ili više puta u istu venu. Rizik od flebitisa/tromboflebitisa moţe se smanjiti praćenjem uputa za preporučen način primjene (vidjeti dio 4.2.).

Ako se tijekom intravenske primjene daunorubicina pojave znakovi ili simptomi ekstravazacije, treba odmah prekinuti ubrizgavanje lijeka.

Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva

Potpuna alopecija pojavljuje se gotovo uvijek kada se primjenjuje čitava doza daunorubicina, a zahvaća bradu, kosu, pazuhe i prepone. Ova nuspojava moţe u bolesnika izazvati tjeskobu, no obično je reverzibilna. Ponovni rast obično započinje dva do tri mjeseca nakon prekida liječenja.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

13398504331Daunorubicinklorid moţe uzrokovati genotoksičnost i ometati plodnost. Moţe se pojaviti amenoreja i azospermija. Ozbiljnost poremećaja ovisi o dozi. Mogući su nepovratni poremećaji plodnosti. Potrebna je učinkovita metoda kontracepcije kako za muške, tako i za ţenske bolesnike, tijekom i neko vrijeme nakon liječenja daunorubicinom. Bolesnicima koji ţele imati djecu nakon završetka terapije treba preporučiti genetsko savjetovanje, ako je prikladno i dostupno (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES):

Prijavljeni su slučajevi PRES-a kod primjene daunorubicina u kombiniranoj kemoterapiji. PRES je neurološki poremećaj koji se manifestira glavoboljom, napadajima, letargijom, konfuzijom, sljepoćom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Moţe biti prisutna blaga do teška hipertenzija. Za potvrdu dijagnoze PRES-a potrebno je obaviti snimanje magnetskom rezonancijom. U bolesnika s PRES-om, potrebno je razmotriti prekid liječenja daunorubicinom.

Daunoblastina sadrţi natrij

Daunoblastina sadrţi 35,45 mg natrija po jednoj bočici od 10 ml, što odgovara 1,78% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

13398504136Budući da se daunorubicinklorid često koristi u kombinaciji s drugim citostatskim lijekovima, ukupna toksičnost se moţe povećati, naročito kada se radi o mijelosupresiji i gastrointestinalnoj toksičnosti. Istodobna primjena daunorubicinklorida i drugih kardiotoksičnih proizvoda ili zračenja sredoprsja povećava kardiotoksičnost daunorubicinklorida. Stoga je potrebno osobito pozorno praćenje, kao i u slučaju istodobne primjene drugih kardioaktivnih lijekova (primjerice blokatora kalcijskih kanala). Ako su bolesnici prethodno liječeni ili se upravo liječe lijekovima koji utječu na funkciju koštane srţi (npr. citostaticima, sulfonamidima, kloramfenikolom, fenitoinom, derivatima amidopirina, antiretrovirusnim agensima), treba imati na umu mogućnost izraţenih hematopoetskih poremećaja. Dozu daunorubicinklorida po potrebi treba prilagoditi. Ako je primjena udruţena s citostatskim lijekovima (primjerice citarabinom i ciklofosfamidom), toksični učinci liječenja daunorubicinkloridom mogu se povećati.

13398503706Daunorubicinklorid se uglavnom metabolizira u jetri, pa istodobna primjena lijekova koji utječu na funkciju jetre moţe utjecati i na metabolizam ili farmakokinetiku daunorubicinklorida, a time i na njegovu djelotvornost i/ili toksičnost. Kombinacija daunorubicinklorida i potencijalno hepatotoksičnih lijekova (primjerice metotreksata) moţe povećati njihovu toksičnost narušavanjem metabolizma jetre i/ili prouzročiti izlučivanje daunorubicinklorida putem ţuči. To moţe dovesti do pogoršanja nuspojava. Nakon istodobne primjene s drugim citostaticima povećava se rizik od pojave neţeljenih gastrointestinalnih nuspojava. Lijekovi koji uzrokuju sporo izlučivanje mokraćne kiseline (primjerice sulfonamidi, neki diuretici) mogu nakon istodobne primjene s daunorubicinkloridom

Treba imati na umu da oralni i gastrointestinalni mukozitis, koji se često manifestira u vezi s intenzivnom kemoterapijom na osnovi daunorubicinklorida, moţe znatno utjecati na unos i apsorpciju oralnih lijekova koji se koriste istodobno s kemoterapijom.

13398504345U liječenju bolesnika s trombocitopenijom treba predvidjeti povećanu sklonost krvarenju povezanu s istodobnim unosom tvari koje inhibiraju agregaciju trombocita (npr. acetilsalicilne kiseline).

Tijekom liječenja daunorubicinkloridom ne smiju se provoditi cijepljenja ţivim cjepivima.

Poremećaji plodnosti i kontracepcija

Daunoblastina moţe prouzročiti oštećenja kromosoma u ljudskim spermatozoidima. S obzirom na rizik od moguće nepovratne neplodnosti, muškarce prije početka liječenja daunorubicinom treba savjetovati o mogućnosti pohranjivanja sperme. Muškarci koji se liječe daunorubicinom moraju koristiti djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom najmanje 14 tjedana od posljednje primljene doze lijeka.

Tijekom liječenja daunorubicinom, i tijekom najmanje 27 tjedana od posljednje primljene doze lijeka, ţene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvornu kontracepciju. Prije liječenja se za ţene koje nakon završetka liječenja daunorubicinom ţele zatrudnjeti savjetuje genetsko savjetovanje i savjetovanje o očuvanju plodnosti.

Trudnoća

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3) Kao i većina antitumorskih lijekova, daunorubicin se u ţivotinja pokazao potencijalno embriotoksičnim, teratogenim, mutagenim i kancerogenim.

Podaci o primjeni daunorubicina u trudnica nisu dostupni ili su ograničeni, iako su neke ţene koje su uzimale daunorubicin tijekom drugog i trećeg tromjesečja rodile zdravu djecu.

Na temelju eksperimentalnih podataka taj lijek treba smatrati potencijalnim uzrokom malformacija fetusa kada se daje trudnicama. Daunorubicin se ne smije uzimati u trudnoći, osim ako je kliničko stanje bolesnice takvo da je liječenje daunorubicinom nuţno te opravdava potencijalni rizik za fetus. Ţene reproduktivne dobi koje se moraju podvrgnuti liječenju daunorubicinom treba informirati o potencijalnom riziku za fetus te im treba preporučiti da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja. Ako se lijek koristi u trudnoći ili ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja lijeka, treba je informirati o potencijalnom riziku za fetus. Treba obaviti i genetsko savjetovanje. U svakom slučaju, preporučuje se obaviti kardiološki pregled te napraviti krvnu sliku fetusa i novoroĎenčadi majki koje su tijekom trudnoće bile podvrgnute liječenju daunorubicinom.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se daunorubicin i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dojenje je kontraindicirano jer se mnogi lijekovi, uključujući druge antracikline, izlučuju u majčino mlijeko i zbog mogućnosti pojave ozbiljnih nuspojava u dojenčadi kod primjene daunorubicina (vidjeti dio 4.3). Potrebno je savjetovati dojilje da ne doje tijekom liječenja daunorubicinom i najmanje 6 dana nakon zadnje doze.

Daunorubicinklorid moţe izazvati napade mučnine i povraćanja, što moţe ugroziti sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

6049264153807

7

Nuspojave su razvrstane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥ 1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (učestalost se ne moţe definirati na temelju dostupnih podataka). 347840353572414781677535724134784036328409

60492649815830

990904-7942961Vrlo često Mukozitis/stomatitis Vrlo često Mučnina/povraćanje Često Bol u trbuhu Nepoznato Kolitis Hepatobilijarni poremećaji Nepoznato Hepatitis Nepoznato Insuficijencija jetre Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Alopecija (reverzibilna) Vrlo često Eritem Vrlo često Osip Nepoznato Kontaktni dermatitis Nepoznato Preosjetljivost ozračene koţe („povratna reakcija zračenja“) Nepoznato Svrbeţ Nepoznato Hiperpigmentacija koţe i noktiju Nepoznato Urtikarija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Nepoznato Kromaturija (crvena boja mokraće tijekom 1 do 2 dana nakon primjene lijeka) Nefrotski sindrom, nefropatija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Nepoznato Amenoreja Nepoznato Azospermija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Vrućica Vrlo često Bol Često Lokalizirani flebitis Nepoznato Smrt Nepoznato Fulminantna hiperpireksija Nepoznato Ekstravazacija na mjestu infuzije (osjećaj boli/pečenja na mjestu infuzije, celulitis, ulceracija koţe, nekroza). Nepoznato Zimica Dijagnostičke pretrage Vrlo često Prolazno povećanje koncentracije bilirubina u serumu Vrlo često Prolazno povećanje aspartat-aminotransferaze Vrlo često Prolazno povećanje alkalne fosfataze Često Anomalije u EKG-u (nespecifične promjene ST-T vala, niskovoltaţni QRS kompleks, T valovi) *koje ponekad mogu biti smrtonosne

Prijava sumnji na nuspojavu

1992122479260navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

9

Predoziranje i trovanje

Izrazito povećane pojedinačne doze daunorubicinklorida mogu prouzročiti akutnu degeneraciju miokarda u roku od 24 sata i tešku mijelosupresiju u roku od 10 do 14 dana.

Prijavljeni su slučajevi srčanih oštećenja i do nekoliko mjeseci nakon predoziranja antraciklinom.

Liječenje trovanja

Nije poznato postoji li specifičan antidot za daunorubicinklorid. U slučaju slabljenja miokarda treba se posavjetovati s kardiologom te prekinuti liječenje daunorubicinom. U slučaju izraţene mijelosupresije treba započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje, ovisno o tome koji je mijelopoetski sustav najviše zahvaćen. Moţe se, primjerice, premjestiti bolesnika u sterilnu sobu ili obaviti transfuzija stanica koje nedostaju.

Ekstravazacija

Paravenska injekcija uzrokuje lokalnu nekrozu i tromboflebitis. Ako se na mjestu ubrizgavanja pojavi osjećaj ţarenja, to je znak paravenske primjene.

Liječenje u slučaju ekstravazacije

U slučaju ekstravazacije treba odmah prekinuti infuziju ili injekciju. Iglu isprva treba ostaviti na mjestu ubrizgavanja te je ukloniti nakon kratke aspiracije. Preporučuje se lokalna primjena 99-postotnog dimetilsulfoksida (DMSO 99%) na površini dva puta većoj od zahvaćenog područja (četiri kapljice na 10 cm² površine koţe) tri puta dnevno tijekom najmanje četrnaest dana. Po potrebi treba razmotriti i debridman tkiva. Zbog kontroverznog mehanizma djelovanja, hlaĎenje zahvaćnog područja, primjerice radi smanjenja boli, treba provoditi nakon primjene DMSO-a (odnos vazokonstrikcije i vazodilatacije). Ostale mjere opisane u literaturi kontroverzne su i njihova djelotvornost nije opće prihvaćena.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, Antraciklini i povezane tvari ATK oznaka: L01DB02

Poznato je da antraciklini mogu ometati različite biokemijske i biološke funkcije eukariotskih stanica, ali točan mehanizam citotoksičnih i/ili antiproliferativnih svojstava daunorubicina još nije u potpunosti razjašnjen. Čini se da lijek inhibira sintezu DNK i RNK koja ovisi o DNK kroz stvaranje molekularnog kompleksa s istom DNK ili kroz interkalaciju planarnih prstenova lijeka izmeĎu parova nukleotidnih baza, uz odmotavanje heliksa i sprječavanje glavnih aktivnosti DNK. Daunoblastina moţe takoĎer ometati aktivnost polimeraze, mijenjajući regulaciju genetske ekspresije te uključujući reakcije oksidacije i redukcije, uz stvaranje visoko reaktivnih ili toksičnih slobodnih radikala. Antiproliferativno i citotoksično djelovanje daunorubicina moglo bi biti rezultat jednog ili više gore navedenih mehanizama; a moguće je da postoje i drugi. Daunorubicin ima najveću citotoksičnost u S fazi, ali to nije lijek koji je specifičan za odreĎeni ciklus ili fazu.

Pedijatrijska populacija

S pedijatrijskom populacijom nisu provedena kontrolirana ispitivanja.

U literaturi se spominju podaci o primjeni daunorubicina u sklopu reţima liječenja akutne limfoblastične leukemije i akutne mijeloične leukemije, uključujući pedijatrijske dobne skupine. MeĎutim, zbog potrage koja je u tijeku za uravnoteţenim postizanjem ili odrţavanjem djelotvornosti i smanjivanjem toksičnosti, klinička praksa primjene

6049264103683370395427961410 daunorubicina u liječenju pedijatrijske akutne limfoblastične leukemije i akutne mHije l oAič n Le M E D

leukemije je podloţna promjenama te uglavnom ovisi o stratifikaciji rizika i specifičnim podskupinama. Objavljene studije ne upućuju na razlike u sigurnosnom profilu izmeĎu pedijatrijskih bolesnika i odraslih. 60492649815830

Apsorpcija

Daunorubicin se ne apsorbira putem gastrointestinalnog trakta. S obzirom na to da ima jako nadraţujući učinak na tkiva, potrebno ga je primijeniti intravenskim putem. U takvim se uvjetima postiţe potpuna apsorpcija.

Distribucija

Intravenskom primjenom daunorubicin se u velikoj mjeri raspodjeljuje u tkiva, dosiţući najviše razine u slezeni, bubrezima, jetri, plućima i srcu.

Čini se da daunorubicin ne prelazi krvnomoţdanu barijeru; no čini se da prolazi kroz placentu.

Metabolizam

Daunorubicin se potpuno metabolizira u jetri i ostalim tkivima preko djelovanja citoplazmatske aldo-keto reduktaze. Jedan sat nakon primjene, u plazmi dominira aktivni metabolit daunorubicinol (13-OH daunorubicin). Daljnji metabolički procesi za reduktivno cijepanje glikozidnih veza proizvode različite aglikone s malim ili nikakvim citotoksičnim djelovanjem, koji, s druge strane, podlijeţu demetilaciji i konjugaciji sa sulfatom i glukuronatom kroz djelovanje mikrosomalnih enzima.

Eliminacija

Nakon primjene brzom intravenskom injekcijom, koncentracije daunorubicina i njegovih metabolita u plazmi se smanjuju u tri faze, a koncentracije nepromijenjenog daunorubicina na bifazični način. Prosječno vrijeme poluizlučivanja daunorubicina u plazmi iznosi 45 minuta za početnu fazu i 18 sati za završnu fazu. Terminalno vrijeme poluizlučivanja daunorubicinola iznosi više od 24 sata. Daunorubicin i njegovi metaboliti izlučuju se putem urina i ţuči. 40% doze eliminira se putem ţuči. Izlučivanje lijeka i njegovih metabolita u mokraći varira od 14 do 23% primijenjene doze, veći dio tijekom prva tri dana. Nakon prva 24 sata lijek se izlučuje u mokraći, i to uglavnom u obliku daunorubicinola.

Uočeno je da je LD50 daunorubicina 17,3-20,0 mg/kg kod miševa te 13,0-15,0 mg/kg kod štakora; otprilike 5,0 mg/kg kod pasa. Glavni organi koji su pogoĎeni pojedinačnim dozama su hematolimfopoetički sustav i (naročito kod pasa) gastrointestinalni sustav. Ispitani su toksični učinci ponovljenih doza kod kunića, pasa i majmuna. Kod ovih ţivotinjskih vrsta glavni ciljni organi lijeka bili su hematoolimfopoetički sustav, gastrointestinalni sustav, bubrezi, jetra te muški i ţenski reproduktivni organi. Što se tiče srca, studije subakutne i kardijalne toksičnosti ukazuju na to da je daunorubicin kardiotoksičan kod svih ispitanih vrsta. U gotovo svim testovima koji su provedeni in vitro i in vivo utvrĎeno je da je daunorubicin genotoksičan; lijek se pokazao toksičan za reproduktivne organe, embriotoksičan kod štakora i kunića te teratogen kod štakora. Nema podataka o primjeni daunorubicina kod ţivotinja u perinatalom i postnatalnom razdoblju; niti je poznato izlučuje li se lijek u majčino mlijeko. Kao i ostali antraciklinski spojevi i citotoksični lijekovi, daunorubicin se pokazao kancerogenim kod štakora. U studijama toksičnosti utvrĎeno je da perivenska ekstravazacija lijeka uzrokuje nekrozu tkiva.

11

Prašak: 60492649815830

manitol

Otapalo:

natrijev klorid

voda za injekcije

Daunoblastina se ne smije miješati s heparinom zbog kemijske inkompatibilnosti koja, u odreĎenoj mjeri, moţe dovesti do stvaranja taloga.

3 godine.

Pripravljena otopina fizikalno-kemijski je stabilna 24 sata na temperaturi 25°C zaštićena od svjetlosti te 48 sati u hladnjaku (2°-8° C).

S mikrobiološkog stajališta pripremljena otopina se mora primijeniti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u upotrebi su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti dulji od 24 sata uz čuvanje pri 2°C-8°C.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon pripreme lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Prašak za otopinu za injekciju u staklenoj bočici i 10 ml otapala u staklenoj ampuli.

Nakon rekonstitucije otopina je bistra i crvena.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Daunoblastina je lijek iz skupine citostatika (sprječavaju diobu stanica) koji se upotrebljava, sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima, za liječenje sljedećih zloćudnih bolesti:

 Akutne mijeloične leukemije: Daunoblastina se primjenjuje za liječenje svih stadija ove bolesti, bilo kao samostalni lijek ili u kombinaciji s drugim antiblastičnim lijekovima. On je također lijek izbora za promijelocitnu leukemiju.

 Akutne limfoblastične leukemije: Daunoblastina je vrlo djelotvorna u postizanju remisije ove bolesti. Međutim, zbog nuspojava i dostupnosti drugih oblika liječenja, Daunoblastina je indicirana samo onda kad postoji otpornost na druge lijekove. Kombinirani kemoterapijski režim koji se sastoji od lijeka Daunoblastina, prednizolona i vinkristina u akutnoj fazi bolesti pokazao se uspješnim u početnoj fazi ove bolesti.

 Ostalih tumora: Pozitivni rezultati na primjenu lijeka Daunoblastina zapaženi su u liječenju neuroblastoma i rabdomiosarkoma.

Daunorubicin se u kombinaciji sa drugim lijekovima može primijenjivati kod djece sa akutnim limfoblastičnim rakom krvi (akutnom limfoblastičnom leukemijom) i akutnim mijeloičnim rakom krvi (akutnom mijeloičnom leukemijom).

Nemojte uzimati lijek Daunoblastina:

- Ako ste alergični na lijekove iz iste skupine (antracikline).

- Ako ste alergični na djelatnu tvar ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- Ako ste nedavno preboljeli ili imate vodene kozice ili herpes zoster.

- Ako imate dugotrajnu smanjenu funkciju koštane srži (proizvodnju krvnih stanica).

- Ako bolujete od teške infekcije.

- Ako imate teško oštećenje funkcije jetre ili bubrega. - Ako imate zatajivanje srca (oslabljen rad srca).

- Ako ste nedavno imali srčani udar (infarkt miokarda). - Ako imate poremećaj srčanog ritma (aritmiju).

- Ako dojite.

- Ako ste prethodno primili ukupnu dozvoljenu dozu lijeka Daunoblastina ili drugog lijeka iz skupine antraciklina:

 Daunoblastina ili drugi antraciklini mogu povećati rizik od oštećenja srca. Ukupna doza (kumulativna doza) je 500 – 600 mg/m² u odraslih bolesnika, 300 mg/m² u djece starije od dvije godine i 10 mg/kg tjelesne težine u djece mlađe od dvije godine.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se Vašem liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite lijek Daunoblastina.

Potreban je poseban oprez ako imate:

- teško smanjenje broja svih krvnih stanica (pancitopeniju), smanjenje broja bijelih krvnih stanica (leukopeniju) ili smanjenje broja krvnih pločica (trombocitopeniju).

- teško oštećenje jetre ili bubrega

- teške srčane aritmije (nepravilne otkucaje srca), zatajivanje srca (oslabljen rad srca), srčani udar (infarkt miokarda)

- ako ste trudni

- ako ste lošeg općeg zdravstvenog stanja ili se niste oporavili od prethodnog ciklusa liječenja - ako imate giht (bolna upala zglobova zbog povišene koncentracije mokraćne kiseline)

- ako uzimate ili ste nedavno uzeli trastuzumab (lijek koji se koristi za liječenje nekih vrsta raka). Moguće je da će proći i do 7 mjeseci dok se trastuzumab odstrani iz tijela. Budući da trastuzumab može utjecati na srce, ne smijete primjenjivati lijek Daunoblastina do 7 mjeseci nakon prekida primjene trastuzumaba. Ako primijenite lijek Daunoblastina prije isteka 7 mjeseci, potrebno je pažljivo nadzirati rad Vašeg srca.

Osobitu pažnju treba posvetiti ako ste liječeni zračenjem, ako je zračenje u tijeku ili planirate ići na zračenje. U tom slučaju postoji povećani rizik od kožnih reakcija u ozračenom području.

Zbog učinka na imunološki sustav, nakon liječenja ovim lijekom mogu se razviti nekontrolirane infekcije, osobito virusne bolesti (herpes zoster), koje mogu pogoršati Vaše stanje. Ukoliko primijetite znakove infekcije, odmah se obratite Vašem liječniku.

Liječenje lijekom Daunoblastina može uzrokovati oštećenje koštane srži (organ koji proizvodi krvne stanice). Oštećenje koštane srži može dovesti do infekcija i/ili teškog krvarenja. Vaš će liječnik pažljivo pratiti razinu krvnih stanica kako bi brzo mogao reagirati i uvesti liječenje u slučaju pojave navedenih stanja. Obavijestite liječnika ako primijetite povećanje tjelesne temperature, znakove infekcije, stvaranje modrica ili krvarenje tijekom ili nakon liječenja.

Oštećenje srca je jedan od najvećih rizika liječenja lijekom Daunoblastina. Liječnik će pažljivo pratiti funkciju Vašeg srca prije, tijekom i nakon liječenja kako bi što ranije primijetio znakove mogućeg oštećenja i uveo prikladno liječenje na vrijeme. Budite posebno oprezni ako ste starije životne dobi, ako imate bolest srca, povišen krvni tlak, ako ste primali ili ćete primati liječenje zračenjem prsnog koša, te ako se liječi Vaše dijete.

Ako imate teško oštećenje bubrega ili jetre, ne smijete primati ovaj lijek. Liječnik će Vam redovito pratiti funkciju jetre ili bubrega te prilagoditi doziranje lijeka Daunoblastina ako bude potrebno.

Ovaj lijek može uzrokovati mučninu i povraćanje što može dovesti do prekomjernog gubitka tekućine (dehidracije). Liječnik Vam može propisati lijekove za ublažavanje simptoma mučnine i povraćanja.

Također, tijekom liječenja se mogu pojaviti ranice u ustima koje se u većini slučajeva povuku nakon nekoliko tjedana liječenja.

Liječenje lijekom Daunoblastina može uzrokovati ispadanje kose, koje također zahvaća bradu, pazuhe i prepone. Ponovni rast kose obično započinje dva do tri mjeseca nakon prekida liječenja.

Prijavljen je neurološki poremećaj pod nazivom sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) kad se daunorubicin primjenjivao u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka. PRES može uzrokovati simptome kao što su glavobolja, napadaji, letargija, smetenost i poremećaj vida. Obratite se svom liječniku ako primijetite bilo koji od ovih simptoma.

Drugi lijekovi i Daunoblastina

Obavijestite liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, osobito:

- lijekove za liječenje leukemije ili drugih zloćudnih bolesti.

- lijekove za srce i povišeni krvni tlak (npr. blokatore kalcijskih kanala)

- lijekove koji utječu na funkciju koštane srži (npr. citostatici, sulfonamidi, kloramfenikol, fenitoin, derivati amidopirina, lijekovi za liječenje virusnih infekcija).

- lijekove koji mogu uzrokovati oštećenje jetre (npr. metotreksat).

- lijekove koji uzrokuju sporo izlučivanje mokraćne kiseline (npr. sulfonamidi, neki diuretici). - lijekove koji „razrjeđuju“ krv (npr. acetilsalicilatna kiselina).

- cjepiva jer tijekom liječenja ovim lijekom ne smijete primati živa cjepiva. Posavjetujte se s liječnikom za dodatne podatke o cijepljenju.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Poremećaji plodnosti i kontracepcija

S obzirom na rizik od moguće nepovratne neplodnosti, muškarce prije početka liječenja daunorubicinom liječnik će savjetovati o mogućnosti pohranjivanja sperme. Muškarci koji se liječe daunorubicinom moraju koristiti djelotvornu kontracepciju tijekom najmanje 14 tjedana od završetka liječenja.

Tijekom liječenja daunorubicinom, i tijekom najmanje 27 tjedana od završetka liječenja, žene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvornu kontracepciju. I muškarci i žene trebaju razgovarati s njihovim liječnicima o genetskom savjetovanju i očuvati plodnost prije liječenja lijekom Daunoblastina.

Trudnoća

Daunorubicin se ne smije uzimati u trudnoći.

Ako je nužna primjena lijeka tijekom trudnoće, Vaš će liječnik zajedno s Vama razmotriti mogući rizik za dijete od primjene lijeka Daunoblastina tijekom trudnoće.

Dojenje

Daunorubicin se ne smije primjenjivati tijekom dojenja i najmanje 6 dana nakon zadnje doze (vidjeti dio „Nemojte uzimati lijek Daunoblastina”).

Upravljanje vozilima i strojevima

Daunoblastina može izazvati napade mučnine i povraćanja, što može ugroziti sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Ovaj lijek sadrži natrij

Daunoblastina sadrži 35,45 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici od 10 ml. To odgovara 1,78% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Liječenje se provodi u bolnici pod nadzorom liječnika specijaliziran u području kemoterapije. Dozu i trajanje liječenja za svakog pojedinog bolesnika, liječnik određuje posebno uzimajući u obzir vrstu bolesti, odgovor na liječenje, podnošljivost liječenja, rezultate krvnih pretraga te druge lijekove koje uzimate. Liječnik će također prilagoditi doziranje Vašoj funkciji bubrega i jetre.

Doziranje

Pojedinačna doza može se kretati od 0,5 do 3 mg/kg.

Doze od 0,5-1 mg/kg smiju se ponavljati u razmacima od jednog ili više dana; doze od 2 mg/kg moraju se primjenjivati u razmacima od 4 ili više dana; doze od 2,5-3 mg/kg, iako se rijetko primjenjuju, mogu se primjenjivati samo u razmacima od 7-14 dana.

Način primjene

Daunoblastina se primjenjuje isključivo u venu.

Potreban je oprez prilikom rukovanja ovim lijekom, kao i kod zbrinjavanja ispovraćanog sadržaja. Trudnice ne smiju doći u dodir s ovim lijekom.

Ako primite više lijeka Daunoblastina nego što ste trebali

Predoziranje može povećati rizik od oštećenja koštane srži i srčanog mišića. Ukoliko sumnjate da ste primili preveliku dozu lijeka, odmah se obratite Vašem liječniku.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće razviti kod svakoga.

Ako primijetite sljedeće simptome tijekom liječenja, odmah se obratite Vašem liječniku jer se može raditi o ozbiljnim nuspojavama:

- svrbež, osip (koprivnjača), oticanje grla, nizak krvni tlak i otežano disanje (mogu biti znak ozbiljne alergijske reakcije).

- vrućica i znakovi infekcije (može biti znak nedostatka bijelih krvnih stanica - leukocita). - pretjerani umor (može biti znak nedostatka crvenih krvnih stanica – eritrocita).

- stvaranje modrica, neuobičajeno krvarenje (može biti znak nedostatka krvnih pločica – trombocita). - kratkoća daha, plave ili ljubičaste usne/koža, oticanje zglobova ili stopala, bol u trbuhu (mogu biti

znakovi problema sa srcem).

- pritisak, žarenje, pečenje, stezanje u prsima koje se može se širiti u lijevo rame i lijevu ruku, a može i u oba ramena i obje ruke, u leđa, rjeđe u vrat ili donju čeljust, gušenje, znojenje, povraćanje (može biti znak srčanog udara)

- jako niska ili jako povišena tjelesna temperatura, nepravilni otkucaji srca, ubrzano disanje, znakovi infekcije, smanjeno mokrenje, hladni udovi (mogu biti znakovi sepse).

- umor, slabost, gubitak apetita, žutica, sklonost krvarenju, oticanje trbuha (može biti znak zatajenja jetre).

TakoĎer se mogu pojaviti sljedeće nuspojave:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba - zatajenje koštane srži

- infekcije, koje ponekad mogu biti smrtonosne - krvarenje

- proljev, upala jednjaka, ranice u ustima, mučnina, povraćanje - ispadanje kose (vidjeti dio 2. Upozorenja i mjere opreza)

- crvenilo kože, osip

- vrućica, bol na mjestu primjene

- promijenjene vrijednosti određenih pretraga u krvi što se može utvrditi laboratorijskim testovima (povećanje razine bilirubina, aspartat-aminotransferaze, alkalne fosfataze)

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba - nepravilni srčani ritam (promjene u EKG-u) - bolovi u trbuhu

- bol ili crvenilo na mjestu primjene lijeka uslijed moguće upale i stvaranja ugruška u površinskim venama (flebitis)

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba - akutna mijeloična leukemija

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka - promjene u stvaranju stanica koštane srži

- gubitak tekućine (dehidracija)

- povećanje razine mokraćne kiseline u krvi

- stvaranje ožiljaka na srcu, smanjen protok krvi kroz srce, upala srčanog mišića, poremećaji srčanog ritma

- navale vrućine, šok

- smanjena prokrvljenost tkiva

- upalne bolesti (debelog) crijeva, upala jetre, upala kože, preosjetljivost kože nakon terapije zračenjem, svrbež, stvaranje tamnijih područja na koži ili noktima

- crvena boja mokraće 1 do 2 dana nakon primjene - smanjenje funkcije bubrega

- izostanak menstruacije, nestanak spermatozoida (spolne stanice u muškaraca) - iznenadna smrt

- osjećaj pečenja, boli, stvaranje čireva, odumiranje tkiva na mjestu primjene injekcije - zimica

- zadebljanje ili nadražaj vena.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Pripravljena otopina fizikalno-kemijski je stabilna 24 sata na temperaturi 25°C, zaštićena od svjetlosti i 48 sati u hladnjaku (2°-8° C).

S mikrobiološkog stajališta pripremljena otopina se mora primijeniti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u upotrebi su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti dulji od 24 sata uz čuvanje pri 2°C-8°C.

Ovaj lijek se ne smije koristiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ostatak neupotrebljenog lijeka potrebno je zbrinuti u skladu sa naredbom o zbrinjavanju opasnog otpada.

Što Daunoblastina sadrži?

Prašak za otopinu za injekciju sadrži 20 mg daunorubicinklorida. Nakon rekonstitucije s 10 ml otapala jedna bočica sadrži 2 mg/ml daunorubicinklorida.

Pomoćne tvari u prašku: manitol.

Otapalo za otopinu za injekciju sadrži: natrijev klorid, voda za injekcije.

Kako Daunoblastina izgleda i sadržaj pakiranja?

Prašak za otopinu za injekciju u staklenoj bočici i 10 ml otapala u staklenoj ampuli, u kutiji. Prašak je porozni crvenonarančasti liofilizat.

Otapalo je bistra i bezbojna otopina.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Pfizer Croatia d.o.o.

Slavonska avenija 6 Zagreb 10000

ProizvoĎač

Latina Pharma S.p.A. Via Murillo, 7

04013 Sermoneta (LT) Italija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni

Ova uputa je zadnji put revidirana u srpnju 2024.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

1. Doziranje

Odrasli

Pojedinačna doza se može kretati od 0,5 do 3 mg/kg (što je ekvivalentno oko 20 mg/m2 do 120 mg/m2).

Doze od 0,5-1 mg/kg (otprilike 20 mg/m2 do 40 mg/m2) smiju se ponavljati u razmacima od 1 ili više dana; doze od 2 mg/kg (oko 80 mg/m2) moraju se primjenjivati u razmacima od 4 ili više dana; doze od 2,5-3 mg/kg (oko 100-120 mg/m2), iako se rijetko primjenjuju, trebale bi se primjenjivati samo u razmacima od 7-14 dana.

Broj potrebnih injekcija varira od bolesnika do bolesnika te se mora propisati posebno za svaki pojedini slučaj, ovisno o pojedinačnoj reakciji i podnošljivosti, a uzimajući u obzir krvne nalaze i stanje koštane srži te bilo kakvu vezu s ostalim antiblastičnim lijekovima.

Oštećenje funkcije jetre

Daunoblastina se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C razred [ukupan broj bodova od 10-15]) ne smije primjenjivati (vidjeti dio 4.3 sažetka opisa svojstava lijeka).

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A razred [ukupan broj bodova od 5- 6] i B razred [ukupan broj bodova od 7-9]), smanjenje doze preporučuje se na temelju sljedećih vrijednosti bilirubina u serumu:

Bilirubin od 1,2 do 3 mg/dl: ½ preporučene početne doze

Bilirubin >3 mg/dl: ¼ preporučene početne doze

Oštećenje funkcije bubrega

Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, s brzinom glomerularne filtracije (GFR) između 30-59 ml/min, dozu daunorubicina je potrebno smanjiti na pola. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, daunorubicin je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3 sažetka opisa svojstava lijeka).

U prisutnosti oštećene funkcije bubrega (vrijednosti serumskog kreatinina iznad 3 mg/100mL), doza lijeka se mora smanjiti za pola.

Pedijatrijska populacija

Doziranje daunorubicina kod djece (iznad 2 godine starosti) se obično računa na temelju tjelesne površine te prilagođava individualnim potrebama svakog bolesnika, na temelju kliničkog odgovora i hematološkog statusa bolesnika. Ciklusi se mogu ponoviti nakon 3 do 6 tjedana. Za određivanje odgovarajućeg režima liječenja potrebno je konzultirati trenutno važeće protokole i smjernice. Za djecu iznad 2 godine starosti, maksimalna kumulativna doza je 300 mg/m2. Za djecu mlađu od 2 godine (ili ispod 0,5 m2 tjelesne površine), maksimalna kumulativna doza je 10 mg/kg.

Dodatno:

Daunorubicinklorid se ne smije koristiti ako je prethodno već primijenjena njegova maksimalna kumulativna doza (500 – 600 mg/m² u odraslih bolesnika, 300 mg/m² u djece starije od dvije godine, 10 mg/kg tjelesne težine u djece mlađe od dvije godine) ili neki drugi kardiotoksični antraciklin jer se u suprotnom bitno povećava opasnost od oštećenja srca.

2. Način primjene

Daunoblastina ne djeluje ako se primjenjuje peroralnim putem te se ne smije primjenjivati ni intramuskularnim niti intratekalnim putem.

Primjenjuje se samo u obliku intravenske injekcije; savjetuje se ubrizgati injekciju u infuzijski sustav kroz koji teče fiziološka otopina i koji se već nalazi na mjestu primjene, a nakon osiguravanja ispravnosti položaja igle u veni. Ova tehnika smanjuje opasnost od izlijevanja lijeka i jamči ispiranje vene

nakon primjene lijeka.

Daunoblastina se ne smije miješati s heparinom s obzirom na to da su ovi lijekovi kemijski inkompatibilni te, u određenoj mjeri, stvaraju talog.

3. Predoziranje i trovanje

Izrazito povećane pojedinačne doze daunorubicinklorida može prouzročiti akutnu degeneraciju miokarda u roku od 24 sata i tešku mijelosupresiju u roku od 10 do 14 dana.

Prijavljeni su slučajevi srčanih oštećenja i do nekoliko mjeseci nakon predoziranja antraciklinom.

Liječenje trovanja

Nije poznato postoji li specifičan antidot za daunorubicinklorid. U slučaju slabljenja miokarda treba se posavjetovati s kardiologom te prekinuti liječenje daunorubicinom. U slučaju izražene mijelosupresije treba započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje, ovisno o tome koji je mijelopoetski sustav najviše zahvaćen. Može se, primjerice, premjestiti bolesnika u sterilnu sobu ili obaviti transfuzija stanica koje nedostaju.

4. Ekstravazacija

Paravenska injekcija uzrokuje lokalnu nekrozu i tromboflebitis. Ako se na mjestu ubrizgavanja pojavi osjećaj žarenja, to je znak paravenske primjene.

Liječenje u slučaju ekstravazacije

U slučaju ekstravazacije treba odmah prekinuti infuziju ili injekciju. Iglu isprva treba ostaviti na mjestu ubrizgavanja te je ukloniti nakon kratke aspiracije. Preporučuje se lokalna primjena 99-postotnog dimetilsulfoksida (DMSO 99%) na površini dva puta većoj od zahvaćenog područja (četiri kapljice na 10 cm² površine kože) tri puta dnevno tijekom najmanje četrnaest dana. Po potrebi treba razmotriti i debridman tkiva. Zbog kontroverznog mehanizma djelovanja, hlađenje zahvaćenog područja, primjerice radi smanjenja boli, treba provoditi nakon primjene DMSO-a (odnos vazokonstrikcije i vazodilatacije). Ostale mjere opisane u literaturi kontroverzne su i njihova djelotvornost nije opće prihvaćena.