Columvi*

Columvi je u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim nespecificiranim difuznim B-velikostaničnim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified, DLBCL NOS) koji nisu pogodni za autolognu transplantaciju matičnih stanica (ATMS).

Columvi je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim difuznim B-velikostaničnim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije.

Columvi se mora primjenjivati isključivo pod nadzorom zdravstvenog radnika koji ima iskustva s dijagnosticiranjem i liječenjem onkoloških bolesnika i koji ima pristup odgovarajućoj medicinskoj

2

potpori za zbrinjavanje teških reakcija povezanih sa sindromom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) i sindromom neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

Prije infuzije lijeka Columvi u 1. i 2. ciklusu mora biti dostupna najmanje 1 doza tocilizumaba za primjenu u slučaju CRS-a. Mora se osigurati i dostupnost dodatne doze tocilizumaba unutar 8 sati od primjene prethodne doze tocilizumaba (vidjeti dio 4.4).

Predterapija obinutuzumabom

Svi su bolesnici u ispitivanju NP30179 i ispitivanju GO41944 (STARGLO) primili jednokratnu dozu obinutuzumaba od 1000 mg kao predterapiju 1. dana 1. ciklusa (7 dana prije početka liječenja lijekom Columvi) radi smanjenja broja cirkulirajućih i limfoidnih B-stanica (vidjeti Tablicu 2, Odgođene ili propuštene doze i dio 5.1).

Obinutuzumab je primijenjen intravenskom infuzijom brzinom od 50 mg/h. Brzina infuzije je povećavana u koracima od 50 mg/h svakih 30 minuta do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Za cjelovite informacije o predterapiji obinutuzumabom, njegovoj pripremi i primjeni te zbrinjavanju nuspojava na obinutuzumab, vidjeti informacije o lijeku za obinutuzumab.

Premedikacija i profilaksa

Profilaksa za sindrom otpuštanja citokina

Columvi treba primijeniti dobro hidriranim bolesnicima. Preporučena premedikacija za CRS (vidjeti dio 4.4) opisana je u Tablici 1.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, obinutuzumab ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Za specifične kontraindikacije za primjenu obinutuzumaba vidjeti informacije o lijeku za obinutuzumab.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

CD20-negativna bolest

Dostupni su ograničeni podaci o bolesnicima s DLBCL-om negativnim na CD20 liječenima lijekom Columvi te je moguće da bolesnici s CD20-negativnim DLBCL-om ostvaruju manju korist od liječenja u odnosu na one s CD20-pozitivnom bolešću. Treba razmotriti potencijalne rizike i koristi liječenja lijekom Columvi u bolesnika s CD20-negativnim DLBCL-om.

Sindrom otpuštanja citokina

U bolesnika liječenih lijekom Columvi prijavljen je CRS, uključujući po život opasne reakcije (vidjeti dio 4.8).

Najčešće manifestacije CRS-a bile su pireksija, tahikardija, hipotenzija, zimica i hipoksija. Reakcije na infuziju mogu biti klinički neraspoznatljive od manifestacija CRS-a.

Većina slučajeva CRS-a nastupila je nakon prve doze lijeka Columvi. Nakon primjene lijeka Columvi prijavljene su povišene vrijednosti parametara jetrene funkcije (AST i alanin transaminaza [ALT]

> 3 ´ GGN i/ili ukupni bilirubin > 2 ´ GGN) koje odgovaraju CRS-u (vidjeti dio 4.8).

U ispitivanjima NP30179 i GO41944 (STARGLO) bolesnici su 7 dana prije uvođenja lijeka Columvi primili predterapiju obinutuzumabom radi snižavanja cirkulirajućih i limfoidnih B-stanica. Svi bolesnici trebaju primiti premedikaciju antipiretikom, antihistaminikom i glukokortikoidom (vidjeti Tablicu 1).

11

Prije infuzije lijeka Columvi u 1. i 2. ciklusu mora biti dostupna najmanje 1 doza tocilizumaba za primjenu u slučaju CRS-a. Mora se osigurati i dostupnost dodatne doze tocilizumaba unutar 8 sati od primjene prethodne doze tocilizumaba.

Kad se lijek Columvi primjenjuje u monoterapiji, bolesnici moraju biti pod nadzorom tijekom svih infuzija lijeka Columvi i još najmanje 10 sati nakon završetka prve infuzije.

Kad se lijek Columvi primjenjuje u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom, bolesnike se mora nadzirati tijekom svih infuzija lijeka Columvi i još 4 sata nakon završetka prve infuzije.

Za cjelovite informacije o nadziranju bolesnika vidjeti dio 4.2. Bolesnike se mora uputiti da odmah potraže liječničku pomoć ako se u bilo kojem trenutku pojave znakovi ili simptomi CRS-a (vidjeti odlomak Kartica za bolesnika u nastavku).

Treba ocijeniti postoji li kod bolesnika neki drugi uzrok vrućice, hipoksije i hipotenzije, kao što su infekcija ili sepsa. CRS treba liječiti u skladu s bolesnikovom kliničkom slikom i smjernicama za zbrinjavanje CRS-a navedenima u Tablici 4 (vidjeti dio 4.2).

Sindrom neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava

Nakon liječenja lijekom Columvi pojavili su se ozbiljni slučajevi sindroma neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (ICANS) koji može biti opasan po život ili smrtonosan (vidjeti dio 4.8).

Pojava ICANS-a može biti istodobna s pojavom CRS-a, nakon povlačenja CRS-a ili u odsutnosti CRS-a. Klinički znakovi i simptomi ICANS-a mogu uključivati, između ostalog, konfuziju, smanjenu razinu svijesti, dezorijentaciju, napadaj, afaziju i disgrafiju.

Nakon primjene lijeka Columvi bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma ICANS-a i njihova promptnog liječenja. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako se znakovi ili simptomi pojave u bilo kojem trenutku (vidjeti Karticu za bolesnika u nastavku).

Pri prvim znakovima ili simptomima ICANS-a, potrebno je uvesti liječenje u skladu sa smjernicama za ICANS navedenim u Tablici 5. Liječenje lijekom Columvi treba privremeno ili trajno prekinuti, kako je preporučeno.

Kartica za bolesnika

Propisivač mora upoznati bolesnika s rizikom od CRS-a i ICANS-a te njihovim znakovima i simptomima. Bolesnike se mora uputiti da odmah potraže liječničku pomoć ako se u bilo kojem trenutku pojave znakovi i simptomi CRS-a i ICANS-a. Bolesnicima treba dati karticu za bolesnika i napomenuti da je uvijek moraju nositi sa sobom. U toj su kartici opisani simptomi CRS-a i ICANS-a kod čije pojave bolesnik odmah mora potražiti liječničku pomoć.

12

Interakcija sa supstratima enzima CYP450

Početno otpuštanje citokina na početku liječenja lijekom Columvi moglo bi suprimirati aktivnost enzima CYP450 i uzrokovati fluktuacije u koncentracijama istodobno primijenjenih lijekova. Pri uvođenju liječenja lijekom Columvi potrebno je nadzirati bolesnike koji se liječe supstratima enzima CYP450 uskog terapijskog indeksa jer fluktuacije u koncentracijama istodobno primijenjenih lijekova mogu dovesti do toksičnosti, gubitka učinka ili štetnih događaja (vidjeti dio 4.5).

Ozbiljne infekcije

U bolesnika liječenih lijekom Columvi zabilježene su ozbiljne infekcije (kao što su sepsa i pneumonija) (vidjeti dio 4.8).

Columvi se ne smije primijeniti bolesnicima s aktivnom infekcijom. Potreban je oprez kad se primjena lijeka Columvi razmatra u bolesnika koji u anamnezi imaju kroničnu ili rekurentnu infekciju, onih s podležećim bolestima koje ih mogu učiniti podložnijima infekcijama ili bolesnika koji su prethodno primili značajnu imunosupresijsku terapiju. Bolesnike treba nadzirati prije i tijekom liječenja lijekom Columvi zbog moguće pojave bakterijskih, gljivičnih i novih ili reaktiviranih virusnih infekcija, koje treba na odgovarajući način liječiti.

U slučaju aktivne infekcije, primjenu lijeka Columvi treba privremeno odgoditi dok se infekcija ne povuče. Bolesnike treba uputiti da potraže savjet liječnika ako se pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na infekciju.

Tijekom liječenja lijekom Columvi prijavljena je febrilna neutropenija. U bolesnika s febrilnom neutropenijom potrebno je ocijeniti moguću prisutnost infekcije i odmah uvesti liječenje.

Razbuktavanje tumora

U bolesnika liječenih lijekom Columvi prijavljeno je razbuktavanje tumora (vidjeti dio 4.8). Manifestacije su uključivale lokaliziranu bol i oticanje.

U skladu s mehanizmom djelovanja lijeka Columvi, razbuktavanje tumora vjerojatno je posljedica priljeva T-stanica u tumorska sijela nakon primjene lijeka Columvi te može nalikovati progresiji bolesti. Razbuktavanje tumora ne znači da je liječenje neuspješno niti da je tumor uznapredovao.

Specifični faktori rizika za razbuktavanje tumora nisu utvrđeni, ali u bolesnika s velikom tumorskom masom u neposrednoj blizini dišnih putova i/ili nekog vitalnog organa postoji povećan rizik od narušene funkcije tih struktura i pobola zbog kompresijskog učinka povećanog volumena tumora (engl. mass effect) uslijed njegova razbuktavanja. U bolesnika liječenih lijekom Columvi preporučuje se pratiti i ocjenjivati moguće razbuktavanje tumora na kritičnim anatomskim mjestima te ih liječiti kako je klinički indicirano. Za liječenje razbuktavanja tumora treba razmotriti primjenu kortikosteroida i analgetika.

Sindrom tumorske lize

U bolesnika liječenih lijekom Columvi prijavljen je sindrom tumorske lize (engl. tumour lysis syndrome, TLS) (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s velikim tumorskim opterećenjem, brzoproliferirajućim tumorima, bubrežnom disfunkcijom ili dehidracijom izloženi su većem riziku od sindroma tumorske lize.

Bolesnike izložene riziku treba pažljivo nadzirati odgovarajućim laboratorijskim i kliničkim pretragama kojima se ocjenjuju status elektrolita, hidracija i bubrežna funkcija. Prije predterapije obinutuzumabom i infuzije lijeka Columvi treba razmotriti odgovarajuću profilaksu lijekovima protiv hiperuricemije (npr. alopurinol ili rasburikaza) i adekvatnu hidraciju.

13

Liječenje TLS-a može uključivati agresivnu hidraciju, korekciju odstupanja vrijednosti elektrolita, primjenu lijekova protiv hiperuricemije i potpornu skrb.

Cijepljenje

Sigurnost cijepljenja živim cjepivima tijekom ili nakon liječenja lijekom Columvi nije se ispitivala. Ne preporučuje se cijepljenje živim cjepivima tijekom liječenja lijekom Columvi.

Polisorbati

Ovaj lijek sadrži 1,25 mg polisorbata 20 u jednoj bočici od 2,5 ml, odnosno 5 mg polisorbata 20 u jednoj bočici od 10 ml, što odgovara količini od 0,5 mg/ml.

Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Ne očekuju se interakcije s lijekom Columvi putem enzima citokroma P450 (CYP450), drugih metabolizirajućih enzima ni prijenosnika.

Početno otpuštanje citokina na početku liječenja lijekom Columvi moglo bi suprimirati aktivnost enzima CYP450. Rizik od interakcija s drugim lijekovima najveći je tijekom razdoblja od tjedan dana nakon svake od prvih dviju doza lijeka Columvi (tj. doza primijenjenih 8. i 15. dana 1. ciklusa) u bolesnika koji istodobno primaju supstrate enzima CYP450 uskog terapijskog indeksa (npr. varfarin, ciklosporin). Pri uvođenju liječenja lijekom Columvi potrebno je nadzirati bolesnike koji se liječe supstratima enzima CYP450 koji imaju uzak terapijski indeks.

Na farmakokinetiku (FK) glofitimaba ne utječe istodobna primjena gemcitabina ili oksaliplatina.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja lijekom Columvi i još najmanje 2 mjeseca nakon posljednje doze ovog lijeka.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Columvi u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Glofitamab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prolazi kroz posteljicu. S obzirom na mehanizam djelovanja, glofitamab primijenjen trudnici vjerojatno će kod ploda uzrokovati depleciju B-stanica.

Columvi se ne preporučuje za primjenu tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Bolesnice liječene lijekom Columvi treba upozoriti na moguće štetne učinke na plod. Bolesnice treba uputiti da se u slučaju trudnoće obrate nadležnom liječniku.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se glofitamab u majčino mlijeko. Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak glofitamaba na stvaranje mlijeka ili njegova prisutnost u majčinom mlijeku. Zna se da je ljudski IgG prisutan u majčinom mlijeku. Mogućnost apsorpcije glofitamaba i pojave njegovih nuspojava u dojenčeta nije poznata. Ženama treba savjetovati da prekinu dojenje tijekom liječenja lijekom Columvi i još 2 mjeseca nakon posljednje doze ovog lijeka.

14

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učincima na plodnost ljudi. Nisu provedene ocjene učinaka glofitamaba na plodnost životinja (vidjeti dio 5.3).

Columvi značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zbog mogućnosti pojave ICANS-a bolesnici koji primaju lijek Columvi izloženi su riziku od smanjene razine svijesti (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima treba savjetovati da izbjegavaju upravljanje vozilima ili rad sa strojevima tijekom sljedećih 48 sati nakon svake od prvih dviju doza tijekom faze postupnog povećavanja doze i u slučaju nove pojave bilo kakvih simptoma ICANS-a (konfuzija, dezorijentacija, smanjena razina svijesti) i/ili CRS-a (pireksija, tahikardija, hipotenzija, zimica, hipoksija) dok se ti simptomi ne povuku (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Monoterapija lijekom Columvi

Najčešće nuspojave (≥ 20%) bile su sindrom otpuštanja citokina, neutropenija, anemija, trombocitopenija i osip.

Najčešće ozbiljne nuspojave prijavljene u ≥ 2% bolesnika bile su sindrom otpuštanja citokina (22,1%), sepsa (4,1%), COVID-19 (3,4%), razbuktavanje tumora (3,4%), pneumonija uzrokovana bolešću COVID-19 (2,8%), febrilna neutropenija (2,1%), neutropenija (2,1%) i pleuralni izljev (2,1%).

Liječenje lijekom Columvi trajno je obustavljeno zbog nuspojave u 5,5% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do trajne obustave liječenja lijekom Columvi bile su COVID-19 (1,4%) i neutropenija (1,4%).

Columvi u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom

Najčešće nuspojave (≥ 20%) bile su trombocitopenija, sindrom otpuštanja citokina, neutropenija, anemija, mučnina, periferna neuropatija, proljev, povišena razina aspartat aminotransferaze, povišena razina alanin aminotransferaze, osip, limfopenija, pireksija i povraćanje.

Najčešće ozbiljne nuspojave prijavljene u ≥ 2% bolesnika bile su sindrom otpuštanja citokina (20,3%), pireksija (6,4%), pneumonija (5,8%), COVID-19 (5,8%), trombocitopenija (4,7%), infekcija dišnih putova (3,5%), sepsa (2,3%), febrilna neutropenija (2,3%) i proljev (2,3%).

Do trajnog prestanka primjene lijeka Columvi zbog nuspojave došlo je u 20,9% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do trajnog prestanka liječenja lijekom Columvi bile su COVID-19 (11,6%), sepsa (1,2%) i pneumonitis (1,2%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave koje su se javile u bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om liječenih monoterapijom lijekom Columvi (n=145) u ispitivanju NP30179 navedene su u Tablici 6. Medijan broja primljenih ciklusa liječenja lijekom Columvi bio je 5 ciklusa (raspon: 1 - 13 ciklusa).

Nuspojave koje su se javile u bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om liječenih lijekom Columvi u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom (n=172) u ispitivanju GO41944 (STARGLO) navedene su u Tablici 7. Bolesnici su primili medijan od 11 ciklusa liječenja lijekom Columvi (raspon: od 1 do 13 ciklusa).

15

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Koriste se sljedeće kategorije učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nema iskustva s predoziranjem u kliničkim ispitivanjima. U slučaju predoziranja potrebno je pažljivo nadzirati bolesnike zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostala monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX28

Mehanizam djelovanja

Glofitamab je bispecifično monoklonsko protutijelo koje se dvovalentno vezuje za CD20 eksprimiran na površini B-stanica i jednovalentno za CD3 u kompleksu T-staničnog receptora eksprimiranom na površini T-stanica. Istodobnim vezivanjem za CD20 na B-stanici i za CD3 na T-stanici glofitamab posreduje u stvaranju imunološke sinapse, dovodeći do aktivacije i proliferacije T-stanica, lučenja citokina i otpuštanja citolitičkih proteina, što za posljedicu ima lizu B-stanica koje eksprimiraju CD20.

Farmakodinamika

U ispitivanju NP30179, 84% (84/100) bolesnika već je imalo depleciju B-stanica (< 70 stanica/µl) prije predterapije obinutuzumabom. Udio bolesnika s deplecijom B-stanica porastao je na

100% (94/94) nakon predterapije obinutuzumabom prije uvođenja liječenja lijekom Columvi, a broj B-stanica ostao je nizak i tijekom liječenja lijekom Columvi.

Tijekom 1. ciklusa (postupno povećavanje doze) opažena su prolazna povišenja plazmatskih vrijednosti IL-6, zabilježena 6 sati nakon infuzije lijeka Columvi. Te su vrijednosti bile povišene i 20 sati nakon infuzije, no vratile su se na početnu razinu prije sljedeće infuzije.

U ispitivanju GO41944 (STARGLO), 63,9% (115/180) bolesnika već je imalo depleciju B-stanica (< 70 stanica/µl) prije početka liječenja obinutuzumabom. Udio bolesnika s deplecijom B-stanica

povećao se na 79,4% (143/180) nakon predterapije obinutuzumabom prije uvođenja liječenja lijekom Columvi, a broj B-stanica ostao je nizak tijekom liječenja lijekom Columvi.

Elektrofiziologija srca

U ispitivanju NP30179, u 16/145 bolesnika izloženih lijeku Columvi zabilježen je QTc interval

> 450 ms nakon početka ispitivanja. Jedan od tih slučajeva ispitivač je ocijenio klinički značajnim. Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog produljenja QTc intervala.

U ispitivanju GO41944 (STARGLO), 16/172 bolesnika koji su bili izloženi lijeku Columvi imalo je vrijednost QTc intervala nakon početka ispitivanja > 450 ms. Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog produljenja QTc intervala.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Relapsni ili refraktorni DLBCL

Monoterapija lijekom Columvi

Provedeno je otvoreno, multicentrično ispitivanje s više kohorti (NP30179) radi ocjene lijeka Columvi u bolesnika s relapsnim ili refraktornim B-staničnim ne-Hodgkinovim limfomom. U kohorti oboljelih od DLBCL-a liječenih monoterapijom, uz postojanje samo jedne skupine (n=108), bolesnici s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om prethodno su morali primiti najmanje dvije linije sistemske

23

terapije, uključujući monoklonsko protutijelo na CD20 i lijek iz skupine antraciklina. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s folikularnim limfomom gradusa 3b ni oni s Richterovom transformacijom. Očekivalo se da bolesnici imaju CD20-pozitivan DLBCL, ali ispunjavanje uvjeta za biomarkere nije bio uvjet za uključivanje (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju nisu mogli sudjelovati ni bolesnici koji su imali funkcionalni ECOG status ≥ 2, značajnu kardiovaskularnu bolest (kao što su srčana bolest stupnja III ili IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva [New York Heart Association, NYHA], infarkt miokarda unutar prethodnih

6 mjeseci, nestabilne aritmije ili nestabilna angina), značajnu aktivnu plućnu bolest, oštećenje bubrežne funkcije (CrCl < 50 ml/min uz povišene serumske vrijednosti kreatinina), aktivnu autoimunu bolest koja je zahtijevala imunosupresijsku terapiju, aktivne infekcije (npr. kroničnu aktivnu infekciju EBV-om, akutni ili kronični hepatitis C, hepatitis B, HIV infekciju), progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, trenutno ili prethodno prisutan limfom u SŽS-u ili bolest SŽS-a, sindrom aktivacije makrofaga / hemofagocitnu limfohistiocitozu u anamnezi, prethodnu alogenu transplantaciju matičnih stanica, prethodnu transplantaciju organa ili vrijednosti jetrenih transaminaza ≥ 3 × GGN.

Svi su bolesnici primili predterapiju obinutuzumabom 1. dana 1. ciklusa. Bolesnici su primili 2,5 mg lijeka Columvi 8. dana 1. ciklusa, 10 mg lijeka Columvi 15. dana 1. ciklusa te 30 mg lijeka Columvi 1. dana 2. ciklusa, u skladu s rasporedom postupnog povećavanja doze. Bolesnici su nastavili primati 30 mg lijeka Columvi na 1. dan 3. do 12. ciklusa. Svaki je ciklus trajao 21 dan. Medijan broja

primljenih ciklusa liječenja lijekom Columvi bio je 5 ciklusa (raspon: 1 ‒ 13 ciklusa); 34,7% bolesnika primilo je 8 ili više ciklusa, dok je 25,7% bolesnika primilo 12 ciklusa liječenja lijekom Columvi.

Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su sljedeće: medijan dobi 66 godina

(raspon: 21 ‒ 90 godina), uz 53,7% bolesnika u dobi od 65 ili više godina i 15,7% u dobi od 75 ili više godina; 69,4% muškaraca; 74,1% bijelaca, 5,6% Azijaca, 0,9% crnaca ili Afroamerikanaca te

5,6% Hispanoamerikanaca ili Latinoamerikanaca; funkcionalni ECOG status 0 (46,3%) ili 1 (52,8%). Većina bolesnika (71,3%) imala je DLBCL koji nije bio dodatno specificiran, njih 7,4% imalo je DLBCL nastao transformacijom folikularnog limfoma, 8,3% bolesnika imalo je B-stanični limfom visokog gradusa (engl. high grade B-cell lymphoma, HGBCL) ili drugih histoloških značajki nastao transformacijom folikularnog limfoma, 7,4% bolesnika imalo je HGBLC, a njih 5,6% primarni

B-velikostanični limfom sredoprsja (engl. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL). Medijan broja prethodnih linija liječenja iznosio je 3 (raspon: 2 ‒ 7); 39,8% bolesnika prethodno je primilo dvije linije liječenja, a 60,2% bolesnika primilo je tri ili više linija liječenja. Svi su bolesnici prethodno primali kemoterapiju (svi su primili terapiju alkilirajućim lijekom, a 98,1% bolesnika primilo je terapiju antraciklinom) i svi su bolesnici prethodno primali terapiju monoklonskim protutijelom na CD20; 35,2% bolesnika prethodno je primilo CAR-T-staničnu terapiju, a 16,7% njih autolognu transplantaciju matičnih stanica. Većina je bolesnika (89,9%) imala refraktornu bolest,

60,2% bolesnika imalo je primarno refraktornu bolest, a 83,3% bilo je refraktorno na posljednju prethodnu terapiju.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je stopa potpunog odgovora prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju Luganskih kriterija iz 2014. godine. Sveukupno je medijan trajanja praćenja iznosio 15 mjeseci (raspon: 0 ‒ 21 mjesec). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su stopu ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR), trajanje odgovora, trajanje potpunog odgovora i vrijeme do prvog potpunog odgovora prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva.

Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 8.

24

Tablica 8. Sažetak rezultata za djelotvornost u bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om

Mjere ishoda za djelotvornost	Columvi N=108
Potpun odgovor
Bolesnici s potpunim odgovorom, n (%)	38 (35,2)
95% CI	[26,24; 44,96]
Stopa ukupnog odgovora
Bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom, n (%)	54 (50,0)
95% CI	[40,22; 59,78]
Trajanje potpunog odgovora1
Medijan trajanja potpunog odgovora, mjeseci [95% CI]	NP [18,4; NP]
Raspon, mjeseci	02 − 202
12-mjesečno trajanje potpunog odgovora, % [95% CI]3	74,6 [59,19; 89,93]
Trajanje odgovora4
Medijan trajanja, mjeseci [95% CI]	14,4 [8,6; NP]
Raspon, mjeseci	02 − 202
Vrijeme do prvog potpunog odgovora
Medijan vremena do prvog potpunog odgovora, dani [95% CI]	42 [41; 47]
Raspon, dani	31 – 308

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti.

Testiranje hipoteze provedeno je na primarnoj mjeri ishoda - stopi potpunog odgovora prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva.

1 Trajanje potpunog odgovora definiralo se kao razdoblje od datuma prvog potpunog odgovora do progresije bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

2 Cenzurirana opažanja.

3 Udio bolesnika bez događaja temeljem procjena prema Kaplan-Meieru.

4 Trajanje odgovora definiralo se kao razdoblje od prvog odgovora (potpunog ili djelomičnog) do progresije bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Medijan praćenja za ocjenu trajanja odgovora iznosio je 12,8 mjeseci (raspon: 0 - 20 mjeseci).

Columvi u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom

Djelotvornost lijeka Columvi u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom (Columvi+GemOx) procijenjena je u ispitivanju GO41944 (STARGLO), otvorenom, multicentričnom, randomiziranom kliničkom ispitivanju provedenom u 274 bolesnika s relapsnim ili refraktornim nespecificiranim DLBCL-om (DLBCL NOS) .

U ispitivanje su bili uključeni bolesnici s nespecificiranim DLBCL-om, koji su primili samo jednu prethodnu liniju terapije i nisu bili kandidati za autolognu transplantaciju matičnih stanica (ATMS) ili koji su prethodno primili ≥ 2 terapije. Bolesnici su morali imati funkcionalni ECOG status ≤ 2, vrijednost CrCL ≥ 30 ml/min, jetrene transaminaze ≤ 2,5 × GGN. Nisu smjeli imati značajnu kardiovaskularnu bolest (kao što su srčana bolest stupnja III ili IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva [engl. New York Heart Association, NYHA] ili infarkt miokarda unutar prethodna 3 mjeseca, nestabilne aritmije ili nestabilne angine), kao ni trenutni ili prethodni limfom SŽS-a ili bolesti SŽS-a, aktivnu autoimunu bolest koja zahtijeva imunosupresivnu terapiju, aktivnu infekciju (tj. kronične aktivne infekcije EBV-om, aktivni hepatitis B, hepatitis C), anamnezu bilo čega od sljedećeg: HIV, progresivna multifokalna leukoencefalopatija, hemofagocitna limfohistiocitoza, prethodna transplantacija alogenih matičnih stanica ili prethodna transplantacija organa. Isključeni su bili bolesnici s HGBCL-om, PMBCL-om ili transformacijom indolentne bolesti u DLBCL u anamnezi.

25

Bolesnici koji su primili samo jednu prethodnu liniju liječenja nisu se smatrali kandidatima za transplantaciju ako su ispunjavali najmanje jedan od sljedećih kriterija: dob ≥ 70 godina, funkcionalni ECOG status 2, ejekcijska frakcija lijeve klijetke ≤ 40%, nedostatan odgovor na spasonosnu terapiju prije ATMS-a, CrCl ≤ 45 ml/min, prisutnost drugih komorbiditeta ili kriterija koji isključuju transplantaciju na temelju lokalnih standarda prakse ili prema mišljenju ispitivača, ili bolesnikovo odbijanje kemoterapije u visokim dozama i/ili transplantacije.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za primanje lijeka Columvi+GemOx (N=183) ili rituksimaba u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom (R-GemOx; N=91) tijekom 8 ciklusa, nakon čega su uslijedila 4 dodatna ciklusa monoterapije lijekom Columvi za bolesnike u skupini koja je primala Columvi+GemOx. Randomizacija je bila stratificirana prema broju prethodnih linija sistemske terapije za DLBCL (1 naspram ≥ 2) i ishodu posljednje sistemske terapije (relapsni naspram refraktorni).

U skupini koja je primala Columvi+GemOx, bolesnici su primili predterapiju obinutuzumabom 1. dana 1. ciklusa, a nakon toga su primali 2,5 mg lijeka Columvi 8. dana 1. ciklusa, 10 mg lijeka Columvi 15. dana 1. ciklusa te 30 mg lijeka Columvi 1. dana 2. ciklusa, u skladu s rasporedom

postupnog povećavanja doze. Bolesnici su nastavili primati 30 mg lijeka Columvi 1. dana od 3. do 12. ciklusa. Gemcitabin (1000 mg/m2) i oksaliplatin (100 mg/m2) primjenjivani su intravenski 2. dana 1. ciklusa, a zatim 1. dana narednih ciklusa, do 8. ciklusa. Svaki ciklus u obje skupine traje 21 dan. Bolesnici su primili medijan od 11 ciklusa liječenja lijekom Columvi (raspon: od 1 do 13 ciklusa); 64,5% primilo je 8 ili više ciklusa, dok je njih 44,8% primilo 12 ciklusa liječenja lijekom Columvi.

Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su sljedeće: medijan dobi 68 godina

(raspon: 20 ‒ 88 godina) uz 62,8% bolesnika u dobi od 65 ili više godina i 23,7% u dobi od 75 ili više godina; 57,7% muškaraca; 42% bijelaca, 50% Azijaca i 1,1% crnaca ili Afroamerikanaca; 5,8% Hispanoamerikanaca ili Latinoamerikanaca te funkcionalni ECOG status 0 (43,3%), 1 (46,6%) ili

2 (10,1%). Većina bolesnika (62,8%) prethodno je primila jednu liniju sistemske terapije; 37,2% bolesnika prethodno je primilo dvije ili više linija. Svi su bolesnici prethodno primali kemoterapiju i većina (98,5%) je prethodno primala terapiju monoklonskim protutijelom na CD20; 7,7% bolesnika prethodno je primilo CAR T-staničnu terapiju, a 4,0% njih autolognu transplantaciju matičnih stanica Većina je bolesnika (66,8%) imala refraktornu bolest, 55,8% bolesnika imalo je primarnu refraktornu bolest, a 60,6% bolesnika bilo je refraktorno na posljednju prethodnu terapiju. Najčešći razlozi zbog kojih bolesnici nisu smatrani kandidatima za transplantaciju uključivali su dob (42,3%), bolesnikovo odbijanje visokodozne kemoterapije i/ili transplantacije (34,7%) i nedostatan odgovor na spasonosnu terapiju (9,9%).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje. U vrijeme unaprijed određene primarne analize, statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljenja opaženo je u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala Columvi+GemOx u usporedbi s bolesnicima randomiziranih u skupinu koja je primala R-GemOx (omjer hazarda 0,59; 95% CI: 0,40; 0,89; p-vrijednost=0,011). Medijan ukupnog preživljenja u skupini koja je primala R-GemOx iznosio je 9,0 mjeseci (95% CI: 7,3; 14,4) i nije bio postignut u skupini koja je primala Columvi+GemOx (95% CI: 13,8; NP). Statistički značajna poboljšanja u stopama preživljenja bez progresije bolesti i potpunog odgovora, prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva, također su opažena uz Columvi+GemOx u odnosu na R-GemOx. Medijan preživljenja bez progresije bolesti iznosio je 12,1 mjesec (95% CI: 6,8; 18,3) u skupini koja je primala Columvi+GemOx u odnosu na 3,3 mjeseca (95%CI: 2,5; 5,6) u skupini koja je primala R-GemOx (omjer hazarda 0,37; 95% CI: 0,25; 0,55; p-vrijednost < 0,001). Stopa potpunog odgovora iznosila je 50,3% uz Columvi+GemOx naspram 22,0% uz R-GemOx, a razlika je iznosila 28,3% (p-vrijednost < 0,001).

Rezultati ukupnog preživljenja, preživljenja bez progresije bolesti i potpunog odgovora iz analize ažuriranih podataka provedene nakon dodatnih 10,5 mjeseci praćenja i dalje pokazuju korist terapije Columvi+GemOx u usporedbi s terapijom R-GemOx. Ključni rezultati sažeto su prikazani u Tablici 9. Kaplan-Meierove krivulje za ukupno preživljenje i preživljenje bez progresije bolesti iz analize ažuriranih podataka prikazane su na Slici 1, odnosno Slici 2. Eksploracijska analiza podskupina

26

provedena u vrijeme analize ažuriranih podataka pokazala je omjer hazarda za ukupno preživljenje od 1,09 (95% CI: 0,54; 2,18), a omjer hazarda za preživljenje bez progresije bolesti od 0,84 (95% CI: 0,44; 1,59) za bolesnike uključene u Europi.

Tablica 9. Djelotvornost u bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om koji su liječeni lijekom Columvi u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom (ITT)

Mjere ishoda za djelotvornost	Analiza ažuriranih podataka (medijan vremena promatranja=20,7 mjeseci)
	Columvi+ GemOx N=183	R-GemOx N=91
Ukupno preživljenje
Broj smrtnih ishoda (%)	80 (43,7)	52 (57,1)
Medijan (95% CI), mjeseci	25,5 (18,3; NP)	12,9 (7,9; 18,5)
Omjer hazarda (95% CI)	0,62 (0,43; 0,88)
Preživljenje bez progresije bolesti - prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva
Broj (%) bolesnika s događajima	90 (49,2)	54 (59,3)
Medijan (95% CI), mjeseci	13,8 (8,7; 20,5)	3,6 (2,5; 7,1)
Omjer hazarda (95% CI)	0,40 (0,28; 0,57)
Stopa potpunog odgovora - prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva
Bolesnici s odgovorom (%)	107 (58,5)	23 (25,3)
Razlika u stopi odgovora (95% CI), %	33,2 (20,9; 45,5)
Stopa objektivnog odgovora - prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva
Bolesnici s odgovorom (%) (potpuni odgovor, djelomični odgovor)	125 (68,3)	37 (40,7)
Razlika u stopi odgovora (95% CI), %	27,7 (14,7; 40,6)

CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti.

27

Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ispitivanju GO41944 (STARGLO, analiza ažuriranih podataka; ITT populacija)

540382-4113254Slika 2. Kaplan Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva u ispitivanju GO41944 (STARGLO, analiza ažuriranih podataka; ITT populacija)

540383-554401100 R-GemOx (N=91) Columvi+GemOx (N=183) Cenzurirano

80

60

40

20

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Vrijeme (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom

R-GemOx 91 34 22 14 9 6 2 2 2 2 NP NP NP Columvi+GemOx 183 130 107 89 66 54 37 26 14 10 2 1 NP

28

Imunogenost

Od 608 bolesnika uključenih u ispitivanja, samo su četiri bolesnika (0,7%) bila negativna na protutijela na glofitamab na početku ispitivanja i postala pozitivna na njih nakon liječenja. Zbog ograničenog broja bolesnika u kojih su utvrđena protutijela na glofitamab, ne mogu se donijeti zaključci o mogućem učinku imunogenosti na djelotvornost ili sigurnost liječenja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Columvi u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje novotvorina zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Nekompartmentalne analize ukazuju na to da serumska koncentracija glofitamaba doseže vršnu razinu (Cmax) na kraju infuzije, a zatim se bieksponencijalno smanjuje. Farmakokinetika glofitamaba nakon primjene doza unutar ispitivanog raspona (0,005 - 30 mg) linearna je, proporcionalna dozi i neovisna o vremenu.

Apsorpcija

Columvi se primjenjuje intravenskom infuzijom. Vršna koncentracija glofitamaba (Cmax) postignuta je na kraju infuzije.

Distribucija

Središnji volumen distribucije nakon intravenske primjene iznosio je 3,34 l, što je gotovo jednako ukupnom volumenu u serumu. Periferni volumen distribucije iznosio je 2,35 l.

Biotransformacija

Nisu provedena ispitivanja metabolizma glofitamaba. Protutijela se iz tijela uklanjaju prvenstveno katabolizmom.

Eliminacija

Podaci o serumskoj koncentraciji glofitamaba tijekom vremena opisani su populacijskim farmakokinetičkim modelom s dvama odjeljcima te vremenski neovisnim klirensom i vremenski varijabilnim klirensom.

Vremenski neovisan klirens procijenjen je na 0,633 l na dan, dok je početni vremenski varijabilan klirens procijenjen na 0,814 l na dan, uz eksponencijalno smanjivanje tijekom vremena (Kdes ~ 1,5 na dan). Poluvrijeme smanjenja klirensa od početne vrijednosti ukupnog klirensa do samo vremenski neovisnog klirensa procijenjeno je na 0,471 dan.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, efektivni poluvijek u linearnoj fazi (tj. nakon što doprinos vremenski varijabilnog klirensa postane zanemariv) iznosi 7,92 dana (geometrijska sredina, 95% CI: 4,69; 11,90).

Posebne populacije

Starije osobe

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nisu opažene razlike u izloženosti glofitamabu u bolesnika u dobi od 65 ili više godina i onih mlađih od 65 godina.

29

Oštećenje bubrežne funkcije

Populacijska farmakokinetička analiza glofitamaba pokazala je da klirens kreatinina ne utječe na farmakokinetiku glofitamaba. Farmakokinetika glofitamaba u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl od 30 do < 90 ml/min) bila je slična onoj zabilježenoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Columvi se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje jetrene funkcije

Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da blago oštećenje jetrene funkcije ne utječe na farmakokinetiku glofitamaba. Farmakokinetika glofitamaba u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > GGN i ≤ 1,5 ´ GGN ili AST > GGN) bila je slična onoj opaženoj u bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom. Columvi se nije ispitivao u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Učinci dobi, spola i tjelesne težine

Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici glofitamaba s obzirom na dob (21 - 90 godina), spol i tjelesnu težinu (31 - 148 kg).

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se utvrdio kancerogeni i mutageni potencijal glofitamaba.

Plodnost

Nisu provedene ocjene učinaka glofitamaba na plodnost životinja.

Reproduktivna toksičnost

Nisu provedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti glofitamaba na životinjama. S obzirom na nisku stopu prijenosa protutijela kroz posteljicu u prvom tromjesečju, mehanizam djelovanja glofitamaba (deplecija B-stanica, aktivacija T-stanica ovisna o ciljnom mjestu i otpuštanje citokina), dostupne podatke o sigurnosti glofitamaba i podatke o drugim protutijelima na CD20, rizik od teratogenosti je nizak. Dugotrajna deplecija B-stanica može povećati rizik od oportunističke infekcije, što može dovesti do gubitka ploda. Prolazan CRS povezan s primjenom lijeka Columvi također može biti štetan za plod (vidjeti dio 4.6).

Sistemska toksičnost

U ispitivanju provedenom na makaki majmunima, životinje koje su doživjele težak CRS nakon jedne intravenske doze glofitamaba (0,1 mg/kg) bez predterapije obinutuzumabom imale su erozije u probavnom sustavu i infiltrate upalnih stanica u slezeni i jetrenim sinusoidama, a sporadično i u drugim organima. Ti infiltrati upalnih stanica vjerojatno su bili posljedica citokinima izazvane aktivacije imunosnih stanica. Predterapija obinutuzumabom ublažila je otpuštanje citokina inducirano glofitamabom i s time povezane štetne učinke zahvaljujući depleciji B-stanica u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu. Time je omogućena primjena najmanje 10 puta veće doze glofitamaba (1 mg/kg) u makaki majmuna, kojom je postignut Cmax do 3,74 puta veći od onoga koji se bilježi u ljudi nakon primjene preporučene doze od 30 mg.

Svi nalazi zabilježeni uz glofitamab smatrali su se farmakološki posredovanim i reverzibilnim učincima. Nisu provedena ispitivanja dulja od 4 tjedna jer se glofitamab pokazao izuzetno imunogenim u makaki majmuna, što je dovelo do smanjenja izloženosti i gubitka farmakološkog učinka.

Budući da su svi relapsni ili refraktorni bolesnici s DLBCL-om koji će primati liječenje prethodno već biti izloženi terapijskim protutijelima na CD20, većina će ih vjerojatno imati niske razine cirkulirajućih B-stanica zbog rezidualnih učinaka prethodnih terapija protutijelima na CD20 prije

30

liječenja obinutuzumabom. Stoga životinjski model bez predterapije rituksimabom (ili drugim protutijelima na CD20) možda ne odražava u potpunosti klinički kontekst.

L-histidin

L-histidinklorid hidrat L-metionin

saharoza

polisorbat 20 (E432) voda za injekcije

Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

30 mjeseci.

Razrijeđena otopina za intravensku infuziju

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazane su tijekom najviše 72 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, odnosno 24 sata na temperaturi od 30°C, nakon kojih slijedi primjena infuzije u trajanju od najviše 8 sati.

S mikrobiološkog stajališta, razrijeđenu otopinu treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni prije uporabe odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2 - 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Columvi 2,5 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2,5 ml koncentrata za otopinu za infuziju u bočici od 6 ml (bezbojno staklo tipa I) s čepom (butilna guma).

Veličina pakiranja: 1 bočica.

Columvi 10 mg koncentrat za otopinu za infuziju

10 ml koncentrata za otopinu za infuziju u bočici od 15 ml (bezbojno staklo tipa I) s čepom (butilna guma).

Veličina pakiranja: 1 bočica.

31

Razrijeđena otopina lijeka Columvi primjenjuje se intravenskom infuzijom pomoću pumpe s infuzijskom vrećicom ili pomoću pumpe s infuzijskom štrcaljkom.

Upute za razrjeđivanje

· Columvi ne sadrži konzervanse i namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

· Prije intravenske primjene Columvi mora razrijediti zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike.

· Prije primjene vizualno pregledajte bočicu lijeka Columvi kako biste utvrdili da ne sadrži vidljive čestice i da nije promijenio boju. Columvi je bezbojna, bistra otopina. Bacite bočicu ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili sadrži vidljive čestice.

· Sterilnom iglom i štrcaljkom izvucite odgovarajući volumen otopine natrijeva klorida od

9 mg/ml (0,9%) ili otopine natrijeva klorida od 4,5 mg/ml (0,45%) iz infuzijske vrećice, kako je navedeno u Tablici 10, i bacite ga.

· Sterilnom iglom i štrcaljkom izvucite iz bočice volumen koncentrata lijeka Columvi potreban za predviđenu dozu i razrijedite ga dodavanjem u infuzijsku vrećicu (vidjeti Tablicu 10). Bacite sav neiskorišten lijek koji je preostao u bočici.

· Konačna koncentracija glofitamaba nakon razrjeđivanja mora biti između 0,1 mg/ml i 0,6 mg/ml.

· Za miješanje otopine vrećicu nježno preokrenite kako biste izbjegli prekomjerno pjenjenje. Nemojte je tresti.

· Provjerite ima li u infuzijskoj vrećici vidljivih čestica i bacite je ako su prisutne.

· Prije početka intravenske infuzije sadržaj vrećice treba imati sobnu temperaturu (25°C).

· Kad se Columvi primjenjuje pomoću infuzijske štrcaljke, izvucite sav sadržaj infuzijske vrećice u štrcaljku. Alternativno se za pripremu doze za infuziju putem pumpe s infuzijskom štrcaljkom može primijeniti metoda s dvjema štrcaljkama povezanima konektorom.

Tablica 10. Razrjeđivanje lijeka Columvi za infuziju

906780-1817107Doza lijeka Columvi koju treba primijeniti Veličina infuzijske vrećice Volumen otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%) koji treba izvući i baciti Volumen koncentrata lijeka Columvi koji treba dodati 2,5 mg 50 ml 27,5 ml 2,5 ml 100 ml 77,5 ml 2,5 ml 10 mg 50 ml 10 ml 10 ml 100 ml 10 ml 10 ml 30 mg 50 ml 30 ml 30 ml 100 ml 30 ml 30 ml

Primjena

Lijek se smije primijeniti samo intravenskom infuzijom.

Ne smije se primijeniti brzom ili bolusnom intravenskom injekcijom.

Lijek treba primijeniti intravenskom infuzijom kroz zasebnu infuzijsku liniju pomoću infuzijske vrećice ili infuzijske štrcaljke za intravensku primjenu, u oba slučaja koristeći pumpu, tijekom razdoblja od najdulje 8 sati.

Infuzijska vrećica ili štrcaljka s lijekom Columvi će se možda isprazniti ranije od preporučenog trajanja infuzije. Kako bi se osigurala primjena cijele doze lijeka Columvi, isperite infuzijsku liniju tako da ispražnjenu vrećicu ili štrcaljku primjenjenog lijeka Columvi zamijenite infuzijskom vrećicom

32

ili štrcaljkom koja sadrži otopinu natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinu natrijeva klorida od 4,5 mg/ml (0,45%) i spojite je na istu infuzijsku liniju. Nastavite infuziju istom brzinom dok ne istekne preporučeno vrijeme trajanja infuzije, navedeno u Tablici 2.

Inkompatibilnosti

Za razrjeđivanje lijeka Columvi treba koristiti isključivo otopinu natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%) jer se druge tekućine za razrjeđivanje nisu ispitivale.

Kad se razrjeđuje s otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%), Columvi je kompatibilan s vrećicama za intravensku infuziju načinjenima od polivinilklorida (PVC), polietilena (PE), polipropilena (PP) ili poliolefina koji ne sadrži PVC. Kad se razrjeđuje s otopinom natrijeva klorida od 4,5 mg/ml (0,45%), Columvi je kompatibilan s vrećicama za intravensku infuziju načinjenima od

PVC-a.

Kad se razrjeđuje s otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%), Columvi je kompatibilan sa štrcaljkama načinjenima od PP-a.

Nisu opažene inkompatibilnosti s infuzijskim kompletima čije su površine koje dolaze u doticaj s lijekom izrađene od poliuretana (PUR), PVC-a, PE-a, polibutadiena (PBP), polieteruretana (PEU), polikarbonata (PC), silikona, politetrafluoroetilena (PTFE) ili akrilonitril butadien stirena (ABS) kao ni s ugrađenim membranskim filtrima načinjenima od polietersulfona (PES) ili polisulfona. Uporaba ugrađenih (engl. in-line) membranskih filtara nije obvezna.

Zbrinjavanje

Bočica s lijekom Columvi namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Columvi

Columvi je lijek za rak koji sadrži djelatnu tvar glofitamab.

Za što se Columvi koristi

Columvi se koristi za liječenje odraslih osoba koje imaju rak koji se zove „difuzni B-velikostanični limfom“ (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL). Columvi se može primjenjivati samostalno (monoterapija) ili s drugim lijekovima koji se nazivaju kemoterapijom.

· Columvi se primjenjuje samostalno kada se rak vratio (relaps) ili nije odgovorio na prethodna liječenja (refraktoran), a prethodno ste primili dvije ili više terapija.

· Columvi se primjenjuje s gemcitabinom i oksaliplatinom kada se rak vratio (relaps) ili nije odgovorio na prethodna liječenja (refraktoran), a nije moguće presađivanje matičnih stanica.

Difuzni B-velikostanični limfom rak je koji zahvaća jedan dio imunosnog sustava (obrambenog sustava tijela).

· Zahvaća jednu vrstu bijelih krvnih stanica koje se zovu „B-stanice“.

· B-stanice se kod DLBCL-a nekontrolirano umnožavaju i nakupljaju u tkivima.

Kako Columvi djeluje

· Djelatna tvar u lijeku Columvi je glofitamab. To je bispecifično monoklonsko protutijelo – jedna vrsta proteina koji se vezuje za dva specifična ciljna mjesta u tijelu. Vezuje se za specifičan protein na površini B-stanica, uključujući kancerozne B-stanice, i još jedan protein na površini T-stanica (druga vrsta bijelih krvnih stanica). To dovodi do aktivacije i umnožavanja

T-stanica, što pak za posljedicu ima uništavanje B-stanica, uključujući kancerozne stanice.

Ne smijete primiti Columvi

· ako ste alergični na glofitamab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

· ako ste alergični na obinutuzumab – još jedan lijek koji se daje prije početka liječenja lijekom Columvi (pogledajte i dio 3. „Kako se Columvi primjenjuje“) – ili neki drugi sastojak tog lijeka

Ako niste sigurni odnosi li se nešto od navedenog na Vas, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Columvi.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primite Columvi:

· ako imate infekciju

· ako imate dugotrajnu (kroničnu) infekciju ili infekciju koja se stalno vraća (rekurentnu)

· ako imate ili ste imali bubrežnih, jetrenih ili srčanih tegoba

· ako se planirate cijepiti u bliskoj budućnosti

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku prije nego primite Columvi.

Obratite pozornost na ozbiljne nuspojave.

Neke nuspojave lijeka Columvi su ozbiljne i mogu biti opasne po život. One se mogu javiti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja lijekom Columvi.

Odmah obavijestite svog liječnika ako tijekom primanja lijeka Columvi primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava. Simptomi svake od tih nuspojava navedeni su u dijelu 4.

· Sindrom otpuštanja citokina: pretjerano upalno stanje povezano s lijekovima koji stimuliraju T-stanice, a karakteriziraju ga vrućica i poremećaj funkcije više organa u tijelu. Vjerojatnije je da će se sindrom otpuštanja citokina pojaviti tijekom 1. ciklusa nakon primjene lijeka Columvi (pogledajte dio 3. "Kako se Columvi primjenjuje"). Potrebno je pomno praćenje. Prije svake infuzije možda ćete primiti lijekove koji pomažu ublažiti moguće nuspojave sindroma otpuštanja citokina.

· Sindrom neurotoksičnosti povezan s efektorskim stanicama imunosnog sustava: Učinci na živčani sustav. Simptomi uključuju osjećaj smetenosti, dezorijentiranost, smanjenu pozornost, napadaje ili otežano pisanje i/ili govor. Potrebno je pomno praćenje.

· Sindrom tumorske lize: neke osobe mogu imati neuobičajene razine određenih soli u krvi (kao što su kalij i mokraćna kiselina), do kojih dolazi zbog brze razgradnje stanica raka tijekom liječenja. Vaš liječnik ili medicinska sestra provest će krvne pretrage kako bi provjerili imate li to stanje. Prije svake infuzije morate biti dobro hidrirani, a možda ćete primiti i lijekove koji mogu pomoći sniziti visoke razine mokraćne kiseline. Oni mogu smanjiti moguće nuspojave sindroma tumorske lize.

· Razbuktavanje tumora: reakcija na određene lijekove koji djeluju na imunosni sustav, koja nalikuje pogoršanju raka.

· Infekcije: mogu se pojaviti znakovi infekcije, koji se mogu razlikovati ovisno o tome u kojem se dijelu tijela infekcija razvila.

Ako imate ili mislite da biste mogli imati bilo koji od navedenih simptoma, odmah obavijestite svog liječnika.

Liječnik će Vam možda:

· dati druge lijekove za ublažavanje simptoma i sprječavanje komplikacija

· nakratko prekinuti liječenje ili

· potpuno obustaviti liječenje.

Djeca i adolescenti

Ovaj se lijek ne smije davati djeci ni adolescentima mlađima od 18 godina. Naime, Columvi se nije ispitivao u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Columvi

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli početi uzimati bilo koje druge lijekove, uključujući one koje ste nabavili bez recepta i biljne lijekove.

Trudnoća i kontracepcija

· Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primite ovaj lijek.

· Ne smijete primati Columvi ako ste trudni. Naime, postoji mogućnost da Columvi naškodi nerođenom djetetu.

· Ako biste mogli zatrudnjeti, morate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Columvi i još 2 mjeseca nakon posljednje doze tog lijeka.

· Ako zatrudnite tijekom liječenja lijekom Columvi, odmah o tome obavijestite svog liječnika.

Dojenje

Nemojte dojiti dok primate Columvi i još najmanje 2 mjeseca nakon posljednje doze tog lijeka. Naime, nije poznato može li ovaj lijek prijeći u majčino mlijeko i naškoditi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Columvi može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima, vožnje bicikla, rukovanja alatom ili rada sa strojevima.

Nemojte upravljati vozilima, rukovati alatima ni raditi sa strojevima najmanje 48 sati nakon svake od prvih dviju doza lijeka Columvi ili ako razvijete simptome sindroma neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (kao što su osjećaj smetenosti, dezorijentiranost, smanjena pozornost, napadaji ili otežano pisanje i/ili govor) i/ili simptome sindroma otpuštanja citokina (kao što su vrućica, ubrzani otkucaji srca, omaglica ili ošamućenost, zimica ili nedostatak zraka). Ako trenutačno imate takve simptome, izbjegavajte te aktivnosti i obratite se svom liječniku, medicinskoj sestri ili ljekarniku. Pogledajte dio 4. za više informacija o nuspojavama.

Columvi sadrži polisorbate

Ovaj lijek sadrži 1,25 mg polisorbata 20 u jednoj bočici od 2,5 ml odnosno 5 mg polisorbata 20 u jednoj bočici od 10 ml, što odgovara količini od 0,5 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

3. Kako se Columvi primjenjuje

Columvi ćete primati pod nadzorom liječnika koji ima iskustva s liječenjem raka, u bolnici ili klinici.

Lijekovi koji se daju prije liječenja lijekom Columvi

· Sedam dana prije početka liječenja lijekom Columvi primit ćete drugi lijek, koji se zove obinutuzumab, za smanjenje broja B-stanica u krvi (predterapija).

· 30 - 60 minuta prije nego što primite Columvi možda ćete primiti i druge lijekove (premedikaciju) za ublažavanje reakcija povezanih sa sindromom otpuštanja citokina. Ti lijekovi mogu uključivati:

- kortikosteroid kao što je deksametazon

- lijek za snižavanje vrućice kao što je paracetamol - antihistaminik kao što je difenhidramin

Koliko lijeka Columvi ćete primati i koliko često

Možete primiti do 12 ciklusa liječenja lijekom Columvi. Svaki ciklus traje 21 dan. Tijekom prva dva ciklusa liječnik će Vam početi davati Columvi u niskoj dozi, a zatim će je postupno povećavati do pune doze.

Uobičajen raspored primjene prikazan je u nastavku.

1. ciklus: uključuje predterapiju i 2 niske doze lijeka Columvi unutar 21 dana:

· 1. dan – predterapija obinutuzumabom

· 8. dan – početna doza lijeka Columvi od 2,5 mg

· 15. dan – srednja doza lijeka Columvi od 10 mg

2. - 12. ciklus: primjenjivat će se samo jedna doza unutar 21 dana:

· 1. dan – puna doza lijeka Columvi od 30 mg

Kako se lijek Columvi primjenjuje i praćenje

Columvi se primjenjuje dripom u venu (intravenskom infuzijom). Liječnik će Vas nadzirati tijekom primjene svake infuzije i prilagoditi vrijeme potrebno za infuziju ovisno o Vašem odgovoru na liječenje.

· Prvu ćete infuziju primati tijekom razdoblja od 4 sata. Kad se Columvi primjenjuje samostalno, liječnik će Vas pažljivo nadzirati tijekom prve infuzije i još 10 sati nakon njezina završetka. Kad se Columvi primjenjuje s gemcitabinom i oksaliplatinom, liječnik će Vas pažljivo nadzirati tijekom prve infuzije i još 4 sata nakon njezina završetka. To se radi da bi se uočili mogući znakovi ili simptomi sindroma otpuštanja citokina.

· Kod daljnjih će Vas infuzija liječnik možda htjeti nadzirati i nakon završetka infuzije. To će biti potrebno ako ste kod primjene prethodne doze doživjeli umjeren ili težak sindrom otpuštanja citokina.

· Ako sindrom otpuštanja citokina ne nastupi nakon prve 3 doze, liječnik može sljedeće infuzije primijeniti tijekom razdoblja od 2 sata.

Ako ste propustili dozu lijeka Columvi

Ako propustite termin za primjenu lijeka, odmah dogovorite novi. Da bi liječenje bilo potpuno učinkovito, vrlo je važno da ne propustite niti jednu dozu.

Prije prestanka liječenja lijekom Columvi

Prije nego što prekinete liječenje razgovarajte sa svojim liječnikom. Naime, prekid liječenja mogao bi pogoršati Vaše stanje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite svog liječnika ako se pojavi bilo koja od ozbiljnih nuspojava navedenih u nastavku – možda će Vam biti potrebno hitno liječenje.

· Sindrom otpuštanja citokina (vrlo često): simptomi mogu uključivati, između ostalog, vrućicu, ubrzane otkucaje srca, omaglicu ili ošamućenost, mučninu, glavobolju, osip, smetenost, zimicu, nedostatak zraka

· Sindrom neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (često): simptomi mogu uključivati, između ostalog, smetenost, dezorijentaciju, smanjenu pozornost, napadaje ili otežano pisanje i/ili govor

· Infekcije (vrlo često): simptomi mogu uključivati, između ostalog, vrućicu, zimicu, otežano disanje, žareću bol pri mokrenju

· Razbuktavanje tumora (vrlo često): simptomi mogu uključivati, između ostalog, otečene limfne čvorove koji su bolni na dodir, bol u prsnom košu, otežano disanje, bol na mjestu tumora

· Sindrom tumorske lize (često): simptomi mogu uključivati, između ostalog, slabost, nedostatak zraka, smetenost, nepravilne otkucaje srca, mišićne grčeve

Ostale nuspojave

Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako se pojavi ili pogorša bilo koja od sljedećih nuspojava:

Primjena lijeka Columvi samog

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· snižene razine sljedećih stanica u nalazima krvnih pretraga:

- neutrofila (jedne vrste bijelih krvnih stanica; neutropenija), što može uzrokovati vrućicu ili bilo koji simptom infekcije

- crvenih krvnih stanica (anemija), što može uzrokovati umor, loše osjećanje i blijedu kožu - trombocita (jedne vrste krvnih stanica; trombocitopenija), što može uzrokovati nastanak

modrica ili krvarenje

· vrućica

· niske vrijednosti fosfata, magnezija, kalcija ili kalija u krvi prema nalazima krvnih pretraga

· osip

· zatvor

· proljev

· mučnina

· virusne infekcije, kao što su plućna infekcija i herpes zoster

· glavobolja

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· niske vrijednosti natrija u krvi prema nalazima krvnih pretraga, što može uzrokovati umor, trzanje mišića ili mišićne grčeve

· povišene vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina (žute tvari u krvi) u krvi prema nalazima krvnih pretraga, koje mogu uzrokovati žutu boju kože ili očiju i tamnu mokraću

· bakterijske infekcije, kao što su infekcija mokraćnih putova te infekcije u trbuhu ili oko trbuha

· gljivična infekcija

· infekcije nosa i grla (infekcije gornjih dišnih putova)

· infekcije pluća, kao što su bronhitis ili upala pluća (infekcije donjih dišnih putova), koje mogu uzrokovati vrućicu, kašalj i otežano disanje

· trovanje krvi (sepsa), koje može uzrokovati vrućicu, zimicu i smetenost

· niske razine limfocita (jedne vrste bijelih krvnih stanica; limfopenija) prema nalazima krvnih pretraga, što može utjecati na sposobnost tijela da se bori protiv infekcije

· vrućica praćena niskom razinom neutrofila (neutropenijska vrućica)

· povraćanje

· krvarenje u želucu ili crijevima (krvarenje u probavnom sustavu), koje može uzrokovati tamnu stolicu ili krv u povraćenom sadržaju

· smetenost

· drhtanje

· pospanost

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

· oticanje kralježnične moždine (mijelitis), koje može uzrokovati mišićnu slabost ili utrnulost

Columvi u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

● snižene razine sljedećih stanica u nalazima krvnih pretraga:

- trombocita (jedne vrste krvnih stanica; trombocitopenija), što može uzrokovati nastanak modrica ili krvarenje

- neutrofila (jedne vrste bijelih krvnih stanica; neutropenija), što može uzrokovati vrućicu ili bilo koji simptom infekcije

- crvenih krvnih stanica (anemija), što može uzrokovati umor, loše osjećanje i blijedu kožu - limfocita (jedne vrste bijelih krvnih stanica; limfopenija), što može utjecati na sposobnost

tijela da se bori protiv infekcije ● mučnina

● utrnulost, trnci, osjećaj žarenja, bol, nelagoda ili slabost i/ili poteškoće s hodanjem (periferna neuropatija)

● proljev

● povišene vrijednosti jetrenih enzima prema nalazima krvnih pretraga ● osip

● vrućica

● povraćanje

● bol u mišićima i kostima ● bol u trbuhu

● zatvor

● niske razine kalija (hipokalijemija) ili natrija (hiponatrijemija) prema nalazima krvnih pretraga ● bolest COVID-19 uzrokovana infekcijom virusom koji se zove koronavirus (SARS-CoV-2)

● infekcija pluća (upala pluća) koja može uzrokovati vrućicu, kašalj i otežano disanje

● infekcije dišnih putova, kao što su curenje iz nosa, grlobolja, infekcije sinusa i donjih dišnih putova

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

● glavobolja

● niske vrijednosti magnezija, kalcija ili fosfata u krvi prema nalazima krvnih pretraga

● nove ili ponavljajuće virusne infekcije, poput herpes zostera i citomegalovirusne infekcije ● bakterijske infekcije, kao što je infekcija mokraćnog sustava

● infekcija u krvi (sepsa), koja može uzrokovati vrućicu, zimicu i smetenost

● gljivična infekcija

● povišena razina bilirubina u krvi, što može uzrokovati žutu boju kože ili očiju ● vrućica s niskim razinama neutrofila (jedne vrste bijelih krvnih stanica)

● upala debelog crijeva (kolitis), koja može uzrokovati bol u trbuhu, krvave stolice i nagon za pražnjenjem crijeva

● upala gušterače

● upala pluća (pneumonitis), koja može uzrokovati kašalj i otežano disanje

● Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

● drhtanje

● povišene vrijednosti jetrenih enzima (vidljivo na nalazima pretraga), koje mogu biti znak upale jetre

● infekcija pluća (upala pluća uzrokovana Pneumocystis jirovecii)

Ako se pojavi ili pogorša bilo koja od gore navedenih nuspojava, odmah obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Vaš liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra odgovorni su za čuvanje ovog lijeka i pravilno zbrinjavanje neiskorištenog lijeka. Sljedeće informacije namijenjene su zdravstvenim radnicima:

· Lijek čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

· Čuvati u hladnjaku (2 - 8°C).

· Ne zamrzavati.

· Bočice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

· Nemojte primijeniti ovaj lijek ako izgleda mutno, ako je promijenio boju ili sadrži vidljive čestice.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što Columvi sadrži

· Djelatna tvar je glofitamab.

· Columvi 2,5 mg: Jedna bočica sadrži 2,5 miligrama glofitamaba (u 2,5 ml koncentrata) u koncentraciji od 1 mg/ml

· Columvi 10 mg: Jedna bočica sadrži 10 miligrama glofitamaba (u 10 ml koncentrata) u koncentraciji od 1 mg/ml

· Drugi sastojci su: L-histidin, L-histidinklorid hidrat, L-metionin, saharoza, polisorbat 20 (E432) i voda za injekcije (pogledajte odlomak „Columvi sadrži polisorbate“ u dijelu 2.).

Kako Columvi izgleda i sadržaj pakiranja

Columvi koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat) bezbojna je i bistra otopina koja dolazi u staklenoj bočici.

Jedno pakiranje lijeka Columvi sadrži jednu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Proizvođač

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Bъlgariя

Roš Bъlgariя EOOD Tel: +359 2 474 5444

Česká republika Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche Pharmaceuticals A/S Tlf.: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα, Κύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα

Τηλ: +30 210 61 66 100

Latvija

Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel.: +36 - 1 279 4500

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 - 22 345 18 88

España

Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o.

Tel: +385 1 4722 333

Ireland, Malta

Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland, L-Irlanda

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland

Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Razrijeđena otopina lijeka Columvi primjenjuje se intravenskom infuzijom pomoću pumpe s infuzijskom vrećicom ili pomoću pumpe s infuzijskom štrcaljkom.

Columvi se mora primijeniti intravenskom infuzijom kroz zasebnu infuzijsku liniju. Ne smije se primijeniti brzom ni bolusnom intravenskom injekcijom.

Za upute o razrjeđivanju lijeka Columvi prije primjene vidjeti tekst u nastavku.

Upute za razrjeđivanje

· Columvi ne sadrži konzervanse i namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

· Prije intravenske primjene zdravstveni radnik mora razrijediti Columvi primjenom aseptične tehnike.

· Nemojte tresti bočicu. Prije primjene vizualno pregledajte bočicu lijeka Columvi kako biste utvrdili da ne sadrži vidljive čestice i da nije promijenio boju. Columvi je bezbojna, bistra otopina. Bacite bočicu ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili sadrži vidljive čestice.

· Sterilnom iglom i štrcaljkom izvucite odgovarajući volumen otopine natrijeva klorida od

9 mg/ml (0,9%) ili otopine natrijeva klorida od 4,5 mg/ml (0,45%) iz infuzijske vrećice, kako je navedeno u Tablici 1., i bacite ga.

· Sterilnom iglom i štrcaljkom izvucite iz bočice volumen koncentrata lijeka Columvi potreban za predviđenu dozu i razrijedite ga dodavanjem u infuzijsku vrećicu (vidjeti Tablicu 1 u nastavku). Bacite sav neiskorišten lijek koji je preostao u bočici.

· Konačna koncentracija glofitamaba nakon razrjeđivanja mora biti između 0,1 mg/ml i 0,6 mg/ml.

· Za miješanje otopine vrećicu nježno preokrenite kako biste izbjegli prekomjerno pjenjenje. Nemojte je tresti.

· Provjerite ima li u infuzijskoj vrećici vidljivih čestica i bacite je ako su prisutne.

· Prije početka intravenske infuzije sadržaj vrećice treba imati sobnu temperaturu (25°C).

· Kad se Columvi primjenjuje pomoću infuzijske štrcaljke, izvucite sav sadržaj infuzijske vrećice u štrcaljku. Alternativno se za pripremu doze za infuziju putem pumpe s infuzijskom štrcaljkom može primijeniti metoda s dvjema štrcaljkama povezanima konektorom.

Tablica 1. Razrjeđivanje lijeka Columvi za infuziju

Primjena

Lijek se smije primijeniti samo intravenskom infuzijom.

Ne smije se primijeniti brzom ili bolusnom intravenskom injekcijom.

Lijek treba primijeniti intravenskom infuzijom kroz zasebnu infuzijsku liniju pomoću infuzijske vrećice ili infuzijske štrcaljke za intravensku primjenu, u oba slučaja koristeći pumpu, tijekom razdoblja od najdulje 8 sati.

Infuzijska vrećica ili štrcaljka s lijekom Columvi će se možda isprazniti ranije od preporučenog trajanja infuzije. Kako bi se osigurala primjena cijele doze lijeka Columvi, isperite infuzijsku liniju tako da ispražnjenu vrećicu ili štrcaljku primjenjenog lijeka Columvi zamijenite infuzijskom vrećicom ili štrcaljkom koja sadrži otopinu natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinu natrijeva klorida od 4,5 mg/ml (0,45%) i spojite je na istu infuzijsku liniju. Nastavite infuziju istom brzinom dok ne istekne preporučeno vrijeme trajanja infuzije.

Inkompatibilnosti

Za razrjeđivanje lijeka Columvi treba koristiti isključivo otopinu natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%) jer se druge tekućine za razrjeđivanje nisu ispitivale.

Kad se razrjeđuje s otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%), Columvi je kompatibilan s vrećicama za intravensku infuziju načinjenima od polivinilklorida (PVC), polietilena (PE), polipropilena (PP) ili poliolefina koji ne sadrži PVC. Kad se razrjeđuje s otopinom natrijeva klorida od 4,5 mg/ml (0,45%), Columvi je kompatibilan s vrećicama za intravensku infuziju načinjenima od

PVC-a.

Kad se razrjeđuje s otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%), Columvi je kompatibilan sa štrcaljkama načinjenima od PP-a.

Nisu opažene inkompatibilnosti s infuzijskim kompletima čije su površine koje dolaze u doticaj s lijekom izrađene od poliuretana (PUR), PVC-a, PE-a, polibutadiena (PBP), polieteruretana (PEU), polikarbonata (PC), silikona, politetrafluoroetilena (PTFE) ili akrilonitril butadien stirena (ABS) kao ni s ugrađenim membranskim filtrima načinjenima od polietersulfona (PES) ili polisulfona. Uporaba ugrađenih (engl. in-line) membranskih filtara nije obvezna.

Razrijeđena otopina za intravensku infuziju

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazane su tijekom najviše 72 sata na temperaturi od 2°C do 8°C odnosno tijekom 24 sata na temperaturi od 30°C, nakon kojih slijedi primjena infuzije u trajanju od najviše 8 sati.

S mikrobiološkog stajališta, razrijeđenu otopinu treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni prije uporabe odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Zbrinjavanje

Bočica s lijekom Columvi namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.