Dalvocans 70 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

 Liječenje invazivne kandidijaze u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika.

 Liječenje invazivne aspergiloze u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika u kojih je izostao odgovor na liječenje ili ne podnose amfotericin B, lipidne pripravke amfotericina B i/ili itrakonazol. Izostanak odgovora na liječenje definira se kao napredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje 7 dana uzimanja terapijskih doza učinkovite antifungalne terapije.

 Empirijsko liječenje za pretpostavljene gljivične infekcije (npr. Candida ili Aspergillus) u odraslih ili pedijatrijskih febrilnih bolesnika s neutropenijom.

Liječenje kaspofunginom bi trebao započeti liječnik s iskustvom u liječenju invazivnih gljivičnih infekcija.

Doziranje

Odrasli bolesnici

Prvog dana liječenja potrebno je primijeniti jednokratnu udarnu dozu od 70 mg, a nakon toga nastaviti s dozom od 50 mg jedanput na dan. U bolesnika teţih od 80 kg preporučuje se nakon početne udarne doze od 70 mg nastaviti s dozom od 70 mg kaspofungina jedanput na dan (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno prilagoĎavati dozu zbog spola ili rase (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijski bolesnici (od 12 mjeseci do 17 godina)

U pedijatrijskih bolesnika (od 12 mjeseci do 17 godina) doza se odreĎuje na temelju površine tijela bolesnika (vidjeti Upute za primjenu u pedijatrijskih bolesnika, Mostellerova formula1). U svim se indikacijama prvog dana liječenja primjenjuje jednokratna udarna doza od 70 mg/m2 (ne smije biti viša od 70 mg na dan), a nakon toga se nastavlja liječenje s dozom od 50 mg/m2 jedanput na dan (ne smije biti viša od 70 mg na dan). Ako se dnevna doza od 50 mg/m2 dobro podnosi, ali ne izaziva odgovarajući klinički odgovor, dnevna se doza moţe povisiti na 70 mg/m2 jedanput na dan (ne smije biti viša od 70 mg na dan).

Sigurnost primjene i djelotvornost kaspofungina nisu dovoljno ispitani u kliničkim ispitivanjima u novoroĎenčadi i dojenčadi mlaĎoj od 12 mjeseci. Savjetuje se oprez pri primjeni u toj dobnoj skupini. Ograničeni podaci pokazuju da se moţe uzeti u obzir primjena kaspofungina u dozi od 25 mg/m2 jedanput na dan u novoroĎenčadi i dojenčadi (mlaĎoj od 3 mjeseca) i 50 mg/m2 jedanput na dan u male djece (u dobi od 3 do 11 mjeseci) (vidjeti dio 5.2).

Trajanje liječenja

Trajanje empirijskog liječenja mora se temeljiti na kliničkom odgovoru bolesnika. Liječenje se mora nastaviti do 72 sata nakon prestanka neutropenije (apsolutni broj neutrofila ≥500). Bolesnici u kojih je pronaĎena gljivična infekcija moraju se liječiti najmanje 14 dana, a liječenje se mora nastaviti najmanje 7 dana nakon prestanka i neutropenije i kliničkih simptoma.

Trajanje liječenja invazivne kandidijaze mora se temeljiti na kliničkom i mikrobiološkom odgovoru bolesnika. Nakon što se znakovi i simptomi invazivne kandidijaze poboljšaju, a kulture postanu negativne, moţe se razmotriti prelazak na liječenje oralnim antimikoticima. Općenito se liječenje antimikoticima mora nastaviti najmanje 14 dana nakon posljednje pozitivne kulture.

Trajanje liječenja invazivne aspergiloze odreĎuje se za svakog bolesnika posebno i mora se temeljiti na teţini osnovne bolesti, oporavku od imunosupresije i kliničkom odgovoru. Liječenje općenito mora trajati još najmanje 7 dana nakon nestanka simptoma.

Podaci o sigurnosti primjene u trajanju duljem od 4 tjedna su ograničeni. MeĎutim, dostupni podaci pokazuju da se kaspofungin nastavlja dobro podnositi pri duljem trajanju liječenja (do 162 dana u odraslih bolesnika i do 87 dana u pedijatrijskih bolesnika).

Posebne populacije

Stariji bolesnici

U starijih je bolesnika (u dobi od 65 ili više godina) površina ispod krivulje (AUC) povećana za otprilike 30%. MeĎutim, nije potrebno sustavno prilagoĎavati dozu. Iskustvo s liječenjem bolesnika u dobi od 65 godina i starijih je ograničeno (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu zbog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2)

Oštećenje funkcije jetre

U odraslih bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (5 do 6 bodova na Child-Pugh ljestvici) nije potrebno prilagoĎavati dozu. U odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (7 do 9 bodova na Child-Pugh ljestvici) na temelju farmakokinetičkih podataka preporučuje se kaspofungin u dozi od 35 mg na dan. Prvog dana mora se primijeniti početna udarna doza od 70 mg. Ne postoji kliničko iskustvo s liječenjem odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (više od 9 bodova na Child-Pugh ljestvici) i pedijatrijskih bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

89641624640 1Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)

Istodobna primjena s induktorima metaboličkih enzima

Ograničeni podaci pokazuju da bi se moralo razmotriti povišenje dnevne doze kaspofungina na 70 mg nakon jednokratne udarne doze od 70 mg kad se kaspofungin u odraslih bolesnika primjenjuje istodobno s odreĎenim induktorima metaboličkih enzima (vidjeti dio 4.5). Kad se kaspofungin u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 12 mjeseci do 17 godina) istodobno primjenjuje s istim induktorima metaboličkih enzima (vidjeti dio 4.5) potrebno je razmotriti primjenu doze kaspofungina od 70 mg/m2 dnevno (ne smije biti viša od 70 mg na dan).

Način primjene

Nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja otopinu treba primijeniti kao sporu intravensku infuziju u trajanju od pribliţno sat vremena. Za upute o pripremi i razrjeĎivanju otopine lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Dostupne su bočice od 70 mg i 50 mg.

Kaspofungin treba primjenjivati kao infuziju jedanput na dan.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Pri primjeni kaspofungina bila je prijavljena anafilaksija. Ako se ona pojavi, mora se prekinuti primjena kaspofungina i primijeniti odgovarajuće liječenje. Prijavljene su nuspojave koje bi mogle biti posredovane histaminom, uključujući osip, oticanje lica, angioedem, pruritus, osjećaj topline ili bronhospazam zbog kojih bi moglo biti nuţno prekinuti liječenje i/ili primijeniti odgovarajuće liječenje.

Ograničeni podaci pokazuju da kaspofungin nije prikladna terapija za rjeĎe sojeve kvasaca koji nisu iz roda Candida i plijesni koje nisu iz roda Aspergillus. Nije bila utvrĎena djelotvornost kaspofungina na te gljivične patogene.

Istodobna primjena kaspofungina i ciklosporina bila je ispitana u odraslih zdravih dobrovoljaca i u odraslih bolesnika. U nekih zdravih dobrovoljaca, koji su primili dvije doze po 3 mg/kg ciklosporina s kaspofunginom, uočen je prolazni porast vrijednosti alanin-transaminaze (ALT) i aspartat-transaminaze (AST) koje su bile do najviše 3 puta veće od gornje granice normale i koje su se vratile na početne vrijednosti nakon prekida terapije. U retrospektivnom ispitivanju provedenom na 40 bolesnika koji su primali kaspofungin i ciklosporin od 1 do 290 dana (medijan 17,5 dana) nije bilo prijavljenih ozbiljnih nuspojava povezanih s jetrom. Takvi podaci pokazuju da se kaspofungin i ciklosporin istodobno mogu davati bolesnicima u kojih očekivana korist nadmašuje mogući rizik. Pri istodobnoj primjeni kaspofungina i ciklosporina potrebno je pozorno pratiti jetrene enzime.

U odraslih bolesnika s blagim oštećenjem jetre AUC je povećana oko 20%, a u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre oko 75%. U odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se sniţavanje dnevne doze na 35 mg. Ne postoji kliničko iskustvo u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, kao ni u pedijatrijskih bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja jetre. Očekuje se veća izloţenost nego u slučaju umjerenog oštećenja jetre pa se kaspofungin u takvih bolesnika mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

U zdravih dobrovoljaca te odraslih i pedijatrijskih bolesnika liječenih kaspofunginom tijekom ispitivanja funkcije jetre primijećeni su laboratorijski poremećaji. U nekih odraslih i pedijatrijskih bolesnika s ozbiljnim podleţećim stanjima, koji su istodobno s kaspofunginom primali više lijekova, zabiljeţeni su slučajevi klinički značajnog poremećaja funkcije jetre, hepatitisa i zatajenja jetre; uzročna veza s kaspofunginom nije ustanovljena. Bolesnike u kojih se tijekom liječenja

kaspofunginom jave poremećaji u ispitivanjima funkcije jetre potrebno je pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi pogoršanja funkcije jetre, te je potrebno ponovno ocijeniti rizik/korist nastavka liječenja kaspofunginom.

Nakon stavljanja kaspofungina u promet prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN). Potreban je oprez u bolesnika s alergijskom koţnom reakcijom u anamnezi (vidjeti dio 4.8).

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja in vitro pokazuju da kaspofungin ne inhibira niti jedan enzim u sustavu citokroma P450 (CYP). U kliničkim ispitivanjima kaspofungin nije inducirao metaboličku razgradnju drugih tvari putem CYP3A4. Kaspofungin nije supstrat P-glikoproteina i slab je supstrat enzima citokroma P450. MeĎutim, u farmakološkim i kliničkim ispitivanjima pokazalo se da kaspofungin ulazi u interakcije s drugim lijekovima (vidjeti u daljnjem tekstu).

U dva klinička ispitivanja provedena u zdravih odraslih ispitanika ciklosporin A (jedna doza od 4 mg/kg ili dvije od 3 mg/kg u razmaku od 12 sati) povećao je AUC kaspofungina za otprilike 35%. To je povećanje AUC-a vjerojatno posljedica smanjenog ulaska kaspofungina u jetru. Kaspofungin nije povisio razinu ciklosporina u plazmi. Postojala su prolazna povišenja jetrenih ALT i AST čije su vrijednosti bile do 3 puta veće od gornje granice normale kad su se kaspofungin i ciklosporin primjenjivali istodobno, a nestala su prekidom primjene tih lijekova. U retrospektivnom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet, koje je uključivalo 40 bolesnika istodobno liječenih kaspofunginom i ciklosporinom u trajanju od 1 do 290 dana (medijan 17,5 dana), nisu zabiljeţene ozbiljne nuspojave povezane s jetrom (vidjeti dio 4.4). Pri istodobnoj primjeni ova dva lijeka potrebno je pozorno pratiti jetrene enzime.

Kaspofungin je u zdravih odraslih dobrovoljaca snizio najniţu koncentraciju takrolimusa za 26%. U bolesnika koji primaju oba lijeka obavezno je standardno praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoĎavanje doze na odgovarajući način.

Klinička ispitivanja u zdravih odraslih dobrovoljaca pokazuju da itrakonazol, amfotericin B, mikofenolat, nelfinavir i takrolimus ne mijenjaju farmakokinetiku kaspofungina u mjeri koja bi bila klinički značajna. Kaspofungin nije utjecao na farmakokinetiku amfotericina B, itrakonazola, rifampicina ili mikofenolat mofetila. Premda su podaci o sigurnosti primjene ograničeni, čini se da nisu potrebne posebne mjere opreza kad se amfotericin B, itrakonazol, nelfinavir ili mikofenolat mofetil primjenjuju istodobno s kaspofunginom.

Rifampicin je povećao AUC kaspofungina za 60% i povisio najniţu koncentraciju kaspofungina za 170% od prvog dana istodobne primjene ta dva lijeka u zdravih odraslih ispitanika. Najniţa koncentracija kaspofungina postupno se sniţavala s ponovnom primjenom. Nakon dvotjedne primjene rifampicin je imao ograničeni utjecaj na AUC, ali vrijednosti najniţe koncentracije bile su 30% niţe nego u odraslih ispitanika koji su primali samo kaspofungin. Mehanizam interakcije mogao bi biti posljedica početne inhibicije i naknadne indukcije transportnih proteina. Sličan učinak moţe se očekivati i od drugih lijekova koji induciraju metaboličke enzime. Ograničeni podaci iz ispitivanja populacijske farmakokinetike pokazuju da istodobna primjena kaspofungina i induktora kao što su efavirenz, nevirapin, rifampicin, deksametazon, fenitoin ili karbamazepin moţe dovesti do smanjenja AUC-a kaspofungina. Kad se u odraslih bolesnika istodobno primjenjuju induktori metaboličkih enzima, nakon udarne doze od 70 mg, potrebno je razmotriti povišenje doze kaspofungina na 70 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2).

U svim ranije opisanim ispitivanjima interakcija lijekova u odraslih ispitanika korištena je doza kaspofungina od 50 mg ili 70 mg na dan. Interakcije izmeĎu kaspofungina primijenjenog u većim dozama i drugih lijekova nisu sluţbeno ispitivane.

Pedijatrijska populacija

Rezultati regresijske analize farmakokinetičkih podataka, prikupljenih u pedijatrijskih bolesnika, pokazuju da istodobna primjena deksametazona s kaspofunginom moţe dovesti do klinički značajnog sniţenja najniţe koncentracije kaspofungina. Ovaj nalaz moţe značiti da će primjena induktora u pedijatrijskih bolesnika izazvati slično sniţenje najniţe koncentracije kaspofungina kakvo se vidi i u odraslih. Kad se kaspofungin primjenjuje u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 12 mjeseci do 17 godina) istodobno s induktorima klirensa lijekova, kao što su rifampicin, efavirenz, nevirapin, fenitoin, deksametazon ili karbamazepin, potrebno je razmotriti primjenu doze kaspofungina od 70 mg/m2 dnevno (koja ne smije biti veća od 70 mg na dan).

Trudnoća

Ne postoje ili su ograničeni podaci o primjeni kaspofungina u trudnica. Kaspofungin se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako to nije uistinu neophodno. Istraţivanja na ţivotinjama pokazala su da kaspofungin ima štetne učinke na razvoj (vidjeti dio 5.3). U istraţivanjima na ţivotinjama pokazalo se da kaspofungin prolazi placentalnu barijeru.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kaspofungin u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci iz istraţivanja na ţivotinjama pokazuju da se kaspofungin izlučuje u mlijeku. Ţene koje primaju kaspofungin ne smiju dojiti.

Plodnost

Kaspofungin nije imao utjecaja na plodnost u istraţivanjima provedenim na muţjacima i ţenkama štakora (vidjeti dio 5.3). Nema kliničkih podataka za kaspofungin koji bi procijenili njegov utjecaj na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti (anafilaksija i nuspojave koje bi mogle biti posredovane histaminom) (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s invazivnom aspergilozom bili su prijavljeni i plućni edem, respiratorni stres sindrom u odraslih i radiološki vidljivi infiltrati.

Odrasli bolesnici

U kliničkim je ispitivanjima 1865 odraslih ispitanika primilo pojedinačnu ili višekratnu dozu kaspofungina: 564 febrilnih bolesnika s neutropenijom (ispitivanje empirijskog liječenja), 382 bolesnika s invazivnom kandidijazom, 228 bolesnika s invazivnom aspergilozom, 297 bolesnika s lokaliziranim infekcijama Candidom i 394 ispitanika uključenih u fazu I ispitivanja. U ispitivanju empirijskog liječenja sudjelovali su bolesnici koji su primili kemoterapiju zbog maligne bolesti ili su im bile presaĎene krvotvorne matične stanice (uključujući 39 alogenih transplantacija). U ispitivanjima koja su uključivala bolesnike s potvrĎenom infekcijom Candidom većina bolesnika s invazivnim infekcijama Candidom imala je ozbiljnu osnovnu bolest (npr. hematološku ili drugu zloćudnu bolest, nedavni veliki operativni zahvat, HIV) zbog čega su morali istodobno primati više lijekova. Bolesnici u nekomparativnom ispitivanju Aspergillusa često su imali ozbiljno

predisponirajuće stanje (npr. transplantaciju koštane srţi ili matičnih stanica iz periferne krvi, zloćudnu hematološku bolest, solidni tumor ili presaĎeni organ) zbog čega su morali primati više različitih lijekova.

Flebitis na mjestu primjene bio je često prijavljena nuspojava u svim populacijama bolesnika. Druge lokalne reakcije uključivale su eritem, bol/osjetljivost, svrbeţ, iscjedak i osjećaj pečenja.

Klinički i laboratorijski poremećaji prijavljeni u svih odraslih bolesnika liječenih kaspofunginom (ukupno 1780) bili su tipično blagi i rijetko su dovodili do prekida terapije.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave prijavljene su tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka u promet:

846124-5309489Klasifikacija organskih sustava Često (≥1/100 i <1/10) Manje često (≥1/1000 i <1/100) Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Pretrage sniţene vrijednosti kalija u krvi, sniţene vrijednosti albumina u krvi povišene vrijednosti kreatinina u krvi, mokraća pozitivna na eritrocite, smanjeni ukupni proteini, proteini prisutni u mokraći, produljeno protrombinsko vrijeme, skraćeno protrombinsko vrijeme, sniţene vrijednosti natrija u krvi, povišene vrijednosti natrija u krvi, sniţene vrijednosti kalcija u krvi, povišene vrijednosti kalcija u krvi, sniţene vrijednosti klorida u krvi, povišene vrijednosti glukoze u krvi, sniţene vrijednosti magnezija u krvi, sniţene vrijednosti fosfora u krvi, povišene vrijednosti fosfora u krvi, povišene vrijednosti ureje u krvi, produljeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, sniţene vrijednosti bikarbonata u krvi, povišene vrijednosti klorida u krvi, povišene vrijednosti kalija u krvi, povišeni krvni tlak, sniţene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi, prisutnost krvi u mokraći, promijenjen šum disanja, sniţene vrijednosti ugljičnog dioksida, povišena razina imunosupresivnih lijekova, povišen meĎunarodni normalizirani omjer (INR), cilindri u mokraći, mokraća pozitivna na leukocite i povišeni pH mokraće.

Kaspofungin je ispitivan i u dozi od 150 mg dnevno (u trajanju do 51 dana) u 100 odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1). U ispitivanju je usporeĎivana doza kaspofungina od 50 mg na dan (nakon udarne doze od 70 mg prvog dana) s dozom od 150 mg na dan u liječenju invazivne kandidijaze. U skupini bolesnika koja je primala kaspofungin u višoj dozi sigurnost primjene općenito se činila sličnom onoj u bolesnika koji su primali kaspofungin u dnevnoj dozi od 50 mg. Udio bolesnika s ozbiljnim nuspojavama povezanim s primjenom lijeka ili nuspojavama povezanim s primjenom lijeka zbog kojih se moralo prekinuti liječenje kaspofunginom bio je usporediv u obje skupine.

Pedijatrijska populacija

Podaci iz 5 kliničkih ispitivanja sa 171 pedijatrijskim bolesnikom pokazuju da ukupna incidencija klinički štetnih dogaĎaja (26,3%; 95% CI -19,9, 33,6) nije lošija nego što je zabiljeţeno u odraslih bolesnika liječenih kaspofunginom (43,1%; 95% CI -40,0 , 46,2). MeĎutim, pedijatrijski bolesnici vjerojatno imaju drugačiji profil štetnih dogaĎaja u odnosu na odrasle bolesnike. Najčešći štetni dogaĎaji povezani s primjenom kaspofungina zabiljeţeni u pedijatrijskih bolesnika bili su pireksija (11,7%), osip (4,7%) i glavobolja (2,9%).

Tablični popis nuspojava

Prijavljene su sljedeće nuspojave:

846124-2951198Klasifikacija organskih sustava Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 i <1/10) Poremećaji krvi i limfnog sustava povećani broj eozinofila Poremećaji živčanog sustava glavobolja Srčani poremećaji tahikardija Krvožilni poremećaji crvenilo uz osjećaj vrućine, hipotenzija Poremećaji jetre i žuči povišene razine jetrenih enzima (AST, ALT) Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip, pruritus Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrućica zimica, bol na mjestu katetera Pretrage sniţene vrijednosti kalija, hipomagnezemija, povišene vrijednosti glukoze, sniţene vrijednosti fosfora i povišene vrijednosti fosfora

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5934202321210914704482754Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Zabiljeţena je nenamjerna primjena doze do 400 mg kaspofungina u istom danu. Takvi dogaĎaji nisu izazvali klinički vaţne nuspojave. Kaspofungin se ne moţe ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, ostali antimikotici za sistemsku primjenu, ATK oznaka: J02AX04

Mehanizam djelovanja

Kaspofungin acetat je polusintetski lipopeptidni (ehinokandin) spoj koji se sintetizira iz fermentacijskog produkta Glarea lozoyensis. Kaspofungin acetat inhibira sintezu beta (1,3)-D-glukana, esencijalne sastavnice stanične stijenke mnogih filamentoznih gljivica i kvasaca. Beta (1,3)-D-glukan ne nalazi se u stanicama sisavaca.

Pokazalo se da kaspofungin ima fungicidno djelovanje protiv kvasaca vrste Candida. Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da izlaganje Aspergillusa kaspofunginu dovodi do lize i smrti hifa na vrhovima i mjestima grananja na kojima se odvija rast i dioba stanice.

Farmakodinamički učinci

Kaspofungin djeluje in vitro protiv vrsta roda Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] i Aspergillus candidus [N = 3]). Kaspofungin takoĎer djeluje in vitro protiv vrsta roda Candida (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] i Candida tropicalis [N = 258]), uključujući izolate s višestrukim mutacijama prijenosnog sustava koje uzrokuju rezistenciju, kao i one sa stečenom ili uroĎenom rezistencijom na flukonazol, amfotericin B i 5-flucitozin. Provedeno je testiranje osjetljivosti prema modificiranoj metodi M38-A2 (za vrste roda Aspergillus), kao i metodi M27-A3 (za vrste roda Candida) Instituta za kliničke i laboratorijske standarde (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI: prije poznato kao Nacionalni odbor za kliničke laboratorijske standarde, National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS).

EUCAST je uspostavio standardizirane metode testiranja osjetljivosti za kvasce. EUCAST granične vrijednosti za kaspofungin još uvijek nisu ustanovljene zbog značajnih varijacija u rasponima MIK vrijednosti za kaspofungin meĎu laboratorijima. Što se tiče graničnih vrijednosti, izolati roda Candida koji su osjetljivi na anidulafungin, isto kao i na mikafungin trebaju se smatrati osjetljivima na kaspofungin. Slično tome, izolati vrste C. parapsilosis intermedijarno osjetljivi na anidulafungin i mikafungin mogu se smatrati intermedijarno osjetljivima na kaspofungin.

Mehanizam rezistencije

Razvoj in vitro rezistencije vrsta roda Aspergillus na kaspofungin je istraţen. Ograničena klinička iskustva upućuju na pojavu rezistencije na kaspofungin u bolesnika s invazivnom aspergilozom. Nije utvrĎen mehanizam rezistencije. Incidencija rezistencije različitih kliničkih izolata roda Aspergillus na kaspofungin je rijetka. Zapaţena je rezistencija roda Candida na kaspofungin, ali incidencija se moţe razlikovati ovisno o vrsti ili regiji.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Invazivna kandidijaza u odraslih bolesnika: u početno ispitivanje kojim su se usporeĎivali kaspofungin i amfotericin B u liječenju invazivne kandidijaze bilo je uključeno 239 bolesnika. 24 bolesnika imalo je neutropeniju. Najčešće dijagnoze bile su infekcija krvi (kandidemija) (77%, n=186) i peritonitis prouzročen Candidom (8%, n=19). Bolesnici s endokarditisom, osteomijelitisom ili meningitisom prouzročenima Candidom bili su isključeni iz ovog ispitivanja. Kaspofungin se primjenjivao u dozi od 50 mg jedanput na dan nakon udarne doze od 70 mg, dok se amfotericin B primjenjivao u dozi od 0,6 do 0,7 mg/kg/dan u bolesnika koji nisu imali neutropeniju ili u dozi od 0,7 do 1,0 mg/kg/dan u bolesnika s neutropenijom. Intravenska terapija prosječno je trajala 11,9 dana u rasponu od 1 do 28 dana. Povoljan terapijski odgovor sastojao se od povlačenja simptoma i mikrobiološki utvrĎenog nestanka infekcije Candidom. 224 bolesnika bilo je uključeno u primarnu analizu djelotvornosti (MITT analiza) odgovora na kraju ispitivanja intravenske terapije. Stopa povoljnog odgovora invazivne kandidijaze na liječenje kaspofunginom (73% [80/109]) mogla se usporediti sa stopom za amfotericin B (62% [71/115]) [% razlike 12,7 (95,6 % CI, -0,7, 26,0)]. Na kraju ispitivanja intravenske terapije primarna analiza djelotvornosti (MITT analiza) pokazala je da je stopa povoljnog odgovora na kaspofungin (72% [66/92]) u bolesnika s kandidemijom bila usporediva s onom na amfotericin B (63% [59/94]) [% razlike 10,0 (95,0% CI, -4,5, 24,5)]. Podaci prikupljeni u bolesnika s infekcijama koje nisu zahvaćale krv su ograničeni. Stopa povoljnog odgovora u bolesnika s neutropenijom bila je 7/14 (50%) u skupini koja je primala kaspofungin i 4/10 (40%) u skupini koja je primala amfotericin B. Ishod ispitivanja empirijskog liječenja u skladu je s ovim podacima.

U drugom ispitivanju bolesnici s invazivnom kandidijazom primali su kaspofungin u dnevnoj dozi od 50 mg/dan (nakon udarne doze od 70 mg 1. dana) ili 150 mg/dan (vidjeti dio 4.8). U tom se ispitivanju doza kaspofungina primjenjivala tijekom 2 sata (umjesto rutinske infuzije u trajanju od 1 sata). Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici sa sumnjom na endokarditis, meningitis ili osteomijelitis prouzročen Candidom. Kako je ovo bilo ispitivanje primarne terapije bili su isključeni i bolesnici s infekcijom otpornom na liječenje koja nije reagirala na prijašnju terapiju antimikoticima. Broj bolesnika s neutropenijom uključenih u ovo ispitivanje takoĎer je bio ograničen (8,0%). Djelotvornost je bila sekundarni ishod ispitivanja. Bolesnici koji su zadovoljili kriterije uključenja i primili jednu ili više doza ispitivane terapije kaspofunginom bili su uključeni u analizu djelotvornosti. Povoljna ukupna stopa odgovora na kraju terapije kaspofunginom bila je slična u te 2 terapijske skupine: 72% (73/102) u skupini koja je primala kaspofungin u dozi od 50 mg i 78% (74/95) u skupini koja je primala kaspofungin u dozi od 150 mg (razlika 6,3% [95% CI, -5,9, 18,4]).

Invazivna aspergiloza u odraslih bolesnika: u otvoreno, nekomparativno ispitivanje, u kojem je procjenjivana sigurnost primjene, podnošljivost i djelotvornost kaspofungina bilo je uključeno 69 odraslih (u dobi od 18 do 80 godina) bolesnika s invazivnom aspergilozom. Bolesnici su imali infekciju otpornu na liječenje (napredovanje bolesti ili izostanak poboljšanja pri liječenju drugim antimikoticima koje su prethodno primali 7 dana) (84% uključenih bolesnika) ili nisu podnosili druge standardne antimikotike (16% uključenih bolesnika). Većina bolesnika imala je neku drugu osnovnu bolest (zloćudna hematološka bolest [N = 24], presaĎivanje alogenične koštane srţi ili matičnih stanica [N = 18], presaĎeni organ [N = 8], solidni tumor [N = 3] ili neku drugu bolest [N = 10]). Dijagnoza invazivne aspergiloze i odgovor na liječenje (povoljnim odgovorom smatralo se klinički značajno poboljšanje s radiografskom potvrdom, kao poboljšanje znakova i simptoma) bili su strogo definirani prema mjerilima Skupine za ispitivanje mikoza (engl., Mycoses Study Group Criteria). Liječenje je prosječno trajalo 33,7 dana, u rasponu od 1 do 162 dana. Skupina neovisnih stručnjaka utvrdila je da je 41% (26/63) bolesnika, koji su primili barem jednu dozu kaspofungina imalo povoljan odgovor. Od bolesnika koji su primali terapiju kaspofunginom dulje od 7 dana, 50% (26/52) imalo je povoljan odgovor. Stopa povoljnih odgovora u bolesnika koji su imali infekciju otpornu na liječenje bila je 36% (19/53), a u onih koji nisu podnosili prethodnu terapiju bila je 70% (7/10). Premda su doze prethodno primijenjenih antimikotika u 5 bolesnika s infekcijom otpornom na liječenje bile niţe od onih često primjenjivanih za invazivnu aspergilozu, stopa povoljnih odgovora tijekom liječenja kaspofunginom u tih bolesnika bila je slična onoj u preostalih bolesnika s infekcijom otpornom na liječenje (2/5 naspram 17/48). Stopa odgovora u bolesnika s plućnom bolesti bila je 47% (21/45), a u onih s ekstrapulmonarnom bolesti 28% (5/18). MeĎu bolesnicima s ekstrapulmonarnom bolesti, 2 od 8 bolesnika u kojih je postojala sigurna, vjerojatna ili moguća zahvaćenost središnjeg ţivčanog sustava imalo je povoljan odgovor.

Empirijsko liječenje odraslih febrilnih bolesnika s neutropenijom: ukupno je 1111 bolesnika s perzistentnom vrućicom i neutropenijom bilo uključeno u kliničko ispitivanje i liječeno kaspofunginom u dozi od 50 mg jedanput na dan nakon udarne doze od 70 mg ili liposomalnim amfotericinom B u dozi od 3,0 mg/kg/dan. Odabrani bolesnici primali su kemoterapiju zbog maligne bolesti ili su im bile presaĎene krvotvorne matične stanice, a imali su neutropeniju (<500 stanica/mm3 tijekom 96 sati) i vrućicu (>38,0°C) koje nisu odgovarale na parenteralnu antibakterijsku terapiju koja je trajala ≥96 sati. Bolesnici su trebali biti liječeni do 72 sata nakon prestanka neutropenije, uz maksimalno trajanje terapije od 28 dana. MeĎutim, bolesnici s utvrĎenom gljivičnom infekcijom mogli su biti liječeni i dulje. U bolesnika koji je dobro podnosio lijek, ali je imao perzistentnu vrućicu i kliničko stanje mu se pogoršavalo nakon 5 dana terapije doza ispitivanog lijeka mogla se povisiti na 70 mg/dan ako je primao kaspofungin (13,3% liječenih bolesnika) ili na 5,0 mg/kg/dan ako je primao liposomalni amfotericin B (14,3% liječenih bolesnika). Primarna modificirana analiza prema namjeri liječenja (eng., Modified Intention-To-Treat. MITT) ukupnog povoljnog odgovora uključila je 1095 bolesnika; kaspofungin (33,9%) je bio jednako djelotvoran kao i liposomalni amfotericin B (33,7%) [% razlika 0,2 (95,2 % CI -5,6, 6,0)]. Ukupni povoljni odgovor sastojao se od zadovoljavanja svakog od sljedećih 5 kriterija: (1) uspješno izlječenje bilo koje gljivične infekcije prisutne na početku liječenja (kaspofungin 51,9% [14/27], liposomalni amfotericin B 25,9% [7/27]), (2) izostanak

novonastale gljivične infekcije tijekom primjene ispitivanog lijeka ili u roku od 7 dana nakon završetka liječenja (kaspofungin 94,8% [527/556], liposomalni amfotericin B 95,5% [515/539]), (3) preţivljenje 7 dana nakon završetka ispitivane terapije (kaspofungin 92,6% [515/556], liposomalni amfotericin B 89,2% [481/539]), (4) bez prekida primjene ispitivanog lijeka zbog nedjelotvornosti ili toksičnosti lijeka (kaspofungin 89,7% [499/556], liposomalni amfotericin B 85,5% [461/539]) i (5) izostanak vrućice tijekom razdoblja neutropenije (kaspofungin 41,2% [229/556], liposomalni amfotericin B 41,4% [223/539]). Stopa odgovora infekcija prouzročenih vrstom Aspergillus prisutnih na početku kliničkog ispitivanja na kaspofungin bila je 41,7% (5/12), a na liposomalni amfotericin B 8,3% (1/12), dok je stopa odgovora infekcija prouzročenih vrstom Candida na kaspofungin bila 66,7% (8/12), a na liposomalni amfotericin B 41,7% (5/12). Bolesnici u skupini koja je primala kaspofungin imali su novonastale infekcije prouzročene sljedećim manje čestim kvascima i plijesnima: vrsta Trichosporon (1), vrsta Fusarium (1), vrsta Mucor (1) i vrsta Rhizopus (1).

Pedijatrijski bolesnici

Djelotvornost i sigurnost primjene kaspofungina procjenjivala se u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina u dva prospektivna, multicentrična klinička ispitivanja. Ustroj ispitivanja, dijagnostički kriteriji i kriteriji ocjene djelotvornosti bili su slični odgovarajućim ispitivanjima u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Prvo ispitivanje, koje je uključivalo 82 bolesnika u dobi od 2 do 17 godina, bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje u kojem se kaspofungin (50 mg/m2 i.v. jedanput na dan nakon udarne doze od 70 mg/m2 prvog dana [doza nije smjela biti veća od 70 mg na dan]) usporeĎivao s liposomalnim amfotericinom B (3 mg/kg i.v. na dan) u omjeru 2:1 (56 bolesnika primalo je kaspofungin, a 26 liposomalni amfotericin B) u empirijskom liječenju pedijatrijskih bolesnika s perzistentnom vrućicom i neutropenijom. Stope ukupnog uspjeha na temelju rezultata MITT analize, prilagoĎene prema rizičnim skupinama, bile su sljedeće: 46,6% (26/56) za kaspofungin i 32,2% (8/25) za liposomalni amfotericin B.

Drugo ispitivanje bilo je prospektivno, otvoreno, nekomparativno ispitivanje djelotvornosti i sigurnosti primjene kaspofungina u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) s invazivnom kandidijazom, kandidijazom jednjaka i invazivnom aspergilozom (kao zadnja moguća spasonosna terapija). Od 49 bolesnika koji su primili kaspofungin u dozi od 50 mg/m2 i.v. jedanput na dan (nije smjela biti veća od 70 mg na dan) nakon udarne doze od 70 mg/m2 prvog dana, 48 je bilo uključeno u MITT analizu. Od njih je 37 bolesnika imalo invazivnu kandidijazu, 10 je imalo invazivnu aspergilozu, a 1 je bolesnik imao kandidijazu jednjaka. Prema MITT analizi stopa povoljnog odgovora na kraju terapije kaspofunginom prema indikaciji bila je prisutna u 81% (30/37) bolesnika s invazivnom kandidijazom, 50% (5/10) bolesnika s invazivnom aspergilozom i 100% (1/1) bolesnika s kandidijazom jednjaka.

U dvostruko slijepom, randomiziranom (2:1), lijekom komparatorom kontroliranom kliničkom ispitivanju, procijenjena je sigurnost, podnošljivost i djelotvornost kaspofungina (2 mg/kg/dan intravenski, primijenjeno tijekom 2 sata) naspram amfotericin B deoksikolata (1 mg/kg/dan) u novoroĎenčadi i dojenčadi mlaĎoj od 3 mjeseca s invazivnom kandidijazom (potvrĎena kutura). Zbog slabog uključivanja bolesnika u ispitivanje, ono je ranije prekinuto i samo je 51 bolesnik randomiziran. Udio bolesnika s preţivljenjem bez gljivične infekcije 2 tjedna nakon liječenja u skupini koja je primala kaspofungin (71,0%) bio je sličan onom koji je opaţen u skupini liječenoj amfotericin B deoksikolatom (68,8%). Na temelju ovog ispitivanja, ne mogu se izraditi preporuke za doziranje u novoroĎenčadi i dojenčadi.

Distribucija

Kaspofungin se opseţno veţe za albumin. Nevezana frakcija kaspofungina u plazmi varira od 3,5% u zdravih ispitanika do 7,6% u bolesnika s invazivnom kandidijazom. Distribucija igra značajnu ulogu u farmakokinetici kaspofungina u plazmi i ona je korak koji regulira brzinu alfa i beta faze

raspoloţivosti lijeka. Distribucija u tkiva dostiţe vrhunac 1,5 do 2 dana nakon primjene kada 92% doze bude raspodijeljeno u tkiva. Vjerojatno se samo mali dio kaspofungina koji su preuzela tkiva kasnije vraća u plazmu u izvornom obliku. Znači, eliminacija se odvija u odsustvu ravnoteţne distribucije, a pravu procjenu volumena distribucije kaspofungina trenutno nije moguće odrediti.

Biotransformacija

Kaspofungin se spontano razgraĎuje do spoja s otvorenim prstenom. Daljnji metabolizam uključuje hidrolizu peptidnih veza i N-acetilaciju. Dva intermedijarna spoja, koji nastaju tijekom razgradnje kaspofungina na taj spoj s otvorenim prstenom, spajaju se kovalentnom vezom za proteine plazme, posljedica čega je slabo ireverzibilno vezanje za proteine plazme.

In vitro ispitivanja pokazuju da kaspofungin ne inhibira enzime citokroma P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4. U kliničkim ispitivanjima kaspofungin nije inducirao niti inhibirao metabolizam drugih lijekova putem CYP3A4. Kaspofungin nije supstrat P-glikoproteina i slab je supstrat enzima citokroma P450.

Eliminacija

Eliminacija kaspofungina iz plazme je spora, klirens iznosi 10-12 ml/min. Koncentracija kaspofungina u plazmi opada na polifazni način nakon primjene jedne intravenske infuzije u trajanju od 1 sat. Kratka alfa faza nastupa neposredno nakon infuzije nakon čega slijedi beta faza s poluvremenom od 9 do 11 sati. Naknadno nastupa gama faza s poluvremenom od 45 sati. Glavni mehanizam koji utječe na klirens iz plazme je raspodjela, a ne izlučivanje ili biotransformacija.

Oko 75% radioaktivne doze otkriveno je u razdoblju od 27 dana, i to 41% u mokraći, a 34% u stolici. Izlučivanje i biotransformacija kaspofungina tijekom prvih 30 sati nakon primjene je izrazito malo. Izlučivanje je sporo, a poluvrijeme radioaktivnosti iznosi 12 do 15 dana. Mala količina kaspofungina izlučuje se neizmijenjena u mokraći (otprilike 1,4% doze).

Farmakokinetika kaspofungina je umjereno nelinearna, pri čemu nakupljanje raste s porastom doze, a postizanje stanja dinamičke ravnoteţe ovisi o dozi i vremenu nakon primjene višekratnih doza.

Posebne populacije

Povećana izloţenost kaspofunginu primijećena je u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i blagim oštećenjem funkcije jetre, u ţenskih ispitanica i u starijih bolesnika. Povećanje izloţenosti je općenito bilo umjereno i nedovoljno veliko da bi zahtijevalo prilagodbu doze. U odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i u bolesnika s povećanom tjelesnom teţinom moţe biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dalje).

Tjelesna teţina: ispitivanja farmakokinetike u bolesnika s kandidijazom pokazala su da tjelesna teţina utječe na farmakokinetiku kaspofungina. S porastom tjelesne teţine smanjuje se njegova koncentracija u plazmi. Procjenjuje se da je prosječna izloţenost djelovanju kaspofungina u odraslog bolesnika teškog 80 kg oko 23% manja od one u odraslog bolesnika teškog 60 kg (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre: u odraslih bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre AUC se povećala za oko 20%, a u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre za 75%. Ne postoji kliničko iskustvo s primjenom kaspofungina u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, kao ni u pedijatrijskih bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja funkcije jetre. U ispitivanju višekratnih doza pokazalo se da smanjenje dnevne doze na 35 mg u odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre osigurava AUC sličnu onoj kakva se dobije u odraslih ispitanika s normalnom funkcijom jetre koji primaju standardni reţim (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega: u kliničkom ispitivanju pojedinačnih doza od 70 mg farmakokinetika kaspofungina u odraslih dobrovoljaca s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 50

do 80 ml/min) bila je slična onoj u kontrolnih ispitanika. Umjerena (klirens kreatinina 31 do 49 ml/min), uznapredovala (klirens kreatinina 5 do 30 ml/min) i terminalna faza (klirens kreatinina <10 ml/min i ovisni o dijalizi) oštećenja funkcije bubrega umjereno su povisile koncentraciju kaspofungina u plazmi nakon primjene pojedinačne doze (raspon: 30-49% za AUC). MeĎutim, u odraslih bolesnika s invazivnom kandidijazom, kandidijazom jednjaka ili invazivnom aspergilozom, koji su primili više dnevnih doza kaspofungina od 50 mg, blago do uznapredovalo oštećenje funkcije bubrega nije značajno utjecalo na koncentraciju kaspofungina. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagoĎavati dozu. Kaspofungin se ne moţe ukloniti dijalizom pa stoga nije potrebna primjena dodatne doze nakon hemodijalize.

Spol: koncentracije kaspofungina u plazmi bile su u prosjeku 17-38% veće u ţena nego u muškaraca.

Stariji bolesnici: u starijih muškaraca uočen je umjereni porast AUC-a (28%) i C24h (32%) u usporedbi s mlaĎim muškarcima. U bolesnika s invazivnom kandidijazom sličan je umjereni učinak uočen u starijih bolesnika u odnosu na mlaĎe.

Rasa: farmakokinetički podaci pokazuju da nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici kaspofungina izmeĎu bijelaca, crnaca, latinoamerikanaca i pripadnika miješanih rasa.

Pedijatrijski bolesnici

U adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina), koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg/m2 na dan (maksimalno 70 mg na dan) AUC0-24 h kaspofungina u plazmi bila je općenito usporediva s onom kakva je uočena u odraslih osoba koje su primale kaspofungin u dozi od 50 mg na dan. Svi su adolescenti primali doze >50 mg na dan, a njih 6 od 8 je, u načelu, primalo maksimalnu dozu od 70 mg/dan. Koncentracije kaspofungina u plazmi u tih adolescenata bile su manje od onih u odraslih bolesnika koji su primali 70 mg na dan, dozu koja je najčešće primjenjivana u adolescenata.

U djece (u dobi od 2 do 11 godina), koja su primala kaspofungin u dozi od 50 mg/m2 na dan (maksimalno 70 mg na dan), AUC0-24 h kaspofungina u plazmi nakon višekratnih doza bila je usporediva s onom u odraslih koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg/dan.

U male djece (u dobi od 12 do 23 mjeseca), koja su primala kaspofungin u dozi od 50 mg/m2 na dan (maksimalno 70 mg na dan), AUC0-24 h kaspofungina u plazmi nakon višekratnih doza bila je usporediva s onom izmjerenom u odraslih koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg na dan i onom u starije djece (u dobi od 2 do 11 godina) koja su primala dozu od 50 mg/m2 na dan.

U cjelini, dostupni podaci o farmakokinetici, djelotvornosti i sigurnosti primjene ograničeni su za bolesnike u dobi od 3 do 10 mjeseci. Farmakokinetički podaci jednog djeteta u dobi od 10 mjeseci, koje je primalo dozu od 50 mg/m2 na dan pokazali su da je AUC0-24 h bila u istom rasponu kao i u starije djece koja su primala 50 mg/m2 i odraslih koji su primali dozu od 50 mg, dok je u jednog šestomjesečnog djeteta, koje je primalo dozu od 50 mg/m2, AUC0-24 h bila nešto veća.

U novoroĎenčadi i dojenčadi (<3 mjeseca), koja su primala kaspofungin u dozi od 25 mg/m2 na dan (što odgovara prosječnoj dnevnoj dozi od 2,1 mg/kg), vršna koncentracija kaspofungina (C1 h) i najniţa koncentracija kaspofungina (C24 h) nakon višekratnih doza bile su usporedive s onima primijećenima u odraslih koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg na dan. Prvog je dana C1 h u ove novoroĎenčadi i dojenčadi bila usporediva s onom u odraslih bolesnika, a C24 h blago povećana (36%). MeĎutim, primijećena je varijabilnost kako C1 h (4. dana geometrijska srednja vrijednost bila je 11,73 μg/ml, raspon od 2,63 do 22,05 μg/ml), tako i u C24 h (4. dana geometrijska srednja vrijednost bila je 3,55 g/ml, raspon od 0,13 do 7,17 μg/ml). AUC0-24 h u ovom ispitivanju nije mjerena zbog nedovoljnog uzorkovanja plazme. Potrebno je napomenuti da djelotvornost i sigurnost primjene kaspofungina nisu primjereno ispitane u prospektivnim kliničkim ispitivanjima u novoroĎenčadi i dojenčadi mlaĎoj od 3 mjeseca.

60492649815830

Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze, primijenjene u venu do 7-8 mg/kg kod štakora i majmuna, pokazala su da reakcije na mjestu primjene nastaju u obje vrste, dok su znakovi oslobaĎanja histamina bili primijećeni kod štakora, a štetni učinci na jetru dokazani kod majmuna. Ispitivanja razvojne toksičnosti kaspofungina kod štakora pokazala su da kaspofungin izaziva gubitak fetalne tjelesne teţine i povišenje incidencije nedovršenog okoštavanja kraljeţaka, segmenata prsne kosti i kostiju lubanje pri dozama od 5 mg/kg. Te su se promjene javljale u kombinaciji s nuspojavama u majki, kao što su znakovi oslobaĎanja histamina u skotnih štakorica. Bila je zabiljeţena i povećana incidencija vratnih rebara. Rezultati in vitro ispitivanja potencijalne genotoksičnosti kaspofungina bili su negativni, kao i rezultati in vivo kromosomskog testa na koštanoj srţi miša. Nisu provedena dugotrajna istraţivanja na ţivotinjama da bi se mogao procijeniti kancerogeni potencijal. Primjena kaspofungina u dozi od 5 mg/kg/dan u istraţivanjima provedenim na muţjacima i ţenkama štakora nije utjecala na plodnost.

saharoza manitol (E421)

ledena acetatna kiselina

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Ne smije se miješati s otapalima koja sadrţe glukozu jer DALVOCANS nije stabilan u otopinama koje sadrţe glukozu. U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Za DALVOCANS 50 mg: 2 godine Za DALVOCANS 70 mg: 2 godine

DALVOCANS ne sadrţi konzervanse. Kemijska i fizikalna stabilnost korištenja dokazana je do 24 sata na temperaturi od 25°C ili niţoj i na 5 ± 3 °C kad je rekonstituiran s vodom za injekciju. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti, osim ako metoda otvaranja/rekonstituiranja/razrjeĎivanja isključuje rizik mikrobiološke kontaminacije.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika.

Kemijska i fizikalna stabilnost korištenja razrijeĎene otopine za infuziju dokazana je za 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C i na sobnoj temperaturi (25°C) kada je razrijeĎena otopinom natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) ili 2,25 mg/ml (0,225 %) ili Ringerovom otopinom s laktatom.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika te ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako su rekonstitucija i razrjeĎivanje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

15

60492649815830

Neotvorene bočice: čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

DALVOCANS 50 mg

Prozirna bočica od stakla tipa I volumena 10 ml sa sivim bromobutilnim gumenim čepom s aluminijskim prstenom i crvenom polipropilenskom plastičnom “flip off” kapicom.

DALVOCANS 70 mg

Prozirna bočica od stakla tipa I volumena 10 ml sa sivim bromobutilnim gumenim čepom s aluminijskim prstenom i narančastom polipropilenskom plastičnom “flip off” kapicom.

Dostupno u pakiranju s 1 bočicom.

Rekonstitucija lijeka DALVOCANS

NE KORISTITE OTAPALA KOJA SADRŢE GLUKOZU jer DALVOCANS nije stabilan u otopinama koje sadrţe glukozu. NEMOJTE MIJEŠATI NI DAVATI DALVOCANS U INFUZIJI ISTODOBNO S DRUGIM LIJEKOVIMA jer nema podataka o kompatibilnosti lijeka DALVOCANS s ostalim intravenskim pripravcima, aditivima ili lijekovima. Vizualno provjerite infuzijsku otopinu da ne sadrţi vidljive čestice ili da nije promijenila boju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

DALVOCANS 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

UPUTE ZA UPORABU U ODRASLIH BOLESNIKA

Korak 1 Rekonstitucija uobičajenih bočica

Kako biste rekonstituirali prašak zagrijte bočicu na sobnu temperaturu i u aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine u bočici iznosit će 5,2 mg/ml.

Bijeli do gotovo bijeli kompaktni liofilizirani prašak potpuno će se otopiti. Lagano miješajte sve dok ne dobijete bistru otopinu. Rekonstituiranu otopinu morate vizualno provjeriti da ne sadrţi vidljive čestice ili da nije promijenila boju. Rekonstituirana otopina moţe se čuvati do 24 sata pri temperaturi od 25°C ili niţoj ili na 5 ± 3 °C.

Korak 2 Dodavanje rekonstituiranog lijeka DALVOCANS u infuzijsku otopinu za bolesnika Otapala za pripremu konačne otopine za infuziju su: otopina natrijevog klorida za injekcije ili Ringerova otopina s laktatom. Otopina za infuziju priprema se dodavanjem odgovarajuće količine rekonstituiranog koncentrata (kako je prikazano u donjoj tablici) u aseptičkim uvjetima u infuzijsku vrećicu ili bocu od 250 ml. Moţe se koristiti i infuzija manjeg volumena od 100 ml, kad za to postoje medicinski razlozi, za primjenu dnevne doze od 50 mg ili 35 mg.

Nemojte koristiti otopinu koja je mutna ili sadrţi talog.

PRIPREMA OTOPINE ZA INFUZIJU ZA ODRASLE

16

846124-2925699DOZA* Volumen rekonstituiranog lijeka DALVOCANS koji se dodaje u vrećicu ili bocu za intravensku infuziju Standardna priprema (rekonstituirani DALVOCANS dodan u 250 ml otopine) završna koncentracija Smanjeni volumen infuzije (rekonstituirani DALVOCANS dodan u 100 ml otopine) završna koncentracija 50 mg 10 ml 0,20 mg/ml - 50 mg pri smanjenom volumenu 10 ml - 0,47 mg/ml 35 mg pri umjerenom oštećenju funkcije jetre (iz jedne bočice od 50 mg) 7 ml 0,14 mg/ml - 35 mg pri umjerenom oštećenju funkcije jetre (iz jedne bočice od 50 mg) pri smanjenom volumenu 7 ml - 0,34 mg/ml * Sve bočice moraju se rekonstituirati pomoću volumena od 10,5 ml.

UPUTE ZA UPORABU U PEDIJATRIJSKIH BOLESNIKA

Izračun površine tijela (PT) za doziranje u pedijatrijskih bolesnika

Prije pripreme infuzije izračunajte površinu tijela (PT) bolesnika pomoću sljedeće formule (Mostellerova formula):

1873884-986495 914704169712Priprema doze od 70 mg/m2 u infuziji za pedijatrijske bolesnike u dobi od >3 mjeseca (iz bočice od 50 mg)

1. Odredite stvarnu udarnu dozu koja se mora primijeniti u pedijatrijskog bolesnika pomoću površine tijela bolesnika (izračunate prema gornjoj formuli) i sljedeće jednadţbe: PT (m2) × 70 mg/m2 = udarna doza Maksimalna udarna doza 1. dana ne smije biti viša od 70 mg bez obzira na veličinu izračunate doze za bolesnika.

2. Ostavite ohlaĎenu bočicu lijeka DALVOCANS da postigne sobnu temperaturu.

3. U aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekcijua. Ovako rekonstituirana otopina moţe se čuvati do 24 sata pri temperaturi 25°C ili niţoj ili na 5 ± 3 °Cb. Na ovaj ste način u bočici dobili završnu koncentraciju kaspofungina od 5,2 mg/ml.

4. Izvucite iz bočice volumen lijeka jednak izračunatoj udarnoj dozi (Korak 1). U aseptičkim uvjetima prenesite taj volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka DALVOCANS u vrećicu (ili bocu) za i.v. primjenu koja sadrţi 250 ml 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerovu otopinu s laktatom za injekciju. Alternativno moţete dodati volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka DALVOCANS u smanjeni volumen 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerove otopine s laktatom za injekciju, s time da završna koncentracija ne smije biti veća od 0,5 mg/ml. Ova se infuzijska otopina mora primijeniti u roku od 48 sati ako se čuva u hladnjaku pri temperaturi od 2°C do 8°C ili na sobnoj temperaturi (25°C).

914704169671Priprema doze od 50 mg/m2 u infuziji za pedijatrijske bolesnike u dobi od >3 mjeseca (iz bočice od 50 mg)

1. Odredite stvarnu dnevnu dozu odrţavanja koja se mora primijeniti u pedijatrijskog bolesnika pomoću površine tijela bolesnika (izračunate prema gornjoj formuli) i sljedeće jednadţbe:

PT (m2) × 50 mg/m2 = dnevna doza odrţavanja

Dnevna doza odrţavanja ne smije biti viša od 70 mg bez obzira na veličinu izračunate doze za bolesnika.

2. Ostavite ohlaĎenu bočicu lijeka DALVOCANS da postigne sobnu temperaturu.

3. U aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekcijua. Ovako rekonstituirana otopina moţe se čuvati do 24 sata pri temperaturi 25°C ili niţoj ili na 5 ± 3 °Cb. Na ovaj ste način u bočici dobili završnu koncentraciju kaspofungina od 5,2 mg/ml.

4. Izvucite iz bočice volumen lijeka jednak izračunatoj dnevnoj dozi odrţavanja (Korak 1). U aseptičkim uvjetima prenesite taj volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka DALVOCANS u

vrećicu (ili bocu) za i.v. primjenu koja sadrţi 250 ml 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerovu otopinu s laktatom za injekciju. Alternativno moţete dodati volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka DALVOCANS u smanjeni volumen 0.9%, 0.45% ili 0.225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerove otopine s laktatom za injekciju, s time da završna koncentracija ne smije biti veća od 0.5 mg/ml. Ova se infuzijska otopina mora primijeniti u roku od 48 sati ako se čuva u hladnjaku pri temperaturi od 2°C do 8°C ili na sobnoj temperaturi (25°C).

843076-7768Napomene za pripremu:

a Bijeli do gotovo bijeli prašak potpuno će se otopiti. Njeţno miješajte sve dok otopina ne postane potpuno bistra.

b Vizualno provjerite rekonstituiranu otopinu kako biste utvrdili da ne sadrţi vidljive čestice ili da nije promijenila boju tijekom rekonstitucije i prije infuzije. Nemojte koristiti otopinu koja je mutna ili sadrţi talog.

c DALVOCANS je pripravljen tako da se izvlačenjem 10 ml iz bočice sigurno dobije puna doza

navedena na naljepnici bočice (50 mg).

DALVOCANS 70 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

UPUTE ZA UPORABU U ODRASLIH BOLESNIKA

Korak 1 Rekonstitucija uobičajenih bočica

Kako biste rekonstituirali prašak zagrijte bočicu na sobnu temperaturu i u aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine u bočici iznosit će 7,2 mg/ml.

Bijeli do gotovo bijeli kompaktni liofilizirani prašak potpuno će se otopiti. Lagano miješajte sve dok ne dobijete bistru otopinu. Rekonstituiranu otopinu morate vizualno provjeriti da ne sadrţi vidljive čestice ili da nije promijenila boju. Rekonstituirana otopina moţe se čuvati do 24 sata pri temperaturi od 25°C ili niţoj ili na 5 ± 3 °C.

Korak 2 Dodavanje rekonstituiranog lijeka DALVOCANS u infuzijsku otopinu za bolesnika Otapala za pripremu konačne otopine za infuziju su: otopina natrijevog klorida za injekcije ili Ringerova otopina s laktatom. Otopina za infuziju priprema se dodavanjem odgovarajuće količine rekonstituiranog koncentrata (kako je prikazano u donjoj tablici) u aseptičkim uvjetima u infuzijsku

vrećicu ili bocu od 250 ml. Moţe se koristiti i infuzija manjeg volumena od 100 ml, kad za to postoje medicinski razlozi, za primjenu dnevne doze od 50 mg ili 35 mg.

Nemojte koristiti otopinu koja je mutna ili sadrţi talog.

PRIPREMA OTOPINE ZA INFUZIJU ZA ODRASLE

* Sve bočice moraju se rekonstituirati pomoću volumena od 10,5 ml.

**Ako bočica od 70 mg nije na raspolaganju, doza od 70 mg moţe se pripremiti iz dvije bočice od 50 mg

UPUTE ZA UPORABU U PEDIJATRIJSKIH BOLESNIKA

1873884125090Izračun površine tijela (PT) za doziranje u pedijatrijskih bolesnika

Prije pripreme infuzije izračunajte površinu tijela (PT) bolesnika pomoću sljedeće formule (Mostellerova formula):

914704169539Priprema doze od 70 mg/m2 u infuziji za pedijatrijske bolesnike u dobi od >3 mjeseca (iz bočice od 70 mg)

1. Odredite stvarnu udarnu dozu koja se mora primijeniti u pedijatrijskog bolesnika pomoću površine tijela bolesnika (izračunate prema gornjoj formuli) i sljedeće jednadţbe:

PT (m2) × 70 mg/m2 = udarna doza Maksimalna udarna doza 1. dana ne smije biti viša od 70 mg bez obzira na veličinu izračunate doze za bolesnika.

2. Ostavite ohlaĎenu bočicu lijeka DALVOCANS da postigne sobnu temperaturu.

3. U aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekcijua. Ovako rekonstituirana otopina moţe se čuvati do 24 sata pri temperaturi 25°C ili niţoj ili na 5 ± 3 °Cb. Na ovaj ste način u bočici dobili završnu koncentraciju kaspofungina od 7,2 mg/ml.

4. Izvucite iz bočice volumen lijeka jednak izračunatoj udarnoj dozi (Korak 1). U aseptičkim uvjetima prenesite taj volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka Dalvocans u vrećicu (ili bocu) za i.v. primjenu koja sadrţi 250 ml 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerovu otopinu s laktatom za injekciju. Alternativno moţete dodati volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka Dalvocans u smanjeni volumen 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerove otopine s laktatom za injekciju, s time da završna koncentracija ne smije biti veća od 0,5 mg/ml. Ova

60492649815830

se infuzijska otopina mora primijeniti u roku od 48 sati ako se čuva u hladnjaku pri temperaturi od 2°C do 8°C ili na sobnoj temperaturi (25°C).

914704169109Priprema doze od 50 mg/m2 u infuziji za pedijatrijske bolesnike u dobi od >3 mjeseca (iz bočice od 70 mg)

1. Odredite stvarnu dnevnu dozu odrţavanja koja se mora primijeniti u pedijatrijskog bolesnika pomoću površine tijela bolesnika (izračunate prema gornjoj formuli) i sljedeće jednadţbe:

PT (m2) × 50 mg/m2 = dnevna doza odrţavanja

Dnevna doza odrţavanja ne smije biti viša od 70 mg bez obzira na veličinu izračunate doze za bolesnika.

2. Ostavite ohlaĎenu bočicu lijeka DALVOCANS da postigne sobnu temperaturu.

3. U aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekcijua. Ovako rekonstituirana otopina moţe se čuvati do 24 sata pri temperaturi 25°C ili niţoj ili na 5 ± 3 °Cb. Na ovaj ste način u bočici dobili završnu koncentraciju kaspofungina od 7,2 mg/ml.

4. Izvucite iz bočice volumen lijeka jednak izračunatoj dnevnoj dozi odrţavanja (Korak 1). U aseptičkim uvjetima prenesite taj volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka DALVOCANS u vrećicu (ili bocu) za i.v. primjenu koja sadrţi 250 ml 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerovu otopinu s laktatom za injekciju. Alternativno moţete dodati volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka DALVOCANS u smanjeni volumen 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerove otopine s laktatom za injekciju, s time da završna koncentracija ne smije biti veća od 0,5 mg/ml. Ova se infuzijska otopina mora primijeniti u roku od 48 sati ako se čuva u hladnjaku pri temperaturi od 2°C do 8°C ili na sobnoj temperaturi (25°C).

8430762240Napomene za pripremu:

a Bijeli do gotovo bijeli prašak potpuno će se otopiti. Njeţno miješajte sve dok otopina ne postane potpuno bistra.

b Vizualno provjerite rekonstituiranu otopinu kako biste utvrdili da ne sadrţi vidljive čestice ili da nije promijenila boju tijekom rekonstitucije i prije infuzije. Nemojte koristiti otopinu koja je mutna ili sadrţi talog.

c DALVOCANS je pripravljen tako da se izvlačenjem 10 ml iz bočice sigurno dobije puna doza navedena na naljepnici bočice (70 mg).

Što je Dalvocans

Dalvocans sadrži lijek koji se zove kaspofungin. On pripada skupini lijekova koji se zovu antimikotici.

Za što se Dalvocans koristi

Dalvocans se koristi za liječenje sljedećih infekcija u djece, adolescenata i odraslih:

 ozbiljne gljivične infekcije u tkivima ili organima (nazvane „invazivna kandidijaza“). Tu infekciju uzrokuje gljivica (kvasac) pod nazivom Candida. Osobe koje bi mogle dobiti ovu vrstu infekcije uključuju osobe koje su nedavno operirane ili osobe čiji je imunološki sustav oslabljen. Vrućica i zimica koje ne reagiraju na antibiotike su najčešći znakovi ovog tipa infekcije.

 gljivične infekcije nosa, nosnih sinusa ili pluća (nazvane „invazivna aspergiloza“) ukoliko drugi antimikotici nisu pomogli ili su uzrokovali pojavu nuspojava. Ovu infekciju uzrokuje plijesan pod nazivom Aspergilus. Osobe koje bi mogle dobiti ovu vrstu infekcije uključuju osobe koje primaju kemoterapiju, osobe koje su imale transplantaciju ili osobe čiji je imunološki sustav oslabljen.

 stanja u kojima postoji sumnja na gljivičnu infekciju, ako imate vrućicu i smanjeni broj bijelih krvnih stanica, koja nisu poboljšana nakon terapije antibioticima. Osobe u kojih postoji rizik od gljivične infekcije uključuju osobe koje su nedavno operirane i osobe čiji je imunološki sustav oslabljen.

Kako Dalvocans djeluje

Dalvocans djeluje na gljivice čineći njihovu staničnu stijenku krhkom i sprečavajući njihov rast. Na taj način zaustavlja širenje infekcije i daje prirodnoj obrani tijela priliku da se riješi infekcije.

Nemojte primjenjivati Dalvocans:

- ako ste alergični na kaspofungin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku, medicinskoj sestri ili ljekarniku prije nego primite ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, medicinskoj sestri ili ljekarniku prije nego primite lijek Dalvocans:  ako ste alergični na bilo koji drugi lijek

 ako ste ikada imali tegobe s jetrom – možda ćete trebati drugačiju dozu ovog lijeka

 ako već primate ciklosporin (koristi se za sprečavanje odbacivanja presaĎenog organa ili za suzbijanje Vašeg imunološkog sustava). Vaš će liječnik možda morati napraviti dodatne krvne pretrage za vrijeme liječenja

 ako ste ikada imali druge zdravstvene tegobe.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), obratite se svom liječniku, medicinskoj sestri ili ljekarniku prije nego primite lijek Dalvocans.

Dalvocans takoĎer može uzrokovati ozbiljne kožne nuspojave kao što su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN).

Drugi lijekovi i Dalvocans

Obavijestite svog liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje i lijekove koje ste nabavili bez recepta, uključujući i biljne lijekove. Razlog za to je što lijek Dalvocans može utjecati na djelovanje drugih lijekova. TakoĎer, drugi lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Dalvocans.

Obavijestite svog liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

 ciklosporin ili takrolimus (koriste se za sprečavanje odbacivanja presaĎenog organa ili za suzbijanje Vašeg imunološkog sustava). Vaš će liječnik možda morati napraviti dodatne krvne pretrage za vrijeme liječenja

 neki lijekovi za liječenje HIV infekcije kao što su efavirenz ili nevirapin  fenitoin ili karbamazepin (koriste se za liječenje epileptičkih napadaja)  deksametazon (steroidni lijek)

 rifampicin (antibiotik).

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), obratite se svom liječniku, medicinskoj sestri ili ljekarniku prije nego primite lijek Dalvocans.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku, medicinskoj sestri ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

 Dalvocans nije ispitan u trudnica. Smije se primijeniti u trudnoći samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za dijete.

 Žene koje primaju Dalvocans ne smiju dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nema podataka koji ukazuju na to da Dalvocans utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Dalvocans sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Dalvocans će Vam uvijek pripremiti i primijeniti zdravstveni djelatnik.

Dalvocans će Vam biti primijenjen:  jedanput na dan

 sporom injekcijom u venu (intravenska infuzija)  tijekom približno sat vremena

Liječnik će odrediti trajanje liječenja i koliko ćete lijeka Dalvocans primiti svakog dana. Liječnik će pratiti koliko dobro lijek djeluje na Vas. Ako je Vaša tjelesna težina veća od 80 kg, doza će se morati prilagoditi.

Primjena u djece i adolescenata

Doza lijeka za djecu i adolescente može se razlikovati od doze za odrasle.

Ako ste primili više lijeka Dalvocans nego što ste trebali

Liječnik će odlučiti koliko lijeka Dalvocans trebate primiti i koliko dugo svaki dan. Ako ste zabrinuti da ste možda primili previše lijeka Dalvocans, odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, medicinskoj sestri ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ukoliko primijetite neku od sljedećih nuspojava - možda ćete trebati hitnu medicinsku pomoć:

 osip, svrbež, osjećaj topline, oticanje lica, usana ili grla uz otežano disanje – možda imate histaminsku reakciju na lijek;

 otežano disanje uz piskanje pri disanju ili osip koji se pogoršava - možda imate alergijsku reakciju na ovaj lijek;

 kašalj, ozbiljne poteškoće pri disanju – ako ste odrasla osoba i imate invazivnu aspergilozu, možda Vam se javljaju ozbiljne poteškoće s disanjem koje mogu uzrokovati zatajenje disanja;

 osip, guljenje kože, ranice na sluznici, koprivnjača, velika područja kože koja se guli.

Kao i sa svakim lijekom koji se izdaje na recept, neke nuspojave mogu biti ozbiljne. Pitajte svog liječnika za dodatne informacije.

Ostale nuspojave u odraslih uključuju sljedeće:

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

 smanjena razina hemoglobina (smanjena količina tvari koja prenosi kisik u krvi), smanjeni broj bijelih krvnih stanica;

 smanjena količina albumina (vrsta bjelančevina) u krvi, smanjena razina kalija ili niske razine kalija u krvi;

 glavobolja;  upala vene;

 nedostatak zraka;

 proljev, mučnina ili povraćanje;

 promjene u odreĎenim laboratorijskim krvnim pretragama (uključujući povišene vrijednosti

odreĎenih jetrenih proba);

 svrbež, osip, crvenilo kože ili neuobičajeno znojenje;  bol u zglobovima;

 zimica, vrućica;

 svrbež na mjestu injekcije.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

 promjene u odreĎenim laboratorijskim krvnim pretragama (uključujući i bolest zgrušavanja krvi, trombocita, crvenih krvnih stanica ili bijelih krvnih stanica);

 gubitak teka, povećana količina tjelesne tekućine, disbalans soli u organizmu, povišena razina šećera u krvi, niske razine kalcija u krvi, niske razine magnezija u krvi, povišene razine kiseline u krvi;

 dezorijentiranost, osjećaj nervoze, nesanica;

 osjećaj omaglice, smanjeni osjet (osobito na koži), tresavica, osjećaj pospanosti, promjene osjeta okusa, trnci ili obamrlost;

 zamagljen vid, pojačano suzenje, otečeni kapci, žutilo bjeloočnica (žutica);

 osjećaj ubrzanih ili nepravilnih otkucaja srca, ubrzani otkucaji srca, nepravilni otkucaji srca, poremećen srčani ritam, zatajenje srca;

 crvenilo uz osjećaj vrućine, navala vrućine, visok krvni tlak, nizak krvni tlak, crvenilo duž krvne žile koja je jako osjetljiva na dodir;

 stezanje mišića oko dišnih puteva koje dovodi do piskanja ili kašljanja, ubrzano disanje, nedostatak zraka koji bolesnika budi iz sna, nedostatak kisika u krvi, neuobičajeni zvukovi pri disanju, zvukovi pucketanja u plućima, piskanje, začepljenost nosa, kašalj, bol u grlu;

 bolovi u trbuhu, bolovi u gornjem dijelu trbuha, nadutost, zatvor, otežano gutanje, suha usta, probavne tegobe, vjetrovi, nelagoda u trbuhu, oticanje zbog nakupljanja tekućine oko trbuha;

 smanjen protok žuči, povećana jetra, žuta boja kože i/ili bjeloočnica, kemijski ili lijekovima uzrokovano oštećenje jetre, poremećaj funkcije jetre;

 promjene tkiva kože, generalizirani svrbež, koprivnjača, osip raznolikog izgleda, promjene kože, crvene mrlje na rukama i nogama koje često svrbe, a ponekad se javljaju i na licu i ostatku tijela;

 bolovi u leĎima, bolovi u rukama i nogama, bolovi u kostima, bolovi u mišićima, slabost mišića;

 gubitak funkcije bubrega, iznenadni gubitak funkcije bubrega;

 bol na mjestu katetera, znakovi na mjestu injekcije (crvenilo, tvrdi otok, bol, oticanje, nadraženost, osip, koprivnjača, curenje tekućine iz katetera u tkivo), upala vene na mjestu injekcije;

 povišene vrijednosti krvnog tlaka i promjene nekih laboratorijskih krvnih testova (uključujući bubrežne elektrolite i testove zgrušavanja), povišene razine lijekova koje uzimate koji slabe imunološki sustav;

 nelagoda u prsima, bol u prsima, osjećaj promjene tjelesne temperature, opće loše osjećanje, bolovi, oticanje lica, oticanje zglobova, ruku ili nogu, oticanje, osjetljivost, osjećaj umora.

Nuspojave u djece i adolescenata

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  vrućica.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):  glavobolja;

 ubrzani otkucaji srca;

 crvenilo uz osjećaj vrućine, nizak krvni tlak;

 promjene u odreĎenim laboratorijskim krvnim pretragama (povišene vrijednosti odreĎenih jetrenih proba);

 svrbež, osip;

 bol na mjestu katetera;  zimica;

 promjene u odreĎenim laboratorijskim krvnim pretragama.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorene bočice: čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Kemijska i fizikalna stabilnost korištenja dokazana je do 24 sata na temperaturi od 25°C ili nižoj i na 5 ± 3 °C kad je rekonstituiran s vodom za injekciju. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti, osim ako metoda otvaranja/rekonstituiranja/razrjeĎivanja isključuje rizik mikrobiološke kontaminacije.

To je zato što ne sadrži sastojke koji bi zaustavili rast bakterija. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika.

Kemijska i fizikalna stabilnost korištenja razrijeĎene otopine za infuziju dokazana je za 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C i na sobnoj temperaturi (25°C) kada je razrijeĎena otopinom natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) ili 2,25 mg/ml (0,225 %) ili Ringerovom otopinom s laktatom.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika te ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako su rekonstitucija i razrjeĎivanje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Samo osposobljeni zdravstveni radnik koji je pročitao cijele upute smije pripremiti lijek (vidjeti u nastavku „Upute kako rekonstituirati i razrijediti Dalvocans”).

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Dalvocans sadrži

 Djelatna tvar je kaspofungin.

Jedna bočica lijeka Dalvocans sadrži 50 mg kaspofungina (u obliku acetata).

Jedna bočica lijeka Dalvocans sadrži 70 mg kaspofungina (u obliku acetata).

Nakon rekonstitucije u 10,5 ml vode za injekcije, 1 ml koncentrata sadrži 5,2 mg ili 7,2 mg kaspofungina.

 Drugi sastojci su saharoza, manitol (E421), ledena acetatna kiselina i natrijev hidroksid.

Kako Dalvocans izgleda i sadržaj pakiranja

Dalvocans je sterilni, bijeli do gotovo bijeli liofilizirani prašak. Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu (10 ml) s praškom.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prag 10 Češka

ProizvoĎač Pharmathen S.A.,

6 Dervenakion str.,Pallini, Attiki, 153 51, Grčka

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC Marathonos Ave. 95,

Pikermi Attiki, 19009, Grčka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Av. V. Holjevca 40 10000 Zagreb Hrvatska +385 1 6641 830

[email protected]

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Danska DALVOCANS 50 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. DALVOCANS 70 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Hrvatska DALVOCANS 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju DALVOCANS 70 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Litva DALVOCANS 50 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Estonija

DALVOCANS 70 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui DALVOCANS

Ova uputa je posljednji put revidirana u lipnju 2023.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima: Upute kako rekonstituirati i razrijediti Dalvocans:

Rekonstitucija lijeka Dalvocans

NE KORISTITE OTAPALA KOJA SADRŽE GLUKOZU jer Dalvocans nije stabilan u otopinama koje sadrže glukozu. NEMOJTE MIJEŠATI NI DAVATI Dalvocans U INFUZIJI ISTODOBNO S DRUGIM LIJEKOVIMA jer nema podataka o kompatibilnosti lijeka Dalvocans s ostalim intravenskim pripravcima, aditivima ili lijekovima. Vizualno provjerite infuzijsku otopinu da ne sadrži vidljive čestice ili da nije promijenila boju.

Dalvocans 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

UPUTE ZA UPORABU U ODRASLIH BOLESNIKA

Korak 1 Rekonstitucija uobičajenih bočica

Kako biste rekonstituirali prašak zagrijte bočicu na sobnu temperaturu i u aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine u bočici iznosit će 5,2 mg/ml.

Bijeli do gotovo bijeli kompaktni liofilizirani prašak potpuno će se otopiti. Lagano miješajte sve dok ne dobijete bistru otopinu. Rekonstituiranu otopinu morate vizualno provjeriti da ne sadrži vidljive čestice ili da nije promijenila boju. Rekonstituirana otopina može se čuvati do 24 sata pri temperaturi od 25°C ili nižoj ili na 5 ± 3 °C.

Korak 2 Dodavanje rekonstituiranog lijeka Dalvocans u infuzijsku otopinu za bolesnika Otapala za pripremu konačne otopine za infuziju su: otopina natrijevog klorida za injekcije ili Ringerova otopina s laktatom. Otopina za infuziju priprema se dodavanjem odgovarajuće količine rekonstituiranog koncentrata (kako je prikazano u donjoj tablici) u aseptičkim uvjetima u infuzijsku vrećicu ili bocu od 250 ml. Može se koristiti i infuzija manjeg volumena od 100 ml, kad za to postoje medicinski razlozi, za primjenu dnevne doze od 50 mg ili 35 mg.

Nemojte koristiti otopinu koja je mutna ili sadrži talog.

PRIPREMA OTOPINE ZA INFUZIJU ZA ODRASLE

* Sve bočice moraju se rekonstituirati pomoću volumena od 10,5 ml.

UPUTE ZA UPORABU U PEDIJATRIJSKIH BOLESNIKA

Izračun površine tijela (PT) za doziranje u pedijatrijskih bolesnika

Prije pripreme infuzije izračunajte površinu tijela (PT) bolesnika pomoću sljedeće formule (Mostellerova formula1):

Priprema doze od 70 mg/m2 u infuziji za pedijatrijske bolesnike u dobi od >3 mjeseca (iz bočice od 50 mg)

1. Odredite stvarnu udarnu dozu koja se mora primijeniti u pedijatrijskog bolesnika pomoću površine tijela bolesnika (izračunate prema gornjoj formuli) i sljedeće jednadžbe: PT (m2) × 70 mg/m2 = udarna doza Maksimalna udarna doza 1. dana ne smije biti viša od 70 mg bez obzira na veličinu izračunate doze za bolesnika.

2. Ostavite ohlaĎenu bočicu lijeka Dalvocans da postigne sobnu temperaturu.

3. U aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekcijua. Ovako rekonstituirana otopina može se čuvati do 24 sata pri temperaturi 25°C ili nižoj ili na 5 ± 3 °Cb. Na ovaj ste način u bočici dobili završnu koncentraciju kaspofungina od 5,2 mg/ml.

4. Izvucite iz bočice volumen lijeka jednak izračunatoj udarnoj dozi (Korak 1). U aseptičkim uvjetima prenesite taj volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka Dalvocans u vrećicu (ili bocu) za i.v. primjenu koja sadrži 250 ml 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerovu otopinu s laktatom za injekciju. Alternativno možete dodati volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka Dalvocans u smanjeni volumen 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerove otopine s laktatom za injekciju, s time da završna koncentracija ne smije biti veća od 0,5 mg/ml. Ova se infuzijska otopina mora primijeniti u

roku od 48 sati ako se čuva u hladnjaku pri temperaturi od 2°C do 8°C ili na sobnoj temperaturi (25°C).

Priprema doze od 50 mg/m2 u infuziji za pedijatrijske bolesnike u dobi od >3 mjeseca (iz bočice od 50 mg)

1. Odredite stvarnu dnevnu dozu održavanja koja se mora primijeniti u pedijatrijskog bolesnika pomoću površine tijela bolesnika (izračunate prema gornjoj formuli) i sljedeće jednadžbe:

PT (m2) × 50 mg/m2 = dnevna doza održavanja

Dnevna doza održavanja ne smije biti viša od 70 mg bez obzira na veličinu izračunate doze za bolesnika.

2. Ostavite ohlaĎenu bočicu lijeka Dalvocans da postigne sobnu temperaturu.

3. U aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekcijua. Ovako rekonstituirana otopina može se čuvati do 24 sata pri temperaturi 25°C ili nižoj ili na 5 ± 3 °Cb. Na ovaj ste način u bočici dobili završnu koncentraciju kaspofungina od 5,2 mg/ml.

1Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter)

4. Izvucite iz bočice volumen lijeka jednak izračunatoj dnevnoj dozi održavanja (Korak 1). U aseptičkim uvjetima prenesite taj volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka Dalvocans u vrećicu

(ili bocu) za i.v. primjenu koja sadrži 250 ml 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerovu otopinu s laktatom za injekciju. Alternativno možete dodati volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka Dalvocans u smanjeni volumen 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerove otopine s laktatom za injekciju, s time da završna koncentracija ne smije biti veća od 0,5 mg/ml. Ova se infuzijska otopina mora primijeniti u roku od 48 sati ako se čuva u hladnjaku pri temperaturi od 2°C do 8°C ili na sobnoj temperaturi (25°C).

Napomene za pripremu:

a Bijeli do gotovo bijeli prašak potpuno će se otopiti. Nježno miješajte sve dok otopina ne postane potpuno bistra.

b Vizualno provjerite rekonstituiranu otopinu kako biste utvrdili da ne sadrži vidljive čestice ili da nije promijenila boju tijekom rekonstitucije i prije infuzije. Nemojte koristiti otopinu koja je mutna ili sadrži talog.

c Dalvocans je pripravljen tako da se izvlačenjem 10 ml iz bočice sigurno dobije puna doza navedena

na naljepnici bočice (50 mg).

Dalvocans 70 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

UPUTE ZA UPORABU U ODRASLIH BOLESNIKA

Korak 1 Rekonstitucija uobičajenih bočica

Kako biste rekonstituirali prašak zagrijte bočicu na sobnu temperaturu i u aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine u bočici iznosit će 7,2 mg/ml.

Bijeli do gotovo bijeli kompaktni liofilizirani prašak potpuno će se otopiti. Lagano miješajte sve dok ne dobijete bistru otopinu. Rekonstituiranu otopinu morate vizualno provjeriti da ne sadrži vidljive čestice ili da nije promijenila boju. Rekonstituirana otopina može se čuvati do 24 sata pri temperaturi od 25°C ili nižoj ili na 5 ± 3 °C.

Korak 2 Dodavanje rekonstituiranog lijeka Dalvocans u infuzijsku otopinu za bolesnika Otapala za pripremu konačne otopine za infuziju su: otopina natrijevog klorida za injekcije ili Ringerova otopina s laktatom. Otopina za infuziju priprema se dodavanjem odgovarajuće količine rekonstituiranog koncentrata (kako je prikazano u donjoj tablici) u aseptičkim uvjetima u infuzijsku vrećicu ili bocu od 250 ml. Može se koristiti i infuzija manjeg volumena od 100 ml, kad za to postoje medicinski razlozi, za primjenu dnevne doze od 50 mg ili 35 mg.

Nemojte koristiti otopinu koja je mutna ili sadrži talog.

PRIPREMA OTOPINE ZA INFUZIJU ZA ODRASLE

* Sve bočice moraju se rekonstituirati pomoću volumena od 10,5 ml.

**Ako bočica od 70 mg nije na raspolaganju, doza od 70 mg može se pripremiti iz dvije bočice od 50 mg

UPUTE ZA UPORABU U PEDIJATRIJSKIH BOLESNIKA

Izračun površine tijela (PT) za doziranje u pedijatrijskih bolesnika

Prije pripreme infuzije izračunajte površinu tijela (PT) bolesnika pomoću sljedeće formule (Mostellerova formula2):

Priprema doze od 70 mg/m2 u infuziji za pedijatrijske bolesnike u dobi od >3 mjeseca (iz bočice od 70 mg)

1. Odredite stvarnu udarnu dozu koja se mora primijeniti u pedijatrijskog bolesnika pomoću površine tijela bolesnika (izračunate prema gornjoj formuli) i sljedeće jednadžbe:

PT (m2) × 70 mg/m2 = udarna doza Maksimalna udarna doza 1. dana ne smije biti viša od 70 mg bez obzira na veličinu izračunate doze za bolesnika.

2. Ostavite ohlaĎenu bočicu lijeka Dalvocans da postigne sobnu temperaturu.

3. U aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekcijua. Ovako rekonstituirana otopina može se čuvati do 24 sata pri temperaturi 25°C ili nižoj ili na 5 ± 3 °Cb. Na ovaj ste način u bočici dobili završnu koncentraciju kaspofungina od 7,2 mg/ml.

4. Izvucite iz bočice volumen lijeka jednak izračunatoj udarnoj dozi (Korak 1). U aseptičkim uvjetima prenesite taj volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka Dalvocans u vrećicu (ili bocu) za i.v. primjenu koja sadrži 250 ml 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerovu otopinu s laktatom za injekciju. Alternativno možete dodati volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka Dalvocans u smanjeni volumen 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerove otopine s laktatom za injekciju, s time da završna koncentracija ne smije biti veća od 0,5 mg/ml. Ova se infuzijska otopina mora primijeniti u roku od 48 sati ako se čuva u hladnjaku pri temperaturi od 2°C do 8°C ili na sobnoj temperaturi (25°C).

Priprema doze od 50 mg/m2 u infuziji za pedijatrijske bolesnike u dobi od >3 mjeseca (iz bočice od 70 mg)

1. Odredite stvarnu dnevnu dozu održavanja koja se mora primijeniti u pedijatrijskog bolesnika pomoću površine tijela bolesnika (izračunate prema gornjoj formuli) i sljedeće jednadžbe:

PT (m2) × 50 mg/m2 = dnevna doza održavanja

Dnevna doza održavanja ne smije biti viša od 70 mg bez obzira na veličinu izračunate doze za bolesnika.

2Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter)

2. Ostavite ohlaĎenu bočicu lijeka Dalvocans da postigne sobnu temperaturu.

3. U aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekcijua. Ovako rekonstituirana otopina može se čuvati do 24 sata pri temperaturi 25°C ili nižoj ili na 5 ± 3 °Cb. Na ovaj ste način u bočici dobili završnu koncentraciju kaspofungina od 7,2 mg/ml.

4. Izvucite iz bočice volumen lijeka jednak izračunatoj dnevnoj dozi održavanja (Korak 1). U aseptičkim uvjetima prenesite taj volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka Dalvocans u vrećicu (ili bocu) za i.v. primjenu koja sadrži 250 ml 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerovu otopinu s laktatom za injekciju. Alternativno možete dodati volumen (ml)c rekonstituiranog lijeka Dalvocans u smanjeni volumen 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerove otopine s laktatom za injekciju, s time da završna koncentracija ne smije biti veća od 0,5 mg/ml. Ova se infuzijska otopina mora primijeniti u roku od 48 sati ako se čuva u hladnjaku pri temperaturi od 2°C do 8°C ili na sobnoj temperaturi (25°C).

Napomene za pripremu:

a Bijeli do gotovo bijeli prašak potpuno će se otopiti. Nježno miješajte sve dok otopina ne postane potpuno bistra.

b Vizualno provjerite rekonstituiranu otopinu kako biste utvrdili da ne sadrži vidljive čestice ili da nije promijenila boju tijekom rekonstitucije i prije infuzije. Nemojte koristiti otopinu koja je mutna ili sadrži talog.

c Dalvocans je pripravljen tako da se izvlačenjem 10 ml iz bočice sigurno dobije puna doza navedena na naljepnici bočice (70 mg).