Dasatinib Accord Healthcare*

4. KLINIČKI PODACI

Dasatinib Accord Healthcare je indiciran u liječenju odraslih bolesnika kod:

 novodijagnosticirane kronične mijeloične leukemije (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u kroničnoj fazi.

 kronične faze, faze ubrzanja ili faze blastne krize KML-a uz nepodnošenje ili otpornost na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

 Ph+ akutne limfoblastične leukemije (ALL) i limfoidnog blastičnog KML-a uz nepodnošenje ili otpornost na prethodnu terapiju.

Dasatinib Accord Healthcare je indiciran u liječenju pedijatrijskih bolesnika kod:

 novodijagnosticiranog Ph+ KML-a u kroničnoj fazi ili Ph+ KML-a u kroničnoj fazi u bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

 novodijagnosticiranog Ph+ ALL-a u kombinaciji s kemoterapijom.

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s leukemijom.

Doziranje Odrasli bolesnici

Preporučena početna doza dasatiniba u kroničnoj fazi KML-a iznosi 100 mg jedanput dnevno.

Preporučena početna doza dasatiniba za KML u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (Ph+ KML u kroničnoj fazi i Ph+ ALL)

Doziranje za djecu i adolescente temelji se na tjelesnoj težini (vidjeti Tablicu 1). Dasatinib se primjenjuje peroralno jedanput dnevno u obliku dasatinib filmom obloženih tableta ili dasatinib praška za oralnu suspenziju. Svaka 3 mjeseca, a po potrebi i češće, dozu treba ponovno izračunati na temelju promjena u tjelesnoj težini. Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teže manje od 10 kg; u tih

bolesnika treba koristiti prašak za oralnu suspenziju. Preporučuje se povećati ili smanjiti dozu na temelju odgovora i podnošljivosti lijeka kod pojedinog bolesnika. Nema iskustva s liječenjem dasatinibom u djece mlađe od godinu dana. 92811697960179372603355593

Dasatinib Accord Healthcare filmom obložene tablete i dasatinib prašak za oralnu suspenziju nisu bioekvivalentni. Bolesnici koji mogu progutati tablete i žele prijeći s dasatinib praška za oralnu suspenziju na Dasatinib Accord Healthcare tablete, odnosno bolesnici koji ne mogu progutati tablete i žele prijeći s tableta na oralnu suspenziju, mogu to učiniti pod uvjetom da se slijede točne preporuke za doziranje za odabrani farmaceutski oblik.

Preporučena početna dnevna doza Dasatinib Accord Healthcare tableta u pedijatrijskih bolesnika prikazana je u Tablici 1.

937260365281Tablica 1: Doza Dasatinib Accord Healthcare tableta za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi ili Ph+ ALL-om

Tjelesna težina (kg)a od 10 do manje od 20 kg od 20 do manje od 30 kg od 30 do manje od 45 kg najmanje 45 kg

Dnevna doza (mg) 40 mg 60 mg 70 mg 100 mg

928116-5664a Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teže manje od 10 kg; u tih bolesnika treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Trajanje liječenja

U kliničkim se ispitivanjima liječenje lijekom Dasatinib Accord Healthcare u odraslih s Ph+ KML-om, u kroničnoj fazi, KML-om u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) ili Ph+ ALL-om te u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi nastavilo do progresije bolesti ili dok ga bolesnik više nije mogao podnositi. Učinak prekida liječenja na dugoročan ishod bolesti nakon postizanja citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR), značajan molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) i MR4,5] nije ispitivan.

U kliničkim se ispitivanjima dasatinib u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL-om primjenjivao kontinuirano, kao dodatak uzastopnim blokovima osnovne kemoterapije, tijekom najviše dvije godine. U bolesnika koji se zatim podvrgnu presađivanju matičnih stanica dasatinib se može primjenjivati još godinu dana nakon presađivanja.

Da bi se postigla preporučena doza, dasatinib je dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na temelju kliničkog odgovora bolesnika i podnošljivosti lijeka.

Postupno povećanje doze

U kliničkim je ispitivanjima u odraslih bolesnika s KML-om i Ph+ ALL-om povećanje doze na 140 mg jedanput dnevno (KML u kroničnoj fazi) ili 180 mg jedanput dnevno (KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL) bilo dopušteno u bolesnika koji nisu postigli hematološki ili citogenetski odgovor na preporučenu početnu dozu.

Postupno povećavanje doze prikazano u Tablici 2 preporučuje se za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi koji ne postignu hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim vremenskim točkama prema trenutno važećim smjernicama za liječenje i koji podnose liječenje.

Tablica 2: Postupno povećanje doze za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi

93726040744 Doza (maksimalna dnevna doza)

9372609909 Početna doza Povećanje doze

9037323733546Odrasli s KML-om u kroničnoj fazi (početna doza od 100 mg jedanput dnevno) ABN < 0,5×109/l i/ili trombociti < 50×109/l 1. Prekinuti liječenje dok ABN ne bude ≥ 1,0×109/l i trombociti ≥ 50×109/l. 2. Nastaviti liječenje dozom kojom je i započelo. 3. Ako su trombociti < 25×109/l i/ili se ABN smanjio na < 0,5×109/l tijekom > 7 dana, ponoviti 1. korak, a liječenje nastaviti smanjenom dozom od 80 mg jedanput dnevno za drugu epizodu. Kod treće epizode potrebno je daljnje smanjenje doze na 50 mg jedanput dnevno (za novodijagnosticirane bolesnike) ili prekidanje terapije (u bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju uključujući imatinib). Odrasli s KML-om u fazi ubrzanja i blastnoj fazi i Ph+ ALL-om (početna doza od 140 mg jedanput dnevno) ABN < 0,5×109/l i/ili trombociti < 10×109/l 1. Provjeriti povezanost citopenije s leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži). 2. Ako citopenija nije povezana s leukemijom, prekinuti liječenje dok ABN ne bude ≥ 1,0×109/l i trombociti ≥ 20×109/l pa nastaviti liječenje dozom kojom se i započelo. 3. Ako se ponovno javi citopenija, ponoviti 1. korak, a liječenje nastaviti dozom manjom od 100 mg jedanput dnevno (druga epizoda) ili 80 mg jedanput dnevno (treća epizoda). 4. Ako je citopenija povezana s leukemijom, razmotriti postupno povećanje doze na 180 mg jedanput dnevno. 9372607190749281161439913

Tablete

40 mg 60 mg 70 mg 100 mg

50 mg 70 mg 90 mg 120 mg

Postupno povećavanje doze za pedijatrijske bolesnike s Ph+ ALL-om se ne preporučuje jer se u tih bolesnika dasatinib primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom.

Prilagodba doze lijeka zbog nuspojava Mijelosupresija

U kliničkim je ispitivanjima mijelosupresija obuzdavana preskakanjem doze, smanjenjem doze ili prekidom ispitivanja lijeka. Transfuzija trombocita i transfuzija eritrocita primjenjivane su po potrebi. Hematopoetski faktor rasta primjenjivan je u bolesnika s rezistentnom mijelosupresijom.

Smjernice za prilagodbu doze u odraslih sažeto su prikazane u Tablici 3, a za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi u Tablici 4. Smjernice za pedijatrijske bolesnike s Ph+ ALL-om liječene u kombinaciji s kemoterapijom navedene su u zasebnom odlomku ispod tablica.

Tablica 3: Prilagodbe doze zbog neutropenije i trombocitopenije u odraslih

ABN: apsolutni broj neutrofila.

Tablica 4:

Prilagodbe doze zbog neutropenije i trombocitopenije u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi

903732-32217771. Ako citopenija potraje dulje od 3 tjedna, provjeriti je li povezana s leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži). 2. Ako citopenija nije povezana s leukemijom, prekinuti liječenje dok ABN ne bude ≥ 1,0×109/l i trombociti ≥ 75×109/l pa nastaviti liječenje početnom dozom ili smanjenom dozom. 3. Ako se citopenija ponovno javi, ponoviti aspirat/biopsiju koštane srži i nastaviti liječenje smanjenom dozom. Doza (maksimalna dnevna doza) Prvobitna Smanjenje doze za Smanjenje doze početna doza jednu razinu za dvije razine Tablete 40 mg 20 mg * 60 mg 40 mg 20 mg 70 mg 60 mg 50 mg 100 mg 80 mg 70 mg ABN: apsolutni broj neutrofila *nije dostupna tableta u nižoj dozi

Ako u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi ponovno nastupe neutropenija ili trombocitopenija ≥ 3. stupnja tijekom potpunog hematološkog odgovora, primjenu dasatiniba potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu u slučaju citopenije srednjeg stupnja i odgovora bolesti.

U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL-om ne preporučuje se prilagođavanje doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1. – 4. stupnja. Ako se zbog neutropenije i/ili trombocitopenije sljedeći blok terapije mora odgoditi za više od 14 dana, primjenu dasatiniba potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti s primjenom iste doze kada se započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija ustraju, pa se sljedeći blok terapije odgodi za još 7 dana, potrebno je provesti ocjenu koštane srži kako bi se odredili celularnost i postotak blasta. Ako je celularnost koštane srži < 10%, liječenje dasatinibom potrebno je privremeno prekinuti dok ABN ne bude > 500//μl (0,5 x 109/l), kada se liječenje može nastaviti punom dozom. Ako je celularnost koštane srži > 10%, može se razmotriti nastavak liječenja dasatinibom.

Nehematološke nuspojave

Ako se javi umjerena, nehematološka nuspojava 2. stupnja na dasatinib, liječenje treba obustaviti sve do povlačenja nuspojave ili povratka na početno stanje. Ako se nuspojava pojavila prvi put, liječenje treba nastaviti istom dozom, a ako se radilo o ponovnom nastupu nuspojave, dozu treba smanjiti. Ako se uz liječenje dasatinibom razvije teška nehematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja, liječenje se mora obustaviti sve dok se nuspojava ne povuče. Nakon toga može se nastaviti s liječenjem na odgovarajući način uz manju dozu, ovisno o početnoj težini nuspojave. U bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi koji su primali 100 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 80 mg jedanput dnevno uz daljnje smanjenje doze od 80 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ukoliko je preporučeno. U bolesnika s KML-om u uznapredovaloj fazi ili s Ph+ ALL-om koji primaju 140 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 100 mg jedanput dnevno uz daljnje smanjenje sa 100 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ako je potrebno. U pedijatrijskih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi koji imaju nehematološke nuspojave treba se pridržavati prethodno navedenih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških nuspojava. U pedijatrijskih bolesnika s Ph+

ALL-om koji imaju nehematološke nuspojave po potrebi treba smanjiti dozu za jednu razinu, u skladu s prethodno navedenim preporukama za smanjenje doze u slučaju hematoloških nuspojava.

Pleuralni izljev

Ako se dijagnosticira pleuralni izljev, treba prekinuti primjenu dasatiniba sve dok se bolesnika ne pregleda, do povlačenja simptoma ili do povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od približno tjedan dana, treba razmotriti primjenu diuretika ili kortikosteroida ili obaju istodobno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovno uvesti dasatinib u dozi nižoj za jednu razinu. Nakon povlačenja teške (3. ili 4. stupanj) epizode, liječenje se može prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, ovisno o početnoj težini nuspojave.

Smanjenje doze kod istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 i uzimanje soka od grejpa zajedno s lijekom Dasatinib Accord Healthcare (vidjeti dio 4.5). Ako je moguće, za istodobnu primjenu treba odabrati neki drugi lijek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira enzimsku aktivnost. Ako se Dasatinib Accord Healthcare mora primjenjivati istodobno sa snažnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze na:

· 40 mg na dan u bolesnika koji uzimaju Dasatinib Accord Healthcare tablete u dozi od 140 mg dnevno

· 20 mg na dan u bolesnika koji uzimaju Dasatinib Accord Healthcare tablete u dozi od 100 mg dnevno

· 20 mg na dan u bolesnika koji uzimaju Dasatinib Accord Healthcare tablete u dozi od 70 mg dnevno

U bolesnika koji uzimaju Dasatinib Accord Healthcare u dozi od 60 mg ili 40 mg dnevno potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Dasatinib Accord Healthcare do prestanka liječenja inhibitorom CYP3A4 ili prelazak na nižu dozu primjenom dasatinib praška za oralnu suspenziju. Potrebno je razdoblje ispiranja od približno 1 tjedna između prekida primjene inhibitora i ponovnog uvođenja lijeka Dasatinib Accord Healthcare.

Predviđa se da će tako smanjene doze lijeka Dasatinib Accord Healthcare prilagoditi područje ispod krivulje (AUC) do raspona zabilježenog bez inhibitora CYP3A4; međutim, nisu dostupni klinički podaci za takve prilagođene doze u bolesnika koji primaju snažne inhibitore CYP3A4. Ako bolesnik ne podnosi Dasatinib Accord Healthcare nakon smanjenja doze, treba obustaviti primjenu snažnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno prekinuti primjenu lijeka Dasatinib Accord Healthcare do prestanka liječenja inhibitorom. Nakon prekida liječenja inhibitorom potrebno je razdoblje ispiranja od približno 1 tjedna prije nego što se poveća doza lijeka Dasatinib Accord Healthcare.

Posebne populacije Starije osobe

U starijih bolesnika nisu primijećene klinički važne razlike u farmakokinetici povezane s dobi. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Ipak, Dasatinib Accord Healthcare se mora koristiti s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena klinička ispitivanja dasatiniba u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega (ispitivanje u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi isključilo je bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila > 3 puta veća od gornje granice normalnog raspona, a ispitivanja u bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom isključila su bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila > 1,5 puta veća od gornje granice normalnog raspona). Budući da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita < 4%, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa iz tijela.

Način primjene

Dasatinib Accord Healthcare se mora primijeniti peroralno.

Filmom obložene tablete ne smiju se drobiti, rezati niti žvakati, kako bi se održala dosljednost doziranja i smanjio rizik dodira s kožom; moraju se progutati cijele. Filmom obložene tablete ne smiju se otapati jer je izloženost lijeku u bolesnika koji uzmu rastopljenu tabletu manja nego u onih koji progutaju cijelu tabletu. Za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi i Ph+ ALL-om te odrasle bolesnike s KML-om u kroničnoj fazi koji ne mogu progutati tablete dostupan je i dasatinib prašak za oralnu suspenziju. Dasatinib Accord Healthcare se može uzimati uz obrok ili bez njega, ali se mora uzimati uvijek dosljedno ili ujutro ili navečer (vidjeti dio 5.2). Dasatinib Accord Healthcare se ne smije uzimati s grejpom ni sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citokroma P450 (CYP) 3A4. Stoga postoji mogućnost interakcije s drugim istodobno primijenjenim lijekovima koji se metaboliziraju primarno preko CYP3A4 ili moduliraju aktivnost tog enzima (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje potentno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se u bolesnika koji primaju dasatinib ne preporučuje istodobna primjena potentnih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrže Hypericum perforatum, također poznatu pod imenom „gospina trava“) mogu znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time povećati rizik od neuspjeha liječenja. Stoga je u bolesnika koji primaju dasatinib potrebno odabrati zamjenske lijekove s manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. Stoga je potreban oprez kada se dasatinib primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijevog hidroksida/magnezijevog hidroksida može smanjiti izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istodobna primjena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se pripravci s aluminijevim hidroksidom ili magnezijevim hidroksidom moraju primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičkih ispitivanja jednokratne doze bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (vidjeti dio 5.2). Zbog ograničenja ovog kliničkog ispitivanja, oprez je potreban pri primjeni dasatiniba kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom.

Važne nuspojave Mijelosupresija

Liječenje dasatinibom povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova je pojava ranija i češća u bolesnika s KML-om u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL-om nego u onih s KML-om u kroničnoj fazi. U odraslih bolesnika s KML-om u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL-om liječenih

dasatinibom u monoterapiji, potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku svakog tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, a nakon toga jedanput mjesečno ili prema kliničkoj indikaciji. U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi, kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 tjedna tijekom 12 tjedana, a zatim svaka 3 mjeseca nakon toga ili prema kliničkoj indikaciji. U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL-om liječenih dasatinibom u kombinaciji s kemoterapijom kompletnu krvnu sliku treba napraviti prije početka svakog bloka kemoterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tijekom konsolidacijskih blokova kemoterapije kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 dana do oporavka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće se zbrinjava privremenim prekidom primjene ili smanjenjem doze dasatiniba.

Krvarenje

U bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi (n = 548), 5 bolesnika (1%) koji su primali dasatinib imali su 3. ili 4. stupanj krvarenja. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KML-om u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu dasatiniba (n =304), teško krvarenje u središnji živčani sustav (SŽS) nastupilo je u 1% bolesnika. Jedan je slučaj imao smrtni ishod i bio je povezan s trombocitopenijom 4. stupnja prema općim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria, CTC). Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stupnja nastupilo je u 6% bolesnika s KML-om u uznapredovaloj fazi i općenito je zahtijevalo prekid liječenja i primjenu transfuzije. Druga krvarenja 3. ili 4. stupnja javila su se u 2% bolesnika s KML-om u uznapredovaloj fazi. U tih bolesnika većina nuspojava povezanih s krvarenjima bila je povezana s trombocitopenijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.8). Dodatno, određivanje trombocita in vitro i in vivo sugerira da liječenje dasatinibom reverzibilno utječe na aktivaciju trombocita.

Nužno je biti na oprezu ako bolesnici moraju uzimati lijekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tekućine

Dasatinib je povezan sa zadržavanjem tekućine. U kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, 3. ili 4. stupanj zadržavanja tekućine bio je zabilježen u 13 bolesnika (5%) u skupini liječenoj dasatinibom te u 2 bolesnika (1%) u skupini liječenoj imatinibom (vidjeti dio 4.8). Među svim bolesnicima s KML-om u kroničnoj fazi liječenima dasatinibom, teško zadržavanje tekućine primijećeno je u 32 bolesnika (6%) koja su dasatinib primala u preporučenoj dozi (n = 548). U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s

KML-om u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL-om koji su primali dasatinib u preporučenoj dozi (n = 304), zadržavanje tekućine 3. ili 4. stupnja bilo je prijavljeno u 8% bolesnika, uključujući

pleuralni izljev 3. ili 4. stupnja u 7% i perikardijalni izljev 3. ili 4. stupnja u 1% bolesnika. Među tim je bolesnicima plućni edem 3. ili 4. stupnja bio prijavljen u 1% bolesnika, jednako kao i plućna hipertenzija.

U bolesnika koji razviju simptome koji upućuju na pleuralni izljev, kao što su dispneja ili suhi kašalj, potrebno je napraviti rendgensku snimku pluća. Pleuralni izljev stupnja 3. ili 4. može zahtijevati izvođenje torakocenteze i terapiju kisikom. Nuspojave zadržavanja tekućine uglavnom su bilezbrinute uvođenjem potpornih mjera koje su uključivale primjenu diuretika i kratkotrajnu primjenu steroida (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). U bolesnika u dobi od 65 ili više godina veća je vjerojatnost pleuralnog izljeva, dispneje, kašlja, perikardijalnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca nego u mlađih bolesnika, pa stoga stariji bolesnici moraju biti strogo nadzirani. Prijavljeni su i slučajevi hilotoraksa u bolesnika s pleuralnim izljevom (vidjeti dio 4.8).

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljen je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezan s liječenjem dasatinibom (vidjeti dio 4.8). U ovim je slučajevima PAH bio zabilježen nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i nakon više od jedne godine liječenja.

Prije početka liječenja dasatinibom bolesnike se mora pregledati na znakove i simptome eventualnih podležećih bolesti srca ili pluća. Na početku liječenja mora se napraviti ultrazvuk srca u svakog bolesnika u kojeg postoje simptomi bolesti srca te razmotriti potrebu ultrazvuka srca u bolesnika u kojih postoje rizični faktori za bolesti srca ili pluća. U bolesnika koji razviju dispneju i umor nakon

početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralni izljev, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu s preporukama za liječenje nehematoloških nuspojava (vidjeti dio 4.2), za vrijeme ove evaluacije mora se smanjiti dozu dasatiniba ili prekinuti njegovu primjenu. Ako se ne pronađe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid terapije, mora se razmotriti dijagnozu PAH-a. Dijagnostička obrada mora slijediti i biti u skladu sa standardnim smjernicama. Ako se potvrdi PAH, primjena dasatiniba mora se trajno prekinuti. Praćenje bolesnika mora biti u skladu sa standardnim smjernicama. Nakon prestanka terapije dasatinibom u bolesnika s PAH-om koji su primali dasatinib opažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib može produžiti repolarizaciju srčane klijetke (QT interval) (vidjeti dio 5.3). Od 258 bolesnika liječenih dasatinibom i 258 bolesnika liječenih imatinibom u ispitivanju faze III novodijagnosticiranog KML-a u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, po 1 bolesnik (< 1%) u svakoj skupini imao je produljenje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao nuspojava. Medijan promjene QTcF u odnosu na početnu vrijednost iznosio je 3,0 msek u bolesnika liječenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msek u bolesnika liječenih imatinibom. Po jedan bolesnik (< 1%) u svakoj skupini imao je QTcF > 500 msek. U 865 bolesnika s leukemijom koji su bili liječeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima faze II, srednje vrijednosti promjene od početnih vrijednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4 – 6 msek; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosječne promjene u odnosu na početne vrijednosti bile su < 7 msek (vidjeti dio 4.8).

Produženja QTc intervala bila su prijavljena kao nuspojava u 15 (1%) od 2182 bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim ispitivanjima. U 21 bolesnika (< 1%) zabilježen je QTcF > 500 msek.

Dasatinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju ili u kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje bolesnike s hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, bolesnike s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, bolesnike koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala te bolesnike na kumulativno visokoj dozi antraciklinske terapije. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju se korigirati prije primjene dasatiniba.

Srčane nuspojave

Dasatinib je ispitivan u randomiziranom kliničkom ispitivanju u 519 bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi u koje su bili uključeni bolesnici s postojećom srčanom bolešću. Srčane nuspojave kao što su kongestivno zatajivanje srca/srčana disfunkcija, perikardijalni izljev, aritmije, palpitacije, produljenje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) bile su zabilježene u bolesnika koji su uzimali dasatinib. Srčane nuspojave bile su češće u bolesnika s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi. Bolesnici s rizičnim faktorima (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrđena bolest koronarnih arterija) moraju se pažljivo nadzirati zbog kliničkih znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su bol u prsištu, nedostatak zraka i dijaforeza.

Ako se razviju ti klinički znakovi ili simptomi, liječnicima se savjetuje da privremeno prekinu primjenu dasatiniba i razmotre potrebu za primjenom neke druge terapije specifične za KML. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a prije nastavka liječenja dasatinibom, mora se izvršiti procjena srčane funkcije. Dasatinib se može nastaviti primjenjivati u prethodnoj dozi u slučaju da su nuspojave bile blage/umjerene (≤ 2 stupnja) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških nuspojava (≥ 3 stupnja) (vidjeti dio 4.2). Bolesnike u kojih se nastavlja liječenje mora se periodički kontrolirati.

Bolesnici s nekontroliranom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Trombotska mikroangiopatija (TMA)

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su s trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene kod primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.8). Ako laboratorijski ili klinički nalazi u bolesnika koji prima dasatinib upućuju na TMA, potrebno je prekinuti liječenje dasatinibom i provesti temeljitu ocjenu radi utvrđivanja TMA, uključujući određivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i prisutnosti protutijela na ADAMTS13. Ako je razina protutijela na ADAMTS13 povišena, a aktivnost enzima ADAMTS13 niska, liječenje dasatinibom ne smije se nastaviti.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja dasatinibom. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje dasatinibom, potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Učinci na rast i razvoj u pedijatrijskih bolesnika

U ispitivanjima dasatiniba provedenima u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi koji su bili otporni na imatinib/nisu podnosili imatinib i prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi, lijekom uzrokovani štetni događaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najmanje 2 godine liječenja prijavljeni u 6 (4,6%) bolesnika, a jedan od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu 3. stupnja). Tih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja epifize, osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (vidjeti dio 5.1). Ove je rezultate teško tumačiti u kontekstu kroničnih bolesti kao što je KML i zahtijevaju dugoročno praćenje.

U ispitivanjima dasatiniba u kombinaciji s kemoterapijom provedenima u pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ ALL-om, lijekom uzrokovani štetni događaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najviše 2 godine liječenja prijavljeni u 1 (0,6%) bolesnika. Radilo se o osteopeniji 1. stupnja.

Zaostajanje u rastu primijećeno je u pedijatrijskih bolesnika liječenih dasatinibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Nakon najviše 2 godine liječenja, primijećen je silazni trend očekivane visine, u istoj mjeri kao što je primijećeno kod primjene samo kemoterapije, bez utjecaja na očekivanu tjelesnu težinu i indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI) te bez povezanosti s hormonskim poremećajima ili drugim odstupanjima u rezultatima laboratorijskih parametara. Preporučuje se praćenje rasta i razvoja kostiju u pedijatrijskih bolesnika.

Pomoćne tvari Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se u

bolesnika koji primaju dasatinib ne preporučuje sistemska primjena potentnog inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Na temelju ispitivanja in vitro, vezanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosi oko 96%. Nisu provedena ispitivanja kojima bi se mogle utvrditi interakcije dasatiniba s lijekovima vezanima na proteine. Nije poznato u kojoj mjeri dasatinib može istisnuti druge lijekove iz veze s proteinima i obrnuto te koliki to ima klinički značaj.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kad se dasatinib primijenio nakon 8 dana svakodnevne primjene 600 mg rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, AUC dasatiniba smanjio se za 82%. Drugi lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrže Hypericum perforatum, poznatu i kao „gospina trava“) također mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena potentnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. U bolesnika u kojih je indicirana primjena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 moraju se koristiti zamjenski lijekovi koji slabije induciraju taj enzim. Dopuštena je istodobna primjena dasatiniba s deksametazonom, slabim induktorom CYP3A4; kod istodobne primjene s deksametazonom očekuje se smanjenje AUC dasatiniba za približno 25%, što vjerojatno nije klinički značajno.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije želučane kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin i omeprazol) vjerojatno će smanjiti izloženost dasatinibu. U ispitivanju pojedinačne doze u zdravih ispitanika, primjenom famotidina 10 sati prije pojedinačne doze dasatiniba smanjila se izloženost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika, jednokratna primjena doze dasatiniba od 100 mg 22 sata nakon četverodnevne primjene doze omeprazola od 40 mg u stanju dinamičke ravnoteže smanjila je AUC dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. U bolesnika koji primaju dasatinib mora se razmotriti primjena antacida umjesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (vidjeti dio 4.4).

Antacidi

Neklinički podaci pokazuju da topljivost dasatiniba ovisi o pH. U zdravih je ispitanika istodobna primjena antacida od aluminijevog hidroksida ili magnezijevog hidroksida i dasatiniba smanjila AUC dasatiniba nakon pojedinačne doze za 55% te Cmax za 58%. Međutim, kad su antacidi bili primijenjeni 2 sata prije pojedinačne doze dasatiniba, nisu bile opažene nikakve značajne promjene u koncentraciji dasatiniba ili izloženosti dasatinibu. Stoga se antacidi mogu primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.4).

Djelatne tvari čije su koncentracije u plazmi promijenjene zbog dasatiniba

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povisiti izloženost supstratu CYP3A4. U ispitivanju u zdravih ispitanika, pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je AUC i Cmax izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da su takvi učinci još veći nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga se supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju uski terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju dasatinib (vidjeti dio 4.4).

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Žene u reproduktivnoj dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi koji su spolno aktivni trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja.

Trudnoća

Iskustva u ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne malformacije uključujući oštećenje neuralne cijevi i štetan farmakološki učinak na fetus ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dasatinib se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje dasatinibom. U slučaju da se dasatinib primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnicu se mora informirati o potencijalnim rizicima za fetus.

Dojenje

Informacije o izlučivanju dasatiniba u majčino mlijeko u ljudi ili životinja nedostatne su ili ograničene. Fizikalno-kemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib u ljudi izlučuje u majčino mlijeko i ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Dasatinib Accord Healthcare.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama liječenje dasatinibom nije utjecalo na plodnost mužjaka ni ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Liječnici i drugi zdravstveni radnici trebaju savjetovati muškarce odgovarajuće dobi o mogućim učincima dasatiniba na plodnost. To savjetovanje može uključivati razmatranje mogućnosti pohranjivanja sperme.

Dasatinib Accord Healthcare malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike se mora upozoriti na nuspojave poput omaglice ili zamagljenog vida, koje se mogu javiti tijekom liječenja dasatinibom. Stoga se mora preporučiti oprez pri upravljanju vozilima i radu na strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci navedeni u nastavku odražavaju izloženost dasatinibu u monoterapiji u svim dozama koje su se ispitivale u kliničkim ispitivanjima (N = 2900), a obuhvaćaju 324 odrasla bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi, 2388 odraslih bolesnika s Ph+ ALL-om ili KML-om u kroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili otporni na imatinib ili ga nisu podnosili te 188 pedijatrijskih bolesnika.

U 2712 odraslih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi, KML-om u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL-om, medijan trajanja liječenja iznosio je 19,2 mjeseca (raspon 0 – 93,2 mjeseca). U randomiziranom ispitivanju provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi, medijan trajanja liječenja iznosio je približno 60 mjeseci. Medijan trajanja liječenja u 1618 odraslih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi iznosio je 29 mjeseci (raspon 0 – 92,9 mjeseci). Medijan trajanja liječenja u 1094 odrasla bolesnika s KML-om u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL-om iznosio je 6,2 mjeseca (raspon 0 – 93,2 mjeseca). Medijan trajanja liječenja među 188 bolesnika u pedijatrijskim ispitivanjima iznosio je 26,3 mjeseca (raspon 0 – 99,6 mjeseci). U podskupini od 130 pedijatrijskih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi liječenih dasatinibom, medijan trajanja liječenja iznosio je 42,3 mjeseca (raspon 0,1 – 99,6 mjeseci).

Većina bolesnika koji su primali dasatinib u nekom je trenutku tijekom liječenja razvila nuspojave. U cjelokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika liječenih dasatinibom, u njih 520 (19%) nastupile su nuspojave koje su dovele do prekida liječenja.

Cjelokupan sigurnosni profil dasatiniba u pedijatrijskoj populaciji s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi bio je sličan onome u odrasloj populaciji, neovisno o formulaciji, s time da u pedijatrijskih bolesnika nisu prijavljeni slučajevi perikardijalnog izljeva, pleuralnog izljeva, plućnog edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika s KML-om u kroničnoj fazi liječenih dasatinibom, u 2 (1,5%) bolesnika javile su se nuspojave koje su dovele do prekida liječenja.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće su nuspojave, osim promjena u laboratorijskim nalazima, bile prijavljene u bolesnika liječenih dasatinibom kao monoterapijom u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 5). Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5: Tablični sažetak nuspojava

Infekcije i infestacije
Vrlo često	infekcije (uključujući bakterijske, virusne, gljivične, nespecificirane)
Često	upala pluća (uključujući bakterijsku, virusnu i gljivičnu), infekcije/upale gornjih dišnih putova, infekcija herpes virusom (uključujući citomegalovirus - CMV), infektivni enterokolitis, sepsa (uključujući manje česte slučajeve sa smrtnim ishodima)
Nepoznato	ponovna aktivacija hepatitisa B
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često	mijelosupresija (uključujući anemiju, neutropeniju, trombocitopeniju)
Često	febrilna neutropenija
Manje često	limfadenopatija, limfopenija
Rijetko	aplazija čiste crvene krvne loze
Poremećaji imunološkog sustava
Manje često	preosjetljivost (uključujući nodozni eritem)
Rijetko	anafilaktički šok
Endokrini poremećaji
Manje često	hipotireoza
Rijetko	hipertireoza, tireoiditis
Poremećaji metabolizma i prehrane
Često	poremećaji apetitaa, hiperuricemija
Manje često	sindrom lize tumora, dehidracija, hipoalbuminemija, hiperkolesterolemija
Rijetko	šećerna bolest
Psihijatrijski poremećaji
Često	depresija, nesanica
Manje često	anksioznost, konfuzno stanje, afektivna labilnost, smanjeni libido
Poremećaji živčanog sustava
Vrlo često	glavobolja
Često	neuropatija (uključujući perifernu neuropatiju), omaglica, disgeuzija, somnolencija
Manje često	krvarenje u SŽS*b, sinkope, tremor, amnezija, poremećaj ravnoteže
Rijetko	moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka, konvulzije, optički neuritis, paraliza VII moždanog živca, demencija, ataksija
Poremećaji oka
Često	poremećaji vida (uključujući smetnje vida, zamagljen vid i smanjena oštrina vida), suhoća oka
Manje često	smetnje vida, konjunktivitis, fotofobija, pojačano suzenje
Poremećaji uha i labirinta
Često	tinitus
Manje često	gubitak sluha, vrtoglavica
Srčani poremećaji

Često	kongestivno zatajenje srca/srčana disfunkcijac, perikardijalni izljev, aritmije (uključujući tahikardiju), palpitacije
Manje često	infarkt miokarda (uključujući smrtni ishod), elektrokardiografski vidljivo produženje QT intervala, perikarditis, ventrikularna aritmija (uključujući ventrikularnu tahikardiju), angina pektoris, kardiomegalija, abnormalnosti T-vala na elektrokardiogramu, povišene vrijednosti troponina
Rijetko	plućno srce, miokarditis, akutni koronarni sindrom, srčani zastoj, produljenje PR intervala na elektrokardiogramu, bolest koronarnih arterija, pleuroperikarditis
Nepoznato	fibrilacija atrija/ undulacija atrija
Krvožilni poremećaji
Vrlo često	krvarenje*d
Često	hipertenzija, naleti crvenila
Manje često	hipotenzija, tromboflebitis, tromboza
Rijetko	duboka venska tromboza, embolija, livedo reticularis
Nepoznato	trombotična mikroangiopatija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Vrlo često	pleuralni izljev*, dispneja
Često	plućni edem*, plućna hipertenzija, plućni infiltrati, pneumonitis, kašalj
Manje često	plućna arterijska hipertenzija, bronhospazam, astma, hilotoraks
Rijetko	plućna embolija, akutni respiratorni distres sindrom
Nepoznato	intersticijska bolest pluća
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često	proljev, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu
Često	gastrointestinalno krvarenje*, kolitis (uključujući neutropenijski kolitis), gastritis, upala sluznica (uključujući mukozitis/stomatitis), dispepsija, distenzija abdomena, konstipacija, poremećaji mekih tkiva usne šupljine
Manje često	pankreatitis (uključujući akutni pankreatitis), ulkus u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, ezofagitis, ascites*, analna fisura, disfagija, gastroezofagealna refluksna bolest
Rijetko	gastroenteropatija s gubitkom proteina, ileus, analna fistula
Nepoznato	fatalno gastrointestinalno krvarenje *
Poremećaji jetre i žuči
Manje često	hepatitis, kolecistitis, kolestaza
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo često	kožni osipe
Često	alopecija, dermatitis (uključujući ekcem), pruritus, akne, suha koža, urtikarija, hiperhidroza
Manje često	neutrofilna dermatoza, fotosenzibilnost, poremećaj pigmentacije, panikulitis, kožni ulkus, bulozna stanja, poremećaj noktiju, sindrom palmarno plantarne eritrodizestezije (sindrom šake i stopala), poremećaj kose
Rijetko	leukocitoklastični vaskulitis, kožna fibroza
Nepoznato	Stevens-Johnson sindromf
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i veznog tkiva
Vrlo često	mišićno-koštana bolg
Često	artralgija, mialgija, mišićna slabost, mišićno-koštana ukočenost, spazam mišića
Manje često	rabdomioliza, osteonekroza, upala mišića, tendinitis, artritis
Rijetko	kasno srastanje epifiza,h zastoj u rastuh
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Manje često	oštećenje funkcije bubrega (uključujući zatajenje bubrega), učestalo mokrenje, proteinurija
Nepoznato	nefrotski sindrom

903732-2748026Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje Rijetko abortus Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često ginekomastija, menstrualni poremećaj Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često periferni edemi, umor, pireksija, edem licaj Često astenija, bol, bol u prsištu, generalizirani edem*k, zimice Manje često malaksalost, drugi površinski edemil Rijetko poremećaj hoda Pretrage Često smanjenje tjelesne težine, povećanje tjelesne težine Manje često povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Često kontuzije a Uključuje smanjen apetit, brz nastup osjećaja sitosti, pojačan apetit

b Uključuje krvarenje u središnji živčani sustav, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje, ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom i subduralno krvarenje.

c Uključuje povišene vrijednosti natriuretskog peptida tipa B (moždani natriuretski peptid), ventrikularnu disfunkciju, disfunkciju lijeve klijetke, disfunkciju desne klijetke, srčano zatajenje, akutno zatajenje srca, kronično zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastoličku disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije i zatajenje klijetke, zatajenje lijeve klijetke, zatajenje desne klijetke i ventrikularnu hipokineziju.

d Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u SŽS; ove su nuspojave prijavljene prema organskom sustavu pod poremećajima probavnog sustava odnosno poremećajima živčanog sustava.

e Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizirani eritem, genitalni osip, toplinski osip, milia, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papulozni osip, pruritički osip, pustulozni osip, vezikularni osip, ljuštenje kože, nadraženost kože, toksičnu kožnu erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip.

f Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnson sindroma. Nije se moglo utvrditi da li je ta mukokutana nuspojava direktno povezana s dasatinibom ili s istodobno primjenjivanim lijekovima.

g Mišićno koštana bol prijavljena tijekom liječenja ili nakon njegova prekida. h Prijavljeno često u pedijatrijskim ispitivanjima.

i Gravitacijski edem, lokalizirani edem, periferni edem.

j Edem konjunktiva, edem oka, oticanje oka, edem vjeđa, edem lica, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem, oticanje lica.

k Preopterećenje tekućinom, zadržavanje tekućine, gastrointestinalni edem, generalizirani edem, periferno oticanje, edem, edem zbog srčane bolesti, perinefritički izljev, postproceduralni edem, visceralni edem.

l Oticanje genitalija, edem na mjestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje kože, oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za detaljnije informacije, vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“.

Opis odabranih nuspojava Mijelosupresija

Liječenje dasatinibom povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Te se promjene ranije i češće javljaju u bolesnika s KML-om u uznapredovaloj fazi i bolesnika s Ph+ ALL-om nego u bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje

U bolesnika koji su uzimali dasatinib zabilježene su nuspojave krvarenje povezane s lijekom u rasponu od petehija i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u SŽS 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Zadržavanje tekućine

Razne nuspojave poput pleuralnog izljeva, ascitesa, plućnog edema i perikardijalnog izljeva sa ili bez površinskih edema mogu se zajednički opisati kao „zadržavanje tekućine”. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja u ispitivanju provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi, nuspojave zadržavanja tekućine uzrokovani primjenom dasatiniba uključivali su pleuralni izljev (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju (5%), generalizirani edem (4%) i perikardijalni izljev (4%). Kongestivno zatajenje srca/srčana disfunkcija i plućni edem prijavljeni su u < 2% bolesnika.

Kumulativna stopa pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovana primjenom dasatiniba tijekom vremena iznosila je 10% nakon 12 mjeseci, 14% nakon 24 mjeseca, 19% nakon 36 mjeseci, 24% nakon 48 mjeseci i 28% nakon 60 mjeseci. Ukupno je 46 bolesnika liječenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne izljeve. U 17 bolesnika zabilježene su 2 odvojene nuspojave, u njih 6 zabilježene su 3 nuspojave, u 18 bolesnika zabilježeno je 4 – 8 nuspojava, dok je u 5 bolesnika zabilježeno > 8 epizoda pleuralnog izljeva.

Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva 1. ili 2. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 114 tjedana (raspon: 4 – 299 tjedana). Manje od 10% bolesnika s pleuralnim izljevom imalo je teške pleuralne izljeve (3. ili 4. stupnja) uzrokovane primjenom dasatiniba. Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva ≥ 3. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 175 tjedana (raspon: 114 – 274 tjedna). Medijan trajanja pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovanoga primjenom dasatiniba iznosio je 283 dana (~40 tjedana).

Pleuralni izljev obično je bio reverzibilan te se zbrinjavao prekidom liječenja dasatinibom i primjenom diuretika ili drugim prikladnim mjerama potpornog liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Među bolesnicima liječenima dasatinibom koji su imali pleuralni izljev uzrokovan primjenom lijeka (n = 73), u njih 45 (62%) privremeno je prekinuta primjena lijeka, dok je u 30 bolesnika (41%) smanjena doza. Uz to, 34 (47%) bolesnika primala su diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet (12%) bolesnika bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest posto bolesnika liječenih dasatinibom prekinulo je liječenje zbog pleuralnog izljeva uzrokovanog primjenom lijeka. Pleuralni izljev nije utjecao na sposobnost bolesnika da postignu odgovor. Među bolesnicima s pleuralnim izljevom liječenima dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% postiglo je MMR, a njih 50% postiglo je MR4,5 unatoč privremenom prekidu primjene lijeka ili prilagodbi doze.

Vidjeti dio 4.4 za više informacija o bolesnicima s KML-om u kroničnoj fazi i KML-om u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL-om.

Prijavljeni su slučajevi hilotoraksa u bolesnika s pleuralnim izljevom. Neki slučajevi hilotoraksa povukli su se nakon trajnog prekida, privremenog prekida ili smanjenja doze dasatiniba, ali je većina slučajeva zahtijevala i dodatno liječenje.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena desnostranom kateterizacijom srca) povezana s izloženošću dasatinibu. U tim je slučajevima PAH bio zabilježen nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godine dana liječenja. Bolesnici s PAH prijavljenim tijekom liječenja dasatinibom često su istodobno uzimali druge lijekove ili imali komorbiditet uz osnovnu malignu bolest. Nakon prekida primjene dasatiniba u bolesnika s PAH-om opažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produljenje QT intervala

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja (vidjeti dio 4.4), jedan bolesnik (< 1%) u skupini liječenoj dasatinibom imao je QTcF > 500 msek. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja nije bilo dodatnih bolesnika s QTcF > 500 msek.

U 5 kliničkih ispitivanja faze II u bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib učinjeni su EKG pregledi prije početka i za vrijeme trajanja liječenja u unaprijed određenim vremenskim točkama, uz centralno očitavanje nalaza, u svih 865 bolesnika koji su primali dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno. QT interval je bio korigiran za srčanu frekvenciju prema Fridericijinoj metodi. U svim vremenskim točkama nakon doze 8. dana, prosječna promjena u duljini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 – 6 msek, uz gornju granicu 95% intervala pouzdanosti od < 7 msek. Od 2182 bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su

otporni na imatinib i primali su dasatinib u kliničkim ispitivanjima, 15 (1%) je imalo produljenje QTc intervala koje je zabilježeno kao nuspojava. Dvadeset jedan (1%) bolesnik imao je QTcF > 500 msek (vidjeti dio 4.4).

Srčane nuspojave

Bolesnike s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi mora se pažljivo pratiti na znakove i simptome poremećaja srčane funkcije te ih se mora dijagnostički obraditi i liječiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju optimizacije doze faze III u bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom (medijan trajanja liječenja bio je 30 mjeseci), incidencija pleuralnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca/srčana disfunkcija bila je manja u skupini koja je primala dasatinib u dozi od 100 mg jedanput dnevno nego u skupini koja je primala dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno.

Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je u skupini liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (vidjeti pod „Poremećaji laboratorijskih nalaza“ u nastavku). Medijan trajanja liječenja u skupini liječenoj dozom od 100 mg jedanput dnevno iznosio je 37 mjeseci (raspon: 1 – 91 mjesec). Kumulativne stope odabranih nuspojava prijavljenih u skupini liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno prikazane su u Tablici 6a.

Tablica 6a: Odabrane nuspojave prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze III (bolesnici s KML-om u kroničnoj fazi koji ne podnose imatinib ili su otporni na njega)a

891540-2647655 Minimalno 2 godine praćenja Minimalno 5 godina praćenja Minimalno 7 godina praćenja Svi 3./4. stupnjevi stupanj Svi 3./4. stupnjevi stupanj Svi 3./4. stupnjevi stupanj Preporučeni pojam Postotak (%) bolesnika Proljev Zadržavanje tekućine površinski edem pleuralni izljev generalizirani edem perikardijalni izljev plućna hipertenzija Krvarenje gastrointestinalno krvarenje 27 2 34 4 18 0 18 2 3 0 2 1 0 0 11 1 2 1 28 2 42 6 21 0 24 4 4 0 2 1 0 0 11 1 2 1 28 2 48 7 22 0 28 5 4 0 3 1 2 1 12 1 2 1 a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze III prijavljeni u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno (n = 165)

U ispitivanju optimizacije doze faze III u bolesnika s KML-om u uznapredovaloj fazi i Ph+ ALL-om, medijan trajanja liječenja bio je 14 mjeseci za fazu ubrzanja KML-a, 3 mjeseca za mijeloidnu blastnu krizu KML-a, 4 mjeseca za limfoidnu blastnu krizu KML-a i 3 mjeseca za Ph+ ALL. Odabrane nuspojave prijavljene uz primjenu preporučene početne doze od 140 mg jedanput dnevno prikazane su u Tablici 6b. Ispitivan je i režim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno. Režim liječenja dozom od 140 mg jedanput dnevno pokazao je sličan profil djelotvornosti kao i režim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno, ali je imao povoljniji profil sigurnosti.

Tablica 6b: Odabrane nuspojave prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze III: KML u uznapredovaloj fazi i Ph+ ALLa

90068471907427904441055865279044412265659006847450582900684763497389154092473789006841564893

Preporučen naziv

Proljev

Zadržavanje tekućine površinski edem pleuralni izljev generalizirani edem

kongestivno zatajenje srca / srčana disfunkcijab perikardijalni izljev

plućni edem Krvarenje

gastrointestinalno krvarenje

140 mg jedanput dnevno n = 304

Svi stupnjevi Postotak (%) bolesnika

28 33 15 20 2 1

2 1 23 8

Iskustvo s predoziranjem dasatinibom u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolirane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg dnevno tijekom jednog tjedna prijavljeno je u dva bolesnika u kojih je potom nastupilo značajno smanjenje broja trombocita. Budući da je dasatinib povezan s mijelosupresijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4), bolesnici koji uzmu dozu veću od preporučene moraju biti strogo nadzirani zbog moguće mijelosupresije i primiti odgovarajuću potpornu terapiju.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EA02

Farmakodinamika

Dasatinib inhibira djelovanje BCR-ABL kinaze i obitelji SRC kinaza, kao i mnogih drugih pojedinih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je potentni, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze s djelotvornošću već pri koncentraciji od 0,6-0,8 nM. Dasatinib se veže i za aktivni i za neaktivni oblik BCR-ABL enzima.

Mehanizam djelovanja

Dasatinib in vitro djeluje na linije stanica leukemije koje predstavljaju varijante bolesti osjetljive i otporne na imatinib. Ova neklinička ispitivanja pokazuju da dasatinib može nadvladati otpornost na imatinib koja proizlazi iz prekomjerne ekspresije BCR-ABL, mutacija u domeni BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih puteva signalizacije koji uključuju obitelj SRC kinaza (LYN, HCK) i prekomjerne ekspresije gena za otpornost na više lijekova (engl. multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira obitelj SRC kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u posebnim pokusima na mišjem modelu KML-a, dasatinib je zaustavio progresiju kroničnog KML-a do blastne krize i produžio preživljenje miša u kojem su uzgojene kulture stanica KML-a bolesnika u različitim organima, uključujući i središnji živčani sustav.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U ispitivanju faze I zabilježen je hematološki i citogenetski odgovor za KML u svim fazama i Ph+ ALL u prva 84 liječena bolesnika, koji su bili praćeni do 27 mjeseci. Odgovor je trajao tijekom svih faza KML-a i Ph+ ALL-a.

Provedena su četiri nekontrolirana otvorena klinička ispitivanja faze II s jednom skupinom ispitanika da bi se utvrdila djelotvornost i sigurnost primjene dasatiniba u bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi, fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj krizi, koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose. Jedno randomizirano nekomparativno ispitivanje provedeno je u bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi u kojih prethodno liječenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg dvaput dnevno. Bile su dopuštene prilagodbe doze radi poboljšanja djelotvornosti i smanjenja toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

Provedena su dva randomizirana, otvorena ispitivanja faze III za procjenu djelotvornosti dasatiniba kad se primjenjuje jedanput dnevno u usporedbi s primjenom dasatiniba dvaput dnevno. Uz to je provedeno i jedno otvoreno, randomizirano, komparativno ispitivanje faze III u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi.

Djelotvornost dasatiniba određuje se na temelju stopa hematoloških i citogenetskih odgovora. Trajnost odgovora i procjena stope preživljenja dodatni su dokazi povoljnog kliničkog djelovanja dasatiniba.

Klinička su ispitivanja uključila ukupno 2712 bolesnika, od kojih je 23% bilo u dobi od ≥ 65 godina, a 5% u dobi od ≥ 75 godina.

KML u kroničnoj fazi - novodijagnosticiran

Međunarodno, otvoreno, multicentrično, randomizirano, komparativno ispitivanje faze III provedeno je u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi. Bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primala dasatinib u dozi od 100 mg jedanput dnevno ili imatinib u dozi od 400 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda bila je udio potvrđenog potpunog citogenetskog odgovora (engl. confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) unutar 12 mjeseci. Sekundarne mjere ishoda uključivale su vrijeme cCCyR (mjera trajanja odgovora), vrijeme do nastupa cCCyR-a, stopu značajnog molekularnog odgovora (MMR), vrijeme do MMR-a, preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Ostali važni rezultati mjerenja djelotvornosti uključivali su stope CCyR-a i potpunog molekularnog odgovora (engl. complete molecular response, CMR). Ispitivanje je u tijeku.

Ukupno je 519 bolesnika bilo randomizirano u dvije terapijske skupine: 259 u skupinu koja je primala dasatinib i 260 u skupinu koja je primala imatinib. Bolesnici u dvije terapijske skupine bili su slični u osnovnim značajkama kao što su dob (medijan dobi iznosio je 46 godina u skupini koja je primala dasatinib, u kojoj je 10% bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina, te 49 godina u skupini koja je primala imatinib, u kojoj je 11% bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina), spol (44% žena u skupini koja je primala dasatinib i 37% u skupini koja je primala imatinib) i rasa (51% bijelaca i 42% azijata u skupini koja je primala dasatinib te 55% bijelaca i 37% azijata u skupini koja je primala imatinib). Stratifikacija po Hasfordu na početku ispitivanja bila je slična u obje terapijske skupine (niski rizik: 33% u skupini koja je primala dasatinib i 34% u skupini koja je primala imatinib; umjereni rizik: 48% u skupini koja je primala dasatinib i 47% u skupini koja je primala imatinib; visoki rizik: 19% u skupini koja je primala dasatinib i 19% u skupini koja je primala imatinib). 9006845867145900684603326222844769905739

Uz najmanje 12 mjeseci praćenja, 85% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala dasatinib i 81% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid liječenja unutar 12 mjeseci zbog napredovanja bolesti dogodio se u 3% bolesnika liječenih lijekom dasatinibom i 5% bolesnika liječenih imatinibom.

S najmanje 60 mjeseci praćenja bolesnika, 60% bolesnika randomiziranih u dasatinib skupinu i 63% bolesnika randomiziranih u imatinib skupinu primalo je terapiju za prvu liniju. Prekid unutar 60 mjeseci zbog napredovanja bolesti javio se u 11% bolesnika liječenih dasatinibom i u 14% bolesnika liječenih imatinibom.

Rezultati ispitivanja djelotvornosti prikazani su u Tablici 9. Udio bolesnika koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u skupini koja je primala dasatinib nego u skupini koja je primala imatinib u prvih 12 mjeseci liječenja. Djelotvornost dasatiniba dosljedno je pokazana u svim podskupinama prema dobi, spolu i početnoj razini rizika po Hasfordu.

900684322830Tablica 9: Rezultati djelotvornosti u novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi iz ispitivanja faze III

Citogenetski

Dasatinib n = 259

Imatinib n = 260

Stopa odgovora (95% CI)

p-vrijednost

odgovor unutar 12 mjeseci

cCCyRa 76,8% (71,2 – 81,8) CCyRb 85,3% (80,4 – 89,4)

unutar 24 mjeseca cCCyRa 80,3%

CCyRb 87,3% unutar 36 mjeseci

cCCyRa 82,6% CCyRb 88,0%

unutar 48 mjeseci cCCyRa 82,6%

CCyRb 87,6% unutar 60 mjeseci

cCCyRa 83,0% CCyRb 88,0%

Značajni molekularni odgovorc

12 mjeseci 52,1% (45,9 – 58,3) 24 mjeseca 64,5% (58,3 – 70,3) 36 mjeseci 69,1% (63,1 – 74,7) 48 mjeseci 75,7% (70,0 – 80,8) 60 mjeseci 76,4% (70,8 – 81,5)

66,2% (60,1 – 71,9) 73,5% (67,7 – 78,7)

74,2% 82,3%

77,3% 83,5%

78,5% 83,8%

33,8% (28,1 – 39,9) 50% (43,8 – 56,2) 56,2% (49,9 – 62,3) 62,7% (56,5 – 68,6) 64,2% (58,1 – 70,1)

p < 0,007*

p < 0,00003*

p = 0,0021

900684725 Omjer hazarda (HR)

90068471907490068412082779006841374394

Dasatinib n = 259

Imatinib

n = 260 p-vrijednost

Stopa odgovora (95% CI)

Vrijeme do cCCyR-a Vrijeme do MMR-a Trajanje cCCyR-a

unutar 12 mjeseci (99,99% CI) 1,55 (1,0 – 2,3) 2,01 (1,2 – 3,4) 0,7 (0,4 – 1,4)

unutar 24 mjeseca (95% CI) 1,49 (1,22 – 1,82) 1,69 (1,34 – 2,12) 0,77 (0,55 – 1,10)

unutar 36 mjeseci (95% CI) 1,48 (1,22 – 1,80) 1,59 (1,28 – 1,99 0,77 (0,53 – 1,11)

unutar 48 mjeseci (95% CI) 1,45 (1,20 – 1,77) 1,55 (1,26 – 1,91) 0,81 (0,56 – 1,17)

unutar 60 mjeseci (95% CI) 1,46 (1,20 – 1,77) 1,54 (1,25 – 1,89) 0,79 (0,55 – 1,13)

p < 0,0001* p < 0,0001* p < 0,035

p = 0,0001 p < 0,0001 p = 0,1983

900684-1143a Potvrđen potpuni citogenetski odgovor (cCCyR) definira se kao odgovor zabilježen na dva uzastopna pregleda (u razmaku od najmanje 28 dana).

b Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) temelji se na samo jednoj citogenetskoj pretrazi koštane srži.

c Značajni molekularni odgovor (u bilo kojem trenutku) definirao se kao BCR-ABL omjer ≤ 0,1% na RQ-PCR u uzorcima periferne krvi standardiziran prema Međunarodnoj ljestvici. Ovo su kumulativne vrijednosti koje predstavljaju minimum praćenja za navedeni zadani rok.

* Prilagođeno prema rezultatu po Hasfordu i navedena statistička značajnost prema unaprijed određenoj nominalnoj razini značajnosti.

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti.

U bolesnika s potvrđenim CCyR-om, nakon 60 mjeseci praćenja, medijan vremena do cCCyR-a iznosio je 3,1 mjeseci u skupini koja je primala dasatinib i 5,8 mjeseci u skupini koja je primala imatinib.

Medijan vremena do MMR-a nakon 60 mjeseci praćenja bio je 9,3 mjeseca u skupini koja je primala dasatinib i 15,0 mjeseci u skupini koja je primala imatinib u bolesnika s MMR-om. Ovi rezultati su dosljedni s onima viđenim nakon 12, 24 i 36 mjeseci.

Vrijeme do MMR-a grafički je prikazano na Slici 1. Vrijeme do MMR-a dosljedno je bilo kraće u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

Slika 1: Procjena vremena po Kaplan-Meieru do značajnog molekularnog odgovora (MMR)

900684-2133218UDIO BOLESNIKA S STRATIFICIRANA LOG RANG VRIJEDNOST = 0,0001

MJESECI

___ Dasatinib ------ Imatinib

95440315497412527615496 Cenzurirano Cenzurirano

Skupina

Dasatinib Imatinib

Dasatinib prema imatinibu

# BR. BOLESNIKA S ODGOVOROM / # BR. RANDOMIZIRANIH BOLESNIKA 198/259 167/260

OMJER HAZARDA (95% CI)

1,54 (1,25 – 1,89)

Stope cCCyR-a u terapijskoj skupini koja je primala dasatinib odnosno terapijskoj skupini koja je primala imatinib nakon 3 mjeseca (54% odnosno 30%), 6 mjeseci (70% odnosno 56%), 9 mjeseci (75% odnosno 63%), 24 mjeseca (80% i 74%), 36 mjeseci (83% i 77%), 48 mjeseci (83% i 79%) i 60 mjeseci (83% i 79%) bile su dosljedne primarnoj mjeri ishoda. Stope MMR-a u terapijskoj skupini koja je primala dasatinib odnosno imatinib unutar 3 mjeseca (8% odnosno 0,4%), 6 mjeseci (27% odnosno 8%), 9 mjeseci (39% odnosno 18%), 12 mjeseci (46% odnosno 28%), 24 mjeseca (64% i 46%), 36 mjeseci (67% i 55% ), 48 mjeseci (73% i 60%) i 60 mjeseci (76% i 64%) također su bile dosljedne primarnoj mjeri ishoda.

Stope MMR-a u specifičnim vremenskim točkama grafički su prikazane na Slici 2. Stope MMR-a dosljedno su bile više u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

1080770361033% s MMR Slika 2: Stope MMR-a tijekom vremena - svi randomizirani bolesnici u ispitivanju faze III provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi 9004286378075

Do 2. godine 64%, p < 0,0001

Do 3. godine 67%, p > 0,0055

Do 4. godine 73%, p < 0,0021

Do 5. godine 76%, 0,0022

Do 1. godine 46%, p < 0,0001

______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno --------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno

Mjeseci od randomizacije N

259 260

Udio bolesnika koji su postigli omjer BCR-ABL ≤ 0,01% (smanjene 4-log) u bilo koje vrijeme bila je viša u dasatinib skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (54,1% nasuprot 45%). Udio bolesnika koji su postigli omjer BCR-ABL ≤ 0,0032% (smanjenje 4,5-log) u bilo koje vrijeme bila je viša u dasatinib skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (44% nasuprot 34%).

Stope MR4,5 tijekom vremena grafički su prikazane na Slici 3. Stope MR4,5 dosljedno su bile više u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

Slika 3: Stope MR4,5 tijekom vremena - svi randomizirani bolesnici u ispitivanju faze III provedenom u novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi

N ______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259 --------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno 260

9006843191002

Stopa MMR-a u bilo kojem trenutku u svakoj rizičnoj skupini bila je određena Hasford rezultatom koji je bio veći u dasatinib skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (nizak rizik: 90% i 69%; srednji rizik: 71% i 65%; visok rizik: 67% i 54%).

U dodatnoj je analizi rani molekularni odgovor (definiran kao razine BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu) postigao veći broj bolesnika liječenih dasatinibom (84%) nego bolesnika liječenih imatinibom (64%). U bolesnika koji su postigli rani molekularni odgovor postojao je manji rizik od transformacije, veća stopa preživljenja bez progresije bolesti (PFS) i veća stopa ukupnog preživljenja (OS), kao što je prikazano u Tablici 10.

900684201885

Farmakokinetika dasatiniba ispitana je u 229 zdravih odraslih ispitanika i 84 bolesnika.

Apsorpcija

Dasatinib se brzo apsorbira u bolesnika nakon peroralne primjene, a vršnu koncentraciju postiže između 0,5 – 3 sata. Nakon peroralne primjene, povećanje prosječne izloženosti (AUCτ) otprilike je proporcionalno povećanju doze u doznom rasponu od 25 mg do 120 mg dvaput dnevno. Ukupni prosječni terminalni poluvijek dasatiniba u bolesnika iznosi oko 5 – 6 sati.

Podaci prikupljeni u zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu dasatiniba od 100 mg 30 minuta nakon obroka bogatog masnoćama ukazuju na 14%-tno povećanje prosječne AUC dasatiniba. Obrok siromašan mastima 30 minuta prije primjene dasatiniba rezultirao je 21%-tnim povećanjem prosječne AUC dasatiniba. Opaženi utjecaji hrane ne izazivaju klinički važne promjene u izloženosti. Varijabilnost u izloženosti dasatinibu izraženija je nakon primjene natašte (47% CV) nego nakon primjene uz obrok s malim udjelom masnoća (39% CV) ili obrok bogat masnoćama (32% CV).

Prema analizi populacijske farmakokinetike u populaciji bolesnika procijenjeno je da je varijabilnost u izloženosti dasatinibu prvenstveno posljedica intraindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti u pojedinim vremenskim točkama (44% CV) te u manjoj mjeri interindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti i interindividualne varijabilnosti u klirensu (30% odnosno 32% CV). Ne očekuje se da će ta nasumična intraindividualna varijabilnost u izloženosti u pojedinim vremenskim točkama utjecati na kumulativnu izloženost te djelotvornost ili sigurnost.

Distribucija

Dasatinib u bolesnika ima velik prividni volumen distribucije (2505 l) i koeficijent varijacije (CV% 93%), što ukazuje na to da se lijek široko raspodjeljuje u ekstravaskularnom prostoru. Na temelju in vitro ispitivanja, vezanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosilo je oko 96%.

Biotransformacija

Dasatinib se u ljudi opsežno metabolizira, s mnogim enzimima uključenim u stvaranje njegovih metabolita. U zdravih ispitanika koji su primili 100 mg dasatiniba obilježenog izotopom ugljika [14C], neizmijenjen dasatinib činio je 29% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi. Koncentracija u plazmi i aktivnost izmjerena in vitro pokazuju da metaboliti dasatiniba najvjerojatnije ne igraju veliku ulogu u opaženoj farmakologiji lijeka. CYP3A4 je glavni enzim za metabolizam dasatiniba.

Eliminacija

Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije dasatiniba kreće se u rasponu od 3 sata do 5 sati. Srednja vrijednost prividnog klirensa nakon peroralne primjene iznosi 363,8 l/h (CV% 81,3%).

Dasatinib se pretežno eliminira putem stolice, uglavnom u obliku metabolita. Nakon peroralne primjene pojedinačne doze dasatiniba obilježenog sa [14C], oko 89% doze eliminiralo se u roku od 10 dana, s time da je 4% radioaktivnosti bilo otkriveno u mokraći, a 85% u stolici. Neizmijenjeni dasatinib činio je 0,1% doze u mokraći i 19% doze u stolici, dok su ostatak doze činili metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Učinak na farmakokinetiku dasatiniba u jednostrukoj dozi procjenjivan je kod 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre koji su primali dozu od 50 mg i 5 bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije jetre koji su primali dozu od 20 mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ljude koji su primali dozu od 70 mg dasatiniba. Srednja vrijednost Cmax i AUC dasatiniba prilagođenu za dozu od 70 mg bila je smanjena za 47% kod bolesnika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na 8% kod bolesnika sa normalnom jetrenom funkcijom. Kod bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost Cmax i AUC prilagođena dozi od 70 mg smanjena je za 43% u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre, kod kojih je smanjenje bilo 28% (vidjeti dio 4.2. i 4.4.).

Dasatinib i njegovi metaboliti minimalno se izlučuju putem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dasatiniba ocjenjivala se u 104 pedijatrijska bolesnika s leukemijom ili solidnim tumorima (72 su primala lijek u obliku tablete, a 32 u obliku praška za oralnu suspenziju).

U ispitivanju farmakokinetike u pedijatrijskih bolesnika izloženost dasatinibu normalizirana za dozu (Cavg, Cmin i Cmax) činila se sličnom u 21 bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi i 16 bolesnika s Ph+ ALL-om.

Farmakokinetika dasatiniba u obliku tablete ocjenjivala se u 72 pedijatrijska bolesnika s relapsnom ili refraktornom leukemijom ili solidnim tumorima u peroralnim dozama u rasponu od 60 do 120 mg/m2 jedanput dnevno te od 50 do 110 mg/m2 dvaput dnevno. Podaci su objedinjeni iz dvaju ispitivanja, a pokazali su da se dasatinib brzo apsorbira. Srednja vrijednost Tmax opažena je između 0,5 i 6 sati nakon primjene, a srednja vrijednost poluvijeka kretala se od 2 do 5 sati kod svih razina doze i u svim dobnim skupinama. Farmakokinetika dasatiniba pokazala je proporcionalnost dozi, a u pedijatrijskih je bolesnika opaženo povećanje izloženosti povezano s dozom. Nije bilo značajne razlike u farmakokinetici dasatiniba između djece i adolescenata. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) dasatiniba normalizirane za dozu bile su slične u djece i adolescenata pri različitim razinama doze. Prema simulaciji utemeljenoj na populacijskom farmakokinetičkom modelu, očekuje se da će preporučeno doziranje tableta prema kategorijama tjelesne težine navedeno u dijelu 4.2 dovesti do slične izloženosti kao tablete u dozi od 60 mg/m2. Te podatke treba uzeti u obzir ako se bolesnike planira prebaciti s tableta na prašak za oralnu suspenziju ili obrnuto.

Neklinički sigurnosni profil dasatiniba ocijenjen je u nizu ispitivanja in vitro i in vivo u miševa, štakora, majmuna i kunića.

Primarni toksični učinci nastupili su u probavnom, hematopoetskom i limfnom sustavu. Toksični učinci na probavni sustav ograničavaju doziranje u štakora i majmuna, budući da je crijevo redovito bilo ciljni organ. U štakora su minimalna do umjerena smanjenja parametara eritrocita bila praćena

promjenama u koštanoj srži; slične promjene nastupile su u majmuna, ali uz nižu incidenciju. Limfoidna toksičnost u štakora sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim čvorovima, slezeni i timusu, te smanjene težine limfnih organa. Promjene u probavnom, hematopoetskom i limfnom sustavu bile su reverzibilne i povukle su se nakon prestanka liječenja.

Bubrežne promjene u majmuna liječenih do 9 mjeseci bile su ograničene na porast pozadinske mineralizacije u bubrezima. Krvarenja u kožu zabilježena su u akutnom ispitivanju pojedinačne peroralne doze u majmuna, ali nisu zabilježena u ispitivanjima ponovljene doze ni u majmuna ni u štakora. U štakora je dasatinib inhibirao agregaciju trombocita in vitro i produžio krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije izazivao spontana krvarenja.

Djelovanje dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da dasatinib ima potencijal produljenja faze repolarizacije srčanih klijetki (QT interval). Međutim, u telemetrijskom ispitivanju in vivo pojedinačne doze u budnih majmuna nije bilo promjena u QT intervalu ili obliku EKG valova.

Dasatinib nije pokazao mutageno djelovanje na bakterijske kulture in vitro (Ames test) niti je imao genotoksične učinke u in vivo provedenom mikronukleusnom testu u štakora. Dasatinib je in vitro imao klastogeno djelovanje na dijeljenje stanica jajnika kineskog hrčka (CHO stanice).

Dasatinib nije utjecao na plodnost mužjaka i ženki štakora u konvencionalnom ispitivanju plodnosti niti na rani embrionalni razvoj u štakora, ali je izazvao embrioletalne učinke pri dozama sličnim kliničkim dozama u ljudi. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja, dasatinib je imao embrioletalne učinke s posljedičnim smanjenjem veličine okota u štakora i izazvao promjene u fetalnom kosturu kako štakora, tako i kunića. Ti su se učinci javili pri dozama koje nisu imale toksične učinke na majku, što znači da dasatinib ima selektivne toksične učinke na reprodukciju od faze implantacije do završetka organogeneze.

U miševa je dasatinib izazivao imunosupresiju, koja je ovisila o dozi i učinkovito se rješavala smanjenjem doze i/ili promjenama u rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom in vitro ispitivanju na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay). Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo nakon primjene pojedinačne doze u ženki bezdlakog miša, pri čemu je njihova izloženost bila trostruko veća od izloženosti ljudi nakon primjene preporučene terapijske doze (na temelju AUC).

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti, štakori su dobivali oralne doze dasatiniba od 0,3, 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi razina izloženosti lijeku u plazmi (AUC) općenito je odgovarala izloženosti čovjeka pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg. Zabilježeno je statistički značajno povećanje kombinirane incidencije karcinoma pločastih stanica i papiloma maternice i cerviksa u ženki koje su dobivale visoke doze i adenoma prostate u mužjaka koji su primali niske doze. Važnost ovih nalaza dobivenih u ispitivanjima kancerogenosti na štakorima za ljude nije poznata.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična PH 101 (E460) karmelozanatrij, umrežena (E468) hidroksipropilceluloza (E463)

celuloza, mikrokristalična PH 12 (E460) magnezijev stearat (E470)

Film ovojnica hipromeloza (E464)

titanijev dioksid (E171) triacetin (E1518)

Nije primjenjivo.

2 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Dasatinib Accord Healthcare 20 mg, 50 mg filmom obložene tablete

OPA/Alu/PVC//Alu blisteri (blisteri ili perforirani blisteri s jediničnim dozama).

Kutija sadrži 56 ili 60 filmom obloženih tableta u blisterima.

Kutija sadrži 10 x 1, 56 x 1 ili 60 x 1 filmom obloženu tabletu u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Dasatinib Accord Healthcare 70 mg filmom obložene tablete

OPA/Alu/PVC//Alu blisteri (blisteri ili perforirani blisteri s jediničnim dozama).

Kutija sadrži 56 ili 60 filmom obloženih tableta u blisterima.

Kutija sadrži 10 x 1, 56 x 1 ili 60 x 1 filmom obloženu tabletu u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Dasatinib Accord Healthcare 80 mg ili 140 mg filmom obložene tablete

OPA/Alu/PVC//Alu blisteri (blisteri ili perforirani blisteri s jediničnim dozama).

Kutija sadrži 30 ili 56 filmom obloženih tableta u blisterima.

Kutija sadrži 10 x 1, 30 x 1 ili 56 x 1 filmom obloženu tabletu u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Dasatinib Accord Healthcare 100 mg filmom obložene tablete

OPA/Alu/PVC//Alu blisteri (blisteri ili perforirani blisteri s jediničnim dozama).

Kutija sadrži 30 ili 56 filmom obloženih tableta u blisterima.

Kutija sadrži 10 x 1, 30 x 1 ili 56 x 1 filmom obloženu tabletu u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Filmom obložene tablete se sastoje od jezgre tablete obložene film ovojnicom kako bi se spriječilo izlaganje zdravstvenih radnika djelatnoj tvari. Pri rukovanju nenamjerno zdrobljenim ili prelomljenim tabletama preporučuje se koristiti rukavice od lateksa ili nitrila, kako bi se minimalizirao rizik od izlaganja putem kože.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Dasatinib Accord Healthcare sadrži djelatnu tvar dasatinib. Ovaj lijek koristi se za liječenje kronične mijeloične leukemije (KML) u odraslih, adolescenata i djece u dobi od najmanje godinu dana. Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Bijele krvne stanice uobičajeno pomažu tijelu da se obrani od infekcije. U osoba s KML-om, bijele krvne stanice koje se zovu granulociti nekontrolirano se počnu umnažati. Dasatinib Accord Healthcare sprječava umnažanje tih leukemijskih stanica.

Dasatinib Accord Healthcare se koristi i za liječenje akutne limfoblastične leukemije (ALL) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u odraslih, adolescenata i djece u dobi od najmanje godinu dana te limfoidnog blastnog KML-a u odraslih u kojih prethodno liječenje nije dovelo do poboljšanja. U osoba s ALL-om, bijele krvne stanice koje se zovu limfociti prebrzo se množe i predugo žive. Dasatinib Accord Healthcare sprječava rast tih leukemijskih stanica.

Ako imate dodatnih pitanja o načinu djelovanja lijeka Dasatinib Accord Healthcare ili razlogu zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se liječniku.

Nemojte uzimati Dasatinib Accord Healthcare

 ako ste alergični na dasatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). U slučaju da biste mogli biti alergični, potražite savjet svoga liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Dasatinib Accord Healthcare

 ako uzimate lijekove za razrjeđivanje krvi ili sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka (pogledajte dio „Drugi lijekovi i Dasatinib Accord Healthcare”)

 ako imate ili ste imali problema s jetrom ili srcem

 ako počnete otežano disati, osjetite bol u prsištu ili počnete kašljati dok uzimate Dasatinib Accord Healthcare: to može biti znak da se u plućima ili prsištu zadržava voda (što se zna češće javljati u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih) ili znak promjena na krvnim žilama koje opskrbljuju pluća

 ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer Dasatinib Accord Healthcare može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultirati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja liječnik će pažljvo pregledati bolesnike radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

 ako se tijekom liječenja lijekom Dasatinib Accord Healthcare jave modrice, krvarenje, vrućica, umor i smetenost, obratite se svom liječniku. To može biti znak oštećenja krvnih žila koje se zove trombotična mikroangiopatija (TMA).

Liječnik će redovito kontrolirati Vaše zdravstveno stanje kako bi provjerio ima li Dasatinib Accord Healthcare željeni učinak. Također ćete tijekom uzimanja lijeka Dasatinib Accord Healthcare redovito obavljati krvne pretrage.

Djeca i adolescenti

Nemojte dati ovaj lijek djeci mlađoj od godinu dana. Iskustvo s primjenom lijeka Dasatinib Accord Healthcare u ovoj dobnoj skupini je ograničeno. Pažljivo će se pratiti rast i razvoj kostiju djece koja uzimaju Dasatinib Accord Healthcare.

Drugi lijekovi i Dasatinib Accord Healthcare

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Dasatinib Accord Healthcare se uglavnom razgrađuje u jetri. Određeni lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Dasatinib Accord Healthcare ako se uzimaju istodobno.

Sljedeći se lijekovi ne smiju uzimati zajedno s lijekom Dasatinib Accord Healthcare:  ketokonazol, itrakonazol - to su lijekovi protiv gljivica

 eritromicin, klaritromicin, telitromicin - to su antibiotici  ritonavir - to je antivirusni lijek

 fenitoin, karbamazepin, fenobarbital - koriste se za liječenje epilepsije  rifampicin - koristi se u liječenju tuberkuloze

 famotidin, omeprazol - to su lijekovi koji blokiraju kiselinu u želucu

 gospina trava - biljni pripravak koji se izdaje bez liječničkog recepta i koristi se u liječenju depresije i drugih bolesti (biljka poznata i pod imenom Hypericum perforatum)

Ne uzimajte lijekove koji neutraliziraju kiselinu u želucu (antacidi poput aluminijevog hidroksida ili magnezijevog hidroksida) 2 sata prije ili 2 sata poslije uzimanja lijeka Dasatinib Accord Healthcare.

Ako uzimate lijekove za razrjeđivanje krvi ili sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka, obavijestite o tome liječnika.

Dasatinib Accord Healthcare s hranom i pićem

Dasatinib Accord Healthcare se ne smije uzimati s grejpom niti sokom od grejpa.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, odmah o tome obavijestite liječnika. Dasatinib Accord Healthcare se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim ako to nije jasno neophodno. Liječnik će Vas obavijestiti o mogućim rizicima uzimanja lijeka Dasatinib Accord Healthcare tijekom trudnoće. Muškarcima i ženama koji uzimaju Dasatinib Accord Healthcare savjetuje se da tijekom liječenja koriste djelotvornu kontracepciju.

Ako dojite, obavijestite o tome liječnika. Morate prestati dojiti dok uzimate Dasatinib Accord Healthcare.

Upravljanje vozilima i strojevima

Budite osobito oprezni pri vožnji ili radu na strojevima u slučaju da dobijete nuspojave poput omaglice ili zamagljenog vida.

Dasatinib Accord Healthcare sadrži laktozu.

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Dasatinib Accord Healthcare sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Dasatinib Accord Healthcare će Vam propisati samo liječnik s iskustvom u liječenju leukemije. Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. Dasatinib Accord Healthcare se propisuje odraslim osobama i djeci u dobi od najmanje godinu dana.

Početna doza koja se preporučuje u odraslih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi iznosi 100 mg jedanput dnevno.

Početna doza koja se preporučuje u odraslih bolesnika s KML-om u fazi ubrzanja ili blastnoj krizi ili Ph+ ALL-om iznosi 140 mg jedanput dnevno.

Doziranje za djecu s KML-om u kroničnoj fazi ili Ph+ ALL-om temelji se na tjelesnoj težini. Dasatinib Accord Healthcare se primjenjuje jedanput dnevno kroz usta u obliku Dasatinib Accord Healthcare tableta ili dasatinib praška za oralnu suspenziju. Dasatinib Accord Healthcare tablete ne preporučuju se za bolesnike tjelesne težine manje od 10 kg. Prašak za oralnu suspenziju treba primijeniti u bolesnika koji teže manje od 10 kg i koji ne mogu gutati tablete. Možda će trebati promijeniti dozu lijeka pri prelasku s jednog oblika lijeka na drugi (tj. tablete i prašak za oralnu suspenziju), stoga nemojte prelaziti s jednog oblika na drugi.

Vaš će liječnik odrediti odgovarajući oblik lijeka i dozu na temelju Vaše tjelesne težine, bilo kakvih nuspojava i odgovora na liječenje. Početna doza lijeka Dasatinib Accord Healthcare za djecu izračunava se na temelju tjelesne težine kako je prikazano u nastavku:

Tjelesna težina (kg)a od 10 do manje od 20 kg od 20 do manje od 30 kg od 30 do manje od 45 kg najmanje 45 kg

Dnevna doza (mg) 40 mg

60 mg 70 mg 100 mg

a Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teže manje od 10 kg; u tih bolesnika treba koristiti prašak za oralnu suspenziju

Nema preporuke za doziranje lijeka Dasatinib Accord Healthcare u djece mlađe od godinu dana.

Ovisno o odgovoru na liječenje, liječnik Vam može preporučiti više ili niže doze ili čak nakratko prekinuti liječenje. Za više ili niže doze, možda ćete morati koristiti kombinaciju tableta različitih jačina.

Kako uzimati Dasatinib Accord Healthcare

Tablete uzmite svakog dana u isto vrijeme. Tablete treba progutati cijele. Tablete se ne smiju drobiti, lomiti ni žvakati. Tablete se ne smiju otapati. Ne možete biti sigurni da ste primili točnu dozu

ako zdrobite, prelomite, prožvačete ili otopite tablete. Dasatinib Accord Healthcare tablete mogu se uzimati uz obrok ili bez njega.

Posebne upute za rukovanje lijekom Dasatinib Accord Healthcare

Nije vjerojatno da bi Dasatinib Accord Healthcare tablete bile zdrobljene. Ali ako jesu, osobe koje dolaze u kontakt s tabletama, a nisu bolesnici, moraju koristiti rukavice za jednokratnu uporabu.

Koliko dugo uzimati Dasatinib Accord Healthcare

Dasatinib Accord Healthcare uzimajte svakodnevno sve dok Vam liječnik ne kaže da prestanete. Uzimajte Dasatinib Accord Healthcare onoliko dugo koliko je propisano.

Ako uzmete više lijeka Dasatinib Accord Healthcare nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se javite liječniku. Možda će vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Dasatinib Accord Healthcare

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu. Uzmite sljedeću dozu prema rasporedu u uobičajeno vrijeme.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakog.

 Sljedeće mogu biti znakovi ozbiljnih nuspojava:  Bol u prsištu, otežano disanje, kašljanje i nesvjestica

 Neočekivano krvarenje ili modrice, a da se niste ozlijedili  Krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći ili crna stolica  Znakovi infekcije poput vrućice i jake zimice

 Vrućica, upala usta ili grla, pojava mjehurića ili ljuštenje kože i/ili sluznica Odmah obavijestite liječnika ako primijetite nešto od gore navedenog.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)  Infekcije (uključujući bakterijske, virusne i gljivične)

 Srce i pluća: nedostatak zraka

 Probavni problemi: proljev, loše osjećanje (mučnina, povraćanje)

 Koža, kosa, oko, općenito: kožni osip, vrućica, oticanje lica, šaka i stopala, glavobolja, osjećaj umora ili slabosti, krvarenje

 Bol: bol u mišićima (tijekom liječenja ili nakon njegova prekida), bol u trbuhu

 Pretrage mogu pokazati: snižen broj krvnih pločica, snižen broj bijelih krvnih stanica (neutropenija), anemija, tekućina oko pluća

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

 Infekcije: upala pluća, infekcija virusom herpesa (uključujući citomegalovirus - CMV), infekcija gornjih dišnih putova, ozbiljne infekcije krvi ili tkiva (uključujući manje česte slučajeve sa smrtnim ishodima)

 Srce i pluća: palpitacije (jako lupanje srca), nepravilni otkucaji srca, zastojno zatajenje srca, oslabljen srčani mišić, visoki krvni tlak, povišen krvni tlak u plućima, kašalj

 Probavni problemi: poremećaj apetita, poremećaj osjeta okusa, nadutost ili nadimanje trbuha, upala debelog crijeva, zatvor, žgaravica, vrijed u ustima, povećanje tjelesne težine, gubitak tjelesne težine, gastritis

 Koža, kosa, oko, općenito: trnci u koži, svrbež, suha koža, akne, upalne promjene na koži, neprekidni šum u ušima, gubitak kose, obilno znojenje, poremećaji vida (uključujući zamagljen vid i poremećaj vida), suhoća oka, modrice, depresija, nesanica, naleti crvenila, omaglica, nagnječenja (modrice), anoreksija, pospanost, generalizirani edem

 Bol: bol u zglobovima, slabost mišića, bol u prsištu, bol u šakama i stopalima, zimica, ukočenost mišića i zglobova, spazam mišića

 Pretrage mogu pokazati: tekućina oko srca, tekućina u plućima, aritmija (poremećaj srčanog ritma), febrilna neutropenija, krvarenje u probavni sustav, velika koncentracija mokraćne kiseline u krvi

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

 Srce i pluća: srčani udar (uključujući smrtni ishod), upala srčane ovojnice, nepravilni otkucaji srca, bol u prsima zbog smanjene opskrbe srca krvlju (angina), snižen krvni tlak, suženje dišnih putova koje može izazvati poteškoće s disanjem, astma, povišen krvni tlak u plućnim arterijama (krvnim žilama pluća)

 Probavni problemi: upala gušterače, peptički ulkus, upala jednjaka, otečen trbuh, rascjep kože na analnom kanalu, poteškoće pri gutanju, upala žučnog mjehura, začepljenje žučnih kanala, gastroezofagealni refluks (stanje kod kojega se želučana kiselina i sadržaj želuca vraćaju u grlo)

 Koža, kosa, oko, općenito: alergijska reakcija, uključujući blage, crvene kvržice na koži (erythema nodosum), anksioznost, zbunjenost, promjene raspoloženja, smanjenje seksualnog nagona, malaksalost, tremor, upala oka koja uzrokuje crvenilo ili bol, kožna bolest karakterizirana mekim, crvenim, dobro definiranim mrljama s iznenadnim nastupom vrućice i povišenjem bijelih krvnih stanica (neutrofilna dermatoza), gubitak sluha, osjetljivost na svjetlo, oštećenje vida, pojačano suzenje oka, poremećaj u boji kože, upala potkožnog masnog tkiva, ulkus kože, plikovi na koži, poremećaj noktiju, poremećaj kose, poremećaj ruku-nogu, zatajenje bubrega, učestalo mokrenje, povećanje grudi u muškaraca, poremećaj mjesečnice, opća slabost i nelagoda, smanjena funkcija štitnjače, gubitak ravnoteže u hodu, osteonekroza (bolest kod koje je smanjen dotok krvi u kosti, što može uzrokovati gubitak i odumiranje kosti), artritis, oticanje kože na bilo kojem dijelu tijela

 Bol: upala vena koja može uzrokovati crvenilo, osjetljivost i oteklinu, upala tetiva  Mozak: gubitak pamćenja

 Pretrage mogu pokazati: abnormalni rezultati krvnih pretraga i moguća oslabljena funkcija bubrega uzrokovana otpadnim proizvodima od umirućeg tumora (sindrom lize tumora), niske razine albumina u krvi, niske razine limfocita (jedne vrste bijelih krvnih stanica) u krvi, visoke razine kolesterola u krvi, otečene limfne žlijezde, krvarenje u mozgu, nepravilna električna aktivnost srca, prošireno srce, upala jetre, proteini u urinu, povećana kreatin fosfokinaza (enzim koji se većinom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima), povišene razine troponina (enzima koji se pretežno nalazi u srcu i mišićima kostura), povišene razine gama-glutamiltransferaze (enzima koji se pretežno nalazi u jetri), nakupljanje tekućine mliječnog izgleda oko pluća (hilotoraks)

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

 Srce i pluća: povećanje desne klijetke u srcu, upala srčanog mišića, skupina stanja koja proizlaze iz blokade opskrbe srčanog mišića krvlju (akutni koronarni sindrom), srčani zastoj (prekid protoka krvi iz srca), bolest koronarnih (srčanih) arterija, upala tkiva koje obavija srce i pluća, krvni ugrušci, krvni ugrušci u plućima

 Probavni problemi: gubitak vitalnih hranjivih tvari kao što su proteini iz probavnog trakta, začepljenje crijeva, analna fistula (abnormalan otvor koji vodi od anusa do kože oko anusa), poremećaj funkcije bubrega, šećerna bolest

 Koža, kosa, oko, općenito: grčevi, upala optičkog živca koja može izazvati potpuni ili djelomični gubitak vida, plavo ljubičaste mrlje na koži, neuobičajeno pojačana funkcija štitnjače, upala štitnjače, ataksija (stanje povezano s nedostatkom mišićne koordinacije), poteškoće pri hodanju, spontani pobačaj, upala krvnih žila u koži, kožna fibroza

 Mozak: moždani udar, privremena epizoda poremećaja neurološke funkcije uzrokovana gubitkom krvi, paraliza živca lica, demencija

 Imunološki sustav: teška alergijska reakcija

 Mišićno-koštani sustav i vezivno tkivo: zakašnjelo srastanje zaobljenih dijelova koji tvore zglobove (epifize); sporiji rast ili zastoj u rastu

Ostale prijavljene nuspojave čija učestalost nije poznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) uključuju:

 upalu pluća

 krvarenje u želucu ili crijevima koje može dovesti do smrti

 ponovnu pojavu (ponovnu aktivaciju) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre)

 reakciju s vrućicom, mjehurićima na koži i ulceracijom sluznica

 bolesti bubrega sa simptomima koji uključuju edeme i odstupanja u rezultateima laboratorijskih testova kao što su proteini u urinu i niska razina proteina u krvi

 oštećenje krvnih žila koje se zove trombotična mikroangiopatija (TMA), uključujući smanjen broj crvenih krvnih stanica, smanjen broj krvnih pločica i stvaranje krvnih ugrušaka

Liječnik će Vas pregledavati tijekom trajanja liječenja na navedene nuspojave.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru ili kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Dasatinib Accord Healthcare sadrži

 Djelatna tvar je dasatinib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg ili 140 mg dasatiniba (u obliku dasatinib hidrata).

 Drugi sastojci su:

 Jezgra tablete: laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza PH 101 (E460); umrežena karmelozanatrij (E468); hidroksipropilceluloza (E463); mikrokristalična celuloza PH 112 (E460); magnezijev stearat (E470).

 Film ovojnica: hipromeloza (E464); titanijev dioksid (E171); triacetin (E1518).

Kako Dasatinib Accord Healthcare izgleda i sadržaj pakiranja

Dasatinib Accord Healthcare 20 mg: filmom obložena tableta je bijela do gotovo bijela, bikonveksna okrugla filmom obložena tableta veličine od oko 5,5 mm, s oznakom „IV1“ utisnutom s jedne strane i bez oznake na drugoj strani.

Dasatinib Accord Healthcare 50 mg: filmom obložena tableta je bijela do gotovo bijela, bikonveksna ovalna filmom obložena tableta veličine od oko 10,70 x 5,70 mm, s oznakom „IV2“ utisnutom s jedne strane i bez oznake na drugoj strani.

Dasatinib Accord Healthcare 70 mg: filmom obložena tableta je bijela do gotovo bijela, bikonveksna okrugla filmom obložena tableta veličine od oko 8,7 mm, s oznakom „IV3“ utisnutom s jedne strane i bez oznake na drugoj strani.

Dasatinib Accord Healthcare 80 mg: filmom obložena tableta je bijela do gotovo bijela, bikonveksna trokutasta filmom obložena tableta veličine od oko 10,20 x 9,95 mm, s oznakom „IV4“ utisnutom s jedne strane i bez oznake na drugoj strani.

Dasatinib Accord Healthcare 100 mg: filmom obložena tableta je bijela do gotovo bijela, bikonveksna ovalna filmom obložena tableta veličine od oko 14,70 x 7,10 mm, s oznakom „IV5“ utisnutom s jedne strane i bez oznake na drugoj strani.

Dasatinib Accord Healthcare 140 mg: filmom obložena tableta je bijela do gotovo bijela, bikonveksna, okrugla filmom obložena tableta veličine od oko 10,9 mm, s oznakom „IV6“ utisnutom s jedne strane i bez oznake na drugoj strani.

Dasatanib Accord Healthcare 20 mg i 50 mg filmom obložene tablete dostupne su u kutijama koje sadrže 56 ili 60 filmom obloženih tableta u blisterima i u kutijama koje sadrže 10 x 1, 56 x 1 ili 60 x 1 filmom obloženu tabletu u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Dasatanib Accord Healthcare 70 mg filmom obložene tablete dostupne su u kutijama koje sadrže 56 ili 60 filmom obloženih tableta u blisterima i u kutijama koje sadrže 10 x 1, 56 x 1 ili 60 x 1 filmom obloženu tabletu u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Dasatanib Accord Healthcare 80 mg i 140 mg filmom obložene tablete dostupne su u kutijama koje sadrže 30 ili 56 filmom obloženih tableta u blisterima i u kutijama koje sadrže 10 x 1, 30 x 1 ili 56 x 1 filmom obloženu tabletu u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Dasatanib Accord Healthcare 100 mg filmom obložene tablete dostupne su u kutijama koje sadrže 30 ili 56 filmom obloženih tableta i u kutijama koje sadrže 10 x 1, 30 x 1 ili 56 x 1 filmom obloženu tabletu u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta

08039 Barcelona Španjolska

Proizvođač

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50

Pabianice, 95-200 Poljska

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Utrecht, 3526 KV Nizozemska

Pharmadox Healthcare Limited Kw20a Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000

Malta

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK

Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

Win Medica Α.Ε.

Τηλ: +30 210 74 88 821

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Dasatinib Accord Healthcare*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Dasatinib Accord Healthcare*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Dasatinib Accord Healthcare 20 mg filmom obložene tablete, 60 tableta u blisteru, u kutiji

Dasatinib Accord Healthcare 100 mg filmom obložene tablete, 30 tableta u blisteru, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Dasatinib Accord Healthcare* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Dasatinib Accord Healthcare*

3. Kako uzimati lijek Dasatinib Accord Healthcare*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Dasatinib Accord Healthcare*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta