Dasatinib Alpha-Medical 100 mg filmom obložene tablete

Dasatinib Alpha-Medical indiciran je u liječenju odraslih bolesnika kod:

 novodijagnosticirane kronične mijeloične leukemije (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u kroničnoj fazi.

 kronične faze, faze ubrzanja ili faze blastne krize KML uz nepodnošenje ili otpornost na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

 Ph+ akutne limfoblastične leukemije (ALL) i limfoidne blastične KML uz nepodnošenje ili otpornost na

380847699953 1 31 - 05 - 2024

61722070650106172207275322

prethodnu terapiju.

Dasatinib Alpha-Medical je indiciran u liječenju pedijatrijskih bolesnika kod:

 novodijagnosticiranog Ph+ KML u kroničnoj fazi ili Ph+ KML u kroničnoj fazi u bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

 novodijagnosticiranog Ph+ ALL u kombinaciji s kemoterapijom.

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s leukemijom.

Doziranje Odrasli bolesnici

Preporučena početna doza dasatiniba u kroničnoj fazi KML iznosi 100 mg jedanput dnevno.

Preporučena početna doza dasatiniba u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) KML ili Ph+ ALL je140 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (Ph+ KML u kroničnoj fazi i Ph+ ALL)

Doziranje za djecu i adolescente temelji se na tjelesnoj teţini (vidjeti Tablicu 1). Dasatinib se primjenjuje peroralno jedanput dnevno u obliku dasatinib filmom obloţenih tableta ili dasatinib praška za oralnu suspenziju. Svaka 3 mjeseca, a po potrebi i češće, dozu treba ponovno izračunati na temelju promjena u tjelesnoj teţini. Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teţe manje od 10 kg; u tih bolesnika treba koristiti prašak za oralnu suspenziju. Preporučuje se povećati ili smanjiti dozu na temelju odgovora i podnošljivosti lijeka kod pojedinog bolesnika. Nema iskustva s liječenjem lijekom Dasatinib Alpha-Medical u djece mlaĎe od godinu dana.

Dasatinib filmom obloţene tablete i dasatinib prašak za oralnu suspenziju nisu bioekvivalentni. Bolesnici koji mogu progutati tablete i ţele prijeći sa dasatinib praška za oralnu suspenziju na dasatinib tablete, odnosno bolesnici koji ne mogu progutati tablete i ţele prijeći s tableta na oralnu suspenziju, mogu to učiniti pod uvjetom da se slijede točne preporuke za doziranje za odabrani farmaceutski oblik.

Preporučena početna dnevna doza Dasatinib Alpha-Medical tableta u pedijatrijskih bolesnika prikazana je u Tablici 1.

Tablica 1: Doza Dasatinib Alpha-Medical tableta za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj

fazi ili Ph+ ALL Tjelesna teţina (kg)a

od 10 do manje od 20 kg od 20 do manje od 30 kg od 30 do manje od 45 kg

Dnevna doza (mg)

40 mg 60 mg 70 mg

60807667275 najmanje 45 kg 100 mg

a Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teţe manje od 10 kg; u tih bolesnika treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Trajanje liječenja

U kliničkim se ispitivanjima liječenje dasatinibom u odraslih s Ph+ KML u kroničnoj fazi, KML u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) ili Ph+ ALL te u pedijatrijskih

380847699953 2 31 - 05 - 2024

60807657021736172205065141

bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi nastavilo do progresije bolesti ili dok ga bolesnik više nije mogao podnositi. Učinak prekida liječenja na dugoročan ishod bolesti nakon postizanja citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR), značajan molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) i MR4,5] nije ispitivan.

U kliničkim se ispitivanjima dasatinib u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL primjenjivao kontinuirano, kao dodatak uzastopnim blokovima osnovne kemoterapije, tijekom najviše dvije godine. U bolesnika koji se zatim podvrgnu presaĎivanju matičnih stanica dasatinib se moţe primjenjivati još godinu dana nakon presaĎivanja.

Za postizanje preporučene doze, na trţištu su dostupne dasatinib filmom obloţene tablete i od 50 mg, 70 mg, 80 mg i 140 mg. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na temelju kliničkog odgovora bolesnika i podnošljivosti lijeka.

Postupno povećanje doze

U kliničkim je ispitivanjima u odraslih bolesnika s KML i Ph+ ALL povećanje doze na 140 mg jedanput dnevno (kronična faza KML) ili 180 mg jedanput dnevno (uznapredovala faza KML ili Ph+ ALL) bilo dopušteno u bolesnika koji nisu postigli hematološki ili citogenetski odgovor na preporučenu početnu dozu.

Postupno povećavanje doze prikazano u Tablici 2 preporučuje se za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi koji ne postignu hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim vremenskim točkama prema trenutno vaţećim smjernicama za liječenje i koji podnose liječenje.

Tablica 2: Postupno povećanje doze za pedijatrijske bolesnike Ph+ KML u kroničnoj fazi

617220160201 Doza (maksimalna dnevna doza)

Tablete

Početna doza 40 mg

60 mg 70 mg 100 mg

Povećanje doze 50 mg

70 mg 90 mg 120 mg

Postupno povećavanje doze za pedijatrijske bolesnike s Ph+ ALL se ne preporučuje jer se u tih bolesnika dasatinib primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom.

Prilagodba doze lijeka zbog nuspojava

Mijelosupresija

U kliničkim je ispitivanjima mijelosupresija obuzdavana preskakanjem doze, smanjenjem doze ili prekidom ispitivanja lijeka. Transfuzija trombocita i transfuzija eritrocita primjenjivane su po potrebi. Hematopoetski faktor rasta primjenjivan je u bolesnika s rezistentnom mijelosupresijom.

Smjernice za prilagodbu doze u odraslihbolesnika saţeto su prikazane u Tablici 3, a za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi u Tablici 4. Smjernice za pedijatrijske bolesnike s Ph+ ALL liječene u kombinaciji s kemoterapijom navedene su u zasebnom odlomku ispod tablica.

380847699582 3 31 - 05 - 2024

6080761396238Odrasli u kroničnoj fazi KML (početna doza od 100 mg jedanput dnevno) ABN <0,5×109/l i/ili trombociti <50×109/l 1. Prekinuti liječenje dok ABN ne bude ≥1,0x109 i trombociti ≥50×109/l. 2. Nastaviti liječenje dozom kojom je i započelo. 3. Ako su trombociti <25×109/l i/ili se ABN smanjio na <0,5×109/l tijekom >7 dana, ponoviti 1. korak, a liječenje nastaviti smanjenom dozom od 80 mg jedanput dnevno za drugu epizodu. Kod treće epizode potrebno je daljnje smanjenje doze na 50 mg jedanput dnevno (za novodijagnosticirane bolesnike) ili prekidanje terapije (u bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju uključujući imatinib). Odrasli u fazi ubrzanja i blastnoj fazi KML i Ph+ ALL (početna doza od 140 mg jedanput dnevno) ABN <0,5×109/l i/ili trombociti <10×109/l 1. Provjeriti povezanost citopenije s leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srţi). 2. Ako citopenija nije povezana s leukemijom, prekinuti liječenje dok ABN ne bude bude ≥1,0×109/l i trombociti ≥20×109/l pa nastaviti liječenje dozom kojom se i započelo. 3. Ako se ponovno javi citopenija, ponoviti 1. korak, a liječenje nastaviti dozom manjom od 100 mg jedanput dnevno (druga epizoda) ili 80 mg jedanput dnevno (treća epizoda) 4. Ako je citopenija povezana s leukemijom, razmotriti postupno povećanje doze na 180 mg jedanput dnevno.

Tablica 3: Prilagodbe doze zbog neutropenije i trombocitopenije u odraslih

ABN: apsolutni broj neutrofila.

Tablica 4: Prilagodbe doze zbog neutropenije i trombocitopenije u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML

685800-126798u kroničnoj fazi ABN: apsolutni broj neutrofila *nije dostupna tableta u nižoj dozi

Ako u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi ponovno nastupe neutropenija ili trombocitopenija ≥ 3. stupnja tijekom potpunog hematološkog odgovora, primjenu lijeka Dasatinib Alpha-Medical potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu u slučaju citopenije srednjeg stupnja i odgovora bolesti.

U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL ne preporučuje se prilagoĎavanje doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1. - 4. stupnja. Ako se zbog neutropenije i/ili trombocitopenije sljedeći blok terapije mora odgoditi

380847699803 4 31 - 05 - 2024

za više od 14 dana, primjenu lijeka Dasatinib Alpha-Medical potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti s primjenom iste doze kada se započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija ustraju, pa se sljedeći blok terapije odgodi za još 7 dana, potrebno je provesti ocjenu koštane srţi kako bi se odredili celularnost i postotak blasta. Ako je celularnost koštane srţi < 10%, liječenje lijekom Dasatinib Alpha-Medical potrebno je privremeno prekinuti dok ABN ne bude > 500//μl (0,5 x 109/l), kada se liječenje moţe nastaviti punom dozom. Ako je celularnost koštane srţi > 10%, moţe se razmotriti nastavak liječenja lijekom Dasatinib Alpha-Medical.

Nehematološke nuspojave

Ako se javi umjerena, nehematološka nuspojava 2. stupnja na dasatinib, liječenje treba obustaviti sve do povlačenja nuspojave ili povratka na početno stanje. Ako se nuspojava pojavila prvi put, liječenje treba nastaviti istom dozom, a ako se radilo o ponovnom nastupu nuspojave, dozu treba smanjiti. Ako se uz liječenje dasatinibom razvije teška nehematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja, liječenje se mora obustaviti sve dok se nuspojava ne povuče. Nakon toga moţe se nastaviti s liječenjem na odgovarajući način uz manju dozu, ovisno o početnoj teţini nuspojave. U bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji su primali 100 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 80 mg jedanput dnevno uz daljnje smanjenje doze od 80 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ukoliko je preporučeno. U bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili s Ph+ ALL koji primaju 140 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 100 mg jedanput dnevno uz daljnje smanjenje sa 100 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ako je potrebno. U pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji imaju nehematološke nuspojave treba se pridrţavati prethodno navedenih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških nuspojava. U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL koji imaju nehematološke nuspojave po potrebi treba smanjiti dozu za jednu razinu, u skladu s prethodno navedenim preporukama za smanjenje doze u slučaju hematoloških nuspojava.

Pleuralni izljev

Ako se dijagnosticira pleuralni izljev, treba prekinuti primjenu dasatiniba sve dok se bolesnika ne pregleda, do povlačenja simptoma ili do povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od pribliţno tjedan dana, treba razmotriti primjenu diuretika ili kortikosteroida ili obaju istodobno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvoĎenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovno uvesti dasatinib u dozi niţoj za jednu razinu. Nakon povlačenja teške (3. ili 4. stupanj) epizode, liječenje se moţe prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, ovisno o početnoj teţini nuspojave.

Smanjenje doze kod istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snaţnih inhibitora CYP3A4 i uzimanje soka od grejpa zajedno s lijekom Dasatinib Alpha-Medical (vidjeti dio 4.5). Ako je moguće, za istodobnu primjenu treba odabrati neki drugi lijek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira enzimsku aktivnost. Ako se Dasatinib Alpha-Medical mora primjenjivati istodobno sa snaţnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze na:

• 40 mg na dan u bolesnika koji uzimaju Dasatinib Alpha-Medical tablete u dozi od 140 mg dnevno.

• 20 mg na dan u bolesnika koji uzimaju Dasatinib Alpha-Medical tablete u dozi od 100 mg dnevno.

• 20 mg na dan u bolesnika koji uzimaju Dasatinib Alpha-Medical tablete u dozi od 70 mg dnevno.

U bolesnika koji uzimaju Dasatinib Alpha-Medical u dozi od 60 mg ili 40 mg dnevno potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Dasatinib Alpha-Medical do prestanka liječenja inhibitorom CYP3A4 ili prelazak na niţu dozu primjenom praška za oralnu suspenziju. Potrebno je razdoblje ispiranja od pribliţno 1 tjedna izmeĎu prekida primjene inhibitora i ponovnog uvoĎenja lijeka Dasatinib Alpha-Medical.

PredviĎa se da će tako smanjene doze dasatiniba prilagoditi područje ispod krivulje (AUC) do raspona zabiljeţenog bez inhibitora CYP3A4; meĎutim, nisu dostupni klinički podaci za takve prilagoĎene doze u

3808476100093 5 31 - 05 - 2024

bolesnika koji primaju snaţne inhibitore CYP3A4. Ako bolesnik ne podnosi dasatinib nakon smanjenja doze, treba obustaviti primjenu snaţnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno prekinuti primjenu dasatiniba do prestanka liječenja inhibitorom. Nakon prekida liječenja inhibitorom potrebno je razdoblje ispiranja od pribliţno 1 tjedna prije nego što se poveća doza dasatiniba.

Posebne populacije

Starije osobe

U starijih bolesnika nisu primijećene klinički vaţne razlike u farmakokinetici povezane s dobi. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Ipak, Dasatinib Alpha-Medical se mora koristiti s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena klinička ispitivanja dasatiniba u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega (ispitivanje u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi isključilo je bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta veća od gornje granice normalnog raspona, a ispitivanja u bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom isključila su bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >1,5 puta veća od gornje granice normalnog raspona). Budući da je bubreţni klirens dasatiniba i njegovih metabolita <4%, u bolesnika s bubreţnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa iz tijela.

Način primjene

Dasatinib Alpha-Medical se mora primijeniti peroralno.

Filmom obloţene tablete ne smiju se drobiti, rezati niti ţvakati, kako bi se odrţala dosljednost doziranja i smanjio rizik dodira s koţom; moraju se progutati cijele. Filmom obloţene tablete ne smiju se otapati jer je izloţenost lijeku u bolesnika koji uzmu rastopljenu tabletu manja nego u onih koji progutaju cijelu tabletu. Za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi i Ph+ ALL te odrasle bolesnike s KML u kroničnoj fazi koji ne mogu progutati tablete dostupan je i dasatinib prašak za oralnu suspenziju.

Dasatinib Alpha-Medical se moţe uzimati uz obrok ili bez njega, ali se mora uzimati uvijek dosljedno ili ujutro ili navečer (vidjeti dio 5.2). Dasatinib Alpha-Medical se ne smije uzimati s grejpom ni sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citokroma P450 (CYP) 3A4. Stoga postoji mogućnost interakcije s drugim istodobno primijenjenim lijekovima koji se metaboliziraju primarno preko CYP3A4 ili moduliraju aktivnost tog enzima (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje potentno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) moţe povećati izloţenost dasatinibu. Stoga se u bolesnika koji primaju dasatinib ne preporučuje istodobna primjena potentnih

380847699694 6 31 - 05 - 2024

inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrţe Hypericum perforatum, takoĎer poznatu pod imenom „gospina trava“) mogu znatno smanjiti izloţenost dasatinibu i time povećati rizik od neuspjeha liječenja. Stoga je u bolesnika koji primaju dasatinib potrebno odabrati alternativne lijekove s manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 moţe povećati izloţenost supstratu CYP3A4. Stoga je potreban oprez kada se dasatinib primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijevog hidroksida/magnezijevog hidroksida moţe smanjiti izloţenost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istodobna primjena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se pripravci s aluminijevim hidroksidom ili magnezijevim hidroksidom moraju primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičkih ispitivanja jednokratne doze bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (vidjeti dio 5.2). Zbog ograničenja ovog kliničkog ispitivanja, oprez je potreban pri primjeni dasatiniba kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom.

Vaţne nuspojave Mijelosupresija

Liječenje dasatinibom povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova je pojava ranija i češća u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML ili Ph+ ALL nego u onih u kroničnoj fazi KML. U odraslih bolesnika u uznapredovaloj fazi KML ili Ph+ ALL liječenih dasatinibom u monoterapiji, potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku svakog tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, a nakon toga jedanput mjesečno ili prema kliničkoj indikaciji. U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi, kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 tjedna tijekom 12 tjedana, a zatim svaka 3 mjeseca nakon toga ili prema kliničkoj indikaciji. U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL liječenih dasatinibom u kombinaciji s kemoterapijom kompletnu krvnu sliku treba napraviti prije početka svakog bloka kemoterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tijekom konsolidacijskih blokova kemoterapije kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 dana do oporavka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće se zbrinjava privremenim prekidom primjene ili smanjenjem doze dasatiniba.

Krvarenje

U bolesnika s KML u kroničnoj fazi (n=548), 5 bolesnika (1%) koji su primali dasatinib imali su 3. ili 4. stupanj krvarenja. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu dasatiniba (n=304), teško krvarenje u središnji ţivčani sustav (CNS) nastupilo je u 1% bolesnika. Jedan je slučaj imao smrtni ishod i bio je povezan s trombocitopenijom 4. stupnja prema općim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria - CTC). Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stupnja nastupilo je u 6% bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi i općenito je zahtijevalo prekid liječenja i primjenu transfuzije. Druga krvarenja 3. ili 4. stupnja javila su se u 2% bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi. U tih bolesnika većina nuspojava povezanih s krvarenjima bila je povezana s trombocitopenijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.8). Dodatno, odreĎivanje trombocita in vitro i in vivo sugerira da liječenje dasatinibom reverzibilno utječe na aktivaciju trombocita.

380847699698 7 31 - 05 - 2024

Nuţno je biti na oprezu ako bolesnici moraju uzimati lijekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tekućine

Dasatinib je povezan sa zadrţavanjem tekućine. U kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, 3. ili 4. stupanj zadrţavanja tekućine bio je zabiljeţen u 13 bolesnika (5%) u skupini liječenoj dasatinibom te u 2 bolesnika (1%) u skupini liječenoj imatinibom (vidjeti dio 4.8). MeĎu svim bolesnicima s KML u kroničnoj fazi liječenima dasatinibom, teško zadrţavanje tekućine primijećeno je u 32 bolesnika (6%) koja su dasatinib primala u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili pH+ ALL koji su primali dasatinib u preporučenoj dozi (n=304), zadrţavanje tekućine 3. ili 4. stupnja bilo je prijavljeno u 8% bolesnika, uključujući pleuralni izljev 3. ili 4. stupnja u 7% i perikardijalni izljev 3. ili 4. stupnja u 1% bolesnika. MeĎu tim je bolesnicima plućni edem 3. ili 4. stupnja bio prijavljen u 1% bolesnika, jednako kao i plućna hipertenzija.

U bolesnika koji razviju simptome koji upućuju na pleuralni izljev, kao što su dispneja ili suhi kašalj, mora se napraviti rendgensku snimku pluća. Pleuralni izljev stupnja 3. ili 4. moţe zahtijevati izvoĎenje torakocenteze i terapiju kisikom. Nuspojave zadrţavanja tekućine uglavnom su bile zbrinute uvoĎenjem potpornih mjera koje su uključivale primjenu diuretika i kratkotrajnu primjenu steroida (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). U bolesnika u dobi od 65 ili više godina veća je vjerojatnost pleuralnog izljeva, dispneje, kašlja, perikardijalnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca nego u mlaĎih bolesnika, pa stoga stariji bolesnici moraju biti strogo nadzirani. U bolesnika s pleuralnim izljevom prijavljeni su i slučajevi hilotoraksa (vidjeti dio 4.8).

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljen je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrĎena kateterizacijom desne strane srca) povezan s liječenjem dasatinibom (vidjeti dio 4.8). U ovim je slučajevima PAH bio zabiljeţen nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i nakon više od jedne godine liječenja.

Prije početka liječenja dasatinibom bolesnike se mora pregledati na znakove i simptome eventualnih podleţećih bolesti srca ili pluća. Na početku liječenja mora se napraviti ultrazvuk srca u svakog bolesnika u kojeg postoje simptomi bolesti srca te razmotriti potrebu ultrazvuka srca u bolesnika u kojih postoje rizični faktori za bolesti srca ili pluća. U bolesnika koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralni izljev, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu s preporukama za liječenje nehematoloških nuspojava (vidjeti dio 4.2), za vrijeme ove evaluacije mora se smanjiti dozu dasatiniba ili prekinuti njegovu primjenu. Ako se ne pronaĎe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid terapije, mora se razmotriti dijagnozu PAH-a. Dijagnostička obrada mora slijediti i biti u skladu sa standardnim smjernicama. Ako se potvrdi PAH, primjena dasatiniba mora se trajno prekinuti. Praćenje bolesnika mora biti u skladu sa standardnim smjernicama. Nakon prestanka terapije dasatinibom u bolesnika s PAH-om koji su primali dasatinib opaţena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib moţe produţiti repolarizaciju srčane klijetke (QT interval) (vidjeti dio 5.3). Od 258 bolesnika liječenih dasatinibom i 258 bolesnika liječenih imatinibom u ispitivanju faze III terapije novodijagnosticirane KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, po 1 bolesnik (< 1%) u svakoj skupini imao je produljenje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao nuspojava. Medijan promjene QTcF u odnosu na početnu vrijednost iznosio je

3,0 msek u bolesnika liječenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msek u bolesnika liječenih imatinibom. Po jedan

380847699710 8 31 - 05 - 2024

bolesnik (<1%) u svakoj skupini imao je QTcF >500 msek. U 865 bolesnika s leukemijom koji su bili liječeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima faze II, prosječne promjene od početnih vrijednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msek; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosječne promjene u odnosu na početne vrijednosti bile su <7 msek (vidjeti dio 4.8).

Produţenja QTc intervala bila su prijavljena kao nuspojava u 15 (1%) od 2182 bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim ispitivanjima. U 21 bolesnika (<1%) zabiljeţen je QTcF >500 msek.

Dasatinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju ili u kojih se moţe razviti produţenje QTc intervala. To uključuje bolesnike s hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, bolesnike s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, bolesnike koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji mogu dovesti do produţenja QT intervala te bolesnike na kumulativno visokoj dozi antraciklinske terapije. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju se korigirati prije primjene dasatiniba.

Srčane nuspojave

Dasatinib je ispitivan u randomiziranom kliničkom ispitivanju u 519 bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi u koje su bili uključeni bolesnici s postojećom srčanom bolešću. Srčane nuspojave kao što su kongestivno zatajivanje srca/srčana disfunkcija, perikardijalni izljev, aritmije, palpitacije, produljenje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) bile su zabiljeţene u bolesnika koji su uzimali dasatinib. Srčane nuspojave bile su češće u bolesnika s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi. Bolesnici s rizičnim faktorima (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrĎena bolest koronarnih arterija) moraju se paţljivo nadzirati zbog kliničkih znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su bol u prsištu, nedostatak zraka i dijaforeza.

Ako se razviju ti klinički znakovi ili simptomi, liječnicima se savjetuje da privremeno prekinu primjenu dasatiniba i razmotre potrebu za primjenom neke druge terapije specifične za KML. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a prije nastavka liječenja dasatinibom, mora se izvršiti procjena srčane funkcije. Dasatinib se moţe nastaviti primjenjivati u prethodnoj dozi u slučaju da su nuspojave bile blage/umjerene (≤2 stupnja) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških nuspojava (≥3 stupnja) (vidjeti dio 4.2). Bolesnike u kojih se nastavlja liječenje mora se periodički kontrolirati.

Bolesnici s nekontroliranom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Trombotska mikroangiopatija (TMA)

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su s trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene kod primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.8). Ako laboratorijski ili klinički nalazi u bolesnika koji prima dasatinib upućuju na TMA, potrebno je prekinuti liječenje dasatinibom i provesti temeljitu ocjenu radi utvrĎivanja TMA, uključujući odreĎivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i prisutnosti protutijela na ADAMTS13. Ako je razina protutijela na ADAMTS13 povišena, a aktivnost enzima ADAMTS13 niska, liječenje dasatinibom ne smije se nastaviti.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja lijekom Dasatinib Alpha-Medical. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te

3808476100111 9 31 - 05 - 2024

za bolesnike za koje se pokaţe da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje lijekom Dasatinib Alpha-Medical, potrebno je pozorno nadzirati radi utvrĎivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Učinci na rast i razvoj u pedijatrijskih bolesnika

U ispitivanjima dasatiniba provedenima u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi koji su bili otporni na imatinib/nisu podnosili imatinib i prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi, lijekom uzrokovani štetni dogaĎaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najmanje 2 godine liječenja prijavljeni u 6 (4,6%) bolesnika, a jedan od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu 3. stupnja). Tih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja epifize, osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (vidjeti dio 5.1). Ove je rezultate teško tumačiti u kontekstu kroničnih bolesti kao što je KML i zahtijevaju dugoročno praćenje.

U ispitivanjima dasatiniba u kombinaciji s kemoterapijom provedenima u pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ ALL, lijekom uzrokovani štetni dogaĎaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najviše 2 godine liječenja prijavljeni u 1 (0,6%) bolesnika. Radilo se o osteopeniji 1. stupnja.

Zaostajanje u rastu primijećeno je u pedijatrijskih bolesnika liječenih dasatinibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Nakon najviše 2 godine liječenja, zabiljeţen je silazni trend u očekivanoj visini, za isti stupanj koji je zabiljeţen kod primjene samo kemoterapije, bez utjecaja na očekivanu tjelesnu teţinu i indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI) te bez povezanosti s hormonskim poremećajima ili drugim odstupanjima u rezultatima laboratorijskih parametara. Preporučuje se praćenje rasta i razvoja kostiju u pedijatrijskih bolesnika.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrţi laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) moţe povećati izloţenost dasatinibu. Stoga se u bolesnika koji primaju dasatinib ne preporučuje sistemska primjena potentnog inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Na temelju ispitivanja in vitro, vezanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosi oko 96%. Nisu provedena ispitivanja kojima bi se mogle utvrditi interakcije dasatiniba s lijekovima vezanima na proteine. Nije poznato u kojoj mjeri dasatinib moţe istisnuti druge lijekove iz veze s bjelančevinama i obrnuto te koliki to ima klinički značaj.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kad se dasatinib primijenio nakon 8 dana svakodnevne primjene 600 mg rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, AUC dasatiniba smanjio se za 82%. Drugi lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrţe Hypericum perforatum, poznatu i kao „gospina trava“) takoĎer mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentraciju dasatiniba u

380847699939 10 31 - 05 - 2024

plazmi. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena potentnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. U bolesnika u kojih je indicirana primjena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 moraju se koristiti alternativni lijekovi koji slabije induciraju taj enzim. Dopuštena je istodobna primjena dasatiniba s deksametazonom, slabim induktorom CYP3A4; kod istodobne primjene s deksametazonom očekuje se smanjenje AUC dasatiniba za pribliţno 25%, što vjerojatno nije klinički značajno.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije ţelučane kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin ili omeprazol) vjerojatno će smanjiti izloţenost dasatinibu. U ispitivanju pojedinačne doze u zdravih ispitanika, primjenom famotidina 10 sati prije pojedinačne doze dasatiniba smanjila se izloţenost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika, jednokratna primjena doze dasatiniba od 100 mg 22 sata nakon četverodnevne primjene doze omeprazola od 40 mg u stanju dinamičke ravnoteţe smanjila je AUC dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. U bolesnika koji primaju dasatinib mora se razmotriti primjena antacida umjesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (vidjeti dio 4.4).

Antacidi

Neklinički podaci pokazuju da topljivost dasatiniba ovisi o pH. U zdravih je ispitanika istodobna primjena antacida od aluminijevog hidroksida ili magnezijevog hidroksida i dasatiniba smanjila AUC dasatiniba nakon pojedinačne doze za 55% te Cmax za 58%. MeĎutim, kad su antacidi bili primijenjeni 2 sata prije pojedinačne doze dasatiniba, nisu bile opaţene nikakve značajne promjene u koncentraciji dasatiniba ili izloţenosti dasatinibu. Stoga se antacidi mogu primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.4).

Djelatne tvari čije su koncentracije u plazmi promijenjene zbog dasatiniba

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 moţe povisiti izloţenost supstratu CYP3A4. U ispitivanju u zdravih ispitanika, pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je AUC i Cmax izloţenosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne moţe se isključiti mogućnost da su takvi učinci još veći nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga se supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju uski terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju dasatinib (vidjeti dio 4.4).

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Ţene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i ţena

Muškarci i ţene u reproduktivnoj dobi koji su spolno aktivni trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja.

Trudnoća

Iskustva u ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne malformacije uključujući oštećenje neuralne cijevi i štetan farmakološki učinak na fetus ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja u ţivotinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dasatinib Alpha-Medical se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje ţene ne zahtijeva liječenje dasatinibom. U slučaju da se Dasatinib Alpha-Medical primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnicu se

380847699635 11 31 - 05 - 2024

mora informirati o potencijalnim rizicima za fetus.

Dojenje

Informacije o izlučivanju dasatiniba u majčino mlijeko u ljudi ili ţivotinja nedostatne su ili ograničene. Fizikalno-kemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib u ljudi izlučuje u majčino mlijeko i ne moţe se isključiti rizik za dojenče.

Za vrijeme liječenja lijekom Dasatinib Alpha-Medical dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U ispitivanjima na ţivotinjama liječenje dasatinibom nije utjecalo na plodnost muţjaka ni ţenki štakora (vidjeti dio 5.3). Liječnici i drugi zdravstveni radnici trebaju savjetovati muškarce odgovarajuće dobi o mogućim učincima lijeka Dasatinib Alpha-Medical na plodnost. To savjetovanje moţe uključivati razmatranje mogućnosti pohranjivanja sperme.

Dasatinib Alpha-Medical malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike se mora upozoriti na nuspojave poput omaglice ili zamagljenog vida, koje se mogu javiti tijekom liječenja dasatinibom. Stoga se mora preporučiti oprez pri upravljanju vozilima i radu na strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Podaci navedeni u nastavku odraţavaju izloţenost dasatinibu u monoterapiji u svim dozama koje su se ispitivale u kliničkim ispitivanjima (N=2900), a obuhvaćaju 324 odrasla bolesnika s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi, 2388 odraslih bolesnika s Ph+ ALL ili KML u kroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili otporni na imatinib ili ga nisu podnosili te 188 pedijatrijskih bolesnika. U 2712 odraslih bolesnika s KML u kroničnoj fazi, KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL, medijan trajanja liječenja iznosio je 19,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca).

U randomiziranom ispitivanju provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi, medijan trajanja liječenja iznosio je pribliţno 60 mjeseci. Medijan trajanja liječenja u 1618 odraslih bolesnika s KML u kroničnoj fazi iznosio je 29 mjeseci (raspon 0-92,9 mjeseci). Medijan trajanja liječenja u 1094 odrasla bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL iznosio je 6,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca). Medijan trajanja liječenja meĎu 188 bolesnika u pedijatrijskim ispitivanjima iznosio je 26,3 mjeseca (raspon 0-99,6 mjeseci). U podskupini od 130 pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi liječenih dasatinibom, medijan trajanja liječenja iznosio je 42,3 mjeseca (raspon 0,1-99,6 mjeseci).

Većina bolesnika koji su primali dasatinib u nekom je trenutku tijekom liječenja razvila nuspojave. U cjelokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika liječenih dasatinibom, u njih 520 (19%) nastupile su nuspojave koje su dovele do prekida liječenja.

Cjelokupan sigurnosni profil dasatiniba u pedijatrijskoj populaciji s Ph+ KML u kroničnoj fazi bio je sličan onome u odrasloj populaciji, neovisno o formulaciji, s time da u pedijatrijskih bolesnika nisu prijavljeni slučajevi perikardijalnog izljeva, pleuralnog izljeva, plućnog edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika s KML u kroničnoj fazi liječenih dasatinibom, u 2 (1,5%) bolesnika javile su se nuspojave koje su dovele do prekida liječenja.

Tablični popis nuspojava

380847699987 12 31 - 05 - 2024

Sljedeće su nuspojave, osim promjena u laboratorijskim nalazima, bile prijavljene u bolesnika liječenih dasatinibom kao monoterapijom u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 5). Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5: Tablični saţetak nuspojava

7498081986smrtnim ishodima) Infekcije i infestacije Vrlo često infekcije (uključujući bakterijske, virusne, gljivične, nespecificirane) Često upala pluća (uključujući bakterijsku, virusnu i gljivičnu), infekcije/upale

gornjih dišnih putova, infekcija herpes virusom (uključujući citomegalovirus -CMV), infektivni enterokolitis, sepsa (uključujući manje česte slučajeve sa

1733042337203Nepoznato ponovna aktivacija hepatitisa B Poremećaji krvi i limfnog sustava

17330427745911733042124703127986991654580a Vrlo često mijelosupresija (uključujući anemiju, neutropeniju, trombocitopeniju) Često febrilna neutropenija Manje često limfadenopatija, limfopenija Rijetko aplazija čiste crvene krvne loze Poremećaji imunološkog sustava Manje često preosjetljivost (uključujući nodozni eritem) Rijetko anafilaktički šok Endokrini poremećaji Manje često hipotireoza Rijetko hipertireoza, tireoiditis Poremećaji metabolizma i prehrane Često poremećaji apetita , hiperuricemija

173304246306039724331171400b Manje često sindrom lize tumora, dehidracija, hipoalbuminemija, hiperkolesterolemija Rijetko šećerna bolest Psihijatrijski poremećaji Često depresija, nesanica Manje često anksioznost, konfuzno stanje, afektivna labilnost, smanjeni libido Poremećaji ţivčanog sustava Vrlo često glavobolja Često neuropatija (uključujući perifernu neuropatiju), omaglica, disgeuzija, Manje često krvarenje u središnji ţivčani sustav* , sinkope, tremor, amnezija, poremećaj

ravnoteţe

Rijetko moţdani udar, tranzitorna ishemijska ataka, konvulzije, optički neuritis, paraliza

VII moţdanog ţivca, demencija, ataksija Poremećaji oka

Često poremećaji vida (uključujući smetnje vida, zamagljen vid i smanjena oštrina

1733042446265vida), suhoća oka Manje često smetnje vida, konjunktivitis, fotofobija, pojačano suzenje Poremećaji uha i labirinta Često tinitus Manje često gubitak sluha, vrtoglavica

380847699675 13 31 - 05 - 2024

748284-9525c Srčani poremećaji

Često kongestivno zatajenje srca/srčana disfunkcija* , perikardijalni izljev*, aritmije (uključujući tahikardiju), palpitacije

Manje često infarkt miokarda (uključujući smrtni ishod)*, elektrokardiografski vidljivo produţenje QT intervala*, perikarditis, ventrikularna aritmija (uključujući ventrikularnu tahikardiju), angina pektoris, kardiomegalija, abnormalnosti T-

vala na elektrokardiogramu, povišene vrijednosti troponina Rijetko plućno srce, miokarditis, akutni koronarni sindrom, srčani zastoj, produljenje

PR intervala na elektrokardiogramu, bolest koronarnih arterija, Nepoznato fibrilacija atrija/ undulacija atrija Krvoţilni porem ećaji Vrlo često krvarenje*

1733042791543Često hipertenzija, naleti crvenila Manje često hipotenzija, tromboflebitis, tromboza Rijetko duboka venska tromboza, embolija, livedo reticularis Nepoznato trombotična mikroangiopatija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo često pleuralni izljev*, dispneja Često plućni edem*, plućna hipertenzija*, plućni infiltrati, pneumonitis, kašalj Manje često plućna arterijska hipertenzija, bronhospazam, astma, hilotoraks* Rijetko plućna embolija, akutni respiratorni distres sindrom Nepoznato intersticijska bolest pluća Poremećaji pro bavnog sustava Vrlo često proljev, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu Često gastrointestinalno krvarenje*, kolitis (uključujući neutropenijski kolitis),

gastritis, upala sluznica (uključujući mukozitis/stomatitis), dispepsija, distenzija

abdomena, konstipacija, poremećaji mekih tkiva usne šupljine

Manje često pankreatitis (uključujući akutni pankreatitis), ulkus u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, ezofagitis, ascites*, analna fisura, disfagija, gastroezofagealna refluksna bolest

17330425017762332355760352e Rijetko gastroenteropatija s gubitkom proteina, ileus, analna fistula Nepoznato fatalno gastrointestinalno krvarenje * Poremećaji jetre i ţuči Manje često hepatitis, kolecistitis, kolestaza Poremećaji koţ e i potkoţnog tkiva Vrlo često koţni osip

Često alopecija, dermatitis (uključujući ekcem), pruritus, akne, suha koţa, urtikarija,

hiperhidroza Manje često neutrofilna dermatoza, fotosenzibilnost, poremećaj pigmentacije, panikulitis,

koţni ulkus, bulozna stanja, poremećaj noktiju, sindrom palmarno plantarne eritrodizestezije (sindrom šake i stopala), poremećaj kose

Rijetko leukocitoklastični vaskulitis, koţna fibroza Nepoznato Stevens-Johnson sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i veznog tkiva Vrlo često mišićno-koštana bol

3088259247502 hh Često artralgija, mialgija, mišićna slabost, mišićno-koštana ukočenost, spazam mišića Manje često rabdomioliza, osteonekroza, upala mišića, tendinitis, artritis Rijetko kasno srastanje epifiza, zastoj u rastu

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

380847699853 14 31 - 05 - 2024

685800-3810l a Manje često oštećenje funkcije bubrega (uključujući zatajenje bubrega), učestalo mokrenje,

173304278373125883871032783i proteinurija Nepoznato nefrotski sindrom Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje Rijetko abortus Poremećaji repr oduktivnog sustava i dojki Manje često ginekomastija, menstrualni poremećaj Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često periferni edem , umor, pireksija, edem lica

Često astenija, bol, bol u prsištu, generalizirani edem* , zimice Manje često malaksalost, drugi površinski edemi

1733042313354Rijetko poremećaj hoda Pretrage Često smanjenje tjelesne teţine, povećanje tjelesne teţine Manje često povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti gama-

1733042305861glutamiltransferaze Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često kontuzije

Uključuje smanjen apetit, brz nastup osjećaja sitosti, pojačan apetit

b Uključuje krvarenje u središnji ţivčani sustav, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje, ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moţdani udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom i subduralno krvarenje.

685800784342d c Uključuje povišene vrijednosti natriuretskog peptida tipa B (moţdani natriuretski peptid), ventrikularnu disfunkciju, disfunkciju lijeve klijetke, disfunkciju desne klijetke, srčano zatajenje, akutno zatajenje srca, kronično zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastoličku disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije i zatajenje klijetke, zatajenje lijeve klijetke, zatajenje desne klijetke i ventrikularnu hipokineziju.

685800267906e Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u središnji ţivčani sustav; ove su nuspojave prijavljene prema organskom sustavu pod poremećajima probavnog sustava odnosno poremećajima ţivčanog sustava.

685800762444f Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizirani eritem, genitalni osip, toplinski osip, milia, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papulozni osip, pruritički osip, pustulozni osip, vezikularni osip, ljuštenje koţe, nadraţenost koţe, toksičnu koţnu erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip.

685800433641g Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnson sindroma. Nije se moglo utvrditi da li je ta mukokutana nuspojava direktno povezana s dasatinibom ili s istodobno primjenjivanim lijekovima.

685800104076h Mišićno koštana bol prijavljena tijekom liječenja ili nakon njegova prekida.

685800108027i Prijavljeno često u pedijatrijskim ispitivanjima.

685800113502j Gravitacijski edem, lokalizirani edem, periferni edem.

685800280139k Edem konjunktiva, edem oka, oticanje oka, edem vjeĎa, edem lica, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem, oticanje lica.

Preopterećenje tekućinom, zadrţavanje tekućine, gastrointestinalni edem, generalizirani edem, periferno

685800115942l oticanje, edem, edem zbog srčane bolesti, perinefritički izljev, postproceduralni edem, visceralni edem.

Oticanje genitalija, edem na mjestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje koţe,

oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za detaljnije informacije, vidjeti dio Opis odabranih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

380847699583 15 31 - 05 - 2024

Mijelosupresija

Liječenje lijekom Dasatinib Alpha-Medical povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Te se promjene ranije i češće javljaju u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi i bolesnika s Ph+ ALL nego u bolesnika s KML u kroničnoj fazi (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje

U bolesnika koji su uzimali dasatinib zabiljeţene su nuspojave krvarenje povezane s lijekom u rasponu od petehija i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u središnji ţivčani sustav (CNS) 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Zadržavanje tekućine

Razne nuspojave poput pleuralnog izljeva, ascitesa, plućnog edema i perikardijalnog izljeva sa ili bez površinskih edema mogu se zajednički opisati kao “zadrţavanje tekućine”. Nakon najmanje

60 mjeseci praćenja u ispitivanju provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nuspojave zadrţavanja tekućine uzrokovani primjenom dasatiniba uključivali su pleuralni izljev (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju (5%), generalizirani edem (4%) i perikardijalni izljev (4%). Kongestivno zatajenje srca/srčana disfunkcija i plućni edem prijavljeni su u < 2% bolesnika.

Kumulativna stopa pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovana primjenom dasatiniba tijekom vremena iznosila je 10% nakon 12 mjeseci, 14% nakon 24 mjeseca, 19% nakon 36 mjeseci, 24% nakon 48 mjeseci i 28% nakon 60 mjeseci. Ukupno je 46 bolesnika liječenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne izljeve. U 17 bolesnika zabiljeţene su 2 odvojene nuspojave, u njih 6 zabiljeţene su 3 nuspojave, u 18 bolesnika zabiljeţeno je 4 – 8 nuspojava, dok je u 5 bolesnika zabiljeţeno > 8 epizoda pleuralnog izljeva.

Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva 1. ili 2. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 114 tjedana (raspon: 4 - 299 tjedana). Manje od 10% bolesnika s pleuralnim izljevom imalo je teške pleuralne izljeve (3. ili 4. stupnja) uzrokovane primjenom dasatiniba. Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva ≥ 3. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 175 tjedana (raspon: 114 - 274 tjedana). Medijan trajanja pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovanoga primjenom dasatiniba iznosio je 283 dana (~40 tjedana).

Pleuralni izljev obično je bio reverzibilan te se zbrinjavao privremenim prekidom liječenja lijekom Dasatinib Alpha-Medical i primjenom diuretika ili drugim prikladnim mjerama potpornog liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). MeĎu bolesnicima liječenima dasatinibom koji su imali pleuralni izljev uzrokovan primjenom lijeka (n=73), u njih 45 (62%) privremeno je prekinuta primjena lijeka, dok je u 30 bolesnika (41%) smanjena doza. Uz to, 34 (47%) bolesnika primala su diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet (12%) bolesnika bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest posto bolesnika liječenih dasatinibom prekinulo je liječenje zbog pleuralnog izljeva uzrokovanog primjenom lijeka. Pleuralni izljev nije utjecao na sposobnost bolesnika da postignu odgovor. MeĎu bolesnicima s pleuralnim izljevom liječenima dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% postiglo je MMR, a njih 50% postiglo je MR4,5 unatoč privremenom prekidu primjene lijeka ili prilagodbi doze.

Vidjeti dio 4.4 za više informacija o bolesnicima s KML u kroničnoj fazi i KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.

U bolesnika s pleuralnim izljevom prijavljeni su slučajevi hilotoraksa. Neki su se slučajevi hilotoraksa povukli nakon trajnog prekida primjene, privremenog prekida primjene ili smanjnja doze dasatiniba, no u većini slučajeva bilo je potrebno i dodatno liječenje.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrĎena desnostranom kateterizacijom srca) povezana s izloţenošću dasatinibu. U tim je slučajevima PAH bio zabiljeţen nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godine dana liječenja. Bolesnici s PAH prijavljenim tijekom liječenja dasatinibom često su istodobno uzimali druge lijekove ili imali komorbiditet uz osnovnu malignu bolest.

380847699907 16 31 - 05 - 2024

3808476950976062611009182100

Nakon prekida primjene dasatiniba u bolesnika s PAH-om opaţena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produljenje QT intervala

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja (vidjeti dio 4.4), jedan bolesnik (<1%) u skupini liječenoj dasatinibom imao je QTcF >500 msek. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja nije bilo dodatnih bolesnika s QTcF >500 msek.

U 5 kliničkih ispitivanja faze II u bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib učinjeni su EKG pregledi prije početka i za vrijeme trajanja liječenja u unaprijed odreĎenim vremenskim točkama, uz centralno očitavanje nalaza, u svih 865 bolesnika koji su primali dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno. QT interval je bio korigiran za srčanu frekvenciju prema Fridericijinoj metodi. U svim vremenskim točkama nakon doze 8. dana, prosječna promjena u duljini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 -6 msek, uz gornju granicu 95% raspona pouzdanosti od <7 msek. Od 2182 bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatinib i primali su dasatinib u kliničkim ispitivanjima, 15 (1%) je imalo produljenje QTc intervala koje je zabiljeţeno kao nuspojava. Dvadeset jedan (1%) bolesnik imao je QTcF > 500 msek (vidjeti dio 4.4).

Srčane nuspojave

Bolesnike s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi mora se paţljivo pratiti na znakove i simptome poremećaja srčane funkcije te ih se mora dijagnostički obraditi i liječiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabiljeţena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju optimizacije doze faze III u bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom (medijan trajanja liječenja bio je 30 mjeseci), incidencija pleuralnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca/srčana disfunkcija bila je manja u skupini koja je primala dasatinib u dozi od 100 mg jedanput dnevno nego u skupini koja je primala dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno.

Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je u skupini liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (vidjeti niţe pod Laboratorijski poremećaji). Medijan trajanja liječenja u skupini liječenoj dozom od 100 mg jedanput dnevno iznosio je 37 mjeseci (raspon: 1-91 mjesec). Kumulativne stope odabranih nuspojava prijavljenih u skupini liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno prikazane su u Tablici 6a.

Tablica 6a: Odabrane nuspojave prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze 3 (bolesnici s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose imatinib ili su otporni na njega)a

67665619534 Minimalno 2 godine Minimalno 5 godina Minimalno 7 godina

praćenja

Iskustvo s predoziranjem dasatinibom u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolirane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg dnevno tijekom jednog tjedna prijavljeno je u dva bolesnika u kojih je potom nastupilo značajno smanjenje broja trombocita. Budući da je dasatinib povezan s mijelosupresijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4), bolesnici koji uzmu dozu veću od preporučene moraju biti strogo nadzirani zbog moguće mijelosupresije i primiti odgovarajuću potpornu terapiju.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastički lijekovi, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EA02

Farmakodinamika

Dasatinib inhibira djelovanje BCR-ABL kinaze i obitelji SRC kinaza, kao i mnogih drugih pojedinih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je potentni, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze s djelotvornošću već pri koncentraciji od samo 0,6-0,8 nM. Dasatinib se veţe i za aktivni i za neaktivni oblik BCR-ABL enzima.

Mehanizam djelovanja

Dasatinib in vitro djeluje na linije stanica leukemije koje predstavljaju varijante bolesti osjetljive i otporne na imatinib. Ova neklinička ispitivanja pokazuju da dasatinib moţe nadvladati otpornost na imatinib koja proizlazi iz prekomjerne ekspresije BCR-ABL, mutacija u domeni BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih puteva signalizacije koji uključuju obitelj SRC kinaza (LYN, HCK) i prekomjerne ekspresije gena za

380847699498 21 31 - 05 - 2024

otpornost na više lijekova (engl. multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira obitelj SRC kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u posebnim pokusima na mišjem modelu KML, dasatinib je zaustavio progresiju kronične KML do blastne krize i produţio preţivljenje miša u kojem su uzgojene kulture stanica KML-a bolesnika u različitim organima, uključujući i središnji ţivčani sustav.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U ispitivanju faze I zabiljeţen je hematološki i citogenetski odgovor u svim fazama KML i Ph+ ALL u prva 84 liječena bolesnika, koji su bili praćeni do 27 mjeseci. Odgovor je trajao tijekom svih faza KML i Ph+ ALL.

Provedena su četiri nekontrolirana otvorena klinička ispitivanja faze II s jednom skupinom ispitanika da bi se utvrdila djelotvornost i sigurnost primjene dasatiniba u bolesnika s KML u kroničnoj fazi, fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj krizi, koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose. Jedno randomizirano nekomparativno ispitivanje provedeno je u bolesnika s KML u kroničnoj fazi u kojih prethodno liječenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg dvaput dnevno. Bile su dopuštene prilagodbe doze radi poboljšanja djelotvornosti i smanjenja toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

Provedena su dva randomizirana, otvorena ispitivanja faze III za procjenu djelotvornosti dasatiniba kad se primjenjuje jedanput dnevno u usporedbi s primjenom dasatiniba dvaput dnevno. Uz to je provedeno i jedno otvoreno, randomizirano, komparativno ispitivanje faze III u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi.

Djelotvornost dasatiniba odreĎuje se na temelju stopa hematoloških i citogenetskih odgovora. Trajnost odgovora i procjena stope preţivljenja dodatni su dokazi povoljnog kliničkog djelovanja dasatiniba.

Klinička su ispitivanja uključila ukupno 2712 bolesnika, od kojih je 23% bilo u dobi od ≥65 godina, a 5% u dobi od ≥75 godina.

Kronična faza KML - novodijagnosticirana

MeĎunarodno, otvoreno, multicentrično, randomizirano, komparativno ispitivanje faze III provedeno je u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi. Bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primala dasatinib 100 mg jedanput dnevno ili imatinib 400 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda bila je udio potvrĎenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) unutar 12 mjeseci. Sekundarne mjere ishoda uključivale su vrijeme cCCyR (mjera trajanja odgovora), vrijeme do nastupa cCCyR, stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR), vrijeme do MMR, preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preţivljenje (OS). Ostali vaţni rezultati mjerenja djelotvornosti uključivali su stope CCyR i potpunog molekularnog odgovora (CMR). Ispitivanje je u tijeku.

Ukupno je 519 bolesnika bilo randomizirano u dvije terapijske skupine: 259 u skupinu koja je primala dasatinib i 260 u skupinu koja je primala imatinib. Bolesnici u dvije terapijske skupine bili su slični u osnovnim značajkama kao što su dob (medijan dobi iznosio je 46 godina u skupini koja je primala dasatinib, u kojoj je 10% bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina, te 49 godina u skupini koja je primala imatinib, u kojoj je 11% bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina), spol (44% ţena u skupini koja je primala dasatinib i 37% u skupini koja je primala imatinib) i rasa (51% bijelaca i 42%azijata u skupini koja je primala dasatinib te 55% bijelaca i 37% azijata u skupini koja je primala imatinib). Stratifikacija po Hasfordu na početku ispitivanja bila je slična u obje terapijske skupine (niski rizik: 33% u skupini koja je primala dasatinib i 34%

380847699642 22 31 - 05 - 2024

91470451337219147045501006

u skupini koja je primala imatinib; umjereni rizik: 48% u skupini koja je primala dasatinib i 47% u skupini koja je primala imatinib; visoki rizik: 19% u skupini koja je primala dasatinib i 19% u skupini koja je primala imatinib). Uz najmanje 12 mjeseci praćenja, 85% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala dasatinib i 81% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije.

Prekid liječenja unutar 12 mjeseci zbog napredovanja bolesti dogodio se u 3% bolesnika liječenih dasatinibom i 5% bolesnika liječenih imatinibom.

S najmanje 60 mjeseci praćenja bolesnika, 60% bolesnika randomiziranih u dasatinib skupinu i 63% bolesnika randomiziranih u imatinib skupinu primalo je terapiju za prvu liniju. Prekid unutar 60 mjeseci zbog napredovanja bolesti javio se u 11% bolesnika liječenih dasatinibom i u 14% bolesnika liječenih imatinibom.

Rezultati ispitivanja djelotvornosti prikazani su u Tablici 9. Udio bolesnika koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u skupini koja je primala dasatinib nego u skupini koja je primala imatinib u prvih 12 mjeseci liječenja. Djelotvornost dasatiniba dosljedno je pokazana u svim podskupinama prema dobi, spolu i početnoj razini rizika po Hasfordu.

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti u novodijagnosticiranih bolesnika s KML u kroničnoj fazi iz ispitivanja faze 3

Dasatinib N=259

Imatinib p- vrijednost n=260

5784849151987320560715503545927011550353514979202920 Stopa odgovora (95% CI) Citogenetski odgovor

unutar 12 mjeseci

a

cCCyR

b

CCyR unutar 24 mjeseca

a

cCCyR

b

CCyR unutar 36 mjeseci

a

cCCyR

b

CCyR unutar 48 mjeseci

a

cCCyR

76.8% (71.2–81.8)

85.3% (80.4-89.4)

80.3%

87.3%

82.6%

88.0%

82.6%

87.6%

66.2% (60.1–71.9)

73.5% (67.7-78.7)

74.2%

82.3%

77.3%

83.5%

78.5%

83.8%

p< 0.007*

⎯

⎯

⎯

⎯

⎯

⎯

⎯

380847699724 23 31 - 05 - 2024

914704355917618244821559946cCCyR 44921176205733 44921176438905 4211701743293436

b

CCyR

unutar 60 mjeseci

a

c

Značajni molekularni odgovor

83.0% 78.5% ⎯

88.0% 83.8% ⎯

12 mjeseci 24 mjeseca

36 mjeseci 48 mjeseci

60 mjeseci

52.1% (45.9–58.3) 64.5% (58.3-70.3)

69.1% (63.1-74.7) 75.7% (70.0-80.8)

76.4% (70.8-81.5)

33.8% (28.1–39.9) 50% (43.8-56.2)

56.2% (49.9-62.3) 62.7% (56.5-68.6)

64.2% (58.1-70.1)

p< 0.00003* ⎯

⎯ ⎯

p=0.0021

Vrijeme do cCCyR Vrijeme do MMR Trajanje cCCyR

Vrijeme do cCCyR Vrijeme do MMR Trajanje cCCyR

Vrijeme do cCCyR Vrijeme do MMR Trajanje cCCyR

Vrijeme do cCCyR Vrijeme do MMR Trajanje cCCyR

Vrijeme do cCCyR Vrijeme do MMR

Trajanje cCCyR

Omjer hazarda (HR) unutar 12 mjeseci (99.99% CI)

1.55 (1.0-2.3) 2.01 (1.2-3.4) 0.7 (0.4-1.4)

unutar 24 mjeseca (95% CI) 1.49 (1.22-1.82)

1.69 (1.34-2.12) 0.77 (0.55-1.10)

unutar 36 mjeseci (95% CI) 1.48 (1.22-1.80)

1.59 (1.28-1.99)

0.77 (0.53-1.11)

unutar 48 mjeseci (95% CI) 1.45 (1.20-1.77) 1.55 (1.26-1.91) 0.81 (0.56-1.17)

unutar 60 mjeseci (95% CI) 1.46 (1.20-1.77) 1.54 (1.25-1.89)

0.79 (0.55-1.13)

p< 0.0001* p< 0.0001*

p< 0.035

⎯ ⎯ ⎯

⎯ ⎯

⎯

⎯ ⎯ ⎯

p=0.0001

p<0.0001

p=0.198300

90556044815685800122091a (u razmaku najmanje 28 dana). b unutar 36 mjeseci (95% CI)

PotvrĎen potpuni citogenetski odgovor (cCCyR) definira se kao odgovor zabiljeţen na dva uzastopna pregleda

odPotpuni citogenetski odgovor (CCyR) temelji se na samo jednoj citogenetskoj pretrazi koštane srţi.

3808476100090 24 31 - 05 - 2024

7251708998458

c Značajni molekularni odgovor (u bilo kojem trenutku) definirao se kao BCR-ABL omjer ≤ 0,1% na RQ-PCR u uzorcima periferne krvi standardiziran prema MeĎunarodnoj ljestvici. Ovo su kumulativne vrijednosti koje predstavljaju minimum praćenja za navedeni zadani rok.

* PrilagoĎeno prema rezultatu po Hasfordu i navedena statistička značajnost prema unaprijed odreĎenoj nominalnoj razini značajnosti.

CI = raspon pouzdanosti.

U bolesnika s potvrĎenim CCyR, nakon 60 mjeseci praćenja, medijan vremena do cCCyR iznosio je 3,1 mjeseci u skupini koja je primala dasatinib i 5,8 mjeseci u skupini koja je primala imatinib. Medijan vremena do MMR nakon 60 mjeseci praćenja bio je 9,3 mjeseca u skupini koja je primala dasatinib i 15,0 mjeseci u skupini koja je primala imatinib u bolesnika s MMR. Ovi rezultati su dosljedni s onima viĎenim nakon 12, 24 i 36 mjeseci.

Vrijeme do MMR grafički je prikazano na Slici 1. Vrijeme do MMR dosljedno je bilo kraće u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

Slika 1: Procjena vremena po Kaplan-Meieru do značajnog molekularnog odgovora (MMR)

704849161822

904036149338 Dasatinib

------ Imatinib

89916023178471004949340 Cezurirano Cenzurirano

SKUPINA # BOLESNICI S ODGOVOROM / # RANDOMIZIRANI OMJER HAZARDA (95% CI)

3808476100044 25 31 - 05 - 2024

Dasatinib 198/259 Imatinib 167/260

Dasatinib over imatinib 1.54 (1.25 - 1.89)

Stope cCCyR u terapijskoj skupini koja je primala dasatinib odnosno terapijskoj skupini koja je primala imatinib nakon 3 mjeseca (54% odnosno 30%), 6 mjeseci (70% odnosno 56%), 9 mjeseci (75% odnosno 63%), 24 mjeseca (80% i 74%), 36 mjeseci (83% i 77%), 48 mjeseci (83% i 79%) i 60 mjeseci (83% i 79%) bile su dosljedne primarnoj mjeri ishoda. Stope MMR u terapijskoj skupini koja je primala dasatinib odnosno imatinib unutar 3 mjeseca (8% odnosno 0,4%), 6 mjeseci (27% odnosno 8%), 9 mjeseci (39% odnosno 18%), 12 mjeseci (46% odnosno 28%), 24 mjeseca (64% i 46%), 36 mjeseci (67% i 55% ), 48 mjeseci (73% i 60%) i 60 mjeseci (76% i 64%) takoĎer su bile dosljedne primarnoj mjeri ishoda.

Stope MMR u specifičnim vremenskim točkama grafički su prikazane na Slici 2. Stope MMR dosljedno su bile više u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

380847699870 26 31 - 05 - 2024

3122222453639

685800331228Slika 2: Stope MMR tijekom vremena - svi randomizirani bolesnici u ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi

Do 1. godine 46%,

p<.0001

Do 2. godine 64%,

p<.0001

Do 3. godine 67%,

p<.0055

Do 4. godine 73%,

p<.0021

Do 5. godine 76%,

p<.0022

Mjeseci od randomizacije

N

904036124878 Dasatinib 100 mg jednom dnevno 259 --------- Imatinib 400 mg jednom dnevno 260

Udio bolesnika koji su postigli omjer BCR-ABL ≤0,01% (smanjene 4-log) u bilo koje vrijeme bila je viša u dasatinib skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (54,1% nasuprot 45%). Udio bolesnika koji su postigli omjer BCR-ABL ≤0,0032% (smanjenje 4,5-log) u bilo koje vrijeme bila je viša u dasatinib skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (44% nasuprot 34%).

Stope MR4,5 tijekom vremena grafički su prikazane na Slici 3. Stope MR4,5 dosljedno su bile više u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

380847699605 27 31 - 05 - 2024

1111300743381811021568198866

685800321944Slika 3: Stope MR4,5 tijekom vremena - svi randomizirani bolesnici u ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi

Do 1. godine

5%, p<0,2394

Do 2. godine 19%,

p<.0008

Do 3. godine 24%,

p<.0013

Do 4. godine 34%,

p<.0055

Do 5. godine 42%,

p<.0251

Mjeseci od randomizacije

1259128133737 Dasatinib 100 mg jednom dnevno 3784980133737259 N

--------- Imatinib 400 mg jednom dnevno 260

Stopa MMR u bilo kojem trenutku u svakoj rizičnoj skupini bila je odreĎena Hasford rezultatom koji je bio veći u dasatinib skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (nizak rizik: 90% i 69%; srednji rizik: 71% i 65%; visok rizik: 67% i 54%).

U dodatnoj je analizi rani molekularni odgovor (definiran kao razine BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu) postigao veći broj bolesnika liječenih dasatinibom (84%) nego bolesnika liječenih imatinibom (64%). U bolesnika koji su postigli rani molekularni odgovor postojao je manji rizik od transformacije, veća stopa preţivljenja bez progresije bolesti (PFS) i veća stopa ukupnog preţivljenja (OS), kao što je prikazano u Tablici 10.

1111300168293

Farmakokinetika dasatiniba ispitana je u 229 zdravih odraslih ispitanika i 84 bolesnika.

Apsorpcija

Dasatinib se brzo apsorbira u bolesnika nakon peroralne primjene, a vršnu koncentraciju postiţe izmeĎu 0,5-3 sata. Nakon peroralne primjene, povećanje prosječne izloţenosti (AUCτ) otprilike je proporcionalno povećanju doze u doznom rasponu od 25 mg do 120 mg dvaput dnevno. Ukupni prosječni terminalni poluvijek dasatiniba u bolesnika iznosi oko 5-6 sati.

6261100624581H A Podaci prikupljeni u zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu dasatiniba od 100 mg 30 minuta nakon obroka bogatog masnoćama ukazuju na 14%-tno povećanje prosječne AUC dasatiniba. Obrok siromašan mastima 30 minuta prije primjene dasatiniba rezultirao je 21%-tnim povećanjem prosječne AUC dasatiniba. Opaţeni utjecaji hrane ne izazivaju klinički vaţne

promjene u izloţenosti. Varijabilnost u izloţenosti dasatinibu izraţenija je nakon primjene L M E D

378104485058 37 31 - 05 - 2024

natašte (47% CV) nego nakon primjene uz obrok s malim udjelom masnoća (39% CV) ili obrok bogat masnoćama (32% CV).

Prema analizi populacijske farmakokinetike u populaciji bolesnika procijenjeno je da je varijabilnost u izloţenosti dasatinibu prvenstveno posljedica intraindividualne varijabilnosti u bioraspoloţivosti u pojedinim vremenskim točkama (44% CV) te u manjoj mjeri interindividualne varijabilnosti u bioraspoloţivosti i interindividualne varijabilnosti u klirensu (30% odnosno 32% CV). Ne očekuje se da će ta nasumična intraindividualna varijabilnost u izloţenosti u pojedinim vremenskim točkama utjecati na kumulativnu izloţenost te djelotvornost ili sigurnost.

Distribucija

Dasatinib u bolesnika ima velik prividni volumen distribucije (2505 l) i koeficijent varijacije (CV% 93%), što ukazuje na to da se lijek široko raspodjeljuje u ekstravaskularnom prostoru. Na temelju in vitro ispitivanja, vezanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosilo je oko 96%.

Biotransformacija

Dasatinib se u ljudi opseţno metabolizira, s mnogim enzimima uključenim u stvaranje njegovih metabolita. U zdravih ispitanika koji su primili 100 mg dasatiniba obiljeţenog izotopom ugljika [14C], neizmijenjen dasatinib činio je 29% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi. Koncentracija u plazmi i aktivnost izmjerena in vitro pokazuju da metaboliti dasatiniba najvjerojatnije ne igraju veliku ulogu u opaţenoj farmakologiji lijeka. CYP3A4 je glavni enzim za metabolizam dasatiniba.

Eliminacija

Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije dasatiniba kreće se u rasponu od 3 sata do 5 sati. Srednja vrijednost prividnog klirensa nakon peroralne primjene iznosi 363,8 l/h (CV% 81,3%).

Dasatinib se preteţno eliminira putem stolice, uglavnom u obliku metabolita. Nakon peroralne primjene pojedinačne doze dasatiniba obiljeţenog sa [14C], oko 89% doze eliminiralo se u roku od 10 dana, s time da je 4% radioaktivnosti bilo otkriveno u mokraći, a 85% u stolici. Neizmijenjeni dasatinib činio je 0,1% doze u mokraći i 19% doze u stolici, dok su ostatak doze činili metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Učinak na farmakokinetiku dasatiniba u jednostrukoj dozi procjenjivan je kod 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 50 mg i 5 bolesnika sa teškim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 20 mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ljude koji su primali dozu od 70 mg dasatiniba. Srednja vrijednost Cmax i AUC dasatiniba prilagoĎenu za dozu od 70 mg bila je smanjena za 47% kod bolesnika sa umjerenim oštećenjem jetre u odnosu na 8% kod bolesnika sa normalnom jetrenom funkcijom. Kod bolesnika sa teškim oštećenjem jetre, srednja vrijednost Cmax i AUC prilagoĎena dozi od 70 mg smanjena je za 43% u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre, kod kojih je smanjenje bilo 28% (vidjeti dio 4.2. i 4.4.).

Dasatinib i njegovi metaboliti minimalno se izlučuju putem bubrega.

Pedijatrijska populacija

1093012119368solidnim Farmakokinetika dasatiniba ocjenjivala se u 104 pedijatrijska bolesnika s leukemijom ili

tumorima (72 su primala lijek u obliku tablete, a 32 u obliku praška za oralnu suspenziju).

626110032507H A 10930124192 U ispitivanju farmakokinetike u pedijatrijskih bolesnika izloţenost dasatinibu normalizirana za L M E D

378104435667 38 31 - 05 - 2024

dozu (Cavg, Cmin i Cmax) činila se sličnom u 21 bolesnika s KML u kroničnoj fazi i 16 bolesnika s Ph+ ALL.

Farmakokinetika dasatiniba u obliku tablete ocjenjivala se u 72 pedijatrijska bolesnika s relapsnom ili refraktornom leukemijom ili solidnim tumorima u peroralnim dozama u rasponu od 60 do 120 mg/m2 jedanput dnevno te od 50 do 110 mg/m2 dvaput dnevno. Podaci su objedinjeni iz dvaju ispitivanja, a pokazali su da se dasatinib brzo apsorbira. Srednja vrijednost Tmax opaţena je izmeĎu 0,5 i 6 sati nakon primjene, a srednja vrijednost poluvijeka kretala se od 2 do 5 sati kod svih razina doze i u svim dobnim skupinama. Farmakokinetika dasatiniba pokazala je proporcionalnost dozi, a u pedijatrijskih je bolesnika opaţeno povećanje izloţenosti povezano s dozom. Nije bilo značajne razlike u farmakokinetici dasatiniba izmeĎu djece i adolescenata. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) dasatiniba normalizirane za dozu bile su slične u djece i adolescenata pri različitim razinama doze. Prema simulaciji utemeljenoj na populacijskom farmakokinetičkom modelu, očekuje se da će preporučeno doziranje tableta prema kategorijama tjelesne teţine navedeno u dijelu 4.2 dovesti do slične izloţenosti kao tablete u dozi od 60 mg/m2. Te podatke treba uzeti u obzir ako se bolesnike planira prebaciti s tableta na prašak za oralnu suspenziju ili obrnuto.

Neklinički sigurnosni profil dasatiniba ocijenjen je u nizu ispitivanja in vitro i in vivo u miševa, štakora, majmuna i kunića.

Primarni toksični učinci nastupili su u probavnom, hematopoetskom i limfnom sustavu. Toksični učinci na probavni sustav ograničavaju doziranje u štakora i majmuna, budući da je crijevo redovito bilo ciljni organ. U štakora su minimalna do umjerena smanjenja parametara eritrocita bila praćena promjenama u koštanoj srţi; slične promjene nastupile su u majmuna, ali uz niţu incidenciju. Limfoidna toksičnost u štakora sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim čvorovima, slezeni i timusu, te smanjene teţine limfnih organa. Promjene u probavnom, hematopoetskom i limfnom sustavu bile su reverzibilne i povukle su se nakon prestanka liječenja.

Bubreţne promjene u majmuna liječenih do 9 mjeseci bile su ograničene na porast pozadinske mineralizacije u bubrezima. Krvarenja u koţu zabiljeţena su u akutnom ispitivanju pojedinačne peroralne doze u majmuna, ali nisu zabiljeţena u ispitivanjima ponovljene doze ni u majmuna ni u štakora. U štakora je dasatinib inhibirao agregaciju trombocita in vitro i produţio krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije izazivao spontana krvarenja.

Djelovanje dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da dasatinib ima potencijal produljenja faze repolarizacije srčanih klijetki (QT interval). MeĎutim, u telemetrijskom ispitivanju in vivo pojedinačne doze u budnih majmuna nije bilo promjena u QT intervalu ili obliku EKG valova.

Dasatinib nije pokazao mutageno djelovanje na bakterijske kulture in vitro (Ames test) niti je imao genotoksične učinke u in vivo provedenom mikronukleusnom testu u štakora. Dasatinib je in vitro imao klastogeno djelovanje na dijeljenje stanica jajnika kineskog hrčka (CHO stanice).

6261100948649Dasatinib nije utjecao na plodnost muţjaka i ţenki štakora u konvencionalnom ispitivanju plodnosti niti na rani embrionalni razvoj u štakora, ali je izazvao embrioletalne učinke pri dozama sličnim kliničkim dozama u ljudi. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja, dasatinib je imao embrioletalne učinke s posljedičnim smanjenjem veličine okota u štakora i izazvao promjene u fetalnom kosturu kako štakora, tako i kunića. Ti su se učinci javili pri dozama koje nisu imale toksične učinke na majku, što znači da dasatinib ima selektivne toksične učinke na

378104486629 39 31 - 05 - 2024

U miševa je dasatinib izazivao imunosupresiju, koja je ovisila o dozi i učinkovito se rješavala smanjenjem doze i/ili promjenama u rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom in vitro ispitivanju na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay). Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo nakon primjene pojedinačne doze u ţenki bezdlakog miša, pri čemu je njihova izloţenost bila trostruko veća od izloţenosti ljudi nakon primjene preporučene terapijske doze (na temelju AUC).

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti, štakori su dobivali oralne doze dasatiniba od 0,3; 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi razina izloţenosti lijeku u plazmi (AUC) općenito je odgovarala izloţenosti čovjeka pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg. Zabiljeţeno je statistički značajno povećanje kombinirane incidencije karcinoma pločastih stanica i papiloma maternice i cerviksa u ţenki koje su dobivale visoke doze i adenoma prostate u muţjaka koji su primali niske doze. Vaţnost ovih nalaza dobivenih u ispitivanjima kancerogenosti na štakorima za ljude nije poznata.

Jezgra tablete Laktoza hidrat (200)

Celuloza, mikrokristalična (101 i 102) Karmelozanatrij, umreţena Hidroksipropilceluloza (MW 80 000) Magnezijev stearat

Film ovojnica Laktoza hidrat

Hipromeloza (15 mPas) Titanijev dioksid (E171) Triacetin

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

oPA/Al/PVC/Al blisteri

HDPE spremnici s polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu

6261100148868

378104499653 40 31 - 05 - 2024

Kutija koja sadrţi 56 ili 60 filmom obloţenih tableta u bliserima ili kutija koja sadrţi 56 x 1 ili 60 x 1 filmom obloţenu tabletu u blisterima s jediničnom dozom.

Kutija koja sadrţi jedan spremnik sa 60 filmom obloţenih tableta.

Dasatinib Alpha-Medical 100 mg filmom obloţene tablete

Kutija koja sadrţi 30, 60 ili 120 filmom obloţenih tableta u blisterima ili kutija koja sadrţe 30 x 1 filmom obloţenu tabletu u blisterima s jediničnom dozom.

Kutija koja sadrţi jedan spremnik s 30 filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Filmom obloţene tablete se sastoje od jezgre tablete obloţene film ovojnicom kako bi se spriječilo izlaganje zdravstvenih radnika djelatnoj tvari. Pri rukovanju nenamjerno zdrobljenim ili prelomljenim tabletama preporučuje se koristiti rukavice od lateksa ili nitrila, kako bi se minimizirao rizik od izlaganja putem koţe.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Dasatinib Alpha-Medical sadrži djelatnu tvar dasatinib. Ovaj lijek koristi se za liječenje kronične mijeloične leukemije (KML) u odraslih, adolescenata i djece u dobi od najmanje godinu dana. Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Bijele krvne stanice uobičajeno pomažu tijelu da se obrani od infekcije. U osoba s KML, bijele krvne stanice koje se zovu granulociti nekontrolirano se počnu umnažati. sprječava umnažanje tih leukemijskih stanica.

Dasatinib se koristi i za liječenje akutne limfoblastične leukemije (ALL) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u odraslih, adolescenata i djece u dobi od najmanje godinu dana te limfoidne blastne KML u odraslih u kojih prethodno liječenje nije dovelo do poboljšanja. U osoba s ALL, bijele krvne stanice koje se zovu limfociti prebrzo se množe i predugo žive. sprječava rast tih leukemijskih stanica.

Ako imate dodatnih pitanja o načinu djelovanja lijeka Dasatinib Alpha-Medical ili razlogu zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se liječniku.

Nemojte uzimati Dasatinib Alpha-Medical

 ako ste alergični na dasatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako mislite da biste mogli biti alergični, potražite savjet svoga liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Dasatinib Alpha-Medical

 ako uzimate lijekove za razrjeđivanje krvi ili sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka (pogledajte dio “Drugi lijekovi i Dasatinib Alpha-Medical ”)

 ako imate ili ste imali problema s jetrom ili srcem

 ako počnete otežano disati, osjetite bol u prsištu ili počnete kašljati dok uzimate Dasatinib Alpha-Medical : to može biti znak da se u plućima ili prsištu zadržava voda (što se zna češće javljati u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih) ili znak promjena na krvnim žilama koje opskrbljuju pluća

 ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer Dasatinib Alpha-Medical može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultirati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja liječnik će pažljvo pregledati bolesnike radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

 ako se tijekom liječenja lijekom Dasatinib Alpha-Medical jave modrice, krvarenje, vrućica, umor i smetenost, obratite se svom liječniku. To može biti znak oštećenja krvnih žila koje se zove trombotična mikroangiopatija (TMA).

Liječnik će redovito kontrolirati Vaše zdravstveno stanje kako bi provjerio ima li Dasatinib Alpha-Medical željeni učinak. Također ćete tijekom uzimanja lijeka Dasatinib Alpha-Medical redovito obavljati krvne pretrage.

Djeca i adolescenti

Nemojte dati ovaj lijek djeci mlađoj od godinu dana. Iskustvo s primjenom dasatiniba u ovoj dobnoj skupini je ograničeno. Pažljivo će se pratiti rast i razvoj kostiju djece koja uzimaju ovaj lijek.

Drugi lijekovi i Dasatinib Alpha-Medical

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Dasatinib Alpha-Medical se uglavnom razgrađuje u jetri. Određeni lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Dasatinib Alpha-Medical ako se uzimaju istodobno.

Sljedeći se lijekovi ne smiju uzimati zajedno s lijekom Dasatinib Alpha-Medical:  ketokonazol, itrakonazol - to su lijekovi protiv gljivica

 eritromicin, klaritromicin, telitromicin - to su antibiotici  ritonavir - to je antivirusni lijek

 fenitoin, karbamazepin, fenobarbital - koriste se za liječenje epilepsije  rifampicin - koristi se u liječenju tuberkuloze

 famotidin, omeprazol - to su lijekovi koji blokiraju kiselinu u želucu

 gospina trava - biljni pripravak koji se izdaje bez liječničkog recepta i koristi se u liječenju depresije i drugih bolesti (biljka poznata i pod imenom Hypericum perforatum)

Ne uzimajte lijekove koji neutraliziraju kiselinu u želucu (antacidi poput aluminijevog hidroksida ili magnezijevog hidroksida) 2 sata prije ili 2 sata poslije uzimanja ovog lijeka.

Ako uzimate lijekove za razrjeđivanje krvi ili sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka, obavijestite o tome Vašeg liječnika.

Dasatinib Alpha-Medical s hranom i pićem

Dasatinib Alpha-Medical se ne smije uzimati s grejpom niti sokom od grejpa.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, odmah o tome obavijestite liječnika. Dasatinib Alpha-Medical ne smije se uzimati tijekom trudnoće osim ako to nije neophodno. Liječnik će Vas obavijestiti o mogućim rizicima uzimanja lijeka Dasatinib Alpha-Medical tijekom trudnoće. Muškarcima i ženama koji uzimaju Dasatinib Alpha-Medical savjetuje se da tijekom liječenja koriste djelotvornu kontracepciju.

Ako dojite, obavijestite o tome liječnika. Morate prestati dojiti dok uzimate Dasatinib Alpha-Medical .

Upravljanje vozilima i strojevima

Budite osobito oprezni pri vožnji ili radu na strojevima u slučaju da dobijete nuspojave poput omaglice ili zamagljenog vida.

Dasatinib Alpha-Medical sadrži laktozu i natrij.

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se s liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Dasatinib Alpha-Medical će Vam propisati samo liječnik s iskustvom u liječenju leukemije. Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Dasatinib Alpha-Medical se propisuje odraslim osobama i djeci u dobi od najmanje godinu dana.

Početna doza koja se preporučuje u odraslih bolesnika u kroničnoj fazi KML iznosi 100 mg jedanput dnevno.

Početna preporučena doza u odraslih bolesnika s KML u fazi ubrzanja ili blastnoj krizi ili Ph+ ALL je 140 mg jednom dnevno.

Doziranje za djecu s KML u kroničnoj fazi ili Ph+ ALL temelji se na tjelesnoj težini. Dasatinib Alpha-Medical primjenjuje se jednom dnevno kroz usta u obliku Dasatinib Alpha-Medical tableta. Dasatinib Alpha-Medical tablete ne preporučuju se za bolesnike tjelesne težine manje od 10 kg. U bolesnika koji teže manje od 10 kg i koji ne mogu gutati tablete preporuča se dasatinib u obliku praška za oralnu suspenziju. Pri prelasku s jednog oblika lijeka na drugi (tj.tablete i prašak za oralnu suspenziju), možda će biti potrebno promijeniti dozu lijeka, stoga nemojte sami prelaziti s jednog oblika na drugi.

Vaš će liječnik odrediti odgovarajući oblik lijeka i dozu na temelju Vaše tjelesne težine, bilo kakvih nuspojava i odgovora na liječenje. Početna doza lijeka Dasatinib Alpha-Medical za djecu izračunava se na temelju tjelesne težine kako je prikazano u nastavku:

Tjelesna težina (kg)a od 10 do manje od 20 kg od 20 do manje od 30 kg od 30 do manje od 45 kg

Dnevna doza (mg) 40 mg

60 mg 70 mg

najmanje 45 kg 100 mg a Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teže manje od 10 kg; u tih bolesnika treba koristiti prašak za oralnu suspenziju

Nema preporuke za doziranje lijeka Dasatinib Alpha-Medical u djece mlađe od godinu dana.

Ovisno o odgovoru na liječenje, liječnik Vam može preporučiti više ili niže doze ili čak nakratko prekinuti liječenje. Za više ili niže doze, možda ćete morati koristiti kombinaciju tableta različitih jačina.

Kako uzimati Dasatinib Alpha-Medical

Tablete uzmite svakog dana u isto vrijeme. Tablete treba progutati cijele. Tablete se ne smiju drobiti, lomiti ni žvakati. Tablete se ne smiju otapati. Ne možete biti sigurni da ste primili točnu dozu ako zdrobite, prelomite, prožvačete ili otopite tablete. Dasatinib Alpha-Medical tablete mogu se uzimati uz obrok ili bez njega.

Posebne upute za rukovanje lijekom Dasatinib Alpha-Medical

Nije vjerojatno da bi Dasatinib Alpha-Medical tablete bile zdrobljene. Ali ako jesu, osobe koje dolaze u kontakt s tabletama, a nisu bolesnici moraju koristiti rukavice za jednokratnu uporabu.

Koliko dugo uzimati Dasatinib Alpha-Medical

Dasatinib Alpha-Medical uzimajte svakodnevno sve dok Vam liječnik ne kaže da prestanete. Uzimajte Dasatinib Alpha-Medical onoliko dugo koliko je propisano.

Ako uzmete više lijeka Dasatinib Alpha-Medical nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se javite liječniku. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Dasatinib Alpha-Medical

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu. Uzmite sljedeću dozu prema rasporedu u uobičajeno vrijeme.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakog.

Sljedeće može biti znak ozbiljnih nuspojava:

 Bol u prsištu, otežano disanje, kašljanje i nesvjestica

 Neočekivano krvarenje ili modrice, a da se niste ozlijedili

 Krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći ili crna stolica  Znakovi infekcije poput vrućice i jake zimice

 Vrućica, upala usta ili grla, pojava mjehurića ili ljuštenje kože i/ili sluznica

Odmah obavijestite liječnika ako primijetite nešto od gore navedenog.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)  Infekcije (uključujući bakterijske, virusne i gljivične)

 Srce i pluća: nedostatak zraka

 Probavni problemi: proljev, loše osjećanje (mučnina, povraćanje)

 Koža, kosa, oko, općenito: kožni osip, vrućica, oticanje lica, šaka i stopala, glavobolja, osjećaj umora ili slabosti, krvarenje

 Bol: bol u mišićima (tijekom liječenja ili nakon njegova prekida), bol u trbuhu

 Pretrage mogu pokazati: snižen broj krvnih pločica, snižen broj bijelih krvnih stanica (neutropenija), anemija, tekućina oko pluća

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

 Infekcije: upala pluća, infekcija virusom herpesa (uključujući citomegalovirus - CMV), infekcija gornjih dišnih putova, ozbiljne infekcije krvi ili tkiva (uključujući manje česte slučajeve sa smrtnim ishodima)

 Srce i pluća: palpitacije (jako lupanje srca), nepravilni otkucaji srca, zastojno zatajenje srca, oslabljen srčani mišić, visoki krvni tlak, povišen krvni tlak u plućima, kašalj

 Probavni problemi: poremećaj apetita, poremećaj osjeta okusa, nadutost ili nadimanje trbuha, upala debelog crijeva, zatvor, žgaravica, vrijed u ustima, povećanje tjelesne težine, gubitak tjelesne težine, gastritis

 Koža, kosa, oko, općenito: trnci u koži, svrbež, suha koža, akne, upalne promjene na koži, neprekidni šum u ušima, gubitak kose, obilno znojenje, poremećaji vida (uključujući zamagljen vid i poremećaj vida), suhoća oka, modrice, depresija, nesanica, naleti crvenila, omaglica, nagnječenja (modrice), anoreksija, pospanost, generalizirani edem

 Bol: bol u zglobovima, slabost mišića, bol u prsištu, bol u šakama i stopalima, zimica, ukočenost mišića i zglobova, spazam mišića

 Pretrage mogu pokazati: tekućina oko srca, tekućina u plućima, aritmija (poremećaj srčanog ritma), febrilna neutropenija, krvarenje u probavni sustav, velika koncentracija mokraćne kiseline u krvi

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

 Srce i pluća: srčani udar (uključujući smrtni ishod), upala srčane ovojnice, nepravilni otkucaji srca, bol u prsima zbog smanjene opskrbe srca krvlju (angina), snižen krvni tlak, suženje dišnih putova koje može izazvati poteškoće s disanjem, astma, povišen krvni tlak u plućnim arterijama (krvnim žilama pluća)

 Probavni problemi: upala gušterače, peptički ulkus, upala jednjaka, otečen trbuh, rascjep kože na analnom kanalu, poteškoće pri gutanju, upala žučnog mjehura, začepljenje žučnih kanala, gastroezofagealni refluks (stanje kod kojega se želučana kiselina i sadržaj želuca vraćaju u grlo)

 Koža, kosa, oko, općenito: alergijska reakcija, uključujući blage, crvene kvržice na koži (erythema nodosum), anksioznost, zbunjenost, promjene raspoloženja, smanjenje seksualnog nagona, malaksalost, tremor, upala oka koja uzrokuje crvenilo ili bol, kožna bolest karakterizirana mekim, crvenim, dobro definiranim mrljama s iznenadnim nastupom vrućice i povišenjem bijelih krvnih stanica (neutrofilna dermatoza), gubitak sluha, osjetljivost na svjetlo, oštećenje vida, pojačano suzenje oka, poremećaj u boji kože, upala potkožnog masnog tkiva, ulkus kože, plikovi na koži, poremećaj noktiju, poremećaj kose, poremećaj ruku-nogu, zatajenje bubrega, učestalo mokrenje, povećanje grudi u muškaraca, poremećaj mjesečnice, opća slabost i nelagoda, smanjena funkcija štitnjače, gubitak ravnoteže u hodu, osteonekroza (bolest kod koje je smanjen dotok krvi u kosti, što može uzrokovati gubitak i odumiranje kosti), artritis, oticanje kože na bilo kojem dijelu tijela

 Bol: upala vena koja može uzrokovati crvenilo, osjetljivost i oteklinu, upala tetiva

 Mozak: gubitak pamćenja

 Pretrage mogu pokazati: abnormalni rezultati krvnih pretraga i moguća oslabljena funkcija bubrega uzrokovana otpadnim proizvodima od umirućeg tumora (sindrom lize tumora), niske razine albumina u krvi, niske razine limfocita (jedne vrste bijelih krvnih stanica) u krvi, visoke razine kolesterola u krvi, otečene limfne žlijezde, krvarenje u mozgu, nepravilna električna aktivnost srca, prošireno srce, upala jetre, proteini u urinu, povećana kreatin fosfokinaza (enzim koji se većinom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima), povišene razine troponina (enzima koji se pretežno nalazi u srcu i mišićima kostura), povišene razine gama-glutamiltransferaze (enzima koji se pretežno nalazi u jetri), tekućina mliječnog izgleda oko pluća (hilotoraks)

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

 Srce i pluća: povećanje desne klijetke u srcu, upala srčanog mišića, skupina stanja koja proizlaze iz blokade opskrbe srčanog mišića krvlju (akutni koronarni sindrom), srčani zastoj (prekid protoka krvi iz srca), bolest koronarnih (srčanih) arterija, upala tkiva koje obavija srce i pluća, krvni ugrušci, krvni ugrušci u plućima

 Probavni problemi: gubitak vitalnih hranjivih tvari kao što su proteini iz probavnog trakta, začepljenje crijeva, analna fistula (abnormalan otvor koji vodi od anusa do kože oko anusa), poremećaj funkcije bubrega, šećerna bolest

 Koža, kosa, oko, općenito: grčevi, upala optičkog živca koja može izazvati potpuni ili djelomični gubitak vida, plavo ljubičaste mrlje na koži, neuobičajeno pojačana funkcija štitnjače, upala štitnjače, ataksija (stanje povezano s nedostatkom mišićne koordinacije), poteškoće pri hodanju, spontani pobačaj, upala krvnih žila u koži, kožna fibroza

 Mozak: moždani udar, privremena epizoda poremećaja neurološke funkcije uzrokovana gubitkom krvi, paraliza živca lica, demencija

 Imunološki sustav: teška alergijska reakcija

 Mišićno-koštani sustav i vezivno tkivo: zakašnjelo srastanje zaobljenih dijelova koji tvore zglobove (epifize); sporiji rast ili zastoj u rastu

Ostale prijavljene nuspojave čija učestalost nije poznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) uključuju:

 upalu pluća

 krvarenje u želucu ili crijevima koje može dovesti do smrti

 ponovnu pojavu (ponovnu aktivaciju) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre)

 reakciju s vrućicom, mjehurićima na koži i ulceracijom sluznica

 bolesti bubrega sa simptomima koji uključuju edeme i odstupanja u rezultateima laboratorijskih testova kao što su proteini u urinu i niska razina proteina u krvi

 oštećenje krvnih žila koje se zove trombotična mikroangiopatija (TMA), uključujući smanjen broj crvenih krvnih stanica, smanjen broj krvnih pločica i stvaranje krvnih ugrušaka

Tijekom trajanja liječenja Vaš liječnik će Vas kontrolirati vezano uz navedene nuspojave.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici boce, blisteru ili kutiji iza oznake “EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Dasatinib Alpha-Medical sadrži

 Djelatna tvar je dasatinib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg ili100 mg dasatiniba (u obliku hidrata).

 Drugi sastojci su:

- Jezgra tablete: laktoza hidrat (200); mikrokristalična celuloza (101 i 102); umrežena karmelozanatrij; hidroksipropilceluloza (MW80,000); magnezijev stearat.

- Film ovojnica: laktoza hidrat, hipromeloza (15 mPas); titanijev dioksid (E171); triacetin. (vidjeti dio 2 " Dasatinib Alpha-Medical sadrži laktozu i natrij")

Kako Dasatinib Alpha-Medical izgleda i sadržaj pakiranja

Dasatinib Alpha-Medical 20 mg: bijele do gotovo bijele, bikonveksne, okrugle filmom obložene tablete promjera oko 5,6 mm s utisnutim oznakama “D7SB” s jedne i “20” s druge strane tablete.

Dasatinib Alpha-Medical filmom obložene tablete od 20 mg dostupne su u blisterima (oPA/Al/PVC/Al) ili HDPE spremnicima s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu:

- kutija koja sadrži 56 ili 60 filmom obloženih tableta u blisterima ili kutija koja sadrži 56 x 1 ili 60 x 1 filmom obloženu tabletu u blisterima djeljivim na jedinične doze.

- kutija koja sadrži spremnik sa 60 filmom obloženih tableta

Dasatinib Alpha-Medical 100 mg: bijele do gotovo bijele, bikonveksne, ovalne filmom obložene tablete, duljine približno 15,1 mm a širine približno 7,1 mm s utisnutim oznakama “D7SB” s jedne i “100” s druge strane tablete.

Dasatinib Alpha-Medical filmom obložene tablete od 100 mg dostupne su u blisterima (oPA/Al/PVC/Al) ili HDPE spremnicima s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu:

- kutija koja sadrži 30, 60 ili 120 filmom obloženih tableta u blisterima ili kutiji koja sadrži 30 x 1 filmom obloženu tabletu u blisterima djeljivim na jedinične doze.

- kutija koja sadrži spremnik s 30 filmom obloženih tableta

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: Alpha-Medical d.o.o. Dragutina Golika 36 10000 Zagreb

Proizvođači:

Synthon Hispania, S.L. c/ Castelló, 1

Sant Boi de Llobregat 08830 Barcelona Španjolska

Synthon BV Microweg 22

6545 CM Nijmegen Nizozemska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji put revidirana u srpnju 2023.