CoAprovel*

Liječenje esencijalne hipertenzije.

Ova fiksna kombinacija doze indicirana je za liječenje odraslih bolesnika čiji se krvni tlak ne može na odgovarajući način kontrolirati samo irbesartanom ili samo hidroklorotiazidom (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

CoAprovel se može uzimati jedanput na dan, s hranom ili bez nje.

Preporučljivo je titriranje doze pojedinačnih sastojaka (tj. irbesartana i hidroklorotiazida).

Kad je klinički primjereno, može se razmotriti izravni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju:  CoAprovel 150 mg/12,5 mg može se propisati bolesnicima čiji se krvni tlak ne može na

odgovarajući način kontrolirati samo hidroklorotiazidom ili irbesartanom u dozi od 150 mg;  CoAprovel 300 mg/12,5 mg može se propisati bolesnicima čiji se krvni tlak ne može na

odgovarajući način kontrolirati irbesartanom u dozi od 300 mg ili lijekom CoAprovel 150 mg/12,5 mg.

 CoAprovel 300 mg/25 mg može se propisati bolesnicima čiji se krvni tlak ne može na odgovarajući način kontrolirati lijekom CoAprovel 300 mg/12,5 mg.

Ne preporučuju se doze veće od 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotiazida jedanput na dan. Kada je potrebno, CoAprovel se može primjenjivati s drugim antihipertenzivnim lijekom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega

70

Zbog hidroklorotiazida u sastavu lijeka, CoAprovel se ne preporučuje bolesnicima s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min.). Toj se skupini bolesnika preporučuju diuretici Henleove petlje umjesto tiazida. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega čiji je klirens kreatinina ≥ 30 ml/min (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

CoAprovel nije indiciran u bolesnika s teško oštećenom funkcijom jetre. Tiazide treba s oprezom davati bolesnicima s oštećenom funkcijom jetre. Za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze lijeka CoAprovel (vidjeti dio 4.3).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka CoAprovel u starijih osoba.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka CoAprovel u djece i adolescenata jer sigurnost i djelotvornost nisu utvrđene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

 Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na druge tvari koje su derivati sulfonamida (hidroklorotiazid je derivat sulfonamida)

 Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

 Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min)  Refraktorna hipokalijemija, hiperkalcijemija

 Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i kolestaza

 Istodobna primjena lijeka CoAprovel s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularna filtracije [engl. glomerular filtratio rate, GFR] < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Hipotenzija - bolesnici s hipovolemijom: CoAprovel je rijetko povezan sa simptomatskom hipotenzijom u hipertenzivnih bolesnika koji nemaju druge rizične faktore koji bi uzrokovali hipotenziju. Simptomatska hipotenzija može se očekivati u bolesnika s hipovolemijom i/ili hiponatrijemijom zbog stroge terapije diureticima, smanjenog unosa soli, proljeva ili povraćanja. Takva stanja treba korigirati prije započinjanja terapije lijekom CoAprovel.

Stenoza renalne arterije - renovaskularna hipertenzija: povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega u bolesnika s obostranom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije u jedinom funkcionalnom bubregu koji su liječeni inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II. Iako to nije dokumentirano za CoAprovel, može se očekivati sličan učinak.

Oštećena funkcija bubrega i transplantacija bubrega: kad CoAprovel uzimaju bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se periodički kontrolirati razine kalija, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Nema iskustava s primjenom lijeka CoAprovel u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg. CoAprovel ne smiju uzimati bolesnici s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može se pojaviti azotemija povezana s uzimanjem tiazidskih diuretika. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika koji imaju oslabljenu funkciju bubrega, s klirensom kreatinina ≥ 30 ml/min. Međutim, kombinaciju

71

fiksne doze treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji imaju blago do umjereno oštećenu funkciju bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min, ali < 60 ml/min).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS): postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo pra

ćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotentin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Oštećena funkcija jetre: tiazide treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre jer male promjene ravnoteže tjelesnih tekućina i elektrolita mogu precipitirati hepatičku komu. Nema kliničkog iskustva s primjenom lijeka CoAprovel u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija: kao što je to slučaj i s ostalim vazodilatatorima, poseban oprez indiciran je u bolesnika s aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Primarni aldosteronizam: bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito ne reagiraju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Primjena lijeka CoAprovel se stoga ne preporučuje.

Metabolički i endokrini učinci: terapija tiazidima može oslabiti toleranciju glukoze. Latentna šećerna bolest može postati izražena za vrijeme terapije tiazidima. Irbesartan može izazvati hipoglikemiju, osobito u bolesnika sa šećernom bolešću. U bolesnika liječenih inzulinom ili antidijabeticima potrebno je razmotriti odgovarajuću kontrolu glukoze u krvi; kada je to indicirano, može biti potrebno prilagoditi doze inzulina ili antidijabetika (vidjeti dio 4.5).

Povišenje razine kolesterola i triglicerida bilo je povezano s terapijom tiazidima; međutim, pri dozi od 12,5 mg koliko sadrži CoAprovel, zabilježeni su minimalni učinci ili ih uopće nije bilo.

U određenih bolesnika koji uzimaju tiazide može se pojaviti hiperuricemija ili se može ubrzati razvoj klinički izraženog gihta.

Poremećaj elektrolita: kao kod svih bolesnika koji uzimaju diuretike, potrebno je periodički i u primjerenim intervalima kontrolirati razinu serumskih elektrolita.

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati neravnotežu tekućine i elektrolita (hipokalijemiju, hiponatrijemiju i hipokloremijsku alkalozu). Znaci koji upozoravaju na neravnotežu tekućine i elektrolita su suhoća u ustima, žeđ, slabost, letargija, omamljenost, nemir, bol ili grčevi u mišićima, mišićna slabost, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji poput mučnine i povraćanja.

Iako se pri primjeni tiazida može razviti hipokalijemija, istodobna primjena irbesartana može smanjiti hipokalijemiju uzrokovanu diureticima. Rizik od razvoja hipokalijemije najveći je u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika s pojačanom diurezom, u bolesnika koji oralno uzimaju premalo elektrolita i u bolesnika koji istodobno uzimaju kortikosteroide ili adrenokortikotropne hormone (ACTH). Nasuprot tomu, zbog irbesartana u sastavu lijeka CoAprovel može se pojaviti hiperkalijemija, posebice ako istodobno postoji narušena funkcija bubrega i/ili srčano zatajenje i šećerna bolest. U rizičnih bolesnika preporučuje se odgovarajuća kontrola razine kalija u serumu. Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij moraju se s oprezom istodobno primjenjivati s lijekom CoAprovel (vidjeti dio 4.5).

72

Nema dokaza da irbesartan smanjuje ili sprječava hiponatrijemiju potaknutu diureticima. Deficit klorida je općenito blag i ne zahtijeva liječenje.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija mokraćom i uzrokovati povremeno i blago povišenje razine kalcija u serumu ako nisu prisutni poznati poremećaji metabolizma kalcija. Izražena hiperkalcijemija može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Potrebno je prekinuti liječenje tiazidima prije obavljanja testova funkcije paratireoidnih žlijezda.

Tiazidi povećavaju izlučivanje magnezija mokraćom, što može dovesti do hipomagnezijemije.

Intestinalni angioedem:

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući lijek CoAprovel (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu lijeka CoAprovel i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne povlačenje simptoma.

Litij: ne preporučuje se kombinacija litija i lijeka CoAprovel (vidjeti dio 4.5).

Anti-doping test: hidroklorotiazid u sastavu lijeka može proizvesti pozitivan analitički rezultat antidoping testa.

Općenito: u bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega ovise najviše o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili postojećom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II koji utječu na taj sustav bilo je povezano s pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije i rijetko s pojavom akutnog zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.5). Kao i kod bilo kojeg drugog antihipertenziva, prekomjerni pad krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid mogu se pojaviti u bolesnika koji u povijesti bolesti imaju ili nemaju alergiju ili bronhalnu astmu, no češće su u bolesnika koji ih imaju.

U primjeni tiazidskih diuretika zabilježena je egzacerbacija ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa.

Prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti prilikom primjene tiazidskih diuretika (vidjeti

dio 4.8). Ako se tijekom liječenja pojavi reakcija fotoosjetljivosti, preporučuje se prekid terapije. Ako se ocijeni da je ponovna primjena diuretika neophodna, preporučuje se da se izložena područja kože zaštite od Sunca ili umjetnog UVA zračenja.

Trudnoća: tijekom trudnoće ne smiju se uvoditi antagonisti receptora angiotenzina II. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s potvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dio 4.3 i 4.6).

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog kuta: lijekovi koji sadrže sulfonamide ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Iako je hidroklorotiazid sulfonamid, kod njegove su primjene dosad prijavljeni samo izolirani slučajevi akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili boli u oku, a obično se javljaju od nekoliko sati do nekoliko tjedana nakon početka liječenja. Akutni glaukom zatvorenog kuta koji se ne liječi može prouzročiti trajan gubitak vida. Primarno liječenje je prekid primjene lijeka što je prije moguće. Ako se očni tlak i dalje ne može staviti pod kontrolu,

73

možda će trebati razmotriti hitno liječenje lijekovima ili kirurški zahvat. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati alergiju na sulfonamid ili penicilin u povijesti bolesti (vidjeti dio 4.8).

Pomoćne tvari:

CoAprovel 300 mg/25 mg filmom obložena tableta sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

CoAprovel 300 mg/25 mg filmom obložena tableta sadrži natrij. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvama epidemiološkim ispitivanjima na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC. Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. Također, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti također dio 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka CoAprovel i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Ostali antihipertenzivni lijekovi: antihipertenzivni učinak lijeka CoAprovel može se pojačati istodobnim uzimanjem drugih antihipertenziva. Irbesartan i hidroklorotiazid (u dozama do 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotiazida) primjenjivani su sa sigurnošću u kombinaciji s drugim antihipertenzivima uključujući blokatore kalcijevih kanala i blokatore beta-adrenergičkih receptora. Prethodno liječenje visokim dozama diuretika može dovesti do hipovolemije i rizika od pojave hipotenzije prilikom uvođenja terapije irbesartanom u monoterapiji ili u kombinaciji s tiazidskim diureticima te stoga prije toga treba korigirati hipovolemiju (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji sadrže aliskiren ili ACE inhibitore: podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Litij: tijekom istodobne primjene litija i inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima zabilježen je reverzibilni porast koncentracija serumskog litija i njegove toksičnosti. Za sada su slični učinci s irbesartanom zabilježeni veoma rijetko. Nadalje, tiazidi smanjuju renalni klirens litija pa uzimanje lijeka CoAprovel može povećati rizik od toksičnosti litija. Stoga se kombinacija litija i lijeka

74

CoAprovel ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pomna kontrola razine litija u serumu.

Lijekovi koji utječu na razinu kalija: učinak hidroklorotiazida na sniženje razine kalija umanjen je učinkom irbesartana koji štedi izlučivanje kalija. Može se, međutim, očekivati da učinak hidroklorotiazida na razinu kalija u serumu bude potenciran drugim lijekovima koji su povezani s gubitkom kalija i hipokalijemijom (primjerice, drugi diuretici koji potiču kaliurezu, laksativi, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrij). Suprotno tomu, temeljem iskustva s drugim lijekovima koji ometaju funkciju renin-angiotenzinskog sustava, istodobna primjena diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija, nadomjestaka soli koje sadrže kalij ili drugih lijekova koji mogu povećati razinu kalija u serumu (primjerice heparinnatrij), može uzrokovati povećanje razine kalija u serumu. Preporučuje se pratiti razinu kalija u serumu kod rizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi na koje utječu poremećaji razine kalija u serumu: pri istodobnoj primjeni lijeka CoAprovel i drugih lijekova na čije djelovanje utječu poremećaji kalija (primjerice glikozidi digitalisa, antiaritmici) preporučuje se periodičko praćenje razine kalija u serumu.

Nesteroidni protuupalni lijekovi: kad se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. selektivnim inhibitorima COX-2, acetilsalicilatnom kiselinom (> 3 g/dan) i neselektivnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima), može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka.

Kao i s ACE inhibitorima, istodobna primjena antagonista angiotenzina II i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega i porast serumskog kalija, posebice u bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Kombinaciju treba primjenjivati s oprezom, posebice u starijih. Bolesnike treba na odgovarajući način hidrirati, a bubrežnu funkciju treba kontrolirati na početku primjene istodobne terapije te periodički nakon toga.

Repaglinid: irbesartan može inhibirati prijenosnik organskih aniona 1B1 (OATP1B1). U kliničkom je ispitivanju prijavljeno da je irbesartan povećao 1,8 puta vrijednost Cmax i 1,3 puta vrijednost AUC-a repaglinida (supstrata OATP1B1) kada se primjenjivao 1 sat prije repaglinida. U drugom ispitivanju nisu prijavljene relevantne farmakokinetičke interakcije kada su se dva lijeka primjenjivala istodobno. Stoga, možda će biti potrebna prilagodba doze antidijabetika kao što je repaglinid (vidjeti dio 4.4).

Dodatne informacije o interakcijama irbesartana: prema rezultatima kliničkih ispitivanja hidroklorotiazid ne utječe na farmakokinetiku irbesartana. Irbesartan se uglavnom metabolizira pomoću CYP2C9 i u manjoj mjeri glukuronidacijom. Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije kod istodobne primjene irbesartana i varfarina, lijeka koji se metabolizira pomoću CYP2C9. Nisu procijenjeni učinci induktora CYP2C9 poput rifampicina na farmakokinetiku irbesartana. Pri istodobnoj primjeni irbesartana i digoksina, farmakokinetika digoksina nije se promijenila.

Dodatne informacije o interakcijama hidroklorotiazida: pri istodobnom liječenju, sljedeći lijekovi mogu ući u interakciju s tiazidskim diureticima:

Alkohol: može se pojaviti izraženija ortostatska hipotenzija;

Antidijabetici (oralni pripravci i inzulini): može biti potrebna prilagodba doze antidijabetika (vidjeti dio 4.4);

Kolestiramin i smole kolestipola: apsorpcija hidroklorotiazida oslabljena je u prisutnosti smola anionskih izmjenjivača. CoAprovel se mora uzeti najmanje jedan sat prije ili 4 sata poslije tih lijekova;

Kortikosteroidi, ACTH: može se pojačati gubitak elektrolita, posebice hipokalijemija;

75

Glikozidi digitalisa: tiazidima izazvana hipokalijemija ili hipomagnezijemija potiču pojavu srčanih aritmija uzrokovanih digitalisom (vidjeti dio 4.4);

Nesteroidni protuupalni lijekovi: u nekih bolesnika primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova može smanjiti diuretski, natriuretski i antihipertenzivni učinak tiazida;

Presorni amini (primjerice noradrenalin): učinak presornih amina može biti smanjen, ali ne dovoljno da se isključi njihova primjena;

Nedepolarizirajući relaksansi koštanih mišića (primjerice tubokurarin): hidroklorotiazid može potencirati učinak nedepolarizirajućih relaksansa koštanih mišića;

Lijekovi protiv gihta: budući da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu, može biti potrebno prilagoditi dozu lijekova za liječenje gihta. Može biti potrebno povećati dozu probenecida ili sulfinpirazona. Istodobna primjena tiazida može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol;

Kalcijeve soli: zbog smanjene ekskrecije, tiazidi mogu povisiti razinu kalcija u serumu. Ako se moraju propisati nadomjesci kalcija ili lijekovi koji čuvaju kalcij (primjerice terapija vitaminom D), potrebno je nadzirati razinu kalcija u serumu i sukladno tomu prilagoditi dozu kalcija;

Karbamazepin: istodobna primjena karbamazepina i hidroklorotiazida povezana je s rizikom od simptomatske hiponatrijemije. Tijekom istodobne primjene treba pratiti razine elektrolita. Ako je moguće, treba primjenjivati diuretike iz neke druge skupine;

Druge interakcije: tiazidi mogu pojačati hiperglikemijski učinak beta-blokatora i diazoksida. Smanjujući gastrointestinalni motilitet i brzinu pražnjenja želuca, antikolinergične tvari (primjerice atropin, beperiden) mogu povećati bioraspoloživost tiazidskih diuretika. Tiazidi mogu povećati rizik od razvoja nuspojava uzrokovanih amantadinom. Tiazidi mogu smanjiti bubrežnu ekskreciju citotoksičnih lijekova (primjerice ciklofosfamida, metotreksata) i pojačati njihove mijelosupresivne učinke.

Trudnoća

Antagonisti receptora angiotenzina II

829056534Uzimanje antagonista receptora angiotenzina II ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog učinka nakon primjene ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu bili dostatni za donošenje zaključaka; međutim manji porast rizika ne može se isključiti. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku kod primjene antagonista receptora angiotenzina II, slični rizici mogli bi postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s potvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, mora se odmah prekinuti terapija antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, uvesti alternativnu terapiju.

Poznato je da u ljudi terapija antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

76

Ako se antagonisti receptora angiotenzina II uzimaju od drugog tromjesečja trudnoće na dalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Hidroklorotiazid

Iskustvo s primjenom hidroklorotiazida u trudnoći, a posebno u prvom tromjesečju, je ograničeno. Ispitivanja na životinjama nisu dostatna. Hidroklorotiazid prolazi kroz placentu. Na osnovi farmakološkog mehanizma djelovanja hidroklorotiazida može se zaključiti da njegova primjena u drugom i trećem tromjesečju trudnoće može ugroziti feto-placentarnu perfuziju i uzrokovati nuspojave kod fetusa i novorođenčadi poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenog plazmatskog volumena i placentarne hipoperfuzije, bez pozitivnog učinka na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje esencijalne hipertenzije u trudnica osim u rijetkim slučajevima kada se ne može primijeniti nijedna druga terapija.

Budući da CoAprovel sadrži hidroklorotiazid, ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Ako se planira trudnoća, potrebno je unaprijed prijeći na prikladnu alternativnu terapiju.

Dojenje

Antagonisti receptora angiotenzina II

Budući da nema dostupnih podataka o upotrebi lijeka CoAprovel tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja i prednost treba dati drugoj terapiji s bolje ustanovljenim profilom sigurnosti primjene, osobito kada se doji novorođenče ili nedonošče.

Nije poznato izlučuje li se irbesartan ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Raspoloživi farmakodinamički/toksikološki podaci za štakore pokazuju da se irbesartan i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (za pojedinosti vidjeti dio 5.3).

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid se izlučuje u majčinom mlijeku u manjim količinama. Tiazidi u visokim dozama koje uzrokuju intenzivnu diurezu mogu inhibirati proizvodnju mlijeka. Ne preporučuje se upotreba lijeka CoAprovel tijekom dojenja. Ako se CoAprovel primjenjuje tijekom dojenja, njegove doze trebaju biti što je moguće niže.

Plodnost

Irbesartan nije utjecao na plodnost liječenih štakora ili njihovog potomstva sve do onih doza koje izazivaju prve znakove toksičnosti u roditelja (vidjeti dio 5.3).

Na temelju farmakodinamičkih svojstava, CoAprovel ne bi trebao utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prilikom upravljanja vozilima i strojevima potrebno je uzeti u obzir da se tijekom liječenja hipertenzije mogu povremeno pojaviti omaglica i umor.

Irbesartan/hidroklorotiazid u kombinaciji

77

83210441142928321044783315832104527709183210457785008321046433807832104677062483210479334238321044284980832104495249283210471013328321047272020832104759968083210482641448229609905492

Od 898 hipertenzivnih bolesnika koji su primali različite doze irbesartana/hidroklorotiazida (raspon: od 37,5 mg/6,25 mg do 300 mg/25 mg) u placebom kontroliranim ispitivanjima, u 29,5% bolesnika zabilježene su nuspojave. Najčešće prijavljene nuspojave bile su omaglica (5,6%), umor (4,9%), mučnina/povraćanje (1,8%) i abnormalno mokrenje (1,4%). Također, u kliničkim ispitivanjima često je zabilježeno povećanje koncentracije dušika iz ureje u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN; 2,3%), kreatin kinaze (1,7%) i kreatinina (1,1%).

U tablici 1. prikazane su nuspojave prikupljene spontanim prijavljivanjem te u placebom kontroliranim ispitivanjima.

Učestalost dolje navedenih nuspojava definirana je na sljedeći način:

vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nema dostupnih specifičnih podataka o liječenju predoziranja lijekom CoAprovel. Bolesnika je potrebno pomno nadzirati, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno. Zbrinjavanje ovisi o vremenu koje je prošlo od uzimanja lijeka i o težini simptoma. Preporučene mjere uključuju poticanje povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja. Često je potrebno mjeriti razinu elektrolita i kreatinina u serumu. Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika je potrebno položiti u ležeći položaj i brzo mu dati nadomjeske za natrij i volumen.

Najčešće očekivane manifestacije predoziranja irbesartanom su hipotenzija i tahikardija; također se može pojaviti bradikardija.

Predoziranje hidroklorotiazidom povezano je s manjkom elektrolita (hipokalijemija, hipokloremija, hiponatrijemija) i dehidracijom zbog prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalijemija može izazvati spazam mišića i/ili pojačati srčane aritmije koje se mogu pojaviti uz istodobnu primjenu glikozida digitalisa ili nekih antiaritmika.

Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom. Nije utvrđeno u kojoj se mjeri hidroklorotiazid uklanja hemodijalizom.

Farmakoterapijska skupina: antagonisti angiotenzina II, kombinacije ATK oznaka: C09DA04.

Mehanizam djelovanja

CoAprovel je kombinacija irbesartana, antagonista receptora angiotenzina II, i hidroklorotiazida, tiazidskog diuretika. Kombinacija ovih sastojaka ima povećani antihipertenzivni učinak te izrazitije smanjuje krvni tlak nego svaka komponenta zasebno.

Irbesartan je snažan, oralno djelotvoran, selektivni antagonist receptora angiotenzina II (podtip AT1). Očekuje se da blokira sve aktivnosti angiotenzina II posredovane AT1 receptorom, bez obzira na izvor ili način sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam receptora angiotenzina II (AT1) dovodi do povećanja razine renina u plazmi i razine angiotenzina II te snižavanja koncentracije aldosterona u plazmi. Pri preporučenim dozama, u bolesnika bez rizika od poremećaja ravnoteže elektrolita, irbesartan u monoterapiji ne utječe značajno na razinu serumskog kalija (vidjeti dio 4.4 i 4.5). Irbesartan ne inhibira ACE (kininazu II), enzim koji generira angiotenzin II, te degradira bradikinin u neaktivne metabolite. Irbesartan ne treba metaboličku aktivaciju za svoje djelovanje.

Hidroklorotiazid je tiazidski diuretik. Nije potpuno poznat mehanizam antihipertenzivnog djelovanja tiazidskih diuretika. Tiazidi djeluju na mehanizam reapsorpcije elektrolita u bubrežnim tubulima, izravno pojačavajući izlučivanje natrija i klorida u približno jednakim količinama. Diuretsko djelovanje hidro

klorotiazida smanjuje volumen plazme, pojačava aktivnost renina u plazmi, pojačava sekreciju aldosterona, s posljedičnim pojačanim gubitkom kalija i bikarbonata mokraćom te sniženjem koncentracije kalija

80

u serumu. Pretpostavka je da istodobna primjena irbesartana, blokadom sustava renin-angiotenzin-aldosteron, utječe na sprječavanje gubitka kalija povezanog s primjenom tih diuretika. S hidroklorotiazidom početak diureze nastupa nakon 2 sata, vršni učinak postiže se nakon

4 sata, dok djelovanje traje 6 – 12 sati.

Kombinacija hidroklorotiazida i irbesartana dodatno smanjuje krvni tlak, ovisno o dozi, u njihovom terapijskom rasponu doza. Dodatak 12,5 mg hidroklorotiazida dozi od 300 mg irbesartana jedanput na dan bolesnicima koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 300 mg irbesartana u monoterapiji doveo je do daljnjeg smanjenja dijastoličkog krvnog tlaka (u usporedbi s placebom) za 6,1 mm Hg u vrijeme najniže koncentracije u krvi (24 sata nakon uzimanja doze). Kombinacija 300 mg irbesartana i

12,5 mg hidroklorotiazida dovela je do sveukupnog sniženja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka korigiranog za placebo za 13,6/11,5 mm Hg.

Ograničeni klinički podaci (7 od 22 bolesnika) upućuju na mogućnost da se bolesnicima čiji krvni tlak nije kontroliran kombinacijom doze od 300 mg/12,5 mg tlak može kontrolirati povećanjem doze do 300 mg/25 mg. U tih je bolesnika pojačan učinak na snižavanje krvnog tlaka zabilježen za sistolički i za dijastolički krvni tlak (13,3 odnosno 8,3 mm Hg).

U bolesnika s blagom do srednje teškom hipertenzijom doza od 150 mg irbesartana i 12,5 mg hidroklorotiazida jedanput na dan dovela je do srednje vrijednosti sniženja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka za 12,9/6,9 mm Hg (prilagođeno za placebo) u vrijeme najniže koncentracije u krvi

(24 sata nakon uzimanja doze). Vrhunac djelovanja nastupa nakon 3 – 6 sati. Na osnovi ambulantnih mjerenja krvnog tlaka utvrđeno je da kombinacija od 150 mg irbesartana i 12,5 mg hidroklorotiazida jednom na dan uzrokuje konzistentno smanjenje krvnog tlaka u periodu od 24 sata, uz srednje vrijednosti 24-satnih smanjenja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka korigiranog za placebo od 15,8/10,0 mm Hg. Na osnovi ambulantnih mjerenja krvnog tlaka učinci najniže i najviše koncentracije pri primjeni lijeka CoAprovel 150 mg/12,5 mg iznosili su 100%. Učinci najniže i najviše koncentracije na sniženje krvnog tlaka nakon primjene lijeka CoAprovel 150 mg/12,5 mg odnosno CoAprovel

300 mg/12,5 mg, prema mjerenjima manžetom za vrijeme kontrolnog pregleda, iznosili su 68% odnosno 76%. Ti su učinci zabilježeni tijekom 24 sata bez prekomjernog sniženja krvnog tlaka pri vršnoj koncentraciji i sukladni su sa sigurnim i učinkovitim sniženjem krvnog tlaka u intervalu jednokratne dnevne primjene.

Bolesnicima čiji se tlak ne može učinkovito kontrolirati samo sa 25 mg hidroklorotiazida, dodatak irbesartana omogućuje dodatno smanjenje sistoličkog/dijastoličkog tlaka korigirano za placebo za prosječno 11,1/7,2 mm Hg.

Učinak irbesartana u kombinaciji s hidroklorotiazidom na sniženje krvnog tlaka vidljiv je nakon prve doze, značajno prisutan tijekom 1 – 2 tjedna, a maksimalan učinak nastupa nakon 6 – 8 tjedana. U dugoročnim ispitivanjima praćenja, učinak kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid održao se kroz više od godinu dana. Iako nisu provedena posebna ispitivanja s lijekom CoAprovel, ni s irbesartanom niti s hidroklorotiazidom nije primijećen povratak hipertenzije (tzv. rebound hipertenzija).

Nije proučavan učinak kombinacije irbesartana i hidroklorotiazida na morbiditet i mortalitet. Epidemiološka su ispitivanja pokazala da dugoročno liječenje hidroklorotiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ne postoji razlika u terapijskom odgovoru bolesnika na CoAprovel s obzirom na dob ili spol. Kao što je to slučaj i s drugim lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin, osobe crne rase koje boluju od hipertenzije imaju znatno slabiji odgovor na monoterapiju irbesartanom. Kad se irbesartan primijeni zajedno s malom dozom hidroklorotiazida (primjerice 12,5 mg na dan), antihipertenzivni učinak u bolesnika crne rase približava se učinku kod drugih rasa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

81

Djelotvornost i sigurnost lijeka CoAprovel kao inicijalne terapije za tešku hipertenziju (dijastolički tlak u sjedećem položaju ≥ 110 mmHg) ocijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom, u trajanju od 8 tjedana, s paralelnom skupinom. Randomizirano je ukupno 697 bolesnika, u omjeru 2:1, u skupinu koja je primala kombinaciju irbesartan/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg ili u skupinu koja je primala irbesartan 150 mg. Nakon jednog tjedna doze su sustavno forsirano titrirane (prije procjene odgovora na nisku dozu) na irbesartan/hidroklorotiazid 300 mg/25 mg odnosno irbesartan 300 mg.

Ispitivanje je uključivalo 58% muškaraca. Srednja dob bolesnika bila je 52,5 godina; 13% ispitanika bilo je u dobi od 65 godina ili više, a samo 2% u dobi od 75 godina ili više. Od šećerne bolesti bolovalo je 12% bolesnika, 34% ih je imalo hiperlipidemiju, a najčešće kardiovaskularno stanje bila je stabilna angina pektoris i to u 3,5% sudionika.

Primarni cilj ispitivanja bio je usporediti omjer bolesnika čiji je dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju bio kontroliran (< 90 mmHg) u 5. tjednu liječenja. Pri najnižoj koncentraciji lijeka u krvi, 47,2% bolesnika koji su primali kombinaciju irbesartan/hidroklorotiazid postiglo je dijastolički tlak < 90 mmHg, u usporedbi s 33,2% bolesnika koji su primali irbesartan (p<0,0005). Srednja vrijednost krvnog tlaka na početku ispitivanja bila je približno 172/113 mmHg u svakoj skupini, a smanjivanje sistoličkog/dijastoličkog tlaka u sjedećem položaju u pet tjedana iznosilo je 30,8/24,0 mmHg za irbesartan/hidroklorotiazid te 21,1/19,3 mmHg za irbesartan (p < 0,0001).

Vrste i incidencije nuspojava prijavljenih za bolesnike liječene kombinacijom bile su slične profilu nuspojava u bolesnika na monoterapiji. Tijekom osmotjednog liječenja nije bilo prijavljenih slučajeva sinkope niti u jednoj od skupina. U skupini podvrgnutoj kombiniranoj terapiji bilo je 0,6% bolesnika s hipotenzijom i 2,8% bolesnika s omaglicom kao nuspojavama, dok je taj postotak u skupini na monoterapiji iznosio 0% za hipotenziju i 3,1% za omaglicu.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET [engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora. ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Nemelanomski rak kože:

82

Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedno ispitivanje uključilo je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8 629 slučajeva SCC-a usklađenih s 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥50,000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23 – 1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68 – 4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Drugo ispitivanje pokazalo je moguću povezanost između raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu: 633 slučaja raka usana usklađeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je s prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7 – 2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0 – 4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7 – 10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4).

Istodobna primjena hidroklorotiazida i irbesartana ne utječe na farmakokinetiku bilo kojeg od njih.

Apsorpcija

Irbesartan i hidroklorotiazid su oralno aktivne tvari i ne zahtijevaju biotransformaciju da bi bile djelotvorne. Nakon peroralne primjene lijeka CoAprovel apsolutna oralna bioraspoloživost je 60 –

80% za irbesartan, odnosno 50 – 80% za hidroklorotiazid. Hrana ne utječe na bioraspoloživost lijeka CoAprovel. Vršnu koncentraciju u plazmi nakon peroralne primjene irbesartan postiže za 1,5 – 2 sata, a hidroklorotiazid za 1 – 2,5 sata.

Distribucija

Oko 96% irbesartana veže se za proteine u plazmi, sa zanemarivim vezanjem za krvne stanice. Volumen distribucije irbesartana je 53 – 93 litre. Za proteine u plazmi veže se 68% hidroklorotiazida, a njegov prividni volumen distribucije iznosi 0,83 – 1,14 l/kg.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika irbesartana je linearna i proporcionalna dozi u rasponu doza od 10 do 600 mg. Manje nego proporcionalan porast oralne apsorpcije uočen je pri dozama većima od 600 mg; mehanizam tog porasta nije poznat. Sveukupni tjelesni klirens iznosi 157 – 176, a bubrežni 3 – 3,5 ml/min. Terminalno poluvrijeme eliminacije irbesartana iznosi 11 – 15 sati. Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija u plazmi postiže se 3 dana nakon uvođenja doziranja jedanput na dan. Ograničena akumulacija irbesartana (< 20%) zabilježena je u plazmi nakon primjene ponovljenih doza jedanput na dan. U jednom su ispitivanju zabilježene nešto više koncentracije irbesartana u plazmi u bolesnica s hipertenzijom. Nije, međutim, bilo razlika glede poluvijeka i akumulacije irbesartana. Nije potrebna prilagodba doziranja u žena. Vrijednosti AUC i Cmax irbesartana također su bile nešto veće u starijih (≥ 65 godina) nego u mlađih bolesnika (18 do 40 godina). Međutim, terminalni poluvijek nije bio značajno promijenjen. U starijih osoba nije potrebno prilagođavati dozu. Srednja vrijednost poluvijeka hidroklorotiazida u plazmi je u rasponu od 5 do 15 sati.

Biotransformacija

Nakon peroralne ili intravenske primjene 14C irbesartana, 80 – 85% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi odnosi se na nepromijenjeni irbesartan. Irbesartan se metabolizira u jetri glukuronidacijom i oksidacijom. Glavni cirkulirajući metabolit je irbesartan glukuronid (oko 6%). Ispitivanja in vitro upućuju da se irbesartan primarno oksidira pomoću enzima CYP2C9 citokroma P450; izoenzim CYP3A4 ima neznatan učinak.

Eliminacija

83

Irbesartan i njegovi metaboliti eliminiraju se putem žuči i bubrega. Nakon peroralne ili intravenske primjene 14C irbesartana oko 20% radioaktivnosti pojavilo se u mokraći, a ostatak u stolici. Manje od 2% doze izlučuje se u obliku nepromijenjenog irbesartana. Hidroklorotiazid se ne metabolizira, ali se brzo eliminira iz organizma putem bubrega. Najmanje 61% peroralno primijenjene doze eliminira se nepromijenjeno unutar 24 sata. Hidroklorotiazid prolazi placentalnu, ali ne i krvno-moždanu barijeru te se izlučuje u majčino mlijeko.

Oštećena funkcija bubrega

U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom ili u bolesnika na hemodijalizi farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom. U bolesnika čiji je klirens kreatinina < 20 ml/min, zabilježeno je da se poluvrijeme eliminacije hidroklorotiazida povisi na 21 sat.

Oštećena funkcija jetre

U bolesnika s blagom do umjerenom cirozom farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Nisu provođena ispitivanja na bolesnicima s teško oštećenom funkcijom jetre.

Irbesartan/hidroklorotiazid

Rezultati dobiveni u ispitivanjima na štakorima i makaki majmunima koja su trajala do 6 mjeseci pokazali su da primjena kombinacije nije povećala nijednu od prijavljenih toksičnosti pojedinih komponenti, niti je izazvala bilo kakvu novu toksičnost. Osim toga, nisu uočeni toksikološki sinergistički učinci.

Nema dokaza o mutagenom ili klastogenom učinku kombinacije irbesartana i hidroklorotiazida. U ispitivanjima na životinjama nije procijenjen karcinogeni potencijal kombinacije irbesartana i hidroklorotiazida.

Učinci kombinacije irbesartana i hidroklorotiazida na plodnost nisu procijenjeni u ispitivanjima na životinjama. Nisu uočeni teratogeni učinci na štakorima kojima je davana kombinacija irbesartana i hidroklorotiazida u dozama koje su bile toksične za majku.

Irbesartan

U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene, visoke doze irbesartana uzrokovale su smanjenje vrijednosti eritrocita. Pri vrlo visokim dozama, degenerativne promjene na bubrezima (poput intersticijskog nefritisa, tubularne distenzije, bazofilnih tubula, povećane koncentracije ureje i kreatinina u plazmi) izazvane su u štakora i makaki majmuna, što se smatra sekundarnim učinkom uz hipotenzivne učinke irbesartana koji dovode do smanjenja perfuzije bubrega. Nadalje, irbesartan je izazvao hiperplaziju/hipertrofiju jukstaglomerularnih stanica. Smatra se da je ovaj nalaz uzrokovan farmakološkim djelovanjem irbesartana od male kliničke važnosti.

Nije bilo dokaza mutagenosti, klastogenosti ili karcinogenosti.

Nije zabilježen utjecaj na plodnost i reproduktivnu učinkovitost u ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora. Ispitivanja irbesartana na životinjama pokazala su prolazne toksične učinke (povećana kavitacija bubrežne nakapnice, hidroureter ili potkožni edem) u fetusa štakora, koji su se povukli nakon okota. Abortus ili rana resorpcija opaženi su u kunića pri dozama koje su izazvale značajnu toksičnost za majku, uključujući smrtnost. Nisu zabilježeni teratogeni učinci u štakora ili kunića. Ispitivanja na životinjama pokazuju da je radioaktivno označeni irbesartan uočen u fetusima štakora i kunića. Irbesartan se izlučuje u mlijeko štakorica u laktaciji.

84

Hidroklorotiazid

U nekim eksperimentalnim modelima primijećeni su dvosmisleni dokazi o genotoksičnom i karcinogenom učinku.

Jezgra tablete: laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena škrob, prethodno geliran silicijev dioksid magnezijev stearat željezov oksid, crveni i žuti

Film ovojnica: laktoza hidrat hipromeloza titanijev dioksid makrogol 3350

željezov oksid, crveni i crni karnauba vosak

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Kutija s 14 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC/aluminij blisterima. Kutija s 28 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC/aluminij blisterima. Kutija s 30 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC/aluminij blisterima. Kutija s 56 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC/aluminij blisterima. Kutija s 84 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC/aluminij blisterima. Kutija s 90 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC/aluminij blisterima. Kutija s 98 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC/aluminij blisterima.

Kutija s 56 x 1 filmom obložena tableta u perforiranom PVC/PVDC/aluminij blisterima djeljivima na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

85

CoAprovel je kombinacija dvije djelatne tvari, irbesartana i hidroklorotiazida.

Irbesartan pripada skupini lijekova koji se zovu antagonisti receptora angiotenzina II. Angiotenzin II je tvar koju stvara tijelo i koja se veže na receptore u krvnim žilama te uzrokuje njihovo sužavanje. To dovodi do povišenja krvnog tlaka. Irbesartan sprječava vezanje angiotenzina II na te receptore, uzrokujući opuštanje krvnih žila i sniženje krvnog tlaka.

Hidroklorotiazid pripada skupini lijekova (nazvanoj tiazidski diuretici) koji povećavaju izlučivanje mokraće i tako snižavaju krvni tlak.

Dvije djelatne tvari lijeka CoAprovel zajedno snažnije djeluju na sniženje krvnog tlaka nego kad se daju pojedinačno.

CoAprovel se primjenjuje za liječenje visokog krvnog tlaka kad liječenje samo irbesartanom ili samo hidroklorotiazidom ne osigurava odgovarajuću kontrolu krvnog tlaka.

Nemojte uzimati CoAprovel

 ako ste alergični na irbesartan ili neki drugi sastojak ovoga lijeka (naveden u dijelu 6.)  ako ste alergični na hidroklorotiazid ili neki drugi lijek koji je derivat sulfonamida

 ako ste trudni više od 3 mjeseca (preporučuje se također izbjegavati CoAprovel i u ranoj trudnoći – pogledajte dio o trudnoći)

 ako imate teških problema s jetrom ili bubrezima  ako imate poteškoća sa stvaranjem urina

 ako liječnik utvrdi da imate stalno povišenu razinu kalcija ili nisku razinu kalija u krvi

 ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svome liječniku prije nego uzmete CoAprovel i ako se bilo što od sljedećeg odnosi na Vas:

 ako značajno povraćate ili imate jaki proljev

 ako imate problema s bubrezima ili ste imali transplantaciju bubrega  ako imate srčanih problema

 ako imate problema s jetrom  ako bolujete od šećerne bolesti

 ako Vam razina šećera u krvi postane niska (simptomi mogu uključivati znojenje, slabost, glad, omaglicu, drhtanje, glavobolju, navale crvenila ili bljedilo, utrnulost, ubrzano lupanje srca), posebno ako se liječite od šećerne bolesti.

 ako bolujete od eritemskog lupusa (poznat i kao lupus ili SLE)

 ako bolujete od primarnog aldosteronizma (stanje povezano s visokom proizvodnjom hormona aldosterona, koji uzrokuje zadržavanje natrija u tijelu i, posljedično, povećanje krvnog tlaka)

 ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

 ACE inhibitor (primjerice enalapril, lisinopril, ramipril), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.

 aliskiren.

 ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tijekom liječenja. Liječenje hidroklorotiazidom, naročito dugotrajna primjena uz visoke doze, može povećati rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski rak kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zrakama za vrijeme uzimanja lijeka CoAprovel

 ako ste u prošlosti imali probleme s disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tekućinu u plućima) nakon unosa hidroklorotiazida. Ako osjetite bilo kakav težak nedostatak zraka ili otežano disanje nakon uzimanja lijeka CoAprovel, odmah potražite liječničku pomoć.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Ako imate bol u trbuhu, mučninu, povraćanje ili proljev nakon uzimanja lijeka CoAprovel, obratite se svojem liječniku. Vaš će liječnik odlučiti o daljnjem liječenju. Nemojte prestati uzimati CoAprovel bez savjetovanja s liječnikom.

Pogledajte također informacije pod naslovom „Nemojte uzimati CoAprovel”.

Ako ste trudni (ili biste mogli zatrudnjeti), morate o tome obavijestiti svog liječnika. CoAprovel se ne preporučuje uzimati u ranoj trudnoći, a ne smije se uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće jer može ozbiljno naškoditi Vašem djetetu primjenjujete li ga u tom razdoblju (pogledajte dio o trudnoći).

Svog liječnika također trebate obavijestiti:  ako ste na dijeti s malim unosom soli

 ako imate simptome kao što su neuobičajena žeđ, suha usta, opća slabost, omamljenost, grčevi ili bol u mišićima, mučnina, povraćanje ili neuobičajeno brzi otkucaji srca jer oni mogu upućivati na pretjerani učinak hidroklorotiazida (sastojak lijeka CoAprovel)

 ako iskusite povećanu osjetljivost kože na sunce s pojavom simptoma sunčanih opeklina (kao što su crvenilo kože, svrbež, oticanje, nastanak mjehurića), a pojavljuju se brže nego što je normalno

 ako trebate ići na operaciju (kirurški zahvat) ili trebate primiti anestetike

 ako tijekom uzimanja lijeka CoAprovel primijetite slabljenje vida ili bol u jednom ili oba oka. To mogu biti simptomi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili povećanja tlaka u oku (glaukom), a mogu nastupiti u roku od nekoliko sati do tjedan dana nakon uzimanja lijeka CoAprovel. Ako se ne liječi, to može dovesti do trajnog gubitka vida. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid, možete biti u većem riziku od razvoja ove komplikacije. Prestanite uzimati CoAprovel i zatražite hitnu liječničku pomoć.

Hidroklorotiazid iz ovog lijeka može dati pozitivne rezultate anti-doping testa.

Djeca i adolescenti

CoAprovel se ne smije davati djeci i adolescentima (mlađima od 18 godina).

Drugi lijekovi i CoAprovel

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Diuretičke tvari, kao što je hidroklorotiazid iz lijeka CoAprovel, mogu imati učinke na druge lijekove. Pripravci koji sadrže litij ne smiju se uzimati s lijekom CoAprovel bez pomnog liječničkog nadzora.

Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza:

Ako uzimate ACE inhibitor ili aliskiren (pogledajte također informacije pod naslovima „Nemojte uzimati CoAprovel” i „Upozorenja i mjere opreza”).

Možda ćete trebati provesti pretrage krvi ako uzimate:  nadomjeske kalija

 nadomjeske soli koji sadrže kalij

 lijekove koji štede kalij ili druge diuretike (tablete za mokrenje)  neke laksative

 lijekove za liječenje gihta

 terapijske nadomjeske vitamina D  lijekove za kontrolu srčanog ritma

 lijekove za šećernu bolest (oralni pripravci kao repaglinid ili inzulin)  karbamazepin (lijek za liječenje epilepsije)

Također je važno da obavijestite svog liječnika ako uzimate druge lijekove za sniženje krvnog tlaka, steroide, lijekove za liječenje raka, lijekove protiv bolova, lijekove za liječenje artritisa ili kolestiramin i smole kolestipola za snižavanje razine kolesterola u krvi.

CoAprovel s hranom i pićem

CoAprovel se može uzeti s hranom ili bez nje.

Ako pijete alkohol za vrijeme terapije ovim lijekom, zbog hidroklorotiazida u lijeku CoAprovel možete imati pojačan osjećaj omaglice prilikom ustajanja, posebno kod ustajanja iz sjedećeg položaja.

Trudnoća, dojenje i plodnost Trudnoća

Ako mislite da ste trudni (ili da biste mogli zatrudnjeti), morate obavijestiti svog liječnika. Vaš će Vam liječnik obično preporučiti da prestanete koristiti CoAprovel prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni te će Vam savjetovati da uzmete neki drugi lijek umjesto lijeka CoAprovel. CoAprovel se ne preporučuje uzimati u ranoj trudnoći te se ne smije uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće jer može ozbiljno naškoditi Vašem djetetu uzimate li ga nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Ako dojite ili trebate početi s dojenjem, obavijestite o tome svog liječnika. CoAprovel se ne preporučuje majkama koje doje, a Vaš liječnik može izabrati drugu terapiju ako želite dojiti, osobito ako se radi o dojenju novorođenčeta ili nedonoščeta.

Upravljanje vozilima i strojevima

CoAprovel ne bi trebao utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Međutim, za vrijeme liječenja povišenog krvnog tlaka povremeno se mogu pojaviti omaglica ili umor. Ako osjetite te simptome, trebate se savjetovati sa svojim liječnikom prije nego što pokušate voziti ili upravljati strojevima.

CoAprovel sadrži laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere (npr. laktozu), obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

CoAprovel sadrži natrij. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Doziranje

Uobičajena doza lijeka CoAprovel je jedna tableta na dan. Liječnik će Vam obično propisati CoAprovel ako Vam dosadašnje liječenje povišenog krvnog tlaka nije osiguralo odgovarajući učinak. Liječnik će Vas uputiti kako prijeći s prethodnog liječenja na CoAprovel.

Način primjene

CoAprovel je namijenjen za primjenu kroz usta. Tablete treba progutati s dovoljnom količinom tekućine (npr. s jednom čašom vode). CoAprovel se može uzimati s hranom ili bez nje. Nastojte uzimati svoju dnevnu dozu svaki dan u isto vrijeme. Važno je da kontinuirano uzimate CoAprovel sve dok Vam liječnik ne odredi drugačije.

Do maksimalnog učinka na sniženje krvnog tlaka trebalo bi doći 6 – 8 tjedana nakon početka liječenja.

Ako uzmete više lijeka CoAprovel nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše tableta, odmah se obratite svome liječniku.

Djeca ne smiju uzimati CoAprovel

CoAprovel ne smiju uzimati djeca mlađa od 18 godina. Ako dijete proguta tablete, odmah se obratite svome liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti CoAprovel

Ako slučajno zaboravite uzeti dnevnu dozu, samo uzmite sljedeću dozu kao što to obično i činite. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovoga lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga. Neke od tih nuspojava mogu biti teške i mogu zahtijevati medicinsku skrb.

Zabilježeni su rijetki slučajevi alergijskih kožnih reakcija (osip, urtikarija), kao i lokalizirano oticanje lica, usana i/ili jezika kod bolesnika koji su uzimali irbesartan.

Ako dobijete neki od tih simptoma ili ako imate nedostatak zraka, prestanite uzimati CoAprovel i odmah se obratite svome liječniku.

Učestalost dolje navedenih nuspojava definirana je na sljedeći način: često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

Nuspojave prijavljene u kliničkih ispitivanjima kod bolesnika liječenih lijekom CoAprovel:

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)  mučnina/povraćanje

 poremećaj mokrenja  umor

 omaglica (uključujući onu koja se javlja nakon dizanja iz ležećeg ili sjedećeg položaja)

 krvnim pretragama dokazane povišene vrijednosti enzima koji određuje funkciju srca i mišića (kreatin kinaza) ili povišene razine tvari u krvi koje su pokazatelj funkcije bubrega (dušik iz ureje u krvi, kreatinin)

Ako Vam neka od navedenih nuspojava uzrokuje tegobe, obratite se svome liječniku.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)  proljev

 nizak krvni tlak  nesvjestica

 ubrzani otkucaji srca

 crvenilo praćeno osjećajem vrućine  oticanje

 seksualna disfunkcija (problemi sa seksualnom izvedbom)

 krvne pretrage mogu pokazati smanjene vrijednosti kalija i natrija u krvi

Ako Vam neka od navedenih nuspojava uzrokuje tegobe, obratite se svome liječniku.

Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka CoAprovel na tržište

Neke su nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka CoAprovel na tržište. Nuspojave čija učestalost nije poznata: glavobolja, zvonjenje u ušima, kašalj, poremećaji okusa, probavne tegobe, bol u zglobovima i mišićima, abnormalna funkcija jetre, oslabljena funkcija bubrega, povišena razina kalija u krvi te alergijske reakcije kao što su osip, koprivnjača, oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla. Prijavljeni su i manje česti slučajevi žutice (žućkasta boja kože i/ili bjeloočnica).

Kao i kod bilo koje kombinacije dviju djelatnih tvari, ne mogu se isključiti nuspojave povezane s jednom od djelatnih tvari.

Nuspojave prijavljene kod uzimanja samo irbesartana

Uz gore navedene nuspojave zabilježene su i bol u prsnom košu, teške alergijske reakcije (anafilaktički šok), smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija – simptomi mogu uključivati umor, glavobolje, nedostatak zraka tijekom vježbanja, omaglicu i blijedi izgled), smanjenje broja krvnih pločica (krvna stanica nužna za zgrušavanje krvi) i niske razine šećera u krvi.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): intestinalni angioedem: oticanje u crijevima praćeno simptomima kao što su bol u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev.

Nuspojave prijavljene kod uzimanja samo hidroklorotiazida

Gubitak apetita; nadraženost želuca; grčevi u želucu; zatvor; žutica (žućkasta boja kože i/ili bjeloočnica); upala gušterače koju karakterizira jaka bol u gornjem dijelu trbuha, često s mučninom i povraćanjem; poremećaji spavanja; depresija; zamagljeni vid; smanjenje broja bijelih krvnih stanica, što može rezultirati čestim infekcijama i vrućicom; smanjenje broja trombocita (krvne stanice neophodne za zgrušavanje krvi); smanjenje broja crvenih krvnih stanica (anemija), praćeno umorom, glavoboljom, nedostatkom zraka prilikom vježbanja, omaglicom i blijedim izgledom; bolest bubrega; problemi s plućima, uključujući upalu pluća i nakupljanje tekućine u plućima; povećana osjetljivost kože na sunce; upala krvnih žila; kožna bolest koju karakterizira ljuštenje kože po cijelom tijelu; kožni eritemski lupus, koji se očituje kao osip koji se javlja na licu, vratu i vlasištu; alergijske reakcije; slabost i grčenje mišića; promjene brzine otkucaja srca; pad krvnog tlaka nakon promjene položaja tijela; oticanje žlijezda slinovnica; visoka vrijednost šećera u krvi; šećer u mokraći, povećanje nekih vrsta masnoća u krvi; visoke koncentracije mokraćne kiseline u krvi, što može dovesti do gihta.

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba): akutni respiratorni distres (znakovi uključuju težak nedostatak zraka, vrućicu, slabost i smetenost).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): rak kože i usana (nemelanomski rak kože), oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutnog glaukoma zatvorenog kuta).

Poznato je da se nuspojave povezane s uzimanjem hidroklorotiazida mogu povećati kad se poveća doza hidroklorotiazida.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji ili blisteru iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što CoAprovel sadrži

 Djelatne tvari su irbesartan i hidroklorotiazid. Jedna CoAprovel 300 mg/25 mg filmom obložena tableta sadrži 300 mg irbesartana i 25 mg hidroklorotiazida.

 Drugi sastojci su laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, hipromeloza, silicijev dioksid, magnezijev stearat, titanijev dioksid, makrogol 3350, crveni, žuti i crni željezov oksid, prethodno gelirani škrob, karnauba vosak. Pogledajte dio 2., „CoAprovel sadrži laktozu”.

Kako CoAprovel izgleda i sadržaj pakiranja

CoAprovel 300 mg/25 mg filmom obložene tablete su bikonveksne, ovalne tablete boje breskve s utisnutom oznakom srca na jednoj i brojem 2788 na drugoj strani.

CoAprovel 300 mg/25 mg filmom obložene tablete dostupne su u blister pakiranjima od 14, 28, 30, 56, 84, 90 ili 98 filmom obloženih tabletatableta. Dostupni su i perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze sa 56 x 1 filmom obloženom tabletom za primjenu u bolnicama.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francuska

Proizvođač:

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francuska

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Bъlgariя

Swixx Biopharma EOOD Tel.: +359 (0)2 4942 480

Česká republika Sanofi s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Danmark Sanofi A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: 0800 52 52 010

Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti

Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30

Ελλάδα

Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00

España

sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

France

Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555

Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23

Hrvatska

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Lietuva

Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország

sanofi-aventis zrt., Magyarország Tel.: +36 1 505 0050

Malta Sanofi S.r.l.

Tel: +39 02 39394275

Nederland Sanofi B.V.

Tel: +31 20 245 4000

Norge

sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

Polska

Sanofi Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 280 00 00

Portugal

Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400

România

Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Slovenija

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00

Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600

Italia Sanofi S.r.l.

Tel: 800.536389

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741

Latvija

Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Suomi/Finland Sanofi Oy

Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Sverige Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

United Kingdom (Northern Ireland) sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +44 (0) 800 035 2525

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.