Cytotect CP Biotest 100 U/ml otopina za infuziju

Profilaksa kliničkih manifestacija infekcije citomegalovirusom u bolesnika koji primaju imunosuprimirajuću terapiju, osobito u transplantiranih primatelja.

Za CMV-profilaksu potrebno je razmotriti istodobnu primjenu odgovarajućih virostatika.

1

60492649817100

Doziranje

Pojedinačna doza je 1 ml po kilogramu tjelesne težine.

S primjenom se mora započeti na dan transplantacije. U slučaju transplantacije koštane srži može biti poželjno s profilaksom započeti do 10 dana prije transplantacije, osobito u bolesnika seropozitivnih na CMV. Ukupno je potrebno primijeniti najmanje 6 pojedinačnih doza u razmacima od 2 do 3 tjedna.

8827004599Pedijatrijska populacija

Doziranje u djece i adolescenata (0-18 godina starosti) ne razlikuje se od doziranja u odraslih jer se za svaku indikaciju doziranje odreĎuje prema tjelesnoj težini te prilagoĎava kliničkom ishodu prethodno navedenih stanja.

Oštećena funkcija jetre

Nema dokaza o potrebi prilagoĎavanja doze.

Oštećena funkcija bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu, osim ako je to klinički indicirano, vidjeti dio 4.4.

Stariji

Nije potrebno prilagoĎavati dozu, osim ako je to klinički indicirano, vidjeti dio 4.4.

Način primjene Intravenska primjena

Cytotect CP Biotest potrebno je infundirati intravenski početnom brzinom od 0,08 ml/kg TT/h tijekom 10 minuta. Vidjeti dio 4.4. U slučaju nuspojava potrebno je smanjiti brzinu primjene ili prekinuti infuziju. Ako se dobro podnosi, brzina infuzije može se postepeno povećavati do maksimalno

0,8 ml/kg TT/h tijekom preostalog vremena primjene infuzije.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar (ljudske imunoglobuline protiv citomegalovirusa) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 Bolesnici sa selektivnom IgA deficijencijom koji su razvili protutijela na IgA, jer primjena pripravka koji sadrži IgA može uzrokovati anafilaksiju.

Sljedivost

U cilju poboljšanja sljedivosti bioloških lijekova, mora se jasno zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Mjere opreza

8827001575Moguće komplikacije često se mogu izbjeći ako se poduzmu mjere koje će zajamčiti da bolesnici:  nisu osjetljivi na ljudski imunoglobulin pomoću sporog početnog injiciranja lijeka (0.08 ml/kg

TT/sat)

 se pažljivo nadziru na pojavu bilo kojeg simptoma za vrijeme trajanja infuzije. Osobito se moraju tijekom prve infuzije i prvi sat nakon infuzije nadzirati bolesnici u bolničkim uvjetima koji ranije nisu primali ljudski imunoglobulin, bolesnici u kojih se pripravak zamjenjuje nekim drugim intravenskim pripravkom ljudskog imunoglobulina (i.v. Ig-a), ili kada je od prethodne infuzije prošlo duže vrijeme, kako bi se prepoznali znakovi mogućih nuspojava. Sve ostale bolesnike se mora nadzirati najmanje 20 minuta nakon primjene.

8827001218

2

60492649817100

8827004190

U svih bolesnika primjena i.v. Ig-a zahtijeva:

 odgovarajuću hidrataciju prije početka primjene infuzije i.v. Ig-a  praćenje volumena urina

 praćenje razina kreatinina u serumu

 izbjegavanje istodobne primjene diuretika Henleove petlje (vidjeti dio 4.5).

U slučaju nuspojave potrebno je smanjiti brzinu primjene ili prekinuti infuziju. Potreban postupak ovisi o prirodi i težini nuspojave.

Reakcija na infuziju

8827004445OdreĎene nuspojave (npr. glavobolja, navale crvenila, zimica, mialgija, piskanje pri disanju, tahikardija, bol u donjem dijelu leĎa, mučnina i hipotenzija) mogu biti povezane s brzinom infuzije. Potrebno je pažljivo slijediti upute o preporučenoj brzini infuzije navedene u dijelu 4.2. Bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati i pratiti sve vrijeme infuzije zbog pojave bilo kojeg simptoma

Nuspojave se mogu češće javiti

 u bolesnika koji ljudski immunoglobulin primaju po prvi put ili, u rijetkim slučajevima, kada je jedan pripravak normalnog ljudskog imunoglobulina zamijenjen drugim ili kada postoji dugi vremenski razmak od prethodne infuzije

 u bolesnika s neliječenom infekcijom ili postojećom kroničnom upalom

8827004333Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti su rijetke.

8827005249

Anafilaksija se može razviti u bolesnika

 kojima je nemoguće utvrditi IgA, a koji imaju anti-IgA protutijela

 koji su dobro podnijeli prethodno liječenje ljudskim imunoglobulinom

U slučaju šoka mora se primijeniti standardni medicinski postupak liječenja šoka.

Tromboembolija

Postoje klinički dokazi povezanosti intravenske primjene imunoglobulina i tromboembolijskih dogaĎaja, poput infarkta miokarda, cerebrovaskularnog dogaĎaja (uključujući moždani udar), plućne embolije i duboke venske tromboze, za koje se pretpostavlja da su u rizičnih bolesnika povezani s povećanim viskozitetom krvi zbog velikog dotoka imunoglobulina. Potreban je oprez kod propisivanja i primjene intravenske infuzije imunoglobulina u pretilih bolesnika i bolesnika s postojećim faktorima rizika za nastanak trombotičkog dogaĎaja (poput uznapredovale dobi, hipertenzije, dijabetesa melitusa i onih s anamnezom krvožilnih bolesti ili trombotičkih epizoda, u bolesnika sa stečenim ili uroĎenim trombofiličkim poremećajima, bolesnika s dužim razdobljem imobilizacije, bolesnika s teškom hipovolemijom, bolesnika koji boluju od bolesti zbog kojih je viskozitet krvi povišen).

U bolesnika s rizikom od tromboembolijskih nuspojava pripravci imunoglobulina za intravensku primjenu moraju se primjenjivati s najsporijom mogućom brzinom infuzije i najnižom dozom.

Akutno zatajenje bubrega

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u bolesnika koji su primali terapiju imunoglobulinima intravenski. U većini slučajeva identificirani su faktori rizika, poput postojeće bubrežne insuficijencije, dijabetesa melitusa, hipovolemije, prekomjerne tjelesne težine, istodobne primjene nefrotoksičnih lijekova ili dobi starije od 65 godina.

8827003861Prije i.v. infuzije Ig-a potrebno je izmjeriti bubrežne parametre, naročito u bolesnika za koje se smatra da mogu imati povećani rizik za razvoj akutnog zatajenja bubrega, te njihovo odreĎivanje ponavljati u

3

60492649817100

8827004190odgovarajućim vremenskim razmacima. U bolesnika s povećanim rizikom nastanka akutnog zatajenja bubrega, potrebno je primjenjivati i.v. Ig pri minimalnoj brzini infuzije i u najmanjoj mogućoj dozi.

U slučaju oštećenja bubrežne funkcije, potrebno je razmotriti prekid primjene i.v. Ig-a.

Prijavljeni slučajevi oštećenja funkcije bubrega i akutnog bubrežnog zatajenja povezuju se s primjenom mnogih odobrenih lijekova koji sadrže imunoglobulin za intravensku primjenu, a koji sadrže različite pomoćne tvari, poput saharoze, glukoze i maltoze, te su lijekovi koji sadrže saharozu kao stabilizator zastupljeni u neproporcionalno većem broju. U rizičnih bolesnika treba razmotriti primjenu lijekova koji sadrže imunoglobulin za intravensku primjenu koji ne sadrže saharozu. Cytotect CP Biotest ne sadrži saharozu, glukozu ni maltozu.

8827004091Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS)

Zabilježena je pojava aseptičnog meningitisa udružena s liječenjem intravenskim imunoglobulinima. Znakovi sindroma obično započinju unutar nekoliko sati do 2 dana nakon liječenja intravenskim imunoglobulinima. Rezultati ispitivanja cerebrospinalne tekućine često pokazuju pozitivan nalaz na pleocitozu do nekoliko tisuća po mm3, pretežito iz skupine granulocita, i povišene razine proteina do nekoliko stotina mg/dl. Sindrom aseptičnog meningitisa češće se može javiti pri liječenju visokim dozama 2 g/kg) imunoglobulina primijenjenih intravenski.

8827008345

Bolesnici u kojih su se pojavili takvi znakovi i simptomi moraju se podvrgnuti temeljitom neurološkom pregledu, uključujući pretragu cerebrospinalne tekućine, kako bi se isključili drugi uzroci meningitisa.

8827004676Prekid liječenja i.v. Ig-om rezultirao je remisijom AMS-a unutar nekoliko dana bez posljedica.

Hemolitička anemija

Lijekovi i.v. Ig mogu sadržavati protutijela na krvne grupe koja mogu djelovati kao hemolizini te inducirati in vivo oblaganje crvenih krvnih stanica imunoglobulinom, što uzrokuje pozitivnu izravnu antiglobulinsku reakciju (Coombsov test) i, rijetko, hemolizu. Nakon liječenja i.v. Ig-om može se razviti hemolitička anemija zbog pojačane sekvestracije crvenih krvnih stanica. Bolesnike koji primaju i.v. Ig potrebno je pratiti kako bi se uočili klinički znakovi i simptomi hemolize. (Vidjeti dio 4.8.)

Neutropenija/Leukopenija

8827004526Prolazno smanjenje broja neutrofila i/ili epizode neutropenije, ponekad teške, zabilježeni su nakon liječenja i.v. Ig-om. Ovo se obično dogaĎa unutar nekoliko sati ili dana nakon primjene i.v. Ig-a i spontano prolazi unutar 7 do 14 dana.

Akutno oštećenje pluća povezano s transfuzijom (Transfusion related acute lung injury - TRALI) U bolesnika koji su primali i.v. Ig zabilježeni su slučajevi akutnog ne kardiogenog edema pluća [Akutno oštećenje pluća uzrokovano transfuzijom (TRALI)]. TRALI karakterizira teška hipoksija, dispneja, tahipneja, cijanoza, vrućica i hipotenzija. Simptomi se tipično razvijaju tijekom ili unutar 6 sati od primjene transfuzije, često unutar 1-2 sata. Stoga se bolesnici koji su primili i.v. Ig moraju

nadzirati i i.v. infuzija Ig-a se mora odmah prekinuti u slučaju pojave plućnih nuspojava. TRALI može biti po život opasno stanje koje zahtijeva neodgodivo liječenje u jedinici intenzivne skrbi.

Utjecaj na serološke pretrage

Nakon primjene imunoglobulina, prolazni porast raznih pasivno prenesenih protutijela u krvi bolesnika može uzrokovati lažno pozitivne rezultate seroloških pretraga.

Pasivni prijenos protutijela protiv eritrocitnih antigena, npr. A, B i D može utjecati na neke serološke pretrage na protutijela protiv crvenih krvnih stanica, primjerice na izravni antiglobulinski test (DAT, izravni Coombsov test).

4

60492649817100

Agensi koji se mogu prenijeti na bolesnika

Standardne mjere za sprječavanje infekcije kao posljedice primjene lijekova koji se dobivaju iz ljudske krvi ili plazme uključuju selekcioniranje darivatelja krvi, probir pojedinih darovanih doza krvi ili pooleva plazme na specifične markere infekcije te uvoĎenje učinkovitih koraka od strane proizvoĎača radi inaktivacije ili uklanjanje virusa. Unatoč tome, kada se primjenjuju lijekovi proizvedeni iz ljudske krvi ili plazme, mogućnost prijenosa infekcijskih agenasa ne može se u potpunosti isključiti. To se takoĎer odnosi i na nepoznate ili nove viruse i druge patogene.

Poduzete mjere smatraju se učinkovitim protiv virusa s ovojnicom poput virusa humane imunodeficijencije (HIV), virusa hepatitisa B (HBV) i virusa hepatitisa C (HCV), kao i za virus bez ovojnice hepatitisa A (HAV). Poduzete mjere mogu imati ograničeni učinak na viruse bez ovojnice poput parvovirusa B19.

Ohrabrujuća su klinička iskustva koja ukazuju da ne dolazi do prijenosa virusa hepatitisa A ili parvovirusa B19 imunoglobulinima, a smatra se da sadržaj antitijela značajno pridonosi sigurnosti od prijenosa virusa.

Pedijatrijska populacija

Posebna upozorenja i mjere opreza navedeni za odrasle moraju se primjenjivati i za pedijatrijsku populaciju.

Cjepiva sa živim atenuiranim virusom

Primjena imunoglobulina može negativno utjecati tijekom razdoblja od najmanje 6 tjedana do

3 mjeseca na djelotvornost cjepiva sa živim atenuiranim virusom poput cjepiva protiv ospica, rubeole, mumpsa i varičele. Nakon primjene Cytotect CP Biotest, mora proći razdoblje od 3 mjeseca prije cijepljenja cjepivima koja sadrže živi atenuirani virus. U slučaju ospica ovo se razdoblje negativnog utjecaja može produžiti do 1 godine. Stoga se u bolesnika koji moraju biti cijepljeni protiv ospica mora provjeriti status njihovih antitijela.

8827003519Diuretici Henleove petlje

Izbjegavati istodobnu primjenu diuretika Henleove petlje.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da se interakcije navedene za odrasle mogu dogoditi i u pedijatrijskoj populaciji.

8827003941Trudnoća

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije utvrĎena sigurnost primjene ovog lijeka u trudnica, stoga se u trudnica i dojilja smije primijeniti samo uz oprez. Pokazalo se da i.v. Ig lijekovi prelaze u posteljicu, i to pojačano tijekom trećeg tromjesečja. Kliničko iskustvo s imunoglobulinima dodatno potvrĎeno podacima o primjeni CMVIG ukazuje kako ne treba očekivati štetne učinke na tijek trudnoće, fetus ili novoroĎenče.

Dojenje

Imunoglobulini se izlučuju u majčino mlijeko. Ne očekuju se negativni učinci dojenja na novoroĎenčad/dojenčad na majčinom mlijeku.

Plodnost

Klinička iskustva s imunoglobulinima upućuju da ne treba očekivati štetne učinke na plodnost.

5

60492649817100

8827004839Cytotect CP Biotest malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima . Bolesnici u kojih se tijekom liječenja jave nuspojave trebaju sačekati da se one povuku prije upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

8827004231Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave uzrokovane normalnim ljudskim imunoglobulinima (od čestih prema manje čestima) uključuju (vidjeti takoĎer dio 4.4):

 zimica, glavobolja, omaglica, vrućica, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, niski krvni tlak i umjerena bol u donjem dijelu leĎa

 reverzibilne hemolitičke reakcije; naročito u bolesnika krvnih grupa A, B, i AB te (rijetko) hemolitička anemija koja zahtijeva transfuziju

 (rijetko) iznenadni pad krvnog tlaka i, u izoliranim slučajevima, anafilaktički šok, čak i onda kada bolesnik nije pokazivao preosjetljivost pri prethodnoj primjeni

 (rijetko) prolazne kožne reakcije (uključujući kožni eritemski lupus – učestalost nepoznata)  (vrlo rijetko) tromboemboličke reakcije poput infarkta miokarda, moždanog udara, plućne

embolije, duboke venske tromboze

 slučajevi reverzibilnog aseptičnog meningitisa

 slučajevi porasta razine serumskog kreatinina i/ili slučajevi akutnog bubrežnog zatajenja  slučajevi akutnog oštećenja pluća uzrokovanog transfuzijom (TRALI)

Za podatke o sigurnosti u pogledu prenosivih agensa, vidjeti dio 4.4. Tablični prikaz nuspojava

Tablica u nastavku načinjena je prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i preporučenim pojmovima.

Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1 /100); rijetko(≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj skupini po učestalosti nuspojave se navode od onih težih prema onima manje teškima.

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima:

U programu kliničkih ispitivanja (3 klinička ispitivanja, jednostruka doza) provedena s pripravkom Biotest CMVIG koje je uključivalo ukupno 33 bolesnika, nisu zabilježene nuspojave povezane s lijekom Biotest CMVIG.

Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet (učestalost nepoznata – ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

6

60492649817100

8321041015Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip, eritem, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, svrbež Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Artralgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Akutno zatajenje bubrega Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Zimice, pireksija, umor Pretrage Porast kreatinina u krvi

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5790565325731900988486056Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

8827004390Predoziranje može dovesti do preopterećenja tekućinom i hiperviskoznosti, osobito u rizičnih bolesnika, uključujući starije bolesnike ili bolesnike s oštećenjem bubrežne ili srčane funkcije (vidjeti dio 4.4).

Farmakoterapijska skupina: imunološki serumi i imunoglobulini, specifični imunoglobulini, ATK oznaka: J06BB09.

Cytotect CP Biotest je pripravak imunoglobulina dobiven iz darovane plazme s visokim titrom antitijela protiv CMV. Sadrži točno odreĎeni visoki titar anti-CMV antitijela visokog afiniteta. Sadrži takoĎer IgG antitijela protiv drugih patogena zastupljenih u brojnim zdravim osobama koja su donacijom plazme sudjelovale u nastanku pooleva iz kojih je proizveden lijek. Distribucija podskupina IgG vrlo je proporcionalna onoj koja se nalazi u nativnoj ljudskoj plazmi.

Mehanizam djelovanja

Cytotect CP Biotest je CMVspecifični poliklonalni pripravak imunoglobulina koji se veže na površinske antigene CMV neutralizirajući time sposobnost CMV da prodre u stanicu domaćina i stvaranjem CMVparticele za fagocitozu. Antitijela Cytotect CP Biotest takoĎer moduliraju i interferiraju s imunonosnim stanicama (dendritičkim stanicama, monocitima, B- i T-limfocitima) uzrokujući pozitivnu imunološku ravnotežu kao dodatak virostatskoj inhibiciji replikacije CMV.

Farmakodinamički učinci

Primarni način djelovanja Cytotect CP Biotest je vezivanjem na cirkulirajuće viruse. Ta CMVspecifična antitijela blokiraju infekciju različitih tipova stanica, uključujući sve genotipove CMV i varijante virusa otpornih na virostatike. Štoviše, Cytotect CP Biotest može aktivirati CMVreaktivne imunosne stanice odgovorne za dugotrajni CMVspecifični imunosni odgovor. TakoĎer ima dodatna imunomodulacijska svojstva neovisna o CMV, koja su uključena u smanjivanje reakcija odbacivanja organa.

7

60492649817100

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička djelotvornost CMVIG ispitivana je u različitim uvjetima uključujući i u bolesnika u kojih je učinjena transplantacija solidnih organa i matičnih stanica. U bolesnika s transplantiranim bubregom, primjena CMVIG smanjila je incidenciju CMVinfekcija s 41,7% (kontrolna skupina) na 21,1% (skupina koja je primala Cytotect). Ostali primjeri uključuju transplantaciju pluća, gdje je incidencija CMVbolesti smanjena s 43,3% (kontrolna skupina) na 13,2% (skupina Cytotect), i transplantaciju koštane srži, gdje je incidencija intersticijskog pneumonitisa smanjena s 26,1% na 3,8%.

Transplantacija bubrega

Prospektivnim, randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjem ispitivala se djelotvornost profilakse infekcije CMV hiperimunoglobulinom u bolesnika s transplantiranim bubregom. U ispitivanje su uključena 74 bolesnika koji su primili kadaverični bubreg po prvi put. Srednja vrijednost trajanja praćenja bila je 45 mjeseci. Bolesnici su primali imunosupresivni režim koji se sastojao od metilprednizolona i ciklosporina A. U skupini liječenoj skupini 38 bolesnika primilo je dozu od 2 ml/kg Cytotect i.v. neposredno prije transplantacije i potom na dan 1, 2, 4, 18, 36, 46, 60, 74 i 88 nakon transplantacije. Kontrolna skupina sastojala se od 36 bolesnika koji nisu primili Cytotect. U liječenoj skupini ukupno 8/38 bolesnika (21,1%) imalo je CMVinfekciju i 5/38 bolesnika (13,2%) imalo je CMVbolest, dok je u kontrolnoj skupini ukupno 15/36 bolesnika (41,7%) imalo CMVinfekciju i 6/36 bolesnika (16,7%) imalo je CMVbolest.

Pedijatrijska populacija

Retrospektivnim ispitivanjem istraživala se djelotvornost i sigurnost profilakse aciklovirom i Cytotect rane terapije ganciklovirom u visokorizičnih pedijatrijskih bolesnika s CMV kojima je presaĎen bubreg (79 bolesnika sa srednjom vrijednosti za dob od 14,1 ± 4,9 godina, u rasponu 2,5 – 20). Minimalno razdoblje praćenja trajalo je 12 mjeseci. Imunosupresivni režim uključivao je ciklosporin A i steroide, s dodatkom azatiopirina u 4 bolesnika koji su primili bubreg živog srodnog darovatelja. Epizode akutnog odbacivanja liječene su s metilprednizolonom intravenski u obliku pulsne terapije. 39 bolesnika (seronegativnih primatelja) primilo je 150 mg/kg Cytotect prvi postoperacijski dan,

100 mg/kg 15. i 30. dana te 50 mg/kg 45., 60. i 120. dana nakon transplantacije i aciklovir peroralno. 40 bolesnika (seropozitivnih primatelja) primilo je samo aciklovir peroralno u jednakoj dozi kao i seronegativni primatelji. U bolesnika kod kojih je bila prisutna CMVinfekcija primijenjen je ganciklovir i.v. u dozi 10 mg/kg tijekom najmanje 2 tjedna, ili dok nije postignuta negativna antigenemija. U skupini seronegativnih primatelja koji su primali Cytotect liječenje, od 33 SMV seronegativnih primatelja koji su primili transplantat od CMV seropozitivnih donora kod 18 (54,5%) pojavila se CMVinfekcija a u 6 CMV seronegativnih primatelja koji su primili transplantat od CMV negativnih donora infekcija se nije pojavila. U skupini seropozitivnih primatelja koji su primali samo aciklovir, od 28 CMV seropozitivnih primatelja koji su primili transplantat od CMV seropozitivnog donora, u 11 (39,3%) njih se javila CMVinfekcija, a od 12 seropozitivnih primatelja koji su primili transplantat od CMV seronegativnih donora u jednog od njih se javila CMVinfekcija (8,3%).

Transplantacija srca

U otvorenom, usporednom, retrospektivnom ispitivanju ispitivala se kombinirana profilaksa Cytotectom i ganciklovirom u usporedbi s profilaksom samo Cytotectom u 207 odraslih visokorizičnih primatelja transplantiranog srca (srednje vrijednosti životne dobi 52,2 godine) koji su primili alotransplantat od seropozitivnih donora (seropozitivni donor/seronegativni primatelj). Svi bolesnici primili su poliklonalni antitimocitni globulin kunića kao indukcijsku terapiju. Ciklosporin A, azatioprin i prednizon koristili su se kao imunosupresivna terapija održavanja. Epizode akutnog odbacivanja alotransplantata liječene su dnevnim dozama prednizona u bolusu 3 uzastopna dana. U skupini A 96 bolesnika primalo je samo Cytotect, a u skupini B 111 bolesnika primalo je Cytotect s ganciklovirom. 100 mg/kg Cytotecta primijenjeno je i.v. prije transplantacije i 1., 7., 14., 21. i 28. postoperacijskog dana. Bolesnici s CMVbolešću liječeni su ganciklovirom tijekom 21 dan u kombinaciji s reduciranom imunosupresivnom terapijom. Dodatni Cytotect primjenjivan je u tjednim intervalima. U skupini A 53,1% imalo je CMVinfekciju i 32,3% (31/96 bolesnika) imalo je CMVbolest. U skupini A 65,8% imalo je CMVinfekciju i 11,7% (13/111 bolesnika) imalo je CMVbolest. Četiri smrti povezane s CMV-om zabilježene su skupini A; 3 bolesnika umrlo je od teške

8

60492649817100

CMVsepse, a 1 bolesnik umro je od CMVencefalitisa. U skupini B nisu zabilježene smrti povezane s CMV-om, što pokazuje statistički značajnu korist od kombinacije Cytotecta i ganciklovira u usporedbi sa samo profilaksom Cytotectom (P = 0,0326).

Otvoreno, jednostruko ispitivanje ispitivalo je pasivnu imunizaciju proti CMV-a u odraslih alotransplantiranih primatelja (146 bolesnika podvrgnutih transplantaciji izmeĎu 1984 i 1991 s medijanom vrijednosti za dob od 47 godina). Razdoblje praćena iznosilo je od 13 do 73 mjeseci (medijan 43 mjeseca). Održavanje imunosupresije sastojalo se od primjene ciklosporina A i prednizona. Azatioprin dodan je režimu terapije u 11 bolesnika zbog ponovljenog odbacivanja organa unutar prve godine. U liječenoj skupini 65 CMVseronegativnih primatelja primilo je 150 mg/kg Cytotecta za vrijeme operacije i 100 mg/kg Cytotecta 2., 7., 14., 28., 42., 56. i 72. dana nakon transplantacije, dok se kontrolna skupina sastojala od 81 CMVseropozitivnog primatelja koji nisu primili profilaksu za CMV. U liječenoj skupini 21/65 seronegativnih primatelja (32.3%) imalo je CMVinfekciju i 11/65 seronegativnih primatelja (16,9%) imalo je CMVbolest. U kontrolnoj skupini 40/81 seropozitivnih primatelja (49.4%) imalo je CMVinfekciju i 10/81 seropozitivnih primatelja (12,3%) imalo je CMVbolest.

Transplantacija pluća

Retrospektivno, jednostruko ispitivanje ispitivalo je CMV imunoglobulin u profilaksi i liječenju CMVinfekcije (analizirano je 156 odraslih bolesnika kojima su transplantirana pluća izmeĎu 2007. i 2011., sa srednjom vrijednosti za dob od 52 godine (raspon 17-67 godina). Medijan razdoblja praćenja iznosio je 19,2 mjeseca. Svi bolesnici primili su indukciju baziliksimabom i trostrukom imunosuprimirajućom terapijom (takrolimus, mikofenolat-mofetil i metilprednizolon, a zatim prednizolon). Započeta je i.v. primjena ganciklovira u svih rizičnih bolesnika (seropozitivni donor/seronegativni primatelj ili seropozitivni primatelj) tijekom prvog tjedna nakon transplantacije. U liječenoj skupini 23 bolesnika (seropozitivni donor/seronegativni primatelj) primilo je 2 ml/kg Cytotecta 1., 4., 8., 15. i 3. dana poslije transplantacije, zatim mjesečno tijekom sljedeće godine i valganciklovir tijekom 6 mjeseci. U kontrolnoj skupini 133 seropozitivnih bolesnika primalo je valganciklovir tijekom 3 mjeseca. U liječenoj skupini 14/23 bolesnika (seropozitivni donor/seronegativni primatelj) (61%) imalo je CMVinfekciju i 4/23 bolesnika (seropozitivni donor/seronegativni primatelj) (17,4%) imalo je CMVbolest, dok je u kontrolnoj skupini ukupno 46/133 seropozitivnih primatelja (35%) imalo je CMVinfekciju i 6/133 seropozitivnih primatelja (4%) imalo je CMV_bolest. Smrtnost je iznosila 4/23 bolesnika (seropozitivni donor/seronegativni primatelj) 17,4% u liječenoj skupini i 40/133 bolesnika (seropozitivni primatelj) (30%) u kontrolnoj skupini.

Usporedno, retrospektivno ispitivanje ispitivalo je kombiniranu profilaksu CMV-a nakon transplantacije pluća u 68 odraslih transplantiranih bolesnika (srednja vrijednost za dob 55,8 godina u liječenoj skupini i 49,2 godine u kontrolnoj skupini) s CMVseropozitivnim alotransplantatom. Medijan razdoblja praćenja iznosio je 16,5 mjeseci u kontrolnoj skupini (5,3 do 69,5 mjeseci) i

23,8 mjeseci u ispitivanoj skupini (11,9 do 35 mjeseci). U kontrolnoj skupini 30 bolesnika (transplantirani od 1994. do 2000.) primalo je ganciklovir tijekom prva tri poslijeoperacijska mjeseca, u liječenoj skupini 38 bolesnika (transplantirani od 2000. do 2004.) primalo je dodatno liječenje s

1 ml/kg Cytotecta u obliku 7 doza tijekom prvog mjeseca nakon transplantacije.

Tablica 1: Rezultati ispitivanja

9

60492649817100

Transplantacija koštane srži

Randomizirano, komparativno ispitivanje ispitivalo je primjenu imunoglobulina za intravensku primjenu u prevenciji CMVinfekcije u 49 odraslih bolesnika s leukemijom, koji su primili alogeni transplantat koštane srži od HLA-podudarnog brata ili sestre (srednja vrijednost za dob iznosila je 22 (Cytotect) odnosno 22,5 godina (kontrolna skupina). Razdoblje praćenja trajalo je 110 dana. Svi bolesnici primali su ciklofosfamid i zračenje cijelog tijela. U liječenoj skupini 26 bolesnika primilo je 1 ml/kg Cytotecta, u kontrolnoj skupini 23 bolesnika primilo je 2 ml/kg normalnog imunoglobulina 7., 13., 33., 73. i 93. dana nakon transplantacije koštane srži. Unutar prvih 110 dana nakon transplantacije koštane srži u tretiranoj skupini 1/26 bolesnika (4%) razvilo je intersticijski pneumonitis povezan s CMV-om, u kontrolnoj skupini 6/23 bolesnika (26%). Dva bolesnika u skupini liječenoj Cytotectom razvila su intersticijski pneumonitis povezan s CMV-om nakon prestanka liječenja (143. i 153. dan).

Otvoreno, nekomparativno ispitivanje ispitivalo je smanjenje pojavnosti CMVbolesti pomoću profilakse CMV-imunoglobulinom i peroralnim aciklovirom u 93 odrasla primatelja transplantata koštane srži (medijan dobi 22 godine, raspon 1-49 godina). Akutna bolest davatelja protiv primatelja zabilježena je u 43 (48,3%) (stupanj < II), 18 (20,2%) (stupanj II) i 28 (34,3%) (stupanj III - IV) bolesnika. Zračenje cijelog tijela primijenjeno je prema frakcioniranom obrascu -3. do -1. dana.

100 mg/kg Cytotecta dano je dvaput prije transplantacije koštane srži i potom svaki treći tjedan do 100. dana nakon transplantacije koštane srži. 11/93 bolesnika (11,8%) pokazali su znakove CMVinfekcije, od toga 6 bolesnika je razvilo CMVinfekciju tijekom vremena u kojem su primali profilaksu CMV-imunoglobulinom, a u 5 bolesnika virus se ponovno aktivirao nakon što je prekinuto davanje Cytotecta. MeĎu bolesnicima koji su patili od teškog oblika bolesti davatelja prema primatelju, 10/23 bolesnika (26,2%) razvilo je CMVinfekciju, nasuprot samo 1/55 bolesnika (1,8%) koji su imali blagi oblik bolesti davatelja prema primatelju

Rezultati meta-analiza

Učinjena je meta-analiza podataka iz literature o kliničkoj djelotvornosti radi analize svih objavljenih podataka s Cytotectom u odobrenim indikacijama profilakse, neovisno o dizajnu ispitivanja. Stopa CMVinfekcije odreĎena je kao analizirani parametar primarne mjerne točke ishoda. Jedna meta-analiza obuhvatila je sva ispitivanja neovisno o tipu transplantacije, a jedna meta-analiza obuhvatila je transplantaciju samo solidnih organa (transplantaciju koštane srži / leukemija nije uključena), rezultate pogledati u tablici 2.

Tablica 2: Rezultati meta-analiza:

832104-1962001 Cytotect n/N % 95% Clopper-Pearson CI Kontrolna skupina n/N % 95% Clopper-Pearson CI Meta-analiza (Sve indikacije) 422/1137 37,1% 34,3% - 40,0% 286/637 44,9% 41,0% - 48,9% Dvostrani hi-kvadrat test: p-vrijednost = 0,001 Meta-analiza (transplantacija bubrega, srca i pluća) 390/969 40,2% 37,1% - 43,4% 283/603 46,9% 42,9% - 51,0% Dvostrani hi-kvadrat test: p-vrijednost = 0,009

10

60492649817100

U obje analize primijećeno je značajno smanjenje CMVinfekcija u bolesnika liječenih Cytotectom. Uključivši sve indikacije, stopa CMV-infekcija smanjena je s 44,9% bolesnika u kontrolnoj skupini na 37,1% bolesnika u skupini Cytotect (p = 0,001). Gledajući samo transplantacije bubrega, srca i pluća, smanjenje je bilo s 46,9% na 40,2% svih bolesnika (p = 0,009).

Cytotect CP Biotest je odmah i u potpunosti bioraspoloživ u cirkulaciji primatelja nakon intravenske primjene. Relativno se brzo distribuira izmeĎu plazme i ekstracelularne tekućine; nakon približno 3-5 dana dostiže se ravnoteža izmeĎu intravaskularnog i ekstravaskularnog odjeljka.

Cytotect CP Biotest ima poluvijek od 25 dana. Ovaj poluvijek može varirati od bolesnika do bolesnika i ovisi takoĎer o njihovom kliničkom stanju.

IgG i IgG-kompleksi razgraĎuju se u stanicama retikuloendotelnog sustava.

Imunoglobulini su normalne sastavnice ljudskog tijela. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i embrio-fetalne toksičnosti nisu provediva zbog indukcije i interferencije s antitijelima.

Budući da klinička iskustva ne pružaju razloga za sumnju u tumorogene i mutagene učinke imunoglobulina, smatra se da ekperimentalna ispitivanja, osobito kod heterolognih vrsta, nisu neophodna.

Glicin, voda za injekcije

8827004073Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima niti s bilo kojim drugim pripravkom i.v. Ig-a.

3 godine.

Lijek se mora upotrijebiti odmah nakon prvog otvaranja.

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C). Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati.

10 ml ili 50 ml otopine za intravensku infuziju, spremne za uporabu, u bočici (staklo tipa II) s čepom (brombutil) i zatvaračem (aluminij).

Jedna kutija sadrži:

1 bočicu s 10 ml (1000 U) otopine za infuziju, ili 1 bočicu s 50 ml (5000 U) otopine za infuziju

11

60492649817100

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Prije primjene lijek mora dosegnuti sobnu ili tjelesnu temperaturu.

Prije primjene, mora se vizualno pregledati da li lijek sadrži čestice i da li je došlo do promjene boje. Otopina mora biti bistra ili lagano opalescentna, bezbojna ili blijedo žuta. Ne primjenjivati otopine koje su zamućene ili imaju talog.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Cytotect CP Biotest

 pripada u skupinu imunoglobulina. Ti lijekovi sadrže antitijela (antitijela su sastavni dio imunološkog sustava organizma).

 sadrži antitijela protiv citomegalovirusa.

 je otopina za infuziju i daje se u obliku „dripa“ (u infuziji) u venu.

Cytotect CP Biotest se daje bolesnicima koji primaju imunosuprimirajuće liječenje (liječenje kojim se potiskuje imunološki sustav) radi sprječavanja kliničkih manifestacija infekcije citomegalovirusom, osobito u bolesnika nakon presaĎivanja organa.

Vaš će liječnik razmotriti istodobnu primjenu odgovarajućeg virustatičnog lijeka tijekom primjene Cytotect CP Biotest.

Nemojte primjenjivati Cytotect CP Biotest

 ako ste alergični na ljudske imunoglobuline protiv citomegalovirusa ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

 ako imate nedostatak imunoglobulina A (IgA), osobito ako u svojoj krvi imate protutijela protiv imunoglobulina A (IgA), jer to može dovesti do anafilaksije.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Cytotect CP Biotest  ako se na Vama imunoglobulini primjenjuju po prvi put ili nakon dugog prekida u liječenju ili

je imunoglobulinski lijek zamijenjen. U tom slučaju nuspojave mogu biti češće i liječnik će Vas pažljivo nadzirati.

 ako ste alergični na imunoglobuline (vidjeti dio „Nemojte primjenjivati Cytotect CP Biotest“). Možete biti alergični na imunoglobuline bez da to znate, čak ako ste imunoglobuline ranije primali

 ako imate neku neliječenu infekciju ili neku već postojeću dugotrajnu (kroničnu) upalu  ako imate

- značajno prekomjernu tjelesnu težinu ili ste starije životne dobi,

- imate povišeni krvni tlak (hipertenziju), dijabetes ili bolest krvožilnih organa, - imate povećanu sklonost zgrušavanja krvi,

- vezani ste za krevet duže vrijeme,

- imate smanjen volumen krvi (hipovolemija) ilii Vam je krv gušća nego što je to normalno, - imate već postojeću bolest bubrega ili uzimate lijekove koji bi mogli oštetiti Vaše bubrege. U ovim slučajevima postoji povećani rizik od nastanka nuspojava. Vaš liječnik može prekinuti terapiju Cytotectom CP Biotest ili primijeniti druge mjere predostrožnosti (npr. vrlo sporu brzinu infuzije).

Infuzijske reakcije

Ako tijekom infuzije Cytotect CP Biotesta iskusite neki od sljedećih znakova reakcije, npr. glavobolju, navalu vrućine, zimicu, bol u mišićima, piskanje u prsima, ubrzani puls, bol u donjem dijelu leĎa, mučninu i niski krvni tlak, odmah o tome obavijestite svog liječnika.

Odmah se obratite liječniku ako primijetite ove reakcije tijekom primjene Cytotect CP Biotesta. On će odlučiti hoće li se smanjiti brzina infuzije ili je potpuno prekinuti i započeti s potrebnim medicinskim mjerama.

Sigurnosni podaci s obzirom na infekciju

Cytotect CP Biotest se proizvodi iz ljudske plazme (tekućeg dijela krvi). Kada se lijekovi proizvode iz ljudske krvi ili plazme, poduzimaju se odreĎene mjere kojima je cilj spriječiti prijenos infekcije na bolesnika tijekom primjene tih lijekova. Svi darovatelji krvi testirani su na viruse i infekcije. Nadalje, postupci prerade krvi ili plazme uključuju korake koji mogu inaktivirati ili ukloniti viruse.

Unatoč ovim mjerama, kada se primjenjuju lijekovi proizvedeni iz ljudske krvi ili plazme, mogućnost prijenosa infekcije ne može se u potpunosti isključiti.

Poduzete mjere smatraju se učinkovitima za viruse poput  virusa humane imunodeficijencije (HIV)

 virusa hepatitisa A (HAV)  virusa hepatitisa B (HBV)  virusa hepatitisa C (HCV)

Poduzete mjere mogu imati ograničeni učinak na viruse poput  parvovirusa B19.

Do danas imunoglobulini nisu bili povezani s infekcijama virusom hepatitisa A ili parvovirusom B19. Ovo je vjerojatno stoga što antitijela koja sadrži Cytotect CP Biotest, štite od tih infekcija.

Izrazito se preporuča da se svaki puta kada se primjeni doza Cytotect CP Biotest zabilježi naziv i serijski broj lijeka. Serijski brojevi pružaju podatke o specifičnom početnom materijalu korištenom za proizvodnju Vašeg lijeka. Ako je potrebno može se uspostaviti poveznica izmeĎu Vas i korištenog početnog materijala.

Djeca i adolescenti

Posebna upozorenja i mjere opreza koje se odnose na odrasle, takoĎer se odnose i na djecu i adolescente.

Drugi lijekovi i Cytotect CP Biotest

Obavijestite svog liječnika i ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Cytotect CP Biotest može smanjiti djelotvornost nekih cjepiva, npr. djelotvornost cjepiva protiv

 ospica  rubeole

 mumpsa

 vodenih kozica (varičele)

Nakon što ste primili Cytotect CP Biotest, možda morate čekati i do 3 mjeseca prije nego smijete primiti neka cjepiva, i do jedne godine prije nego smijete primiti cjepivo protiv ospica.

Izbjegavajte istodobnu primjenu diuretika (tableta za izbacivanje vode) Henleove petlje i Cytotect CP Biotesta.

Djeca i adolescenti

Očekuje se da će interakcije navedene za odrasle biti iste i u djece i adolescenata.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Liječnik će odlučiti možete li Cytotect CP Biotest primiti tijekom trudnoće i dojenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Cytotect CP Biotest malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako tijekom liječenja primijetite nuspojave, prije upravljanja vozilima ili rada na strojevima morate pričekati dok se one ne povuku.

Cytotect CP Biotest će Vam davati Vaš ordinirajući liječnik.

Preporučena doza je 1 ml po kg tjelesne težine na dan za odrasle, djecu i adolescente.

Lijek ćete primiti ukupno najmanje 6 puta u intervalima od 2 do 3 tjedna. Vaš će liječnik odlučiti koliko će Vam točno infuzija biti potrebno i kada započeti s liječenjem.

Cytotect CP Biotest se daje u venu u obliku „dripa“ (u infuziji). Prije primjene lijek se mora zagrijati do sobne temperature ili temperature tijela.

Ako primite više Cytotecta CP Biotest nego što ste trebali

Previše Cytotecta CP Biotest može biti uzrok opterećenja tekućinom i hiperviskoziteta (zgušnjavanja) krvi, osobito ako ste stariji od 65 godina i/ili imate oštećenu funkciju srca ili bubrega.

Ako mislite da ste primili više Cytotecta CP Biotest nego što ste trebali, odmah se obratite svom liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi primjene ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Sljedeće nuspojave zabilježene su spontano pri primjeni Cytotect CP Biotest: Nije poznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

 Anemija (hemolitička anemija)

 Teške alergijske reakcije poput anafilaktičnog šoka, anafilaktičnih reakcija, anafilaktoidnih

reakcija, preosjetljivosti.  Glavobolja, omaglica

 Povraćanje

 Kožne reakcije uključujući osip, nenormalno crvenilo kože, svrbež  Bol u zglobovima

 Rezultati krvnih pretraga koje ukazuju na oštećenje funkcije bubrega (porast razine kreatinina u serumu) i/ili akutno zatajivanje bubrega

 Zimica, vrućica, umor

Pripravci ljudskog normalnog imunoglobulina općenito mogu uzrokovati sljedeće nuspojave (prema učestalosti od češćih prema manje čestima):

 zimica, glavobolja, omaglica, vrućica, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, bol u zglobovima, niski krvni tlak i umjerena bol u leĎima

 smanjenje broja crvenih krvnih stanica zbog njihovog raspadanja u krvnim žilama ((reverzibilne) hemolitičke reakcije) i (rijetko) hemolitička anemija koja zahtijeva transfuziju

 (rijetko) iznenadni pad krvnog tlaka i, u izdvojenim slučajevima, anafilaktički šok

 (rijetko) prolazne kožne reakcije (uključujući kožni eritemski lupus – učestalost nepoznata)

 (vrlo rijetko) tromboemboličke reakcije poput srčanog udara (infarkt miokarda), moždanog udara, krvnih ugrušaka u krvnim žilama pluća (plućna embolija), krvni ugrušci u veni (duboke venske tromboze)

 slučajevi prolazne akutne upale zaštitnih ovojnica mozga i leĎne moždine (reverzibilni aseptički meningitis)

 slučajevi rezultata krvnih pretraga koji ukazuju da je funkcija bubrega oštećena i/ili iznenadno zatajenje bubrega

 slučajevi akutnog oštećenja pluća povezanog s transfuzijom (TRALI). Ono dovodi do nakupljanja tekućine u zračnim prostorima pluća neuvjetovano od strane srca (nekardiogeni plućni edem). Razvit ćete jako otežano disanje (respiratorni distres), ubrzano disanje (tahipneja), nenormalno nisku razinu kisika u krvi (hipoksija) i povećanu tjelesnu temperaturu (vrućica).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i

svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Nuspojave možete prijaviti putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava:

.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake „Rok valjanosti“. Čuvati u hladnjaku (2° C – 8° C). Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ne zamrzavati.

Prije primjene lijek je potrebno vizualno pregledati: Otopina mora biti bistra do lagano opalescentna (s mliječnim odsjajem), bezbojna ili blijedo žuta. Cytotect CP Biotest se ne smije primijeniti ako je otopina postala zamućena ili se stvorio talog.

Lijek se mora upotrijebiti odmah nakon prvog otvaranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Cytotect CP Biotest sadrži

Djelatna tvar je ljudski imunoglobulin protiv citomegalovirusa (CMVIG) 1 ml otopine sadrži:

50 mg ljudskog proteina plazme od toga najmanje 96% je imunoglobulin G (IgG), sa sadržajem antitijela protiv citomegalovirusa (CMV) od 100 U*.

Jedna bočica od 10 ml sadrži: 500 mg ljudskog proteina plazme (od toga najmanje 96% immunoglobulin G), sa sadržajem antitijela protiv citomegalovirusa (CMV) od 1000 U* Jedna bočica od 50 ml sadrži: 2500 mg ljudskog proteina plazme (od toga najmanje 96% immunoglobulin G), sa sadržajem antitijela protiv citomegalovirusa (CMV) od 5000 U*.

Distribucija podskupina IgG približno je 65% IgG1, 30% IgG2, 3% IgG3, 2% IgG4. Maksimalni sadržaj imunoglobulina A (IgA) iznosi 2000 mikrograma/ml.

* jedinice referentnog pripravka Instituta Paul Ehrlich

Drugi sastojci su glicin i voda za injekcije.

Kako Cytotect CP Biotest izgleda i sadržaj pakiranja

Cytotect CP Biotest je bistra ili lagano opalescentna (s mliječnim odsjajem), bezbojna ili blijedo žućkasta otopina u bočicama od bezbojnog stakla.

Cytotect CP Biotest je dostupan u sljedećim veličinama pakiranja: Kutija koja sadrži 1 bočicu s 10 ml (1000 U) otopine za infuziju. Kutija koja sadrži 1 bočicu s 50 ml (5000 U) otopine za infuziju.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Biotest Pharma GmbH

Landsteinerstraße 5 63303 Dreieich Njemačka

Tel.: + 49 6103 801-0 Faks.: + 49 6103 801-150 Email: [email protected]

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Medis Adria d.o.o.

Buzinska cesta 58 10010 Zagreb – Buzin T: +385 1 2303 446

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod

sljedećim nazivima:

Hrvatska, Njemačka, MaĎarska: Austrija:

Cytotect CP Biotest

Cytotect CP Biotest 100 E/ml Infusionslösung

Italija: Španjolska:

Cytomegatect

Megalotect

Grčka, Poljska, Portugal: Belgija, Nizozemska:

Megalotect CP Megalotect 100 E/ml

Slovenija: Megalotect 100 e./ml raztopina za infundiranje

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2022.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Doziranje i način primjene

S primjenom se mora započeti na dan transplantacije. U slučaju transplantacije koštane srži može biti poželjno s profilaksom započeti do 10 dana prije transplantacije, osobito u bolesnika seropozitivnih na CMV. Ukupno se mora primijeniti najmanje 6 pojedinačnih doza u razmacima od 2 do 3 tjedna.

Način primjene Intravenska primjena

Cytotect CP Biotest se mora primjeniti intravenskom infuzijom početnom brzinom od 0,08 ml/kg TT/h tijekom 10 minuta. U slučaju nuspojava mora se smanjiti brzina primjene ili zaustaviti infuzija. Ako se dobro podnaša, brzina primjene infuzije može se postepeno povećavati do maksimalno 0,8 ml/kg TT/h tijekom preostalog vremena primjene infuzije.

Upozorenja i mjere opreza

OdreĎene teške nuspojave mogu biti povezane s brzinom infuzije. Pažljivo se mora pratiti preporučena brzina infuzije. Bolesnike se mora pažljivo nadzirati i promatrati na pojavu bilo kakvog simptoma za sve vrijeme infuzije.

Neke nuspojave mogu nastupiti češće  u slučaju brže primjene infuzije,

 u bolesnika koji primaju humani imunoglobulin po prvi put ili, u rijetkim slučajevima, kada se pripravak s humanim imunoglobulinom zamjenjuje ili kada je prošlo dosta vremena od prethodnog liječenja.

Moguće komplikacije često se mogu izbjeći ako bolesnici

 nisu osjetljivi na humani imunoglobulin pri početnom sporom injiciranju (0,08 ml/kg/tjelesne težine/sat).

 pažljivo se nadziru na pojavu bilo kojeg simptoma za vrijeme razdoblja trajanja infuzije. Osobito se tijekom prve infuzije i prvi sat nakon infuzije moraju u bolničkim uvjetima nadzirati bolesnici koji ranije nisu primali humani imunoglobulin, bolesnici u kojih se pripravak zamjenjuje drugim pripravkom intravenskog humanog imunoglobulina (IVIg), ili kada je od prethodne infuzije prošlo duže vrijeme, kako bi se prepoznale moguće nuspojave. Sve ostale bolesnike se mora nadzirati najmanje 20 minuta nakon primjene.

U slučaju pojave nuspojave potrebno je ili usporiti brzinu infuzije ili infuziju zaustaviti. Daljnje liječenje ovisi o prirodi i težini nuspojave.

U slučaju šoka mora se primijeniti trenutno važeće standardno medicinsko liječenje liječenj za zbrinjavanje stanja šoka.

U svih bolesnika primjena imunoglobulina zahtjeva

 odgovarajuću hidraciju prije početka infuzije imunoglobulina,  praćenje izlučivanje urina,

 praćenje razine serumskog kreatinina,

 izbjegavanje istodobne primjene diuretika Henleove petlje.

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti su rijetke. One mogu nastupiti u bolesnika s anti-IgA antitijelima.

Anafilaksija se može razviti u bolesnika

 kojemu je nemoguće utvrditi IgA, a koji ima anti-IgA antitijela

 koji su dobro podnijeli prethodno liječenje ljudskim immunoglobulinom

U slučaju šoka potrebno je primijeniti standardno liječenje šoka.

Tromboembolija

Postoje klinički dokazi povezanosti intravenskih imunoglobulina (IVIg) i tromboembolijskih dogaĎaja, poput srčanog udara, moždanog udara, plućne embolije i duboke venske tromboze, za koju se pretpostavlja da su u rizičnih bolesnika povezani s povećanim viskozitetom krvi zbog velikog dotoka imunoglobulina. Potreban je oprez kod propisivanja i primjene infuzije imunoglobulina u pretilih bolesnika i bolesnika s postojećim faktorima rizika za nastanak trombotičkog dogaĎaja (poput uznapredovale dobi, hipertenzije, dijabetesa melitusa i onih s anamnezom krvožilnih bolesti ili trombotičkih epizoda, u bolesnika sa stečenim ili uroĎenim trombofiličkim poremećajima, bolesnika s dužim razdobljem imobilizacije, bolesnika s jakom hipovolemijom, bolesnika koji boluju od bolesti zbog kojih je viskozitet krvi povećan).

U bolesnika s rizikom od tromboembolijskih nuspojava, pripravci imunoglobulina za intravensku primjenu moraju se primjenjivati s najmanjom mogućom brzinom infuzije i najnižom dozom.

Akutno zatajenje bubrega

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u bolesnika koji su primali terapiju imunoglobulinima intravenski (IVIg). U većini slučajeva identificirani su faktori rizika, poput postojećeg oštećenja funkcije bubrega, dijabetesa melitusa, hipovolemije, prekomjerne tjelesne težine, istodobne primjene nefrotoksičnih lijekova ili dobi starije od 65 godina.

Potrebno je provjeriti bubrežne parametre prije i.v. infuzije Ig i ponovno nakon infuzije u odgovarajućim vremenskim razmacima, osobito u bolesnika za koje se procjenjuje da mogu imati rizik za razvoj buibrežnog zatajenja. U bolesnika s rizikom od akutnog bubrežnog zatajenja proizvodi koji sadrže Ig za i.v. primjenu moraju se primjenjivati s najmanjom primjenjivom brzinom infuzije i dozom.

U slučaju oštećenja funkcije bubrega mora se razmotriti prekid intravenske primjene imunoglobulina.

Prijavljeni slučajevi oštećenja funkcije bubrega i akutnog bubrežnog zatajenja povezuju se s primjenom mnogih pripravaka imunoglobulina za intravensku primjenu odobrenih za uporabu, a koji sadrže različite pomoćne tvari, poput saharoze, glukoze i maltoze, oni pripravci koji sadrže saharozu kao stabilizator zastupljeni su u neproporcionalno većem broju. U rizičnih bolesnika treba razmotriti primjenu pripravaka imunoglobulina za intravensku primjenu koji ne sadrže te pomoćne tvari. Cytotect CP Biotest ne sadrži saharozu, glukozu niti maltozu.

Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS; engl. Aseptic Meningitis Syndrome )

Zabilježena je pojava AMS-a udružena s liječenjem intravenskim imunoglobulinima. Znakovi sindroma obično započinju unutar nekoliko sati do 2 dana nakon početka intravenske primjene imunoglobulina. Rezultati pretrage cerebrospinalne tekućine često pokazuju pozitivan nalaz na pleocitozu do nekoliko tisuća po mm3, pretežito iz skupine granulocita, i povišene razine proteina do nekoliko stotina mg/dl. Sindrom aseptičnog meningitisa se češće može javiti pri liječenju visokim dozama (2 g/kg) imunoglobulina primijenjenih intravenski.

Bolesnici u kojih su se pojavili takvi znakovi i simptomi moraju se podvrći temeljitom neurološkom pregledu, uključujući pretragu cerebrospinalne tekućine, kako bi se isključili drugi uzroci meningitisa.

Prekid liječenja i.v. Ig-om rezultirao je remisijom AMS-a unutar nekoliko dana bez posljedica.

Hemolitička anemija

PripravciPreparati imunoglobulina za intravensku primjenu (IVIg) mogu sadržavati antitijela na antigene krvne grupe koji mogu djelovati poput hemolizina i uzrokovati in vivo oblaganje crvenih krvnih stanica imunoglobulinom izazivajući izravnu pozitivnu antiglobulinsku reakciju (Coombsov test) i, rijetko, hemolizu. Hemolitička anemija može se razviti nakon intravenske primjene imunoglobulina zbog pojačane sekvestracije crvenih krvnih stanica. Bolesnike koji primaju imunoglobuline intravenski mora se nadzirati radi prepoznavanja kliničkih znakova i simptoma hemolize.

Neutropenija/leukopenija

Prolazni pad broja neutrofila i/ili episode neutropenije, ponekad teške, zabilježena je nakon i.v. liječenja Ig-om. Ovo se tipično dogaĎalo unutar nekoliko sati ili dana nakon i.v. primjene Ig-a i spontano prolazilo unutar 7-14 dana.

Akutno oštećenje pluća uzrokovano transfuzijom (Eng.: Transfusion related acute lung injury - TRALI)

U bolesnika koji primaju i.v. Ig zabilježeni su slučajevi akutnog nekardiogenog edema pluća [Akutno oštećenje pluća uzrokovano transfuzijom (TRALI)]. TRALI karakterizira jaka hipoksija, dyspnea, tahipnea, cijanoza, vrućica i hipotenzija. Simptomi TRALI-ja se tipično razvijaju unutar 6 sati od transfuzije, često unutar 1-2 sata. Stoga se bolesnike koji primaju i.v. Ig mora nadzirati, a i.v. Ig infuzija odmah prekinuti u slučaju pojave plućnih nuspojava. TRALI je stanje potencijalno opasno po život koje zahtijeva neodgodivo liječenje u jedinici intenzivne terapije.

Interferencija sa serološkim testovima

Nakon primjene imunoglobulina može doći do prolaznog porasta pasivno prenesenih antitijela u bolesnikovu krv, što može biti uzrok lažno pozitivnog rezultata serološkog testa.

Pasivni prijenos antitijela na antigene eritrocita, npr. A, B i D, može interferirati s nekim serološkim testovima na antitijela za eritrocite, npr. direktni antiglobulinski test (DAT, izravni Coombsov test).

Inkompatibilnosti i posebna upozorenja o rukovanju

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima niti s bilo kojim drugim pripravkom i.v. Ig-a.

Lijek se mora upotrijebiti odmah nakon prvog otvaranja.

Prije primjene lijek se mora zagrijati na sobnu temperaturu ili na temperaturu tijela.

Lijek se mora je prije primjene vizualno pregledati. Otopina mora biti bistra ili lagano opalescentna, bezbojna ili blijedo žuta. Ne primjenjivati otopine koje su zamućene ili imaju talog.