Cresemba*

CRESEMBA tvrde kapsule su indicirane u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih za liječenje

•invazivne aspergiloze

•mukormikoze u bolesnika koji ne mogu uzimati amfotericin B (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1)

Treba obratiti pozornost na službene smjernice o odgovarajućoj uporabi lijekova protiv gljivica.

CRESEMBA 40 mg tvrde kapsule su namijenjene za primjenu u pedijatrijskih bolesnika.

Doziranje

Dok se čeka potvrda bolesti specifičnim dijagnostičkim testovima, može se uvesti rana ciljana terapija (preemptivna terapija ili terapija uvjetovana dijagnozom). Međutim, potrebno je na odgovarajući način prilagoditi terapiju antimikoticima kada rezultati navedenih testova budu dostupni.

Liječenje

Detaljnije informacije o preporukama doziranja navedene su u tablicama u nastavku:

25

Tablica 1 Preporučeno doziranje lijeka CRESEMBA u odraslih bolesnika

Tablica 2 Preporučeno doziranje lijeka CRESEMBA u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina do manje od 18 godina

Najveća količina bilo koje individualne udarne ili dnevne doze održavanja koja se treba primijeniti u bilo kojeg bolesnika iznosi 200 mg izavukonazola.

Sve kapsule po dozi moraju se uzeti u isto vrijeme.

Trajanje terapije potrebno je odrediti na temelju kliničkog odgovora (vidjeti dio 5.1).

Kod dugotrajnog liječenja, duljeg od 6 mjeseci, potrebno je pažljivo razmotriti omjer koristi i rizika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3).

Starije osobe

Dozu nije potrebno prilagođavati u starijih bolesnika; međutim, klinička iskustva sa starijim bolesnicima su ograničena.

Oštećenje funkcije bubrega

Dozu nije potrebno prilagođavati u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega; uključujući i bolesnike sa završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).

26

Ne može se dati preporuka za doziranje u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega jer nisu dostupni odgovarajući podaci.

Oštećenje funkcije jetre

Dozu nije potrebno prilagođavati u odraslih bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadiji A i B) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Izavukonazol nije ispitivan u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Primjena u ovih bolesnika se ne preporučuje osim ako postoji potencijalna korist koja bi nadmašila rizike (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Ne može se dati preporuka za doziranje u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije jetre jer nisu dostupni odgovarajući podaci.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici u dobi od jedne godine do manje od 6 godina ili tjelesne težine manje od 16 kg, odnosno oni koji ne mogu progutati tvrde kapsule lijeka CRESEMBA, mogu primiti lijek CRESEMBA putem intravenske infuzije.

Nije ispitana primjena kapsula lijeka CRESEMBA od 100 mg u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Sigurnost i djelotvornost lijeka CRESEMBA u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 1 godine nisu ustanovljene.

Prelazak na intravensku infuziju

CRESEMBA je dostupna i kao prašak za koncentrat za otopinu za infuziju koji sadrži 200 mg izavukonazola.

Zbog visoke oralne bioraspoloživosti (98%, vidjeti dio 5.2), prelazak s intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto primjeren je kada je klinički indiciran.

Način primjene

Kapsule CRESEMBA se mogu uzimati s hranom ili bez hrane.

Kapsule CRESEMBA treba progutati cijele. Nemojte žvakati, drobiti, otapati ili otvarati kapsule.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s ketokonazolom (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s visokim dozama ritonavira (> 200 mg svakih 12 sati) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena sa snažnim induktorima CYP3A4/5 poput rifampicina, rifabutina, karbamazepina, barbituratima s dugotrajnim djelovanjem (npr. fenobarbital), fenitoina i gospine trave ili umjerenim induktorima CYP3A4/5 poput efavirenza, nafcilina i etravirina (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s nasljednim sindromom kratkog QT intervala (vidjeti dio 4.4).

27

Preosjetljivost

Preosjetljivost na izavukonazol može rezultirati nuspojavama koje uključuju: anafilaktičku reakciju, hipotenziju, zatajenje disanja, dispneju, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, pruritus i osip (vidjeti dio 4.8). U slučaju anafilaktičke reakcije treba odmah prekinuti s primjenom izavukonazola i započeti s odgovarajućim medicinskim liječenjem.

Potreban je oprez kod propisivanja izavukonazola bolesnicima koji su preosjetljivi na druge antimikotike iz skupine azola.

Teške nuspojave na koži

Teške nuspojave na koži, poput Stevens-Johnsonova sindroma, prijavljene su tijekom liječenja antimikoticima iz skupine azola. Ako se u bolesnika pojavi teška nuspojava na koži, terapiju lijekom CRESEMBA treba obustaviti.

Kardiovaskularne reakcije

Skraćenje QT intervala

Izavukonazol je kontraindiciran u bolesnika s nasljednim sindromom kratkog QT intervala (vidjeti dio 4.3). U ispitivanju QT intervala sa zdravim ispitanicima, izavukonazol je skratio QT interval ovisno o koncentraciji. Za režim liječenja dozom od 200 mg, razlika srednje vrijednosti procijenjene metodom najmanjih kvadrata (engl. least square mean, LSM) u odnosu na placebo bila je 13,1 ms 2 sata nakon primjene doze [90% CI: 17,1; 9,1 ms]. Povećanje doze na 600 mg rezultiralo je LSM-razlikom u odnosu na placebo od 24,6 ms 2 sata nakon primjene doze [90% CI: 28,7; 20,4 ms].

Potreban je oprez kod propisivanja izavukonazola bolesnicima koji uzimaju druge lijekove za koje se zna da skraćuju QT interval poput rufinamida.

Povišene jetrene transaminaze ili hepatitis

Povišene jetrene transaminaze prijavljene su u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Povišene jetrene transaminaze rijetko su zahtijevale prekid uzimanja izavukonazola. Potrebno je razmotriti praćenje jetrenih enzima ako je klinički indicirano. Hepatitis je prijavljen uz azolne antifungalne lijekove uključujući izavukonazol.

Teško oštećenje funkcije jetre

Izavukonazol nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Primjena u ovih bolesnika se ne preporučuje osim ako postoji potencijalna korist za bolesnika koja bi nadmašila rizike. Te je bolesnike potrebno pažljivo pratiti, kako bi se uočila moguća toksičnost lijeka (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Pedijatrijski bolesnici

Izavukonazol nije ispitan u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 godina do manje od 18 godina, tjelesne težine od najmanje 32 kg, mogu primiti kapsule lijeka CRESEMBA od 100 mg. Međutim, nije ispitana primjena kapsula lijeka CRESEMBA od 100 mg u pedijatrijskih bolesnika.

28

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Inhibitori CYP3A4/5

Ketokonazol je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3). Kod snažnog inhibitora CYP3A4 lopinavira/ritonavira, uočeno je dvostruko povećanje izloženosti izavukonazolu. Kod ostalih snažnih inhibitora CYP3A4/5 može se očekivati manje izražen učinak. Nije potrebno prilagođavati dozu izavukonazola kada se primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5, međutim preporučuje se oprez, jer se nuspojave na lijek mogu povećati (vidjeti dio 4.5).

Induktori CYP3A4/5

Istodobna primjena sa slabim induktorima CYP3A4/5 poput aprepitanta, prednizona i pioglitazona, može rezultirati blagim do umjerenim smanjenjem razina izavukonazola u plazmi pa istodobnu primjenu sa slabim induktorima CYP3A4/5 treba izbjegavati osim ako postoji potencijalna korist za bolesnika koja bi nadmašila rizike (vidjeti dio 4.5).

Supstrati CYP CYP3A4/5 uključujući imunosupresive

Izavukonazol se može smatrati umjerenim inhibitorom CYP3A4/5, a sistemska izloženost lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 može se povećati kada se istodobno primjenjuju s izavukonazolom. Istodobna primjena izavukonazola sa supstratima CYP3A4 poput imunosupresiva takrolimusa, sirolimusa ili ciklosporina može povećati sistemsku izloženost ovim lijekovima. Odgovarajuće terapijsko praćenje koncentracije lijeka i prilagodba dozu mogu biti potrebni tijekom istodobne primjene (vidjeti dio 4.5).

Supstrati CYP2B6

Izavukonazol je induktor CYP2B6. Sistemska izloženost lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2B6 može se smanjiti kada se primjenjuju istodobno s izavukonazolom. Stoga se preporučuje oprez kod istodobne primjene supstrata CYP2B6, naročito lijekova s uskim terapijskim indeksom poput ciklofosfamida, s izavukonazolom. Primjena supstrata CYP2B6 efavirenza s izavukonazolom je kontraindicirana, jer je efavirenz umjereni induktor CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.3).

Supstrati P-gp-a

Izavukonazol može povećati izloženost lijekovimaa koji su supstrati za P-gp. Prilagodba doze lijekova koji su supstrati za P-gp, a naročito lijekova s uskim terapijskim indeksom poput digoksina, kolhicina i dabigatraneteksilata, može biti potrebna kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s izavukonazolom (vidjeti dio 4.5).

Ograničenja kliničkih podataka

Klinički podaci za izavukonazol u liječenju mukormikoze ograničeni su na podatke iz jednog prospektivnog nekontroliranog kliničkog ispitivanja na 37 odraslih bolesnika s dokazanom ili vjerojatnom mukormikozom koji su primali izavukonazol kao primarno liječenje ili zato što drugi antimikotici (prvenstveno amfotericin B) nisu bili prikladni.

Za pojedinačne vrste gljivica Mucorales, podaci o kliničkoj djelotvornosti su vrlo ograničeni, često na jednog ili dva bolesnika (vidjeti dio 5.1). Podaci o osjetljivosti bili su dostupni samo za malu podskupinu slučajeva. Ovi podaci upućuju da su koncentracije izavukonazola potrebne za in vitro inhibiciju vrlo različite među rodovima/vrstama unutar reda Mucorales i općenito više od koncentracija koje su potrebne za inhibiciju vrsta Aspergillus. Treba primijetiti da nije bilo ispitivanja utvrđivanja doza za mukormikozu, te su bolesnici primali dozu izavukonazola koja je jednaka onoj kod liječenja invazivne aspergiloze.

Mogući utjecaj lijekova na farmakokinetička svojstva izavukonazola

Izavukonazol je supstrat za CYP3A4 i CYP3A5 (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena lijekova koji su inhibitori CYP3A4 i/ili CYP3A5 može povećati koncentracije izavukonazola u plazmi. Istodobna

29

primjena lijekova koji su induktori CYP3A4 i/ili CYP3A5 može sniziti koncentracije izavukonazola u plazmi.

Lijekovi koji inhibiraju CYP3A4/5

Istodobna primjena izavukonazola sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 ketokonazolom je kontraindicirana, jer taj lijek može značajno povećati koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Kod snažnog inhibitora CYP3A4, lopinavira ili ritonavira, uočeno je dvostruko povećanje izloženosti izavukonazolu. Kod drugih snažnih inhibitora CYP3A4, poput klaritromicina, indinavira i sakvinavira, može se očekivati manje izražen učinak, na temelju njihove relativne potentnosti. Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola kada se primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5, međutim preporučuje se oprez, jer se nuspojave na lijek mogu pojačati (vidjeti dio 4.4).

Nije potrebna prilagodba doze kod umjerenih do slabih inhibitora CYP3A4/5.

Lijekovi koji induciraju CYP3A4/5

Istodobna primjena izavukonazola sa snažnim induktorima CYP3A4/5 poput rifampicina, rifabutina, karbamazepina, barbiturata s dugotrajnim djelovanjem (npr. fenobarbital), fenitoina i gospine trave ili s umjerenim induktorima CYP3A4/5 poput efavirenza, nafcilina i etravirina je kontraindicirana jer ti lijekovi mogu značajno smanjiti koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena sa slabim induktorima CYP3A4/5 poput aprepitanta, prednizona i pioglitazona, može rezultirati blagim do umjerenim smanjenjem razina izavukonazola u plazmi, stoga istodobnu primjenu sa slabim induktorima CYP3A4/5 treba izbjegavati osim ako bi potencijalna korist za nadmašila rizike (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s visokom dozom ritonavira (> 200 mg dvaput na dan) je kontraindicirana jer visoke doze ritonavira mogu inducirati CYP3A4/5 i smanjiti koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti dio 4.3).

Mogući utjecaj izavukonazola na izloženost drugim lijekovima

Lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP3A4/5

Izavukonazol je umjereni inhibitor CYP3A4/5; istodobna primjena izavukonazola s lijekovima koji su supstrati za CYP3A4/5 može rezultirati povećanim koncentracijama tih lijekova u plazmi.

Lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP2B6

Izavukonazol je slab induktor CYP2B6; istodobna primjena izavukonazola može rezultirati smanjenim koncentracijama supstrata CYP2B6 u plazmi.

Lijekovi koji se prenose putem P-glikoproteina (P-gp) u crijevu

Izavukonazol je slab inhibitor P-glikoproteina (P-gp); istodobna primjena izavukonazola može rezultirati povećanim koncentracijama supstrata za P-gp u plazmi.

Lijekovi koji se prenose putem BCRP-a

Izavukonazol je in vitro inhibitor proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), pa zbog toga koncentracije supstrata za BCRP u plazmi mogu biti povećane. Preporučuje se oprez kod istodobne primjene izavukonazola sa supstratima za BCRP.

30

Lijekovi koji se izlučuju bubrezima, putem transportnih proteina

Izavukonazol je slab inhibitor prijenosnika organskih kationa-2 (engl. organic cation

transporter 2, OCT2). Istodobna primjena izavukonazola s lijekovima koji su supstrati za OCT2 može rezultirati povećanim koncentracijama ovih lijekova u plazmi.

Supstrati uridindifosfat-glukuronoziltransferaze (UGT)

Izavukonazol je slab inhibitor UGT-a. Istodobna primjena izavukonazola s lijekovima koji su supstrati za UGT može rezultirati blagim povećanjem koncentracija ovih lijekova u plazmi.

Tablica interakcija

Interakcije između izavukonazola i istodobno primijenjenih lijekova navedene su u Tablici 3 (povećanje je označeno s „↑”, smanjenje s „↓”), prema terapijskim skupinama. Ako nije drugačije naznačeno, ispitivanja prikazana u Tablici 3 provedena su s preporučenim dozama izavukonazola.

Tablica 3Interakcije

31

32

33

34

35

36

902207-4678807Istodobno primijenjeni lijekovi prema terapijskom područjuUčinci na koncentracije lijeka / promjena geometrijske srednje vrijednosti (%) AUC, Cmax (Način djelovanja)Preporuka o istodobnoj primjeni BenzodiazepiniMidazolam(supstrat za CYP3A4/5)Oralni midazolam: AUCinf: ↑ 103% Cmax: ↑ 72%(Inhibicija CYP3A4)Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola. Midazolam: preporučuje se pažljivo praćenje kliničkih znakova i simptoma te po potrebi smanjenje doze.Lijekovi protiv gihtaKolhicin (supstrat za P-gp)Nije ispitivano.Koncentracije kolhicina mogu se povećati.(Inhibicija P-gp-a)Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola. Kolhicin ima uski terapijski indeks i potrebno ga je pratiti te, ako je potrebno, smanjiti dozu. Prirodni proizvodiKofein(supstrat za CYP1A2)Kofein: AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 1%Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola. Kofein: nije potrebna prilagodba doze.Lijekovi kao pomoć za prestanak pušenja Bupropion (supstrat za CYP2B6)Bupropion: AUCinf: ↓ 42% Cmax: ↓ 31%(Indukcija CYP2B6)Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Bupropion: povećanje doze ako je potrebno.NNRTI (engl. non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor) = nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze; P-gp = P-glikoprotein.

a) % smanjenja srednjih vrijednosti najniže razine lijeka

b) Indinavir je ispitivan samo nakon jedne doze izavukonazola od 400 mg.

AUCinf = površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme ekstrapolirano u beskonačnost; AUCtau = površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme tijekom intervala od 24 sata u stanju dinamičke ravnoteže; Cmax = vršna koncentracija u plazmi; Cmin,ss = najniže razine u stanju dinamičke ravnoteže.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka CRESEMBA u trudnica.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

CRESEMBA se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim u bolesnica s teškim ili potencijalno po život opasnim gljivičnim infekcijama, kod kojih se izavukonazol može primjenjivati ako pretpostavljene koristi za bolesnicu nadmašuju moguće rizike za fetus.

Žene reproduktivne dobi

Ne preporučuje se primjenjivati lijek CRESEMBA u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

37

Dojenje

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se izavukonazol/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad i dojenčad.

Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom CRESEMBA.

Plodnost

Ne postoje podaci o učinku izavukonazola na ljudsku plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala smanjenje plodnosti kod mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

Izavukonazol umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici trebaju izbjegavati upravljanje vozilima i rad sa strojevima ako imaju simptome stanja konfuzije, somnolencije, sinkope i/ili omaglice.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave u odraslih osoba povezane s liječenjem bile su povišene vrijednosti laboratorijskih nalaza jetre (7,9%), mučnina (7,4%), povraćanje (5,5%), dispneja (3,2%), bol u abdomenu (2,7%), proljev (2,7%), reakcija na mjestu davanja injekcije (2,2%), glavobolja (2,0%), hipokalemija (1,7%) i osip (1,7%).

Nuspojave koje su najčešće dovele do trajnog prekida primjene izavukonazola u odraslih osoba bile su stanje konfuzije (0,7%), akutno zatajenje bubrega (0,7%), povišene vrijednosti bilirubina u krvi (0,5%), konvulzije (0,5%), dispneja (0,5%), epilepsija (0,5%), zatajenje disanja (0,5%) i povraćanje (0,5%).

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 4 prikazuje nuspojave izavukonazola u liječenju invazivnih gljivičnih infekcija u odraslih osoba, navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ; nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

38

Tablica 4 Sažetak nuspojava prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti

^ Označava grupiranje odgovarajućih preporučenih pojmova u jedan medicinski pojam. * Nuspojava prepoznata u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

# Vidjeti u nastavku dio „Opis odabranih nuspojava”.

39

Opis odabranih nuspojava

Delirij uključuje reakcije stanja konfuzije.

Povišene vrijednosti laboratorijskih nalaza jetre uključuju slučajeve povišene alanin aminotransferaze, povišene aspartat aminotransferaze, povišene alkalne fosfataze u krvi, povišenog bilirubina u krvi, povišene laktat dehidrogenaze u krvi, povišene gama-glutamiltransferaze, povišene jetrene enzime, poremećenu funkciju jetre, hiperbilirubinemiju, poremećene vrijednosti nalaza funkcije jetre i povišene transaminaze.

Učinci na laboratorijske nalaze

U dvostruko-slijepom, randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju s 516 bolesnika s invazivnom gljivičnom bolesti uzrokovanom vrstama Aspergillus ili drugim filamentoznim gljivicama, na kraju ispitivanog liječenja zabilježene su povišene jetrene transaminaze (alanin aminotransferaza ili aspartat aminotransferaza) > 3 × gornje granice normale (GGN) kod 4,4 % bolesnika koji su primali izavukonazol. Izrazito povećanje jetrenih transaminaza > 10 × GGN zabilježeno je kod 1,2 % bolesnika koji su primali izavukonazol.

Pedijatrijska populacija

Klinička sigurnost izavukonazola procijenjena je u 77 pedijatrijskih bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu intravenski ili peroralno primijenjenog izavukonazola. Među njima je 46 pedijatrijskih bolesnika koji su primili pojedinačnu dozu izavukonazola te ujedno i druge antimikotike radi profilakse, i 31 bolesnik za kojeg se sumnjalo da ima ili je imao potvrđenu invazivnu aspergilozu ili mukormikozu koji je primao izavukonazol kao primarnu terapiju najviše 181 dan. Sveukupno je sigurnosni profil izavukonazola u pedijatrijskoj populaciji bio sličan onom zabilježenom u odraslih osoba.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5827776328617899160493209Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u .

Simptomi

Simptomi koji su prijavljeni češće kod supraterapijskih doza izavukonazola (što odgovara dozi izavukonazola od 600 mg/dan) ocjenjivanih u ispitivanju QT intervala nego u skupini koja je primala terapijsku dozu (što odgovara dozi izavukonazola od 200 mg/dan) uključuju: glavobolju, omaglicu, parestezije, somnolenciju, poremećaj pažnje, disgeuziju, suhoću usta, proljev, oralnu hipoesteziju, povraćanje, navale vrućine, tjeskobu, nemir, palpitacije, tahikardiju, fotofobiju i artralgiju.

Liječenje predoziranja

Izavukonazol se ne uklanja hemodijalizom. Ne postoji specifični antidot za izavukonazol. U slučaju predoziranja, treba provesti potporno liječenje.

40

Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, derivat triazola i tetrazola, ATK oznaka: J02AC05.

Mehanizam djelovanja

Izavukonazol je aktivni oblik koji nastaje nakon peroralne ili intravenske primjene izavukonazonijevog sulfata (vidjeti dio 5.2).

Izavukonazol pokazuje fungicidno djelovanje blokiranjem sinteze ergosterola, glavnog sastojka stanične membrane gljivica, inhibicijom citokrom P-450 ovisnog enzima lanosterol 14-alfa demetilaze, zaduženog za konverziju lanosterola u ergosterol. Rezultat je nakupljanje metiliranih prekursora sterola i smanjenje ergosterola u staničnoj membrani, čime slabi struktura i funkcija stanične membrane gljivica.

Mikrobiologija

Kod životinjskih modela diseminirane i plućne aspergiloze, farmakodinamički (PD) indeks važan za djelotvornost, predstavlja izloženost podijeljenu s minimalnom inhibitornom koncentracijom (MIK) (AUC/MIK).

Jasna korelacija između MIK in vitro i kliničkog odgovora za različite vrste gljivica (Aspergillus i Mucorales) nije se mogla utvrditi.

Koncentracije izavukonazola potrebne za in vitro inhibiciju vrsta Aspergillus i rodova/vrsta reda Mucorales vrlo su različite. Općenito, koncentracije izavukonazola potrebne za inhibiciju gljivica Mucorales više su od onih koje su potrebne za inhibiciju većine vrsta Aspergillus.

Klinička djelotvornost dokazana je za sljedeće vrste gljivica Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger i A. terreus (vidjeti nastavak).

Mehanizam/mehanizmi rezistencije

Smanjena osjetljivost na triazolne antimikotike povezuje se s mutacijama u genima cyp51A i cyp51B u gljivicama koji kodiraju za ciljni protein lanosterol 14-alfa-demetilazu, uključen u biosintezu ergosterola. Zabilježeni su sojevi gljivica sa smanjenom in vitro osjetljivošću na izavukonazol pa se križna rezistencija na vorikonazol i druge triazolne antimikotike ne može isključiti.

Tablica 5 Granične vrijednosti prema Europskom odboru za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobna sredstva (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST)

Trenutno nema dovoljno podataka za utvrđivanje kliničkih graničnih vrijednosti za ostale vrste gljivica Aspergillus.

41

Klinička djelotvornost i sigurnost

Liječenje invazivne aspergiloze

Sigurnost i djelotvornost izavukonazola u liječenju odraslih bolesnika s invazivnom aspergilozom ocijenjena je u dvostruko slijepom aktivnim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju s 516 bolesnika s invazivnom gljivičnom bolesti uzrokovanom vrstama Aspergillus ili drugim filamentoznim gljivicama. U populaciji ispitanika koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT) 258 bolesnika primalo je izavukonazol, a 258 bolesnika primalo je vorikonazol. Izavukonazol primjenjivan je intravenski (što odgovara količini od 200 mg izavukonazola) svakih 8 sati u prvih 48 sati i zatim jedanput na dan intravenski ili peroralno (što odgovara količini od 200 mg izavukonazola). Maksimalno trajanje liječenja definirano protokolom iznosilo je 84 dana. Medijan trajanja liječenja iznosio je 45 dana.

Ukupan odgovor na kraju liječenja (engl. end of treatment, EOT) u myITT populaciji (bolesnici s dokazanom i vjerojatnom invazivnom aspergilozom na temelju citološke, histološke, mikrobiološke pretrage ili galaktomananskog testa) ocjenjivao je neovisni Odbor za pregled podataka (engl. Data Review Comitee, DRC) po načelu slijepe analize. Populaciju myITT činilo je 123 bolesnika koji su primali izavukonazol i 108 bolesnika koji su primali vorikonazol. Ukupan odgovor u ovoj populaciji bio je n = 43 (35%) za izavukonazol i n = 42 (38,9 %) za vorikonazol. Prilagođena terapijska razlika (vorikonazol−izavukonazol) bila je 4,0% (95% interval pouzdanosti: −7,9; 15,9).

Smrtnost na 42. dan bez obzira na uzrok bila je u ovoj populaciji 18,7% za izavukonazol i 22,2% za vorikonazol. Prilagođena terapijska razlika (izavukonazol-vorikonazol) bila je -2,7% (95% interval pouzdanosti: −12,9; 7,5).

Liječenje mukormikoze

U otvorenom nekontroliranom ispitivanju, 37 odraslih bolesnika s dokazanom ili vjerojatnom mukormikozom primalo je izavukonazol prema istom režimu doziranja koji se primjenjivao za liječenje invazivne aspergiloze. Medijan trajanja liječenja bio je 84 dana za ukupnu populaciju bolesnika s mukormikozom i 102 dana za 21 bolesnika koji nisu ranije bili liječeni zbog mukromikoze. Prema ocjeni neovisnog Odbora za pregled podataka (DRC), kod bolesnika s vjerojatnom ili dokazanom mukormikozom smrtnost bez obzira na uzrok na 84. dan bila je 43,2% (16/37) za ukupnu populaciju bolesnika, 42,9% (9/21) za bolesnike s mukormikozom koji su primali izavukonazol kao primarnu terapiju i 43,8% (7/16) za bolesnike s mukormikozom koji su primali izavukonazol, a koji su bili rezistentni na ili nisu podnosili prethodnu terapiju antimikoticima (uglavnom liječenje na bazi amfotericina B). Prema ocjeni DRC-a ukupna stopa uspješnosti na kraju liječenja bila je 11/35 (31,4%), od kojih se 5 bolesnika smatralo potpuno izliječenima, a 6 djelomično izliječenima. Stabilan odgovor primijećen je u još 10/35 bolesnika (28,6%). Kod 9 bolesnika s mukormikozom uzrokovanom vrstama Rhizopus spp., 4 bolesnika pokazala su povoljan odgovor na izavukonazol. Kod 5 bolesnika s mukormikozom, uzrokovanom vrstama Rhizomucor spp., nije primijećen ni jedan povoljan odgovor. Kliničko iskustvo s drugim vrstama je vrlo ograničeno (Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).

Pedijatrijska populacija

Klinička sigurnost izavukonazola procijenjena je u 77 pedijatrijskih bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu intravenski ili peroralno primijenjenog izavukonazola, uključujući 31 pedijatrijskog bolesnika koji je primio izavukonazol u kliničkom ispitivanju za liječenje invazivne aspergiloze ili mukormikoze. Primjena izavukonazola je bila sigurna i dobro se podnosila kod liječenja invazivne aspergiloze i mukormikoze pri predviđenom trajanju liječenja.

Izavukonazonijev sulfat je predlijek topiv u vodi koji se može primjenjivati kao intravenska infuzija ili peroralno u obliku tvrdih kapsula. Nakon primjene, izavukonazonijev sulfat brzo se hidrolizira

42

pomoću plazmatskih esteraza do aktivnog oblika, izavukonazola; koncentracije predlijeka u plazmi vrlo su niske i mjerljive su samo kratko vrijeme nakon intravenske primjene doze.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene lijeka CRESEMBA kod zdravih odraslih ispitanika, aktivan oblik izavukonazol se apsorbira i postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) oko 2 – 3 sata nakon primjene jedne ili više doza (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6 Farmakokinetički parametri izavukonazola u stanju dinamičke ravnoteže nakon peroralne primjene lijeka CRESEMBA u zdravih odraslih osoba

Kao što je prikazano u Tablici 7 u nastavku, apsolutna bioraspoloživost izavukonazola nakon peroralne primjene jedne doze lijeka CRESEMBA je 98%. Na temelju ovih rezultata, moguć je prelazak s intravenskog na oralno doziranje, i obrnuto.

Tablica 7 Farmakokinetička usporedba oralnog i intravenskog doziranja (srednja vrijednost) u odraslih osoba

Učinak hrane na apsorpciju

Peroralna primjena lijeka CRESEMBA koja odgovara količini od 400 mg izavukonazola uz obrok s visokim udjelom masnoća smanjila je Cmax izavukonazola za 9% i povećala AUC za 9%. CRESEMBA se može uzimati s hranom ili bez hrane.

Distribucija

Izavukonazol se obimno distribuira, sa srednjom vrijednosti volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) od oko 450 L. Izavukonazol se u velikoj mjeri veže (> 99%) na proteine ljudske plazme, prije svega na albumin.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro / in vivo ukazuju da su CYP3A4, CYP3A5 i naknadno uridindifosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) uključeni u metabolizam izavukonazola.

43

Nakon jednokratnih doza [cijano-14C] izavukonazonija i [piridinilmetil-14C] izavukonazonijevog sulfata u ljudi, osim aktivnog oblika (izavukonazola) i inaktivnog produkta razgradnje, utvrđeni su brojni sekundarni metaboliti. Osim za aktivni oblik izavukonazol, nije primijećen niti jedan pojedinačni metabolit s AUC > 10% ukupnog radioaktivno obilježenog materijala.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene radioaktivno obilježenog izavukonazonijevog sulfata kod zdravih ispitanika, utvrđena je srednja vrijednost od 46,1% radioaktivne doze u fecesu i 45,5% u urinu.

Izlučivanje nepromijenjenog izavukonazola putem bubrega bilo je manje od 1% primijenjene doze.

Neaktivni produkt razgradnje primarno se eliminira putem metabolizma i zatim izlučivanjem metabolita putem bubrega.

Linearnost/nelinearnost

Ispitivanja na zdravim ispitanicima su pokazala da je farmakokinetika izavukonazola proporcionalna dozi do 600 mg na dan.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Pedijatrijski bolesnici

Pedijatrijski režimi doziranja potvrđeni su primjenom populacijskog farmakokinetičkog (popPK) modela razvijenog primjenom podataka dobivenih iz tri klinička ispitivanja (N = 97). Obuhvatio je dva klinička ispitivanja (N = 73) provedena na pedijatrijskim bolesnicima u dobi od 1 do < 18 godina, od kojih je 31 bolesnik primao izavukonazol za liječenje invazivne aspergiloze ili mukormikoze.

Predviđena izloženost izavukonazolu za pedijatrijske bolesnike u stanju dinamičke ravnoteže temeljena na različitim dobnim skupinama, tjelesnoj masi, putu primjene i dozi prikazana je u Tablici 8.

Tablica 8 AUC (h•mg/l) vrijednosti izavukonazola u stanju dinamičke ravnoteže prema dobnoj skupini, tjelesnoj masi, putu primjene i dozi

Predviđena izloženost za pedijatrijske bolesnike, neovisno o putu primjene i dobnoj skupini, bila je usporediva s izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (AUCss) dobivenoj iz kliničkog ispitivanja na odraslim bolesnicima s infekcijama uzrokovanim vrstama iz roda Aspergillus i drugim filamentoznim gljivicama (srednja AUCss vrijednost = 101,2 h•mg/l sa standardnom devijacijom (SD) = 55,9, vidjeti Tablicu 8).

44

Predviđena izloženost kod pedijatrijskog režima doziranja bila je niža od izloženosti u odraslih osoba koje su primale višekratne dnevne supraterapijske doze od 600 mg izavukonazola (Tablica 6), pri čemu je došlo do veće pojave štetnih događaja (vidjeti dio 4.9).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu zabilježene klinički značajne promjene ukupnog Cmax i AUC izavukonazola kod odraslih ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima čija je funkcija bubrega normalna. Od 403 bolesnika koji su primali izavukonazol u ispitivanjima faze 3, kod njih 79 (20%) procijenjena stopa glomerularne filtracije (GFR) bila je niža od 60 ml/min/1,73 m2. Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i bolesnike sa završnim stadijem bubrežne bolesti. Izavukonazol se ne odstranjuje lako dijalizom (vidjeti dio 4.2).

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nakon jednokratne doze od 100 mg izavukonazola primijenjene kod 32 odrasla bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) i 32 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) (16 intravenski i 16 oralno u svakom Child-Pugh stadiju), srednja vrijednost sistemske izloženosti (AUC) procijenjena metodom najmanjih kvadrata povećala se 64% u skupini Child-Pugh stadij A i 84% u skupini Child-Pugh stadij B u odnosu na 32 zdrave osobe s normalnom funkcijom jetre, usklađene po dobi i tjelesnoj težini. Srednje vrijednosti koncentracije u plazmi (Cmax) bile su 2% niže u skupini Child-Pugh stadij A i 30% niže u skupini Child-Pugh stadij B. Procjena populacijske farmakokinetike izavukonazola u zdravih ispitanika i bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre pokazala je da populacija s blagim oštećenjem funkcije jetre ima 40% a ona s umjerenim 48% niže vrijednosti klirensa izavukonazola u usporedbi sa zdravim osobama.

Nije potrebno prilagođavati dozu u odraslih bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Izavukonazol nije ispitan u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Ne preporučuje se primjena u ovih bolesnika osim ako potencijalna korist nadmašuje rizik (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske bolesnike s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Kod štakora i kunića, sistemska izloženost izavukonazolu niža od terapijske razine, bila je povezana s povećanom incidencijom anomalija skeleta (prekobrojna rudimentarna rebra) kod mladunčadi, povezano s dozom lijeka. Kod mladunčadi štakora je uočeno i povećanje incidencije spajanja zigomatičnog luka, povezano s dozom lijeka (vidjeti dio 4.6).

Primjena izavukonazonijevog sulfata kod štakora u dozi od 90 mg/kg/dan (približno 1 put više od sistemske izloženosti pri kliničkoj dozi održavanja za ljude od 200 mg izavukonazola) tijekom graviditeta i razdoblja odvikavanja od sisanja pokazala je povećanu perinatalnu smrtnost mladunčadi. In utero izloženost aktivnom obliku izavukonazolu, nije imala nikakav učinak na plodnost ili normalan razvoj preživjelih mladunaca.

Intravenska primjena 14C-obilježenog izavukonazonijevog sulfata u ženki štakora koje su dojile, pokazala je prisutnost radioaktivnog biljega u mlijeku.

Izavukonazol nije utjecao na plodnost mužjaka niti ženki štakora liječenih oralnim dozama do najviše 90 mg/kg/dan (približno 1 put više od sistemske izloženosti pri kliničkoj dozi održavanja za ljude od 200 mg izavukonazola).

Izavukonazol nema nikakav vidljiv mutageni niti genotoksični potencijal. Izavukonazol je bio negativan kod testiranja povratnih mutacija na bakteriji, također je bio blago klastogen pri

45

citotoksičnim koncentracijama kod testiranja aberacije kromosoma L5178Y tk+/- kod limfoma u miševa i nije ukazivao ni na kakva biološki ili statistički značajna povećanja učestalosti mikro-jezgri u in vivo mikronukleus testu kod štakora.

Izavukonazol je pokazao kancerogeni potencijal u 2-godišnjim ispitivanjima kancerogenosti u glodavaca. Tumori jetre i štitnjače su vjerojatno uzrokovani mehanizmom specifičnim za glodavce koji nije značajan za ljude. Na koži mužjaka štakora opaženi su fibromi i fibrosarkomi. Nije poznat mehanizam koji je uzrok pojave ovog učinka. Adenomi i karcinomi endometrija maternice opaženi su u ženki štakora te su vjerojatno posljedica hormonalnog poremećaja. Ne postoji granica sigurnosti za navedene učinke. Ne može se isključiti značaj tumora kože i maternice za ljude.

Izavukonazol je inhibirao hERG kalijev kanal i L-tip kalcijevog kanala s IC50 od 5,82 µM odnosno 6,57 µM (34 odnosno 38 puta veća Cmax nevezane frakcije za proteine u ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi za čovjeka (engl. maximum recommended human dose, MRHD). In vivo ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza kod majmuna tijekom 39 tjedana nisu pokazala produženje QTcF-a kod doza do 40 mg/kg/dan, (približno 1 put više od sistemske izloženosti pri kliničkoj dozi održavanja za ljude od 200 mg izavukonazola).

Ispitivanja na juvenilnim životinjama

Kada se primjenjivao u juvenilnih štakora, izavukonazonijev sulfat je pokazao sličan toksikološki profil onom zabilježenom u odraslih životinja. U juvenilnih štakora je toksičnost povezana s liječenjem, koja se smatrala specifičnom za glodavce, opažena u jetri i štitnjači. Navedene promjene se ne smatraju klinički značajnima. Na temelju razine izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci u juvenilnih štakora, granice sigurnosti za izavukonazonijev sulfat bile su približno 0,2 do 0,5 puta veće od sistemske izloženosti pri kliničkoj dozi održavanja za pedijatrijske bolesnike, slične onima zabilježenima u odraslih štakora.

Procjena rizika za okoliš (engl. environmental risk assessment, ERA)

Procjena rizika za okoliš pokazala je da izavukonazol može predstavljati rizik za vodeni okoliš.

CRESEMBA 40 mg tvrde kapsule:

Sadržaj kapsule

magnezijev citrat (bezvodni) celuloza, mikrokristalična (E460) talk (E553b)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni stearatna kiselina

Ovojnica kapsule hipromeloza

željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171)

Tinta za označavanje šelak (E904) propilenglikol (E1520) kalijev hidroksid

željezov oksid, crni (E172)

46

CRESEMBA 100 mg tvrde kapsule:

Sadržaj kapsule

magnezijev citrat (bezvodni) celuloza, mikrokristalična (E460) talk (E553b)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni stearatna kiselina

Ovojnica kapsule hipromeloza

željezov oksid, crveni (E172) (samo tijelo kapsule) titanijev dioksid (E171)

gelanska guma kalijev acetat dinatrijev edetat natrijev laurilsulfat

Tinta za označavanje šelak (E904) propilenglikol (E1520) kalijev hidroksid

željezov oksid, crni (E172)

Nije primjenjivo.

30 mjeseci.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

CRESEMBA 40 mg tvrde kapsule:

35 tvrdih kapsula (u sedam aluminijskih blistera), svaki džepić s kapsulom povezan je s drugim džepićem sa sredstvom za sušenje.

CRESEMBA 100 mg tvrde kapsule:

14 tvrdih kapsula (u dva aluminijska blistera), svaki džepić s kapsulom povezan je s drugim džepićem sa sredstvom za sušenje.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za okoliš (vidjeti dio 5.3).

47

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je CRESEMBA

CRESEMBA je lijek protiv gljivica koji sadrži djelatnu tvar izavukonazol.

Kako CRESEMBA djeluje

Izavukonazol djeluje na način da ubija gljivice koje uzrokuju infekciju ili suzbija njihov rast.

Za što se CRESEMBA koristi

CRESEMBA se koristi u odraslih osoba i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija:

- invazivne aspergiloze uzrokovane gljivicama skupine „Aspergilus”;

- mukormikoze uzrokovane gljivicama koje pripadaju skupini „Mucorales” u bolesnika u kojih se ne može primjenjivati liječenje amfotericinom B.

Nemojte uzimati lijek CRESEMBA

- ako ste alergični na izavukonazol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

- ako imate problema s otkucajima srca poznatim kao „nasljedni sindrom kratkog QT intervala”, - ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

- ketokonazol, za liječenje gljivičnih infekcija,

- visoke doze ritonavira (više od 200 mg svakih 12 sati), za liječenje HIV-a, - rifampicin, rifabutin za liječenje tuberkuloze,

- karbamazepin za liječenje epilepsije,

- barbiturate poput fenobarbitala za liječenje epilepsije i poremećaja spavanja, - fenitoin za liječenje epilepsije,

- gospinu travu, biljni lijek za depresiju, - efavirenz, etravirin za liječenje HIV-a,

- nafcilin za liječenje bakterijskih infekcija.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete lijek CRESEMBA: - ako ste ranije imali alergijsku reakciju na druge „azolne” lijekove protiv gljivica poput

ketokonazola, flukonazola, itrakonazola, vorikonazola ili posakonazola,

- ako bolujete od teške bolesti jetre. Vaš liječnik Vas treba pratiti zbog mogućih nuspojava.

Pazite na nuspojave

Prekinite primjenu lijeka CRESEMBA i odmah obavijestite liječnika ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:

- iznenadna pojava piskanja, otežano disanje, oticanje lica, usana, usta ili jezika, jaki svrbež, znojenje, omaglica ili nesvjestica, ubrzani otkucaji srca ili lupanje u prsnom košu – to mogu biti znakovi teške alergijske reakcije (anafilaksije).

Promjene u funkciji jetre

CRESEMBA može ponekad utjecati na funkciju jetre. Liječnik može zatražiti krvne pretrage tijekom uzimanja ovog lijeka.

Problemi s kožom

Odmah obavijestite liječnika ako na koži, u ustima, očima ili na spolnim organima primijetite jako stvaranje mjehurića.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati kapsule lijeka CRESEMBA djeci u dobi od jedne godine do 6 godina jer ovaj oblik lijeka nije ispitan u toj dobnoj skupini. Djeci starijoj od 6 godina i adolescentima tjelesne težine od najmanje 32 kg Vaš liječnik može propisati kapsule lijeka CRESEMBA od 100 mg. Za djecu ili adolescente koji ne mogu progutati kapsule prikladniji su drugi oblici ovog lijeka. Obratite se svojem liječniku ili ljekarniku za informacije o tome.

Drugi lijekovi i CRESEMBA

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove. Neki lijekovi mogu utjecati na način na koji CRESEMBA djeluje ili bi CRESEMBA mogla utjecati na način njihova djelovanja, ako se uzimaju istodobno.

Naročito, nemojte uzimati ovaj lijek i obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

- ketokonazol, za liječenje gljivičnih infekcija,

- visoke doze ritonavira (više od 200 mg svakih 12 sati), za liječenje HIV-a, - rifampicin, rifabutin za liječenje tuberkuloze,

- karbamazepin za liječenje epilepsije,

- barbiturate poput fenobarbitala za liječenje epilepsije i poremećaja spavanja, - fenitoin za liječenje epilepsije,

- gospinu travu, biljni lijek za depresiju, - efavirenz, etravirin za liječenje HIV-a,

- nafcilin za liječenje bakterijskih infekcija.

Osim ako Vas liječnik ne obavijesti drugačije, nemojte uzimati ovaj lijek i obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

- rufinamid ili druge lijekove koji skraćuju QT interval na snimci rada srca (elektrokardiogram ili EKG),

- aprepitant, za sprječavanje mučnine i povraćanja kod liječenja raka, - prednizon, za liječenje reumatoidnog artritisa,

- pioglitazon, za liječenje dijabetesa.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova, jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu ili provoditi praćenje kako bi se provjerilo da lijek još uvijek ima željeno djelovanje:

- ciklosporin, takrolimus i sirolimus, primjenjuju se kako bi spriječili odbacivanje presatka,

- ciklofosfamid, za liječenje raka,

- digoksin, za liječenje zatajenja srca ili neujednačenih otkucaja srca, - kolhicin, za napadaje gihta,

- dabigatraneteksilat, za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka nakon kirurškog zahvata zamjene kuka ili koljena,

- klaritromicin za liječenje bakterijskih infekcija,

- sakvinavir, fosamprenavir, indinavir, nevirapin, kombinacija lopinavir/ritonavir, za liječenje HIV-a,

- alfentanil, fentanil, protiv jakih bolova, - vinkristin, vinblastin, za liječenje raka,

- mofetilmikofenolat (MMF), za bolesnike kojima je obavljena transplantacija, - midazolam, za liječenje teških oblika nesanice i stresa,

- bupropion, za liječenje depresije, - metformin, za liječenje dijabetesa,

- daunorubicin, doksorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron i topotekan za liječenje različitih vrsta raka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Nemojte uzimati lijek CRESEMBA ako ste trudni, osim ako Vas liječnik obavijesti drugačije. To je zato što nije poznato može li lijek utjecati ili štetiti nerođenom djetetu.

Ako uzimate lijek CRESEMBA nemojte dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

CRESEMBA može izazvati smetenost, umor ili pospanost. Također može izazvati nesvjesticu. Zbog toga morate biti vrlo oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja strojevima.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je kako slijedi:

Primjena u djece i adolescenata

Nije ispitana primjena kapsula lijeka CRESEMBA od 100 mg u djece i adolescenata. Vaš liječnik će možda dati kapsule lijeka CRESEMBA od 100 mg djeci i adolescentima tjelesne težine od najmanje 32 kg.

Za djecu i adolescente koji ne mogu progutati kapsule prikladniji su drugi oblici ovog lijeka. Obratite se svojem liječniku ili ljekarniku za informacije o tome.

Ovu dozu ćete uzimati tako dugo dok Vas liječnik ne obavijesti drugačije. Liječenje lijekom CRESEMBA može trajati i dulje od 6 mjeseci ako Vaš liječnik smatra da je to potrebno.

Kapsule se mogu uzimati s hranom ili bez hrane. Kapsule progutajte cijele. Kapsule nemojte žvakati, drobiti, otapati ili otvarati.

Ako uzmete više lijeka CRESEMBA nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka CRESEMBA nego što ste trebali, odmah razgovarajte s liječnikom ili otiđite u bolnicu. Ponesite kutiju lijeka sa sobom kako bi liječnik znao što ste uzeli.

Možete primijetiti više nuspojava kao što su:

- glavobolja, omaglica, nemir ili pospanost,

- trnci, smanjenje osjeta dodira ili osjeta u ustima,

- problemi s poimanjem stvari, navale vrućine, tjeskoba, bolovi u zglobovima, - promjena osjeta okusa hrane, suhoća usta, proljev, povraćanje,

- osjećaj lupanja srca, ubrzan pols, povećana osjetljivost na svjetlost.

Ako ste zaboravili uzeti lijek CRESEMBA

Uzmite kapsulu čim se sjetite. Međutim, ako se već približava vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu.

Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek CRESEMBA

Nemojte prekidati uzimanje lijeka CRESEMBA, osim ako Vam to nije rekao Vaš liječnik. Vrlo je važno da lijek uzimate onoliko dugo koliko Vam to odredi liječnik. To je potrebno kako bi se osiguralo da se gljivična infekcija potpuno povukla.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s uzimanjem ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prekinite uzimanje lijeka CRESEMBA i odmah obavijestite liječnika ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:

- teška alergijska reakcija (anafilaksija) poput iznenadne pojave piskanja, problema s disanjem, oticanja lica, usana, usta ili jezika, jakog svrbeža, znojenja, omaglice ili nesvjestice, ubrzanih otkucaja srca ili lupanja u prsnom košu.

Odmah obavijestite liječnika ako primijetite neku od sljedećih nuspojava: - jako stvaranje mjehurića po koži, u ustima, očima ili spolovilu.

Ostale nuspojave

Obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru, ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:

Često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba - niska vrijednost kalija u krvi,

- smanjeni apetit,

- smetenost (delirij), - glavobolja,

- pospanost,

- upala vena zbog koje bi moglo doći do stvaranja ugrušaka, - nedostatak zraka ili naglo i jako otežano disanje,

- mučnina, povraćanje, proljev, bolovi u trbuhu, - promjene krvnih nalaza funkcije jetre,,

- osip, svrbež,

- zatajenje bubrega (simptomi mogu uključivati oticanje nogu), - bolovi u prsnom košu, osjećaj umora ili pospanosti.

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica - može se povećati rizik od infekcije i vrućice,

- smanjenje broja krvnih stanica koje se nazivaju „trombociti” - može se povećati rizik od krvarenja i nastanka modrica,

- smanjenje broja crvenih krvnih stanica - može izazvati osjećaj slabosti ili nedostatak zraka te bljedoću,

- jako smanjenje broja krvnih stanica - može izazvati osjećaj slabosti, modrice ili veću podložnost infekcijama,

- osip, oticanje usana, usta, jezika ili grla uz otežano disanje (preosjetljivost), - niske razine šećera u krvi,

- niske razine magnezija u krvi,

- niske razine proteina u krvi koji se naziva „albumin”,

- nedovoljno dobivanje hranjivih tvari iz prehrane (malnutricija), - niske razine natrija u krvi (hiponatremija),

- depresija, problemi sa spavanjem,

- napadaji, nesvjestica ili osjećaj nesvjestice ili omaglica,

- osjećaj trnaca, škakljanja ili bockanja po koži (paraestezije), - poremećaj mentalnog stanja (encefalopatija),

- poremećaj okusa (disgeuzija), - osjećaj „vrtnje” ili vrtoglavica,

- problemi s otkucajima srca - mogu biti ubrzani, neujednačeni ili dodatni - vidljivo na snimci rada srca (elektrokardiogram ili EKG),

- poremećaji cirkulacije, - niski krvni tlak,

- piskanje, ubrzano disanje, iskašljavanje krvi ili ispljuvka koji sadrži krv, krvarenje iz nosa, - probavne smetnje,

- zatvor,

- osjećaj nadutosti (nadimanje trbuha), - povećana jetra,

- upala jetre,

- problemi s kožom, crvena ili ljubičasta točkasta krvarenja na koži (petehije), upala kože (dermatitis), gubitak kose,

- bol u leđima,

- oticanje udova,

- osjećaj slabosti, jakog umora i pospanosti te opća slabost (malaksalost).

Nuspojave s nepoznatom učestalošću:

- anafilaksija (teška alergijska reakcija).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što CRESEMBA sadrži

- Djelatna tvar je izavukonazol. Jedna kapsula sadrži bilo 74,5 mg izavukonazonijevog sulfata, što odgovara 40 mg izavukonazola (za tvrde kapsule lijeka CRESEMBA od 40 mg), ili

186,3 mg izavukonazonijevog sulfata što odgovara količini od 100 mg izavukonazola (za tvrde kapsule lijeka CRESEMBA od 100 mg).

- Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: magnezijev citrat (bezvodni), mikrokristalična celuloza (E460), talk (E553b), bezvodni koloidni silicijev dioksid, stearatna kiselina.

- Ovojnica kapsule za tvrde kapsule lijeka CRESEMBA od 40 mg: hipromeloza, crveni željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171).

- Ovojnica kapsule za tvrde kapsule lijeka CRESEMBA od 100 mg: hipromeloza, crveni željezov oksid (E172) (samo tijelo kapsule), titanijev dioksid (E171), gelanska guma, kalijev acetat, dinatrijev edetat, natrijev laurilsulfat.

- Tinta za označavanje: šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijev hidroksid, crni željezov oksid (E172).

Kako CRESEMBA izgleda i sadržaj pakiranja

CRESEMBA 40 mg tvrde kapsule su crvenkasto-smeđe kapsule s kapicom s oznakom „CR40” u crnoj tinti.

CRESEMBA 100 mg tvrde kapsule su kapsule sa crvenkasto-smeđim tijelom, s oznakom „100” u crnoj tinti i bijelom kapicom s oznakom „C” u crnoj tinti.

CRESEMBA 40 mg tvrde kapsule su dostupne u kutijama koje sadrže 35 kapsula. Svaka kutija ima sedam aluminijskih blistera, svaki s 5 kapsula.

CRESEMBA 100 mg tvrde kapsule su dostupne u kutijama koje sadrže 14 kapsula. Svaka kutija ima 2 aluminijska blistera, svaki sa 7 kapsula.

Svaki džepić s kapsulama spojen je s džepićem u kojem se nalazi sredstvo za sušenje koje štiti kapsule od vlage.

Nemojte bušiti blister u kojem se nalazi sredstvo za sušenje.

Nemojte progutati ni koristiti sredstvo za sušenje.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8

79539 Lörrach Njemačka

Proizvođač

Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate

Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irska

)

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Pfizer SA/NV

Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя Tel.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer s.r.o.

Tel: +420-283-004-111 Danmark

Unimedic Pharma AB Tlf.: +46 (0) 10-130 99 50 Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ: +30 210 67 85 800 España

Pfizer S.L.

Tel: +34 91 490 99 00 France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777 Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland

Unimedic Pharma AB Sími: +46 (0) 10-130 99 50 Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21 Κύπρος

Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Luxembourg/Luxemburg Pfizer SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00 Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636 Norge

Unimedic Pharma AB Tlf: +46 (0) 10-130 99 50 Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 România

Pfizer România S.R.L. Tel: +40 (0) 21 20 728 00 Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400 Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500

Suomi/Finland Unimedic Pharma AB

Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50 Sverige

Unimedic Pharma AB Tel: +46 (0) 10-130 99 50

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za izavukonazol, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na dostupne podatke o hiponatremiji iz kliničkih ispitivanja, literature i spontanih prijava, uključujući 23 slučaja bliske vremenske povezanosti, 11 slučajeva pozitivnog dechallenge-a i 1 slučaj pozitivnog rechallenge-a, PRAC smatra da je uzročno-posljedična povezanost između izavukonazola i hiponatremije barem razumna mogućnost. PRAC je zaključio da je sukladno tome potrebno izmijeniti informacije o lijeku za lijekove koji sadrže izavukonazol.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za izavukonazol, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) izavukonazol nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.