Cozaar 100 mg filmom obložene tablete

 liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih osoba te djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina.

 liječenje bolesti bubrega u odraslih bolesnika s hipertenzijom i šećernom bolešću tipa 2 s proteinurijom ≥ 0,5 g/dan u sklopu antihipertenzivnog liječenja (vidjeti dijelove 4.3., 4.4.,4.5. i 5.1.).

 liječenje kroničnog zatajenja srca u odraslih bolesnika kada se primjena inhibitora enzima konvertaze angiotenzina (ACE inhibitora) smatra neprikladnom za daljnju terapiju zbog nepodnošljivosti, osobito kašlja, ili kontraindikacije. U bolesnika sa zatajenjem srca stabiliziranih pomoću ACE inhibitora, terapija tim ACE inhibitorom ne smije se zamijeniti losartanom. Takvi bi bolesnici morali imati ejekcijsku frakciju lijeve klijetke ≤ 40% i biti klinički stabilni te uzimati provjerenu terapiju za kronično zatajenje srca.

 smanjenje rizika od moždanog udara u odraslih bolesnika s hipertenzijom i elektrokardiografski potvrĎenom hipertrofijom lijeve klijetke (vidjeti dio 5.1. Ispitivanje LIFE, Rasa).

Doziranje

Hipertenzija

Uobičajena početna doza i doza održavanja je za većinu bolesnika 50 mg jedanput na dan. Maksimalni antihipertenzivni učinak postiže se nakon 3 do 6 tjedana liječenja. Neki bolesnici mogu imati dodatnu korist ako im se doza povisi na 100 mg jedanput na dan (ujutro).

Losartan se može uzimati s drugim antihipertenzivnim lijekovima, osobito diureticima (npr., hidroklorotiazidom) (vidjeti dijelove 4.3., 4.4., 4.5., i 5.1.).

Bolesnici s hipertenzijom i šećernom bolešću tipa 2 s proteinurijom ≥ 0,5 g/dan

Uobičajena početna doza je 50 mg jedanput na dan. Doza se može povećati na 100 mg jedanput na dan na temelju odgovora krvnog tlaka nakon mjesec ili više dana liječenja. Losartan se može uzimati s drugim antihipertenzivnim lijekovima (npr. diureticima, blokatorima kalcijevih kanala, alfa ili beta blokatorima i lijekovima centralnog djelovanja) (vidjeti dijelove 4.3., 4.4., 4.5., i 5.1.), kao i s inzulinom i drugim hipoglikemicima koji se obično primijenjuju u liječenju šećerne bolesti (npr. sulfonilureje, glitazoni i inhibitori glukozidaze).

Zatajenje srca

Uobičajena početna doza losartankalija u bolesnika sa zatajenjem srca je 12,5 mg jedanput na dan. Općenito, doza se titrira u razmaku od tjedan dana (tj.: 12,5 mg na dan, 25 mg na dan, 50 mg na dan, 100 mg na dan do maksimalne doze od 150 mg jedanput na dan), ovisno o podnošljivosti za bolesnika. Molimo uzmite u obzir da lijek COZAAR u dozama od 12,5 mg i 25 mg nije dostupan na tržištu, ali su generičke tablete losartankalija u dozama od 12,5 mg i 25 mg dostupne na tržištu te ih treba koristiti za postizanje doziranja.

Smanjenje rizika od moždanog udara u bolesnika s hipertenzijom i elektrokardiografski potvrĎenom hipertrofijom lijeve klijetke

Uobičajena početna doza je 50 mg losartana jedanput na dan. Ovisno o učinku na sniženje krvnog tlaka, može se dodati mala doza hidroklorotiazida i/ili se doza losartana može povećati na 100 mg jedanput na dan.

Dodatni podaci o posebnim populacijama

Primjena u bolesnika sa smanjenim intravaskularnim volumenom:

U bolesnika sa smanjenim intravaskularnim volumenom (npr. oni koji se liječe visokim dozama diuretika), potrebno je razmotriti početnu dozu od 25 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4.). Molimo uzmite u obzir da lijek COZAAR u dozi od 25 mg nije dostupan na tržištu, ali su generičke tablete losartankalija u dozi od 25 mg dostupne na tržištu te ih treba koristiti za postizanje doziranja ukoliko se liječenje započinje dozom od 25 mg.

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i bolesnika na hemodijalizi:

Nije potrebno prilagoĎivati početnu dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i bolesnika na hemodijalizi.

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre:

Potrebno je razmotriti primjenu niže doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre u anamnezi. Ne postoji iskustvo s liječenjem bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, pa je stoga primjena losartana kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.). Molimo uzmite u obzir da lijek COZAAR u dozama od 12,5 mg i 25 mg nije dostupan na tržištu, ali su generičke tablete losartankalija u dozama od 12,5 mg i 25 mg dostupne na tržištu te ih treba koristiti za postizanje doziranja.

Pedijatrijska populacija

6 mjeseci – manje od 6 godina starosti

Sigurnost i djelotvornost u djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 6 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1. i 5.2., meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

6 do 18 godina starosti

Za bolesnike koji mogu progutati tablete, preporučena doza je 25 mg jedanput na dan u onih s tjelesnom težinom > 20 do < 50 kg. (U iznimnim slučajevima doza se može povisiti na maksimalno 50 mg jedanput na dan). Potrebno je prilagoditi doziranje ovisno o učinku na krvni tlak.

Molimo uzmite u obzir da lijek COZAAR u dozi od 25 mg nije dostupan na tržištu, ali su generičke tablete losartankalija u dozi od 25 mg dostupne na tržištu te ih treba koristiti za postizanje doziranja.

U bolesnika s tjelesnom težinom > 50 kg, uobičajena doza je 50 mg jedanput na dan. U iznimnim slučajevima doza se može povisiti na maksimalno 100 mg jedanput na dan. Nije se ispitivala primjena doze iznad 1,4 mg/kg (ili veće od 100 mg) na dan u pedijatrijskih bolesnika.

Ne preporučuje se primjena losartana u djece mlaĎe od 6 godina, jer su dostupni podaci za ovu skupinu bolesnika ograničeni.

Ne preporučuje se u djece s brzinom glomerularne filtracije < 30 ml/min/1,73 m2, jer nema dostupnih podataka (takoĎer vidjeti dio 4.4.).

Losartan se takoĎer ne preporučuje u djece s oštećenjem funkcije jetre (takoĎer vidjeti dio 4.4.).

Primjena u starijih osoba

Premda je potrebno razmotriti mogućnost da se liječenje započne dozom od 25 mg u bolesnika starijih od 75 godina, obično nije potrebno prilagoĎivati dozu u starijih osoba.

Molimo uzmite u obzir da lijek COZAAR u dozi od 25 mg nije dostupan na tržištu, ali su generičke tablete losartankalija u dozi od 25 mg dostupne na tržištu te ih treba koristiti za postizanje doziranja ukoliko se liječenje započinje dozom od 25 mg.

Način primjene

Losartan tablete treba progutati cijele s čašom vode. Losartan tablete mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelovima 4.4. i 6.1.  Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

 Teško oštećenje funkcije jetre.

 Istodobna primjena losartana s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Preosjetljivost

Angioedem. Potrebno je pozorno pratiti bolesnike s angioedemom u anamnezi (oticanje lica, usana, grla i/ili jezika) (vidjeti dio 4.8.).

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II uključujući losartan (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina,

povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu lijeka losartan i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Hipotenzija i neravnoteža elektrolita/tekućine

U bolesnika sa smanjenim volumenom tekućine i/ili količinom natrija zbog intenzivne terapije diureticima, dijete s ograničenim unosom soli, proljevom ili povraćanjem može nastati simptomatska hipotenzija, osobito nakon prve doze ili povećanja doze. Takvi se poremećaji moraju korigirati prije primjene losartana ili je potrebno primijeniti nižu početnu dozu (vidjeti dio 4.2.). Ovo se odnosi i na djecu u dobi od 6 do 18 godina.

Neravnoteža elektrolita

Neravnoteža elektrolita česta je pojava u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega s ili bez šećerne bolesti i potrebno ju je korigirati. U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i nefropatijom, incidencija hiperkalijemije bila je viša u skupini bolesnika liječenih losartanom nego u skupini koja je primala placebo (vidjeti dio 4.8.). Stoga se koncentracije kalija u plazmi, kao i vrijednosti klirensa keatinina, moraju pozorno pratiti, osobito u bolesnika sa zatajenjem srca i klirensom kreatinina izmeĎu 30 i 50 ml/min.

Ne preporučuje se istodobna primjena losartana i diuretika koji štede kalij, dodataka kalija, zamjenskih soli koje sadrže kalij ili drugih lijekova koji mogu povisiti razinu kalija u serumu (npr. lijekova koji sadrže trimetoprim) (vidjeti dio 4.5.).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika koji u anamnezi imaju podatak o oštećenju funkcije jetre mora se razmotriti primjena niže doze, jer je prema farmakokinetskim podacima koncentracija losartana u plazmi značajno viša u bolesnika s cirozom jetre. Ne postoji terapijsko iskustvo s primjenom losartana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se stoga losartan ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2., 4.3. i 5.2.).

Losartan se ne preporučuje u djece s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2.).

Oštećenje funkcije bubrega

Kao posljedica inhibicije renin-angiotenzinskog sustava, zabilježene su promjene funkcije bubrega uključujući zatajenje bubrega (konkretno, u bolesnika čija funkcija bubrega ovisi o sustavu renin-angiotenzin-aldosteron, kao što su bolesnici s teškom srčanom insuficijencijom ili postojećim poremećajem funkcije bubrega). Kao i pri primjeni drugih lijekova koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, zabilježeno je povišenje ureje i kreatinina u serumu u bolesnika s obostranom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije solitarnog bubrega; ove promjene u funkciji bubrega mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja. Losartan se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s obostranom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije solitarnog bubrega.

Primjena u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

Losartan se ne preporučuje u djece s brzinom glomerularne filtracije < 30 ml/min/1,73 m2, jer nema dostupnih podataka (vidjeti dio 4.2.).

Funkciju bubrega potrebno je redovito nadzirati tijekom liječenja losartanom jer se može pogoršati. To vrijedi osobito prilikom primjene losartana u stanjima (vrućica, dehidracija) koja mogu oštetiti funkciju bubrega.

Pokazalo se da istodobna primjena losartana i ACE inhibitora može oštetiti funkciju bubrega, pa se stoga ne preporučuje njihova istodobna primjena (vidjeti dio 4.5.).

Transplantacija bubrega

Ne postoji iskustvo s primjenom losartana u bolesnika kojima je nedavno presaĎen bubreg.

Primarni hiperaldosteronizam 60492649815830

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće imati terapijski odgovor na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava, pa se stoga ne preporučuje primjena losartana u tih bolesnika.

Koronarna bolest srca i cerebrovaskularna bolest

Kao i pri primjeni drugih antihipertenzivnih lijekova, pretjerano sniženje krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću može izazvati infarkt miokarda ili moždani udar.

Zatajenje srca

U bolesnika sa zatajenjem srca, s ili bez prisutnog oštećenja funkcije bubrega, postoji – kao i pri primjeni drugih lijekova koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav – rizik od teške arterijske hipotenzije i (često akutnog) oštećenja funkcije bubrega.

Ne postoji dovoljno terapijsko iskustvo s primjenom losartana u bolesnika sa zatajenjem srca i istodobno prisutnim teškim oštećenjem funkcije bubrega, u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA klasa IV), kao ni u bolesnika sa zatajenjem srca i simptomatskim, životno opasnim srčanim aritmijama. Stoga se u ove skupine bolesnika losartan mora primjenjivati s oprezom. Kombinacija losartana i beta blokatora mora se primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 5.1.).

Stenoza aortalne i mitralne valvule, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i pri primjeni ostalih vazodilatatora, potreban je poseban oprez u bolesnika koji boluju od aortalne ili mitralne stenoze ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Trudnoća

Liječenje losartanom ne smije se započeti tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak liječenja losartanom ne smatra neophodnim, bolesnicama koje planiraju trudnoću potrebno je zamijeniti losartan alternativnom antihipertenzivnom terapijom, koja se po svojem profilu sigurnosti primjene može provjereno primjenjivati u trudnoći. Kad se utvrdi trudnoća, liječenje losartanom potrebno je odmah prekinuti i, prema potrebi, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Druga upozorenja i mjere opreza

Kao što je primijećeno pri primjeni inhibitora enzima konvertaze angiotenzina, losartan i ostali antagonisti angiotenzina su očigledno manje djelotvorni u snižavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase nego u ostalih etničkih skupina, vjerojatno zbog visoke prevalencije niskih vrijednosti renina u pripadnika crne rase koji boluju od hipertenzije.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

5

Drugi antihipertenzivi mogu pojačati hipotenzivno djelovanje losartana. Istodobna primjena s drugim lijekovima čija nuspojava može biti hipotenzija (poput tricikličkih antidepresiva, antipsihotika, baklofena i amifostina) može povećati rizik od hipotenzije.

Losartan se pretežno metabolizira putem citokroma P450 (CYP) 2C9 do aktivnog metabolita karboksilne kiseline. Klinička ispitivanja su pokazala da flukonazol (inhibitor CYP2C9) smanjuje izloženost aktivnom metabolitu za otprilike 50%. Dokazano je da istodobno liječenje losartanom i rifampicinom (induktor metaboličkih enzima) smanjuje koncentraciju aktivnog metabolita u plazmi za 40%. Kliničko značenje ovog učinka nije poznato. Nije pronaĎena razlika u izloženosti tijekom istodobnog liječenja fluvastatinom (slabi inhibitor CYP2C9).

Kao i pri primjeni drugih lijekova koji blokiraju angiotenzin II ili njegove učinke, istodobna primjena lijekova koji čuvaju kalij (npr. diuretici koji štede kalij: amilorid, triamteren, spironolakton) ili mogu povisiti razinu kalija (npr. heparin, lijekovi koji sadrže trimetoprim), nadomjestaka kalija ili zamjenskih soli koje sadrže kalij može dovesti do povišenja razine kalija u serumu. Ne preporuča se njihova istodobna primjena.

Revezibilno povećanje serumske koncentracije i toksičnosti litija zabilježeno je pri istodobnoj primjeni litija i ACE inhibitora. Vrlo rijetko su zabilježeni i takvi slučajevi s antagonistima receptora angiotenzina II. Istodobna primjena litija i losartana mora se započeti s oprezom. Ako se takva kombinacija pokaže neophodnom, preporuča se praćenje serumske koncentracije litija tijekom istodobnog uzimanja ovih lijekova.

Kad se antagonisti angiotenzina II primijenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima ( tj. selektivnim inhibitorima COX-2, acetilsalicilatnom kiselinom u protuupalnim dozama i neselektivnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima), može doći do smanjenja antihipertenzivnog učinka. Istodobna primjena antagonista angiotenzina II ili diuretika i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući mogućnost akutnog zatajenja bubrega i povišenja serumskog kalija, osobito u bolesnika s već oslabljenom funkcijom bubrega. Ova se kombinacija lijekova mora primjenjivati s oprezom, osobito u starijih osoba. Nakon uvoĎenja terapije i povremeno tijekom istodobne primjene ovih lijekova, bolesnike je potrebno primjereno hidrirati i razmotriti potrebu nadzora funkcije bubrega.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Sok od grejpa sadrži komponente koje inhibiraju enzime CYP450 i mogu sniziti koncentraciju aktivnog metabolita losartana, što može smanjiti terapijski učinak. Potrebno je izbjegavati konzumaciju soka od grejpa prilikom uzimanja losartan tableta.

Trudnoća

Ne preporuča se primjena losartana tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Primjena losartana kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Epidemiološki dokazi postojanja rizika od teratogenih posljedica izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu potpuno potvrĎeni. MeĎutim, ne može se isključiti mogućnost da je rizik donekle povišen. Premda ne postoje podaci iz kontroliranih epidemioloških ispitivanja o riziku povezanom s inhibitorima receptora angiotenzina II, lijekovi iz ove klase mogu nositi slične rizike. Osim ako se nastavak liječenja inhibitorima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, u bolesnica koje planiraju trudnoću potrebno je promijeniti antihipertenzivnu terapiju drugim lijekovima koji se prema svom profilu sigurnosti primjene mogu provjereno primjenjivati u trudnoći. Kad se

utvrdi trudnoća, potrebno je odmah prekinuti liječenje losartanom i prema potrebi, uvesti alternativnu terapiju.

Poznato je da izlaganje inhibitorima angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće može izazvati fetotoksične učinke u ljudi (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju) (takoĎer vidjeti dio 5.3.).

U slučaju izlaganja losartanu nakon početka drugog tromjesečja trudnoće, preporuča se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale losartan treba pozorno pratiti zbog hipotenzije (takoĎer vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Dojenje

Budući da ne postoje dostupni podaci o uporabi losartana tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena i prednost se daje alternativnim lijekovima s bolje utvrĎenim profilima sigurnosti primjene tijekom dojenja, osobito tijekom dojenja novoroĎenčeta ili nedonoščeta.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja losartana na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, u slučaju upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, potrebno je imati na umu da ponekad za vrijeme uzimanja antihipertenzivne terapije mogu nastupiti omaglica ili omamljenost, osobito u početku liječenja ili nakon povišenja doze.

Losartan se ispitivao u sljedećim kliničkim ispitivanjima:

 u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u ˃ 3000 odraslih bolesnika s esencijalnom hipertenzijom u dobi od 18 ili više godina,

 u kontroliranom kliničkom ispitivanju u 177 pedijatrijskih bolesnika s hipertenzijom u dobi od 6 do 16 godina,

 u kontroliranom kliničkom ispitivanju u ˃ 9000 bolesnika s hipertenzijom i hipertrofijom lijeve klijetke u dobi od 55 do 80 godina (vidjeti LIFE ispitivanje, dio 5.1.),

 u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u ˃ 7700 odraslih bolesnika s kroničnim zatajenjem srca (vidjeti ELITE I, ELITE II i HEAAL isitivanje, dio 5.1.),

 u kontroliranom kliničkom ispitivanju u ˃ 1500 osoba sa šećernom bolešću tipa 2 i proteinurijom u dobi od 31 ili više godina (vidjeti RENAAL ispitivanje, dio 5.1.).

U tim je kliničkim ispitivanjima najčešća nuspojava bila omaglica.

Učestalost niže navedenih nuspojava definira se prema sljedećoj konvenciji:

Vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Simptomi predoziranja

Dostupni podaci o predoziranju u ljudi su ograničeni. Najvjerojatniji simptomi predoziranja bili bi hipotenzija i tahikardija. Bradikardija može nastupiti zbog stimulacije parasimpatikusa (vagusa).

Liječenje predoziranja

Ako se razvije simptomatska hipotenzija, potrebno je uvesti suportivno liječenje.

Mjere liječenja ovise o vremenu proteklom od uzimanja lijeka te vrsti i težini simptoma. Prednost ima stabilizacija kardiovaskularnog sustava. Nakon oralnog predoziranja indicirana je primjena dovoljne doze aktivnog ugljena. Nakon toga je potrebno strogo nadzirati vitalne parametre i korigirati ih prema potrebi.

Losartan i njegov aktivni metabolit ne mogu se ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav; antagonisti angiotenzina II, čisti, ATK oznaka: C09CA01

Losartan je sintetički oralni antagonist receptora angiotenzina II (tip AT1). Angiotenzin II, potentni vazokonstriktor, primarni je djelatni hormon renin-angiotenzinskog sustava i uvelike odreĎuje patofiziologiju hipertenzije. Svojim vezanjem na AT1-receptore, koji se nalaze u mnogim tkivima (npr. glatki mišići krvnih žila, nadbubrežne žlijezde, bubrezi i srce), angiotenzin II dovodi do značajnih bioloških reakcija uključujući vazokonstrikciju i oslobaĎanje aldosterona. Angiotenzin II takoĎer stimulira proliferaciju stanica glatkih mišića.

Losartan selektivno blokira AT1-receptor. In vitro i in vivo losartan i njegov farmakološki aktivan metabolit karboksilne kiseline E-3174 blokiraju sva fiziološki važna djelovanja angiotenzina II, bez obzira na njegovo porijeklo ili put sinteze.

Losartan ne djeluje agonistički niti blokira druge hormonske receptore ili ionske kanale važne za regulaciju kardiovaskularne funkcije. Osim toga, losartan ne inhibira ACE (kininaza II), enzim koji razgraĎuje bradikinin. Posljedično, ne pojačavaju se neželjeni učinci djelovanja bradikinina.

Tijekom primjene losartana dolazi do inhibicije negativne povratne sprege angiotenzina II na lučenje renina, što dovodi do pojačane aktivnosti renina u plazmi. Pojačana aktivnost renina u plazmi dovodi do povišenja angiotenzina II u plazmi. Čak i s povišenim angiotenzinom II, antihipertenzivno djelovanje i supresija aldosterona u plazmi su održani, što upućuje na djelotvornu blokadu receptora angiotenzina II. Nakon prekida terapije losartanom, aktivnost renina u plazmi i vrijednosti angiotenzina II snižavaju se na početne vrijednosti u roku od tri dana.

Losartan i njegov glavni aktivni metabolit imaju puno veći afinitet za AT1-receptor nego za AT2-receptor. Aktivni metabolit ima 10 do 40 puta jače djelovanje od iste količine losartana.

U ispitivanju posebno oblikovanom za procjenu incidencije kašlja u bolesnika liječenih losartanom u usporedbi s bolesnicima liječenima ACE inhibitorima, incidencija kašlja koju su prijavili bolesnici koji su primali losartan ili hidroklorotiazid bila je slična i značajno manja nego incidencija u bolesnika liječenih nekim ACE inhibitorom. Uz to, u cjelokupnoj analizi 16 dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja u 4131 bolesnika, incidencija spontano prijavljenog kašlja u bolesnika liječenih losartanom bila je slična (3,1%) onoj u bolesnika liječenih placebom (2,6%) ili hidroklorotiazidom (4,1%), dok je incidencija kašlja uz ACE inhibitore bila 8,8%.

U bolesnika s hipertenzijom i proteinurijom ali bez šećerne bolesti, primjena losartan kalija značajno smanjuje proteinuriju, frakcijsko izlučivanje albumina i IgG. Losartan održava brzinu glomerularne filtracije i smanjuje filtracijsku frakciju. Općenito, losartan uzrokuje smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu (obično < 0,4 mg/dl), što je bilo trajno prisutno tijekom kronične terapije.

Losartan ne utječe na autonomne reflekse i nema trajni učinak na plazmatski norepinefrin.

U bolesnika sa zatajenjem lijeve klijetke, doze losartana od 25 mg odnosno 50 mg proizvele su pozitivne hemodinamičke i neurohormonalne učinke karakterizirane povećanjem srčanog indeksa i smanjenjem plućnog okluzivnog kapilarnog tlaka, sistemskog vaskularnog otpora, prosječnog sistemskog arterijskog tlaka i frekvencije srca te smanjenje razine cirkulirajućeg aldosterona odnosno norepinefrina. U tih bolesnika sa zatajenjem srca nastup hipotenzije bio je povezan s dozom.

Ispitivanja u bolesnika s hipertenzijom

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima primjena losartana jedanput na dan u bolesnika s blagom do umjerenom esencijalnom hipertenzijom dovela je do statistički značajnog sniženja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka. Mjerenje krvnog tlaka 24 sata nakon primjene doze u odnosu na mjerenje tlaka 5 do 6 sati nakon primjene doze pokazalo je da je krvni tlak snižen tijekom 24 sata. Pritom se održao prirodni dnevni ritam krvnog tlaka. Sniženje krvnog tlaka u vrijeme neposredno prije primjene sljedeće doze iznosi otprilike 70% do 80% učinka koji se vidi 5 do 6 sati nakon primjene lijeka.

Prekid liječenja losartanom u bolesnika s hipertenzijom nije doveo do naglog ponovnog porasta krvnog tlaka (engl. rebound fenomen). Unatoč značajnom sniženju krvnog tlaka, losartan nije imao klinički značajan učinak na srčanu frekvenciju.

Losartan je jednako djelotvoran u žena i muškaraca, kao i u mlaĎih (u dobi do 65 godina) i starijih bolesnika s hipertenzijom.

Kliničko ispitivanje LIFE

Kliničko ispitivanje LIFE (engl. Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension - intervencija losartanom i snižavanje krvnog tlaka kao ishod) bilo je randomizirano, trostruko slijepo, djelatnom tvari kontrolirano ispitivanje provedeno u 9193 bolesnika u dobi od 55 do 80 godina s hipertenzijom i elektrokardiografski potvrĎenom hipertrofijom lijeve klijetke. Bolesnici su bili

6049264103781randomizirani u skupinu koja je primala 50 mg losartana jedanput na dan odnosno u skupinu koja je

primala 50 mg atenolola jedanput na dan. Ako se nije postigla ciljna vrijednost krvnog tlaka (< 140/90 mmHg), terapiji se najprije dodavao hidroklorotiazid (12,5 mg), a ako je bilo potrebno, doza losartana ili atenolola potom se povećavala na 100 mg jedanput na dan. Ako je bilo potrebno, toj su terapiji dodavani i drugi antihipertenzivi, osim ACE inhibitora, antagonista angiotenzina II i beta-blokatora, kako bi se postigao ciljni krvni tlak.

Prosječno vrijeme praćenja bolesnika iznosilo je 4,8 godina.

Primarni pokazatelj ishoda bila je kombinacija kardiovaskularnog pobola i smrtnosti, mjerena smanjenjem incidencije smrtnih slučajeva zbog kardiovaskularnih uzroka, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni tlak je bio značajno snižen i to na slične vrijednosti u obje skupine. Liječenje losartanom smanjilo je rizik za 13,0% (p=0,021, 95% interval pouzdanosti 0,77 - 0,98) u usporedbi s liječenjem atenololom u bolesnika u kojih je uočen kombinirani primarni pokazatelj ishoda. To se uglavnom moglo pripisati smanjenju incidencije moždanog udara. Liječenjem losartanom smanjio se rizik od moždanog udara za 25% u usporedbi s atenololom (p=0,001, 95% interval pouzdanosti 0,63 - 0,89). Stope smrtnosti zbog kardiovaskularnih uzroka i infarkta miokarda nisu se statistički značajno razlikovale izmeĎu te dvije skupine bolesnika.

Rasa

U kliničkom ispitivanju LIFE pripadnici crne rase koji su se liječili losartanom imali su viši rizik od nastanka primarnog kombiniranog ishoda, tj., kardiovaskularnog dogaĎaja (npr. infarkt miokarda, smrt zbog kardiovaskularnih uzroka) te osobito moždanog udara nego pripadnici crne rase koji su se liječili atenololom. Stoga se rezultati uočeni s losartanom u usporedbi s atenololom u kliničkom ispitivanju LIFE s obzirom na kardiovaskularni pobol/smrtnost ne mogu primijeniti na pripadnike crne rase s hipertenzijom i hipertrofijom lijeve klijetke.

Kliničko ispitivanje RENAAL

Kliničko ispitivanje RENAAL (engl. Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II receptor Antagonist Losartan), tj. ispitivanje smanjenja pokazatelja ishoda u bolesnika sa šećernom bolešću neovisnom o inzulinu (NIDDM) liječenima losartanom, antagonistom receptora angiotenzina II, bilo je kontrolirano kliničko ispitivanje provedeno širom svijeta u 1513 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i proteinurijom, sa ili bez hipertenzije, u kojem je 751 bolesnik uzimao losartan.

Cilj ispitivanja bio je dokazati zaštitno djelovanje losartan kalija na bubrege, osim i povrh koristi od samog snižavanja krvnog tlaka.

Bolesnici s proteinurijom i koncentracijom serumskog kreatinina 1,3 - 3,0 mg/dl bili su randomizirani u skupinu koja je primala 50 mg losartana jedanput na dan, čija se doza titrirala prema odgovoru tlaka na liječenje, ili u skupinu koja je primala placebo, uz uzimanje konvencionalnih antihipertenziva, osim ACE inhibitora i antagonista angiotenzina II.

Istraživači su primili uputu da, prema potrebi, dozu ispitivanog lijeka titriraju do 100 mg na dan; 72% bolesnika većinu je vremena uzimalo dozu od 100 mg na dan. Prema potrebi, bolesnici u objema skupinama smjeli su uzimati i druge antihipertenzive (diuretike, blokatore kalcijevih kanala, alfa blokatore, beta blokatore i antihipertenzive s centralnim djelovanjem) kao dopunsku terapiju. Bolesnici su praćeni do 4,6 godina (u prosjeku 3,4 godine). Primarni pokazatelj ishoda bio je kombinirani ishod koji su činili udvostručena koncentracija serumskog kreatinina, završni stadij bolesti bubrega (potreba za dijalizom ili transplantacijom) i smrt.

Rezultati su pokazali da se liječenjem losartanom (327 slučajeva) u usporedbi s uzimanjem placeba (359 slučajeva) rizik od pojave navedenih slučajeva u bolesnika s kombiniranim primarnim pokazateljem ishoda smanjio za 16,1% (p=0,022). Rezultati su pokazali statistički značajno smanjenje rizika u bolesnika liječenih losartanom za sljedeće pojedine i kombinirane komponente primarnog pokazatelja ishoda: smanjenje rizika od udvostručenja koncentracije serumskog kreatinina za 25,3% (p=0,006); smanjenje rizika od pojave završnog stadija bolesti bubrega za 28,6% (p=0,002); smanjenje

6049264103810rizika od pojave završnog stadija bolesti bubrega ili smrti za 19,9% (p=0,009); smanjenje rizika od

udvostručenja koncentracije serumskog kreatinina ili pojave završnog stadija bolesti bubrega za 21,0% (p=0,01).

IzmeĎu dviju skupina bolesnika nije bilo statistički značajne razlike u postotku smrtnih slučajeva zbog svih komponenata primarnog pokazatelja ishoda.

U ovom se ispitivanju losartan općenito dobro podnosio, sudeći po sličnim stopama prekida liječenja zbog nuspojava u odnosu na skupinu koja je primala placebo.

Kliničko ispitivanje HEAAL

HEAAL ispitivanje (engl. The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan, HEAAL) bilo je kontrolirano kliničko ispitivanje provedeno širom svijeta u kojem su sudjelovala 3834 bolesnika u dobi od 18 do 98 godina sa zatajenjem srca (NYHA klasa II-IV) koji ne podnose liječenje ACE inhibitorima. Bolesnici su bili randomizirani u skupine koje su primale 50 mg losartana jedanput dnevno ili 150 mg losartana, uz konvencionalnu terapiju koja ne uključuje ACE inhibitore.

Bolesnici su praćeni tijekom 4 godine (medijan trajanja praćenja 4,7 godina). Primarni ishod ispitivanja bio je kombinirani ishod svi smrtnih slučajeva ili hospitalizacija zbog zatajenja srca.

Rezultati su pokazali da je liječenje s 150 mg losartana (828 slučajeva) u usporedbi s primjenom 50 mg losartana (889 slučajeva) rezultiralo smanjenjem rizika od 10,1% (p=0,027, 95% interval pouzdanosti 0,82 - 0,99) u broju bolesnika koji su dostigli primarnu kombiniranu točku ishoda. To je uglavnom moguće pripisati smanjenju incidencije hospitalizacija zbog zatajenja srca. Liječenje s 150 mg losartana smanjilo je rizik od hospitalizacija zbog zatajenja srca za 13,5% u odnosu na primjenu 50 mg losartana (p=0,025, 95% interval pouzdanosti 0,76 – 0,98). Stopa svih uzroka smrti nije bila značajno različita izmeĎu ovih terapijskih skupina. Oštećenje funkcije bubrega, hipotenzija, i hiperkalijemija češće su se javljale u skupini koja je primala 150 mg nego u skupini koja je primala 50 mg. Te nuspojave nisu dovele do značajno većeg broja prekida liječenja u skupini koja je primala 150 mg losartana.

Klinička ispitivanja ELITE I i ELITE II

U kliničkom ispitivanju ELITE provedenom u trajanju od 48 tjedana u 722 bolesnika sa zatajenjem srca (NYHA klasa II-IV) nije primijećena razlika izmeĎu bolesnika liječenih losartanom i onih liječenih kaptoprilom s obzirom na primarni pokazatelj ishoda koji je činila dugotrajna promjena funkcije bubrega. U kliničkom ispitivanju ELITE I bilo je primijećeno da losartan u usporedbi s kaptoprilom smanjuje rizik od smrti, no to nije bilo potvrĎeno u naknadnom kliničkom ispitivanju ELITE II, čiji opis slijedi u daljnjem tekstu.

U ispitivanju ELITE II, losartan u dozi od 50 mg jedanput na dan (početna doza od 12,5 mg, povišena na 25 mg, a zatim na 50 mg jedanput na dan) usporeĎivao se s kaptoprilom u dozi od 50 mg triput na dan (početna doza od 12,5 mg, povišena na 25 mg i zatim na 50 mg triput na dan). Primarni pokazatelj ishoda ovog prospektivnog ispitivanja bilo je smanjenje svih uzroka smrtnosti.

U ovom se ispitivanju 3152 bolesnika sa zatajenjem srca (NYHA klasa II-IV) pratilo gotovo dvije godine (medijan trajanja praćenja: 1,5 godina) kako bi se utvrdilo smanjuje li losartan sve uzroke smrtnosti više od kaptoprila. Prema primarnim pokazateljima ishoda, nije bilo statistički značajne razlike izmeĎu losartana i kaptoprila u smanjivanju svih uzroka smrtnosti.

U oba komparatorom kontrolirana klinička ispitivanja (ne placebom kontrolirana) u bolesnika sa zatajenjem srca, podnošljivost losartana bila je bolja od podnošljivosti kaptoprila, kako su pokazala mjerenja na temelju značajno nižeg postotka prekida liječenja zbog nuspojava i značajno niže učestalosti kašlja.

Povećana smrtnost bila je primijećena u ELITE II ispitivanju u maloj podskupini bolesnika (22% svih bolesnika sa zatajenjem srca) koja je na početku uzimala beta blokatore.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) 60492649815830

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijska hipertenzija

Antihipertenzivno djelovanje losartana provjerilo se u kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 177 pedijatrijskih bolesnika s hipertenzijom u dobi od 6 do 16 godina, s tjelesnom težinom > 20 kg i brzinom glomerularne filtracije > 30 ml/min/1,73 m2. Bolesnici s tjelesnom težinom > 20 kg do

< 50 kg primali su 2,5 mg, 25 mg ili 50 mg losartana dnevno, dok su bolesnici s tjelesnom težinom

> 50 kg primali 5 mg, 50 mg ili 100 mg losartana dnevno. Nakon tri tjedna liječenja, losartan primijenjen jedanput dnevno snizio bi najnižu vrijednost krvnog tlaka ovisno o dozi.

Općenito je terapijski odgovor ovisio o dozi. Odnos terapijskog odgovora i doze bio je izrazito vidljiv u skupini koja je primala nisku dozu u usporedbi sa skupinom koja je primala srednju dozu (razdoblje I: -6,2 mmHg naspram -11,65 mmHg), ali je taj učinak bio manji kad se skupina koja je uzimala srednju dozu usporedila sa skupinom koja je primala visoku dozu (razdoblje I: -11,65 mmHg naspram -12,21 mmHg). Činilo se da najniže ispitivane doze, tj., doze od 2,5 mg i 5 mg, koje su odgovarale prosječnoj dozi od 0,07 mg/kg dnevno, nemaju konzistentan učinak na sniženje krvnog tlaka.

Navedeni su rezultati bili potvrĎeni tijekom razdoblja II ispitivanja u kojem su bolesnici bili randomizirani u skupinu koja je nakon prethodna tri tjedna liječenja nastavila liječenje losartanom ili u skupinu koja je nastavila liječenje placebom. Razlika u povišenju krvnog tlaka u usporedbi s placebom bila je najveća u skupini koja je uzimala srednju dozu (6,70 mmHg uz srednju dozu naspram 5,38 mmHg uz visoku dozu). Povišenje najniže vrijednosti dijastoličkog krvnog tlaka bilo je isto u bolesnika koji su primali placebo i onih koji su nastavili s losartanom u najnižoj dozi u svakoj skupini, što je ponovno ukazalo da najniža doza nije imala značajan antihipertenzivni učinak u svakoj skupini.

Dugotrajni učinci losartana na rast, pubertet i opći razvoj nisu se ispitivali. Nije utvrĎena ni dugotrajna djelotvornost antihipertenzivnog liječenja losartanom u djetinjstvu na smanjenje

kardiovaskularnog pobola i smrtnosti.

14

U djece s hipertenzijom (N=60) i normalnim krvnim tlakom (N=246) koja su imala proteinuriju, djelovanje losartana na proteinuriju procijenilo se u kontroliranom kliničkom ispitivanju s placebom i amlodipinom (aktivna kontrola) u trajanju od 12 tjedana. Proteinurija se definirala kao omjer proteina i kreatinina u urinu ≥ 0,3. Bolesnici s hipertenzijom (u dobi od 6 do 18 godina) randomizirani su u skupinu koja je primala losartan (n=30) ili u skupinu koja je primala amlodipin (n=30). Bolesnici s normalnim vrijednostima krvnog tlaka (u dobi od 1 do 18 godina) randomizirani su u skupinu koja je primala losartan (n=122) ili skupinu koja je primala placebo (n=124). Losartan se davao u dozi od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do maksimalne doze od 100 mg na dan). Amlodipin se davao u dozi od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksimalne doze od 5 mg na dan).

Općenito je, nakon 12 tjedana liječenja, u bolesnika koji su primali losartan proteinurija bila statistički značajno smanjena za 36% od početnih vrijednosti u odnosu na proteinuriju koja je bila 1% veća u skupini koja je primala placebo/amlodipin (p≤ 0,001). Bolesnici s hipertenzijom koji su primali losartan imali su smanjenje proteinurije u odnosu na početne vrijednosti od -41,5% (95% CI -29,9; -51,1) u odnosu na +2,4% (95% CI -22,2;14,1) u skupini koja je primala amlodipin. Sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka bilo je veće u skupini koja je uzimala losartan (-5,5/-3,8 mmHg) nego u skupini koja je uzimala amlodipin (-0.1/+0.8 mmHg). U djece s normalnim krvnim tlakom malo sniženje krvnog tlaka bilo je primijećeno u skupini koja je primala losartan (-3,7/-3,4 mmHg) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Nije bila primijećena značajna korelacija izmeĎu smanjenja proteinurije i krvnog tlaka. MeĎutim, moguće je da je sniženje krvnog tlaka barem djelomično bilo odgovorno za smanjenje proteinurije u skupini liječenoj losartanom.

Dugotrajni učinci losartana u djece s proteinurijom ispitivani su tijekom 3 godine u otvorenom sigurnosnom produžetku istog ispitivanja, u kojem su svi bolesnici koji su završili početno ispitivanje u trajanju od 12 tjedana bili pozvani da se uključe. Ukupno 268 bolesnika uključeno je u

otvorenu produženu fazu ispitivanja te su bili ponovno randomizirani u skupine koje su primale losartan (N=134) ili enalapril (N=134), a 109 bolesnika imalo je ≥ 3 godine dodatnog praćenja (prethodno utvrĎeno kao točka prekida za ≥ 100 bolesnika koji su završili 3 godine dodatnog praćenja). Rasponi doza primjenjenih prema procjeni ispitivača bili su 0,30 do 4,42 mg/kg/dan losartana i 0,2 do 1,13 mg/kg/dan enalaprila. Tijekom nastavka ispitivanja u većine bolesnika nije bila prekoračena maksimalna dnevna doza od 50 mg u osoba koje imaju < 50 kg i 100 mg u osoba koje imaju > 50 kg.

Ukratko, rezultati dobiveni tijekom nastavka ispitivanja sigurnosti ukazuju da se losartan općenito dobro podnosi te da dovodi do smanjenja proteinurije bez utjecaja na brzinu glomerularne filtracije tijekom 3 godine. U bolesnika s normalnim krvnim tlakom (n=205), enalapril je imao brojčano veći učinak na proteinuriju (-33,0% (95% CI -47,2; -15.0) u usporedbi s losartanom -16,6% (95% CI -34,9; 6,8)); te na brzinu glomarularne filtracije (9,4 (95% CI 0,4; 18,4) u odnosu na -4,0 (95% CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73 m2)). U bolesnika s hipertenzijom (n=49), losartan je imao brojčano veći učinak na proteinuriju (-44,5% (95% CI -64,8; -12,4) naspram -39,5% (95% CI -62,5; -2,2)) te na brzinu glomerularne filtracije (18,9 (95% CI 5,2; 32,5) naspram -13,4 (95% CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73 m2.

Provedeno je otvoreno kliničko ispitivanje doznog režima kako bi se ispitali sigurnost i djelotvornost primjene losartana u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 6 godina s hipertenzijom. Ukupno 101 bolesnik bio je randomiziran u jednu od tri skupine s različitom početnom dozom losartana: niska doza od 0,1 mg/kg/dan (N=33), srednja doza od 0,3 mg/kg/dan (N=34), ili visoka doza od 0,7 mg/kg/dan (N=34). Od tog broja, 27 su djeca u dobi od 6 do 23 mjeseca. Lijek iz ispitivanja bio je titriran na sljedeću dozu u 3., 6. i 9. tjednu ispitivanja u bolesnika koji nisu dosegli ciljnu razinu krvnog tlaka i koji još nisu dosegli maksimalnu dozu losartana (1,4 mg/kg/dan, a da ne prelazi dozu od 100 mg/dan).

Od 99 bolesnika koji su primali lijek iz ispitivanja, 90 (90,9%) bolesnika nastavilo je produžetak ispitivanja sa praćenjima svaka 3 mjeseca. Medijan trajanja liječenja bio je 264 dana.

Ukratko, srednja vrijednost smanjenja krvnog tlaka u odnosu na početnu slična je u svim liječenim skupinama (promjena vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka od početne do 3. tjedna liječenja u grupi koja je primala nisku dozu losartana bila je -7,3 mmHg, u grupi koja je primala srednju dozu

6049264101836-7,6 mmHg i -6,7 mmHg u grupi koja je primala visoku dozu; promjena vrijednosti dijastoličkog

krvnog tlaka od početne do 3. tjedna liječenja u grupi koja je primala nisku dozu bila je -8,2 mmHg, u grupi koja je primala srednju dozu -5,1 mmHg i -6,7 mmHg u grupi koja je primala visoku dozu); meĎutim nije bilo statistički značajnog o dozi ovisnog učinka na sistolički i dijastolički krvni tlak. Primjena losartana u dozi od 1,4 mg/kg u djece u dobi od 6 mjeseci do 6 godina s hipertenzijom nakon 12 tjedana liječenja općenito se dobro podnosila. Sveukupni sigurnosni profil usporediv je izmeĎu ispitanih skupina.

Apsorpcija

Losartan se dobro apsorbira nakon peroralne primjene i podliježe metabolizmu prvog prolaza kroz jetru nakon čega se stvara aktivni metabolit karboksilne kiseline i drugi inaktivni metaboliti. Sistemska bioraspoloživost tableta losartana iznosi otprilike 33%. Prosječna vršna koncentracija losartana u plazmi postiže se u roku od 1 sata, a njegovog aktivnog metabolita u roku od 3 do 4 sata.

Distribucija

I losartan i njegov aktivni metabolit vežu se  99% za proteine plazme, i to ponajprije za albumine. Volumen raspodjele losartana iznosi 34 litre.

Biotransformacija

Oko 14% intravenski ili peroralno primijenjene doze losartana pretvori se u njegov aktivni metabolit. Radioaktivnost koja se pronaĎe u plazmi nakon peroralne i intravenske primjene losartankalija označenog izotopom 14C ponajprije se pripisuje losartanu i njegovom aktivnom metabolitu. Minimalna pretvorba losartana u njegov aktivni metabolit uočena je u otprilike 1% ispitivanih pojedinaca.

Osim stvaranja aktivnog metabolita dolazi i do stvaranja inaktivnih metabolita.

Eliminacija

Klirens losartana iz plazme iznosi oko 600 ml/min, a njegovog aktivnog metabolita 50 ml/min. Bubrežni klirens losartana iznosi oko 74 ml/min, a aktivnog metabolita 26 ml/min. Oko 4% peroralno primijenjene doze losartana izluči se nepromijenjeno urinom, a približno 6% doze izluči se urinom u obliku aktivnog metabolita. Farmakokinetička krivulja losartana i njegovog aktivnog metabolita pokazuje linearan tok pri peroralnoj primjeni losartankalija u dozi do 200 mg.

Nakon peroralne primjene koncentracija losartana i njegova aktivnog metabolita u plazmi pada višestruko eksponencijalno s poluvremenom eliminacije od 2, odnosno 6 do 9 sati. Tijekom primjene doze od 100 mg jedanput na dan nije došlo do značajnog nakupljanja losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi.

Losartan i njegovi metaboliti izlučuju se putem žuči i bubrega. Nakon peroralne odnosno intravenske primjene losartana označenog pomoću 14C u čovjeka, oko 35% odnosno 43% radioaktivnosti može se pronaći u urinu, a 58% odnosno 50% u fecesu.

Osobitosti u bolesnika

U starijih bolesnika s hipertenzijom, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi nisu se bitno razlikovale od onih u mladih bolesnika s hipertenzijom.

Razine losartana u plazmi u bolesnica s hipertenzijom bile su do dvaput više nego u bolesnika s hipertenzijom, dok se razine aktivnog metabolita losartana u plazmi nisu razlikovale izmeĎu muškaraca i žena.

Nakon peroralne primjene u bolesnika s blagom do umjerenom alkoholnom cirozom jetre, koncentracija losartana i njegova aktivnog metabolita u plazmi bila je 5 odnosno 1,7 puta viša od koncentracije u mladih muških dobrovoljaca (vidi dijelove 4.2. i 4.4.). 60492649815830

Koncentracije losartana u plazmi nisu bile drugačije u bolesnika s klirensom kreatinina većim od 10 ml/min. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega, u bolesnika na hemodijalizi površina ispod krivulje (AUC) losartana otprilike je dvaput veća.

Koncentracije aktivnog metabolita losartana u plazmi nisu drugačije u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili u bolesnika na hemodijalizi.

Losartan niti njegov aktivni metabolit ne mogu se odstraniti iz krvotoka hemodijalizom.

Farmakokinetika u pedijatrijskih bolesnika

Farmakokinetika losartana ispitivala se u 50 pedijatrijskih bolesnika s hipertenzijom u dobi od >1 mjeseca do < 16 godina nakon peroralne primjene doze od približno 0,54 do 0,77 mg/kg losartana (prosječne doze) jedanput na dan.

Rezultati su pokazali da se iz losartana stvara aktivni metabolit u svim dobnim skupinama. Rezultati su pokazali otprilike slične farmakokinetičke parametre losartana nakon peroralne primjene u dojenčadi i starije dojenčadi, predškolske djece, djece školske dobi i adolescenata. IzmeĎu dobnih skupina postojala je nešto veća razlika u farmakokinetičkim parametrima metabolita losartana. Te su razlike bile statistički značajne izmeĎu predškolske djece i adolescenata. Izloženost dojenčadi/starije dojenčadi bila je usporedivo visoka.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze, primjena losartana dovela je do smanjenja parametara crvenih krvnih stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita), povećanja ureje-N u serumu i povremenih povećanja serumskog kreatinina, smanjenja težine srca (bez histološkog korelata) i promjena u probavnom sustavu (lezije sluznice, ulkusi, erozije, hemoragije). Kao i druge tvari koje izravno utječu na renin-angiotenzinski sustav, i za losartan se pokazalo da ima štetne učinke na kasni fetalni razvoj, s posljedičnom smrću i malformacijama fetusa.

celuloza, mikrokristalična (E460) laktoza hidrat

kukuruzni škrob, prethodno geliran magnezijev stearat (E572) hidroksipropilceluloza (E463) hipromeloza (E464)

karnauba vosak (E903) titanijev dioksid (E171)

COZAAR 50 mg sadrži 4,24 mg (0,108 mEq) kalija, a COZAAR 100 mg sadrži 8,48 mg (0,216 mEq) kalija.

Nije primjenjivo.

17

3 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

COZAAR 50 mg dostupan je u PVC/PE/PVDC//Al blisteru sa 28 tableta, u kartonskoj kutiji. COZAAR 100 mg dostupan je u PVC/PE/PVDC//Al blisteru sa 28 tableta, u kartonskoj kutiji.

Nema posebnih zahtjeva.

Lijek COZAAR sadrži kao djelatnu tvar losartankalij. Losartan pripada skupini lijekova koji se zovu antagonisti receptora angiotenzina II. Angiotenzin II je tvar koja se stvara u tijelu i vezanjem za receptore na krvnim žilama izaziva njihovo stezanje, što dovodi do porasta krvnog tlaka. Losartan sprječava vezanje angiotenzina II za te receptore i tako dovodi do opuštanja stjenke krvnih žila, zbog čega se onda snižava krvni tlak. Losartan usporava slabljenje funkcije bubrega u bolesnika s povišenim krvnim tlakom i šećernom bolešću tipa 2.

COZAAR se koristi

 za liječenje odraslih bolesnika i djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina s povišenim krvnim tlakom (hipertenzijom).

 za zaštitu bubrega u bolesnika s povišenim krvnim tlakom, šećernom bolešću tipa 2 i laboratorijski dokazanim oštećenjem funkcije bubrega i proteinurijom ≥ 0,5 g na dan (stanje u kojem mokraća sadrži neprirodno veliku količinu bjelančevina).

 za liječenje bolesnika s kroničnim zatajenjem srca kad liječnik smatra da terapija specifičnim lijekovima koji se zovu inhibitori enzima konvertaze angiotenzina (ACE inhibitori, lijekovi za snižavanje povišenog krvnog tlaka) nije prikladna. Ako je zatajenje srca stabilizirano pomoću ACE inhibitora, taj ACE inhibitor ne smije se zamijeniti losartanom.

 pokazalo se da COZAAR smanjuje rizik od moždanog udara u bolesnika s povišenim krvnim tlakom i zadebljanjem stijenke lijeve klijetke ("LIFE indikacija").

Nemojte uzimati COZAAR

 ako ste alergični na losartan ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

 ako ste trudni više od 3 mjeseca (također je bolje izbjegavati COZAAR u ranoj trudnoći – vidjeti Trudnoća),

 ako imate teško oštećenje funkcije jetre,

 ako imate šećernu bolest ili oštećenu funkciju bubrega i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete COZAAR.

Obavijestite svog liječnika ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Ovaj lijek se ne preporuča u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati nakon 3. mjeseca trudnoće, jer može prouzročiti ozbiljna oštećenja djeteta ako se koristi u toj fazi trudnoće (vidjeti dio "Trudnoća").

Prije nego počnete uzimati ovaj lijek, važno je da obavijestite liječnika o sljedećem:

 ako imate angioedem u povijesti bolesti (oticanje lica, usana, grla i/ili jezika) (također vidjeti dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječnik će odlučiti o odgovarajućoj dozi lijeka COZAAR ovisno o Vašem zdravstvenom stanju i drugim lijekovima koje uzimate. Važno je da nastavite s uzimanjem ovog lijeka onoliko dugo koliko je to propisao liječnik kako biste bez poteškoća kontrolirali Vaš krvni tlak.

Odrasli bolesnici s povišenim krvnim tlakom

Liječenje obično započinje s 50 mg losartana (jedna COZAAR 50 mg tableta) jedanput na dan. Maksimalni učinak sniženja krvnog tlaka postiže se 3 - 6 tjedana nakon početka liječenja.

U nekih se bolesnika doza kasnije može povisiti na 100 mg losartana (dvije COZAAR 50 mg tablete ili jedna COZAAR 100 mg tableta) jedanput na dan.

Odrasli bolesnici s povišenim krvnim tlakom i šećernom bolešću tipa 2

Liječenje obično započinje s 50 mg losartana (jedna COZAAR 50 mg tableta) jedanput na dan.

Doza se kasnije može povisiti na 100 mg losartana (dvije COZAAR 50 mg tablete ili jedna COZAAR 100 mg tableta) jedanput na dan ovisno o odgovoru krvnog tlaka.

Losartan se može primijeniti s drugim lijekovima za snižavanje krvnog tlaka (npr. diuretici, blokatori kalcijevih kanala, alfa ili beta blokatori i lijekovi s centralnim djelovanjem), kao i s inzulinom i drugim uobičajeno korištenim lijekovima koji smanjuju razinu glukoze u krvi (npr. sulfonilureje, glitazoni i inhibitori glukozidaze).

Odrasli bolesnici sa zatajenjem srca

Liječenje obično započinje s 12,5 mg losartankalija jedanput na dan.

Općenito, doza se mora povećavati korak po korak iz tjedna u tjedan (tj. 12,5 mg na dan tijekom prvog tjedna, 25 mg na dan tijekom drugog tjedna, 50 mg na dan tijekom trećeg tjedna, 100 mg na dan tijekom četvrtog tjedna, 150 mg na dan tijekom petog tjedna) do uobičajene doze održavanja koju je odredio liječnik. Molimo uzmite u obzir da lijek COZAAR u dozama od 12,5 mg i 25 mg nije dostupan, ali su na tržištu dostupne generičke tablete losartankalija u dozama od 12,5 mg i 25 mg koje treba koristiti za započinjanje liječenja.

Može se primijeniti maksimalna doza od 150 mg losartana (na primjer, 3 COZAAR 50 mg tablete ili jedna COZAAR 100 mg tableta i jedna COZAAR 50 mg tableta) jedanput na dan.

U liječenju zatajenja srca losartan se obično kombinira s diureticima (lijekovima koji povećavaju količinu vode koja prolazi kroz bubrege) i/ili digitalisom (lijekom koji pomaže srcu da bude jače i učinkovitije) i/ili beta blokatorima.

Primjena u djece i adolescenata

Djeca mlađa od 6 godina

Ne preporučuje se primjena lijeka COZAAR u djece mlađe od 6 godina, budući da njegova djelotvornost nije dokazana u ovoj dobnoj skupini.

Djeca u dobi od 6 do 18 godina

Za bolesnike koji mogu progutati tablete, preporučena početna doza u bolesnika s tjelesnom težinom između 20 i 50 kg je 25 mg na dan. Liječnik može povisiti dozu ako krvni tlak nije pod kontrolom. Molimo uzmite u obzir da lijek COZAAR u dozi od 25 mg nije dostupan, ali su na tržištu dostupne generičke tablete losartankalija u dozi od 25 mg koje treba koristiti za postizanje doziranja.

Doziranje u posebnim skupinama bolesnika

Liječnik može savjetovati uzimanje niže doze, osobito na početku liječenja u određenih bolesnika kao što su oni koji se liječe visokim dozama diuretika, bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bolesnici stariji od 75 godina.

Molimo uzmite u obzir da lijek COZAAR u nižim dozama od 12,5 mg i 25 mg nije dostupan, ali su na tržištu dostupne generičke tablete losartankalija u dozama od 12,5 mg i 25 mg koje treba koristiti za započinjanje liječenja u bolesnika kojima je potrebna niža doza.

Primjena losartana se ne preporuča u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio "Nemojte uzimati COZAAR").

Način primjene

Tablete progutajte cijele s čašom vode. Ovaj lijek možete uzimati s hranom ili bez nje.

Pokušajte uzimati svoju dnevnu dozu losartana svakog dana u isto vrijeme. Važno je da nastavite uzimati COZAAR onoliko dugo koliko Vam je to preporučio liječnik.

Ako uzmete više lijeka COZAAR nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše tableta, odmah se javite liječniku. Simptomi predoziranja su nizak krvni tlak, ubrzan rad srca, a moguć je i usporen rad srca.

Ako ste zaboravili uzeti COZAAR

Ako ste slučajno propustili uzeti dnevnu dozu, samo uzmite sljedeću prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako osjetite sljedeće znakove i simptome, odmah prestanite uzimati ovaj lijek i obavijestite svog liječnika ili posjetite službu hitne pomoći u najbližoj bolnici:

- teška alergijska reakcija koja može uključivati sljedeće simptome: osip, svrbež, oticanje lica, usana, usta ili grla koje može prouzročiti poteškoće s gutanjem ili disanjem. To je ozbiljna, ali rijetka nuspojava, koja može zahtijevati hitnu liječničku pomoć ili bolničko liječenje.

Sljedeće nuspojave prijavljene su kod primjene lijeka COZAAR:

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  omaglica, vrtoglavica

 nizak krvni tlak (osobito nakon pretjeranog gubitka vode iz tijela i u krvnim žilama, npr. u bolesnika s teškim zatajenjem srca ili na terapiji visokim dozama diuretika),

 ortostatski učinci povezani s dozom kao što je sniženje krvnog tlaka prilikom ustajanja iz ležećeg ili

sjedećeg položaja,

 opća slabost,  umor,

 preniska razina šećera (glukoze) u krvi (hipoglikemija),  previše kalija u krvi (hiperkalijemija),

 promjene funkcije bubrega uključujući zatajenje bubrega,  smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija),

 povišene razine ureje u krvi, povišene razine kreatinina u serumu, povišene razine kalija u serumu u bolesnika sa zatajenjem srca.

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  izrazita pospanost,

 glavobolja,

 poremećaji sna,

 osjećaj ubrzanog rada srca (palpitacije),  jaka bol u prsima (angina pektoris),

 otežano disanje (dispneja),

 bol u trbuhu, zatvor, proljev, mučnina, povraćanje,  koprivnjača (urtikarija), svrbež, osip,

 lokalizirano oticanje (edem),  kašalj.

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):  preosjetljivost,

 angioedem (oticanje lica, usta, grla i/ili jezika),

 intestinalni angioedem: oticanje u crijevima praćeno simptomima kao što su bol u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev,

 upala krvnih žila (vaskulitis uključujući Henoch-Schönleinovu purpuru),  utrnulost ili osjećaj trnaca (parestezije),

 nesvjestica (sinkopa),

 vrlo ubrzan i nepravilan rad srca (atrijska fibrilacija),  moždani udar,

 upala jetre (hepatitis),

 povišene vrijednosti jetrenog enzima alanin aminotransferaze (ALT) u krvi, koje se obično normaliziraju nakon prestanka liječenja.

Nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 smanjeni broj krvnih pločica (trombocita),  migrena,

 poremećaj funkcije jetre,

 bol u mišićima i zglobovima,  simptomi nalik gripi,

 bol u donjem dijelu leđa i infekcije mokraćnih putova,  povećana osjetljivost na sunce (fotoosjetljivost),

 neobjašnjiva bol u mišićima s tamnom (poput čaja) bojom mokraće (rabdomioliza),  impotencija (erektilna disfunkcija),

 upala gušterače (pankreatitis),

 niske razine natrija u krvi (hiponatrijemija),  depresija,

 opće loše osjećanje (malaksalost),  šum/zvonjava u ušima (tinitus),

 poremećaj osjeta okusa (disgeuzija).

Nuspojave u djece slične su nuspojavama u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Blister pakiranje otvorite neposredno prije nego što ćete uzeti tabletu.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što COZAAR sadrži Djelatna tvar je losartankalij.

Jedna COZAAR 50 mg tableta sadrži 50 mg losartankalija. Jedna COZAAR 100 mg tableta sadrži 100 mg losartankalija.

Drugi sastojci su: mikrokristalična celuloza (E460), laktoza hidrat (vidjeti dio 2., "COZAAR sadrži laktozu"), prethodno geliran kukuruzni škrob, magnezijev stearat (E572), hidroksipropilceluloza (E463), hipromeloza (E464), karnauba vosak (E903), titanijev dioksid (E171).

COZAAR 50 mg sadrži 4,24 mg (0,108 mEq) kalija. COZAAR 100 mg sadrži 8,48 mg (0,216 mEq) kalija.

Kako COZAAR izgleda i sadržaj pakiranja

COZAAR 50 mg su bijele, ovalne, filmom obložene tablete s oznakom "952" na jednoj strani i razdjelnim urezom na drugoj strani. Urez nije namijenjen za lomljenje tablete.

COZAAR 100 mg su bijele filmom obložene tablete oblika suze s oznakom "960" na jednoj strani i glatke na drugoj strani.

COZAAR je dostupan u sljedećim veličinama pakiranja:

 COZAAR 50 mg - PVC/PE/PVDC//Al blister pakiranje sa 28 tableta.  COZAAR 100 mg - PVC/PE/PVDC//Al blister pakiranje sa 28 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođači

Nositelj odobrenja Organon Pharma d.o.o.

Slavonska avenija 1c, 10 000 Zagreb

Proizvođači lijeka

Merck Sharp & Dohme B. V. Waarderweg 39, Haarlem, 2031 BN Nizozemska

Organon Heist bv

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg Belgija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u siječnju 2025.