Cymevene 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Cymevene je indiciran u odraslih i adolescenata u dobi od ≥12 godina za:

- liječenje citomegalovirusne (CMV) bolesti u imunokompromitiranih bolesnika;

- prevenciju CMV bolesti uz primjenu preemptivne terapije u bolesnika koji su imunosuprimirani lijekovima (primjerice nakon presaĎivanja organa ili protutumorske kemoterapije).

Cymevene je takoĎer indiciran od roĎenja za:

- prevenciju CMV bolesti uz primjenu univerzalne profilakse u bolesnika koji su imunosuprimirani lijekovima (primjerice nakon presaĎivanja organa ili protutumorske kemoterapije).

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o primjerenoj uporabi antivirusnih lijekova.

Doziranje

Liječenje CMV bolesti

Odrasli i pedijatrijski bolesnici u dobi od ≥12 godina s normalnom bubrežnom funkcijom:

- Uvodno liječenje: 5 mg/kg, primijenjeno intravenskom infuzijom u trajanju od jednog sata, svakih 12 sati tijekom 14 – 21 dana.

- Terapija održavanja: U imunokompromitiranih bolesnika izloženih riziku od relapsa može se primijeniti terapija održavanja. Daje se 5 mg/kg intravenskom infuzijom u trajanju od jednog sata, jedanput dnevno tijekom 7 dana u tjednu ili 6 mg/kg jedanput dnevno tijekom 5 dana u

tjednu. Trajanje terapije održavanja treba odrediti individualno; potrebno je slijediti lokalne smjernice za liječenje. 1092200787374615697207306056

- Liječenje kod progresije bolesti: Svaki bolesnik u kojega doĎe do progresije CMV bolesti, bilo tijekom terapije održavanja ili zbog prekida liječenja ganciklovirom, može se ponovno liječiti primjenom uvodnog režima liječenja.

Pedijatrijski bolesnici od rođenja do < 12 godina:

Trenutno dostupni podaci o primjeni u pedijatrijskih bolesnika opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Prevencija CMV bolesti uz primjenu preemptivne terapije

Odrasli i pedijatrijski bolesnici u dobi od ≥ 12 godina s normalnom bubrežnom funkcijom: Uvodno liječenje: 5 mg/kg primijenjeno intravenskom infuzijom u trajanju od jednog sata, svakih 12 sati tijekom 7 – 14 dana.

Terapija održavanja: 5 mg/kg primijenjeno intravenskom infuzijom u trajanju od jednog sata, jedanput dnevno tijekom 7 dana u tjednu ili 6 mg/kg jedanput dnevno tijekom 5 dana u tjednu. Trajanje terapije održavanja temelji se na riziku od CMV bolesti; potrebno je slijediti lokalne smjernice za liječenje.

Pedijatrijski bolesnici od rođenja do < 12 godina:

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Prevencija CMV bolesti uz primjenu univerzalne profilakse Odrasli i adolescenti u dobi od > 16 godina:

Primjenjuje se 5 mg/kg intravenskom infuzijom u trajanju od jednog sata jedanput dnevno 7 dana u tjednu ili 6 mg/kg jedanput dnevno 5 dana u tjednu. Trajanje se temelji na riziku od CMV bolesti; potrebno je slijediti lokalne smjernice za liječenje.

Pedijatrijski bolesnici od rođenja do dobi od ≤ 16 godina:

Preporučena doza ganciklovira za primjenu jedanput dnevno u obliku intravenske infuzije u trajanju od jednog sata odreĎuje se na temelju tjelesne površine (engl. body surface area, BSA) prema Mostellerovoj formuli i klirensu kreatinina prema Schwartzovoj formuli (CrCls), a izračunava se jednadžbama navedenima u nastavku. Trajanje univerzalne profilakse temelji se na riziku od

CMV bolesti i treba ga odrediti za svakog bolesnika pojedinačno.

Doza za pedijatrijske bolesnike (mg) = 3 x BSA x CrCls (vidjeti Mostellerovu formulu za BSA i Schwartzovu formulu za klirens kreatinina u nastavku).

Ako je klirens kreatinina izračunat prema Schwartzovoj formuli veći od 150 ml/min/1,73 m2, u jednadžbu treba uvrstiti najveću vrijednost od 150 ml/min/1,73 m2:

BSA prema Mostelleru (m2) 

visina (cm) x težina (kg)

3600

Klirens kreatinina prema Schwartzu (ml/min/1,73 m2) 

k x visina (cm) kreatinin u serumu (mg/dl)

gdje je k = 0,33 za bolesnike u dobi od < 1 godine male poroĎajne težine, 0,45 za bolesnike u dobi od < 2 godine, 0,55 za dječake u dobi od 2 do < 13 godina i djevojčice u dobi od 2 do 16 godina te 0,7 za dječake u dobi od 13 do 16 godina. Za bolesnike starije od 16 godina vidjeti doziranje za odrasle.

Navedene k-vrijednosti izračunate su na temelju Jaffeove metode mjerenja kreatinina u serumu i mogu zahtijevati korekciju kod primjene enzimskih metoda.

Preporučuje se redovito kontrolirati razine kreatinina u serumu, visinu i tjelesnu težinu te prilagoĎavati

Posebne upute za doziranje

Oštećenje funkcije bubrega

Pedijatrijskim bolesnicima (od roĎenja do ≤ 16 godina) s oštećenjem bubrežne funkcije koji primaju profilaktičku dozu ganciklovira izračunatu prema algoritmu za doziranje 3 x BSA x CrCls nije potrebno dodatno prilagoĎavati dozu jer je ona već prilagoĎena za klirens kreatinina.

U bolesnika u dobi od 12 ili više godina s oštećenjem bubrežne funkcije, koji za preemptivnu terapiju i liječenje CMV bolesti primaju dozu odreĎenu na temelju tjelesne težine (mg/kg), doza ganciklovira u mg/kg mora se prilagoditi sukladno klirensu kreatinina (CrCl), kao što je prikazano u sljedećoj tablici (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Prilagodbe doze za bolesnike s oštećenjem bubrežne funkcije koji primaju dozu izraženu u mg/kg:

832104-1165029CrCl Početna doza Doza odrţavanja >70 ml/min 5,0 mg/kg svakih 12 sati 5,0 mg/kg/dan 50-69 ml/min 2,5 mg/kg svakih 12 sati 2,5 mg/kg/dan 25-49 ml/min 2,5 mg/kg/dan 1,25 mg/kg/dan 10-24 ml/min 1,25 mg/kg/dan 0,625 mg/kg/dan <10 ml/min 1,25 mg/kg 3 x tjedno nakon hemodijalize 0,625 mg/kg 3 x tjedno nakon hemodijalize

Procijenjeni klirens kreatinina može se izračunati na temelju vrijednosti serumskog kreatinina prema sljedećoj formuli:

Za muškarce =

(140 – dob [godine]) x (tjelesna težina [kg]) (72) x (0,011 x serumski kreatinin [mikromol/l])

Za žene = 0,85 x vrijednost za muškarce

S obzirom na to da se preporučuje prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije, potrebno je pratiti razine serumskog kreatinina ili procijenjeni klirens kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Cymevene nisu se ispitivale u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Teška leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija i pancitopenija

Prije početka liječenja vidjeti dio 4.4.

Ako tijekom liječenja ganciklovirom doĎe do značajnog pada broja krvnih stanica, potrebno je razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili prekid liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Starije osobe

Nisu provedena ispitivanja djelotvornosti ni sigurnosti ganciklovira u starijih osoba. Budući da bubrežna funkcija slabi sa starijom dobi, kod primjene ganciklovira starijim osobama potrebno je posebno razmotriti njihovu bubrežnu funkciju (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Oprez:

Ganciklovir se mora primjenjivati intravenskom infuzijom u trajanju od jednog sata, u koncentraciji

604926459664H A koja ne prelazi 10 mg/ml. Ne smije se primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom jer L M E D

prekomjerne razine lijeka u plazmi do kojih dolazi kod takve primjene mogu povećati toksičnost ganciklovira.

Ne smije se primijeniti intramuskularnom niti supkutanom injekcijom jer to može dovesti do teške iritacije tkiva zbog visoke pH vrijednosti (~11) otopine ganciklovira (vidjeti dio 4.8).

Preporučena doza, učestalost i brzina infuzije ne smiju se premašiti.

Cymevene je prašak za otopinu za infuziju. Nakon rekonstitucije, Cymevene je bezbojna do blago žućkasta otopina koja gotovo da ne sadrži vidljive čestice.

Infuzija se mora primijeniti u venu s dovoljnim protokom krvi, po mogućnosti putem plastične kanile.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka:

Budući da se ganciklovir smatra potencijalno teratogenim i kancerogenim za ljude, pri rukovanju lijekom potreban je oprez (vidjeti dio 6.6).

Preosjetljivost na djelatnu tvar, valganciklovir ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Križna preosjetljivost

Zbog sličnosti kemijske strukture ganciklovira sa strukturom aciklovira i penciklovira, moguća je križna reakcija preosjetljivosti izmeĎu tih lijekova. Stoga je potreban oprez kada se Cymevene propisuje bolesnicima s poznatom preosjetljivošću na aciklovir ili penciklovir (ili njihove predlijekove: valaciklovir odnosno famciklovir).

Mutagenost, teratogenost, kancerogenost, plodnost i kontracepcija

Prije početka liječenja ganciklovirom bolesnike treba upozoriti na moguće rizike za plod. U ispitivanjima na životinjama ganciklovir je pokazao mutagena, teratogena i kancerogena svojstva te štetan utjecaj na plodnost. Na temelju kliničkih i nekliničkih ispitivanja, smatra se da ganciklovir vjerojatno uzrokuje privremenu ili trajnu inhibiciju spermatogeneze (vidjeti dijelove 4.6, 4.8 i 5.3). Stoga ganciklovir treba smatrati potencijalno teratogenim i kancerogenim za ljude te lijekom koji može uzrokovati priroĎene mane i karcinome. Ženama reproduktivne dobi mora se preporučiti da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 30 dana nakon završetka liječenja. Muškarcima se mora savjetovati da tijekom liječenja i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja koriste mehaničku kontracepciju, osim ako je sigurno da žena ne može zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.6, 4.8 i 5.3).

Primjena ganciklovira zahtijeva izuzetan oprez, osobito u pedijatrijskoj populaciji, zbog moguće dugoročne kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti. Koristi liječenja moraju se pomno razmotriti u svakom pojedinom slučaju i moraju jasno nadmašiti rizike (vidjeti dio 4.2). Potrebno je pridržavati se smjernica za liječenje.

Mijelosupresija

Cymevene se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s postojećom hematološkom citopenijom ili hematološkom citopenijom izazvanom lijekovima u anamnezi te u bolesnika koji primaju terapiju zračenjem.

U bolesnika liječenih ganciklovirom primijećene su teška leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija i zatajenje koštane srži. Liječenje se ne smije započeti ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500 stanica/µl ili ako je broj trombocita manji od 25 000 stanica/µl ili ako je razina hemoglobina manja od 8 g/dl (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Tijekom liječenja preporučuje se praćenje kompletne krvne slike, uključujući broj trombocita. U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom te novoroĎenčadi i dojenčadi (vidjeti dio 4.8) možda će biti potrebno pojačano hematološko praćenje. Tijekom prvih 14 dana primjene preporučuje se kontrolirati broj leukocita (po mogućnosti diferencijalnim leukogramom) svaki drugi dan; u bolesnika s niskim početnim brojem neutrofila (< 1000 stanica/µl), bolesnika u kojih se razvila leukopenija tijekom prethodnog liječenja drugim mijelotoksičnim tvarima i onih s oštećenom bubrežnom funkcijom, te je kontrole potrebno provoditi svakodnevno.

U bolesnika u kojih se javi teška leukopenija, neutropenija, anemija i/ili trombocitopenija preporučuje se razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili prekid liječenja ganciklovirom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije izloženi su povećanom riziku od toksičnosti (osobito hematološke toksičnosti). Potrebno je smanjenje doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Primjena s drugim lijekovima

U bolesnika koji su uzimali imipenem/cilastatin i ganciklovir prijavljeni su napadaji. Ganciklovir se ne smije primjenjivati istodobno s imipenemom/cilastatinom, osim ako moguća korist nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.5).

Bolesnike koji se liječe ganciklovirom i didanozinom, lijekovima koji su poznati kao mijelosupresivi ili koji utječu na bubrežnu funkciju treba pomno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi povećane toksičnosti (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 43 mg natrija po dozi od 500 mg, što odgovara 2% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Farmakokinetičke interakcije

Probenecid

Istodobna primjena probenecida s peroralnim oblikom ganciklovira rezultirala je statistički značajnim smanjenjem bubrežnog klirensa ganciklovira i dovela do klinički značajno povećane izloženosti. Takav se učinak očekuje i kod istodobne primjene intravenskog oblika ganciklovira s probenecidom. Stoga bolesnike koji uzimaju probenecid i Cymevene treba pomno nadzirati zbog moguće toksičnosti ganciklovira.

Didanozin

UtvrĎeno je da su koncentracije didanozina u plazmi stalno povećane kada se didanozin primjenjuje s ganciklovirom. Pri intravenskoj primjeni u dozama od 5 i 10 mg/kg na dan primijećen je porast

AUC-a (površina ispod krivulje) didanozina u rasponu od 38% do 67%. Nije bilo klinički značajnog učinka na koncentracije ganciklovira. Bolesnike treba pomno nadzirati zbog moguće toksičnosti didanozina (vidjeti dio 4.4).

Drugi antiretrovirusni lijekovi

Izoenzimi citokroma P450 nemaju ulogu u farmakokinetici ganciklovira. Kao rezultat toga, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije s inhibitorima proteaze i nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Farmakodinamičke interakcije

Imipenem/cilastatin

U bolesnika koji su istodobno uzimali ganciklovir i imipenem/cilastatin prijavljeni su napadaji. Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istodobno, osim ako moguća korist ne nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Zidovudin

I zidovudin i ganciklovir mogu uzrokovati neutropeniju i anemiju. Tijekom istodobne primjene ovih lijekova može doći do farmakodinamičke interakcije. Neki bolesnici možda neće podnositi istodobno liječenje punim dozama (vidjeti dio 4.4).

Ostale moguće interakcije s lijekovima

Toksičnost se može povećati kada se ganciklovir daje istodobno s drugim lijekovima za koje se zna da su mijelosupresivni ili remete bubrežnu funkciju. To uključuje antinfektivne lijekove (kao što su dapson, pentamidin, flucitozin, amfotericin B, trimetoprim/sufametoksazol), imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, mofetilmikofenolat), antineoplastične lijekove (npr. vinkristin, vinblastin, doksorubicin i hidroksiurea) kao i analoge nukleozida (uključujući zidovudin, stavudin i didanozin) te analoge nukleotida (uključujući tenofovir, adefovir). Stoga istodobnu primjenu tih lijekova s ganciklovirom treba razmotriti samo ako moguća korist nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Plodnost

Malo kliničko ispitivanje provedeno u primatelja bubrežnog presatka koji su primali Valcyte za profilaksu CMV bolesti do 200 dana pokazalo je utjecaj valganciklovira / ganciklovira na spermatogenezu, uz smanjenu gustoću i pokretljivost sperme nakon završetka liječenja. Čini se da je taj učinak reverzibilan, pa se približno šest mjeseci nakon prekida primjene lijeka Valcyte srednja vrijednost gustoće i pokretljivosti sperme vratila na razinu usporedivu s onom opaženom u neliječenih kontrolnih ispitanika.

U ispitivanjima na životinjama ganciklovir je štetno utjecao na plodnost mužjaka i ženki miševa te se pokazalo da inhibira spermatogenezu i inducira atrofiju testisa u miševa, štakora i pasa pri dozama koje su se smatrale klinički važnima.

Na temelju kliničkih i nekliničkih ispitivanja, smatra se da bi ganciklovir vjerojatno mogao uzrokovati

6049264103177privremenu ili trajnu inhibiciju spermatogeneze u ljudi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Trudnoća

Sigurnost primjene ganciklovira u trudnica nije utvrĎena. MeĎutim, ganciklovir lako prolazi kroz ljudsku posteljicu. U ispitivanjima na životinjama ganciklovir je bio povezan s reproduktivnom toksičnošću i teratogenošću (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Stoga se ganciklovir ne smije primjenjivati trudnicama, osim ako klinička potreba za liječenjem žene ne nadmašuje moguće teratogene rizike za plod.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti i teratogenosti, ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 30 dana nakon završetka liječenja. Muškarcima se mora savjetovati da tijekom liječenja i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja ganciklovirom koriste mehaničku kontracepciju, osim ako je sigurno da žena ne može zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ganciklovir u majčino mlijeko, ali se ne može isključiti mogućnost da se izlučuje i uzrokuje ozbiljne nuspojave za dojenče. Podaci iz ispitivanja na životinjama ukazuju na to da se ganciklovir izlučuje u mlijeko ženki štakora u laktaciji. Stoga se tijekom liječenja ganciklovirom dojenje mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Ganciklovir može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Valganciklovir je predlijek ganciklovira pa se nuspojave povezane s primjenom valganciklovira mogu očekivati i kod primjene ganciklovira. Peroralni oblik ganciklovira više nije dostupan, ali se nuspojave zabilježene kod njegove primjene mogu očekivati i u bolesnika koji primaju intravenski oblik ganciklovira. Stoga su u tablicu nuspojava uključene nuspojave lijeka prijavljene kod primjene intravenskog ili peroralnog oblika ganciklovira kao i kod primjene valganciklovira.

U bolesnika liječenih ganciklovirom/valganciklovirom najozbiljnije i najčešće nuspojave su hematološke nuspojave, koje obuhvaćaju neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju (vidjeti dio 4.4). Ostale nuspojave na lijek prikazane su u tablici u nastavku.

Učestalosti navedene u tablici nuspojava odreĎene su na temelju objedinjene populacije bolesnika s HIV infekcijom (n = 1704) koji su primali terapiju održavanja ganciklovirom ili valganciklovirom. Izuzetak su agranulocitoza, granulocitopenija i anafilaktička reakcija, čije su učestalosti odreĎene na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

Ukupan sigurnosni profil ganciklovira/valganciklovira dosljedan je u populaciji s HIV infekcijom i populaciji primatelja presadaka, izuzev odvajanja mrežnice, koje je prijavljeno samo u bolesnika s HIV infekcijom koji su imali CMV retinitis. MeĎutim, postoje odreĎene razlike u učestalosti nekih nuspojava. Intravenski ganciklovir povezan je s manjim rizikom od proljeva nego peroralni valganciklovir. Vrućica, infekcije čiji je uzročnik Candida, depresija, teška neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500 /µl) i kožne reakcije češće su prijavljeni u bolesnika s HIV infekcijom. Bubrežna

6049264103410i jetrena disfunkcija češće su prijavljene u primatelja presadaka organa.

Tablični prikaz nuspojava

60492649815830

832104-3051556Nuspojava lijeka (MedDRA) Organski sustav Kategorija učestalosti povišene razine kreatinina u krvi zatajenje bubrega manje često hematurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: neplodnost u muškaraca manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: vrućica vrlo često umor reakcija na mjestu primjene injekcije često bol zimica malaksalost astenija bol u prsištu manje često * Učestalost ovih nuspojava određena je na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, a sve ostale kategorije učestalosti temelje se na učestalosti zabilježenoj u kliničkim ispitivanjima.

Opis odabranih nuspojava

Neutropenija

Rizik od neutropenije nije moguće predvidjeti na temelju broja neutrofila prije početka liječenja. Neutropenija obično nastupa tijekom prvog ili drugog tjedna uvodnog liječenja i nakon primjene kumulativne doze od ≤ 200 mg/kg. Broj stanica obično se normalizira unutar 2 do 5 dana nakon prekida primjene lijeka ili smanjenja doze (vidjeti dio 4.4).

Teška neutropenija

Teška neutropenija češće je prijavljena u bolesnika s HIV infekcijom (14%) koji su primali terapiju održavanja valganciklovirom ili peroralnim odnosno intravenskim ganciklovirom (n=1704) nego u bolesnika s presaĎenim organom koji su primali valganciklovir ili peroralni ganciklovir. U bolesnika koji su primali valganciklovir ili peroralni ganciklovir do 100. dana nakon presaĎivanja incidencija teške neutropenije iznosila je 5% odnosno 3%, dok je u bolesnika koji su primali valganciklovir do 200. dana nakon presaĎivanja incidencija teške neutropenije iznosila 10%.

Trombocitopenija

Bolesnici s niskim početnim brojem trombocita (< 100 000 /µl) imaju povećan rizik od razvoja trombocitopenije. Bolesnici s jatrogenom imunosupresijom izazvanom liječenjem imunosupresivima izloženi su većem riziku od trobocitopenije nego bolesnici oboljeli od AIDS-a (vidjeti dio 4.4). Teška trombocitopenija može biti povezana s krvarenjem koje može biti opasno po život.

Napadaji

Napadaji su prijavljeni u bolesnika koji su uzimali imipenem/cilastatin zajedno s ganciklovirom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Odvajanje mrežnice

Ova je nuspojava prijavljena samo u ispitivanjima provedenima u bolesnika zaraženih HIV-om

liječenih lijekom Cymevene zbog citomegalovirusnog retinitisa.

10

Reakcije na mjestu injekcije 60492649815830

Reakcije na mjestu injekcije javljaju se često u bolesnika koji primaju ganciklovir. Cymevene se mora primjenjivati sukladno preporukama u dijelu 4.2 kako bi se smanjio rizik od lokalne iritacije tkiva.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena formalna ispitivanja sigurnosti primjene ganciklovira u djece u dobi od < 12 godina, ali na temelju iskustva s valganciklovirom, predlijekom ganciklovira, ukupan sigurnosni profil aktivnog lijeka sličan je u pedijatrijskih i u odraslih bolesnika. Neutropenija se javlja češće u pedijatrijskih bolesnika, ali ne postoji korelacija izmeĎu neutropenije i infektivnih nuspojava u pedijatrijskoj populaciji. Povećan rizik od citopenija u novoroĎenčadi i dojenčadi zahtijeva pažljivo praćenje broja krvnih stanica u tim dobnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

Dostupni su samo ograničeni podaci o novoroĎenčadi i dojenčadi s HIV-om/AIDS-om ili simptomatskom kongenitalnom CMV infekcijom liječenih valganciklovirom ili ganciklovirom, no čini se da je sigurnosni profil u skladu s poznatim sigurnosnim profilom valganciklovira/ganciklovira.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241324984900988486528Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Prijave o predoziranju intravenski primijenjenim ganciklovirom prikupljene su tijekom kliničkih ispitivanja i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet. Neki su slučajevi završili smrtnim ishodom. U većini prijavljenih slučajeva nuspojave ili nisu nastupile ili su uključivale jednu ili više od sljedećih nuspojava:

- hematološka toksičnost: mijelosupresija, uključujući pancitopeniju, zatajenje koštane srži, leukopeniju, neutropeniju, granulocitopeniju

- hepatotoksičnost: hepatitis, poremećaj jetrene funkcije

- bubrežna toksičnost: pogoršanje hematurije u bolesnika s postojećim oštećenjem bubrega, akutno oštećenje bubrega, povišena razina kreatinina

- gastrointestinalna toksičnost: bol u abdomenu, proljev, povraćanje - neurotoksičnost: generalizirani tremor, napadaji

Liječenje

Budući da se ganciklovir uklanja hemodijalizom, ona bi mogla biti korisna za smanjenje izloženosti lijeku u bolesnika koji prime preveliku dozu ganciklovira (vidjeti dio 5.2).

Dodatne informacije o posebnim populacijama bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega: Očekuje se da bi predoziranje ganciklovirom moglo dovesti do povećane bubrežne toksičnosti u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema specifičnih informacija.

11

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje sustavnih virusnih infekcija, antivirotici koji djeluju direktno, nukleozidi i nukleotidi, isključujući inhibitore reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AB06.

Mehanizam djelovanja

Ganciklovir je sintetski analog 2’-deoksigvanozina koji inhibira replikaciju virusa herpesa in vitro i in vivo. Osjetljivi ljudski virusi uključuju ljudski citomegalovirus (HCMV), herpes simpleks virus tip 1 i tip 2 (HSV-1 i HSV-2), ljudske herpes viruse 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8),

Epstein-Barrov virus (EBV), varičela-zoster virus (VZV) i virus hepatitisa B (HBV). Klinička ispitivanja bila su ograničena na ocjenjivanje djelotvornosti u bolesnika s CMV infekcijom.

U stanicama zaraženima CMV-om ganciklovir se u početku fosforilira u ganciklovirfosfat uz pomoć virusne proteinske kinaze UL97. Djelovanjem nekoliko staničnih kinaza odvija se daljnja fosforilacija u ganciklovir trifosfat, koji se zatim polako metabolizira unutar stanice. Dokazano je da poluvijek trifosfata u stanicama zaraženima HSV-om iznosi 18 sati, a u stanicama zaraženima HCMV-om od

6 do 24 sata nakon uklanjanja izvanstaničnog ganciklovira. Budući da fosforilacija uvelike ovisi o virusnoj kinazi, fosforilacija ganciklovira uglavnom se odvija u stanicama zaraženima virusom.

Virustatsko djelovanje ganciklovira posljedica je inhibicije sinteze virusne DNK putem:

(1) kompetitivne inhibicije inkorporiranja deoksigvanozin trifosfata u DNK uz pomoć DNK polimeraze i (2) inkorporiranja ganciklovir trifosfata u virusnu DNK, što zaustavlja ili znatno ograničava daljnje produljivanje virusne DNK.

Antivirusna aktivnost

Antivirusna aktivnost in vitro, mjerena kao IC50 ganciklovira u djelovanju protiv CMV-a, kreće se u rasponu od 0,08 µM (0,02 µg/ml) do 14 µM (3,57 µg/ml).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Rezistencija virusa

U bolesnika koji opetovano ostvaruju slab klinički odgovor ili stalno izlučuju virus tijekom liječenja treba razmotriti mogućnost virusne rezistencije.

Rezistencija virusa na ganciklovir može se razviti putem niza mutacija gena virusne kinaze (UL97), odgovorne za monofosforilaciju ganciklovira, i/ili gena virusne polimeraze (UL54). Virusi s mutacijom gena UL97 rezistentni su samo na ganciklovir, dok su virusi s mutacijom gena UL54 rezistentni na ganciklovir, ali mogu pokazivati križnu rezistenciju na druge antivirotike koji takoĎer ciljno djeluju na virusnu polimerazu.

Pedijatrijska populacija

U prospektivnom je ispitivanju 36 teško imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 16 godina) s HIV i CMV infekcijom primalo intravenski oblik ganciklovira u dozi od 5 mg/kg na dan tijekom 2 dana, a zatim peroralni ganciklovir tijekom medijana od 32 tjedna.

Ganciklovir je bio učinkovit, uz profil toksičnosti sličan onome u odraslih. Primjena ganciklovira bila je povezana sa smanjenom detekcijom CMV-a u kulturi ili lančanoj reakciji polimerazom. Jedina teška nuspojava primijećena tijekom ispitivanja bila je neutropenija; iako nijedno dijete nije moralo prekinuti liječenje, u 4 je djeteta bilo potrebno liječenje faktorom stimulacije kolonije granulocita

(G-CSF) kako bi se apsolutni broj neutrofila održao na  400 stanica/mm3.

U retrospektivnom su ispitivanju 122 primatelja presatka jetre pedijatrijske dobi (16 dana do 18 godina, medijan dobi 2,5 godina) primala intravenski ganciklovir u dozi od 5 mg/kg dvaput na dan tijekom najmanje 14 dana, nakon čega je uslijedila preemptivna kontrola CMV-a putem testova lančane reakcije polimerazom (PCR). Za 43 bolesnika smatralo se da imaju visok rizik za CMV infekciju, dok ih je 79 imalo rutinski rizik. Asimptomatska CMV infekcija otkrivena je PCR-om u 34,4% ispitanika i bila je vjerojatnija u visokorizičnih primatelja nego u onih s rutinskim rizikom (58,1% naspram 21,8%, p  0,0001). U 12 ispitanika (9,8%) razvila se CMV bolest (8 visokorizičnih naspram 4 s rutinskim rizikom, p  0,03). U 3 ispitanika došlo je do akutnog odbacivanja presatka unutar 6 mjeseci od otkrivanja CMV-a, ali je odbacivanje nastupilo prije CMV-a u 13 ispitanika. Nije bilo smrtnih slučajeva koji bi bili posljedica CMV-a. Ukupno je 38,5% ispitanika bilo pošteĎeno uzimanja antivirusnih lijekova osim inicijalne poslijeoperacijske profilakse.

U retrospektivnoj je analizi sigurnost i djelotvornost ganciklovira usporeĎena s valganciklovirom u

92 pedijatrijska primatelja presatka bubrega i/ili jetre (u dobi od 7 mjeseci do 18 godina, medijan dobi 9 godina). Sva su djeca primala intravenski ganciklovir u dozi od 5 mg/kg dvaput na dan tijekom

2 tjedna nakon presaĎivanja. Djeca liječena prije 2004. godine primala su peroralni ganciklovir od 30 mg/kg po dozi do najviše 1 g po dozi triput na dan (n  41), dok su djeca liječena nakon

2004. godine primala valganciklovir u dozi do najviše 900 mg jedanput na dan (n  51). Ukupna incidencija CMV-a bila je 16% (15/92 bolesnika). Vrijeme do nastupa CMV infekcije bilo je usporedivo u obje skupine.

U randomiziranom kontroliranom ispitivanju, 100 novoroĎenčadi (u dobi od ≤ 1 mjeseca) sa simptomatskom kongenitalnom CMV bolešću koja je zahvaćala SŽS primalo je 6-tjedno liječenje intravenskim ganciklovirom u dozi od 6 mg/kg svakih 12 sati ili nije primalo nikakvo liječenje. Od 100 uključenih bolesnika, njih 42 su ispunjavala sve kriterije za ispitivanje i kod njih su provedene i početna i kontrolna audiometrijska procjena nakon 6 mjeseci. Od tih je bolesnika njih 25 primalo ganciklovir, a 17 ih nije primalo liječenje. Poboljšanje sluha ili održan normalan sluh od početka ispitivanja do 6. mjeseca zabilježeni su u 21/25 primatelja ganciklovira u odnosu na 10/17 kontrolnih bolesnika (84% odnosno 59%, p  0,06). Pogoršanje sluha od početka ispitivanja do 6. mjeseca nije nastupilo niti u jednog primatelja ganciklovira u odnosu na 7 kontrolnih bolesnika (p  0,01). Godinu dana nakon početka ispitivanja pogoršanje sluha razvilo se u 5/24 primatelja ganciklovira i

13/19 kontrolnih bolesnika (p  0,01). Tijekom ispitivanja, neutropenija je nastupila u 29/46 bolesnika liječenih ganciklovirom u odnosu na 9/43 kontrolnih bolesnika (p  0,1). Zabilježeno je 9 smrtnih slučajeva tijekom ispitivanja, 3 u skupini liječenoj ganciklovirom i 6 u kontrolnoj skupini. Niti jedan smrtni slučaj nije bio povezan s ispitivanim lijekom.

U randomiziranom kontroliranom ispitivanju faze III, 100 novoroĎenčadi (u dobi od 3 do 33 dana, medijan dobi 12 dana) s teškom simptomatskom kongenitalnom CMV bolešću koja je zahvaćala SŽS primalo je intravenski ganciklovir u dozi od 6 mg/kg dvaput na dan tijekom 6 tjedana (n = 48) ili nije primalo nikakvo antivirusno liječenje (n = 52). Dojenčad koja je primala ganciklovir imala je poboljšane neurorazvojne ishode nakon 6 i 12 mjeseci u usporedbi s onom koja nije primala antivirusno liječenje. Iako su primatelji ganciklovira imali manje zastoja i normalnije neurološke ishode, većina ih je i dalje zaostajala za onim što se smatra normalnim razvojem u dobi od 6 tjedana, 6 mjeseci i 12 mjeseci. Sigurnost se u ovom ispitivanju nije ocjenjivala.

U jednom retrospektivnom ispitivanju istraživao se učinak antivirusnog liječenja na kasni gubitak sluha u dojenčadi s kongenitalnom CMV infekcijom (dob: 4 do 34 mjeseca, srednja vrijednost dobi: 10,3 ± 7,8 mjeseci, medijan dobi 8 mjeseci). U ispitivanje je bilo uključeno 21 dojenče s normalnim sluhom po roĎenju koje je razvilo kasni gubitak sluha. Antivirusno liječenje uključivalo je:

- intravenski ganciklovir u dozi od 5 mg/kg na dan tijekom 6 tjedana, a nakon toga peroralni valganciklovir u dozi od 17 mg/kg dvaput na dan tijekom 6 tjedana, a zatim jedanput na dan do navršene 1. godine života, ili

- peroralni valganciklovir u dozi od 17 mg/kg dvaput na dan tijekom 12 tjedana, a zatim jedanput na dan tijekom 9 mjeseci

Niti jednom djetetu nije bila potrebna ugradnja umjetne pužnice, a gubitak sluha popravio se u 83% ušiju zahvaćenih gubitkom sluha na početku ispitivanja. Jedina prijavljena nuspojava bila je neutropenija, a prekid liječenja nije bio potreban niti u jednog bolesnika.

Sistemska izloženost (AUC0-∞) prijavljena nakon primjene jedne jednosatne intravenske infuzije ganciklovira u dozi od 5 mg/kg odraslim primateljima jetrenog presatka u prosjeku je iznosila

50,6 µg.h/ml (CV% 40). Vršna plazmatska koncentracija (Cmax) u toj populaciji bolesnika u prosjeku je iznosila 12,2 µg/ml (CV% 24).

Distribucija

Volumen distribucije ganciklovira primijenjenog intravenski u korelaciji je s tjelesnom težinom. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže kreće se u rasponu od 0,54 - 0,87 l/kg. Vezivanje za proteine plazme iznosilo je 1 - 2% pri koncentracijama ganciklovira od 0,5 i 51 µg/ml. Ganciklovir prodire u cerebrospinalnu tekućinu, gdje opažene koncentracije dosežu 24% - 67% koncentracije u plazmi.

Biotransformacija

Ganciklovir se ne metabolizira u značajnoj mjeri.

Eliminacija

Ganciklovir se pretežno uklanja izlučivanjem kroz bubrege glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom nepromijenjenog lijeka. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom više od 90% intravenski primijenjene doze ganciklovira izluči se u mokraći u nepromijenjenom obliku tijekom 24 sata. Srednja vrijednost sistemskog klirensa kretala se u rasponu od 2,64  0,38 ml/min/kg (N = 15) do 4,52  2,79 ml/min/kg (N = 6), a bubrežni klirens u rasponu od 2,57  0,69 ml/min/kg (N = 15) do 3,48  0,68 ml/min/kg (N = 20), što odgovara 90% – 101% primijenjenog ganciklovira.

Poluvijek u bolesnika bez oštećenja bubrega kretao se u rasponu od 2,73  1,29 (N = 6) do 3,98  1,78 sati (N = 8).

Linearnost/nelinearnost

Intravenski primijenjen ganciklovir ima linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 1,6 – 5,0 mg/kg.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Ukupan klirens ganciklovira iz tijela u linearnoj je korelaciji s klirensom kreatinina. U bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije zabilježene su srednje vrijednosti sistemskog klirensa od 2,1 ml/min/kg, 1 ml/min/kg odnosno 0,3 ml/min/kg. U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom produljen je poluvijek eliminacije. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije poluvijek eliminacije bio je deseterostruko dulji (vidjeti dio 4.2 za prilagodbe doze potrebne u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega na hemodijalizi

Hemodijaliza smanjuje koncentracije ganciklovira u plazmi za oko 50% nakon intravenske primjene tijekom 4-satne hemodijalize.

Tijekom povremene hemodijalize, procjene klirensa ganciklovira kretale su se u rasponu od 42 do 92 ml/min, što rezultira poluvijekom od 3,3 do 4,5 sati u razdobljima izmeĎu dijaliza. Udio ganciklovira koji se ukloni tijekom jedne dijalize varira od 50% do 63%. Procijenjen klirens ganciklovira tijekom kontinuirane dijalize bio je niži (4,0 do 29,6 ml/min), ali je rezultirao većim uklanjanjem ganciklovira u doznom intervalu.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Cymevene nisu se ispitivale u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Oštećenje jetrene funkcije ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku ganciklovira jer se on izlučuje kroz bubrege, pa stoga nema posebne preporuke za doziranje (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika intravenski primijenjenog ganciklovira (u dozi od 200 mg/m2) ocjenjivala se u dvama ispitivanjima provedenima u pedijatrijskih primatelja presatka jetre (n=18) i bubrega (n=25) u dobi od 3 mjeseca do 16 godina korištenjem populacijskog farmakokinetičkog modela. UtvrĎeno je da je klirens kreatinina (CrCl) statistički značajna varijabla za klirens ganciklovira, a bolesnikova visina statistički značajna varijabla za klirens ganciklovira, volumen u stanju dinamičke ravnoteže i periferni volumen distribucije. Kada su u model uvršteni CrCl i visina, objašnjene su primjetne razlike u farmakokinetici ganciklovira u različitim dobnim skupinama, dok ni dob, ni spol ni vrsta presaĎenog organa nisu bile značajne varijable u tim populacijama. U Tablici 1 navode se procijenjene vrijednosti farmakokinetičkih parametara prema dobnoj skupini.

Tablica 1 Farmakokinetički parametri nakon intravenske primjene ganciklovira u dozi odreĎenoj prema tjelesnoj površini (200 mg/m2) u primatelja presatka solidnog organa (bubrega i jetre), izraţeni kao medijani (najmanja vrijednost – najveća vrijednost).

900988-1774366 < 6 godina 6 do < 12 godina ≥ 12 do < 16 godina n=17 n=9 n=17 CL (l/h) 4,23 (2,11 – 7,92) 4,03 (1,88 – 7,8) 7,53 (2,89 – 16,8) Vcent (l) 1,83 (0,45 – 5,05) 6,48 (3,34 – 9,95) 12,1 (3,6 – 18,4) Vperiph (l) 5,81 (2,9 – 11,5) 16,4 (11,3 – 20,1) 27 (10,6 – 39,3) Vss (l) 8,06 (3,35 – 16,6) 22,1 (14,6 – 30,1) 37,9 (16,5 – 57,2) AUC0-24h (μg.h/ml) 24,3 (14,1 – 38,9) 40,4 (17,7 – 48,6) 37,6 (19,2 – 80,2) Cmax (μg/ml) 12,1 (9,17 – 15) 13,3 (4,73 - 15) 12,4 (4,57 – 30,8)

Režim intravenske primjene ganciklovira u dozama odreĎenima na temelju tjelesne površine i bubrežne funkcije (3 x BSA x CrCls), koji proizlazi iz algoritma za doziranje valganciklovira u pedijatrijskoj populaciji, dovodi do slične izloženosti gancikloviru u pedijatrijskoj populaciji od roĎenja do dobi od 16 godina (vidjeti Tablicu 2).

Tablica 2 Simulirani* AUC0-24h (μg • h/ml) ganciklovira za pedijatrijske bolesnike liječene dozom ganciklovira (mg) odreĎenom prema algoritmu 3 x BSA x CrCls i primijenjenom u obliku jednosatne infuzije

AUC  područje ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom vremena; CrCl = klirens kreatinina.

* Simulacije su provedene uz pomoć validiranog modela farmakokinetike u pedijatrijskoj populaciji i demografskih podataka prikupljenih u pedijatrijskih bolesnika liječenih valganciklovirom ili

ganciklovirom u kliničkim ispitivanjima (n =1473 podatkovna zapisa)

Starije osobe

Nisu provedena ispitivanja u odraslih bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.2).

Ganciklovir se pokazao mutagenim u stanicama limfoma miševa i klastogenim u stanicama sisavaca. Takvi su rezultati u skladu s pozitivnim ishodom ispitivanja kancerogenosti ganciklovira u miševa. Ganciklovir je potencijalno kancerogen.

Ganciklovir uzrokuje poremećaje plodnosti i teratogen je u životinja. S obzirom na to da se u ispitivanjima na životinjama javila inhibicija spermatogeneze pri sistemskim razinama izloženosti gancikloviru nižima od terapijskih razina, smatra se vjerojatnim da bi ganciklovir mogao uzrokovati inhibiciju spermatogeneze u ljudi.

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6. Ne smije se koristiti bakteriostatska voda za injekcije koja sadrži parabene (parahidroksibenzoate) jer oni nisu kompatibilni s lijekom Cymevene i mogu uzrokovati precipitaciju.

5 godina

Nakon rekonstitucije:

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituiranog lijeka tijekom 12 sati na temperaturi od 25C nakon otapanja s vodom za injekcije. Ne čuvati u hladnjaku i ne zamrzavati.

S mikrobiološkog gledišta, rekonstituiranu otopinu treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije uporabe odgovoran je korisnik.

Nakon razrjeĎivanja:

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 24 sata na temperaturi od 2 do 8C (ne zamrzavati). S mikrobiološkog gledišta, Cymevene otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije uporabe odgovoran je korisnik. Vrijeme čuvanja ne smije biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2 do 8C, osim ako su rekonstitucija i razrjeĎivanje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Jednodozne staklene bočice volumena 10 ml sa silikoniziranim gumenim čepom obloženim slojem fluoro smole i aluminijskim zatvaračem sa zaštitnom kapicom.

Pakiranje od 1 bočice i 5 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Potreban je oprez pri rukovanju lijekom Cymevene

Budući da se Cymevene smatra potencijalno teratogenim i kancerogenim za ljude, pri rukovanju lijekom potreban je oprez. Izbjegavajte udisanje ili izravan kontakt s praškom u bočicama ili izravan kontakt rekonstituirane otopine s kožom i sluznicama. Otopine lijeka Cymevene su lužnate (pH ~11). Ako ipak doĎe do kontakta, kožu temeljito operite sapunom i vodom, a oči dobro isperite običnom vodom.

Priprema rekonstituiranog koncentrata

Tijekom cijelog postupka rekonstitucije liofiliziranog lijeka Cymevene potrebno je primjenjivati aseptičnu tehniku.

1. Zaštitnu kapicu treba ukloniti kako bi se oslobodio središnji dio gumenog čepa. Izvucite 10 ml vode za injekcije u štrcaljku te je polako ubrizgajte kroz sredinu gumenog čepa u bočicu, usmjeravajući iglu prema stijenci bočice. Ne koristite bakteriostatsku vodu za injekcije koja sadrţi parabene (parahidroksibenzoate) jer oni nisu kompatibilni s lijekom Cymevene.

2. Bočicu treba lagano vrtjeti kako bi se sav sadržaj natopio.

3. Bočicu treba lagano vrtjeti nekoliko minuta da dobijete bistru rekonstituiranu otopinu.

4. Prije razrjeĎivanja s kompatibilnim sredstvom za razrjeĎivanje, rekonstituiranu otopinu treba pažljivo pregledati da se uvjerite da se lijek otopio i da gotovo ne sadrži vidljive čestice. Boja

rekonstituirane otopine lijeka Cymevene može varirati od bezbojne do svijetložute.

17

Uvjete čuvanja rekonstituiranog koncentrata vidjeti u dijelu 6.3.

Priprema konačne razrijeĎene otopine za infuziju

Na temelju tjelesne težine bolesnika potrebno je štrcaljkom izvući odgovarajući volumen lijeka iz bočice i dodatno ga razrijediti u odgovarajućoj infuzijskoj otopini. Rekonstituiranoj otopini dodajte volumen od 100 ml sredstva za razrjeĎivanje. Ne preporučuju se infuzije u koncentraciji većoj od

10 mg/ml. UtvrĎeno je da su otopina natrijeva klorida, otopina dekstroze od 5%, Ringerova otopina i Ringerova otopina s laktatom kemijski ili fizikalno kompatibilne s lijekom Cymevene.

Cymevene se ne smije miješati s drugim intravenskim lijekovima.

RazrijeĎenu otopinu tada treba primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od jednog sata, sukladno uputama navedenima u dijelu 4.2. Ne smije se primijeniti intramuskularnom niti supkutanom injekcijom jer to može dovesti do teške iritacije tkiva zbog visoke pH vrijednosti (~11) otopine ganciklovira.

Uvjete čuvanja razrijeĎene otopine za infuziju vidjeti u dijelu 6.3.

Zbrinjavanje

Samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Cymevene

Cymevene sadrži djelatnu tvar ganciklovir, koji se ubraja u skupinu antivirusnih lijekova.

Za što se koristi Cymevene

Cymevene se koristi za liječenje bolesti uzrokovanih virusom koji se zove citomegalovirus (CMV) u odraslih bolesnika i adolescenata u dobi od 12 ili više godina s oslabljenim imunosnim sustavom. TakoĎer se koristi za sprječavanje CMV infekcije nakon presaĎivanja organa ili tijekom kemoterapije u odraslih i djece od roĎenja.

 Ovaj virus može zaraziti bilo koji dio tijela. To uključuje i mrežnicu u očnoj pozadini, što znači da ovaj virus može uzrokovati tegobe s vidom.

 Virusom se može zaraziti svatko, ali on predstavlja osobit problem u osoba s oslabljenim imunosnim sustavom. U takvih osoba CMV može uzrokovati ozbiljnu bolest. Imunosni sustav može biti oslabljen zbog drugih bolesti (poput AIDS-a) ili lijekova (npr. kemoterapije ili imunosupresivnih lijekova).

Nemojte primjenjivati Cymevene:

 ako ste alergični na ganciklovir, valganciklovir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

 ako dojite (pogledajte odlomak „Dojenje“)

Nemojte primjenjivati Cymevene ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Cymevene.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Cymevene:

 ako ste alergični na aciklovir, valaciklovir, penciklovir ili famciklovir – to su drugi lijekovi koji se

 ako imate nizak broj bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica ili krvnih pločica – Vaš će liječnik provesti krvne pretrage prije početka liječenja i tijekom liječenja

 ako ste ranije već imali poremećaje broja krvnih stanica uzrokovane lijekovima

 ako imate tegoba s bubrezima – liječnik će Vam morati dati nižu dozu lijeka i češće provjeravati krvnu sliku tijekom liječenja

 ako primate terapiju zračenjem

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Cymevene.

Obratite pozornost na nuspojave

Cymevene može uzrokovati neke ozbiljne nuspojave o kojima odmah morate obavijestiti svog liječnika. Obratite pozornost na ozbiljne nuspojave navedene u dijelu 4. i obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od njih dok primate Cymevene – liječnik će Vam možda reći da prestanete primjenjivati Cymevene, a možda će Vam biti potrebno hitno liječenje.

Testovi i pretrage

Dok se liječite lijekom Cymevene, liječnik će redovito obavljati krvne pretrage kako bi provjerio je li doza koju primate odgovarajuća doza za Vas. Tijekom prva 2 tjedna te će krvne pretrage biti česte. Nakon toga će se provoditi manje često.

Djeca i adolescenti

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka Cymevene u liječenju CMV bolesti u djece mlaĎe od 12 godina su ograničeni. U novoroĎenčadi i dojenčadi kojoj se Cymevene daje za sprječavanje CMV bolesti redovito će se provoditi krvne pretrage.

Drugi lijekovi i Cymevene

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Osobito obavijestite liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova:  imipenem/cilastatin – koristi se za liječenje bakterijskih infekcija

 pentamidin – koristi se za liječenje parazitskih ili plućnih infekcija  flucitozin, amfotericin B – koriste se za liječenje gljivičnih infekcija

 trimetoprim, trimetoprim/sulfametoksazol, dapson – koriste se za liječenje bakterijskih infekcija  probenecid – koristi se za liječenje gihta

 mofetilmikofenolat, ciklosporin, takrolimus – koristi se nakon presaĎivanja organa  vinkristin, vinblastin, doksorubicin – koriste se u liječenju raka

 hidroksiureju – koristi se za liječenje stanja koje se zove „policitemija“, bolesti srpastih stanica i raka

 didanozin, stavudin, zidovudin, tenofovir ili bilo koje druge lijekove za liječenje HIV-a  adefovir ili bilo koji drugi lijek za liječenje hepatitisa B.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite Cymevene.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Cymevene ne smiju primjenjivati trudnice osim ako korist liječenja za majku ne nadmašuje moguće rizike za neroĎeno dijete.

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, nemojte primjenjivati ovaj lijek osim ako Vam to ne preporuči liječnik. To je zato što bi Cymevene mogao naštetiti neroĎenom djetetu.

Kontracepcija

Ne smijete zatrudnjeti dok se liječite ovim lijekom jer bi on mogao naštetiti neroĎenom djetetu.

Žene

Ako ste žena koja može zatrudnjeti – koristite kontracepciju dok se liječite lijekom Cymevene. Koristite je i najmanje 30 dana nakon prestanka primjene lijeka Cymevene.

Muškarci

Ako ste muškarac čija partnerica može zatrudnjeti – koristite kontracepciju metodom barijere (primjerice prezervative) dok se liječite lijekom Cymevene. Koristite je i najmanje 90 dana nakon prestanka primjene lijeka Cymevene.

Ako doĎe do trudnoće dok se Vi ili partner liječite lijekom Cymevene, odmah se obratite svom liječniku.

Dojenje

Ne smijete primjenjivati Cymevene ako dojite. Ako Vaš liječnik želi da se počnete liječiti lijekom Cymevene, morate prestati dojiti prije nego što počnete primjenjivati lijek. Naime, Cymevene može prijeći u majčino mlijeko.

Plodnost

Cymevene može utjecati na plodnost. Cymevene može privremeno ili trajno onemogućiti proizvodnju sperme kod muškaraca. Ako planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite Cymevene.

Upravljanje vozilima i strojevima

Dok se liječite lijekom Cymevene, može se pojaviti pospanost, omaglica, smetenost ili drhtanje kao i gubitak ravnoteže ili napadaji. Ako se to dogodi, nemojte voziti ni rukovati alatima ili strojevima.

Cymevene sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 43 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici sa 500 mg lijeka. To odgovara 2% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Primjena lijeka

Cymevene će vam dati liječnik ili medicinska sestra. Primat ćete ga putem cjevčice u venu. To se zove „intravenska infuzija“ i obično će trajati jedan sat.

Doza lijeka Cymevene razlikuje se od bolesnika do bolesnika. Liječnik će izračunati koliko lijeka Vam je potrebno. To ovisi o:

 Vašoj tjelesnoj težini (kod djece će se u obzir možda uzeti i visina)  Vašoj dobi

 tome koliko Vam dobro rade bubrezi  Vašoj krvnoj slici

 tome zbog čega se liječite.

Učestalost primjene lijeka Cymevene i trajanje liječenja takoĎer se razlikuju.  Na početku ćete obično primati jednu ili dvije infuzije svakoga dana.  Ako primate 2 infuzije na dan, liječenje će trajati najviše 21 dan.

 Nakon toga će liječnik možda propisati jednu infuziju dnevno.

Bolesnici s bubrežnim tegobama ili problemima s krvnom slikom

Ako imate tegoba s bubrezima ili krvnom slikom, liječnik će Vam možda preporučiti manju dozu

lijeka Cymevene i češće provoditi krvne pretrage tijekom liječenja.

Ako primijenite više lijeka Cymevene nego što ste trebali

Ako mislite da ste primili preveliku dozu lijeka Cymevene, odmah se obratite svom liječniku ili otiĎite u bolnicu. Ako primite previše lijeka, mogu se pojaviti sljedeći simptomi:

 bolovi u trbuhu, proljev ili povraćanje  tresavica ili napadaji

 krv u mokraći

 bubrežne ili jetrene tegobe  promjene krvne slike.

Ako prestanete primjenjivati Cymevene

Nemojte prestati primjenjivati Cymevene bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Kod primjene ovog lijeka mogu se javiti sljedeće nuspojave:

Ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite sljedeće ozbiljne nuspojave – liječnik će Vam možda reći da prestanete primjenjivati Cymevene, a možda će Vam biti potrebno hitno liječenje:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

• nizak broj bijelih krvnih stanica – uz znakove infekcije poput grlobolje, vrijedova u ustima ili vrućice

• nizak broj crvenih krvnih stanica - znakovi uključuju osjećaj nedostatka zraka ili umor, osjećaj lupanja srca (palpitacije) ili bljedilo kože

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

• infekcija krvi (sepsa) – znakovi uključuju vrućicu, zimicu, osjećaj lupanja srca, smetenost i nerazgovijetan govor

• nizak broj krvnih pločica – znakovi uključuju krvarenje ili nastanak modrica lakše nego obično, krv u mokraći ili stolici ili krvarenje iz desni; krvarenje može biti teško

• vrlo nizak broj krvnih stanica

• pankreatitis – znakovi su jaka bol u trbuhu koja se širi u leĎa

• napadaji

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

• nesposobnost koštane srži da proizvodi krvne stanice

• halucinacije – kada čujete ili vidite stvari koje nisu stvarne

• neuobičajene misli ili osjećaji, gubitak kontakta sa stvarnošću

• zatajenje bubrežne funkcije

Rijetke: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

• teška alergijska reakcija – znakovi mogu uključivati crvenilo i svrbež kože, oticanje grla, lica, usana ili usta, otežano gutanje ili disanje.

Ako primijetite neku od navedenih nuspojava, odmah o tome obavijestite svog liječnika.

Ostale nuspojave

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 gljivična infekcija kandidom i gljivična infekcija usta kandidom  infekcija gornjih dišnih putova (npr. sinusitis, tonzilitis)

 gubitak teka  glavobolja  kašalj

 nedostatak zraka  proljev

 mučnina ili povraćanje  bol u trbuhu

 ekcem  umor

 vrućica

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba  gripa

 infekcija mokraćnih putova – znakovi uključuju vrućicu, učestalije mokrenje, bol pri mokrenju

 infekcija kože i tkiva ispod kože

 blaga alergijska reakcija – znakovi mogu uključivati crvenilo i svrbež kože  gubitak tjelesne težine

 depresija, tjeskoba ili smetenost  poteškoće sa spavanjem

 slabost ili utrnulost u šakama ili stopalima, što može utjecati na ravnotežu  promjene osjeta dodira, trnci, žmarci, bockanje ili žarenje

 promjene osjeta okusa  zimica

 upala oka (konjunktivitis), bol u očima ili problemi s vidom  bol u uhu

 nizak krvni tlak, što može uzrokovati omaglicu ili nesvjesticu  otežano gutanje

 zatvor, vjetrovi, probavne tegobe, bolovi u trbuhu, oticanje trbuha  vrijedovi u ustima

 odstupanja u laboratorijskim nalazima testova jetrene i bubrežne funkcije  noćno znojenje

 svrbež, osip

 opadanje kose

 bolovi u leĎima, bolovi u mišićima ili zglobovima, mišićni grčevi  omaglica, slabost ili opće loše osjećanje

 kožna reakcija na mjestu primjene injekcije – primjerice upala, bol i oticanje

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

 uznemirenost

 nevoljno drhtanje, tresavica  gluhoća

 neravnomjerni otkucaji srca  koprivnjača, suha koža

 krv u mokraći

 neplodnost u muškaraca – pogledajte odlomak „Plodnost“  bolovi u prsnom košu

Nuspojave u djece i adolescenata

Nizak broj krvnih stanica vjerojatniji je u djece, osobito novoroĎenčadi i dojenčadi.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Prašak: Ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Ne smije se upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nakon rekonstitucije:

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituiranog lijeka tijekom 12 sati na temperaturi od 25C nakon otapanja s vodom za injekcije. Ne čuvati u hladnjaku i ne zamrzavati.

S mikrobiološkog gledišta, rekonstituiranu otopinu treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije uporabe odgovoran je korisnik.

Nakon razrjeĎivanja u infuzijskim otopinama (natrijev klorid 0,9%, glukoza 5%, Ringerova otopina ili Ringerova otopina s laktatom za injekciju):

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka tijekom 24 sata na temperaturi od 2 do 8C (ne zamrzavati).

S mikrobiološkog gledišta, Cymevene otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije uporabe odgovoran je korisnik. Vrijeme čuvanja ne smije biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2 do 8C, osim ako su rekonstitucija i razrjeĎivanje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Cymevene sadrži

 Djelatna tvar je ganciklovir. Jedna staklena bočica sadrži 500 mg ganciklovira u obliku ganciklovirnatrija. Nakon rekonstitucije praška, 1 ml otopine sadrži 50 mg ganciklovira.

 Drugi sastojci su natrijev hidroksid i kloridna kiselina.

Kako Cymevene izgleda i sadržaj pakiranja

Cymevene je bijeli do bjelkasti prašak za koncentrat za otopinu za infuziju koji dolazi u jednodoznoj staklenoj bočici s gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem sa zaštitnom kapicom. Rekonstituirana otopina lijeka Cymevene je bezbojna do svijetložuta.

Pakiranje sadrži 1 ili 5 bočica lijeka Cymevene. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH, Ziegelhof 24, 17489 Greifswald, Njemačka

ProizvoĎač

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH, Ziegelhof 23-24, 17489 Greifswald, Njemačka

Prestige Promotion Verkaufsfoerderung & Werbeservice GmbH, Lindigstrasse 6, 63801 Kleinostheim, Njemačka

Prestige Promotion Verkaufsfoerderung & Werbeservice GmbH, Borsigstrasse 2, 63755 Alzenau, Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Clinres farmacija d.o.o.

Srebrnjak 61 10000 Zagreb Tel: 01 2396900

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Cymevene: Austrija, Belgija, Hrvatska, Češka, Danska, Finska, MaĎarska, Irska, Luksemburg, Nizozemska, Norveška, Poljska, Portugal, Slovačka, Španjolska, Švedska, Ujedinjeno Kraljevstvo Cymeven i.v.: Njemačka

Cymevan: Francuska Citovirax: Italija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2021.

Ostali izvori informacija

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

UPUTE ZA UPORABU I RUKOVANJE

Za cjelovite informacije o lijeku pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka.

Način primjene

Oprez:

Ganciklovir se mora primjenjivati intravenskom infuzijom u trajanju od jednog sata, u koncentraciji koja ne prelazi 10 mg/ml. Ne smije se primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom jer prekomjerne razine lijeka u plazmi do kojih dolazi kod takve primjene mogu povećati toksičnost ganciklovira.

Ne smije se primijeniti intramuskularnom niti supkutanom injekcijom jer to može dovesti do teške iritacije tkiva zbog visoke pH vrijednosti (~11) otopine ganciklovira.

Preporučena doza, učestalost i brzina infuzije ne smiju se premašiti.

Cymevene je prašak za otopinu za infuziju. Nakon rekonstitucije, Cymevene je bezbojna do blago žućkasta otopina koja gotovo da ne sadrži vidljive čestice.

Infuzija se mora primijeniti u venu s dovoljnim protokom krvi, po mogućnosti putem plastične kanile.

Potreban je oprez pri rukovanju lijekom Cymevene

Budući da se Cymevene smatra potencijalno teratogenim i kancerogenim za ljude, pri rukovanju lijekom potreban je oprez. Izbjegavajte udisanje ili izravan kontakt s praškom u bočicama ili izravan kontakt rekonstituirane otopine s kožom i sluznicama. Otopine lijeka Cymevene su lužnate (pH ~11). Ako ipak doĎe do kontakta, kožu temeljito operite sapunom i vodom, a oči dobro isperite običnom vodom.

Priprema rekonstituiranog koncentrata

Tijekom cijelog postupka rekonstitucije liofiliziranog lijeka Cymevene potrebno je primjenjivati aseptičnu tehniku.

1. Zaštitnu kapicu treba ukloniti kako bi se oslobodio središnji dio gumenog čepa. Izvucite 10 ml vode za injekcije u štrcaljku te je polako ubrizgajte kroz sredinu gumenog čepa u bočicu, usmjeravajući iglu prema stijenci bočice. Ne koristite bakteriostatsku vodu za injekcije koja sadrži parabene (parahidroksibenzoate) jer oni nisu kompatibilni s lijekom Cymevene.

2. Bočicu treba lagano vrtjeti kako bi se sav sadržaj natopio.

3. Bočicu treba lagano vrtjeti nekoliko minuta da dobijete bistru rekonstituiranu otopinu.

4. Prije razrjeĎivanja s kompatibilnim sredstvom za razrjeĎivanje, rekonstituiranu otopinu treba pažljivo pregledati da se uvjerite da se lijek otopio i da gotovo ne sadrži vidljive čestice. Boja rekonstituirane otopine lijeka Cymevene može varirati od bezbojne do svijetložute.

Priprema konačne razrijeĎene otopine za infuziju

Na temelju tjelesne težine bolesnika potrebno je štrcaljkom izvući odgovarajući volumen lijeka iz bočice i dodatno ga razrijediti u odgovarajućoj infuzijskoj otopini. Rekonstituiranoj otopini dodajte volumen od 100 ml sredstva za razrjeĎivanje. Ne preporučuju se infuzije u koncentraciji većoj od

10 mg/ml.

UtvrĎeno je da su otopina natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%), otopina glukoze od 50 mg/ml (5%), Ringerova otopina i Ringerova otopina s laktatom kemijski ili fizikalno kompatibilne s lijekom Cymevene.

Cymevene se ne smije miješati s drugim intravenskim lijekovima.

RazrijeĎenu otopinu tada treba primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od jednog sata. Ne smije se primijeniti intramuskularnom niti supkutanom injekcijom jer to može dovesti do teške iritacije tkiva zbog visoke pH vrijednosti (~11) otopine ganciklovira.

Zbrinjavanje

Samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.