Darzalex*

4. KLINIČKI PODACI

Multipli mijelom

DARZALEX je indiciran:

u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom ili bortezomibom, melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za autolognu transplantaciju matičnih stanica.

u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom.

u kombinaciji s bortezomibom, talidomidom i deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su prikladni za autolognu transplantaciju matičnih stanica.

u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, za liječenje odraslih bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju.

u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu liniju liječenja koja je uključivala inhibitor proteasoma i lenalidomid i koji su bili refraktorni na lenalidomid ili koji su primili barem dvije prethodne linije liječenja koje su uključivale lenalidomid i inhibitor proteasoma i uz koje je došlo do progresije bolesti tijekom ili nakon zadnje terapije (vidjeti dio 5.1).

kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom čija je prethodna terapija uključivala inhibitor proteasoma i imunomodulator i kojima je bolest progredirala tijekom posljednje terapije.

Asimptomatski multipli mijelom

DARZALEX je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s asimptomatskim multiplim mijelomom i visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma (vidjeti dio 5.1).

Amiloidoza lakih lanaca (AL)

DARZALEX je indiciran u kombinaciji s ciklofosfamidom, bortezomibom i deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom sistemskom amiloidozom lakih lanaca.

Supkutana formulacija lijeka DARZALEX nije namijenjena za intravensku primjenu i smije se primijeniti samo supkutanom injekcijom, u specificiranim dozama.

DARZALEX mora primijeniti zdravstveni radnik, a prvu dozu treba primijeniti u okruženju u kojem je dostupna oprema za reanimaciju.

Važno je provjeriti naljepnicu na bočici kako bi se osiguralo da se bolesniku primjenjuje odgovarajuća formulacija (intravenska ili supkutana) i doza, kako je propisao liječnik.

U bolesnika koji trenutno primaju intravensku formulaciju daratumumaba može se kao alternativa toj formulaciji koristiti DARZALEX otopina za supkutanu injekciju, počevši od sljedeće planirane doze.

Prije i nakon injekcije potrebno je primijeniti lijekove za smanjivanje rizika od reakcija na infuziju daratumumaba. Vidjeti odlomak „Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu” u nastavku te dio 4.4.

Doziranje

Multipli mijelom

Raspored primjene u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom ili pomalidomidom i deksametazonom (režim 4-tjednog ciklusa) i u monoterapiji

Preporučena doza DARZALEX otopine za supkutanu injekciju iznosi 1800 mg, a primjenjuje se tijekom približno 3 – 5 minuta prema sljedećem rasporedu primjene navedenom u tablici 1.

Tablica 1: Raspored primjene lijeka DARZALEX u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (Rd), pomalidomidom i deksametazonom (Pd) (režim doziranja 4-tjednog ciklusa) i u monoterapiji

832104-671012TjedanRaspored1. – 8. tjedanSvaki tjedan (ukupno 8 doza)9. – 24. tjedanaSvaka dva tjedna(ukupno 8 doza)25. tjedan i nadalje do progresije bolestibSvaka četiri tjednaaPrva doza iz rasporeda primjene svaka 2 tjedna daje se u 9. tjednu. bPrva doza iz rasporeda primjene svaka 4 tjedna daje se u 25. tjednu.

Deksametazon treba primjenjivati u dozi od 40 mg tjedno (ili u sniženoj dozi od 20 mg tjedno za bolesnike u dobi od > 75 godina).

Za dozu i raspored primjene lijekova primijenjenih s DARZALEX otopinom za supkutanu injekciju vidjeti dio 5.1 i odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Raspored doziranja u kombinaciji s bortezomibom, melfalanom i prednizonom (režimi 6-tjednog ciklusa)

Preporučena doza DARZALEX otopine za supkutanu injekciju iznosi 1800 mg, a primjenjuje se tijekom približno 3 – 5 minuta prema sljedećem rasporedu primjene navedenom u tablici 2.

Tablica 2: Raspored primjene lijeka DARZALEX u kombinaciji s bortezomibom, melfalanom i prednizonom ([VMP]; režim doziranja 6-tjednog ciklusa)

832104-669544TjedanRaspored1. – 6. tjedanSvaki tjedan (ukupno 6 doza)7. – 54. tjedanaSvaka tri tjedna(ukupno 16 doza)55. tjedan i nadalje do progresije bolestibSvaka četiri tjednaaPrva doza iz rasporeda primjene svaka 3 tjedna daje se u 7. tjednu bPrva doza iz rasporeda primjene svaka 4 tjedna daje se u 55. tjednu

Bortezomib se daje dva puta tjedno u 1., 2., 4. i 5. tjednu tijekom prvog 6-tjednog ciklusa, nakon čega slijedi primjena jedanput tjedno u 1., 2., 4. i 5. tjednu još osam 6-tjednih ciklusa. Za informacije o VMP dozi i rasporedu doziranja kada se primjenjuje s DARZALEX otopinom za supkutanu injekciju vidjeti dio 5.1.

Raspored doziranja u kombinaciji s bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (režimi 4-tjednog ciklusa) za liječenje novodijagnosticiranih bolesnika prikladnih za transplantaciju autolognih matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplant, ASCT)

Preporučena doza DARZALEX otopine za supkutanu injekciju iznosi 1800 mg, a primjenjuje se tijekom približno 3 – 5 minuta prema sljedećem rasporedu primjene navedenom u tablici 3.

832104322579Faza liječenjaTjedniRasporedUvodno liječenje1. – 8. tjedanSvaki tjedan (ukupno 8 doza)9. – 16. tjedanaSvaka dva tjedna (ukupno 4 doze)Prekinuti liječenje radi primjene visokodozne kemoterapije i ASCT-aKonsolidacija1. – 8. tjedanbSvaka dva tjedna (ukupno 4 doze)Tablica 3: Raspored primjene lijeka DARZALEX u kombinaciji s bortezomibom, talidomidom i deksametazonom ([VTd]; režim doziranja 4-tjednog ciklusa)

aPrva doza iz rasporeda primjene svaka 2 tjedna daje se u 9. tjednu.

bPrva doza iz rasporeda primjene svaka 2 tjedna daje se u 1. tjednu nakon ponovnog uvođenja liječenja poslije ASCT-a.

Deksametazon u 1. i 2. ciklusu liječenja treba primijeniti u dozi od 40 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. dana, a u 3. i 4. ciklusu u dozi od 40 mg 1. i 2. dana i zatim u dozi od 20 mg pri sljedećim primjenama (8., 9., 15. i 16. dana). U 5. i 6. ciklusu liječenja deksametazon treba primijeniti u dozi od 20 mg 1., 2., 8., 9., 15. i 16. dana.

Za dozu i raspored primjene lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji s DARZALEX otopinom za supkutanu injekciju vidjeti dio 5.1 i odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Raspored doziranja u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (režimi 4-tjednog ciklusa) za liječenje novodijagnosticiranih bolesnika prikladnih za transplantaciju autolognih matičnih stanica (ASCT)

Preporučena doza DARZALEX otopine za supkutanu injekciju iznosi 1800 mg, a primjenjuje se tijekom približno 3 – 5 minuta prema sljedećem rasporedu primjene navedenom u tablici 4.

Tablica 4: Raspored primjene lijeka DARZALEX u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom ([VRd]; režim doziranja 4-tjednog ciklusa)

Faza liječenja	Tjedni	Raspored
Uvodno liječenje	1. – 8. tjedan	Svaki tjedan (ukupno 8 doza)
	9. – 16. tjedana	Svaka dva tjedna (ukupno 4 doze)
Prekinuti liječenje radi primjene visokodozne kemoterapije i ASCT-a
Konsolidacija	17. – 24. tjedanb	Svaka dva tjedna (ukupno 4 doze)
Terapija održavanja	25. tjedan i nadalje do progresije bolestic	Svaka četiri tjedna

8321042921aPrva doza iz rasporeda primjene svaka 2 tjedna daje se u 9. tjednu.

b17. tjedan odgovara ponovnom uvođenju liječenja nakon oporavka od ASCT-a.

cLiječenje lijekom DARZALEX može se prekinuti u bolesnika koji postignu negativan nalaz na MRD održan tijekom 12 mjeseci i koji su primali terapiju održavanja najmanje 24 mjeseca.

Deksametazon treba primijeniti u dozi od 40 mg 1. – 4. dana i 9. – 12. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tijekom uvodnog i konsolidacijskog liječenja (1. – 6. ciklus).

Za dozu i raspored primjene lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji s DARZALEX otopinom za supkutanu injekciju vidjeti dio 5.1 i odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Raspored primjene u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (režimi 3-tjednog ciklusa) za liječenje novodijagnosticiranih bolesnika koji nisu prikladni za ASCT

Preporučena doza DARZALEX otopine za supkutanu injekciju iznosi 1800 mg, a primjenjuje se tijekom približno 3 – 5 minuta prema sljedećem rasporedu primjene navedenom u tablici 5.

832104322515TjedniRaspored1. – 6. tjedanSvaki tjedan (ukupno 6 doza)7. – 24. tjedanaSvaka tri tjedna (ukupno 6 doza)25. tjedan i nadalje do progresije bolestibSvaka četiri tjednaTablica 5: Raspored primjene lijeka DARZALEX u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom ([VRd]; režim doziranja 3-tjednog ciklusa)

aPrva doza iz rasporeda primjene svaka 3 tjedna daje se u 7. tjednu. bPrva doza iz rasporeda primjene svaka 4 tjedna daje se u 25. tjednu.

Deksametazon treba primijeniti u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana tijekom svakog 21-dnevnog ciklusa, od 1. do 8. ciklusa. Za bolesnike u dobi od > 75 godina ili male tjelesne težine (ITM < 18,5) deksametazon se može primijeniti u dozi od 20 mg 1., 4., 8. i 11. dana.

Za dozu i raspored primjene lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji s DARZALEX otopinom za supkutanu injekciju vidjeti dio 5.1 i odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Raspored primjene u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (režim 3-tjednog ciklusa)

Preporučena doza DARZALEX otopine za supkutanu injekciju iznosi 1800 mg, a primjenjuje se tijekom približno 3 – 5 minuta prema sljedećem rasporedu primjene navedenom u tablici 6.

Tablica 6: Raspored primjene lijeka DARZALEX u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (Vd) (režim doziranja 3-tjednog ciklusa)

832104-669594TjedanRaspored1. – 9. tjedanSvaki tjedan (ukupno 9 doza)10. – 24. tjedanaSvaka tri tjedna(ukupno 5 doza)25. tjedan i nadalje do progresije bolestibSvaka četiri tjednaa Prva doza iz rasporeda primjene svaka 3 tjedna daje se u 10. tjednu. b Prva doza iz rasporeda primjene svaka 4 tjedna daje se u 25. tjednu.

Deksametazon u prvih 8 ciklusa liječenja bortezomibom treba primijeniti u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana ili u sniženoj dozi od 20 mg tjedno za bolesnike u dobi od > 75 godina, bolesnike male tjelesne težine (ITM < 18,5), bolesnike s loše kontroliranom šećernom bolešću ili one koji nisu podnosili prethodnu terapiju steroidima.

Za dozu i raspored primjene lijekova primijenjenih s DARZALEX otopinom za supkutanu injekciju vidjeti dio 5.1 i odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Asimptomatski multipli mijelom

Raspored primjene u monoterapiji (režim 4-tjednog ciklusa)

Preporučena doza DARZALEX otopine za supkutanu injekciju iznosi 1800 mg, a primjenjuje se tijekom približno 3 – 5 minuta prema sljedećem rasporedu primjene navedenom u tablici 7.

Tablica 7: Raspored primjene lijeka DARZALEX u monoterapiji kod asimptomatskog multiplog mijeloma (režim doziranja 4-tjednog ciklusa)a

832104-831243TjedniRaspored1. – 8. tjedanSvaki tjedan (ukupno 8 doza)9. – 24. tjedanaSvaka dva tjedna(ukupno 8 doza)25. tjedan i nadalje do progresije bolesti ili tijekom najviše 3 godinebSvaka četiri tjednaaPrva doza iz rasporeda primjene svaka 2 tjedna daje se u 9. tjednu. bPrva doza iz rasporeda primjene svaka 4 tjedna daje se u 25. tjednu.

AL amiloidoza

Raspored primjene u kombinaciji s bortezomibom, ciklofosfamidom i deksametazonom (režim 4-tjednog ciklusa)

Preporučena doza DARZALEX otopine za supkutanu injekciju iznosi 1800 mg, a primjenjuje se tijekom približno 3 – 5 minuta prema sljedećem rasporedu primjene navedenom u tablici 8.

Tablica 8: Raspored primjene lijeka DARZALEX za liječenje AL amiloidoze u kombinaciji s bortezomibom, ciklofosfamidom i deksametazonom ([VCd]; režim doziranja

4-tjednog ciklusa)a

832104-669699TjedanRaspored1. – 8. tjedanSvaki tjedan (ukupno 8 doza)9. – 24. tjedanbSvaka dva tjedna(ukupno 8 doza)25. tjedan i nadalje do progresije bolesticSvaka četiri tjednaaU kliničkom se ispitivanju DARZALEX primjenjivao do progresije bolesti ili tijekom najviše 24 ciklusa (~ 2 godine) od prve doze ispitivane terapije.

bPrva doza iz rasporeda primjene svaka 2 tjedna daje se u 9. tjednu. cPrva doza iz rasporeda primjene svaka 4 tjedna daje se u 25. tjednu.

Za dozu i raspored primjene lijekova primijenjenih s DARZALEX otopinom za supkutanu injekciju vidjeti dio 5.1 i odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti planiranu dozu lijeka DARZALEX, ona se mora primijeniti što je prije moguće, a raspored primjene potrebno je sukladno tome prilagoditi kako bi se održao potreban razmak između doza.

Promjene doze

Smanjenja doza lijeka DARZALEX se ne preporučuju. U slučaju hematološke toksičnosti može biti potrebna odgoda primjene radi oporavka broja krvnih stanica (vidjeti dio 4.4). Informacije o lijekovima koji se daju u kombinaciji s lijekom DARZALEX vidjeti u odgovarajućem sažetku opisa svojstava lijeka.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo potrebno prilagođavati dozu ni brzinu primjene DARZALEX otopine za supkutanu injekciju radi zbrinjavanja reakcija na infuziju.

Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu

Lijekovi koji se primjenjuju prije injekcije

Svim se bolesnicima 1 – 3 sata prije svake primjene DARZALEX otopine za supkutanu injekciju moraju (peroralno ili intravenski) primijeniti lijekovi za smanjenje rizika od reakcija na infuziju, sukladno uputama u nastavku:

Kortikosteroidi (dugodjelujući ili srednje dugog djelovanja) -Monoterapija:

Metilprednizolon u dozi od 100 mg ili ekvivalent. Nakon druge injekcije doza kortikosteroida može se smanjiti na 60 mg metilprednizolona.

-Kombinirana terapija:

Deksametazon u dozi od 20 mg (ili ekvivalent), primijenjen prije svake injekcije DARZALEX otopine za supkutanu injekciju. Kada se deksametazon primjenjuje kao specifičan kortikosteroid osnovnog režima liječenja, terapijska doza deksametazona poslužit će umjesto toga i kao premedikacija na dane primjene lijeka DARZALEX (vidjeti dio 5.1).

Dodatni specifični kortikosteroidi osnovnog režima liječenja (npr. prednizon) ne smiju se uzimati na dane primjene lijeka DARZALEX kada su bolesnici primili deksametazon (ili ekvivalent) kao premedikaciju.

Antipiretici (paracetamol u dozi od 650 do 1000 mg peroralno).

Antihistaminik (25 – 50 mg difenhidramina ili ekvivalenta peroralno ili intravenski).

Inhibitor leukotrijena (montelukast u peroralnoj dozi od 10 mg ili ekvivalent) preporučuje se 1. dana 1. ciklusa u bolesnika s asimptomatskim multiplim mijelomom.

Lijekovi koji se primjenjuju nakon injekcije

Radi smanjenja rizika od odgođenih reakcija na infuziju, bolesnicima se moraju dati lijekovi koji se primjenjuju nakon injekcije, sukladno uputama u nastavku:

-Monoterapija:

Bolesnicima se prva dva dana nakon svake injekcije (počevši dan nakon injekcije) mora dati oralni kortikosteroid (20 mg metilprednizolona ili ekvivalentna doza kortikosteroida srednje dugog djelovanja ili dugodjelujućeg kortikosteroida, u skladu s lokalnim standardima).

-Kombinirana terapija:

Razmotrite primjenu niske doze metilprednizolona peroralno (≤ 20 mg) ili ekvivalenta dan nakon injekcije lijeka DARZALEX. Međutim, ako se specifičan kortikosteroid (npr. deksametazon, prednizon) koji se daje u sklopu osnovnog režima primjenjuje dan nakon injekcije lijeka DARZALEX, možda neće biti potrebni dodatni lijekovi koji se primjenjuju nakon injekcije (vidjeti dio 5.1).

Ako bolesnik ne doživi veću reakciju na injekciju nakon prve tri injekcije, može se prekinuti primjena kortikosteroida nakon injekcije (izuzev kortikosteroida koji se primjenjuju u sklopu osnovnog režima).

Nadalje, u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću u anamnezi potrebno je razmotriti primjenu kratkodjelujućih i dugodjelujućih bronhodilatatora te inhalacijskih kortikosteroida nakon injekcije. Ako bolesnik ne doživi veću reakciju na infuziju nakon prve četiri injekcije, liječnik može odlučiti prekinuti primjenu tih inhalacijskih lijekova nakon injekcije.

Profilaksa reaktivacije herpes zoster virusa

Potrebno je razmotriti antivirusnu profilaksu radi sprječavanja reaktivacije herpes zoster virusa.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja daratumumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. S obzirom na rezultate populacijskih farmakokinetičkih analiza, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja daratumumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka DARZALEX u djece mlađe od 18 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Tjelesna težina (> 120 kg)

Primjena DARZALEX otopine za supkutanu injekciju u fiksnoj dozi (1800 mg) ispitivala se u ograničenog broja bolesnika tjelesne težine > 120 kg pa djelotvornost za te bolesnike nije ustanovljena. Trenutno se ne može preporučiti prilagođavanje doze na temelju tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Supkutana formulacija lijeka DARZALEX nije namijenjena za intravensku primjenu i smije se primijeniti samo supkutanom injekcijom u specificiranim dozama. Za posebne mjere opreza prije primjene vidjeti dio 6.6.

Da bi se izbjeglo začepljenje igle, hipodermijsku iglu za injekciju ili komplet za supkutanu infuziju treba pričvrstiti na štrcaljku neposredno prije injekcije.

Dozu od 15 ml DARZALEX otopine za supkutanu injekciju treba injicirati u supkutano tkivo abdomena približno 7,5 cm desno ili lijevo od pupka tijekom približno 3 – 5 minuta. DARZALEX otopina za supkutanu injekciju ne smije se injicirati na druga mjesta na tijelu jer nema dostupnih podataka.

Mjesto injiciranja treba mijenjati kod svake sljedeće injekcije.

DARZALEX otopina za supkutanu injekciju nikada se ne smije primijeniti u područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir, tvrda ili prekrivena ožiljcima.

Ako bolesnik osjeti bol, potrebno je privremeno zaustaviti ili usporiti primjenu lijeka. Ako se smanjenjem brzine injiciranja bol ne ublaži, za primjenu preostalog dijela te doze može se odabrati neko drugo mjesto injiciranja na suprotnoj strani abdomena.

Tijekom liječenja DARZALEX otopinom za supkutanu injekciju ne smiju se primijeniti drugi lijekovi za supkutanu primjenu na isto mjesto kao i DARZALEX.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Reakcije na infuziju

DARZALEX otopina za supkutanu injekciju može uzrokovati teške i/ili ozbiljne reakcije na infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije. U kliničkim su ispitivanjima reakcije na infuziju zabilježene u približno 8,5% (134/1573) bolesnika. Većina reakcija na infuziju nastupila je nakon prve injekcije i bile su 1. – 2. stupnja težine. Reakcije na infuziju koje su se javile nakon sljedećih injekcija opažene su u 1% bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Medijan vremena do nastupa reakcije na infuziju nakon injekcije lijeka DARZALEX iznosio je 3,3 sata (raspon: 0,08 – 83 sata). Većina reakcija na infuziju nastupila je na dan primjene lijeka. Odgođene reakcije na infuziju zabilježene su u 1% bolesnika.

Znakovi i simptomi reakcija na infuziju mogu uključivati respiratorne simptome, kao što su kongestija nosa, kašalj, nadraženost grla, alergijski rinitis i piskanje pri disanju, ali i pireksiju, bol u prsnom košu, pruritus, zimicu, povraćanje, mučninu, hipotenziju i zamagljen vid. Zabilježene su i teške reakcije, uključujući bronhospazam, hipoksiju, dispneju, hipertenziju, tahikardiju i očne nuspojave (uključujući efuziju žilnice, akutnu miopiju i akutni glaukom zatvorenog kuta) (vidjeti dio 4.8).

Bolesnicima treba primijeniti premedikaciju antihistaminicima, antipireticima i kortikosteroidima te ih nadzirati i savjetovati o reakcijama na infuziju, naročito tijekom i nakon prve i druge injekcije. U bolesnika s asimptomatskim multiplim mijelomom potrebno je razmotriti premedikaciju inhibitorima leukotrijena 1. dana 1. ciklusa. U slučaju razvoja anafilaktičke reakcije ili reakcije opasne po život

(4. stupnja) odmah se mora uvesti odgovarajuće hitno liječenje, a liječenje lijekom DARZALEX mora se odmah trajno obustaviti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Radi smanjenja rizika od odgođenih reakcija na infuziju, svim se bolesnicima nakon injekcije lijeka DARZALEX moraju dati oralni kortikosteroidi (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću u anamnezi možda će biti potrebno nakon injekcije primijeniti dodatne lijekove za zbrinjavanje respiratornih komplikacija. U bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću treba razmotriti primjenu kratkodjelujućih i dugodjelujućih bronhodilatatora ili inhalacijskih kortikosteroida nakon injekcije. Ako se pojave očni simptomi, prekinite primjenu lijeka DARZALEX i potražite hitnu oftalmološku procjenu prije nego ponovno započnete s primjenom lijeka DARZALEX (vidjeti dio 4.2).

Neutropenija/trombocitopenija

DARZALEX može pogoršati neutropeniju i trombocitopeniju induciranu osnovnim liječenjem (vidjeti dio 4.8).

Tijekom liječenja treba periodički kontrolirati kompletnu krvnu sliku prema uputama proizvođača lijekova koji se primjenjuju u sklopu osnovne terapije. Bolesnike s neutropenijom treba nadzirati zbog moguće pojave znakova infekcije. Možda će biti potrebno odgoditi primjenu lijeka DARZALEX kako bi se broj krvnih stanica oporavio. U bolesnika manje tjelesne težine koji su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX opažene su više stope neutropenije, no one nisu bile povezane s višim stopama ozbiljnih infekcija. Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka DARZALEX. Potrebno je razmotriti primjenu potpornih mjera poput transfuzije ili faktora rasta.

Interferencija s indirektnim antiglobulinskim testom (indirektan Coombsov test)

Daratumumab se veže za CD38, koji se u malim količinama nalazi na crvenim krvnim stanicama (eritrocitima) te može dovesti do pozitivnog nalaza indirektnog Coombsova testa. Pozitivan nalaz

indirektnog Coombsova testa uzrokovan djelovanjem daratumumaba može potrajati do 6 mjeseci nakon posljednje primjene daratumumaba. Treba napomenuti da daratumumab vezan za eritrocite može otežati detekciju protutijela na manje značajne antigene u bolesnikovu serumu. Nema utjecaja na određivanje bolesnikove krvne grupe (ABO) ni Rh faktora.

Prije početka liječenja daratumumabom treba učiniti tipizaciju i probir bolesnika. Prema lokalnoj praksi prije početka liječenja daratumumabom može se uzeti u obzir fenotipizacija. Daratumumab ne utječe na genotipizaciju eritrocita, te se ona može provesti u svakom trenutku.

U slučaju planirane transfuzije, potrebno je obavijestiti centre za transfuziju krvi o toj interferenciji s nalazima indirektnog antiglobulinskog testa (vidjeti dio 4.5). Ako je potrebna hitna transfuzija, mogu se primijeniti ABO/RhD-kompatibilni eritrociti za koje nije provedena križna proba, u skladu s praksom lokalne banke krvi.

Interferencija s određivanjem potpunog odgovora

Daratumumab je humano IgG kapa monoklonsko protutijelo koje se može otkriti i testom elektroforeze serumskih proteina (SPE) i testom imunofiksacije (IFE), koji se koriste za kliničko praćenje endogenih M proteina (vidjeti dio 4.5). Ova interferencija može utjecati na određivanje potpunog odgovora i progresiju bolesti u nekih bolesnika s IgG kapa mijeloma proteinom.

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV)

U bolesnika liječenih lijekom DARZALEX prijavljena je reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV), u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Prije početka liječenja lijekom DARZALEX u svih je bolesnika potrebno provesti probir na HBV.

Bolesnike s pozitivnim nalazom serološkog testiranja na HBV treba nadzirati zbog moguće pojave kliničkih i laboratorijskih znakova reaktivacije HBV-a tijekom liječenja lijekom DARZALEX i još najmanje 6 mjeseci po njegovu završetku. Bolesnike je potrebno zbrinuti sukladno trenutno važećim kliničkim smjernicama. Razmotrite potrebu za konzultiranjem sa specijalistom za liječenje hepatitisa prema kliničkim indikacijama.

U bolesnika kod kojih je došlo do reaktivacije HBV-a tijekom liječenja lijekom DARZALEX treba prekinuti liječenje lijekom DARZALEX i započeti odgovarajuću terapiju. O nastavku liječenja lijekom DARZALEX u bolesnika kod kojih je reaktivacija HBV-a dovoljno dobro kontrolirana treba razgovarati s liječnicima specijaliziranima za liječenje HBV-a.

Tjelesna težina (> 120 kg)

U bolesnika tjelesne težine > 120 kg postoji mogućnost smanjene djelotvornosti lijeka DARZALEX otopina za injekciju za supkutanu primjenu (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne bi smjeli primiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži i manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Budući da je daratumumab IgG1қ monoklonsko protutijelo, nije vjerojatno da će izlučivanje daratumumaba u neizmijenjenu obliku putem bubrega i njegov metabolizam posredovan jetrenim enzimima činiti važne putove eliminacije. Stoga se ne očekuje da će varijacije enzima koji metaboliziraju lijekove utjecati na eliminaciju daratumumaba. Zbog velikog afiniteta vezanja za

jedinstven epitop na proteinu CD38, ne očekuje se da će daratumumab izmijeniti enzime koji metaboliziraju lijekove.

Kliničke farmakokinetičke ocjene intravenskih ili supkutanih formulacija daratumumaba u kombinaciji s lenalidomidom, pomalidomidom, talidomidom, bortezomibom, melfalanom, prednizonom, karfilzomibom, ciklofosfamidom i deksametazonom nisu ukazale na klinički značajnu interakciju između daratumumaba i ovih malomolekulskih lijekova.

Interferencija s indirektnim antiglobulinskim testom (indirektan Coombsov test)

Daratumumab se veže za CD38 na eritrocitima i utječe na testove kompatibilnosti, uključujući probir na protutijela i križne probe (vidjeti dio 4.4). Metode za ublažavanje interferencije daratumumaba uključuju tretiranje reagentnih eritrocita ditiotreitolom (DTT-om) kako bi se prekinulo vezanje daratumumaba ili druge lokalno validirane metode. Budući da je Kell sustav krvnih grupa također osjetljiv na tretiranje DTT-om, nakon isključivanja ili identificiranja aloprotutijela uz pomoć eritrocita tretiranih DTT-om potrebno je uvesti Kell-negativne jedinice. S druge strane, mogu se također uzeti u obzir fenotipiziranje ili genotipiziranje (vidjeti dio 4.4).

Interferencija s testovima elektroforeze serumskih proteina i imunofiksacije

Daratumumab se može otkriti testovima elektroforeze serumskih proteina (SPE) i imunofiksacije (IFE) koji se koriste za praćenje bolesti putem monoklonskih imunoglobulina (M proteina). Ovo može dovesti do lažno pozitivnih rezultata testova SPE i IFE u bolesnika s IgG kapa mijeloma proteinom koji utječu na početnu procjenu potpunog odgovora prema kriterijima Međunarodne radne skupine za mijelom. U bolesnika s trajnim vrlo dobrim djelomičnim odgovorom, kada se sumnja na interferenciju daratumumabom, u obzir uzmite korištenje validiranih IFE analiza specifičnih na daratumumab, kako biste razlikovali daratumumab od bilo kojeg endogenog M proteina preostalog u bolesnikovom serumu, kako bi se omogućilo određivanje potpunog odgovora.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 3 mjeseca nakon prestanka liječenja daratumumabom.

Trudnoća

Podaci o primjeni daratumumaba u trudnica ne postoje ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama nisu dostatna vezano uz reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka DARZALEX se ne preporučuje tijekom trudnoće ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se daratumumab u majčino mlijeko.

Rizik za novorođenčad/dojenčad se ne može isključiti. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za majku, potrebno je donijeti odluku o tome hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje / suzdržati se od liječenja lijekom DARZALEX.

Plodnost

Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se odredili mogući učinci daratumumaba na plodnost muškaraca ili žena (vidjeti dio 5.3).

DARZALEX ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, u bolesnika koji uzimaju daratumumab zabilježen je umor i to se mora uzeti u obzir prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (≥ 20% bolesnika) zabilježene kod primjene daratumumaba (intravenske ili supkutane formulacije) u monoterapiji ili kombiniranoj terapiji bile su reakcije na infuziju, umor, mučnina, proljev, konstipacija, pireksija, dispneja, kašalj, neutropenija, trombocitopenija, anemija, periferni edem, periferna neuropatija, infekcija gornjih dišnih putova, bol u mišićima i kostima i bolest COVID-19. Ozbiljne nuspojave bile su pneumonija, bronhitis, infekcija gornjih dišnih putova, sepsa, plućni edem, gripa, pireksija, dehidracija, proljev, atrijska fibrilacija i sinkopa.

Sigurnosni profil supkutane formulacije lijeka DARZALEX bio je sličan onom intravenske formulacije, uz izuzetak niže stope reakcija na infuziju. U ispitivanju faze III MMY3012 neutropenija je bila jedina nuspojava čija je učestalost bila ≥ 5% veća kod primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX nego kod intravenske primjene daratumumaba (3. ili 4. stupanj: 13% naspram 8%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 9 sažeto se navode nuspojave koje su se javile u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX ili intravenskom formulacijom daratumumaba.

Podaci odražavaju izloženost supkutanoj formulaciji lijeka DARZALEX (u dozi od 1800 mg) u 1187 bolesnika s multiplim mijelomom. Podaci uključuju 260 bolesnika iz aktivnim lijekom kontroliranog ispitivanja faze III (MMY3012) koji su primali DARZALEX otopinu za supkutanu injekciju u monoterapiji, 149 bolesnika iz aktivnim lijekom kontroliranog ispitivanja faze III (MMY3013) koji su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom (D-Pd), 351 bolesnika iz aktivnim lijekom kontroliranog ispitivanja faze III (MMY3014) koji je primao supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u

kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (D-VRd) i 197 bolesnika iz aktivnim lijekom kontroliranog ispitivanja faze III (MMY3019) s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom kod kojih transplantacija nije bila planirana kao prva terapija ili koji nisu bili prikladni za transplantaciju, a koji su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (D-VRd). Podaci odražavaju i tri otvorena klinička ispitivanja u kojima su bolesnici primali DARZALEX otopinu za supkutanu injekciju u monoterapiji (N=31, ispitivanja MMY1004 i MMY1008) ili u kombiniranoj terapiji (ispitivanje MMY2040) s bortezomibom, melfalanom i prednizonom (D-VMP, n=67), lenalidomidom i deksametazonom (D-Rd, n=65) ili bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (D-VRd, n=67). Podaci odražavaju izloženost 193 bolesnika s asimptomatskim multiplim mijelomom i visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma iz randomiziranog ispitivanja faze III (SMM3001) u kojem su bolesnici primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u monoterapiji. Nadalje, podaci odražavaju izloženost

193 bolesnika s novodijagnosticiranom AL amiloidozom iz aktivnim lijekom kontroliranog ispitivanja faze III (AMY3001) u kojem su bolesnici primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u kombinaciji s bortezomibom, ciklofosfamidom i deksametazonom (D-VCd).

Sigurnosni podaci odražavaju i izloženost intravenskoj formulaciji daratumumaba (u dozi od 16 mg/kg) u 2324 bolesnika s multiplim mijelomom, uključujući 1910 bolesnika koji su primali

intravensku formulaciju daratumumaba u kombinaciji s osnovnim režimima i 414 bolesnika koji su primali intravensku formulaciju daratumumaba u monoterapiji. Uključene su i nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 9: Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom, uključujući asimptomatski multipli mijelom s visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma, i AL amiloidozom liječenih intravenskom ili supkutanom formulacijom daratumumaba

Klasifikacija organskih sustava	Nuspojava	Učestalost	Incidencija (%)
			Svi stupnjevi	3. – 4. stupanj
Infekcije i infestacije	infekcija gornjih dišnih putovaa	vrlo često	46	3
	bolest COVID-19a,g		23	6
	pneumonijaa		19	11
	bronhitisa		14	1
	infekcija mokraćnih putova	često	7	1
	sepsaa		4	4
	citomegalovirusna infekcijaa	manje često	< 1	< 1#
	reaktivacija virusa hepatitisa Ba		< 1	< 1
Poremećaji krvi i limfnog sustava	neutropenijaa	vrlo često	42	36
	trombocitopenijaa		30	18
	anemijaa		26	11
	limfopenijaa		12	10
	leukopenijaa		11	6
Poremećaji imunološkog sustava	hipogamaglobulinemijaa	često	3	< 1#
	anafilaktička reakcijab	rijetko	-	-
Poremećaji metabolizma i prehrane	hipokalijemijaa	vrlo često	10	3
	smanjen tek		10	< 1
	hiperglikemija	često	6	3
	hipokalcijemija		6	1
	dehidracija		2	1#
Psihijatrijski poremećaji	nesanica	vrlo često	17	1#
Poremećaji živčanog sustava	periferna neuropatija	vrlo često	31	4
	glavobolja		11	< 1#
	omaglica	često	9	< 1#
	parestezija		9	< 1
	sinkopa		3	2#
Srčani poremećaji	atrijska fibrilacija	često	4	1
Krvožilni poremećaji	hipertenzijaa	često	9	4
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	kašalja	vrlo često	22	< 1#
	dispnejaa		18	2
	plućni edema	često	1	< 1
Poremećaji probavnog sustava	proljev	vrlo često	33	5
	konstipacija		28	1
	mučnina		22	1#
	bol u abdomenua		14	1
	povraćanje		13	1#
	pankreatitisa	često	1	< 1
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	osip	vrlo često	12	1#
	pruritus	često	6	< 1#
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	bol u mišićima i kostimaa,h	vrlo često	35	3
	artralgija		14	1
	mišićni spazmi		12	< 1#
Opći poremećaji i	umor	vrlo često	24	4

832104-1660017periferni edema241pireksija221astenija192reakcije na mjestu injiciranjad,e100zimicačesto8< 1#Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacijereakcije na infuzijucintravenska formulacija daratumumabafvrlo često395supkutana formulacija daratumumabaečesto91#Nijedan slučaj 4. stupnja.

aUkazuje na grupiranje pojmova.

bNuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet.

cReakcije na infuziju uključuju pojmove za koje su ispitivači utvrdili da su povezani s infuzijom/injekcijom daratumumaba.

dReakcije na mjestu injiciranja uključuju pojmove za koje su ispitivači utvrdili da su povezani s injekcijom daratumumaba.

eUčestalost utvrđena samo na temelju podataka iz ispitivanja supkutane formulacije daratumumaba (N=1573).

fUčestalost utvrđena samo na temelju podataka iz ispitivanja intravenske formulacije daratumumaba (N=2324).

gIncidencija se temelji na podskupini bolesnika iz ispitivanja MMY3003, MMY3006, MMY3008 i MMY3013 koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka 1. veljače 2020. (početak pandemije bolesti COVID-19) ili nakon toga, i na svim bolesnicima liječenima daratumumabom iz ispitivanja MMY3014, MMY3019 i SMM3001 (N=1177).

hBol u mišićima i kostima uključuje bol u leđima, bol u slabinama, bol u preponama, mišićno-koštanu bol u prsištu, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu ukočenost, mialgiju, bol u vratu, nesrčanu bol u prsištu i bol u ekstremitetu.

Napomena: na temelju podataka prikupljenih u 3897 bolesnika s multiplim mijelomom i AL amiloidozom liječenih intravenskom ili supkutanom formulacijom daratumumaba.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na infuziju

U kliničkim ispitivanjima supkutane formulacije lijeka DARZALEX (u monoterapiji i kombiniranim terapijama; N=1573) incidencija reakcija na infuziju bilo kojeg stupnja iznosila je 7,5% uz prvu injekciju lijeka DARZALEX (1800 mg, 1. tjedan), 0,5% uz injekciju u 2. tjednu i 1,3% uz sljedeće injekcije. Reakcije na infuziju 3. i 4. stupnja opažene su u 0,8% odnosno 0,1% bolesnika.

Znakovi i simptomi reakcija na infuziju mogu uključivati respiratorne simptome, kao što su kongestija nosa, kašalj, nadraženost grla, alergijski rinitis i piskanje pri disanju, ali i pireksiju, bol u prsnom košu, pruritus, zimicu, povraćanje, mučninu, zamagljen vid i hipotenziju. Zabilježene su i teške reakcije, uključujući bronhospazam, hipoksiju, dispneju, hipertenziju, tahikardiju i očne nuspojave (uključujući efuziju žilnice, akutnu miopiju i akutni glaukom zatvorenog kuta) (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu injiciranja

U kliničkim ispitivanjima supkutane formulacije lijeka DARZALEX (N=1573) incidencija reakcija na mjestu injiciranja iznosila je 10,2%. Nije zabilježena nijedna reakcija na mjestu injiciranja 3. ili

4. stupnja. Najčešća (>1%) reakcija na mjestu injiciranja bio je eritem i osip.

Infekcije

U bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali daratumumab kao monoterapiju ukupna incidencija infekcija bila je slična u skupini koja je primala supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX (52,9%) i onoj koja je primala intravensku formulaciju daratumumaba (50,0%). Učestalost infekcija 3. ili 4. stupnja također je bila slična u skupini liječenoj supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX (11,7%) i onoj koja je primala intravensku formulaciju daratumumaba (14,3%). Infekcije su se u većini slučajeva mogle zbrinuti i rijetko su dovodile do prekida liječenja. U svim je ispitivanjima najčešće prijavljena infekcija 3. ili 4. stupnja bila pneumonija. U aktivnim lijekom kontroliranim ispitivanjima do prekida liječenja zbog infekcije došlo je u 1 – 4% bolesnika. Infekcije sa smrtnim ishodom prvenstveno su činile pneumonija i sepsa.

U bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali intravensku formulaciju daratumumaba u kombiniranoj terapiji prijavljeno je sljedeće:

Infekcije 3. ili 4. stupnja:

Ispitivanja u bolesnika s relapsnom/refraktornom bolešću: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%

Ispitivanja u bolesnika s novodijagnosticiranom bolešću: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%.

Infekcije 5. stupnja (sa smrtnim ishodom):

Ispitivanja u bolesnika s relapsnom/refraktornom bolešću: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%

Ispitivanja u bolesnika s novodijagnosticiranom bolešću: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

U bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u kombiniranoj terapiji prijavljene su sljedeće infekcije:

Infekcije 3. ili 4. stupnja: DPd: 28%, Pd: 23%; D-VRd (prikladni za transplantaciju): 35%, VRd (prikladni za transplantaciju): 27%; D-VRd (neprikladni za transplantaciju): 40%, VRd (neprikladni za transplantaciju): 32%.

Infekcije 5. stupnja (sa smrtnim ishodom): DPd: 5%, Pd: 3%; D-VRd (prikladni za transplantaciju): 2%, VRd (prikladni za transplantaciju): 3%; D-VRd (neprikladni za transplantaciju): 8%, VRd (neprikladni za transplantaciju): 6%.

Kratice: D=daratumumab; Vd=bortezomib-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; Pd=pomalidomid- deksametazon; VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; VTd=bortezomib-talidomid-deksametazon; VRd=bortezomib-lenalidomid-deksametazon.

U bolesnika s asimptomatskim multiplim mijelomom i visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma koji su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u monoterapiji prijavljene su sljedeće infekcije:

Infekcije 3. ili 4. stupnja: supkutana formulacija lijeka DARZALEX: 16%. Infekcije 5. stupnja: supkutana formulacija lijeka DARZALEX: 1%.

2653282148971U bolesnika s AL amiloidozom koji su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u kombiniranoj terapiji prijavljeno je sljedeće:

Infekcije 3. ili 4. stupnja: D-VCd: 17%, VCd: 10%. Infekcije 5. stupnja: D-VCd: 1%, VCd: 1%.

Kratice: D=daratumumab; VCd=bortezomib-ciklofosfamid-deksametazon.

Hemoliza

Postoji teoretski rizik od hemolize. Ovaj sigurnosni signal bit će kontinuirano praćen u kliničkim ispitivanjima i iz sigurnosnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet.

Srčani poremećaji i kardiomiopatija povezana s AL amiloidozom

Većina bolesnika u ispitivanju AMY3001 imala je kardiomiopatiju povezanu s AL amiloidozom na početku ispitivanja (72% u skupini D-VCd naspram 71% u skupini VCd). Srčani poremećaji 3. ili

4. stupnja javili su se u 11% bolesnika iz skupine D-VCd u odnosu na 10% bolesnika iz skupine VCd, dok su se ozbiljni srčani poremećaji javili u 16% bolesnika iz skupine D-VCd, odnosno 13% onih iz skupine VCd. Ozbiljni srčani poremećaji koji su se javili u ≥ 2% bolesnika uključivali su zatajenje srca (6,2% u skupini D-VCd naspram 4,3% u skupini VCd), srčani zastoj (3,6% u skupini D-VCd naspram 1,6% u skupini VCd) i atrijsku fibrilaciju (2,1% u skupini D-VCd naspram 1,1% u skupini VCd). Svi bolesnici iz skupine D-VCd kod kojih je došlo do ozbiljnih srčanih poremećaja ili srčanih poremećaja sa smrtnim ishodom imali su kardiomiopatiju povezanu s AL amiloidozom na početku ispitivanja. Kad se uspoređuje učestalost srčanih poremećaja u dvjema liječenim skupinama, treba uzeti u obzir dulji medijan trajanja liječenja u skupini D-VCd u odnosu na skupinu VCd (9,6 mjeseci naspram 5,3 mjeseca). Stope incidencije prilagođene za izloženost (broj bolesnika s događajem na

100 bolesnik-mjeseci pod rizikom) za sveukupne srčane poremećaje 3. ili 4. stupnja (1,2 naspram 2,3), zatajenje srca (0,5 naspram 0,6), srčani zastoj (0,1 naspram 0,0) i atrijsku fibrilaciju (0,2 naspram 0,1) bile su usporedive u skupini D-VCd i skupini VCd.

Tijekom medijana praćenja od 11,4 mjeseca sveukupni smrtni slučajevi u ispitivanju AMY3001 (14% u skupini D-VCd naspram 15% u skupini VCd) su u obje liječene skupine prvenstveno bili posljedica kardiomiopatije povezane s AL amiloidozom.

Druge posebne populacije

U ispitivanju faze III MMY3007, koje je usporedilo D-VMP liječenje s VMP liječenjem u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom kod kojih nije prikladna autologna transplantacija matičnih stanica, sigurnosna analiza podskupine bolesnika s ECOG funkcionalnim statusom 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), bila je u skladu s onom u ukupnoj populaciji (vidjeti dio 5.1).

Stariji bolesnici

Od 4553 bolesnika koja su primala daratumumab u preporučenoj dozi (n=1615 supkutano; n=2938 intravenski), 38% bilo je u dobi od 65 do manje od 75 godina, a 15% imalo je 75 ili više godina. Na temelju dobi nisu zabilježene sveukupne razlike u učinkovitosti. Incidencija ozbiljnih nuspojava bila je viša u starijih u odnosu na mlađe bolesnike. Među bolesnicima s relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom (n=1976), najčešće ozbiljne nuspojave koje su se češće javile kod starijih (≥ 65 godina) bile su pneumonija i sepsa. Među bolesnicima s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom za koje nije bila prikladna autologna transplantacija matičnih stanica (n=777), najčešća ozbiljna nuspojava koja se pojavila češće kod starijih (≥ 75 godina) bila je pneumonija. Među bolesnicima s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom za koje je bila prikladna autologna transplantacija matičnih stanica (n=351), najčešća ozbiljna nuspojava koja se pojavila češće kod starijih (≥ 65 godina) bila je pneumonija. Među bolesnicima s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom kod kojih transplantacija nije bila planirana kao prva terapija ili za koje autologna transplantacija matičnih stanica nije bila prikladna (n=197), najčešća ozbiljna nuspojava koja se češće javila kod starijih

(≥ 65 godina) bila je pneumonija. Među bolesnicima s asimptomatskim multiplim mijelomom i visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma (n=193) najčešća ozbiljna nuspojava koja se javljala češće kod starijih bolesnika (≥ 65 godina) bila je pneumonija. Među bolesnicima s novodijagnosticiranom AL amiloidozom (n=193) najčešća ozbiljna nuspojava koja se javljala češće kod starijih bolesnika (≥ 65 godina) bila je pneumonija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322988900684483008Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi i znakovi

Nema iskustva s predoziranjem u kliničkim ispitivanjima.

Liječenje

Nema poznatog specifičnog protulijeka za predoziranje daratumumabom. U slučaju predoziranja, bolesnika treba nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FC01.

DARZALEX otopina za supkutanu injekciju sadrži rekombinantnu ljudsku hijaluronidazu (rHuPH20), koja lokalno i privremeno razgrađuje hijaluronan (jednu vrstu glikoaminoglikana koja je prirodno prisutna u čitavom tijelu) u izvanstaničnom matriksu supkutanog prostora tako što prekida vezu između dvaju šećera (N-acetilglukozamina i glukuronske kiseline) koji čine hijaluronan. Poluvijek rHuPH20 u koži iznosi manje od 30 minuta. Zahvaljujući brzoj biosintezi hijaluronana, njegove se razine u supkutanom tkivu vraćaju u normalu unutar 24 – 48 sati.

Mehanizam djelovanja

Daratumumab je IgG1κ humano monoklonsko protutijelo koje se veže za protein CD38, koji se eksprimira na površini stanica kod niza različitih hematoloških zloćudnih bolesti, uključujući klonske plazma stanice kod multiplog mijeloma i AL amiloidoze, kao i na drugim vrstama stanica i tkiva. Protein CD38 ima više funkcija, kao što su receptorom posredovana adhezija, signalizacija i enzimska aktivnost.

Pokazalo se da daratumumab in vivo snažno inhibira rast tumorskih stanica koje eksprimiraju CD38. Ispitivanja in vitro pokazala su da daratumumab može koristiti veći broj izvršnih (efektorskih) funkcija, što dovodi do imunosno posredovane smrti tumorske stanice. Ta ispitivanja ukazuju na to da kod zloćudnih tumora koji eksprimiraju CD38 daratumumab može inducirati lizu tumorske stanice putem citotoksičnosti ovisne o komplementu, stanično posredovane citotoksičnosti ovisne o protutijelima i stanične fagocitoze ovisne o protutijelima. Podskupina supresorskih stanica mijeloidnog porijekla (CD38+MDSCs), regulatornih T stanica (CD38+Tregs) i B stanica (CD38+Bregs) smanjile su se za daratumumabom posredovanu lizu stanica. Poznato je da T-stanice (CD3+, CD4+ i CD8+) također eksprimiraju CD38 ovisno o stupnju razvoja i razini aktivacije. Kod liječenja daratumumabom primijećena su značajna povećanja apsolutnog broja CD4+ i CD8+ T-stanica i postotka limfocita u perifernoj punoj krvi i koštanoj srži. Uz to, sekvenciranje DNA za receptor

T-stanica potvrdilo je da se kod liječenja daratumumabom povećava klonalnost T-stanica, što ukazuje na imunomodulacijske učinke koji bi mogli pridonijeti kliničkom odgovoru.

Daratumumab je inducirao apoptozu in vitro nakon križnog povezivanja posredstvom Fc receptora. Uz to, daratumumab je modulirao enzimsku aktivnost proteina CD38 inhibirajući aktivnost enzima ciklaze i stimulirajući aktivnost hidrolaze. Značaj tih učinaka in vitro u kliničkim uvjetima i njihove implikacije na rast tumora nisu dobro razjašnjene.

Farmakodinamički učinci

Broj NK stanica i T-stanica

Poznato je da NK (engl. natural killer) stanice eksprimiraju velike količine proteina CD38 i da su osjetljive na staničnu lizu pod djelovanjem daratumumaba. Kod liječenja daratumumabom primijećeno je smanjenje apsolutnog broja i postotka ukupnog broja NK stanica (CD16+CD56+) i aktiviranih (CD16+CD56dim) NK stanica u perifernoj punoj krvi i koštanoj srži. Međutim, nije primijećena povezanost između početnog broja NK stanica i kliničkog odgovora.

Imunogenost

U bolesnika s multiplim mijelomom, uključujući asimptomatski multipli mijelom s visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma, i AL amiloidozom liječenih supkutanim daratumumabom u kliničkim ispitivanjima monoterapije i kombinirane terapije, protutijela na daratumumab koja su se razvila tijekom liječenja razvila su se u manje od 1% bolesnika, a 8 bolesnika imalo je pozitivan nalaz na neutralizirajuća protutijela.

U bolesnika s multiplim mijelomom, uključujući asimptomatski multipli mijelom s visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma, i AL amiloidozom, incidencija protutijela na rHuPH20 koja su se javila tijekom liječenja iznosila je 8,9% (133/1491) u bolesnika koji su primili bilo supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u monoterapiji ili su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u kombiniranoj terapiji, a 1 je bolesnik imao pozitivan nalaz na neutralizirajuća

protutijela. Protutijela na rHuPH20 naizgled nisu utjecala na izloženost daratumumabu. Klinički značaj razvoja protutijela na daratumumab ili protutijela na rHuPH20 nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX nije poznat.

Kliničko iskustvo s primjenom DARZALEX otopine za supkutanu injekciju (supkutana formulacija)

Monoterapija – relapsni/refraktorni multipli mijelom

Ispitivanje MMY3012 bilo je otvoreno, randomizirano, ispitivanje neinferiornosti faze III u kojem su se djelotvornost i sigurnost DARZALEX otopine za supkutanu injekciju (1800 mg) uspoređivale s onima intravenske formulacije daratumumaba (16 mg/kg) u bolesnika s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili najmanje 3 prethodne linije liječenja, uključujući inhibitor proteasoma (PI) i imunomodulatorni lijek (IMiD) ili koji su bili dvostruko refraktorni na PI i IMiD. Liječenje je nastavljeno do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.

Ukupno su randomizirana 522 bolesnika: 263 u skupinu liječenu supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX i 259 u onu koja je primala intravensku formulaciju daratumumaba. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Medijan dobi bolesnika iznosio je 67 godina (raspon: 33 – 92 godine), 55% bolesnika bili su muškarci, a njih 78% bijelci. Medijan tjelesne težine bolesnika iznosio je 73 kg (raspon: 29 – 138 kg). Bolesnici su primili medijan od 4 prethodne linije liječenja. Ukupno je 51% bolesnika prethodno bilo podvrgnuto autolognoj transplantaciji matičnih stanica (ASCT). Svi su bolesnici prethodno primali jedan ili više inhibitora proteasoma i imunomodulatora te je većina bolesnika bila refraktorna na prethodnu sistemsku terapiju, uključujući i inhibitore proteasoma i imunomodulatore (49%).

U ispitivanju su postignute primarne mjere ishoda, koje su uključivale stopu ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema kriterijima za ocjenu odgovora Međunarodne radne skupine za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG) (Tablica 10) i maksimalan Ctrough prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa (vidjeti dio 5.2).

Tablica 10: Ključni rezultati iz ispitivanja MMY3012

832104-2655034Supkutana formulacija daratumumaba (N=263)Intravenska formulacija daratumumaba (N=259)Primarna mjera ishodaUkupan odgovor (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a108 (41,1%)96 (37,1%)95% CI (%)(35,1%; 47,3%)(31,2%; 43,3%)Omjer stopa odgovora (95% CI)b1,11 (0,89; 1,37)Potpuni odgovor (CR) ili bolji odgovor, n (%)5 (1,9%)7 (2,7%)Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR)45 (17,1%)37 (14,3%)Djelomičan odgovor (PR)58 (22,1%)52 (20,1%)Sekundarna mjera ishodaStopa reakcija na infuziju, n (%)c33 (12,7%)89 (34,5%)Preživljenje bez progresije bolesti, mjeseciMedijan (95% CI)5,59 (4,67; 7,56)6,08 (4,67; 8,31)Omjer hazarda (95% CI)0,99 (0,78; 1,26)aNa temelju populacije predviđene za liječenje.

bp-vrijednost < 0,0001 na temelju Farrington-Manningova testa za hipotezu neinferiornosti.

cNa temelju populacije za ocjenu sigurnosti. P-vrijednost < 0,0001 dobivena Cochran-Mantel-Haenszelovim hi-kvadrat testom.

sCR (engl. stringent complete response) = striktan potpuni odgovor; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti.

Nakon medijana praćenja od 29,3 mjeseci, medijan OS bio je 28,2 mjeseci (95% CI: 22,8; NP) u skupini liječenoj supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX, dok je u skupini s intravenskim daratumumabom bio 25,6 mjeseci (95% CI: 22,1; NP).

Rezultati za sigurnost i podnošljivost, uključujući one u bolesnika manje tjelesne težine, odgovarali su poznatom sigurnosnom profilu supkutane formulacije lijeka DARZALEX i intravenske formulacije daratumumaba.

Rezultati modificiranog Upitnika za ocjenu zadovoljstva terapijom za rak (engl. Cancer Therapy Satisfaction Questionnaire, CTSQ), koji ispunjavaju sami bolesnici i koji služi za ocjenu zadovoljstva bolesnika liječenjem, pokazali su da su bolesnici koji su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX bili zadovoljniji liječenjem nego oni koji su primali intravensku formulaciju daratumumaba. Međutim, otvorena ispitivanja podložna su pristranosti.

Kombinirane terapije za multipli mijelom

Kombinirano liječenje s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (VRd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom prikladnih za transplantaciju autolognih matičnih stanica (ASCT)

Ispitivanje MMY3014 bilo je otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se uspoređivalo uvodno i konsolidacijsko liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX (1800 mg) u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (D-VRd) nakon kojih je slijedila terapija održavanja lijekom DARZALEX u kombinaciji s lenalidomidom u odnosu na liječenje bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (VRd) nakon kojih je slijedila terapija održavanja lenalidomidom, u bolesnika u dobi od ≤ 70 godina s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom prikladnih za ASCT do dokumentirane progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Prije liječenja bila je dopuštena hitna kratkotrajna primjena kortikosteroida (ekvivalent doze deksametazona od 40 mg na dan tijekom najviše 4 dana). Bolesnici su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX (1800 mg) jedanput tjedno (1., 8., 15. i 22. dana) tijekom 1. i 2. ciklusa, nakon čega je slijedila primjena jedanput svaka dva tjedna (1. i 15. dana) od

3. do 6. ciklusa. Bolesnici su u sklopu terapije održavanja (od 7. ciklusa nadalje) primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX (1800 mg) jedanput svaka četiri tjedna. Bolesnici koji su postigli negativan nalaz na MRD koji se održao tijekom 12 mjeseci i koji su primali terapiju održavanja najmanje 24 mjeseca prekinuli su liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX (1800 mg). Bortezomib se primjenjivao supkutanom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dvaput tjedno tijekom prva dva tjedna (1., 4., 8. i 11. dana) opetovanih 28-dnevnih (4-tjednih) ciklusa (1. –

6. ciklus). Lenalidomid se primjenjivao peroralno u dozi od 25 mg jedanput na dan od 1. do 21. dana 1. – 6. ciklusa. Bolesnici su u sklopu terapije održavanja (od 7. ciklusa nadalje) primali lenalidomid u dozi od 10 mg na dan od 1. do 28. dana (kontinuirano) svakog ciklusa do dokumentirane progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Deksametazon (peroralna ili intravenska formulacija) se primjenjivao u dozi od 40 mg 1. – 4. te 9. – 12. dana od 1. do 6. ciklusa liječenja. Na dane primjene supkutane injekcije lijeka DARZALEX (1800 mg) doza deksametazona primjenjivala se peroralno ili intravenski kao premedikacija prije injekcije. Doze bortezomiba, lenalidomida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku.

Ukupno je randomizirano 709 bolesnika: 355 u skupinu koja je primala D-VRd i 354 u skupinu koja je primala VRd. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u objema liječenim skupinama. Medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 31 – 70 godina). Većina bolesnika bila je muškog spola (59%), njih 64% imalo je funkcionalni ECOG status 0, 31% imalo je funkcionalni ECOG status 1, a njih 5% funkcionalni ECOG status 2. Nadalje, 51% bolesnika imalo je bolest

stadija I prema ISS klasifikaciji, 34% ISS stadij II, 15% ISS stadij III, 75% imalo je citogenetiku standardnog rizika, 22% citogenetiku visokog rizika (del17p, t[4;14], t[14;16]), a 3% citogenetiku neutvrđenog rizika.

Nakon medijana praćenja od 47,5 mjeseci primarna analiza PFS-a u ispitivanju MMY3014 pokazala je poboljšanje PFS-a u skupini koja je primala D-VRd u odnosu na skupinu koja je primala VRd (HR=0,42; 95% CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). Medijan PFS-a nije bio dosegnut ni u jednoj skupini.

Slika 1:Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY30149006841041527

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3014 prikazani su u tablici 11 u nastavku.

Tablica 11: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3014a

832104-2331623D-VRd (n=355)VRd (n=354)Omjer izgleda (95% CI)dUkupan odgovor (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a343 (96,6%)332 (93,8%)Striktan potpuni odgovor (sCR)246 (69,3%)158 (44,6%)Potpuni odgovor (CR)66 (18,6%)90 (25,4%)Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR)26 (7,3%)68 (19,2%)Djelomičan odgovor (PR)5 (1,4%)16 (4,5%)CR ili bolji odgovor (sCR+CR)312 (87,9%)248 (70,1%)3,13 (2,11; 4,65)95% CI (%)(84,0%; 91,1%)(65,0%; 74,8%)p-vrijednostb< 0,0001Ukupna stopa negativnosti na MRDa,c267 (75,2%)168 (47,5%)3,40 (2,47; 4,69)95% CI (%)(70,4%; 79,6%)(42,2%; 52,8%)p-vrijednostb< 0,0001D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomid-deksametazon; VRd=bortezomib-lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti.

aTemeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje

bp-vrijednost temeljem Cochran-Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa.

cBolesnici su postigli i negativan nalaz na MRD (prag od 10-5) i CR ili bolji odgovor.

dKorištena je Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda za stratificirane tablice.

Kombinirano liječenje bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (VRd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom za koje ASCT nije planiran kao prva terapija ili koji nisu prikladni za ASCT

Ispitivanje MMY3019 bilo je otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se uspoređivalo liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX (1800 mg) u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (D-VRd) u odnosu na liječenje bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (VRd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom za koje ASCT nije planiran kao prva terapija ili koji nisu prikladni za ASCT. Prije liječenja bila je dopuštena hitna kratkotrajna primjena kortikosteroida (ekvivalent doze deksametazona od 40 mg na dan tijekom najviše 4 dana). Bolesnici su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX (1800 mg) jedanput tjedno (1., 8. i 15. dana) tijekom 1. i 2. ciklusa, nakon čega je slijedila primjena jedanput svaka tri tjedna od 3. do 8. ciklusa, a zatim jedanput svaka četiri tjedna od 9. ciklusa nadalje do dokumentirane progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Bortezomib se primjenjivao supkutanom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dvaput tjedno (1., 4., 8. i 11. dana) tijekom prva dva tjedna opetovanih 21-dnevnih (3-tjednih) ciklusa

(1. - 8. ciklus). Lenalidomid se primjenjivao peroralno u dozi od 25 mg jedanput na dan od 1. do 14. dana 1. – 8. ciklusa te od 1. do 21. dana od 9. ciklusa nadalje. Deksametazon se primjenjivao u peroralnoj dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana svakog 21-dnevnog (3-tjednog) ciklusa

(1. - 8. ciklus) te 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog (4-tjednog) ciklusa od 9. ciklusa nadalje. Na dane primjene supkutane injekcije lijeka DARZALEX (1800 mg) doza deksametazona primjenjivala se peroralno ili intravenski kao premedikacija prije injekcije. Doze bortezomiba, lenalidomida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku.

Ukupno je randomizirano 395 bolesnika: 197 u skupinu koja je primala D-VRd i 198 u skupinu koja je primala VRd. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u objema liječenim skupinama. Medijan dobi iznosio je 70 godina (raspon: 31 do 80 godina). Pedeset posto bolesnika bilo je muškog spola, 39% imalo je funkcionalni ECOG status 0, 51% imalo je funkcionalni ECOG status 1, a 9% funkcionalni ECOG status 2. 18% bolesnika imalo je manje od 70 godina i nije bilo prikladno za transplantaciju, a njih 27% imalo je manje od 70 godina i transplantacija im je bila odgođena. Nadalje, 34% bolesnika imalo je bolest stadija I prema ISS klasifikaciji, 38% imalo je ISS stadij II, 28% imalo je ISS stadij III, 75% imalo je citogenetiku standardnog rizika, 13% citogenetiku visokog rizika (del17p, t[4;14], t[14;16]), a 11% citogenetiku neutvrđenog rizika.

Nakon medijana praćenja od 22,3 mjeseca primarna analiza minimalne rezidualne bolesti (MRD) u ispitivanju MMY3019 pokazala je poboljšanje ukupne stope negativnosti na MRD (rezultat ≤ 10-5 prema sekvenciranju nove generacije [engl. next generation sequencing, NGS]) u bolesnika koji su postigli CR ili bolji odgovor u skupini koja je primala D-VRd u odnosu na onu koja je primala VRd. Ukupne stope negativnosti na MRD iznosile su 53,3% (95% CI: 46,1; 60,4) u skupini koja je primala D-VRd odnosno 35,4% (95% CI: 28,7; 42,4) u skupini koja je primala VRd (omjer izgleda [D-VRd naspram VRd]: 2,07 uz 95% CI: 1,38; 3,10; p=0,0004).

U trenutku provedbe primarne analize MRD-a opaženo je poboljšanje ukupne stope CR-a ili boljeg odgovora u skupini koja je primala D-VRd u odnosu na onu koja je primala VRd. Ukupna stopa CR-a ili boljeg odgovora iznosila je 76,6% (95% CI: 70,1; 82,4) u skupini koja je primala D-VRd odnosno 59,1% (95% CI: 51,9; 66,0) u skupini koja je primala VRd (omjer izgleda [D-VRd naspram VRd]: 2,31; 95% CI: 1,48; 3,60; p=0,0002).

Nakon medijana praćenja od 39 mjeseci interim analiza PFS-a u ispitivanju MMY3019 pokazala je poboljšanje PFS-a u skupini koja je primala D-VRd u odnosu na skupinu koja je primala VRd (HR=0,61; 95% CI: 0,42; 0,90; p=0,0104). Medijan PFS-a nije bio dosegnut ni u jednoj skupini. Uz zrelije podatke o PFS-u u završnoj analizi PFS-a poboljšao se učinak liječenja na PFS, uz omjer hazarda od 0,57 (95% CI: 0,41; 0,79). Medijan PFS-a nije dosegnut u skupini koja je primala D-VRd, dok je u onoj koja je primala VRd iznosio 52,6 mjeseci.

Slika 2:Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u završnoj analizi ispitivanja MMY3019900684104152740477448966327

U trenutku provedbe interim analize PFS-a opaženo je poboljšanje 1-godišnje stope održane negativnosti na MRD (rezultat NGS-a ≤ 10-5) u bolesnika koji su postigli CR ili bolji odgovor u skupini koja je primala D-VRd u odnosu na onu koja je primala VRd. Stope održane negativnosti na MRD iznosile su 42,6% (95% CI: 35,6; 49,9) u skupini koja je primala D-VRd odnosno 25,3% (95% CI: 19,4; 31,9) u skupini koja je primala VRd (omjer izgleda [D-VRd naspram VRd]: 2,18 uz 95% CI: 1,42; 3,34; p=0,0003).

Dodatni rezultati za djelotvornost iz ispitivanja MMY3019 prikazani su u tablici 12 u nastavku.

Tablica 12: Rezultati za djelotvornost iz završne analize PFS-a u ispitivanju MMY3019a

	D-VRd (n=197)	VRd (n=198)
Ukupna stopa negativnosti na MRDb	120 (60,9%)	78 (39,4%)
Omjer izgleda (95% CI)c	2,37 (1,58; 3,55)
Stopa održane negativnosti na MRDd	96 (48,7%)	52 (26,3%)
Omjer izgleda (95% CI)c	2,63 (1,73; 4,00)
Ukupna stopa CR-a ili boljeg odgovora (sCR+CR)	160 (81,2%)	122 (61,6%)
Omjer izgleda (95% CI)c	2,73 (1,71; 4,34)
Ukupan odgovor (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a	191 (97,0%)	184 (92,9%)
Striktan potpuni odgovor (sCR)	128 (65,0%)	88 (44,4%)
Potpuni odgovor (CR)	32 (16,2%)	34 (17,2%)
Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR)	23 (11,7%)	50 (25,3%)
Djelomičan odgovor (PR)	8 (4,1%)	12 (6,1%)

8321042921D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomid-deksametazon; VRd=bortezomib-lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti

aTemeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje, medijan praćenja od 59 mjeseci.

bBolesnici su postigli i negativan nalaz na MRD (prag od ≤ 10-5) i CR ili bolji odgovor.

cKorištena je Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda za stratificirane tablice. Stratifikacijski faktori su: ISS stadij (I, II, III), dob/prikladnost za transplantaciju (< 70 godina i neprikladni ili < 70 godina i odbili transplantaciju ili

≥ 70 godina) pri randomizaciji. Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za D-VRd.

dOdržan negativan nalaz na MRD definira se kao negativan nalaz na MRD potvrđen nakon najmanje jedne godine bez pozitivnog nalaza na MRD u međuvremenu.

Kombinirane terapije za multipli mijelom

Ispitivanje MMY2040 bilo je otvoreno ispitivanje u kojem su se ocjenjivale djelotvornost i sigurnost liječenja supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX u dozi od 1800 mg:

-u kombinaciji s bortezomibom, melfalanom i prednizonom (D-VMP) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu bili prikladni za transplantaciju. Bortezomib se primjenjivao supkutanom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dvaput tjedno u 1., 2., 4. i 5. tjednu prvog 6-tjednog ciklusa (1. ciklus; 8 doza), a zatim jedanput tjedno u 1., 2., 4. i 5. tjednu sljedećih osam 6-tjednih ciklusa (2. – 9. ciklus; 4 doze po ciklusu). Melfalan u dozi od 9 mg/m2 i prednizon u dozi od 60 mg/m2 primjenjivali su se peroralno 1. –

4. dana devet 6-tjednih ciklusa (1. – 9. ciklus). Liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX nastavilo se do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

-u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (D-Rd) u bolesnika s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom. Lenalidomid (25 mg jedanput na dan peroralno 1. –

21. dana ponavljanih 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa) se primjenjivao zajedno s niskom dozom deksametazona od 40 mg tjedno (ili smanjenom dozom od 20 mg tjedno u bolesnika koji su imali > 75 godina ili indeks tjelesne mase [ITM] < 18,5). Liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX nastavilo se do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

-U kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (D-VRd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su bili prikladni za transplantaciju. Bortezomib se primjenjivao supkutanom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dvaput tjedno u 1. i 2. tjednu. Lenalidomid se primjenjivao u peroralnoj dozi od 25 mg jedanput na dan 1. – 14. dana; deksametazon se primjenjivao u niskoj dozi od 40 mg tjedno u 3-tjednim ciklusima. Liječenje je ukupno trajalo 4 ciklusa.

U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 199 bolesnika (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). Rezultati djelotvornosti utvrđeni su računalnim algoritmom koristeći IMWG kriterije. Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda, tj. ORR za D-VMP i D-Rd te VGPR ili bolji odgovor za D-VRd (vidjeti tablicu 13).

Tablica 13: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY2040

832104-2157473D-VMP (n=67)D-Rd (n=65)D-VRd (n=67)Ukupan odgovor (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a60 (89,6%)61 (93,8%)65 (97,0%)90% CI(%)(81,3%; 95,0%)(86,5%; 97,9%)(90,9%; 99,5%)Striktan potpuni odgovor (sCR)13 (19,4%)12 (18,5%)6 (9,0%)Potpuni odgovor (CR)19 (28,4%)13 (20,0%)5 (7,5%)Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR)20 (29,9%)26 (40,0%)37 (55,2%)Djelomičan odgovor (PR)8 (11,9%)10 (15,4%)17 (25,4%)VGPR ili bolji odgovor (sCR + CR + VGPR)52 (77,6%)51 (78,5%)48 (71,6%)90% CI(%)(67,6%; 85,7%)(68,4%; 86,5%)(61,2%; 80,6%)D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon; D-Rd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon;

D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomid-deksametazon; daratumumab=supkutana formulacija lijeka DARZALEX; CI=interval pouzdanosti.

aNa temelju podataka prikupljenih u liječenih ispitanika.

Kombinirano liječenje s pomalidomidom i deksametazonom (Pd)

Ispitivanje MMY3013 bilo je otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se uspoređivalo liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX (1800 mg) u kombinaciji s pomalidomidom i niskom dozom deksametazona (D-Pd) s liječenjem pomalidomidom i niskom dozom deksametazona (Pd) u bolesnika s multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu liniju liječenja lenalidomidom i inhibitorom proteasoma (IP). Pomalidomid (4 mg jedanput na dan peroralno od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa) se primjenjivao s niskom dozom oralnog ili intravenskog deksametazona od 40 mg tjedno (ili sniženom

dozom od 20 mg tjedno za bolesnike u dobi od > 75 godina). Na dane primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX, 20 mg deksametazona primijenjeno je kao premedikacija prije primjene lijeka DARZALEX, dok se ostatak doze primjenjivao dan nakon njegove primjene. Bolesnici liječeni sniženom dozom deksametazona primali su cijelu dozu od 20 mg kao premedikaciju prije primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX. Doze pomalidomida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku. Liječenje se u obje skupine nastavilo do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno su randomizirana 304 bolesnika: 151 u skupinu koja je primala D-Pd i 153 u skupinu koja je primala Pd. Bolesnici s dokumentiranim dokazima progresije bolesti tijekom ili nakon posljednjeg terapijskog režima uključivali su se u ispitivanje. Bolesnici koji su imali osip ≥ 3. stupnja tijekom prethodne terapije nisu se mogli uključiti, u skladu sa sažetkom opisa svojstava lijeka za pomalidomid. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Medijan dobi bolesnika bio je 67 godina (raspon: 35 – 90 godina), 18% bolesnika bilo je u dobi od ≥ 75 godina, 53% bolesnika bili su muškarci, a 89% bijelci. Bolesnici su primili medijan od 2 prethodne linije liječenja. Svi su bolesnici prethodno primili liječenje inhibitorom proteasoma (IP) i lenalidomidom, a 56% bolesnika prethodno je primilo transplantaciju autolognih matičnih stanica (ASCT). Devedeset i šest posto (96%) bolesnika primilo je prethodno liječenje bortezomibom. Većina je bolesnika bila refraktorna na lenalidomid (80%), IP (48%) ili i na imunomodulator i na IP (42%). Jedanaest posto (11%) bolesnika primilo je jednu prethodnu liniju liječenja; svi su oni bili refraktorni na lenalidomid, a 32,4% njih bilo je refraktorno i na lenalidomid i na IP. Djelotvornost se ocjenjivala na temelju preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema IMWG kriterijima.

Nakon medijana praćenja od 16,9 mjeseci, primarna analiza PFS-a u ispitivanju MMY3013 pokazala je statistički značajno poboljšanje u skupini D-Pd u usporedbi sa skupinom Pd; medijan PFS-a iznosio je 12,4 mjeseca u skupini D-Pd te 6,9 mjeseci u skupini Pd (HR [95% CI]: 0,63 [0,47; 0,85]; pvrijednost = 0,0018), što predstavlja smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za 37% u bolesnika koji su primali D-Pd u odnosu na one koji su primali Pd.

Slika 3:Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3013900684104152739639247841615

Provedena je dodatna planirana analiza praćenja ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) nakon medijana praćenja od 39,6 mjeseci. S 57%-tnom zrelošću podataka za ukupno preživljenje, medijan ukupnog preživljenja je bio 34,4 mjeseci u D-Pd skupini i 23,7 mjeseci u Pd skupini (HR [95% CI]: 0,82 [0,61; 1,11]).

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3013 prikazani su u tablici 14 u nastavku.

Tablica 14: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3013a

	D-Pd (n=151)	Pd (n=153)
Ukupan odgovor (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a	104 (68,9%)	71 (46,4%)
p-vrijednostb	< 0,0001
Striktan potpuni odgovor (sCR)	14 (9,3%)	2 (1,3%)
Potpuni odgovor (CR)	23 (15,2%)	4 (2,6%)
Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR)	40 (26,5%)	24 (15,7%)
Djelomičan odgovor (PR)	27 (17,9%)	41 (26,8%)
Stopa negativnog nalaza na MRDc n (%)	13 (8,7%)	3 (2,0%)
95% CI (%)	(4,7%; 14,3%)	(0,4%; 5,6%)
p-vrijednostd	0,0102

8321042921D-Pd=daratumumab-pomalidomid-deksametazon; Pd=pomalidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti.

aNa temelju podataka prikupljenih u populaciji predviđenoj za liječenje.

bp-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa prilagođena za faktore stratifikacije.

cStopanegativnog nalaza na MRD temelji se na podacima iz populacije predviđene za liječenje i pragu od 10-5. dp-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Kod bolesnika koji su odgovorili na liječenje medijan vremena do odgovora iznosio je 1 mjesec (raspon: 0,9 do 9,1 mjesec) u skupini D-Pd odnosno 1,9 mjeseci (raspon: 0,9 do 17,3 mjeseca) u skupini Pd. Medijan trajanja odgovora u skupini D-Pd nije dosegnut (raspon: 1 do 34,9+ mjeseci), dok je u skupini Pd iznosio 15,9 mjeseci (raspon: 1+ do 24,8 mjeseci).

Monoterapija – asimptomatski mutlipli mijelom s visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma Ispitivanje SMM3001 bilo je otvoreno, randomizirano ispitivanje faze III u kojem su se djelotvornost i sigurnost liječenja supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX (1800 mg) uspoređivale s aktivnim praćenjem u bolesnika s asimptomatskim multiplim mijelomom i visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala aktivno liječenje primali su supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX (1800 mg) jedanput tjedno (1., 8., 15. i 22. dana) tijekom 1. i 2. ciklusa, zatim jedanput svaka 2 tjedna (1. i 15. dana) od 3. do 6. ciklusa, a nakon toga jedanput svaka 4 tjedna do 39 ciklusa odnosno do 36 mjeseci ili do potvrđene progresije bolesti.

Ukupno je bilo randomizirano 390 bolesnika: 194 u skupinu koja je primala supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX i 196 u skupinu aktivnog praćenja. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u obje skupine. Medijan dobi bolesnika iznosio je 64 godine (raspon:

31 - 86 godina), 12% bolesnika imalo je ≥ 75 godina, 48% bolesnika bili su muškarci, 83% bijelci, 8% Azijci, a 3% Afroamerikanci. Osamdeset i tri posto (83%) bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 17% funkcionalni ECOG status 1. Medijan postotka plazma-stanica u koštanoj srži iznosio je 20%, a medijan vremena od prvobitne dijagnoze asimptomatskog multiplog mijeloma do randomizacije 0,7 godina. Osamdeset posto (80%) bolesnika imalo je manje od 3 faktora rizika povezana s progresijom bolesti do multiplog mijeloma. Faktori rizika bili su razina M proteina u serumu ≥ 30 g/l; IgA podtip asimptomatskog multiplog mijeloma; imunopareza uz sniženu razinu

52928526289242 nezahvaćena izooblika imunoglobulina; omjer zahvaćenih i nezahvaćenih slobodnih lakih lanaca u serumu ≥ 8 i < 100 te udio klonskih plazma-stanica u koštanoj srži > 50% i < 60% uz mjerljivu bolest. Da bi mogli sudjelovati u ispitivanju SMM3001, bolesnici su morali imati najmanje jedan od navedenih faktora rizika i udio klonskih plazma-stanica u koštanoj srži ≥ 10%. Devetnaest posto (19%) bolesnika je imalo razinu M proteina u serumu ≥ 30 g/l, 25% je imalo IgA podtip asimptomatskog multiplog mijeloma, 60% je imalo imunoparezu uz sniženu razinu 2 nezahvaćena izooblika imunoglobulina, 72% je imalo omjer zahvaćenih i nezahvaćenih slobodnih lakih lanaca u serumu ≥ 8 i < 100, a 3% je imalo udio klonskih plazma-stanica u koštanoj srži > 50% i < 60% uz mjerljivu bolest.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bio je PFS prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (engl. independent review committee, IRC). Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prikazana je na slici 4, a rezultati djelotvornosti iz ispitivanja SMM3001 prikazani su u tablici 15 u nastavku.

Slika 4:Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju SMM30019006841075054

Tablica 15: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja SMM3001a

740664-2800775Supkutana formulacija lijeka DARZALEX (n=194)Aktivno praćenje (n=196)Omjer izgleda (95% CI)bPreživljenje bez progresije bolesti (PFS), mjesecicMedijan (95% CI)NP (66,7-NP)41,5 (26,4-53,3)Omjer hazarda (95% CI)0,49 (0,36; 0,67)P-vrijednostd< 0,0001Ukupan odgovor (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a123 (63,4%)4 (2,0%)83,80 (29,69; 236,54), p<0,0001Striktan potpuni odgovor (sCR)5 (2,6%)0Potpuni odgovor (CR)12 (6,2%)0Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR)41 (21,1%)2 (1,0%)Djelomičan odgovor (PR)65 (33,5%)2 (1,0%)CI=interval pouzdanosti; NP=ne može se procijeniti

aNa temelju podataka prikupljenih u populaciji predviđenoj za liječenje.

bKorištena je Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda za stratificirane tablice. cMedijan praćenja iznosio je 65,2 mjeseca.

dp-vrijednost temelji se na log-rang testu stratificiranom prema stratifikacijskom faktoru.

Kombinirano liječenje s bortezomibom, ciklofosfamidom i deksametazonom u bolesnika s AL amiloidozom

Ispitivanje AMY3001, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX (1800 mg) u kombinaciji s bortezomibom, ciklofosfamidom i deksametazonom (D-VCd) s liječenjem samo bortezomibom, ciklofosfamidom i deksametazonom (VCd) u bolesnika s novodijagnosticiranom sistemskom AL amiloidozom. Randomizacija je bila stratificirana prema klasifikaciji srčane zahvaćenosti kod AL amiloidoze, državama u kojima se bolesnicima s AL amiloidozom obično nudi transplantacija autolognih matičnih stanica (ASCT) te bubrežnoj funkciji.

Svi bolesnici uključeni u ispitivanje AMY3001 imali su novodijagnosticiranu AL amiloidozu koja je zahvaćala najmanje jedan organ, mjerljivu hematološku bolest, zahvaćenost srca stupnja I–IIIA (prema europskoj modifikaciji Mayo klasifikacije iz 2004. godine) i zatajivanje srca stupnja I–IIIA prema NYHA klasifikaciji. Bolesnici sa zatajivanjem srca NYHA stupnja IIIB i IV nisu mogli biti uključeni u ispitivanje.

Bortezomib (supkutano, u dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine), ciklofosfamid (peroralno ili intravenski, u dozi od 300 mg/m2 tjelesne površine; maksimalna doza 500 mg) i deksametazon (peroralno ili intravenski, u dozi od 40 mg ili smanjenoj dozi od 20 mg tjedno za bolesnike u dobi od > 70 godina ili indeksom tjelesne mase [ITM] < 18,5 te bolesnike s hipervolemijom, loše kontroliranom šećernom bolešću ili one koji nisu podnosili prethodnu terapiju steroidima) primjenjivali su se jednom tjedno, i to 1., 8., 15. i 22. dana ponavljanih 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa. Na dane primjene lijeka DARZALEX, 20 mg deksametazona primijenjeno je kao premedikacija prije injekcije lijeka DARZALEX, dok se ostatak doze primjenjivao dan nakon primjene tog lijeka. Bortezomib, ciklofosfamid i deksametazon primjenjivali su se tijekom šest 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa u obje liječene skupine, dok se liječenje lijekom DARZALEX nastavilo do progresije bolesti, početka sljedeće terapije ili najviše 24 ciklusa (~ 2 godine) od prve doze ispitivane terapije. Doze bortezomiba, ciklofosfamida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku.

Ukupno je randomizirano 388 bolesnika: 195 u skupinu D-VCd i 193 u skupinu VCd. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Većina bolesnika (79%) imala je bolest slobodnih lakih lanaca tipa lambda. Medijan dobi bolesnika bio je 64 godine (raspon: 34 – 87 godina), 47% bolesnika imalo je ≥ 65 godina, 58% bolesnika bili su muškarci, 76% bijelci, 17% Azijci i 3% Afroamerikanci, a 23% bolesnika imalo je AL amiloidozu stadija I, njih 40% stadija II, 35% stadija IIIA te 2% stadija IIIB prema klasifikaciji srčane zahvaćenosti. Svi su bolesnici imali najmanje jedan zahvaćen organ, a medijan broja zahvaćenih organa bio je 2 (raspon: 1 – 6). Kod 66% bolesnika bilo je zahvaćeno 2 ili više organa. Zahvaćenost vitalnih organa bila je sljedeća: u 71% bolesnika srce, u 59% bolesnika bubrezi, a u 8% bolesnika jetra. Bolesnici sa senzornom perifernom neuropatijom 2. stupnja ili bolnom perifernom neuropatijom 1. stupnja nisu bili uključeni u ispitivanje. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je stopa potpunog hematološkog odgovora (engl. hematologic complete response, HemCR) prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju usuglašenih međunarodnih kriterija za amiloidozu. Ispitivanje AMY3001 pokazalo je poboljšanje potpunog hematološkog odgovora u skupini D-VCd u usporedbi s skupinom VCd. Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 16.

Tablica 16: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja AMY3001a

	D-VCd (n=195)	VCd (n=193)	P vrijedno st
Stopa hematološkog potpunog odgovora (HemCR), n (%)	104 (53,3%)	35 (18,1%)	< 0,0001b
Vrlo dobar djelomični odgovor (VGPR), n (%)	49 (25,1%)	60 (31,1%)
Djelomični odgovor (PR), n (%)	26 (13,3%)	53 (27,5%)
Hematološki VGPR ili bolji odgovor (HemCR + VGPR), n (%)	153 (78,5%)	95 (49,2%)	< 0,0001b
Preživljenje bez progresije - oštećenja velikog organa (MOD-PFS), omjer hazarda uz 95% CIc	0,58 (0,36; 0,93)	0,0211d

8321042921D-VCd=daratumumab-bortezomib-ciklofosfamid-deksametazon; VCd=bortezomib-ciklofosfamid-deksametazon9006845005451

aSvi rezultati planirane analize nakon medijana praćenja od 11,4 mjeseca na temelju podataka prikupljenih u populaciji predviđenoj za liječenje.

bp-vrijednost iz Cochran Mantel Haenszelovog hi-kvadrat testa.

cMOD-PFS definirao se kao hematološka progresija, pogoršanje funkcije velikog organa (srca ili bubrega) ili smrt. dNominalna p-vrijednost iz log-rang testa ponderiranog za inverznu vjerojatnost cenzuriranja

Nakon medijana praćenja od 11,4 mjeseca, kod bolesnika koji su odgovorili na liječenje, medijan vremena do potpunog hematološkog odgovora iznosio je 60 dana (raspon: od 8 do 299 dana) u skupini D-VCd, odnosno 85 dana (raspon: od 14 do 340 dana) u skupini VCd. Medijan vremena do postizanja VGPR-a ili boljeg odgovora bio je 17 dana (raspon: od 5 do 336 dana) u skupini D-VCd, odnosno

25 dana (raspon: od 8 do 171 dan) u skupini VCd. Medijan trajanja potpunog hematološkog odgovora nije dosegnut ni u jednoj od te dvije skupine.

Nakon medijana praćenja od 61,4 mjeseca, sveukupni potpuni hematološki odgovor iznosio je 59,5% (95% CI: 52,2; 66,4) u skupini D-VCd, odnosno 19,2% (95% CI: 13,9; 25,4) u skupini VCd (omjer izgleda [D-VCd naspram VCd] 6,03 s 95% CI: 3,80; 9,58).

Rezultati MOD-PFS analize nakon medijana praćenja od 61,4 mjeseca pokazali su poboljšanje MOD-PFS-a za bolesnike u skupini D-VCd u usporedbi sa skupinom VCd. Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za MOD-PFS iznosio je 0,44 (95% CI: 0,31; 0,63), a p-vrijednost iznosila je < 0,0001. Medijan MOD-PFS-a nije dosegnut u skupini D-VCd, dok je u skupini VCd iznosio 30,2 mjeseca. Kaplan-Meierova procjena 60-mjesečne stope MOD-PFS-a iznosila je 60% (95% CI: 52, 67) u skupini D-VCd, odnosno 33% (95% CI: 23, 44) u skupini VCd.

Slika 5:Kaplan-Meierova krivulja MOD-PFS-a u ispitivanju AMY3001

Nakon medijana praćenja od 61,4 mjeseca, zabilježeno je ukupno 112 smrtnih slučajeva

[n=46 (23,6%) u skupini D-VCd naspram n=66 (34,2%) u skupini VCd]. Medijan OS-a nije dosegnut ni u jednoj od dvije skupine, međutim HR za OS iznosio je 0,62 (95% CI: 0,42; 0,90), a p-vrijednost je

iznosila 0,0121. 60-mjesečna stopa OS-a iznosila je 76% (95% CI: 69, 82) u skupini D-VCd, odnosno 65% (95% CI: 57, 71) u skupini VCd.

Slika 6:Kaplan-Meierova krivulja OS-a u ispitivanju AMY3001

900684-4476609Kliničko iskustvo s primjenom daratumumaba u obliku koncentrata za otopinu za infuziju (intravenska formulacija)

Novodijagnosticirani multipli mijelom

Kombinirano liječenje s lenalidomidom i deksametazonom u bolesnika kod kojih nije prikladna autologna transplantacija matičnih stanica

Ispitivanje MMY3008, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba u dozi od 16 mg/kg u kombinaciji s lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (DRd) s liječenjem lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (Rd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom. Lenalidomid (25 mg jedanput na dan peroralno 1.-21. dan ponavljanih 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa) primijenjen je s niskom dozom oralnog ili intravenskog deksametazona od 40 mg tjedno (ili sniženom dozom od

20 mg tjedno za bolesnike u dobi od > 75 godina ili s indeksom tjelesne mase [ITM] < 18,5). U dane primjene intravenske infuzije daratumumaba doza deksametazona primijenila se kao premedikacija prije infuzije. Doze lenalidomida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku. Liječenje se nastavilo u obje skupine do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno je randomizirano 737 bolesnika: 368 u DRd skupinu i 369 u Rd skupinu. Početne demografske značajke i karakteristike bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Medijan dobi bio je 73 godine (raspon: 45-90 godina), 44% bolesnika imalo je ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (92%) i muškarci (52%), 34% imalo je ECOG funkcionalni status 0 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), 49,5% imalo je ECOG funkcionalni status 1, a 17% ECOG funkcionalni status ≥ 2. Dvadeset i sedam posto (27%) imalo je stadij I bolesti prema ISS klasifikaciji (engl.

International Staging System), 43% imalo je ISS stadij II, a 29% ISS stadij III. Djelotvornost je bila procijenjena pomoću preživljenja bez progresije bolesti temeljenog na IMWG kriterijima i ukupnom preživljenju (OS).

Primarna analiza preživljenja bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS), s medijanom praćenja od 28 mjeseci, u ispitivanju MMY3008 pokazala je poboljšanje PFS-a u DRd skupini u usporedbi s Rd skupinom; medijan PFS-a nije dosegnut u DRd skupini, dok je u Rd skupini bio 31,9 mjeseci (HR=0,56; 95% CI: 0,43; 0,73; p < 0,0001), što predstavlja 44%-tno smanjenje rizika progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih DRd-om. Rezultati ažurirane analize PFS-a približno

9 mjeseci nakon izvornog prekida prikupljanja kliničkih podataka (engl. cutoff) nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a za bolesnike u DRd skupini u usporedbi s Rd skupinom. Medijan PFS-a nije bio dosegnut u DRd skupini, dok je u Rd skupini iznosio 33,8 mjeseci (HR=0,56; 95% CI: 0,44; 0,71;

-16763286384p < 0,0001). Rezultati ažurirane analize PFS-a nakon medijana praćenja od 64 mjeseca nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a za bolesnike u DRd skupini u usporedbi s Rd skupinom. Medijan PFS-a iznosio je u DRd skupini 61,9 mjeseci te 34,4 mjeseca u Rd skupini (HR=0,55; 95% CI: 0,45; 0,67).

Slika 7:Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3008

Tijekom medijana praćenja od 56 mjeseci, utvrđena je prednost DRd skupine u odnosu na Rd skupinu s obzirom na OS (HR=0,68; 95% CI: 0,53; 0,86; p=0,0013). Rezultati ažurirane analize OS-a nakon medijana praćenja od 89 mjeseci nastavili su pokazivati poboljšanje OS-a za bolesnike u DRd skupini u usporedbi s onima u Rd skupini. Medijan OS-a u DRd skupini iznosio je 90,3 mjeseca, dok je u Rd skupini iznosio 64,1 mjesec (HR=0,67; 95% CI: 0,55; 0,82).

Slika 8:Kaplan-Meierova krivulja OS-a u ispitivanju MMY30089006831041527

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3008 prikazani su u tablici 17 u nastavku.

Tablica 17: Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3008a

	DRd (n=368)	Rd (n=369)
Ukupni odgovor (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a	342 (92,9%)	300 (81,3%)
p-vrijednostb	< 0,0001
Striktan potpuni odgovor (sCR)	112 (30,4%)	46 (12,5%)
Potpuni odgovor (CR)	63 (17,1%)	46 (12,5%)
Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR)	117 (31,8%)	104 (28,2%)
Djelomičan odgovor (PR)	50 (13,6%)	104 (28,2%)
CR ili bolje (sCR + CR)	175 (47,6%)	92 (24,9%)
p-vrijednostb	< 0,0001
VGPR ili bolje (sCR + CR + VGPR)	292 (79,3%)	196 (53,1%)
p-vrijednostb	< 0,0001
MRD negativna stopaa, c, n (%)	89 (24,2%)	27 (7,3%)
95% CI (%)	(19,9%; 28,9%)	(4,9%; 10,5%)
Omjer izgleda s 95%-tnim CId	4,04 (2,55; 6,39)
p-vrijednoste	< 0,0001

8321042921DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti

aTemeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje.

bp-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa. cTemeljeno na pragu od 10-5.

dKorištena je Mantel-Haenszelova procjena omjera izgleda za nestratificirane tablice. Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za DRd.

ep-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Kod bolesnika koji su odgovorili na liječenje, medijan vremena do odgovora iznosio je 1,05 mjeseci (raspon: 0,2 do 12,1 mjesec) u DRd skupini i 1,05 mjeseci (raspon: 0,3 do 15,3 mjeseca) u Rd skupini. Medijan trajanja odgovora nije bio dosegnut u DRd skupini, dok je u Rd skupini iznosio 34,7 mjeseci (95% CI: 30,8; nije se moglo procijeniti).

Kombinirano liječenje s bortezomibom, melfalanom i prednizonom (VMP) u bolesnika kod kojih nije prikladna autologna transplantacija matičnih stanica

Ispitivanje MMY3007, otvoreno, randomizirano, aktivno kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba u dozi od 16 mg/kg u kombinaciji s bortezomibom, melfalanom i prednizonom (D-VMP), s VMP liječenjem u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom. Bortezomib je bio primijenjen supkutanom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dva puta tjedno u 1., 2., 4. i 5. tjednu tijekom prvog 6-tjednog ciklusa (1. ciklus; 8 doza), nakon čega je uslijedila primjena jedanput tjedno 1., 2., 4. i 5. tjedan još osam 6-tjednih ciklusa (2. – 9. ciklus; 4 doze po ciklusu). Melfalan u dozi od 9 mg/m2 i prednizon u dozi od 60 mg/m2 primijenjeni su peroralno od 1. do 4. dana u devet 6-tjednih ciklusa (1. – 9. ciklus). Liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba nastavilo se do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno 706 bolesnika bilo je randomizirano: 350 u D-VMP skupinu i 356 u VMP skupinu. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku bile su slične između dvije liječene skupine. Medijan dobi bio je 71 (raspon: 40 – 93) godina, s 30% bolesnika u dobi od ≥ 75 godina. Većina su bili bijelci (85%), žene (54%), 25% je imalo ECOG funkcionalni status 0, 50% je imalo ECOG funkcionalni status 1 i 25% je imalo ECOG funkcionalni status 2. Bolesnici su imali IgG/IgA/mijelom lakih lanaca u 64%/22%/10% slučajeva, 19% je imalo stadij I bolesti prema

ISS klasifikaciji, 42% je imalo ISS stadij II, 38% je imalo ISS stadij III i 84% je imalo citogenetiku standardnog rizika. Djelotvornost je bila procijenjena pomoću PFS-a temeljenog na IMWG kriterijima i ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS).

Nakon medijana praćenja od 16,5 mjeseci, primarna analiza PFS-a u ispitivanju MMY3007 pokazala je poboljšanje u D-VMP skupini u usporedbi s VMP skupinom; medijan PFS-a nije bio postignut u D-VMP skupini, dok je u VMP skupini bio 18,1 mjesec (HR=0,5; 95% CI: 0,38; 0,65; p < 0,0001). Rezultati ažurirane analize PFS-a nakon medijana praćenja od 40 mjeseci nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a među bolesnicima u D-VMP skupini u odnosu na one u VMP skupini. Medijan PFS-a iznosio je 36,4 mjeseca u D-VMP skupini te 19,3 mjeseca u VMP skupini (HR=0,42;

95% CI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), što predstavlja 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih D-VMP-om.

Slika 9:Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY30079006841041526

Nakon medijana praćenja od 40 mjeseci utvrđena je prednost D-VMP skupine u odnosu na VMP skupinu s obzirom na OS (HR=0,60; 95% CI: 0,46; 0,80; p=0,0003), što predstavlja 40%-tno smanjenje rizika od smrti u bolesnika liječenih D-VMP-om. Nakon medijana praćenja od 87 mjeseci, medijan OS-a iznosio je 83 mjeseca (95% CI: 72,5; ne može se procijeniti) u D-VMP skupini i

53,6 mjeseci (95% CI: 46,3; 60,9) u VMP skupini.

Slika 10:Kaplan-Meierova krivulja OS-a u ispitivanju MMY3007

900684-5114784Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3007 prikazani su u tablici 18 u nastavku.

Tablica 18: Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3007a

832104-1675795D-VMP (n=350)VMP (n=356)Ukupni odgovor (sCR+CR+VGPR+PR) [n(%)]318 (90,9)263 (73,9)p-vrijednostb< 0,0001 Striktan potpuni odgovor (sCR) [n(%)]63 (18,0)25 (7,0)Potpuni odgovor (CR) [n(%)]86 (24,6)62 (17,4)Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR) [n(%)]100 (28,6)90 (25,3)Djelomičan odgovor (PR) [n(%)]69 (19,7)86 (24,2)MRD negativna stopa (95% CI)c (%)22,3 (18,0; 27,0)6,2 (3,9; 9,2)Omjer izgleda s 95%-tnim CId4,36 (2,64; 7,21)p-vrijednoste< 0,0001D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon; VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti.

aTemeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje.

bp-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa. cTemeljeno na pragu od 10-5.

dKorištena je Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda (engl. common odds ratio) za stratificirane tablice. Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za D-VMP.

ep-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Kod bolesnika koji su odgovorili na liječenje, medijan vremena do odgovora bio je 0,79 mjeseci (raspon: 0,4 do 15,5 mjeseci) u D-VMP skupini i 0,82 mjeseca (raspon: 0,7 do 12,6 mjeseci) u VMP skupini. Medijan trajanja odgovora nije bio postignut u D-VMP skupini i bio je 21,3 mjeseca (raspon: 18,4, nije se moglo procijeniti) u VMP skupini.

Analiza podskupina bila je provedena na bolesnicima u dobi od najmanje 70 godina, na onima u dobi od 65 – 69 godina s ECOG funkcionalnim statusom 2, i na onima mlađima od 65 godina sa značajnim komorbiditetom ili ECOG funkcionalnim statusom 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Rezultati djelotvornosti u ovoj podskupini bili su u skladu s onima u ukupnoj populaciji. U ovoj podskupini, medijan PFS-a nije postignut u D-VMP skupini, a bio je 17,9 mjeseci u VMP skupini (HR=0,56; 95% CI: 0,42; 0,75; p < 0,0001). Stopa ukupnog odgovora bila je 90% u D-VMP skupini i 74% uVMP skupini (VGPR stopa: 29% u D-VMP skupini i 26% u VMP skupini; CR: 22% u D-VMP skupini i 18% u VMP skupini; sCR stopa: 20% u D-VMP skupini i 7% u VMP skupini). Rezultati iz sigurnosti primjene u ovoj podskupini bili su u skladu s onima u ukupnoj populaciji. Nadalje, sigurnosna analiza podskupine bolesnika s ECOG funkcionalnim statusom 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), također je bila u skladu s onom u ukupnoj populaciji.

Kombinirano liječenje bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd) u bolesnika kod kojih je prikladna transplantacija autolognih matičnih stanica (ASCT)

Ispitivanje MMY3006 bilo je dvodijelno, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III. U prvom dijelu ispitivanja uspoređivalo se uvodno i konsolidacijsko liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba u dozi od 16 mg/kg u kombinaciji s bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (D-VTd) s liječenjem bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom prikladnih za ASCT. Faza konsolidacijskog liječenja započela je najmanje 30 dana nakon ASCT-a, kada se bolesnik dovoljno oporavio, a usađivanje je bilo dovršeno. U drugom dijelu ispitivanja, ispitanici s najmanje djelomičnim odgovorom (engl. partial response, PR) do 100. dana nakon transplantacije bili su ponovo randomizirani u omjeru 1:1 na skupinu koja je primala terapiju održavanja daratumumabom ili skupinu koja nije primala lijek. U nastavku su opisani samo rezultati iz prvog dijela ispitivanja.

Bortezomib se primjenjivao supkutanom ili intravenskom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine dvaput tjedno tijekom 2 tjedna (1., 4., 8. i 11. dana) u sklopu ponovljenih 28-dnevnih

(4-tjednih) ciklusa uvodnog liječenja (1. – 4. ciklus) te dvaju ciklusa konsolidacijskog liječenja (5. i 6. ciklus) nakon ASCT-a koji je proveden poslije 4. ciklusa liječenja. Talidomid se primjenjivao peroralno u dozi od 100 mg na dan tijekom šest ciklusa primjene bortezomiba. Deksametazon

(peroralna ili intravenska formulacija) se u 1. i 2. ciklusu liječenja primjenjivao u dozi od 40 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. dana, dok se u 3. i 4. ciklusu primjenjivao u dozi od 40 mg 1. i 2. dana, a zatim u dozi od 20 mg pri sljedećim primjenama (8., 9., 15. i 16. dana). U 5. i 6. ciklusu liječenja deksametazon se primjenjivao u dozi od 20 mg 1., 2., 8., 9., 15. i 16. dana. Na dane primjene intravenske infuzije daratumumaba doza deksametazona primjenjivala se intravenski prije infuzije. Doze bortezomiba, talidomida i deksametazona prilagođavale su se u skladu s proizvođačevim informacijama o lijeku.

Ukupno je randomizirano 1085 bolesnika: 543 u skupinu koja je primala D-VTd te 542 u skupinu koja je primala VTd. Početne demografske značajke i karakteristike bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Medijan dobi iznosio je 58 godina (raspon: 22 – 65). Svi bolesnici imali su ≤ 65 godina: njih 43% bilo je u dobnoj skupini od ≥ 60 do 65 godina, njih 41% u dobnoj skupini od ≥ 50 do 60 godina, a njih 16% bilo je mlađe od 50 godina. Većina bolesnika bili su muškarci (59%), 48% bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status 0, njih 42% ECOG funkcionalni status 1, a njih 10% ECOG funkcionalni status 2. Četrdeset posto (40%) bolesnika imalo je stadij I prema ISS klasifikaciji, njih 45% imalo je stadij II, a njih 15% stadij III.

Djelotvornost se ocjenjivala na temelju stope striktnog potpunog odgovora (sCR) 100. dana nakon transplantacije i poboljšanja PFS-a.

Tablica 19: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3006a35448241382902

	D-VTd (n=543)	VTd (n=542)	P vrijednostb
Ocjena odgovora 100. dana nakon transplantacije
Striktan potpuni odgovor (sCR)	157 (28,9%)	110 (20,3%)	0,0010
CR ili bolji odgovor (sCR+CR)	211 (38,9%)	141 (26,0%)	< 0,0001
Vrlo dobar djelomični ili bolji odgovor (sCR+CR+VGPR)	453 (83,4%)	423 (78,0%)
Negativan nalaz na MRDc, d n(%)	346 (63,7%)	236 (43,5%)	< 0,0001
95% CI (%)	(59,5%; 67,8%)	(39,3%; 47,8%)
Omjer izgleda uz 95% CIe	2,27 (1,78; 2,90)
Negativan nalaz na MRD u kombinaciji s CR ili boljim odgovoromc n(%)	183 (33,7%)	108 (19,9%)	< 0,0001
95% CI (%)	(29,7%; 37,9%)	(16,6%; 23,5%)
Omjer izgleda uz 95% CIe	2,06 (1,56; 2,72)

D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomid-deksametazon; VTd=bortezomib-talidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti.

aTemeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje.

bp-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszelovog hi-kvadrat testa. cTemeljeno na pragu od 10-5.

dBez obzira na IMWG odgovor.

eKorištena je Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda za stratificirane tablice.

S medijanom praćenja od 18,8 mjeseci, primarna analiza PFS-a dobivena cenzuriranjem bolesnika koji su bili randomizirani na terapiju održavanja daratumumabom u drugoj randomizaciji, u trenutku druge randomizacije pokazala je HR=0,50; 95% CI: 0,34; 0,75; p=0,0005. Rezultati ažurirane PFS analize s medijanom praćenja od 44,5 mjeseci dobiveni cenzuriranjem bolesnika koji su bili randomizirani na terapiju održavanja daratumumabom u drugoj randomizaciji, bili su HR=0,43; 95% CI: 0,33; 0,55;

p < 0,0001. Medijan PFS-a nije postignut u D-VTd skupini i bio je 37,8 mjeseci u VTd skupini.

842772-1076325Slika 11:Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3006

Relapsni/refraktorni multipli mijelom Monoterapija:

Klinička djelotvornost i sigurnost intravenske formulacije daratumumaba u monoterapiji u liječenju odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom čija je prethodna terapija uključivala inhibitor proteasoma i imunomodulator i kod kojih je dokazana progresija bolesti pri zadnjoj terapiji, dokazane su u dva otvorena ispitivanja.

U ispitivanju MMY2002, 106 bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom primalo je intravensku formulaciju daratumumaba u dozi od 16 mg/kg do progresije bolesti. Medijan dobi bolesnika iznosio je 63,5 godina (raspon: 31 – 84 godine), 11% bolesnika imalo je ≥ 75 godina, 49% bolesnika bili su muškarci, a 79% bijelci. Medijan prethodnih terapijskih linija koje su bolesnici primili bio je 5. Osamdeset posto (80%) bolesnika prethodno je podvrgnuto presađivanju autolognih matičnih stanica (ASCT). Prethodne terapije uključivale su bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) i karfilzomib (50%). Na početku ispitivanja, 97% bolesnika bilo je refraktorno na posljednju liniju liječenja, njih 95% bilo je refraktorno i na inhibitor proteasoma i na imunomodulator, 77% ih je bilo refraktorno na alkilirajuće lijekove, 63% na pomalidomid, a 48% na karfilzomib.

Rezultati djelotvornosti iz unaprijed planirane interim analize na temelju ocjene neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva prikazani su u tablici 20 u nastavku.

832104322706Mjera ishoda za djelotvornostDaratumumab u intravenskoj dozi od 16 mg/kg N=106Stopa ukupnog odgovora1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] 95% CI (%)31 (29,2) (20,8; 38,9)Striktan potpuni odgovor (sCR) [n (%)]3 (2,8)Potpuni odgovor (CR) [n]0Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR) [n (%)]10 (9,4)Djelomičan odgovor (PR) [n (%)]18 (17,0)Stopa kliničke koristi (ORR+MR) [n (%)]36 (34,0)Medijan trajanja odgovora [mjeseci (95% CI)]7,4 (5,5; NP)Medijan vremena do odgovora [mjeseci (raspon)]1 (0,9; 5,6)Tablica 20: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY2002 prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva

1Primarna mjera ishoda za djelotvornost (kriteriji Međunarodne radne skupine za mijelom)

CI (engl. confidence interval)=interval pouzdanosti; NP=ne može se procijeniti; MR (engl. minimal response)=minimalan odgovor

Stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) u ispitivanju MMY2002 bila je slična neovisno o vrsti prethodne terapije za mijelom.

U trenutku ažuriranja podataka o preživljenju nakon medijana praćenja od 14,7 mjeseci, medijan OS-a iznosio je 17,5 mjeseci (95% CI: 13,7; ne može se procijeniti).

U ispitivanju GEN501, 42 bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom primala su intravensku formulaciju daratumumaba u dozi od 16 mg/kg do progresije bolesti. Medijan dobi bolesnika iznosio je 64 godine (raspon: 44 – 76 godina), 64% bolesnika bili su muškarci, a

76% bijelci. Medijan prethodnih terapijskih linija koje su bolesnici primili bio je 4. Sedamdeset i četiri posto (74%) bolesnika prethodno je podvrgnuto ASCT-u. Prethodne terapije uključivale su bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) i karfilzomib (19%). Na početku ispitivanja,

76% bolesnika bilo je refraktorno na posljednju liniju liječenja, njih 64% bilo je refraktorno i na inhibitor proteasoma i na imunomodulator, 60% ih je bilo refraktorno na alkilirajuće lijekove, 36% na pomalidomid, a 17% na karfilzomib.

Unaprijed planirana interim analiza pokazala je da je liječenje daratumumabom u dozi od 16 mg/kg dovelo do ORR-a od 36%, uz CR od 5% i VGPR od 5%. Medijan vremena do odgovora iznosio je

1 mjesec (raspon: 0,5 – 3,2 mjeseca). Medijan trajanja odgovora nije dosegnut (95% CI: 5,6 mjeseci; ne može se procijeniti).

U trenutku ažuriranja podataka o preživljenju nakon medijana praćenja od 15,2 mjeseca, medijan OS-a nije bio dosegnut (95% CI: 19,9 mjeseci; ne može se procijeniti), a 74% bolesnika još je bilo živo.

Kombinirano liječenje s lenalidomidom

Ispitivanje MMY3003, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom- kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba u dozi od 16 mg/kg u kombinaciji s lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (DRd) s liječenjem lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (Rd) u bolesnika s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Lenalidomid (25 mg jedanput na dan uzimano peroralno 1. – 21. dan ponavljanih 28-dnevnih [4-tjednih] ciklusa) primijenjen je s niskom dozom deksametazona od

40 mg/tjedan (ili sniženom dozom od 20 mg/tjedno za bolesnike > 75 godina ili s ITM-om < 18,5). U dane primjene intravenske infuzije daratumumaba primijenjena je doza od 20 mg deksametazona prije infuzije, a ostatak je primijenjen dan nakon infuzije. Liječenje se nastavilo u obje skupine do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno je randomizirano 569 bolesnika; 286 u DRd skupinu i 283 u Rd skupinu. Početne demografske vrijednosti i karakteristike bolesti bile su slične između skupine liječene intravenskom formulacijom daratumumaba i kontrolne skupine. Medijan dobi bolesnika bio je 65 godina (raspon 34 do 89 godina) i 11% je imalo ≥ 75 godina. Većina bolesnika (86%) prethodno je primilo inhibitor

proteasoma (IP), 55% bolesnika prethodno je primilo imunomodulator, uključujući 18% bolesnika koji su prethodno primili lenalidomid; i 44% bolesnika koji su prethodno primili i inhibitor proteasoma i imunomodulator. Na početku, 27% bolesnika bilo je refrakterno na posljednju liniju liječenja. Osamnaest posto (18%) bolesnika bilo je refraktorno samo na inhibitore proteasoma, a 21% bilo je refraktorno na bortezomib. Bolesnici refraktorni na lenalidomid bili su isključeni iz ispitivanja.9006843450971

Nakon medijana praćenja od 13,5 mjeseci, primarna analiza PFS-a u ispitivanju MMY3003 pokazala je poboljšanje u skupini daratumumab + lenalidomid + deksametazon (DRd) u usporedbi sa skupinom lenalidomid + deksametazon (Rd); medijan PFS-a nije postignut u DRd skupini, a bio je 18,4 mjeseca u Rd skupini (HR=0,37; 95% CI: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Rezultati ažurirane analize PFS-a nakon medijana praćenja od 55 mjeseci nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a među bolesnicima u DRd skupini u odnosu na one u Rd skupini. Medijan PFS-a iznosio je 45,0 mjeseci u DRd skupini te

17,5 mjeseci u Rd skupini (HR=0,44; 95% CI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), što predstavlja 56%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih DRd-om (vidjeti sliku 12).

Slika 12:Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY3003

Nakon medijana praćenja od 80 mjeseci, DRd je pokazao prednost u ukupnom preživljenju u odnosu na Rd skupinu (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91; p=0,0044). Medijan ukupnog preživljenja je bio

67,6 mjeseci u DRd skupini i 51,8 mjeseci u Rd skupini.

-41148-318896Broj bolesnika s mogućnošću ocjene odgovoraDRd (n=281)Rd (n=276) Ukupni odgovor (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)261 (92,9)211 (76,4)p-vrijednosta< 0,0001Striktan potpuni odgovor (sCR) 51 (18,1)20 (7,2)Potpuni odgovor (CR)70 (24,9)33 (12,0)Vrlo dobar djelomični odgovor (VGPR)92 (32,7)69 (25,0)Djelomičan odgovor (PR)48 (17,1)89 (32,2)Medijan vremena do odgovora [mjeseci (95% CI)]1,0 (1,0; 1,1)1,3 (1,1; 1,9)Medijan trajanja odgovora [mjeseci (95% CI)]NP (NP, NP)17,4 (17,4; NP)MRD negativna stopa (95% CI)b (%)21,0 (16,4; 26,2)2,8 (1,2; 5,5)Omjer izgleda s 95% CIc9,31 (4,31; 20,09)P-vrijednostd< 0,0001Slika 13:Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ispitivanju MMY3003

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3003 prikazani su u tablici 21 u nastavku.

Tablica 21: Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3003

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna residualna bolest; CI=interval pouzdanosti; NP=nije procjenjivo.

ap-vrijednost uz Cochran Mantel-Haenszel Hi-kvadrat test.

bNa temelju populacije predviđene za liječenje i praga od 10-5.

cKoristi se Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda (engl. common odds ratio, OR). Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za DRd.

dp-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Kombinirano liječenje s bortezomibom

Ispitivanje MMY3004, otvoreno, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze III, usporedilo je liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba u dozi od 16 mg/kg u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (DVd), s liječenjem bortezomibom i deksametazonom (Vd) u bolesnika s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Bortezomib je bio primijenjen supkutanom injekcijom ili intravenskom injekcijom u dozi od

1,3 mg/m2 površine tijela dva puta tjedno tijekom dva tjedna (1., 4., 8. i 11. dan) u ponovljenim 21-dnevnim (3-tjednim) ciklusima liječenja, tijekom ukupno 8 ciklusa. Deksametazon je bio primijenjen peroralno u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dan svakog od 8 ciklusa bortezomiba

(80 mg/tjedan tijekom dva od tri tjedna ciklusa bortezomiba) li sniženom dozom od 20 mg/tjedan za bolesnike > 75 godina, ITM < 18,5, slabo kontroliranom šećernom bolešću ili prethodnim nepodnošenjem steroidnog terapije. U dane primjene intravenske infuzije daratumumaba 20 mg doze deksametazona bilo je primijenjeno kao lijek koji se primjenjuje prije infuzije. Liječenje intravenskom formulacijom daratumumaba nastavilo se do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Randomizirano je ukupno 498 bolesnika; 251 u skupinu DVd i 247 u Vd skupinu. Početne demografske značajke i karakteristike bolesti bile su slične između skupine liječene intravenskom formulacijom daratumumaba i kontrolne skupine. Medijan dobi bolesnika bio je 64 godine (raspon 30 do 88 godina) i 12% imalo je ≥ 75 godina. Šezdeset i devet posto (69%) bolesnika prethodno je primilo inhibitor proteasoma (66% je primilo bortezomib) i 76% primilo je imunomodulator (42% je primilo lenalidomid). Na početku je 32% bolesnika bilo je refraktorno na posljednju liniju liječenja. Trideset i tri posto (33%) bolesnika bilo je refraktorno samo na imunomodulator, a 28% bilo je refrakterno na lenalidomid. Bolesnici refraktorni na bortezomib bili su isključeni iz ispitivanja.

Nakon medijana praćenja od 7,4 mjeseca, primarna analiza PFS-a u ispitivanju MMY3004 pokazala je poboljšanje u DVd skupini u usporedbi s Vd skupinom; medijan PFS-a nije postignut u DVd skupini, a bio je 7,2 mjeseca u Vd skupini (HR [95% CI]: 0,39 [0,28; 0,53]; p-vrijednost < 0,0001). Rezultati ažurirane analize PFS-a nakon medijana praćenja od 50 mjeseci nastavili su pokazivati poboljšanje PFS-a među bolesnicima u DVd skupini u odnosu na one u Vd skupini. Medijan PFS-a iznosio je

16,7 mjeseci u DVd skupini te 7,1 mjesec u Vd skupini (HR [95% CI]: 0,31 [0,24; 0,39];

p-vrijednost < 0,0001), što predstavlja 69%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih DVd-om u odnosu na one liječene Vd-om (vidjeti sliku 14).

Slika 14:Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju MMY30049006831041527

Nakon medijana praćenja od 73 mjeseca, DVd je pokazao prednost u ukupnom preživljenju u odnosu na Vd skupinu (HR=0,74; 95% CI: 0,59; 0,92; p=0,0075). Medijan ukupnog preživljenja je bio

49,6 mjeseci u DVd skupini i 38,5 mjeseci u Vd skupini.

-9144-289940Broj bolesnika s mogućnošću procjene odgovoraDVd (n=240)Vd (n=234)Ukupni odgovor (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)199 (82,9)148 (63,2)p-vrijednosta< 0,0001Striktan potpuni odgovor (sCR) 11 (4,6)5 (2,1)Potpuni odgovor (CR)35 (14,6)16 (6,8)Vrlo dobar djelomični odgovor (VGPR)96 (40,0)47 (20,1)Djelomičan odgovor (PR)57 (23,8)80 (34,2)Medijan vremena do odgovora [mjeseci (raspon)]0,9 (0,8; 1,4)1,6 (1,5; 2,1) Medijan trajanja odgovora [mjeseci (95% CI)]NP (11,5; NP)7,9 (6,7; 11,3)MRD negativna stopa (95% CI)b (%)8,8% (5,6%; 13,0%)1,2% (0,3%; 3,5%)Omjer izgleda s 95% CIc9,04 (2,53; 32,21)P-vrijednostd0,0001Slika 15:Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje u ispitivanju MMY3004

Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3004 prikazani su u tablici 22 u nastavku.

Tablica 22: Dodatni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MMY3004

DVd=daratumumab-bortezomib-deksametazon; Vd=bortezomib-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti; NE=nije procjenjivo.

ap-vrijednost uz Cochran Mantel-Haenszel Hi-kvadrat test.

bTemeljeno na populaciji predviđenoj za liječenje i pragu od 10-5.

cKoristi se Mantel-Haenszelova procjena običnog omjera izgleda. Omjer izgleda > 1 ukazuje na prednost za DVd. d p-vrijednost iz Fisherovog egzaktnog testa.

Elektrofiziologija srca

Kao velik protein, daratumumab ima nisku vjerojatnost direktne interakcije s ionskim kanalima. Učinak daratumumaba na QTc interval procijenjen je u otvorenom ispitivanju s 83 bolesnika (ispitivanje GEN501) s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom nakon infuzija daratumumaba (4 – 24 mg/kg). Linearna miješana PK-PD analiza nije pokazala veliko povećanje srednjeg QTc intervala (tj. veće od 20 ms) kod Cmax daratumumaba.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka DARZALEX u svim podskupinama pedijatrijske populacije za multipli mijelom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

U bolesnika s multiplim mijelomom ispitivanje izloženosti daratumumabu u monoterapiji nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX u preporučenoj dozi od 1800 mg (jedanput tjedno tijekom 8 tjedana, zatim jedanput svaka dva tjedna tijekom 16 tjedana, a nakon toga jednom mjesečno) u odnosu na izloženost nakon primjene intravenske formulacije daratumumaba u dozi od 16 mg/kg primijenjene prema istom rasporedu pokazalo je neinferiornost s obzirom na jednu od primarnih mjera ishoda - Ctrough (prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa), pri čemu je srednja vrijednost ± standardno odstupanje (engl. standard deviation, SD) iznosila 593 ± 306 µg/ml u odnosu na 522 ± 226 µg/ml za intravensku formulaciju daratumumaba, uz geometrijsku srednju vrijednost omjera koncentracija od 107,93% (90% CI: 95,74 – 121,67).

U ispitivanju kombinirane terapije AMY3001, koje je uključivalo bolesnike s AL amiloidozom, maksimalan Ctrough (prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa) bio je sličan onome u bolesnika s multiplim mijelomom, uz srednju vrijednost ± SD od 597 ± 232 μg/ml nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX u preporučenoj dozi od 1800 mg (jedanput tjedno tijekom 8 tjedana, zatim jedanput svaka dva tjedna tijekom 16 tjedana, a nakon toga jednom mjesečno).

Nakon primjene preporučene doze od 1800 mg DARZALEX otopine za supkutanu injekciju, vršne koncentracije (Cmax) povećale su se 4,8 puta, a ukupna izloženost (AUC0-7 dana) 5,4 puta od prve do posljednje tjedne doze (8. doze). Najveće vrijednosti najnižih koncentracija DARZALEX otopine za supkutanu injekciju obično se opažaju na kraju režima doziranja jedanput tjedno i kod primjene u monoterapiji i kod primjene u kombiniranoj terapiji.

U bolesnika s multiplim mijelomom simulirane najniže koncentracije lijeka nakon 6 tjednih doza od 1800 mg DARZALEX otopine za supkutanu injekciju u kombiniranoj terapiji bile su slične onima nakon primjene doza od 1800 mg DARZALEX otopine za supkutanu injekciju u monoterapiji.

U bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom prikladnih za ASCT, izloženost daratumumabu u ispitivanju kombinirane primjene s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (MMY3014) bila je slična onoj kod primjene u monoterapiji, uz maksimalnu srednju vrijednost Ctrough (prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa) ± SD od 526 ± 209 µg/ml nakon primjene preporučene doze od 1800 mg DARZALEX otopine za supkutanu injekciju (jedanput tjedno tijekom

8 tjedana, zatim jedanput svaka dva tjedna tijekom 16 tjedana, a nakon toga jednom mjesečno).

U bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom za koje ASCT nije planiran kao prva terapija ili koji nisu prikladni za ASCT, izloženost daratumumabu u ispitivanju kombinirane primjene s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (MMY3019) bila je slična onoj kod primjene u monoterapiji i drugim kombiniranim terapijama sa sličnim rasporedom primjene, uz maksimalnu srednju vrijednost Ctrough (prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa) ± SD od 407 ± 183 µg/ml nakon primjene preporučene doze od 1800 mg DARZALEX otopine za supkutanu injekciju (jedanput tjedno tijekom 6 tjedana, svaka 3 tjedna tijekom 18 tjedana, a nakon toga jednom mjesečno).

U bolesnika s multiplim mijelomom, izloženost daratumumabu u ispitivanju kombinirane primjene s pomalidomidom i deksametazonom (ispitivanje MMY3013) bila je slična onoj kod primjene u monoterapiji, uz maksimalnu srednju vrijednost Ctrough (prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa) ± SD od 537 ± 277 μg/ml nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX u preporučenoj dozi od 1800 mg (jedanput tjedno tijekom 8 tjedana, zatim jedanput svaka dva tjedna tijekom 16 tjedana, a nakon toga jednom mjesečno).

U bolesnika s asimptomatskim multiplim mijelomom i visokim rizikom od razvoja multiplog mijeloma izloženost daratumumabu u ispitivanju primjene u monoterapiji (SMM3001) bila je slična onoj kod primjene u monoterapiji za liječenje multiplog mijeloma, uz maksimalnu srednju vrijednost Ctrough (prije primjene doze 1. dana 3. ciklusa) ± SD od 654 ± 243 μg/ml nakon primjene preporučene doze od 1800 mg DARZALEX otopine za supkutanu injekciju (jedanput tjedno tijekom 8 tjedana, zatim jedanput svaka dva tjedna tijekom 16 tjedana, a nakon toga jednom mjesečno).

Apsorpcija i distribucija

Kod primjene DARZALEX otopine za supkutanu injekciju u preporučenoj dozi od 1800 mg u bolesnika s multiplim mijelomom apsolutna bioraspoloživost lijeka iznosi 69%, uz stopu apsorpcije od 0,012 h-1 i vršne koncentracije koje se postižu nakon 70 – 72 h (Tmax). Kod primjene preporučene doze od 1800 mg u bolesnika s AL amiloidozom apsolutna bioraspoloživost nije procijenjena, konstanta stope apsorpcije iznosila je 0,77 dan-1 (8,31% CV), a vršne koncentracije postignute su nakon 3 dana.

Modelom predviđena srednja vrijednost volumena distribucije u središnjem odjeljku iznosila je 5,25 l (36,9% CV), a u perifernom odjeljku (V2) 3,78 l kod primjene daratumumaba u monoterapiji, dok je modelom predviđena srednja vrijednost volumena distribucije u V1 iznosila 4,36 l (28,0% CV), a u V2 2,80 l kad se daratumumab primjenjivao u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom. U bolesnika s AL amiloidozom modelom procijenjen prividni volumen distribucije nakon supkutane primjene iznosi 10,8 l (3,1% CV). Ti rezultati ukazuju na to da se daratumumab prvenstveno lokalizira u krvožilnom sustavu, uz ograničenu distribuciju u tkiva izvan krvožilnog sustava.

Metabolizam i eliminacija

Farmakokinetika daratumumaba ovisi i o koncentraciji i o vremenu, uz paralelnu linearnu i nelinearnu (saturabilnu) eliminaciju, koja je karakteristična za klirens posredovan ciljnim mjestom. Srednja vrijednost klirensa daratumumaba procijenjena populacijskim farmakokinetičkim modelom iznosi 4,96 ml/h (58,7% CV) kod primjene daratumumaba u monoterapiji, odnosno 4,32 ml/h (43,5% CV) kad se daratumumab primjenjuje u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom. U bolesnika s AL amiloidozom prividni klirens nakon supkutane primjene iznosi 210 ml na dan (4,1% CV). Modelom utvrđena geometrijska srednja vrijednost poluvijeka povezanog s linearnom eliminacijom iznosi 20,4 dana (22,4% CV) kod primjene daratumumaba u monoterapiji, odnosno 19,7 dana (15,3% CV) kad se daratumumab primjenjuje u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom te 27,5 dana (74,0% CV) u bolesnika s AL amiloidozom. Kod primjene lijeka u monoterapiji i kombiniranim protokolima stanje dinamičke ravnoteže postiže se približno 5 mjeseci nakon početka primjene jedanput svaka 4 tjedna prema preporučenom rasporedu i dozi (1800 mg; jedanput tjedno tijekom 8 tjedana, zatim svaka

2 tjedna tijekom 16 tjedana, a nakon toga svaka 4 tjedna).

Provedene su populacijske farmakokinetičke analize utemeljene na podacima o primjeni DARZALEX otopine za supkutanu injekciju u ispitivanjima primjene u monoterapiji i kombiniranoj terapiji u bolesnika s multiplim mijelomom, uključujući asimptomatski mijelom, a predviđeni farmakokinetički parametri izloženosti sažeto su prikazani u tablici 23. Izloženost daratumumabu bila je slična u bolesnika liječenih DARZALEX otopinom za supkutanu injekciju u monoterapiji i kombiniranoj terapiji.

Tablica 23: Izloženost daratumumabu nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX (1800 mg) ili intravenske formulacije daratumumaba (16 mg/kg) u monoterapiji u bolesnika s multiplim mijelomom, uključujući asimptomatski multipli mijelom

Farmakokinetički parametri	Ciklusi	Supkutana formulacija daratumumaba Medijan (5.;	Supkutana formulacija daratumumaba Medijan (5.; 95. percentil) kod	Intravenska formulacija daratumumaba Medijan (5.; 95. percentil)
Ctrough (µg/ml)	1. ciklus, 1. tjedna doza	123 (36; 220)	155 (104; 235)	112 (43; 168)
	2. ciklus, posljednja tjedna doza (Ctrough 1. dana 3. ciklusa)	563 (177; 1063)	690 (269; 1034)	472 (144; 809)
Cmax (µg/ml)	1. ciklus, 1. tjedna doza	132 (54; 228)	158 (106; 241)	256 (173; 327)
	2. ciklus, posljednja tjedna doza	592 (234; 1114)	780 (340; 1152)	688 (369; 1061)
AUC0-7 dana (µg/ml•dan)	1. ciklus, 1. tjedna doza	720 (293; 1274)	861 (529; 1325)	1187 (773; 1619)
	2. ciklus, posljednja tjedna doza	4017 (1515; 7564)	5043 (2242; 7426)	4019 (1740; 6370)

Predviđeni farmakokinetički parametri izloženosti u 526 bolesnika s multiplim mijelomom prikladnih za transplantaciju koji su primali DARZALEX otopinu za supkutanu injekciju u kombinaciji s

VRd-om sažeto su prikazani u tablici 24.

Tablica 24: Izloženost daratumumabu nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX (1800 mg) u kombinaciji s VRd-om u bolesnika s multiplim mijelomom prikladnih za transplantaciju

Farmakokinetički parametri	Ciklusi	Supkutana formulacija daratumumaba
Ctrough (µg/ml)	1. ciklus, 1. tjedna doza	113 (66; 171)
	2. ciklus, posljednja tjedna doza (Ctrough 1. dana 3. ciklusa)	651 (413; 915)
Cmax (µg/ml)	1. ciklus, 1. tjedna doza	117 (67; 179)
	2. ciklus, posljednja tjedna doza	678 (431; 958)
AUC0-7 dana (µg/ml•dan)	1. ciklus, 1. tjedna doza	643 (322; 1027)
	2. ciklus, posljednja tjedna doza	4637 (2941; 6522)

Provedena je populacijska farmakokinetička analiza utemeljena na podacima o primjeni DARZALEX otopine za supkutanu injekciju u kombiniranoj terapiji kod 211 bolesnika s AL amiloidozom. Kod primjene preporučene doze od 1800 mg predviđene koncentracije daratumumaba bile su nešto više, no općenito su se kretale unutar istog raspona kao i kod bolesnika s multiplim mijelomom.

Tablica 25: Izloženost daratumumabu nakon primjene supkutane formulacije lijeka DARZALEX (1800 mg) u bolesnika s AL amiloidozom

Farmakokinetički parametri	Ciklusi	Supkutana formulacija daratumumaba
Ctrough (µg/ml)	1. ciklus, 1. tjedna doza	138 (86; 195)

	2. ciklus, posljednja tjedna doza (Ctrough 1. dana 3. ciklusa)	662 (315; 1037)
Cmax (µg/ml)	1. ciklus, 1. tjedna doza	151 (88; 226)
	2. ciklus, posljednja tjedna doza	729 (390; 1105)
AUC0-7 dana (µg/ml•dan)	1. ciklus, 1. tjedna doza	908 (482; 1365)
	2. ciklus, posljednja tjedna doza	4855 (2562; 7522)

Posebne populacije

Dob i spol

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza provedenih u bolesnika (u dobi od 33 – 92 godine) koji su primali monoterapiju ili različite kombinirane terapije, utjecaj dobi na farmakokinetiku daratumumaba nije bio statistički značajan. Nije potrebna individualizacija liječenja na temelju dobi bolesnika.

Spol je imao statistički značajan utjecaj na farmakokinetičke parametre u bolesnika s multiplim mijelomom, ali ne i u bolesnika s AL amiloidozom. Opažena je nešto veća izloženost lijeku u žena nego u muškaraca, no razlika u izloženosti ne smatra se klinički važnom. Nije potrebna individualizacija liječenja na temelju spola bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja supkutane formulacije lijeka DARZALEX u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Provedene su populacijske farmakokinetičke analize utemeljene na otprije postojećim podacima o bubrežnoj funkciji u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih supkutanom formulacijom lijeka DARZALEX u monoterapiji te u bolesnika s multiplim mijelomom ili AL amiloidozom koji su taj lijek primali u različitim kombiniranim terapijama. Nisu primijećene klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu između bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i onih s normalnom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja supkutane formulacije lijeka DARZALEX u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Provedene su populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika s multiplim mijelomom koji su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u monoterapiji te u bolesnika s multiplim mijelomom ili AL amiloidozom koji su taj lijek primali u različitim kombiniranim terapijama. Nisu primijećene klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu između bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom i onih s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Budući da je broj bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije bio vrlo malen, ne mogu se donijeti smisleni zaključci za te populacije.

Rasa

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza provedenih u bolesnika koji su primali supkutanu formulaciju lijeka DARZALEX u monoterapiji ili u različitim kombiniranim terapijama, izloženost daratumumabu bila je slična neovisno o rasi.

Tjelesna težina

Primjena fiksne doze od 1800 mg supkutane formulacije lijeka DARZALEX u monoterapiji dovela je do odgovarajuće izloženosti lijeku u svim podskupinama bolesnika prema tjelesnoj težini. U bolesnika s multiplim mijelomom srednja vrijednost Ctrough 1. dana 3. ciklusa u podskupini bolesnika manje tjelesne težine (≤ 65 kg) bila je 60% viša, a u podskupini veće tjelesne težine (> 85 kg) 12% niža nego u skupini koja je primala intravensku formulaciju daratumumaba. U nekih je bolesnika tjelesne težine > 120 kg opažena manja izloženost, koja može dovesti do smanjene djelotvornosti lijeka. Međutim, to se opažanje temelji na ograničenom broju bolesnika.

U bolesnika s AL amiloidozom nisu opažene značajne razlike u Ctrough među bolesnicima različite tjelesne težine.

Toksikološki podaci dobiveni su iz ispitivanja daratumumaba na čimpanzama te ispitivanja zamjenskog anti-CD38 protutijela na makaki majmunima. Nisu provedena ispitivanja kronične toksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja na životinjama u svrhu utvrđivanja kancerogenog potencijala daratumumaba.

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenili mogući učinci daratumumaba na reprodukciju ili razvoj niti utvrdili njegovi mogući učinci na plodnost mužjaka i ženki.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti, genotoksičnosti ni plodnosti kod primjene rekombinantne ljudske hijaluronidaze. Nisu opaženi učinci na reproduktivna tkiva i funkciju kao ni sistemska izloženost hijaluronidazi u majmuna koji su 39 tjedana primali supkutanu dozu od 22 000 U/kg tjedno (doza 12 puta veća od doze predviđene za ljude). Budući da je hijaluronidaza rekombinantan oblik endogene ljudske hijaluronidaze, ne očekuju se kancerogenost, mutageneza ni učinci na plodnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

rekombinantna ljudska hijaluronidaza (rHuPH20) L-histidin

L-histidinklorid hidrat L-metionin

polisorbat 20 (E432) sorbitol (E420) voda za injekcije

Ovaj se lijek ne smije koristiti s drugim materijalima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

3 godine.

Tijekom roka valjanosti lijek se u neotvorenoj bočici može čuvati na temperaturi okoline (≤ 30 °C) tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 24 sata. Nakon što se lijek izvadi iz hladnjaka, ne smije se vraćati u hladnjak (vidjeti dio 6.6).

Pripremljena štrcaljka

Dokazana je kemijska i fizička stabilnost štrcaljke u primjeni tijekom 24 sata na temperaturi hladnjaka (2 °C – 8 °C), nakon čega ne smije proći više od 12 sati na temperaturi od 15 °C – 25 °C te sobnom osvjetljenju. S mikrobiološkog stanovišta, ako metoda otvaranja ne isključuje rizik od mikrobnog onečišćenja, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

15 ml otopine u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom, koja sadrži 1800 mg daratumumaba. Veličina pakiranja: 1 bočica.

DARZALEX otopina za supkutanu injekciju namijenjena je samo za jednokratnu uporabu i spremna je za primjenu.

DARZALEX otopina za supkutanu injekciju treba biti bistra do opalescentna i bezbojna do žuta otopina. Ne smije se upotrijebiti ako sadrži neprozirne čestice, ako je promijenila boju ili ako primijetite bilo kakve druge strane čestice.

DARZALEX otopina za supkutanu injekciju kompatibilna je sa štrcaljkama od polipropilena i polietilena, kompletima za supkutanu infuziju od polipropilena, polietilena ili polivinil klorida (PVC) te iglama za prijenos i injiciranje lijeka načinjenima od nehrđajućeg čelika.

Neotvorena bočica

Bočicu s DARZALEX otopinom za supkutanu injekciju treba izvaditi iz hladnjaka (2 °C – 8 °C) te pustiti da postigne temperaturu okoline (≤ 30 °C). Neotvorena bočica može se čuvati na temperaturi okoline i sobnom osvjetljenju tijekom najviše 24 sata u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ne izlagati lijek izravnoj sunčevoj svjetlosti. Ne tresti.

Pripremljena štrcaljka

Štrcaljku za primjenu lijeka treba pripremiti u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima. Nakon što se DARZALEX otopina za supkutanu injekciju prenese iz bočice u štrcaljku, može se čuvati najviše 24 sata na temperaturi hladnjaka (2 °C – 8 °C) nakon čega ne smije proći više od 12 sati na temperaturi od 15 °C – 25 °C i sobnom osvjetljenju (vidjeti dio 6.3). Ako se čuva u hladnjaku, prije primjene pričekajte da otopina dosegne temperaturu okoline.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Darzalex*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

DARZALEX 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju, 1 bočica s 5 ml koncentrata, u kutiji

DARZALEX 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju, 1 bočica s 20 ml koncentrata, u kutiji

DARZALEX 1800 mg otopina za injekciju, 1 bočica s 15 ml otopine, u kutiji

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Darzalex* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Darzalex*

3. Kako uzimati lijek Darzalex*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Darzalex*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta