Cubicin*

Cubicin je indiciran za liječenje sljedećih infekcija (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

- Odrasli i pedijatrijski bolesnici (u dobi od 1 do 17 godina) s kompliciranim infekcijama kože i

mekih tkiva.

- Odrasli bolesnici s desnostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus. Pri donošenju odluke o korištenju daptomicina preporučuje se uzeti u obzir antibakterijsku osjetljivost mikroorganizma, a odluka se mora temeljiti na savjetu stručnjaka. Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

- Odrasli i pedijatrijski bolesnici (u dobi od 1 do 17 godina) sa Staphylococcus aureus

bakterijemijom. U odraslih se primjenjuje kada je bakterijemija udružena s desnostranim infektivnim endokarditisom ili s kompliciranom infekcijom kože i mekih tkiva, dok se u pedijatrijskih bolesnika primjenjuje kada je bakterijemija udružena s kompliciranom infekcijom kože i mekih tkiva.

Daptomicin djeluje samo na Gram-pozitivne bakterije (vidjeti dio 5.1). Pri miješanim infekcijama kod kojih se sumnja na Gram-negativne i/ili na određene vrste anaerobnih bakterija, uz Cubicin treba primijeniti i drugi odgovarajući antibakterijski lijek (lijekove).

U obzir je potrebno uzeti službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika primjenjivana je infuzija daptomicina tijekom najmanje

2646553190279i 30 minuta. Ne postoji kliničko iskustvo u bolesnika s primjenom daptomicina putem injekcije tijekom 2 minute. Ovaj način primjene spitan je samo u zdravih ispitanika. Međutim, kada se usporedio s istim dozama danim putem intravenske infuzije tijekom 30 minuta, nije bilo klinički značajnih razlika

u farmakokinetici i sigurnosnom profilu daptomicina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

2

Doziranje

Odrasli

3259977328296 - Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva bez istodobne bakterijemije izazvane bakterijom Staphylococcus aureus: 4 mg/kg lijeka Cubicin se primjenjuje jedanput svaka 24 sata tijekom

7-14 dana ili dok infekcija ne prođe (vidjeti dio 5.1).

- Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva uz istodobnu bakterijemiju izazvanu bakterijom

Staphylococcus aureus: 6 mg/kg lijeka Cubicin se primjenjuje jedanput svaka 24 sata. Za prilagođavanje doze bolesnicima s oštećenjem bubrega vidjeti niže. Trajanje terapije može biti i dulje od 14 dana, ovisno o procijenjenom riziku od komplikacija u pojedinog bolesnika.

- Dokazani desnostrani infektivni endokarditis izazvan bakterijom Staphylococcus aureus ili

sumnja na njega: 6 mg/kg lijeka Cubicin se primjenjuje jedanput svaka 24 sata. Za prilagođavanje doze bolesnicima s oštećenjem bubrega vidjeti niže. Trajanje terapije treba biti u skladu s dostupnim službenim preporukama.

2513970160103j Cubicin se primjenjuje intravenski u 0,9 % otopini natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6). Cubicin se ne smije primjenjivati češće od edanput na dan.

Razine kreatin fosfokinaze (CPK) moraju se mjeriti na početku te u redovitim vremenskim razmacima (najmanje svakog tjedna) tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).

1457941262 Oštećenje funkcije bubrega

Daptomicin se prvenstveno eliminira bubrezima.

2981346172 2784984160192 2010664511982f 5217306642081 3003168833546f Zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti tablicu i napomene niže), Cubicin se smije primjenjivati u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega bilo kojega stupnja (CrCl <80 ml/min) samo kada se smatra da očekivana klinička korist nadmašuje mogući rizik. U svih bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja unkcije bubrega treba pozorno pratiti odgovor na liječenje, funkciju bubrega i razinu kreatin fosfokinaze (CPK) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Režim doziranja lijeka Cubicin u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem unkcije bubrega nije ustanovljen.

3

408698730155f Prilagođavanje doze u odraslih bolesnika s oštećenjem unkcije bubrega, prema indikaciji i klirensu kreatinina8388851201420r Indikacija za primjenu Klirens kreatininaPreporučeno doziranje NapomeneKomplicirane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI) bez istodobne bakterijemijeizazvane bakterijom S.aureus (SAB) 30 ml/min 4 mg/kg jedanput na danVidjeti dio 5.1 <30 ml/min 4 mg/kg svakih 48 sati (1, 2)Desnostrani infektivni endokarditis ilikomplicirane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI) uz istodobnu bakterijemijuizazvanu bakterijom S.aureus (SAB)30 ml/min6 mg/kg jedanput na danVidjeti dio 5.1<30 ml/min 6 mg/kg svakih 48 sati (1, 2)cSSTI = komplicirane infekcije kože i mekih tkiva; SAB = bakterijemija izazvana bakterijom S. aureus (1) Sigurnost i djelotvornost prilagođavanja intervala doziranja nisu procijenjene u kontroliranim kliničkim ispitivanjima, a preporuka se temelji na ezultatima farmakokinetičkih ispitivanja i modela(vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).(2) Odraslim bolesnicima na hemodijalizi ili na kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi preporučuje se jednaka prilagodba doze, koja se temelji na farmakokinetičkim podacima u skupine dobrovoljaca i rezultatima farmakokinetičkih modela. Kad je god to moguće, Cubicin treba primjenjivati na sam dan dijalize, nakon završetka postupka dijalize (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

5425431174 3561158160194 1978660351356fl Prilikom primjene lijeka Cubicin bolesnicima s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) dozu nije potrebno prilagođavati (vidjeti dio 5.2). Nisu dostupni podaci za bolesnike s teškim oštećenjem unkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Stoga je nužan oprez pri davanju ijeka

Cubicin tim bolesnicima.

Stariji bolesnici

228498436288s Preporučene doze smiju e primjenjivati u starijih bolesnika, osim onih s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti iznad i dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (u dobi od 1 do 17 godina)

U nastavku je prikazan preporučeni režim doziranja u pedijatrijskih bolesnika na temelju dobi i indikacije.

4

838885718057 Dobna skupinaIndikacijacSSTI bez SAB-a cSSTI udružen sa SAB-omDoziranjeTrajanje terapijeDoziranjeTrajanjeterapije12 do 17 godina 5 mg/kg jedanput svaka 24 sata infuzijom u trajanju od 30 minuta do 14 dana7 mg/kg jedanput svaka 24 sata infuzijom u trajanjuod 30 minuta(1)7 do 11 godina 7 mg/kg jedanput svaka 24 sata infuzijom u trajanju od 30 minuta9 mg/kg jedanput svaka 24 sata infuzijom u trajanjuod 30 minuta 2 do 6 godina 9 mg/kg jedanput svaka 24 sata infuzijom u trajanju od 60 minuta 12 mg/kg jedanput svaka 24 sata infuzijom u trajanjuod 60 minuta1 do < 2 godine 10 mg/kg jedanput svaka 24 sata infuzijom u trajanju od 60 minuta 12 mg/kg jedanput svaka 24 sata infuzijom u trajanjuod 60 minutacSSTI = komplicirane infekcije kože i mekih tkiva; SAB = bakterijemija uzrokovana bakterijom S. aureus; (1) Minimalno trajanje liječenja lijekom Cubicin za SAB u pedijatrijskih bolesnika treba biti sukladno opaženom riziku od komplikacija u pojedinog bolesnika. Možda će biti potrebno liječenje lijekomCubicin u trajanju duljem od 14 dana u skladu s procijenjenim rizikom od komplikacija za svakog pojedinog bolesnika. U pedijatrijskom SAB ispitivanju, srednja vrijednost trajanja liječenja lijekom Cubicin primjenjenog intravenski, iznosila je 12 dana, s rasponom od 1 do 44 dana. Trajanje terapijetreba biti u skladu s dostupnim službenim preporukama.

Cubicin se primjenjuje intravenskom infuzijom u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6). Cubicin se ne smije primjenjivati češće od jedanput na dan.

Razine kreatin fosfokinaze (CPK) moraju se mjeriti na početku i u redovitim razmacima (barem svakog tjedna) tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijskim bolesnicima mlađima od jedne godine ne smije se davati Cubicin zbog rizika od potencijalnih učinaka na mišićni, neuromišićni i/ili živčani sustav (periferni i/ili središnji) koji su zamijećeni u neonatalne štenadi (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

U odraslih, Cubicin se daje intravenskom infuzijom (vidjeti dio 6.6) koja se primjenjuje u trajanju od 30 minuta ili intravenskom injekcijom (vidjeti dio 6.6) koja se primjenjuje u trajanju od 2 minute.

U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 7 do 17 godina, Cubicin se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 30 minuta (vidjeti dio 6.6). U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 6 godina, Cubicin se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 60 minuta (vidjeti dio 6.6).

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

5

838885-2032l

Općenito

Ako je žarište infekcije utvrđeno nakon početka terapije lijekom Cubicin, a ne radi se o kompliciranoj infekciji kože i mekih tkiva niti o desnostranom infektivnom endokarditisu, potrebno je razmotriti uvođenje alternativne antibakterijske terapije koja je dokazano djelotvorna u liječenju određene vrste

prisutne infekcije (infekcija).

Anafilaksija/reakcije preosjetljivosti

Tijekom primjene lijeka Cubicin prijavljene su anafilaksija/reakcije preosjetljivosti. Ako se pojavi alergijska reakcija na Cubicin, potrebno je prekinuti njegovu primjenu te uvesti odgovarajuću terapiju.

Pneumonija

U kliničkim ispitivanjima je dokazano da Cubicin nije učinkovit u liječenju pneumonije, stoga Cubicin nije indiciran za liječenje pneumonije.

Desnostrani infektivni endokarditis izazvan bakterijom Staphylococcus aureus

Klinički podaci o primjeni ijeka Cubicin u liječenju desnostranog infektivnog endokarditisa izazvanog bakterijom Staphylococcus aureus ograničeni su na 19 odraslih bolesnika (vidjeti “Klinička djelotvornost u odraslih” u dijelu 5.1). Sigurnost i djelotvornost lijeka Cubicin u djece i adolescenata mlađih od 18 godina s desnostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom

Staphylococcus aureus nisu ustanovljene.

Djelotvornost lijeka Cubicin u bolesnika s infekcijama umjetnih zalistaka ili s lijevostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus nije dokazana.

Duboko smještene infekcije

U bolesnika s duboko smještenim infekcijama nužno je bez odlaganja izvršiti potreban kirurški zahvat (npr. debridman, odstranjivanje prostetičkih uređaja, kirurška zamjena zaliska).

Infekcije izazvane enterokokima

Nema dovoljno podataka koji bi omogućili donošenje bilo kakvih zaključaka o mogućoj kliničkoj djelotvornosti lijeka Cubicin protiv infekcija izazvanih enterokokima, uključujući Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium. Uz to, doziranje daptomicina koje bi moglo biti odgovarajuće za liječenje enterokoknih infekcija, sa ili bez bakterijemije, nije ustanovljeno. Prijavljeni su neuspjesi s daptomicinom u liječenju enterokoknih infekcija koje su većinom bile praćene bakterijemijom. U nekim je slučajevima neuspješno liječenje bilo povezano s pojavom mikroorganizama smanjene

osjetljivosti ili sa evidentnom rezistencijom na daptomicin (vidjeti dio 5.1).

Neosjetljivi mikroorganizmi

Primjena antimikrobika može pospješiti prekomjerni rast neosjetljivih mikroorganizama. Ako se tijekom terapije javi superinfekcija, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.

Proljev povezan s bakterijom Clostridioides difficile

2486532357795l Tijekom primjene lijeka Cubicin prijavljen je proljev povezan s Clostridioides difficile (vidjeti dio 4.8). Ako se posumnja ili potvrdi proljev uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile, možda će biti potrebno prekinuti liječenje ijekom Cubicin te uvesti odgovarajuće klinički indicirano liječenje.

Utjecaj lijeka na rezultate laboratorijskih testova

340702929985( Lažno produljenje protrombinskog vremena PV) i povećanje internacionalnog normaliziranog omjera (INR) primijećeni su kada se određeni rekombinantni tromboplastinski reagensi koriste u testu (vidjeti

dio 4.5).

Kreatin fosfokinaza i miopatija

Tijekom terapije lijekom Cubicin prijavljeni su porasti razina kreatin fosfokinaze (CPK; MM izoenzim) u plazmi, povezani s bolovima i/ili slabošću mišića, kao i slučajevi miozitisa, mioglobinemije i rabdomiolize (vidjeti dijelove 4.5, 4.8 i 5.3). U kliničkim su ispitivanjima, izraženi porasti CPK u plazmi do >5x gornje granice normale bez mišićnih simptoma, bili češći u bolesnika

6

1389265209 liječenih lijekom Cubicin (1,9 %) nego u onih koji su primali lijekove usporedbe (0,5 %). Stoga se preporučuje:

· U svih bolesnika treba određivati CPK u plazmi prije početka terapije i u pravilnim vremenskim razmacima tijekom terapije (najmanje jedanput tjedno).

2730372347613f · U bolesnika s povećanim rizikom od razvoja miopatije CPK treba češće kontrolirati (npr. svaka 2-3 dana tijekom najmanje prva dva tjedna terapije). Među te se bolesnike ubrajaju oni s bilo kojim stupnjem oštećenja unkcije bubrega (klirens kreatinina <80 ml/min; vidjeti dio 4.2), kao i

bolesnici na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi (CAPD), kao i bolesnici koji uzimaju druge lijekove za koje se zna da su povezani s miopatijom (npr. inhibitori

HMG-CoA reduktaze, fibrati i ciklosporin).

· U bolesnika s početnom vrijednošću CPK 5 puta višom od gornje granice normale ne može se isključiti povećan rizik od daljnjih porasta tijekom terapije daptomicinom. To je potrebno uzeti u obzir pri uvođenju terapije daptomicinom, a ako se daptomicin daje, te bolesnike treba kontrolirati češće od jedanput tjedno.

· Cubicin se ne smije primjenjivati u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s miopatijom, osim ako se ne smatra da korist za bolesnika nadmašuje rizik.

· Bolesnike treba tijekom terapije redovito provjeravati radi pojave bilo kojeg znaka ili simptoma koji može ukazivati na miopatiju.

· U svakog bolesnika koji razvije neobjašnjivu bol, osjetljivost, slabost ili grčeve mišića, potrebno je kontrolirati razine CPK svaka 2 dana. Cubicin treba ukinuti ako postoje neobjašnjivi mišićni simptomi, a razina CPK poraste više od 5 puta od gornje granice normale.

Periferna neuropatija

Bolesnike koji tijekom terapije lijekom Cubicin razviju znakove ili simptome koji bi mogli predstavljati perifernu neuropatiju treba pregledati te razmotriti ukidanje daptomicina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijskim bolesnicima mlađim od godine dana ne smije se davati Cubicin zbog rizika od potencijalnih učinaka na mišićni, neuromišićni i/ili živčani sustav (bilo periferni i/ili središnji) koji su bili uočeni u novorođenih pasa (vidjeti dio 5.3).

Eozinofilna pneumonija

2841624191464l 33414975130282l 2585593673048l 3000594965301 Eozinofilna pneumonija je prijavljena u bolesnika koji su dobivali Cubicin (vidjeti dio 4.8). U većini prijavljenih slučajeva povezanih s ijekom Cubicin, bolesnici su razvili vrućicu, dispneju s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom te difuzne plućne infiltrate ili organiziranu pneumoniju. Većina slučajeva se pojavila nakon više od tjedna liječenja ijekom Cubicin, a do poboljšanja je došlo nakon prekida liječenja ijekom Cubicin i uvođenja terapije steroidima. Nakon ponovnog uvođenja lijeka prijavljena je ponovna pojava eozinofilne pneumonije. Bolesnicima koji razviju ove znakove i simptome tijekom liječenja lijekom Cubicin treba napraviti hitnu medicinsku obradu uključujući, ukoliko je to potrebno, i bronhoalveolarnu lavažu, kako bi se isključili drugi uzroci (npr. bakterijska infekcija, gljivična infekcija, paraziti, drugi lijekovi). Potrebno je odmah prekinuti liječenje lijekom Cubicin i započeti liječenje sustavnim steroidima kada je prikladno.

Teške kožne nuspojave

Pri primjeni daptomicina prijavljene su teške kožne nuspojave (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), uključujući reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug

Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) te vezikulobulozni osip sa ili bez zahvaćanja sluznica (Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ili toksična epidermalna nekroliza (TEN)), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8). U trenutku propisivanja lijeka bolesnike je potrebno savjetovati o znacima i simptomima teških kožnih reakcija te ih je potrebno pomno nadzirati. Pojave li se znaci i simptomi koji upućuju na ove reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Cubicin te razmotriti zamjensku terapiju. Ako je bolesnik razvio tešku kožnu nuspojavu uz primjenu daptomicina, u tog se bolesnika ni u kojem trenutku ne smije ponovno započeti liječenje daptomicinom.

7

Tubulointersticijski nefritis

3314065359540p Tubulointersticijski nefritis (engl. tubulointerstitial nephritis, TIN) prijavljen je pri primjeni daptomicina nakon stavljanja lijeka u promet. Bolesnike kod kojih se tijekom liječenja lijekom Cubicin javi vrućica, osip, eozinofilija i/ili ojavi novo, odnosno pogorša postojeće oštećenje funkcije

bubrega, treba podvrgnuti medicinskoj evaluaciji. Ako se sumnja na TIN, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Cubicin te primijeniti odgovarajuće liječenje i/ili mjere.

145790275 Oštećenje funkcije bubrega

192379629971lff Tijekom liječenja ijekom Cubicin prijavljeno je oštećenje unkcije bubrega. Teško oštećenje unkcije bubrega može samo po sebi stvoriti sklonost ka porastima razina daptomicina, čime se može povećati

rizik od razvoja miopatije (vidjeti iznad).

Potrebno je prilagoditi interval doziranja lijeka Cubicin u odraslih bolesnika čiji je klirens kreatinina <30 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Sigurnost i djelotvornost prilagođavanja intervala doziranja nisu procjenjivani u kontroliranim kliničkim ispitivanjima te se preporuke uglavnom temelje na podacima dobivenim farmakokinetičkim modelom. Cubicin se u tih bolesnika smije primjenjivati samo kada se smatra da očekivana klinička korist nadmašuje mogući rizik.

5041010190144l Savjetuje se oprez pri primjeni lijeka Cubicin u bolesnika s već prisutnim oštećenjem funkcije bubrega određenoga stupnja (klirens kreatinina <80 ml/min) prije početka terapije ijekom Cubicin. Savjetuje se redovito praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

61508641915414 Osim toga, tijekom istodobne primjene potencijalno nefrotoksičnih lijekova savjetuje se redovito praćenje bubrežne funkcije, bez obzira na prethodnu bubrežnu funkciju bolesnika (vidjeti dio .5).

488708730022f Režim doziranja lijeka Cubicin u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem unkcije bubrega nije ustanovljen.

Pretilost

U pretilih ispitanika s indeksom tjelesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) >40 kg/m2 i klirensom

kreatinina >70 ml/min, AUC0-∞ daptomicina bio je značajno povećan (u prosjeku za 42 % veći) u usporedbi s kontrolnom skupinom ispitanika koji nisu bili pretili. Postoje ograničene informacije o sigurnosti i djelotvornosti daptomicina u vrlo pretilih osoba te se stoga preporučuje oprez. Za sada, međutim, nema dokaza da je potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 5.2).

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Citokrom P450 (CYP450) posreduje malo ili uopće ne posreduje u metabolizmu daptomicina. Nije vjerojatno da će daptomicin inhibirati niti inducirati pretvorbu lijekova koji se metaboliziraju putem

sustava P450.

Provedena su ispitivanja interakcije lijeka Cubicin s aztreonamom, tobramicinom, varfarinom i

probenecidom. Daptomicin nije utjecao na farmakokinetiku varfarina i probenecida, niti su navedeni lijekovi utjecali na farmakokinetiku daptomicina. Aztreonam nije značajno promijenio farmakokinetiku daptomicina.

Iako su uočene male promjene u farmakokinetici daptomicina i tobramicina tijekom istodobne primjene intravenske infuzije tijekom 30 minuta, pri čemu je Cubicin primijenjen u dozi od 2 mg/kg, te promjene nisu bile statistički značajne. Nisu poznate interakcije daptomicina i tobramicina tijekom

3631231573 Ograničena su iskustva s istodobnom primjenom lijeka Cubicin i varfarina. Nisu provedena ispitivanja istodobne primjene lijeka Cubicin i drugih antikoagulansa osim varfarina. U bolesnika koji primaju

8

1908556188778l Cubicin i varfarin potrebno je pratiti antikoagulantnu aktivnost tijekom prvih nekoliko dana nakon uvođenja terapije ijekom Cubicin.

4318921160372 3385816642260 Postoji ograničeno iskustvo istodobne primjene daptomicina s drugim lijekovima koji mogu izazvati miopatiju (npr. inhibitori HMG-CoA reduktaze). Međutim, u odraslih bolesnika koji su uzimali jedan od tih lijekova istodobno s lijekom Cubicin javilo se nekoliko slučajeva izraženih porasta razina CPK i nekoliko slučajeva rabdomiolize. Preporučuje se da se drugi lijekovi povezani s miopatijom, ako je moguće, privremeno ukinu tijekom liječenja lijekom Cubicin, osim ako koristi od istodobne primjene ne nadmašuju rizik. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, CPK razine treba određivati češće od jedanput tjedno i bolesnike treba pozorno pratiti radi pojave bilo kojeg znaka ili simptoma koji može

ukazivati na miopatiju. Vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.3.

Daptomicin se primarno uklanja bubrežnom filtracijom tako da njegove razine u plazmi mogu porasti pri istodobnoj primjeni s lijekovima koji smanjuju bubrežnu filtraciju (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi i COX-2 inhibitori). Osim toga, pri istodobnoj primjeni postoji i mogućnost farmakodinamičke interakcije zbog dodatnih učinaka na bubrege. Stoga se savjetuje oprez pri istodobnoj primjeni daptomicina s bilo kojim lijekom za koji je poznato da smanjuje bubrežnu

filtraciju.

378813030446p 3971199644212 Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, rijavljeni su slučajevi interferencije između daptomicina i određenih reagensa koji se koriste pri nekim određivanjima protrombinskog vremena/internacionalnog normaliziranog omjera (PV/INR). Ta je interferencija dovela do lažnog produljenja PV i povećanja INR. Ako se u bolesnika koji primaju daptomicin uoče neobjašnjive nenormalnosti PV/INR, potrebno je razmotriti moguću in vitro interakciju u laboratorijskoj pretrazi. Mogućnost dobivanja pogrešnih rezultata može se smanjiti tako da se uzorci za određivanje PV ili INR uzmu u vrijeme kada su koncentracije daptomicina u plazmi najniže (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nisu dostupni klinički podaci o primjeni daptomicina u trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni

razvoj (vidjeti dio 5.3).

Cubicin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije doista nužno, odnosno smije se primjenjivati samo ako očekivana korist nadmašuje mogući rizik.

Dojenje

389160136145p Tijekom ispitivanja pojedinačnog slučaja, Cubicin je rimijenjen intravenozno svaki dan tijekom

28 dana u dozi od 500 mg/dan majci koja je dojila, te su 27. dana prikupljeni uzorci izdojenog mlijeka

5339730168719 bolesnice tijekom razdoblja od 24 sata. Najviša izmjerena koncentracija daptomicina u majčinom mlijeku iznosila je 0,045 µg/ml, što predstavlja nisku koncentraciju. Stoga, dok se ne bude raspolagalo većim brojem podataka, treba prekinuti dojenje ukoliko se Cubicin primjenjuje u dojilja.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o utjecaju daptomicina na plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Na temelju prijavljenih nuspojava, nije vjerojatno da bi Cubicin utjecao na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

9

8388856401943a Organski sustavUčestalost NuspojaveInfekcije i infestacijeČesto: Gljivične infekcije, infekcija mokraćnog sustava, infekcija CandidomManje često: FungemijaNepoznato*: Proljev povezan s Clostridioides difficile**Poremećaji krvi i limfnogČesto: AnemijasustavaManje često: Trombocitemija, eozinofilija, povećanjeinternacionalnog normaliziranog omjera (INR), leukocitozaRijetko: Produljenje protrombinskog vremena (PV)Nepoznato*: TrombocitopenijaPoremećaji imunološkogNepoznato*: Preosjetljivost**, koja se očitovala kao izolirana sustava spontana sigurnosna izvješća koja su uključivala, alinisu bila ograničena na ngioedem, plućnu eozinofiliju, osjećaj orofaringealnog oticanja, anafilaksija**, reakcije na infuziju, uključujući sljedeće simptome: tahikardiju, piskanje, vrućicu, tresavicu, sistemsku pojavu crvenila uz osjećaj vrućine, vrtoglavicu, sinkopu i metalni okus u ustima

Sažetak sigurnosnog profila

17154521667 U kliničkim je ispitivanjima Cubicin primalo 2011 odraslih ispitanika. U tim ispitivanjima, dnevnu

dozu od 4 mg/kg primao je 1221 ispitanik, od toga 1108 bolesnika i 113 zdravih dobrovoljaca; dnevnu dozu od 6 mg/kg primalo je 460 ispitanika, od toga 304 bolesnika i 156 zdravih dobrovoljaca. U

2787860129748 5949496290683 3949563480598v pedijatrijskim ispitivanjima, od 372 bolesnika koji su primali Cubicin, njih 61 primilo je jednu dozu, a 311 primalo je terapijski režim za kompliciranu infekciju kože i mekih tkiva ili bakterijemiju izazvanu bakterijom S. aureus (dnevne doze bile su u rasponu od 4 mg/kg do 12 mg/kg). Učestalost prijavljenih nuspojava (za koje je istraživač ocijenio da su možda, jerojatno ili sigurno povezane s lijekom) bila je slična za Cubicin i lijekove usporedbe.

144830829997p Najčešće rijavljene nuspojave (česta učestalost (≥1/100 do <1/10)) su:

2394859501486 Gljivične infekcije, infekcija mokraćnog sustava, infekcija Candidom, anemija, anksioznost, nesanica, omaglica, glavobolja, hipertenzija, hipotenzija, gastrointestinalni i abdominalni bolovi, mučnina, povraćanje, konstipacija, proljev, flatulencija, napuhnutost i distenzija trbuha, promijenjeni nalazi jetrene funkcije (povišenje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) ili alkalne fosfataze (ALP)), osip, pruritus, bolovi u ekstremitetima, povišenje razine kreatin fosfokinaze u serumu (CPK), reakcije na mjestu primjene infuzije, vrućica, astenija.

Manje učestale, ali ozbiljnije nuspojave, uključuju reakcije preosjetljivosti, eozinofilnu pneumoniju (koja se povremeno manifestira kao organizirana pneumonija), reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), angioedem i rabdomiolizu.

Tablični prikaz nuspojava

217678029749p Sljedeće nuspojave su rijavljene tijekom terapije i u razdoblju praćenja s učestalošću koja je definirana kao vrlo često (1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih

podataka):

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i sigurnosnih izvješća nakon stavljanja lijeka u promet

10

838885718057f Poremećaji metabolizma i Manje često: Smanjen apetit, hiperglikemija, elektrolitni disbalans prehranePsihijatrijski poremećajiČesto: Anksioznost, nesanicaPoremećaji živčanog sustavaČesto: Omaglica, glavoboljaManje često: Parestezija, poremećaj osjeta okusa, tremor, iritacijaokaNepoznato*: Periferna neuropatija**Poremećaji uha i labirintaManje često: VrtoglavicaSrčani poremećajiManje često: Supraventrikularna tahikardija, ekstrasistoleKrvožilni poremećaji Često: Hipertenzija, hipotenzija Manje često: Navale vrućinePoremećaji dišnog sustava,Nepoznato*: Eozinofilna pneumonija1**, kašalj prsišta i sredoprsjaPoremećaji probavnog sustavaČesto: Gastrointestinalni i abdominalni bolovi, mučnina, povraćanje, konstipacija, proljev, flatulencija,napuhnutost i distenzija trbuha Manje često: Dispepsija, glositisPoremećaji jetre i žučiČesto: Promijenjeni nalazi jetrene funkcije2 (povišenje alanin aminotransferaze (ALT), aspartataminotransferaze (AST) ili alkalne fosfataze (ALP)) Rijetko: ŽuticaPoremećaji kože i potkožnogČesto: Osip, pruritus tkivaManje često: UrtikarijaNepoznato*: Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), reakcija na lijek s eozinofilijom isistemskim simptomima (DRESS)**, vezikulobulozni osip sa ili bez zahvaćanja sluznica (SJS ili TEN)**Poremećaji mišićno-koštanogČesto: Bolovi u ekstremitetima, povišenje razine kreatin sustava i vezivnog tkiva fosfokinaze u serumu (CPK)2Manje često: Miozitis, povišen mioglobin, slabost mišića, bol u mišićima, artralgija, povišena razina laktat dehidrogenaze u serumu (LDH), grčevi u mišićimaNepoznato*: Rabdomioliza3 **Poremećaji bubrega iManje često: Oštećenje unkcije bubrega, uključujući zatajenje mokraćnog sustava bubrega i bubrežnu insuficijenciju, povišena razinakreatinina u serumuNepoznato*: Tubulointersticijski nefritis (TIN)**Poremećaji reproduktivnogManje često: Vaginitis sustava i dojkiOpći poremećaji i reakcije naČesto: Reakcije na mjestu primjene infuzije, vrućica, mjestu primjene astenijaManje često: Umor, bolovi

11

8388851142s 1 S i i * Temeljeno na sigurnosnim izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet. Budući da se radi o spontano prijavljenim nuspojavama unutar populacije neodređene veličine, nije moguće pouzdano procijeniti učestalost te se ona toga definira kao nepoznata.

** Vidjeti dio 4.4.

1Iako je točna incidencija eozinofilne pneumonije povezane s daptomicinom nepoznata, do sada je stopa prijavljivanja spontanih izvješća bila vrlo niska (<1/10 000).

2U nekim slučajevima miopatije koje su uključivale povišenje CPK i mišićne simptome, bolesnici su također imali i povišene transaminaze. Povišene transaminaze su vjerojatno bile povezane s učinkom na skeletne mišiće. Većina slučajeva u kojima je zabilježeno povišenje transaminaza bilo je između . i 3. stupnja toksičnosti te se povišenje enzima povuklo nakon

prestanka primjene lijeka.

3 U bolesnika kod kojih su bili dostupni klinički podaci za prosudbu, u otprilike 50 % slučajeva rabdomioliza se javila u bolesnika s ranije prisutnim oštećenjem funkcije bubrega, ili u onih koji

su istodobno primali lijekove za koje je poznato da izazivaju rabdomiolizu.

Sigurnosni podaci o primjeni daptomicina putem 2-minutne intravenske injekcije su dobiveni iz dva farmakokinetička ispitivanja u zdravih odraslih dobrovoljaca. Temeljeno na rezultatima tih ispitivanja, oba načina primjene daptomicina, 2-minutna intravenska injekcija i 30-minutna intravenska infuzija, imali su sličan sigurnosni profil i profil podnošljivosti. Nije bilo značajne razlike u lokalnoj podnošljivosti niti u prirodi i učestalosti nuspojava.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja preporučuju se potporne mjere. Daptomicin se iz tijela sporo uklanja hemodijalizom (otprilike 15 % primijenjene doze ukloni se tijekom 4 sata) ili peritonejskom dijalizom (otprilike 11 % primijenjene doze ukloni se tijekom 48 sati).

Farmakoterapijska skupina: Antibakterijski lijekovi za sustavnu primjenu, Ostali antibakterijski lijekovi, ATK oznaka: J01XX09

Mehanizam djelovanja

Daptomicin je prirodni ciklički lipopeptid koji djeluje samo na Gram-pozitivne bakterije.

Mehanizam djelovanja obuhvaća vezanje (u prisutnosti kalcijevih iona) na bakterijsku membranu stanica i u fazi rasta i u fazi mirovanja, čime uzrokuje depolarizaciju koja vodi k brzoj inhibiciji

sinteze proteina, DNK i RNK. Ishod je smrt bakterijske stanice uz zanemarivu lizu stanice.

Odnos farmakokinetike/farmakodinamike

Daptomicin iskazuje brzu, o koncentraciji ovisnu baktericidnu aktivnost prema Gram-pozitivnim mikroorganizmima in vitro te u životinjskim modelima n vivo. U životinjskih modela omjeri AUC/MIK i Cmax/MIK koreliraju s djelotvornošću i očekivanom smrću bakterija n vivo pri

jednokratnim dozama koje odgovaraju dozama za odrasle od 4 mg/kg i 6 mg/kg jedanput na dan u ljudi.

12

Mehanizmi rezistencije

2141728351770u 4424966482200 4175538673335e Izolirani su sojevi sa smanjenom osjetljivošću na daptomicin, posebno pri liječenju bolesnika s infekcijama koje je teško liječiti i/ili nakon produljene primjene. Osobito su zabilježeni izvještaji neuspješnog liječenja bolesnika inficiranih sa Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ili Enterococcus faecium, uključujući bolesnike s bakterijemijom, a koji su povezani s naknadnom pojavom mikroorganizama sa smanjenom osjetljivošću ili videntnom rezistencijom na daptomicin

tijekom terapije.

Mehanizam (mehanizmi) rezistencije na daptomicin još nije (nisu) u potpunosti razjašnjen(i).

Granične koncentracije

Granična minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) koju je odredio Europski odbor za ispitivanje

antimikrobne osjetljivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) za stafilokoke i streptokoke (osim za S. pneumoniae) iznosi ≤1 mg/l za osjetljive i >1 mg/l za rezistentne.

Osjetljivost

Prevalencija rezistencije određenih vrsta može se razlikovati zemljopisno i tijekom vremena te je stoga poželjno imati lokalne informacije o rezistenciji, posebno pri liječenju teških infekcija. Po potrebi,

kada je lokalna prevalencija rezistencije takva da je opravdanost primjene lijeka barem u nekim vrstama infekcija upitna, potrebno je zatražiti stručni savjet.

838885-2009778Uobičajeno osjetljive vrsteStaphylococcus aureus *Staphylococcus haemolyticusKoagulaza-negativni stafilokoki Streptococcus agalactiae*Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*Streptococcus pyogenes*Streptokoki skupine GClostridium perfringensPeptostreptococcus sppMikroorganizmi s prirođenom rezistencijom Gram-negativni mikroorganizmi* označava vrste za koje se smatra da je aktivnost na njih zadovoljavajuće dokazana kliničkim ispitivanjima.

219659130018u Klinička djelotvornost odraslih

1389265160117 U dva klinička ispitivanja kompliciranih infekcija kože i mekih tkiva u odraslih, 36 % bolesnika liječenih lijekom Cubicin zadovoljilo je mjerila za sindrom sustavnog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrome, SIRS). Najčešća vrsta infekcije koja se liječila bila je infekcija rane (38 % bolesnika), dok je 21 % imalo velike apscese. Pri donošenju odluke o primjeni lijeka Cubicin potrebno je uzeti u obzir i ta ograničenja dosad liječene populacije bolesnika.

U randomiziranom, kontroliranom, otvorenom ispitivanju na 235 odraslih bolesnika s bakterijemijom

izazvanom Staphylococcus aureus (odnosno s najmanje jednom pozitivnom kulturom krvi na Staphylococcus aureus prije primjene prve doze), 19 od 120 bolesnika liječenih lijekom Cubicin zadovoljilo je mjerila za desnostrani infektivni endokarditis. Od tih 19 bolesnika, 11 je imalo infekciju

izazvanu Staphylococcus aureus osjetljivim na meticilin, a njih 8 imalo je infekciju izazvanu

Staphylococcus aureus rezistentnim na meticilin. Stope uspjeha u bolesnika s desnostranim infektivnim endokarditisom prikazane su u tablici niže.

13

Populacija 90733882174088981949116568	Daptomicin	Komparator	Razlike u uspjehu
	n/N (%)	n/N (%)	Stope (95 % CI)
Populacija planirana za liječenje (engl. intention to treat, ITT)
Desnostrani infektivni endokarditis	8/19 (42,1 %)	7/16 (43,8 %)	-1,6 % (-34,6; 31,3)
Populacija po protokolu (PP)
Desnostrani infektivni endokarditis	6/12 (50,0 %)	4/8 (50,0 %)	0,0 % (-44,7; 44,7)

3144263160279 3620389511739l Neuspjeh u liječenju zbog ustrajnih i/ili rekurentnih infekcija izazvanih Staphylococcus aureus uočen je u 19/120 (15,8 %) bolesnika liječenih lijekom Cubicin, u 9/53 (16,7 %) bolesnika liječenih vankomicinom i u 2/62 (3,2 %) bolesnika liječena polusintetskim anti-stafilokoknim penicilinom. Od tih neuspjelih slučajeva, šest bolesnika liječenih ijekom Cubicin i jedan bolesnik liječen

vankomicinom imali su infekcije izazvane Staphylococcus aureus kod kojih se tijekom ili nakon terapije povećao MIK za daptomicin (vidjeti “Mehanizmi rezistencije” iznad). Većina bolesnika u kojih je uspjeh izostao zbog ustrajnih ili rekurentnih infekcija izazvanih Staphylococcus aureus imala je duboko smještene infekcije te nije bila podvrgnuta potrebnim kirurškim zahvatima.

Klinička djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika

Sigurnost i djelotvornost daptomicina ocijenjene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina

(Ispitivanje DAP-PEDS-07-03) s kompliciranom infekcijom kože i mekog tkiva uzrokovanom Gram pozitivnim patogenima. Bolesnici su bili postupno uključeni u dobro definirane dobne skupine i

dobivali o dobi ovisne doze jedanput na dan tijekom do 14 dana, kako slijedi:

• Dobna skupina 1 (n=113): 12 do 17 godina liječeni daptomicinom u dozi od 5 mg/kg ili standardom skrbi (SOC, engl. standard-of-care) kao komparatorom;

• Dobna skupina 2 (n=113): 7 do 11 godina liječeni daptomicinom u dozi od 7 mg/kg ili SOC;

• Dobna skupina 3 (n=125): 2 do 6 godina liječeni daptomicinom u dozi od 9 mg/kg ili SOC;

• Dobna skupina 4 (n=45): 1 do <2 godine liječeni daptomicinom u dozi od 10 mg/kg ili SOC.

Primarni cilj ispitivanja DAP-PEDS-07-03 bio je ocijeniti sigurnost liječenja. Sekundarni ciljevi bili su procjena djelotvornosti doza intravenskog daptomicina koje su ovisile o dobi u usporedbi s

4268423178956i 5754624674256S liječenjem standardnom skrbi. Ključna mjera djelotvornosti bio je klinički ishod prema definiciji naručitelja ispitivanja kod utvrđivanja izlječenja, koju je defnirao medicinski direktor koji nije bio upoznat s pojedinostima. U ispitivanju je liječeno ukupno 389 ispitanika, uključujući 256 ispitanika koji su primali daptomicin i 133 bolesnika koji su primali SOC. U svim populacijama stope kliničkog uspjeha bile su usporedive između skupina liječenih daptomicinom i skupina liječenih OC-om, što podupire primarnu analizu djelotvornosti u populaciji planiranoj za liječenje.

Sažetak kliničkog ishoda prema definiciji naručitelja ispitivanja kod utvrđivanja izlječenja:

907338-4804Klinički uspjeh u pedijatrijskih bolesnika s kompliciranom infekcijom

kože i mekih tkiva

Populacija planirana za liječenje Modificirana populacija planirana za liječenje

Klinički ocjenjiva populacija

Mikrobiološki ocjenjiva populacija (ME )

Daptomicin n/N (%)

227/257 (88,3 %)

186/210 (88,6 %)

204/207 (98,6 %)

164/167 (98,2 %)

Komparator n/N (%)

114/132 (86,4 %)

92/105 (87,6 %)

99/99 (100 %)

78/78 (100 %)

% razlike

2,0

0,9

-1,5

-1,8

Stopa ukupnog terapijskog odgovora bila je slična i za skupine liječene daptomicinom i standardnom skrbi za infekcije uzrokovane MRSA-om, MSSA-om i bakterijom Streptococcus pyogenes (vidjeti

tablicu u nastavku; mikrobiološki ocjenjiva populacija); stope odgovora bile su >94 % za obje liječene skupine za sve ove česte patogene.

14

9073388158028( 90733879629008981949069324

Sažetak ukupnog terapijskog odgovora prema tipu početnog patogena (mikrobiološki ocjenjiva populacija):

907338-1340222i Patogen Ukupna stopa uspjeha a u pedijatrijskihbolesnika s kompliciranom infekcijom kože i mek h tkiva n/N (%)Daptomicin KomparatorStaphylococcus aureus osjetljiv na meticilin (MSSA) 68/69 (99 %) 28/29 (97 %)Staphylococcus aureus otporan na meticilin (MRSA) 63/66 (96 %) 34/34 (100 %)Streptococcus pyogenes 17/18 (94 %) 5/5 (100 %)a Ispitanici koji su postigli klinički uspjeh (Klinički odgovor „Izlječenje“ ili „Poboljšanje“) i mikrobiološki uspjeh (odgovor „Iskorijenjen“ ili „Pretpostavka iskorijenjivanja“ za patogen)

klasificirani su kao ukupni terapijski uspjeh.

Sigurnost i djelotvornost daptomicina bile su procijenjene u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do

17 godina (ispitivanje DAP-PEDBAC-11-02) s bakterijemijom izazvanom bakterijom Staphylococcus aureus. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 u sljedeće dobne skupine i dobivali doze ovisno o dobi jedanput na dan do 42 dana kako slijedi:

• Dobna skupina 1 (n=21): 12 do 17 godina liječeni daptomicinom u dozi od 7 mg/kg ili SOC kao komparatorom;

• Dobna skupina 2 (n=28): 7 do 11 godina liječeni daptomicinom u dozi od 9 mg/kg ili SOC;

• Dobna skupina 3 (n=32): 1 do 6 godina liječeni daptomicinom u dozi od 12 mg/kg ili SOC.

Primarni cilj ispitivanja DAP-PEDBAC-11-02 bio je procijeniti sigurnost intravenske primjene daptomicina naspram SOC antibiotika. Sekundarni ciljevi uključivali su: klinički ishod na temelju kliničkog odgovora prema slijepoj procjeni ocjenjivača (uspjeh [izlječenje, poboljšanje], neuspjeh ili neocjenjivo) prilikom dolaska zbog utvrđivanja izlječenja; i mikrobiološkog odgovora (uspjeh, neuspjeh, neocjenjivo) na temelju procjene zaraznog patogena s početka ispitivanja prilikom utvrđivanja izlječenja.

U ispitivanju je bio liječen ukupno 81 ispitanik, uključujući 55 ispitanika koji su primili daptomicin i 26 ispitanika koji su primili standarnu skrb. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici u dobi od 1 do <2 godine. U svim je populacijama stopa kliničkog uspjeha u skupini liječenoj daptomicinom bila usporediva s onom u skupini liječenoj standardnom skrbi.

90733829437o Sažeti prikaz kliničkog ishoda prema slijepoj procjeni cjenitelja pri utvrđivanju izlječenja: Klinički uspjeh u pedijatrijskih bolesnika

s bakterijemijom izazvanom bakterijom

S. aureus

Modificirana populacija planirana za liječenje MITT) Mikrobiološki modificirana populacija planirana za liječenje

(mMITT)

Klinički ocjenjiva populacija

Daptomicin n/N (%)

46/52 (88,5 %)

45/51 (88,2 %)

36/40 (90,0 %)

Komparator n/N (%)

19/24 (79,2 %)

17/22 (77,3 %)

9/12 (75,0 %)

% razlike

9,3 %

11,0 %

15,0 %

4920615194368( Mikrobiološki ishod kod utvrđivanja izlječenja infekcija uzrokovanih MRSA ili MSSA u skupinama liječenima daptomicinom i standardnom skrbi prikazan je u tablici niže mMITT populacija).

15

Patogen	Stopa mikrobiološkog uspjeha u pedijatrijskih bolesnika s bakterijemijom izazvanom bakterijom S. aureus
	Daptomicin	Komparator
Staphylococcus aureus osjetljiv na meticilin (MSSA)	43/44 (97,7 %)	19/19 (100,0 %)
Staphylococcus aureus rezistentan na meticilin	6/7 (85,7 %)	3/3 (100,0 %)

Farmakokinetika daptomicina općenito je linearna i neovisna o vremenu pri dozama od 4 do 12 mg/kg koje su primijenjene kao jednokratne dnevne doze putem 30-minutne intravenske infuzije zdravim odraslim dobrovoljcima do 14 dana. Ravnotežne su koncentracije postignute s trećom dnevnom dozom.

ispitanika nakon primjene daptomicina u obliku 30-minutne intravenske infuzije i 2-minutne intravenske injekcije dokazana usporediva izloženost (AUC i Cmax).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se daptomicin nakon peroralne primjene ne apsorbira u značajnoj mjeri.

Distribucija

Volumen distribucije daptomicina u ravnotežnom stanju bio je u zdravih odraslih dobrovoljaca otprilike 0,1 l/kg te je bio neovisan o dozi. U štakora su ispitivanja raspodjele u tkiva pokazala da daptomicin samo minimalno prolazi krvno-moždanu barijeru i posteljičnu barijeru nakon jednokratne i višekratnih doza.

292239729696p 1535602321949 Daptomicin se reverzibilno veže na roteine plazme u ljudi, na način neovisan o koncentraciji. U zdravih odraslih dobrovoljaca i u odraslih bolesnika liječenih daptomicinom, uključujući ispitanike s oštećenjem funkcije bubrega, vezanje na proteine iznosilo je u prosjeku oko 90 %.

Biotransformacija

U in vitro ispitivanjima daptomicin se nije metabolizirao putem mikrosoma ljudske jetre. In vitro

ispitivanja na ljudskim hepatocitima pokazala su da daptomicin ne inhibira niti inducira aktivnost sljedećih izoenzima ljudskog sustava citokroma P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Nije vjerojatno da će daptomicin inhibirati ili inducirati metabolizam lijekova koji se metaboliziraju putem

sustava P450.

Nakon infuzije 14C-daptomicina u zdravih odraslih dobrovoljaca, radioaktivnost plazme bila je slična koncentraciji utvrđenoj mikrobiološkom analizom. Neaktivni metaboliti pronađeni su u mokraći, a određeni su razlikom ukupne radioaktivne koncentracije i mikrobiološki aktivne koncentracije. U zasebnom ispitivanju nisu nađeni metaboliti u plazmi, a u mokraći je nađena manja količina triju oksidativnih metabolita te jedan neutvrđeni spoj. Metabolički put nije utvrđen.

Eliminacija

Daptomicin se izlučuje prvenstveno putem bubrega. Istodobna primjena probenecida i daptomicina ne utječe na farmakokinetiku daptomicina u ljudi, što ukazuje da je aktivna tubularna sekrecija daptomicina minimalna, ili je uopće nema.

Nakon intravenske primjene, klirens plazme za daptomicin iznosi otprilike 7 do 9 ml/h/kg, a bubrežni klirens iznosi 4 do 7 ml/h/kg.

U ispitivanju masene bilance pomoću radioaktivno označenog materijala, temeljeno na ukupnoj radioaktivnosti, 78 % primijenjene doze nađeno je u mokraći, dok je otprilike 50 % doze nađeno u

16

mokraći u obliku nepromijenjenog daptomicina. Oko 5 % primijenjene radioaktivnosti izlučilo se stolicom.

Posebne populacije

Starije osobe

5234559196107A Nakon jednokratne primjene lijeka Cubicin u dozi od 4 mg/kg intravenski tijekom 30 minuta, prosječni ukupni klirens daptomicina bio je otprilike 35 % manji, a prosječni UC0-∞ bio je otprilike 58 % veći u starijih ispitanika (≥75 godina starosti) u usporedbi sa skupinom mladih zdravih ispitanika (18 do 30 godina starosti). Nije bilo razlika u Cmax. Uočene razlike su najvjerojatnije posljedica fiziološkog smanjenja bubrežne funkcije u starijoj populaciji.

3900804191275f Prilagođavanje doze samo zbog dobi nije potrebno. Međutim, potrebno je procijeniti funkciju bubrega, i dozu smanjiti ako postoji dokaz o teškom oštećenju unkcije bubrega.

Djeca i adolescenti (u dobi od 1 do 17 godina)

Farmakokinetika daptomicina u pedijatrijskih ispitanika bila je procijenjena u 3 farmakokinetička ispitivanja primjene jednokratne doze. Nakon jednokratne doze lijeka Cubicin od 4 mg/kg, ukupni

klirens normaliziran prema tjelesnoj težini i poluvijek eliminacije daptomicina u adolescenata (u dobi od 12-17 godina) s Gram-pozitivnom infekcijom bili su slični onima u odraslih. Nakon jednokratne

doze lijeka Cubicin od 4 mg/kg, ukupni klirens daptomicina u djece u dobi od 7 do 11 godina s Gram-pozitivnom infekcijom bio je viši nego u adolescenata, dok je poluvijek eliminacije bio kraći. Nakon jednokratne doze lijeka Cubicin od 4, 8 ili 10 mg/kg, ukupni klirens i poluvijek eliminacije

5403723182597l daptomicina u djece u dobi od 2 do 6 godina bili su slični pri različitim dozama; ukupni klirens bio je viši, a poluvijek eliminacije kraći nego u adolescenata. Nakon jednokratne doze ijeka Cubicin od

6 mg/kg, klirens i poluvijek eliminacije daptomicina u djece u dobi od 13 do 24 mjeseca bili su slični

onima u djece u dobi od 2 do 6 godina koja su primila jednokratnu dozu od 4-10 mg/kg. Rezultati ovih ispitivanja pokazuju da je izloženost (AUC) u pedijatrijskih bolesnika pri svim dozama općenito niža od one u odraslih pri usporedivim dozama.

Pedijatrijski bolesnici s kompliciranim infekcijama kože i mekih tkiva

Ispitivanje faze 4 (DAP-PEDS-07-03) provedeno je radi procjene sigurnosti, djelotvornosti i

5576316357948T farmakokinetike daptomicina u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do uključivo 17 godina) s kompliciranim infekcijama kože i mekih tkiva uzrokovanima Gram-pozitivnim patogenima. Farmakokinetika daptomicina u bolesnika u ovom ispitivanju sažeto je prikazana u ablici 2. Nakon primjene višekratnih doza, izloženost daptomicinu bila je slična u svim dobnim skupinama nakon prilagodbe doze na temelju tjelesne težine i dobi. Izloženost u plazmi postignuta uz ove doze bila je sukladna onoj postignutoj u ispitivanju kompliciranih infekcija kože i mekih tkiva u odraslih (nakon

doze od 4 mg/kg jedanput na dan u odraslih).

838885463731Raspon dobi12-17 godina (N=6) 7-11 godina (N=2)a 2-6 godina (N=7)1 do <2 godina (N=30)bDoza trajanje infuzije 5 mg/kg 30 minuta 7 mg/kg 30 minuta 9 mg/kg 60 minuta 10 mg/kg60 minutaAUC0-24h (g×h/ml)387 (81) 438 439 (102) 466Cmax (g/ml) 62,4 (10,4) 64,9; 74,4 81,9 (21,6) 79,2Prividni t1/2 (h) 5,3 (1,6) 4,6 3,8 (0,3) 5,04CL/wt (ml/h/kg) 13,3 (2,9) 16,0 21,4 (5,0) 21,5Tablica 2 Srednja vrijednost (standardna devijacija) farmakokinetike daptomicina u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do 17 godina) s kompliciranom infekcijom kože i mekih tkiva u ispitivanju DAP-PEDS-07-03

231698824250p Vrijednosti farmakokinetičkih arametara procijenjene analizom bez uključivanja odjeljaka.

aPrijavljene pojedinačne vrijednosti jer su se farmakokinetički uzorci dobili od samo dva bolesnika u ovoj dobnoj skupini da bi se omogućila farmakokinetička analiza; AUC, prividni t1/2 i CL/wt mogli su se odrediti samo u jednog od ta dva bolesnika. bFarmakokinetička analiza provedena na objedinjenom farmakokinetičkom profilu sa srednjim vrijednostima koncentracija u

17

svih ispitanika u svakoj vremenskoj točki.

Pedijatrijski bolesnici s bakterijemijom izazvanom bakterijom S. aureus

Ispitivanje faze 4 (DAP-PEDBAC-11-02) bilo je provedeno radi procjene sigurnosti, djelotvornosti i farmakokinetike daptomicina u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do uključivo 17 godina) s bakterijemijom izazvanom bakterijom S. aureus. Farmakokinetika daptomicina u bolesnika u ovom

273646922333T 2001271314002 ispitivanju sažeto je prikazana u ablici 3. Nakon primjene višestrukih doza, izloženost daptomicinu bila je slična u svim dobnim skupinama nakon prilagodbe doze na temelju tjelesne težine i dobi. Izloženost u plazmi postignuta uz ove doze bila je sukladna onoj postignutoj u ispitivanju

bakterijemije izazvane bakterijom S. aureus u odraslih bolesnika (nakon doze od 6 mg/kg jedanput na dan u odraslih).

Tablica 3 Srednja vrijednost (standardna devijacija) farmakokinetike daptomicina u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do 17 godina) s bakterijemijom izazvanom bakterijom S.

aureus u ispitivanju DAP-PEDBAC-11-02

Raspon dobi	12-17 godina (N=13)	7-11 godina (N=19)	1 do 6 godina (N=19)*
Doza	7 mg/kg	9 mg/kg	12 mg/kg
AUC0-24h (g×h/ml)	656 (334)	579 (116)	620 (109)
Cmax (g/ml)	104 (35,5)	104 (14,5)	106 (12,8)
Prividni t1/2 (h)	7,5 (2,3)	6,0 (0,8)	5,1 (0,6)
CL/wt (ml/h/kg)	12,4 (3,9)	15,9 (2,8)	19,9 (3,4)

Vrijednosti farmakokinetičkih parametara procijenjene pomoću modela s rijetko prikupljenim farmakokinetičkim uzorcima od pojedinih bolesnika u ispitivanju.

2492629184871< * Srednja vrijednost (standardna devijacija) izračunata za bolesnike u dobi od 2 do 6 godina, budući da u ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici u dobi od 1 do 2 godine. Simulacija korištenjem modela populacijske farmakokinetike pokazala je da bi AUCss (površina ispod krivulje u stanju mirovanja) daptomicina u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do <2 godine koji su primali 12 mg/kg na dan bio usporediv s onim primijećenim u odraslih bolesnika koja su primali 6 mg/kg na dan.

Pretilost

U usporedbi s ispitanicima koji nisu bili pretili, sustavna izloženost daptomicinu, mjerena pomoću AUC, bila je za oko 28 % veća u umjereno pretilih ispitanika (indeks tjelesne mase 25-40 kg/m2) a 42 % veća u ekstremno pretilih ispitanika (indeks tjelesne mase >40 kg/m2). Međutim, smatra se da samo zbog pretilosti dozu ne treba prilagođavati.

Spol

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici daptomicina s obzirom na spol.

Rasa

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici daptomicina u ispitanika crne rase ili Japanaca u odnosu na ispitanike bijele rase.

1457992572 Oštećenje funkcije bubrega

Nakon primjene jednokratne intravenske doze daptomicina od 4 mg/kg ili 6 mg/kg tijekom 30 minuta

40424927823 odraslim ispitanicima s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega, ukupni klirens daptomicina (CL) se smanjivao, a sustavna izloženost (AUC) se povećavala kako se pogoršavala bubrežna funkcija

(smanjivao klirens kreatinina).

4163270321409 Temeljem farmakokinetičkih podataka i modela, tijekom prvog dana nakon primjene daptomicina u dozi od 6 mg/kg odraslim bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj

dijalizi, AUC daptomicina bio je 2 puta veći u usporedbi s odraslim bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom koji su primili istu dozu. Drugog dana, nakon primjene doze od 6 mg/kg

25215851752821 odraslim bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi, AUC daptomicina bio je približno ,3 puta veći u odnosu na AUC opažen nakon primjene druge doze od

6 mg/kg odraslim bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Temeljem navedenog preporučuje

18

se da se odraslim bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi daptomicin primjenjuje jedanput svakih 48 sati u preporučenoj dozi za određenu vrstu infekcije koja se liječi (vidjeti dio 4.2).

488708729631f Režim doziranja lijeka Cubicin u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem unkcije bubrega nije ustanovljen.

1457941224 Oštećenje funkcije jetre

1427714160244 3432500642133 Farmakokinetika daptomicina u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B oštećenja funkcije jetre), nakon primjene jednokratne doze od 4 mg/kg, nije se promijenila u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca istog spola, dobi i tjelesne težine. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu pri primjeni daptomicina. Farmakokinetika daptomicina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) nije ispitivana.

Primjena daptomicina bila je povezana s minimalnim do blagim degenerativnim/regenerativnim promjenama u skeletnim mišićima u štakora i psa. Mikroskopske su promjene u skeletnim mišićima bile minimalne (otprilike 0,05 % zahvaćenih miofibrila), a više doze su bile praćene porastima CPK-a. Fibroza ni rabdomioliza nisu uočeni. Ovisno o trajanju ispitivanja, svi učinci na mišiće, uključujući

mikroskopske promjene, bili su posve reverzibilni unutar 1-3 mjeseca nakon prekida doziranja. U glatkim mišićima i srčanom mišiću nisu uočene nikakve funkcionalne ni patološke promjene.

385794629371L Najniža razina pri kojoj se mogu uočiti učinci (engl. owest Observable Effect Level, LOEL) za miopatiju se u štakora i pasa javila pri razinama izloženosti od 0,8 do 2,3 puta većim od terapijskih

razina u ljudi uz 6 mg/kg (30-minutna intravenska infuzija) u bolesnika s urednom funkcijom bubrega. Budući da je farmakokinetika usporediva (vidjeti dio 5.2), sigurnosne granice za oba načina primjene su vrlo slične.

Ispitivanje na psima pokazalo je da se miopatija skeletnih mišića ublažila nakon primjene jedanput na dan, u usporedbi s podijeljenim doziranjem jednake ukupne dnevne doze, što pokazuje da su učinci vezani uz miopatiju u životinja bili prvenstveno povezani s vremenskim razmacima između doza.

2292643189589t 1698186963121 Učinci na periferne živce uočeni su pri višim dozama od onih povezanih s učincima na skeletne mišiće u odraslih štakora i pasa e su prvenstveno bili povezani s Cmax u plazmi. Promjene perifernih živaca bile su obilježene minimalnom do blagom degeneracijom aksona i često su bile praćene funkcionalnim promjenama. I mikroskopski i funkcionalni učinci potpuno su nestali unutar 6 mjeseci nakon prestanka doziranja. Sigurnosne granice s obzirom na učinke na periferne živce u štakora i pasa su 8 puta, odnosno 6 puta veće, temeljeno na usporedbi vrijednosti Cmax za razinu pri kojoj nema uočljivih učinaka (engl. No Observed Effect Level, NOEL), uz Cmax dosegnut doziranjem od 6 mg/kg jedanput

na dan putem 30-minutne intravenske infuzije u bolesnika s urednom funkcijom bubrega.

Nalazi in vitro i nekih in vivo ispitivanja kojima se istraživao mehanizam miotoksičnosti daptomicina pokazuju da je cilj toksičnog djelovanja plazmatska membrana diferenciranih mišićnih stanica koje se spontano kontrahiraju. Nije pronađena specifična struktura na površini stanice koja bi bila cilj izravnog djelovanja daptomicina. Također je uočen gubitak/oštećenje mitohondrija, ali uloga i važnost ovog nalaza u sveukupnoj patologiji nisu poznate. Navedeni nalaz nije povezan s učinkom na kontrakciju mišića.

Za razliku od odraslih pasa, čini se da su mladi psi osjetljiviji na pojavu lezija u perifernim živcima, nego na pojavu miopatije skeletnih mišića. U mladih su se pasa lezije na perifernim i spinalnim živcima razvile pri dozama nižim od onih povezanih s toksičnim učincima na skeletne mišiće.

1935988191644i U novorođenih pasa daptomicin je uzrokovao naglašene kliničke znakove trzanja mišića, ukočenosti mišića u udovima ograničene mogućnosti korištenja udova, što je rezultiralo smanjenjima tjelesne težine i cjelokupnog tjelesnog stanja pri dozama od ≥ 50 mg/kg/dan te je zahtijevalo prijevremeni prekid liječenja u tim doznim skupinama. Pri nižim dozama (25 mg/kg/dan), blagi i reverzibilni

19

klinički znakovi trzanja mišića i jedan slučaj ukočenosti mišića bili su uočeni bez ikakvih učinaka na tjelesnu težinu. Nije bilo histopatološke korelacije u tkivu perifernog i središnjeg živčanog sustava, ili u skeletnim mišićima, pri bilo kojoj dozi, pa su mehanizam i klinički značaj tih štetnih kliničkih

znakova stoga nepoznati.

Ispitivanje reproduktivne toksičnosti nije pokazalo učinke na plodnost, embriofetalni ni postnatalni razvoj. Međutim, daptomicin može proći kroz posteljicu gravidnih ženki štakora (vidjeti dio 5.2). Izlučivanje daptomicina u mlijeko životinja za vrijeme laktacije nije ispitivano.

Nisu provedena dugotrajna ispitivanja karcinogenosti u glodavaca. Daptomicin se nije pokazao mutagenim ni klastogenim pomoću kompleta testova za ispitivanje genotoksičnosti in vivo i in vitro.

natrijev hidroksid

Cubicin nije fizikalno ni kemijski kompatibilan s otopinama koje sadrže glukozu. Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

3 godine

3868801160510 5780786292437–Nakon rekonstitucije: dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene rekonstituirane otopine u bočici iznosi 12 sati pri 25 °C te do 48 sati pri 2 °C – 8 °C. Utvrđena kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine u infuzijskim vrećicama iznosi 12 sati pri 25 °C ili 24 sata pri 2 °C 8 °C.

Za 30-minutnu intravensku infuziju, ukupno vrijeme čuvanja (rekonstituirane otopine u bočici i razrijeđene otopine u infuzijskoj vrećici; vidjeti dio 6.6) pri 25 °C ne smije prelaziti 12 sati (ili 24 sata

1387093587–pri 2 °C 8 °C).

3937355162408–Za 2-minutnu intravensku injekciju, vrijeme čuvanja rekonstituirane otopine u bočici (vidjeti dio 6.6) pri 25 °C ne smije prelaziti 12 sati (ili 48 sati pri 2 °C 8 °C).

2931541362387 Međutim, s mikrobiološkog stajališta lijek treba primijeniti odmah. Lijek ne sadrži konzervanse niti bakteriostatike. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja odgovornost je korisnika i normalno ne smije biti dulje od 24 sata pri 2 C – 8 °C, osim ako se rekonstitucija/razrjeđivanje ne obavlja u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

241185740007 Čuvati u hladnjaku (2 C –8 C).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije ili nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Cubicin 350 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju

4122064162434” Prozirne staklene bočice (staklo tip I) od 10 ml, za jednokratnu upotrebu, s gumenim čepovima (guma tip I), aluminijskim prstenima i žutim plastičnim “ flip-off kapicama.

Cubicin 500 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju

20

4253455162057 Prozirne staklene bočice (staklo tip I) od 10 ml, za jednokratnu upotrebu, s gumenim čepovima (guma tip I), aluminijskim prstenima i plavim plastičnim “flip-off” kapicama.

300316929799il Dostupno u pakiranjima s 1 bočicom i 5 bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

5081710527 U odraslih se daptomicin može primijeniti intravenski kao infuzija tijekom 30 minuta ili kao injekcija tijekom 2 minute. Daptomicin se ne smije primijeniti kao 2-minutna injekcija pedijatrijskim

bolesnicima. Pedijatrijski bolesnici u dobi od 7 do 17 godina moraju primiti daptomicin u infuziji tijekom 30 minuta. U pedijatrijskih bolesnika mlađih od 7 godina koji primaju dozu od 9-12 mg/kg, daptomicin treba primijeniti tijekom 60 minuta (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Priprema otopine za infuziju zahtijeva dodatni korak razrjeđivanja, kao što je niže navedeno.

Cubicin za primjenu 30 ili 60-minutnom intravenskom infuzijom

49041506596 Rekonstitucijom liofiliziranog lijeka Cubicin 350 mg prašak za infuziju sa 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju dobiva se otopina u koncentraciji od 50 mg/ml.

4904150572 Rekonstitucijom liofiliziranog lijeka Cubicin 500 mg prašak za infuziju s 10 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju dobiva se otopina u koncentraciji od 50 mg/ml.

Liofilizirani lijek se otapa otprilike 15 minuta. Potpuno rekonstituiran lijek će izgledati bistro te može imati nekoliko malenih mjehurića ili pjenu oko ruba bočice.

Cubicin 350 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju

Za pripremu lijeka Cubicin za intravensku infuziju, molimo da slijedite sljedeće upute:

Za rekonstituciju ili razrjeđivanje liofiliziranog lijeka Cubicin potrebno je primjenjivati aseptičku

tehniku tijekom cijelog postupka.

Za rekonstituciju:

3884320561“ 2079244190197v 1. Potrebno je odstraniti polipropilensku „flip-off kapicu da se otkrije središnji dio gumenog čepa. Obrišite rh gumenog čepa alkoholnim tupferom ili drugom antiseptičkom otopinom i pustite da se osuši. Nakon čišćenja ne dirajte gumeni čep i pazite da ne dodiruje bilo koju drugu površinu. U štrcaljku treba povući 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju pomoću sterilne igle za prijenos promjera 21 G ili manjeg, ili pomoću uređaja bez igle i zatim ju polako ubrizgati kroz središte gumenog čepa u bočicu držeći iglu usmjerenu prema stijenci bočice.

310680031549l 2. Bočicu treba nježno vrtjeti da se ijek potpuno navlaži i zatim ostaviti stajati 10 minuta.

3. Na kraju bočicu treba nježno vrtjeti/okretati nekoliko minuta, koliko je potrebno da se dobije bistra rekonstituirana otopina. Potrebno je izbjegavati snažno miješanje/potresanje da se spriječi

pjenjenje lijeka.

3608197191289vl 4. Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene pažljivo pregledati da se osigura da je lijek u otopini te vizualno provjeriti da ne sadrži idljive čestice. Boja rekonstituirane otopine ijeka Cubicin kreće se u rasponu od blijedožute do svijetlosmeđe.

5. Rekonstituiranu otopinu zatim treba razrijediti natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) (uobičajen

volumen iznosi 50 ml). Za razrjeđivanje:

4895015154490 1753108184182n 3592957344202s 2405774827310k 1. Polako izvucite odgovarajuću rekonstituiranu tekućinu (50 mg daptomicina/ml) iz bočice pomoću ove sterilne igle promjera 21 G ili manjeg tako što ćete preokrenuti bočicu kako bi se otopina mogla spustiti do čepa. Koristeći e štrcaljkom, umetnuti iglu u preokrenutu bočicu. Držeći bočicu preokrenutu, prilikom izvlačenja otopine u štrcaljku vrh igle treba postaviti pri samom dnu otopine u bočici. Prije izvlačenja igle iz bočice, klip štrcaljke treba povući sve do kraja tijela štrcaljke ako bi se izvukla potrebna otopina iz preokrenute bočice.

2. Zrak, velike mjehure i sav višak otopine treba izbaciti kako bi se dobila potrebna doza.

3. Prenesite potrebnu rekonstituiranu dozu u 50 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %). 4. Rekonstituirana i razrijeđena otopina se zatim treba primijeniti putem intravenske infuzije

393280822191d tijekom 30 ili 60 minuta, kao što je navedeno u ijelu 4.2.

21

Cubicin 500 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju

Za pripremu lijeka Cubicin za intravensku infuziju, molimo da slijedite sljedeće upute:

Za rekonstituciju ili razrjeđivanje liofiliziranog lijeka Cubicin potrebno je primjenjivati aseptičku

tehniku tijekom cijelog postupka.

Za rekonstituciju:

1. Potrebno je odstraniti polipropilensku „flip-off“ kapicu da se otkrije središnji dio gumenog čepa. Obrišite vrh gumenog čepa alkoholnim tupferom ili drugom antiseptičkom otopinom i pustite da se osuši. Nakon čišćenja ne dirajte gumeni čep i pazite da ne dodiruje bilo koju drugu površinu. U štrcaljku treba povući 10 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju pomoću sterilne igle za prijenos promjera 21 G ili manjeg, ili pomoću uređaja bez igle i zatim ju polako ubrizgati kroz središte gumenog čepa u bočicu držeći iglu usmjerenu prema stijenci bočice.

2. Bočicu treba nježno vrtjeti da se lijek potpuno navlaži i zatim ostaviti stajati 10 minuta.

3. Na kraju bočicu treba nježno vrtjeti/okretati nekoliko minuta, koliko je potrebno da se dobije bistra rekonstituirana otopina. Potrebno je izbjegavati snažno miješanje/potresanje da se spriječi

pjenjenje lijeka.

4. Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene pažljivo pregledati da se osigura da je lijek u otopini te vizualno provjeriti da ne sadrži vidljive čestice. Boja rekonstituirane otopine lijeka Cubicin kreće se u rasponu od blijedožute do svijetlosmeđe.

5. Rekonstituiranu otopinu zatim treba razrijediti natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) (uobičajen

volumen iznosi 50 ml). Za razrjeđivanje:

1717743153951 3452749826695p 3592957344857s 1. Polako izvucite odgovarajuću rekonstituiranu tekućinu (50 mg daptomicina/ml) iz bočice pomoću nove sterilne igle promjera 21 G ili manjeg tako što ćete preokrenuti bočicu kako bi se otopina mogla spustiti do čepa. Koristeći e štrcaljkom, umetnuti iglu u preokrenutu bočicu. Držeći bočicu preokrenutu, prilikom izvlačenja otopine u štrcaljku vrh igle treba postaviti pri samom dnu otopine u bočici. Prije izvlačenja igle iz bočice, klip štrcaljke treba povući sve do kraja tijela štrcaljke kako bi se izvukla otrebna otopina iz preokrenute bočice.

2. Zrak, velike mjehure i sav višak otopine treba izbaciti kako bi se dobila potrebna doza.

3. Prenesite potrebnu rekonstituiranu dozu u 50 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %). 4. Rekonstituirana i razrijeđena otopina se zatim treba primijeniti putem intravenske infuzije

4286631230974 tijekom 30 ili 60 minuta, kao što je navedeno u dijelu .2.

Sljedeći lijekovi su se pokazali kompatibilnima kada se dodaju infuzijskoj otopini koja sadrži Cubicin: aztreonam, ceftazidim, ceftriakson, gentamicin, flukonazol, levofloksacin, dopamin, heparin i lidokain.

Cubicin za primjenu 2-minutnom intravenskom injekcijom (samo za odrasle bolesnike)

Voda se ne smije koristiti za rekonstituciju lijeka Cubicin za intravensku injekciju. Cubicin se smije rekonstituirati samo s natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %).

Rekonstitucijom liofiliziranog lijeka Cubicin 350 mg prašak za injekciju sa 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju dobiva se otopina u koncentraciji od 50 mg/ml.

Rekonstitucijom liofiliziranog lijeka Cubicin 500 mg prašak za injekciju s 10 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju dobiva se otopina u koncentraciji od 50 mg/ml.

Liofilizirani lijek se otapa otprilike 15 minuta. Potpuno rekonstituiran lijek će izgledati bistro te može imati nekoliko malenih mjehurića ili pjenu oko ruba bočice.

Cubicin 350 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju

Za pripremu lijeka Cubicin za intravensku injekciju, molimo da slijedite sljedeće upute:

Za rekonstituciju liofiliziranog lijeka Cubicin potrebno je primjenjivati aseptičku tehniku tijekom

cijelog postupka.

3884320380“ 2079244190346v 1. Potrebno je odstraniti polipropilensku „flip-off kapicu da se otkrije središnji dio gumenog čepa. Obrišite rh gumenog čepa alkoholnim tupferom ili drugom antiseptičkom otopinom i

22

pustite da se osuši. Nakon čišćenja ne dirajte gumeni čep i pazite da ne dodiruje bilo koju drugu površinu. U štrcaljku treba povući 7 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju pomoću sterilne igle za prijenos promjera 21 G ili manjeg, ili pomoću uređaja bez igle i zatim ju polako ubrizgati kroz središte gumenog čepa u bočicu držeći iglu usmjerenu prema stijenci bočice.

310680030866l 2. Bočicu treba nježno vrtjeti da se ijek potpuno navlaži i zatim ostaviti stajati 10 minuta.

3. Na kraju bočicu treba nježno vrtjeti/okretati nekoliko minuta, koliko je potrebno da se dobije bistra rekonstituirana otopina. Potrebno je izbjegavati snažno miješanje/potresanje da se spriječi

pjenjenje lijeka.

3608197191445v 4. Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene pažljivo pregledati da se osigura da je lijek u otopini te vizualno provjeriti da ne sadrži idljive čestice. Boja rekonstituirane otopine lijeka Cubicin kreće se u rasponu od blijedožute do svijetlosmeđe.

5. Polako izvucite rekonstituiranu tekućinu (50 mg daptomicina/ml) iz bočice pomoću sterilne igle

promjera 21 G ili manjeg.

4291258511869k 6. Bočicu treba preokrenuti kako bi se otopina mogla spustiti do čepa. Koristeći novu štrcaljku umetnuti iglu u preokrenutu bočicu. Držeći bočicu preokrenutu, prilikom izvlačenja otopine u štrcaljku vrh igle treba postaviti pri samom dnu otopine u bočici. Prije izvlačenja igle iz bočice, klip štrcaljke treba povući sve do kraja tijela štrcaljke ako bi se izvukla sva otopina iz preokrenute bočice.

7. Iglu treba zamijeniti novom iglom za intravensku injekciju.

8. Zrak, velike mjehure i sav višak otopine treba izbaciti kako bi se dobila potrebna doza.

9. Rekonstituirana otopina se zatim treba polagano primijeniti putem intravenske injekcije tijekom 2 minute, kao što je navedeno u dijelu 4.2.

Cubicin 500 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju

Za pripremu lijeka Cubicin za intravensku injekciju, molimo da slijedite sljedeće upute:

Za rekonstituciju liofiliziranog lijeka Cubicin potrebno je primjenjivati aseptičku tehniku tijekom

cijelog postupka.

3946216197 32089085117021 1. Potrebno je odstraniti polipropilensku „flip-off“ kapicu da se otkrije središnji dio gumenog čepa. Obrišite vrh gumenog čepa alkoholnim tupferom ili drugom antiseptičkom otopinom i pustite da se osuši. Nakon čišćenja ne dirajte gumeni čep i pazite da ne dodiruje bilo koju drugu površinu. U štrcaljku treba povući 0 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju pomoću sterilne igle za prijenos promjera 21 G ili manjeg, ili pomoću uređaja bez igle i zatim ju polako ubrizgati kroz središte gumenog čepa u bočicu držeći iglu usmjerenu prema stijenci bočice.

2. Bočicu treba nježno vrtjeti da se lijek potpuno navlaži i zatim ostaviti stajati 10 minuta.

3. Na kraju bočicu treba nježno vrtjeti/okretati nekoliko minuta, koliko je potrebno da se dobije bistra rekonstituirana otopina. Potrebno je izbjegavati snažno miješanje/potresanje da se spriječi

pjenjenje lijeka.

4. Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene pažljivo pregledati da se osigura da je lijek u otopini te vizualno provjeriti da ne sadrži vidljive čestice. Boja rekonstituirane otopine lijeka Cubicin kreće se u rasponu od blijedožute do svijetlosmeđe.

5. Polako izvucite rekonstituiranu tekućinu (50 mg daptomicina/ml) iz bočice pomoću sterilne igle

promjera 21 G ili manjeg.

6. Bočicu treba preokrenuti kako bi se otopina mogla spustiti do čepa. Koristeći novu štrcaljku umetnuti iglu u preokrenutu bočicu. Držeći bočicu preokrenutu, prilikom izvlačenja otopine u štrcaljku vrh igle treba postaviti pri samom dnu otopine u bočici. Prije izvlačenja igle iz bočice, klip štrcaljke treba povući sve do kraja tijela štrcaljke kako bi se izvukla sva otopina iz preokrenute bočice.

7. Iglu treba zamijeniti novom iglom za intravensku injekciju.

8. Zrak, velike mjehure i sav višak otopine treba izbaciti kako bi se dobila potrebna doza.

9. Rekonstituirana otopina se zatim treba polagano primijeniti putem intravenske injekcije tijekom 2 minute, kao što je navedeno u dijelu 4.2.

1295391145 Bočice lijeka Cubicin su samo za jednokratnu uporabu.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.3).

23

1935614132 Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Djelatna tvar u Cubicin prašku za otopinu za injekciju ili infuziju je daptomicin. Daptomicin je antibakterijska tvar koji može zaustaviti rast određenih bakterija. Cubicin se u odraslih osoba te u djece i adolescenata (u dobi od 1 do 17 godina) koristi za liječenje infekcija kože i tkiva ispod kože. Također se primjenjuje za liječenje infekcija u krvi kad su udružene s infekcijom kože.

Cubicin se također koristi odraslih osoba za liječenje infekcija u tkivima koja oblažu unutrašnjost srca (uključujući srčane zaliske) koje su izazvane vrstom bakterije pod nazivom Staphylococcus aureus. Također se primjenjuje za liječenje infekcija u krvi izazvanih istom rstom bakterije, kada su udružene s infekcijom srca.

Ovisno o vrsti infekcije (infekcija) koju imate, Vaš liječnik može propisati i druge antibakterijske lijekove dok se liječite ijekom Cubicin.

Ne smijete primiti Cubicin

Ako ste alergični na daptomicin ili na natrijev hidroksid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Ako se to odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru. Ako mislite da biste mogli biti alergični, obratite se za savjet liječniku ili medicinskoj sestri.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Cubicin.

- Ako imate, ili ste ranije imali, probleme s bubrezima. Vaš liječnik će možda morati promijeniti

dozu lijeka Cubicin (pogledajte dio 3 ove upute).

- Ponekada se u bolesnika koji primaju Cubicin može javiti osjetljivost ili bol u mišićima ili mišićna slabost (za više podataka pogledajte dio 4 ove upute). Ako se to dogodi, obavijestite svog liječnika. Vaš liječnik će se pobrinuti da obavite krvne pretrage i odrediti trebate li nastaviti primati Cubicin ili ne. Simptomi obično prolaze unutar nekoliko dana nakon prekida

primjene lijeka Cubicin.

- Ako ste ikada nakon uzimanja daptomicina razvili teški kožni osip ili guljenje kože, mjehuriće i/ili ranice u ustima, ili imali teške probleme s bubrezima.

- Ako ste vrlo pretili. Postoji mogućnost da razine ijeka Cubicin u Vašoj krvi budu više od onih u osoba s prosječnom tjelesnom težinom te će Vas možda trebati pozorno pratiti u slučaju

nuspojava.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru prije nego što primite Cubicin.

Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako dobijete bilo koji od sljedećih simptoma:

- Ozbiljne, akutne alergijske reakcije zabilježene su u bolesnika koji su liječeni gotovo svim antibakterijskim lijekovima, uključujući i Cubicin. Simptomi mogu uključivati piskanje, otežano disanje, oticanje lica, vrata ili grla, osip i koprivnjaču ili vrućicu.

- Ozbiljni kožni poremećaji prijavljeni su z primjenu lijeka Cubicin. Simptomi koji se javljaju kod ovih kožnih poremećaja mogu uključivati:

- pojavu ili pogoršanje vrućice,

- crvene, uzdignute ili tekućinom ispunjene mrlje na koži koje se prvotno mogu pojaviti na području Vaših pazuha, prsa ili prepona te se proširiti na veliki dio Vašeg tijela,

- mjehuriće ili ranice u Vašim ustima ili na Vašim spolnim organima.

- Ozbiljan problem s bubrezima, čiji simptomi mogu uključivati vrućicu i osip, prijavljen je uz

primjenu lijeka Cubicin.

- Neuobičajeni trnci ili utrnulost ruku ili stopala, gubitak osjeta ili poteškoće pri kretanju. Ako se to dogodi, obavijestite svog liječnika, koji će odlučiti trebate li nastaviti terapiju.

- Proljev, posebno ako uočite krv ili sluz, ili ako proljev postane težak ili dugotrajan.

- Ako Vam se pojave vrućica, kašalj ili otežano disanje, ili dođe do pogoršanja navedenih simptoma. Ovo mogu biti znakovi rijetkog, ali ozbiljnog plućnog poremećaja koji se zove eozinofilna upala pluća. Liječnik će Vam pregledati pluća te će odlučiti da li trebate nastaviti liječenje lijekom Cubicin ili ne.

Cubicin može utjecati na laboratorijske pretrage koje određuju kako dobro se Vaša krv zgrušava. Nalazi mogu pokazati da je zgrušavanje krvi slabo, premda, zapravo, nema problema. Stoga je važno da liječnik zna da primate Cubicin. Molimo da obavijestite svog liječnika da se liječite lijekom

Cubicin.

Vaš liječnik će prije početka liječenja i često tijekom liječenja ijekom Cubicin zatražiti krvne pretrage za praćenje zdravlja Vaših mišića.

Djeca i adolescenti

Cubicin se ne smije primjenjivati u djece mlađe od jedne godine jer su ispitivanja na životinjama pokazala da u ovoj dobnoj skupini može doći do teških nuspojava.

Primjena u starijih osoba

Osobe starije od 65 godina mogu primati jednaku dozu kao i druge odrasle osobe, pod uvjetom da im bubrezi dobro rade.

Drugi lijekovi i Cubicin

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Osobito je važno da spomenete sljedeće:

- Lijekove koji se zovu statini ili fibrati (za snižavanje kolesterola) ili ciklosporin (lijek koji se koristi u presađivanju radi sprječavanja odbacivanja organa ili za neka druga stanja, npr. reumatoidni artritis ili atopijski dermatitis). Moguće je da rizik od nastanka nuspojava koje pogađaju mišiće bude viši ako se bilo koji od tih lijekova (i neki drugi koji mogu utjecati na mišiće) uzima tijekom liječenja lijekom Cubicin. Vaš liječnik može odlučiti da neko vrijeme ne primate Cubicin, ili na neko vrijeme prekinuti liječenje drugim lijekom.

- Lijekove protiv bolova koji se zovu nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) ili COX-2 inhibitori (npr. celekoksib). Oni mogu utjecati na djelovanje lijeka Cubicin na bubrege.

- Oralne antikoagulanse (npr. varfarin), to su lijekovi koji sprječavaju zgrušavanje krvi. Možda će biti potrebno da liječnik prati Vaše vrijeme zgrušavanja krvi.

Trudnoća i dojenje

Cubicin se obično ne daje trudnicama. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego primite ovaj lijek.

Ako primate Cubicin ne smijete dojiti, jer on može ući u majčino mlijeko i utjecati na dojenče.

Upravljanje vozilima i strojevima

Cubicin nema poznatih učinaka na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima.

Cubicin sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine atrija.

Cubicin će Vam obično davati liječnik ili medicinska sestra.

Odrasli (u dobi od 18 godina i stariji)

Doza ovisi o Vašoj tjelesnoj težini i vrsti infekcije koja se liječi. Uobičajena doza za odrasle osobe iznosi 4 mg po kilogramu (kg) tjelesne težine jedanput na dan za kožne infekcije, a 6 mg po kilogramu tjelesne težine jedanput na dan za infekciju srca ili infekciju krvi povezanu s infekcijom kože ili srca.

U odraslih bolesnika, ta doza se daje izravno u krvotok (u venu) ili u obliku infuzije koja traje oko 30 minuta ili u obliku injekcije koja traje oko 2 minute. Jednaka se doza preporučuje i osobama starijima od 65 godina, pod uvjetom da im bubrezi dobro rade.

Ako Vaši bubrezi ne rade dobro, možda ćete Cubicin primati rjeđe, npr. jedanput svaki drugi dan. Ako idete na dijalizu, a sljedeću dozu ijeka Cubicin trebate primiti na dan dijalize, Cubicin ćete obično primiti nakon završetka dijalize.

Djeca i adolescenti (u dobi od 1 do 17 godina)

Doza za djecu i adolescente (u dobi od 1 do 17 godina) ovisi o dobi bolesnika i vrsti infekcije zbog koje se liječi. Ova doza se daje izravno u krvotok (u venu) u obliku infuzije u trajanju od 30 do

60 minuta.

Liječenje obično traje 1 do 2 tjedna za infekcije kože. Za infekcije krvi ili srca te za infekcije kože Vaš liječnik će odlučiti koliko dugo se trebate liječiti.

Detaljne upute za uporabu i rukovanje nalaze se na kraju ove upute.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti od svakoga.

Niže su navedene najozbiljnije nuspojave:

Ozbiljne nuspojave s nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- Zabilježena je reakcija preosjetljivosti (ozbiljna alergijska reakcija, uključujući anafilaksiju i angioedem) u nekim slučajevima tijekom primjene lijeka Cubicin. Ova ozbiljna alergijska reakcija zahtijeva hitnu medicinsku intervenciju. Liječniku ili medicinskoj sestri odmah kažite ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma:

- bol ili stezanje u prsnom košu, - osip ili koprivnjaču,

- oticanje oko grla,

- ubrzan ili slab puls,

- piskanje, - vrućicu,

- groznicu ili drhtavicu, - navale vrućine,

- omaglicu,

- nesvjesticu,

- metalni okus u ustima.

- Odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite neobjašnjivu bol, osjetljivost ili slabost u mišićima. roblemi s mišićima mogu biti ozbiljni, uključujući raspadanje mišića (rabdomioliza), što može dovesti do oštećenja bubrega.

Ostale ozbiljne nuspojave prijavljene uz primjenu lijeka Cubicin su:

- Rijedak, ali potencijalno ozbiljan plućni poremećaj koji se aziva eozinofilna upala pluća, do koje najčešće dolazi nakon više od 2 tjedna liječenja. Simptomi mogu uključivati otežano disanje, pojavu ili pogoršanje kašlja te pojavu ili pogoršanje vrućice.

- Ozbiljni kožni poremećaji. Simptomi mogu uključivati: - pojavu ili pogoršanje vrućice,

- crvene, uzdignute ili tekućinom ispunjene mrlje na koži koje se prvotno mogu pojaviti na području Vaših pazuha, prsa ili prepona te se proširiti na eliki dio Vašeg tijela,

- mjehuriće ili ranice u Vašim ustima ili na Vašim spolnim organima. - Ozbiljan problem s bubrezima. Simptomi mogu uključivati vrućicu i osip.

Ako Vam se pojave ovi simptomi, odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru. Vaš će liječnik napraviti dodatne testove kako bi postavio dijagnozu.

Niže su navedene najčešće zabilježene nuspojave:

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - gljivične infekcije, npr. nfekcije kandidom,

- infekcija mokraćnog sustava,

- smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija), - omaglica, tjeskoba, otežano spavanje,

- glavobolja,

- vrućica, slabost (astenija),

- povišen ili snižen krvni tlak,

- zatvor, bol u trbuhu,

- proljev, mučnina ili povraćanje, - vjetrovi,

- otečenost ili nadutost trbuha, - kožni osip ili svrbež,

- bol, svrbež ili crvenilo na mjestu infuzije,

- bolovi u rukama ili nogama,

- nalazi krvnih pretraga koji pokazuju povišene razine jetrenih enzima ili kreatin fosfokinaze (CPK).

Niže su navedene druge nuspojave koje se mogu javiti tijekom primjene ijeka Cubicin:

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- poremećaji krvi (npr. povećan broj sitnih krvnih pločica zvanih trombociti zbog čega se može povećati sklonost prema zgrušavanju krvi, ili povišene razine nekih vrsta bijelih krvnih stanica),

- slabiji apetit,

- trnci ili utrnulost ruku ili stopala, poremećaj osjeta okusa, - drhtavica,

- promjene srčanog ritma, navale vrućine,

- probavne smetnje (dispepsija), upala jezika,

- osip kože koji svrbi,

- bol u mišićima, grčevi ili slabost mišića, upala mišića (miozitis), bol u zglobovima,

- problemi s bubrezima,

- upala i nadražaj rodnice, - opća bol ili slabost, umor,

- nalazi krvnih pretraga koji pokazuju povišene razine šećera u krvi, kreatinina, mioglobina ili laktat dehidrogenaze (LDH) u serumu, produljeno vrijeme zgrušavanja krvi ili neravnotežu soli,

- svrbež očiju.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u 1 na svakih 1000 osoba) - žuta boja kože i očiju,

- produljeno protrombinsko vrijeme.

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

Kolitis povezan s primjenom antibakterijskih lijekova, uključujući pseudomembranozni kolitis (težak ili dugotrajan proljev koji sadrži krv i/ili sluz, povezan s bolovima u trbuhu ili vrućicom), lako

stvaranje modrica, krvarenje desni ili krvarenje iz nosa.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici

iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca. - Čuvati u hladnjaku (2 °C –8 °C).

Što Cubicin sadrži

- Djelatna tvar je daptomicin. Jedna bočica s praškom sadrži 500 mg daptomicina.

- Drugi sastojak je natrijev hidroksid.

Kako Cubicin izgleda i sadržaj pakiranja

Cubicin prašak za otopinu za injekciju ili infuziju dostupan je kao blijedožuti do svijetlosmeđi kolačić ili prašak u staklenoj bočici. Prije primjene miješa se s otapalom da se dobije otopina.

Cubicin je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1 bočicu ili 5 bočica.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska

Proizvođač

FAREVA Mirabel, Route de Marsat, Riom, 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9, Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Bъlgariя

Merk Šarp i Doum Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 819 3737

[email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

[email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

France MSD France

Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00

[email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Ísland Vistor ehf.

Sími: + 354 535 7000

Ιtalia

MSD Italia S.r.l.

Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τη .: 800 00 673 (+357 22866700) [email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300

[email protected]

Tel: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201

[email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u <{MM/GGGG}> <{mjesec GGGG}>.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Važno: Prije propisivanja pročitati ažetak opisa svojstava lijeka.

Upute za uporabu i rukovanje

Pakiranje od 500 mg:

U odraslih se daptomicin može primijeniti intravenski kao infuzija tijekom 30 minuta ili kao injekcija tijekom 2 minute. Za razliku od odraslih, daptomicin se ne smije primijeniti kao 2-minutna injekcija

pedijatrijskim bolesnicima. Pedijatrijski bolesnici u dobi od 7 do 17 godina moraju primiti daptomicin u infuziji tijekom 30 minuta. U pedijatrijskih bolesnika mlađih od 7 godina koji primaju dozu od 9-

12 mg/kg, daptomicin treba primijeniti tijekom 60 minuta. Priprema otopine za infuziju zahtijeva dodatni korak razrjeđivanja, kao što je niže navedeno.

Cubicin za primjenu kao intravenska infuzija tijekom 30 ili 60 minuta

Rekonstitucijom liofiliziranog lijeka s 10 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju dobiva se Cubicin za infuziju u koncentraciji od 50 mg/ml.

Liofilizirani lijek se otapa otprilike 15 minuta. Potpuno rekonstituiran lijek će izgledati bistro te može imati nekoliko malenih mjehurića ili pjenu oko ruba bočice.

Za pripremu lijeka Cubicin za intravensku infuziju, molimo da slijedite sljedeće upute:

Za rekonstrukciju ili razrjeđivanje liofiliziranog lijeka Cubicin potrebno je primjenjivati aseptičku

tehniku tijekom cijelog postupka.

Za rekonstituciju:

1. Potrebno je odstraniti polipropilensku „flip-off“ kapicu da se otkrije središnji dio gumenog čepa. Obrišite vrh gumenog čepa alkoholnim tupferom ili drugom antiseptičkom otopinom i pustite da se osuši. Nakon čišćenja ne dirajte gumeni čep i pazite da ne dodiruje bilo koju drugu površinu. U štrcaljku treba povući 10 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju pomoću sterilne igle za prijenos promjera 21 G ili manje, ili pomoću uređaja bez igle zatim ju polako ubrizgati kroz središte gumenog čepa u bočicu držeći iglu usmjerenu prema stijenci bočice.

2. Bočicu treba nježno vrtjeti da se lijek potpuno navlaži i zatim ostaviti stajati 10 minuta.

3. Na kraju bočicu treba nježno vrtjeti/okretati nekoliko minuta, koliko je potrebno da se dobije bistra rekonstituirana otopina. Potrebno je izbjegavati snažno miješanje/potresanje da se spriječi

pjenjenje lijeka.

4. Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene pažljivo pregledati da se osigura da je lijek u otopini te vizualno provjeriti da ne sadrži vidljive čestice. Boja rekonstituirane otopine lijeka Cubicin kreće se u rasponu od blijedožute do svijetlosmeđe.

5. Rekonstituiranu otopinu zatim treba razrijediti natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) (uobičajen

volumen iznosi 50 ml).

Za razrjeđivanje:

1. Polako izvucite odgovarajuću rekonstituiranu tekućinu (50 mg daptomicina/ml) iz bočice pomoću ove sterilne igle promjera 21 G ili manjeg tako što ćete bočicu preokrenuti kako bi se otopina mogla spustiti do čepa. Koristeći e štrcaljkom, umetnuti iglu u preokrenutu bočicu. Držeći bočicu preokrenutu, prilikom izvlačenja otopine u štrcaljku vrh igle treba postaviti pri samom dnu otopine u bočici. Prije izvlačenja igle iz bočice, klip štrcaljke treba povući sve do kraja tijela štrcaljke kako bi se izvukla otrebna otopina iz preokrenute bočice.

2. Zrak, velike mjehure i sav višak otopine treba izbaciti kako bi se dobila potrebna doza.

3. Prenesite potrebnu rekonstituiranu dozu u 50 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %). 4. Rekonstituirana i razrijeđena otopina se zatim treba primijeniti putem intravenske infuzije

tijekom 30 ili 60 minuta.

Cubicin nije fizikalno ni kemijski kompatibilan s otopinama koje sadrže glukozu. Sljedeći lijekovi su se pokazali kompatibilnima kada se dodaju infuzijskoj otopini koja sadrži Cubicin: aztreonam,

ceftazidim, ceftriakson, gentamicin, flukonazol, levofloksacin, dopamin, heparin i lidokain.

Ukupno vrijeme čuvanja (rekonstituirane otopine u bočici i razrijeđene otopine u infuzijskoj vrećici) pri 25 °C ne smije prelaziti 12 sati (ili 24 sata u hladnjaku).

Utvrđena stabilnost razrijeđene otopine u infuzijskoj vrećici znosi 12 sati pri 25 °C ili 24 sata ako se čuva u hladnjaku pri 2 °C –8 °C.

Cubicin za primjenu 2-minutnom intravenskom injekcijom (samo odrasli bolesnici)

Voda se ne smije koristiti za rekonstituciju lijeka Cubicin za intravensku injekciju. Cubicin se smije rekonstituirati samo s natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %).

Rekonstitucijom liofiliziranog lijeka s 10 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju dobiva se Cubicin za injekciju u koncentraciji od 50 mg/ml.

Liofilizirani lijek se otapa otprilike 15 minuta. Potpuno rekonstituiran lijek će izgledati bistro te može imati nekoliko malenih mjehurića ili pjenu oko ruba bočice.

Za pripremu lijeka Cubicin za intravensku injekciju, molimo da slijedite sljedeće upute:

Za rekonstrukciju liofiliziranog lijeka Cubicin potrebno je primjenjivati aseptičku tehniku tijekom

cijelog postupka.

1. Potrebno je odstraniti polipropilensku „flip-off“ kapicu da se otkrije središnji dio gumenog čepa. Obrišite vrh gumenog čepa alkoholnim tupferom ili drugom antiseptičkom otopinom i pustite da se osuši. Nakon čišćenja ne dirajte gumeni čep i pazite da ne dodiruje bilo koju drugu površinu. U štrcaljku treba povući 10 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju pomoću sterilne igle za prijenos promjera 21 G ili manje, ili pomoću uređaja bez igle zatim ju polako ubrizgati kroz središte gumenog čepa u bočicu držeći iglu usmjerenu prema stijenci bočice.

2. Bočicu treba nježno vrtjeti da se lijek potpuno navlaži i zatim ostaviti stajati 10 minuta.

3. Na kraju bočicu treba nježno vrtjeti/okretati nekoliko minuta, koliko je potrebno da se dobije bistra rekonstituirana otopina. Potrebno je izbjegavati snažno miješanje/potresanje da se spriječi

pjenjenje lijeka.

4. Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene pažljivo pregledati da se osigura da je lijek u otopini te vizualno provjeriti da ne sadrži vidljive čestice. Boja rekonstituirane otopine lijeka Cubicin kreće se u rasponu od blijedožute do svijetlosmeđe.

5. Polako izvucite rekonstituiranu tekućinu (50 mg daptomicina/ml) iz bočice pomoću sterilne igle

promjera 21 G ili manjeg.

6. Bočicu treba preokrenuti kako bi se otopina mogla spustiti do čepa. Koristeći novu štrcaljku umetnuti iglu u preokrenutu bočicu. Držeći bočicu preokrenutu, prilikom izvlačenja otopine u štrcaljku vrh igle treba postaviti pri samom dnu otopine u bočici. Prije izvlačenja igle iz bočice, klip štrcaljke treba povući sve do kraja tijela štrcaljke kako bi se izvukla sva otopina iz preokrenute bočice.

7. Iglu treba zamijeniti novom iglom za intravensku injekciju.

8. Zrak, velike mjehure i sav višak otopine treba izbaciti kako bi se dobila potrebna doza.

9. Rekonstituirana otopina se zatim treba polagano primijeniti putem intravenske injekcije tijekom

2 minute.

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene rekonstituirane otopine u bočici iznosi 12 sati pri 25 °C, te do 48 sati ako se čuva u hladnjaku (2 °C –8 °C).

Međutim, s mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja odgovornost je korisnika i normalno ne smije biti dulje od 24 sata pri 2 °C 8 °C, osim ako se rekonstitucija/razrjeđivanje ne obavlja u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih gore navedenih.

Bočice ijeka Cubicin su samo za jednokratnu uporabu. Sav neiskorišteni lijek zaostao u bočici treba ukloniti.