Cibinqo*

Cibinqo je indiciran za liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Liječenje treba započeti i pratiti ga zdravstveni radnik iskusan u dijagnosticiranju i liječenju atopijskog dermatitisa.

Doziranje

Preporučena početna doza je 100 mg ili 200 mg jedanput na dan ovisno o značajkama pojedinog bolesnika:

Početna doza od 100 mg jedanput na dan preporučena je za bolesnike izložene većem riziku od venske tromboembolije (VTE), velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) i zloćudne bolesti (vidjeti dio 4.4). Ako bolesnik nema odgovarajući odgovor na dozu od 100 mg jedanput na dan, doza se može povećati na 200 mg jedanput na dan.

Doza od 200 mg jedanput na dan može odgovarati bolesnicima koji nisu izloženi povećanom riziku od pojave VTE-a, MACE-a i zloćudne bolesti s velikim opterećenjem bolešću ili bolesnicima s neodgovarajućim odgovorom na dozu od 100 mg primijenjenu jedanput na dan. Nakon stavljanja bolesti pod kontrolu doza se treba smanjiti na 100 mg jedanput na dan. Ako se kontroliranje bolesti nije održalo nakon smanjenja doze, može se razmotriti ponovno liječenje s dozom od 200 mg primijenjenom jedanput na dan. Početna doza od 100 mg jedanput na dan preporučena je za adolescente (u dobi od 12 godina do 17 godina), tjelesne težine od 25 kg do

< 59 kg. Ako bolesnik nema odgovarajući odgovor na dozu od 100 mg jedanput na dan, doza se može povećati na 200 mg jedanput na dan. Početna doza od 100 mg ili 200 mg jedanput na dan može odgovarati adolescentima tjelesne težine od najmanje 59 kg.

Potrebno je razmotriti najnižu učinkovitu dozu za održavanje.

U bolesnika u kojih nije dokazana terapijska korist nakon 24 tjedna potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Cibinqo se može koristiti sa ili bez topikalne terapije lijekovima za atopijski dermatitis.

3

Laboratorijsko praćenje

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne ozbiljne sistemske infekcije, uključujući tuberkulozu (TBC) (vidjeti dio 4.4). Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

5

905255-12432Abrocitinib se smije koristiti samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije u bolesnika: -u dobi od 65 godina i starijih;

-koji u anamnezi imaju aterosklerotičnu kardiovaskularnu bolest ili druge čimbenike kardiovaskularnog rizika (kao što su trenutni ili bivši dugotrajni pušači);

-s čimbenicima rizika za pojavu zloćudne bolesti (npr. trenutna zloćudna bolest ili zloćudna bolest u anamnezi)

Infekcije / ozbiljne infekcije

Prijavljene su ozbiljne infekcije u bolesnika koji su primali abrocitinib. Najčešće ozbiljne infekcije u kliničkim ispitivanjima bile su: herpes simpleks, herpes zoster i pneumonija (vidjeti dio 4.8).

S obzirom na to da u starijih osoba i populacije s dijabetesom općenito postoji veća incidencija infekcija, potreban je oprez pri liječenju starijih osoba i bolesnika s dijabetesom. Abrocitinib se u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih smije koristiti samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije (vidjeti dio 4.2).

Ne smije se započinjati s liječenjem u bolesnika s aktivnom, ozbiljnom sistemskom infekcijom (vidjeti dio 4.3).

Potrebno je uzeti u obzir rizike i koristi liječenja prije početka primjene abrocitiniba u bolesnika: s kroničnom ili ponavljanom infekcijom,

koji su bili izloženi TBC-u,

s anamnezom ozbiljne ili oportunističke infekcije,

koji su boravili u područjima endemskog TBC‑a ili endemske mikoze odnosno putovali tamo ili koji boluju od podležećih stanja zbog kojih mogu biti skloniji razvoju infekcija.

Bolesnike treba pomno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma infekcije tijekom i nakon liječenja abrocitinibom. Bolesnika u kojeg se pojavi nova infekcija tijekom liječenja treba podvrgnuti hitnom i kompletnom dijagnostičkom testiranju te je potrebno započeti s odgovarajućom antimikrobnom terapijom. Ako bolesnik nije postigao odgovor na standardnu terapiju, treba ga pomno pratiti i privremeno prekinuti terapiju.

Tuberkuloza

Tuberkuloza je opažena u kliničkim ispitivanjima s abrocitinibom. Bolesnike treba testirati na TBC prije početka liječenja i uzeti u obzir godišnje testiranje za bolesnike u izrazito endemskim područjima za TBC. Abrocitinib se ne smije davati bolesnicima s aktivnim TBC-om (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s novom dijagnozom latentnog TBC-a ili prethodno neliječenog latentnog TBC-a potrebno je započeti s preventivnom terapijom za latentni TBC prije početka liječenja.

Ponovna aktivacija virusa

U kliničkim ispitivanjima prijavljena je ponovna aktivacija virusa, uključujući ponovnu aktivaciju virusa herpesa (npr. herpes zostera, herpes simpleksa) (vidjeti dio 4.8). Stopa infekcija herpes zosterom bila je veća u bolesnika koji su liječeni s dozom od 200 mg, u dobi od 65 godina i starijih, s herpes zosterom u povijesti bolesti, s potvrđenim ABL < 1 × 103/mm3 prije ponovne aktivacije virusa te u bolesnika s teškim atopijskim dermatitisom na početku ispitivanja (vidjeti dio 4.8). Ako se u bolesnika pojavi herpes zoster, potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja dok se epizoda ne povuče.

Potrebno je provesti testiranje na virusni hepatitis u skladu s kliničkim smjernicama prije početka terapije i tijekom terapije. Bolesnici u kojih je postojao dokaz aktivne infekcije hepatitisom B ili hepatitisom C (pozitivan nalaz PCR testa na hepatitis C) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 5.2). Bolesnici koji su bili negativni na površinski antigen hepatitisa B, pozitivni na protutijela na sržni antigen hepatitisa B i pozitivni na površinsko protutijelo na hepatitis B testirani su

6

na DNA virusa hepatitisa B (HBV). Bolesnici kod kojih je razina DNA HBV-a bila iznad donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLQ) bili su isključeni. Bolesnici koji su bili negativni na DNA HBV-a ili je razina DNA HBV-a bila ispod LLQ-a mogli su započeti s liječenjem, ali se kod takvih bolesnika mjerila razina DNA HBV-a. Ako se pronađe DNA HBV-a, potrebno je posavjetovati se sa specijalistom za jetru.

Cijepljenje

Nema dostupnih podataka o odgovoru na cjepivo u bolesnika koji su primali abrocitinib. Treba izbjegavati primjenu živih, atenuiranih cjepiva tijekom ili neposredno prije liječenja. Preporučuje se da bolesnici prime sva cjepiva, uključujući profilaktička cjepiva protiv herpes zostera, prema trenutnim smjernicama za cijepljenje, prije početka liječenja ovim lijekom.

Venska tromboembolija (VTE)

Prijavljeni su događaji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) u bolesnika koji su primali abrocitinib (vidjeti dio 4.8).

U velikom randomiziranom aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a), u usporedbi s primjenom inhibitora čimbenika tumorske nekroze (engl. tumor necrosis factor, TNF) opažena je veća stopa VTE-a ovisna o dozi, uključujući DVT i PE, u bolesnika u dobi od 50 godina i starijih s reumatoidnim artritisom i najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika.

Opažena je veća stopa VTE-a kod primjene abrocitiniba od 200 mg u usporedbi s abrocitinibom od 100 mg.

U bolesnika s kardiovaskularnim čimbenicima rizika ili čimbenicima rizika od pojave zloćudne bolesti (vidjeti također dio 4.4 „Veliki kardiovaskularni štetni događaji (MACE)” i „Zloćudna bolest”) abrocitinib se treba koristiti samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.

Abrocitinib se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatim čimbenicima rizika od pojave VTE-a, isključujući kardiovaskularne čimbenike rizika ili čimbenike rizika od pojave zloćudne bolesti. Čimbenici rizika od pojave VTE-a, isključujući čimbenike kardiovaskularnog rizika ili čimbenike rizika od pojave zloćudne bolesti, uključuju VTE u anamnezi, bolesnike podvrgnute velikom kirurškom zahvatu, imobilizaciju, primjenu kombiniranih hormonskih kontracepcijskih sredstava ili hormonske nadomjesne terapije i naslijeđeni poremećaj koagulacije.

Potrebno je periodički ponovno procijeniti stanje bolesnika tijekom liječenja abrocitinibom radi utvrđivanja promjena u riziku od pojave VTE-a.

Stanje bolesnika sa znakovima i simptomima VTE-a treba odmah procijeniti i prekinuti primjenu abrocitiniba u bolesnika za koje se sumnja da imaju VTE, bez obzira na dozu.

Veliki kardiovaskularni štetni događaji (MACE)

Opaženi su događaji MACE-a u bolesnika koji uzimaju abrocitinib.

U velikom randomiziranom aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a), u usporedbi s primjenom inhibitora čimbenika tumorske nekroze (TNF), u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji imaju 50 godina i više te najmanje jedan dodatni čimbenik kardiovaskularnog rizika, zabilježena je veća stopa velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (MACE), definiranih kao kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda.

Stoga se u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, bolesnika koji su trenutni ili bivši dugotrajni pušači i bolesnika s aterosklerotičnom kardiovaskularnom bolesti ili drugim čimbenicima kardiovaskularnog rizika u anamnezi abrocitinib treba koristiti samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.

7

Zloćudna bolest (isključujući nemelanomski rak kože)

U bolesnika koji uzimaju inhibitore JAK-a, uključujući abrocitinib, prijavljeni su limfom i druge zloćudne bolesti.

U velikom randomiziranom aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a), u usporedbi s primjenom inhibitora čimbenika tumorske nekroze (TNF), u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji imaju 50 godina i više te najmanje jedan dodatni čimbenik kardiovaskularnog rizika, zabilježena je veća stopa zloćudnih bolesti, osobito raka pluća, limfoma i nemelanomskog raka kože.

Zabilježena je veća stopa zloćudnih bolesti (isključujući nemelanomski rak kože) kod primjene abrocitiniba u dozi od 200 mg u usporedbi s primjenom abrocitiniba u dozi od 100 mg.

U bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, bolesnika koji su trenutni ili bivši dugotrajni pušači ili imaju druge čimbenike rizika od pojave zloćudnih bolesti (npr. trenutnu zloćudnu bolest ili zloćudnu bolest u anamnezi) abrocitinib treba koristiti samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.

Nemelanomski rak kože

U bolesnika koji uzimaju abrocitinib prijavljeni su nemelanomski rakovi kože. Preporučuje se periodični pregled kože za sve bolesnike, osobito one kod kojih postoji povećan rizik od pojave raka kože.

Hematološke abnormalnosti

Zabilježeni su potvrđeni ABL < 0,5 × 103/mm3 i broj trombocita < 50 × 103/mm3 u manje od 0,5 % bolesnika u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Liječenje abrocitinibom se ne smije započinjati u bolesnika s brojem trombocita < 150 × 103/mm3, ABL-om < 0,5 × 103/mm3,

ABN-om < 1,2 × 103/mm3 ili u kojih je vrijednost hemoglobina < 10 g/dl (vidjeti dio 4.2). Treba pratiti kompletnu krvnu sliku 4 tjedna nakon početka terapije i nakon toga prema uobičajenom praćenju bolesnika (vidjeti tablicu 1).

Lipidi

899160644218Povećanja u parametrima lipida u krvi ovisna o dozi zabilježena su u bolesnika liječenih abrocitinibom u usporedbi s placebom (vidjeti dio 4.8). Parametre lipida treba procijeniti približno 4 tjedna nakon početka terapije i nakon toga prema riziku od pojave kardiovaskularne bolesti u bolesnika (vidjeti tablicu 1). Nije utvrđen učinak takvih povišenja u parametrima lipida na popratnu kardiovaskularnu bolest i smrtnost. Potrebno je dodatno pratiti bolesnike s abnormalnim vrijednostima parametara lipida i liječiti ih prema kliničkim smjernicama zbog poznatih kardiovaskularnih rizika povezanih s hiperlipidemijom.

Starije osobe

Profil sigurnosti opažen u starijih bolesnika bio je sličan profilu sigurnosti odrasle populacije uz sljedeće iznimke: veći udio bolesnika u dobi od 65 godina i starijih prekinuo je sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima i bio je skloniji razvoju ozbiljnih nuspojava, u usporedbi s mlađim bolesnicima; bolesnici u dobi od 65 godina i stariji bili su skloniji nižim vrijednostima trombocita i ABL-a; stopa incidencije herpes zostera u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih bila je veća od one zabilježene u mlađih bolesnika (vidjeti dio 4.8). Ograničeni su podaci u bolesnika starijih od

75 godina.

Primjena u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih

Uzimajući u obzir povećani rizik od pojave MACE-a, zloćudnih bolesti, ozbiljnih infekcija i smrtnosti zbog bilo kojeg razloga u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, kako je opaženo u velikom

8

randomiziranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a), abrocitinib treba koristiti u tih bolesnika samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.

Imunosupresivna stanja ili lijekovi

Bolesnici s poremećajima imunodeficijencije ili srodnikom u prvom koljenu s nasljednom imunodeficijencijom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja te nisu dostupni podaci o tim bolesnicima.

Nije ispitana kombinacija s biološkim imunomodulatorima ni potentnim imunosupresivima kao što su ciklosporin ili drugi inhibitori Janus kinaze (JAK). Ne preporučuje se njihova istodobna primjena s abrocitinibom jer se ne može isključiti rizik od aditivne imunosupresije.

Pomoćne tvari

Laktoza hidrat

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Potencijal drugih lijekova da utječu na farmakokinetiku abrocitiniba

Abrocitinib se pretežno metabolizira putem enzima CYP2C19 i CYP2C9, a manjim dijelom putem enzima CYP3A4 i CYP2B6, dok se njegovi aktivni metaboliti izlučuju putem bubrega i supstrati su transportera organskih aniona 3 (OAT3). Stoga na izloženost abrocitinibu i/ili njegovim aktivnim metabolitima mogu utjecati lijekovi koji inhibiraju ili induciraju navedene enzime i transporter. Prilagodbe doze prema potrebi prikazane su u dijelu 4.2.

Istodobna primjena s inhibitorima enzima CYP2C19/CYP2C9

Kada se 100 mg abrocitiniba primjenjivalo istodobno s fluvoksaminom (snažnim inhibitorom enzima CYP2C19 i umjerenim inhibitorom enzima CYP3A) ili flukonazolom (snažnim inhibitorom enzima CYP2C19, umjerenim inhibitorom enzima CYP2C9 i CYP3A), opseg izloženosti aktivnom dijelu abrocitiniba (vidjeti dio 5.2) povećao se za 91 % odnosno 155 %, u usporedbi s primjenom samog abrocitiniba (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena s induktorima enzima CYP2C19/CYP2C9

Primjena 200 mg abrocitiniba nakon višekratnih doza rifampicina, snažnog induktora enzima CYP, dovela je do smanjenja izloženosti aktivnom dijelu abrocitiniba za približno 56 % (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena s inhibitorima OAT3

Kada se abrocitinib u dozi od 200 mg primjenjivao istodobno s probenecidom, inhibitorom OAT3, izloženost aktivnom dijelu abrocitiniba povećala se za približno 66 %. To nije klinički značajno te nije potrebna prilagodba doze.

Istodobna primjena s lijekovima koji povećavaju želučane pH-vrijednosti

Kada se abrocitinib u dozi od 200 mg primjenjivao istodobno s antagonistom H2-receptora, famotidinom u dozi od 40 mg, izloženost aktivnom dijelu abrocitiniba smanjila se za približno 35% Učinak povećavanja želučane pH-vrijednosti pomoću antacida ili inhibitora protonske pumpe (omeprazola) na farmakokinetiku abrocitiniba nije ispitan i može biti sličan učinku primijećenom s

9

famotidinom. Potrebno je razmotriti veću dozu, 200 mg dnevno, u bolesnika koji istovremeno primaju lijekove koji povećavaju želučani pH jer oni mogu smanjiti djelotvornost abrocitiniba.

Potencijal abrocitiniba da utječe na farmakokinetiku drugih lijekova

Nisu zabilježeni klinički značajni učinci abrocitiniba u ispitivanjima interakcije s peroralnim kontracepcijskim sredstvima (npr. etinilestradiol/levonorgestrel).

In vitro abrocitinib je inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Istodobna primjena dabigatraneteksilata (supstrata P-gp-a) s jednokratnom dozom abrocitiniba od 200 mg povećala je vrijednosti AUCinf i Cmax dabigatrana za približno 53 % odnosno 40 %, u usporedbi sa samostalnom primjenom. Nužan je oprez prilikom istodobne primjene abrocitiniba s dabigatranom. Nije ocijenjen učinak abrocitiniba na farmakokinetiku drugih supstrata P-gp-a. Nužan je oprez jer se mogu povećati razine supstrata P-gp-a s uskim terapijskim indeksom, kao što je digoksin.

In vitro abrocitinib je inhibitor enzima CYP2C19. Istodobna primjena abrocitiniba u dozi od 200 mg jedanput na dan s jednokratnom dozom omeprazola od 10 mg povećala je vrijednosti AUCinf i Cmax omeprazola za približno 189 % odnosno 134 %, što ukazuje na to da je abrocitinib umjereni inhibitor enzima CYP2C19. Nužan je oprez kada se abrocitinib istodobno koristi s lijekovima s uskim terapijskim indeksom koji se primarno metaboliziraju pomoću enzima CYP2C19 (npr. S-mefenitoin i klopidogrel). Za druge lijekove koji se primarno metaboliziraju pomoću enzima CYP2C19 može biti potrebna prilagodba doze, u skladu s njihovim informacijama o lijeku (npr. citalopram, klobazam, escitalopram i selumetinib).

Istodobna primjena abrocitiniba u dozi od 200 mg jedanput na dan s jednokratnom dozom kofeina

od 100 mg povećala je vrijednost AUCinf kofeina za 40 % uz izostanak učinka na Cmax, što ukazuje na to da je abrocitinib blagi inhibitor enzima CYP1A2. Ne može se dati opća preporuka o prilagodbi doze.

Žene reproduktivne dobi

Potrebno je upozoriti žene reproduktivne dobi da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 1 mjeseca nakon zadnje doze lijeka Cibinqo. Treba poticati planiranje i sprječavanje trudnoće u žena reproduktivne dobi.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni abrocitiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Pokazalo se da abrocitinib uzrokuje embrio-fetalnu smrtnost u gravidnih ženki štakora i kunića, skeletne varijacije u fetusa gravidnih ženki štakora i kunića te da utječe na porođaj i peri/postnatalni razvoj u štakora (vidjeti dio 5.3). Lijek Cibinqo kontraindiciran je tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nema podataka o prisutnosti abrocitiniba u majčinom mlijeku u ljudi, učincima na dojenče ili učincima na proizvodnju mlijeka. Abrocitinib se izlučivao u mlijeko štakorica. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad te je lijek Cibinqo kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

10

Plodnost

Na temelju nalaza u štakora peroralna primjena lijeka Cibinqo može dovesti do privremeno smanjene plodnosti u ženki reproduktivne dobi. Učinci na plodnost ženki štakora bili su reverzibilni 1 mjesec nakon prekida peroralne primjene abrocitiniba (vidjeti dio 5.3).

Lijek Cibinqo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave su: mučnina (15,1 %), glavobolja (7,9 %), akne (4,8 %), herpes simpleks (4,2 %), povećana razina kreatin fosfokinaze u krvi (3,8 %), povraćanje (3,5 %), omaglica (3,4 %) i bol u gornjem abdomenu (2,2 %). Najčešće ozbiljne nuspojave su infekcije (0,3 %) (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Ukupno je 3848 bolesnika bilo liječeno abrocitinibom u kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa. Među njima je 3050 bolesnika (što predstavlja izloženost od 5166 bolesnik-godina) bilo uključeno u analizu sigurnosti primjene. Integrirana analiza sigurnosti primjene obuhvatila je

1997 bolesnika koji su primali stalnu dozu abrocitiniba od 200 mg i 1053 bolesnika koji su primali stalnu dozu abrocitiniba od 100 mg. Bilo je 2013 bolesnika s najmanje 48 tjedana izloženosti. Integrirano je pet placebom kontroliranih ispitivanja (703 bolesnika na 100 mg jedanput na dan, 684 bolesnika na 200 mg jedanput na dan i 438 bolesnika na placebu) kako bi se ocijenila sigurnost primjene abrocitiniba u usporedbi s placebom u trajanju do 16 tjedana.

U tablici 2 navedene su nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, primjenom sljedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

11

U kliničkim ispitivanjima se lijek Cibinqo primjenjivao do jednokratne peroralne doze od 800 mg i 400 mg svaki dan tijekom 28 dana. Nuspojave su bile usporedive s onima opaženima kod primjene nižih doza i nisu utvrđene nikakve posebne toksičnosti. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje bolesnika radi moguće pojave znakova i simptoma nuspojava (vidjeti dio 4.8). Liječenje treba biti simptomatsko i potporno. Ne postoji poseban protulijek za predoziranje ovim lijekom.

Farmakokinetički podaci do i uključujući jednokratnu peroralnu dozu od 800 mg u zdravih odraslih dobrovoljaca pokazuju da se očekuje da će se više od 90 % primijenjene doze izlučiti u roku od

48 sati.

Farmakoterapijska skupina: Ostali dermatološki pripravci, lijekovi za dermatitis, isključujući kortikosteroide; ATK oznaka: D11AH08

Mehanizam djelovanja

Abrocitinib je inhibitor Janus kinaze (JAK)1. JAK-ovi su unutarstanični enzimi koji prenose signale koji proizlaze iz interakcija citokina ili čimbenika rasta i receptora na staničnoj membrani kako bi utjecali na stanične procese hematopoeze i funkciju imunosnih stanica. JAK-ovi fosforiliraju i aktiviraju prijenosnike signala i aktivatore transkripcije (engl. Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT) koji moduliraju unutarstaničnu aktivnost uključujući gensku ekspresiju. Inhibicija JAK1-a modulira signalne putove sprječavanjem fosforilacije i aktivacije STAT-ova.

U biokemijskim testovima abrocitinib ima selektivnost za JAK1 u odnosu na druge 3 izoforme JAK-a, JAK2 (28-struka), JAK3 (> 340-struka) i tirozin kinazu 2 (TYK2, 43-struka). U staničnom okruženju daje prednost inhibiranju fosforilacije STAT-ova izazvane citokinima, signaliziranjem putem parova koji uključuju JAK1, i zadržava signaliziranje putem parova JAK2/JAK2 ili JAK2/TYK2. Trenutno nije poznat značaj selektivne enzimske inhibicije specifičnih JAK enzima za klinički učinak.

14

Farmakodinamički učinci

Klinički biomarkeri

Liječenje abrocitinibom bilo je povezano sa smanjenjem biomarkera upale u serumu, ovisnim o dozi, u atopijskom dermatitisu [interleukin-31 (IL-31), interleukin-22 (IL-22), broj eozinofila te timusom i aktivacijski regulirani kemokin (TARC)], signaliziranja putem JAK1-a [broj stanica ubojica (engl. natural killer, NK) i interferonom gama-inducirani protein 10 (IP-10)] ili s oboje [visoko osjetljivi

C-reaktivni protein]. Te promjene su bile reverzibilne nakon prekida liječenja.

899160322720Srednja vrijednost apsolutnog broja limfocita povećala se do 2. tjedna nakon početka liječenja abrocitinibom i vratila se na početne vrijednosti do 9. mjeseca liječenja. U većine bolesnika se ABL održao unutar referentnog raspona. Liječenje abrocitinibom bilo je povezano s povećanjem broja

B stanica ovisnim o dozi i smanjenjem broja NK stanica ovisnim o dozi. Nije poznat klinički značaj navedenih promjena u broju B stanica i NK stanica.

Elektrofiziologija srca

Učinak abrocitiniba na Qtc interval ispitan je u ispitanika koji su primili jednokratnu dozu veću od terapijske doze abrocitiniba od 600 mg u placebom i aktivnim lijekom kontroliranom cjelovitom ispitivanju QT-a. Opažen je učinak abrocitiniba na produljenje Qtc intervala ovisan o koncentraciji; srednja vrijednost (interval pouzdanosti od 90 %) produljenja Qtc intervala iznosila je

6,0 (4,52; 7,49) ms, što ukazuje na izostanak klinički značajnog učinka abrocitiniba na Qtc interval pri ispitivanoj dozi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost abrocitiniba kao monoterapije i u kombinaciji s osnovnim liječenjem topikalnim lijekovima tijekom 12-16 tjedna ocijenjene su u 1616 bolesnika u 3 pivotalna randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 (MONO-1, MONO-2 i COMPARE). Uz to su djelotvornost i sigurnost abrocitiniba kod primjene u monoterapiji tijekom 52 tjedna (s mogućnošću „spasonosnog” liječenja u bolesnika u kojih su se simptomi pogoršali) ocijenjene u 1233 bolesnika u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju uvodnog liječenja s naknadnim randomiziranim ukidanjem terapije, faze 3 (REGIMEN). Bolesnici koji su sudjelovali u navedena 4 ispitivanja bili su u dobi od 12 godina i više s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom definiranim općom ocjenom ispitivača (engl. Investigator’s Global

Assessment, IGA) ≥ 3, indeksom proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16, zahvaćenošću površine tijela ≥ 10 % te vršnim rezultatom za pruritus na brojčanoj ocjenskoj ljestvici (engl. Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS) ≥ 4 na početku ispitivanja prije randomizacije. Za uključivanje u ispitivanje bili su podobni bolesnici s prethodnim neodgovarajućim odgovorom, bolesnici za koje topikalna liječenja nisu bila medicinski preporučljiva ili bolesnici koji su primili sistemske terapije. Svi bolesnici koji su dovršili izvorna ispitivanja bili su podobni za uključivanje u dugoročni produžetak ispitivanja EXTEND.

Početne značajke

U placebom kontroliranim ispitivanjima (MONO-1, MONO-2, COMPARE) i otvorenom ispitivanju uvodnog liječenja s naknadnim randomiziranim ukidanjem terapije (REGIMEN), u svim ispitivanim skupinama 41,4 % do 51,1 % bile su žene, 59,3 % do 77,8 % bili su pripadnici bijele rase, 15,0 % do 33,0 % bili su osobe azijskog porijekla, dok je 4,1 % do 8,3 % bilo pripadnika crne rase, a srednja vrijednost dobi je iznosila 32,1 do 37,7 godina. Ukupno je 134 bolesnika u dobi od 65 godina i više bilo uključeno u navedena ispitivanja. U tim ispitivanjima je 32,2 % do 40,8 % bolesnika imalo početni IGA 4 (teški atopijski dermatitis), dok je 41,4 % do 59,5 % bolesnika primilo prethodno sistemsko liječenje za atopijski dermatitis. Početna srednja vrijednost rezultata EASI kretala se u rasponu od 28,5 do 30,9, početni PP-NRS se kretao u rasponu od 7,0 do 7,3, dok se početni indeks kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) kretao u rasponu od 14,4 do 16,0.

15

Klinički odgovor

Ispitivanja 12-tjedne monoterapije (MONO-1, MONO-2) i 16-tjedne kombinirane terapije (COMPARE)

U 12. ili 16. tjednu je značajno veći udio bolesnika postigao obje mjere primarnog ishoda IGA 0 ili 1 i/ili EASI-75 sa 100 mg ili 200 mg abrocitiniba jedanput na dan u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 3 i tablicu 4).

Značajno veći udio bolesnika postigao je barem poboljšanje od 4 boda u rezultatu PP-NRS sa 100 mg ili 200 mg abrocitiniba jedanput na dan u usporedbi s placebom. To poboljšanje je zabilježeno već u 2. tjednu i održalo se do 12. tjedna (slika 1).

U ispitivanju COMPARE superiornost abrocitiniba u dozi od 200 mg u usporedbi s dupilumabom u 2. tjednu dokazana je za udio bolesnika koji su postigli barem poboljšanje od 4 boda u rezultatu

PP-NRS sa značajno većim odgovorima svrbeža opaženima već 4. dan nakon prve doze.

Učinci liječenja u podskupinama (npr. težina, dob, spol, rasa i prethodno sistemsko liječenje imunosupresivima) u ispitivanjima MONO-1, MONO-2 i COMPARE podudarali su se s rezultatima u ukupnoj ispitivanoj populaciji.

Apsorpcija

Abrocitinib se dobro apsorbira s preko 91 % opsega peroralne apsorpcije i apsolutnom peroralnom bioraspoloživosti od približno 60 %. Peroralna apsorpcija abrocitiniba je brza i vršne koncentracije u plazmi se dosegnu u roku od 1 sata. Koncentracije abrocitiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 48 sati nakon primjene jednom dnevno. I Cmax i AUC abrocitiniba povećali su se proporcionalno dozi do 200 mg. Istodobna primjena abrocitiniba s obrokom s visokim udjelom masti nije imala klinički značajan učinak na izloženost abrocitinibu (AUC i Cmax povećali su se približno

26 % odnosno 29 %, dok se Tmax produžio za 2 sata). U kliničkim se ispitivanjima abrocitinib primjenjivao bez obzira na hranu (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Nakon intravenske primjene volumen distribucije abrocitiniba iznosi oko 100 l. Približno 64 %, 37 % i 29 % cirkulirajućeg abrocitiniba i njegovih aktivnih metabolita M1 odnosno M2 vezani su za proteine

21

u plazmi. Abrocitinib i njegovi aktivni metaboliti jednako se distribuiraju između crvenih krvnih stanica i plazme.

Biotransformacija

In vitro metabolizam abrocitiniba posredovan je višestrukim CYP enzimima, CYP2C19 (~53 %), CYP2C9 (~30 %), CYP3A4 (~11 %) i CYP2B6 (~6 %). U ispitivanju na ljudima s radioaktivnim obilježavanjem abrocitinib je bio prevladavajuća cirkulirajuća vrsta, s uglavnom 3 polarna monohidroksilirana metabolita identificirana kao M1 (3-hidroksipropil), M2 (2-hidroksipropil) i M4 (pirolidinon pirimidin). U stanju dinamičke ravnoteže su M2 i M4 glavni metaboliti, dok je M1 sporedni metabolit. Od 3 metabolita u cirkulaciji M1 i M2 imaju slične inhibitorne profile za JAK kao abrocitinib, dok je M4 bio farmakološki neaktivan. Farmakološka aktivnost abrocitiniba može se pripisati izloženosti nevezanoj frakciji ishodišnog spoja (~60 %) kao i M1 (~10 %) i M2 (~30 %) u sistemskoj cirkulaciji. Zbroj izloženosti nevezanoj frakciji abrocitiniba, M1 i M2, svaka izražena u molarnim jedinicama i prilagođena za relativne potentnosti, naziva se aktivnim dijelom abrocitiniba.

Nisu opaženi klinički značajni učinci abrocitiniba u ispitivanjima interakcija sa supstratima prijenosnika BCRP i prijenosnika OAT3 (npr. rosuvastatin), prijenosnika MATE1/2K (npr. metformin), enzima CYP3A4 (npr. midazolam) i enzima CYP2B6 (npr. efavirenz).

Eliminacija

Poluvijek eliminacije abrocitiniba je oko 5 sati. Abrocitinib se primarno eliminira pomoću mehanizama metaboličkog klirensa, dok se manje od 1 % doze izlučuje u urinu kao nepromijenjena djelatna tvar. Metaboliti abrocitiniba, M1, M2 i M4, pretežno se izlučuju u urinu i supstrati su prijenosnika OAT3.

Posebne populacije

Tjelesna težina, spol, genotip, rasa i dob

Tjelesna težina, spol, genotip enzima CYP2C19/2C9, rasa i dob nisu imali klinički značajan učinak na izloženost abrocitinibu (vidjeti dio 4.2).

Adolescenti (≥ 12 do <18 godina)

Na temelju analize populacijske farmakokinetike nije bilo klinički značajne razlike u srednjoj vrijednosti izloženosti abrocitinibu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika adolescenata u usporedbi s odraslim osobama pri njihovim uobičajenim tjelesnim težinama.

Pedijatrijska populacija (< 12 godina)

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Farmakokinetika abrocitiniba u djece mlađe od 12 godina nije još ustanovljena (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju oštećenja funkcije bubrega bolesnici s teškim (eGFR < 30 ml/min) i umjerenim (eGFR 30 do < 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega imali su približno povećanje od 191 % odnosno 110 % u vrijednosti AUCinf aktivnog dijela u usporedbi s bolesnicima s normalnom

funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min) (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika abrocitiniba nije utvrđena u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, međutim, na temelju rezultata zabilježenih u drugim skupinama, očekuje se povećanje do 70 % u izloženosti aktivnom dijelu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 do < 90 ml/min). Povećanje do 70 % nije klinički značajno jer je djelotvornost i sigurnost primjene abrocitiniba u bolesnika s atopijskim dermatitisom i blagim oštećenjem funkcije bubrega (n=756) bilo usporedivo onom u ukupnoj populaciji u kliničkim

22

ispitivanjima faze 2 i 3. eGFR u pojedinih bolesnika procijenjena je primjenom formule modifikacije dijete u bubrežnoj bolesti (engl. modification of diet in renal disease, MDRD).

Abrocitinib nije ispitan u bolesnika s ESRD-om na bubrežnoj nadomjesnoj terapiji (vidjeti dio 4.2). U kliničkim ispitivanjima faze 3 abrocitinib nije ocijenjen u bolesnika s atopijskim dermatitisom i početnim vrijednostima klirensa kreatinina manjim od 40 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim (Child Pugh A) i umjerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre zabilježeno je približno smanjenje od 4 % odnosno povećanje od 15 % u vrijednosti AUCinf aktivnog dijela u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre. Te promjene nisu klinički značajne i nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2). U kliničkim ispitivanjima abrocitinib nije ocijenjen u bolesnika s teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3) ili u bolesnika koji su bili pozitivni na aktivni hepatitis B ili hepatitis C (vidjeti dio 4.4).

Opća toksičnost

U nekliničkim ispitivanjima zabilježen je smanjen broj limfocita i smanjena veličina i/ili limfatička celularnost organa/tkiva imunoloških i hematopoetskih sustava te su bili pripisani farmakološkim svojstvima (inhibicija JAK-a) abrocitiniba.

U ispitivanjima toksičnosti u trajanju do 1 mjeseca doziranja abrocitiniba u štakora u dobi usporedivoj s adolescentnom dobi u ljudi od ≥ 12 godina zabilježen je mikroskopski nalaz distrofije kosti koja se smatrala prolaznom i reverzibilnom te su granice izloženosti pri kojima nije zabilježen nikakav nalaz na kostima bile 5,7 do 6,1 puta veće od AUC-a u ljudi pri najvećoj preporučenoj dozi u ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 200 mg. Nisu zabilježeni nalazi na kostima u štakora pri nijednoj dozi u 6-mjesečnom ispitivanju toksičnosti (pri do 25 puta većoj vrijednosti od vrijednosti AUC-a u ljudi pri MRHD-u od 200 mg) ili u nijednom od ispitivanja toksičnosti na makaki majmunima (dob usporediva s dobi od ≥ 8 godina u ljudi; pri do 30 puta većoj vrijednosti od AUC-a u ljudi pri MRHD-u od 200 mg).

Genotoksičnost

Abrocitinib nije bio mutagen u bakterijskom testu mutagenosti (Amesov test). Nije bio aneugen ili klastogen na temelju rezultata in vivo mikronukleus testa koštane srži štakora.

Kancerogenost

Nisu zabilježeni dokazi o onkogenosti kod 6-mjesečne primjene abrocitiniba u Tg.rasH2 miševa u peroralnim dozama do 75 mg/kg/dan i 60 mg/kg/dan u ženki odnosno mužjaka miševa. U 2-godišnjem ispitivanju kancerogenosti zabilježena je veća incidencija benignog timoma u ženki štakora pri najnižoj ispitivanoj dozi. Stoga je najniža razina izloženosti pri kojoj su opaženi štetni učinci (engl. lowest observed adverse effect level, LOAEL) u ženki postavljena na izloženosti koje su 0,6 puta veće od AUC-a u ljudi pri MRHD-u od 200 mg. U mužjaka je razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) postavljena na izloženosti koje su

13 puta veće od AUC-a u ljudi pri MRHD-u od 200 mg. Nije poznat značaj benignog timoma za ljude.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Abrocitinib nije imao učinak na plodnost ili spermatogenezu u mužjaka. Primjena abrocitiniba imala je učinke na plodnost ženki (niži indeks plodnosti, žuto tijelo, mjesta implantacije i gubitak nakon implantacije), ali nisu zabilježeni učinci na plodnost pri izloženosti 1,9 puta većoj od AUC-a u ljudi pri MRHD-u od 200 mg. Učinci su se povukli 1 mjesec nakon prekida liječenja.

23

Nisu zabilježene malformacije fetusa u ispitivanjima embrio-fetalnog razvoja na štakorima ili kunićima. U ispitivanju embrio-fetalnog razvoja na gravidnim kunićima zabilježeni su učinci na embrio-fetalno preživljenje pri najnižoj ispitivanoj dozi kod izloženosti 0,14 puta veće od nevezanog AUC-a pri MRHD-u od 200 mg. Opažene su povećane incidencije neokoštalih falangi stražnjih nogu u mladunčadi te tarzusa i falangi prednjih nogu uz zabilježene učinke na falange prednjih nogu pri izloženostima 0,14 puta većim od nevezanog AUC-a u ljudi pri MRHD-u od 200 mg.

Iako je u ispitivanju embrio-fetalnog razvoja na gravidnim štakorima zabilježena povećana

embrio-fetalna smrtnost, nijedan smrtni slučaj nije opažen pri izloženostima 10 puta većim od AUC-a u ljudi pri MRHD-u od 200 mg. U fetusa je zabilježena povećana incidencija skeletnih varijacija kratkih 13. rebara, smanjenih ventralnih procesa, zadebljanih rebara i neokoštalih metatarzusa, ali nijedna od njih nije opažena pri izloženostima 2,3 puta većim od AUC-a u ljudi pri MRHD-u

od 200 mg.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja na gravidnim ženkama štakora, majke su imale distociju s produženim porođajem, mladunčad je imala nižu tjelesnu težinu i manje postnatalno preživljenje. Nije opažena majčinska ni razvojna toksičnost u majki ili mladunčadi pri izloženosti 2,3 većoj od AUC-a u ljudi pri MRHD-u od 200 mg.

Primjena abrocitiniba u mladih štakora koja je počela 10. postnatalnog dana (dob usporediva s

3-mjesečnim dojenčetom čovjeka) dovela je do štetnih mikroskopskih i makroskopskih nalaza na kostima, uključujući nepravilnu rotaciju šapa, frakture i/ili abnormalnosti glave bedrene kosti pri izloženosti ≥ 0,8 većoj od AUC-a u ljudi pri MRHD-u od 200 mg. Primjena abrocitiniba u mladih štakora koja je počela 21. postnatalnog dana i kasnije (dob usporediva s 2-godišnjim i starijim čovjekom) nije povezana s mikroskopskim ili makroskopskim nalazom na kostima.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična (E460i) kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni (E341ii) natrijev škroboglikolat

magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica

hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) laktoza hidrat makrogol (E1521) triacetin (E1518)

željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

4 godine.

24

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Cibinqo 50 mg filmom obložene tablete

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem koja sadrži 14 ili 30 filmom obloženih tableta.

Poliviniliden kloridni (PVDC) blister s pokrovnim filmom od aluminijske folije koji sadrži 7 filmom obloženih tableta. Jedno pakiranje sadrži 14, 28 ili 91 filmom obloženu tabletu.

Cibinqo 100 mg filmom obložene tablete

HDPE bočica s polipropilenskim zatvaračem koja sadrži 14 ili 30 filmom obloženih tableta.

PVDC blister s pokrovnim filmom od aluminijske folije koji sadrži 7 filmom obloženih tableta. Jedno pakiranje sadrži 14, 28 ili 91 filmom obloženu tabletu.

Cibinqo 200 mg filmom obložene tablete

HDPE bočica s polipropilenskim zatvaračem koja sadrži 14 ili 30 filmom obloženih tableta.

PVDC blister s pokrovnim filmom od aluminijske folije koji sadrži 7 filmom obloženih tableta. Jedno pakiranje sadrži 14, 28 ili 91 filmom obloženu tabletu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Cibinqo sadrži djelatnu tvar abrocitinib. Pripada skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori Janus kinaze i pomažu smanjiti upalu. Djeluje smanjenjem aktivnosti enzima u tijelu koji se naziva „Janus kinaza” i koji sudjeluje u upali.

Cibinqo se koristi za liječenje odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom, poznatim i kao atopijski ekcem. Smanjenjem aktivnosti enzima Janus kinaze Cibinqo ublažava svrbež i upalu kože. Kao rezultat toga mogu se smanjiti poremećaji spavanja i druge posljedice atopijskog ekcema kao što su tjeskoba ili depresija te poboljšava ukupnu kvalitetu života.

Nemojte uzimati Cibinqo

- ako ste alergični na abrocitinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako imate ozbiljnu infekciju koja je aktivna, uključujući tuberkulozu

- ako imate teške probleme s jetrom

- ako ste trudni ili dojite (pogledajte dio „Trudnoća, kontracepcija, dojenje i plodnost”).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije i tijekom liječenja lijekom Cibinqo ako:

- imate infekciju ili ako često dobijete infekcije. Obavijestite svog liječnika ako dobijete simptome kao što su vrućica, rane, osjećaj većeg umora nego što je to uobičajeno ili problemi sa zubima, jer oni mogu biti znakovi infekcije. Lijek Cibinqo može smanjiti sposobnost Vašeg tijela da se bori s infekcijama i može pogoršati postojeću infekciju ili povećati mogućnost dobivanja nove infekcije. Ako imate dijabetes ili imate 65 godina ili više, možete biti podložniji infekcijama.

- imate ili ste imali tuberkulozu ili ste bili u bliskom kontaktu s nekim s tuberkulozom. Liječnik će Vas testirati na tuberkulozu prije nego počnete primjenjivati Cibinqo i može Vas ponovno testirati tijekom liječenja.

- ste ikad imali infekciju herpesom (herpes zoster) jer lijek Cibinqo može omogućiti da se ona vrati. Obavijestite svog liječnika ako dobijete bolan osip na koži s mjehurićima jer to može biti znak herpes zostera.

- ste ikad imali hepatitis B ili hepatitis C.

- ste se nedavno cijepili ili se planirate cijepiti – to je zbog toga što se neka cjepiva (živa cjepiva) ne preporučuju tijekom korištenja lijeka Cibinqo.

- ste prethodno imali krvne ugruške u venama nogu (duboka venska tromboza) ili plućima (plućna embolija) ili ste izloženi povećanom riziku od pojave navedenog (na primjer: ako ste nedavno bili podvrgnuti velikom kirurškom zahvatu, ako koristite hormonska kontracepcijska sredstva\hormonsku nadomjesnu terapiju, ako je utvrđeno postojanje poremećaja zgrušavanja krvi kod Vas ili bliske rodbine). Liječnik će razmotriti s Vama je li lijek Cibinqo prikladan za Vas. Obavijestite svog liječnika ako odjednom osjetite nedostatak zraka ili otežano disanje, bol u prsnom košu ili bol u gornjem dijelu leđa, oticanje noge ili ruke, bol ili osjetljivost u nozi, odnosno primijetite crvenilo ili promjenu boje u nozi ili ruci, jer to mogu biti znakovi krvnih ugrušaka u venama.

- imate ili ste imali probleme sa srcem, jer će liječnik razmotriti s Vama je li lijek Cibinqo prikladan za Vas.

- imate rak ili ste imali rak, pušite ili ste prije pušili, jer će liječnik razmotriti s Vama je li lijek Cibinqo prikladan za Vas.

- nemelanomski rak kože je opažen u bolesnika koji uzimaju lijek Cibinqo. Liječnik će Vam možda preporučiti redovne kožne preglede dok uzimate lijek Cibinqo. Ako se tijekom ili nakon terapije pojave nova oštećenja na koži ili ako postojeća oštećenja na koži promijene izgled, obavijestite o tome svog liječnika.

Dodatne pretrage u praćenju

Liječnik će zatražiti krvne pretrage prije i tijekom liječenja lijekom Cibinqo te može prilagoditi Vaše liječenje ako je to potrebno.

Djeca

Ovaj lijek nije odobren za primjenu u djece mlađe od 12 godina jer sigurnost i koristi primjene lijeka Cibinqo u ovoj skupini još nisu poznate.

Drugi lijekovi i Cibinqo

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Osobito obavijestite svog liječnika ili ljekarnika prije nego počnete uzimati lijek Cibinqo ako uzimate neke od lijekova za liječenje:

- gljivičnih infekcija (kao što je flukonazol), depresije (kao što je fluoksetin ili fluvoksamin), moždanog udara (kao što je tiklopidin), jer oni mogu pojačati nuspojave lijeka Cibinqo.

- povrata želučane kiseline (kao što su antacidi, famotidin ili omeprazol), jer mogu smanjiti količinu lijeka Cibinqo u Vašoj krvi.

- depresije (kao što su citalopram, klobazam ili escitalopram), jer lijek Cibinqo može povećati njihove učinke.

- neurofibromatoze tipa I (kao što je selumetinib), jer lijek Cibinqo može povećati njegov učinak.

- zatajenja srca (kao što je digoksin) ili moždanog udara (kao što je dabigatran), jer lijek Cibinqo može povećati njihove učinke.

- napadaja (kao što je S-mefenitoin), jer lijek Cibinqo može povećati njegov učinak.

- moždanog udara (kao što je klopidogrel), jer lijek Cibinqo može smanjiti njegov učinak. - astme, reumatoidnog artritisa ili atopijskog dermatitisa (kao što su biološke terapije

protutijelima, lijekovi koji kontroliraju imunološki odgovor tijela, kao što su ciklosporin, drugi inhibitori Janus kinaze, kao što su baricitinib, upadacitinib), jer oni mogu povećati rizik od pojave nuspojava.

Liječnik Vam može savjetovati da izbjegnete uzimati ili prestanete uzimati lijek Cibinqo ako uzimate neke od lijekova za liječenje:

- tuberkuloze (kao što je rifampicin), napadaja (kao što je fenitoin), raka prostate (kao što su apalutamid, enzalutamid) ili infekcije HIV-om (kao što je efavirenz), jer oni mogu smanjiti djelovanje lijeka Cibinqo.

Ako se nešto od gore navedenoga odnosi na Vas ili ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Cibinqo.

Trudnoća, kontracepcija, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Kontracepcija u žena

Ako ste žena reproduktivne dobi, trebate koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom Cibinqo i najmanje mjesec dana nakon Vaše zadnje doze u liječenju. Liječnik Vam može preporučiti odgovarajuće metode kontracepcije.

Trudnoća

Nemojte koristiti lijek Cibinqo ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete jer on može naškoditi djetetu u razvoju. Odmah obavijestite svog liječnika ako zatrudnite ili mislite da ste zatrudnjeli tijekom liječenja.

Dojenje

Nemojte koristiti lijek Cibinqo dok dojite jer nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko i škodi li djetetu. Vi i Vaš liječnik trebate odlučiti hoćete li dojiti ili koristiti ovaj lijek.

Plodnost

Lijek Cibinqo može privremeno smanjiti plodnost žena reproduktivne dobi. Taj učinak se povlači nakon prekida liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Lijek Cibinqo ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Cibinqo sadrži laktozu hidrat i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Starije osobe

Bolesnici u dobi od 65 godina i stariji mogu biti izloženi povećanom riziku od infekcija, srčanog udara i nekih vrsta raka. Vaš liječnik može zaključiti da lijek Cibinqo nije prikladan za Vas.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Cibinqo je tableta koja se uzima kroz usta. Može se koristiti s drugim lijekovima za ekcem koje primjenjujete na kožu ili se može koristiti samostalno.

Preporučena početna doza za odrasle osobe i adolescente (u dobi od 12 do 17 godina) tjelesne težine od najmanje 59 kg je 100 mg ili 200 mg jedanput na dan, kako Vam je liječnik propisao. Liječnik može povećati ili smanjiti Vašu dozu ovisno o tome kako lijek djeluje.

Nekim bolesnicima je potrebna niža početna doza i liječnik Vam može dati 100 mg jedanput na dan ako:

- imate 65 godina ili više.

- imate određenu povijest bolesti ili medicinsko stanje.

- ako ste adolescent (u dobi od 12 do 17 godina) tjelesne težine 25 kg – 58 kg.

Ako imate umjerene do teške probleme s bubrezima ili ako su Vam propisani određeni drugi lijekovi, početna doza može biti ili 50 mg ili 100 mg jedanput na dan. Dobit ćete početnu dozu ovisno o Vašoj potrebi i povijesti bolesti ili zdravstvenom stanju te uvijek trebate uzimati ovaj lijek točno onako kako Vam je liječnik rekao.

Nakon početka liječenja Vaš liječnik može prilagoditi dozu ovisno o tome kako djeluje lijek i o nuspojavi koju dobijete. Ako lijek dobro djeluje, doza se može smanjiti. Liječenje se ujedno može privremeno ili trajno prekinuti ako krvne pretrage pokažu niski broj leukocita ili trombocita.

Ako ste uzimali lijek Cibinqo tijekom 24 tjedna i još uvijek nema poboljšanja, Vaš liječnik može odlučiti trajno prekinuti liječenje.

Trebate progutati cijelu tabletu s vodom. Tabletu nemojte lomiti, zdrobiti ili žvakati prije gutanja jer to može promijeniti količinu lijeka koji uđe u Vaše tijelo.

Možete uzimati tabletu sa ili bez hrane. Ako osjetite mučninu kad uzmete ovaj lijek, možda će Vam pomoći uzimanje lijeka s hranom. Kako biste zapamtili kad trebate uzeti lijek, preporučuje se da ga uzimate svaki dan u isto vrijeme.

Ako uzmete više lijeka Cibinqo nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Cibinqo nego što ste trebali, obratite se svom liječniku. Možda ćete dobiti neke od nuspojava opisanih u dijelu 4.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Cibinqo

- Ako propustite dozu, uzmite je čim se sjetite, osim ako je preostalo manje od 12 sati do Vaše sljedeće doze.

- Ako je preostalo manje od 12 sati do Vaše sljedeće doze, samo preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću uobičajenu dozu prema rasporedu.

- Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati lijek Cibinqo

Ne smijete prestati uzimati lijek Cibinqo bez da prethodno razgovarate o tome sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Obratite se svom liječniku i odmah potražite medicinsku pomoć ako dobijete bilo kakve znakove: - herpes zostera, bolnog osipa na koži s mjehurićima i vrućicom

- krvne ugruške u plućima, nogama ili zdjelici sa simptomima kao što su bolna, otečena noga, bol u prsnom košu ili nedostatak zraka

Ostale nuspojave

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - mučnina

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- groznica i drugi oblici infekcija herpes simpleksom - povraćanje

- bol u trbuhu - glavobolja

- omaglica - akne

- povećanje razine enzima koji se naziva kreatin fosfokinaza, vidljivo u krvnim pretragama

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) - upala pluća (infekcija pluća)

- niski broj trombocita (krvnih pločica) u krvnim pretragama

- niski broj bijelih krvnih stanica (leukocita) vidljiv u krvnim pretragama (limfocita i neutrofila) - visoka razina masnoće (kolesterola) u krvi vidljiva u krvnim pretragama (pogledajte dio 2.

„Upozorenja i mjere opreza”)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, bočici i foliji blistera iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Cibinqo sadrži

- Djelatna tvar je abrocitinib.

Jedna tableta od 50 mg sadrži 50 mg abrocitiniba. Jedna tableta od 100 mg sadrži 100 mg abrocitiniba. Jedna tableta od 200 mg sadrži 200 mg abrocitiniba.

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza (E460i), kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni (E341ii), natrijev škroboglikolat, magnezijev stearat (E470b).

Film ovojnica: hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), laktoza hidrat, makrogol (E1521), triacetin (E1518), željezov oksid, crveni (E172) (pogledajte dio 2. „Cibinqo sadrži laktozu i natrij”).

Kako Cibinqo izgleda i sadržaj pakiranja

Cibinqo 50 mg tablete su ružičaste, približno 11 mm dugačke i 5 mm široke ovalne tablete s utisnutim znakom „PFE” na jednoj strani i „ABR 50” na drugoj.

Cibinqo 100 mg tablete su ružičaste, okrugle tablete, promjera približno 9 mm, s utisnutim znakom „PFE” na jednoj strani i „ABR 100” na drugoj.

Cibinqo 200 mg tablete su ružičaste, približno 18 mm dugačke i 8 mm široke ovalne tablete s utisnutim znakom „PFE” na jednoj strani i „ABR 200” na drugoj.

Tablete od 50 mg, 100 mg i 200 mg dostupne su u blisterima od poli(vinilidenklorida) (PVDC) s pokrovnim filmom od aluminijske folije ili bočicama od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem. Jedno blister pakiranje sadrži 14, 28 ili 91 tabletu. Jedna bočica sadrži 14 ili 30 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1

79108 Freiburg Im Breisgau Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/ Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя Tel.: +359 2 970 4333

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: + 370 52 51 4000

Magyarország Pfizer Kft.

Tel: +36-1-488-37-00

Česká republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS

Tlf.: +45 44 20 11 00

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

Τηλ: +30 210 6785 800

España Pfizer S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

France Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.:+48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România

Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Kύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775

Ova uputa je zadnji puta revidirana u .

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za abrocitinib, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na dostupne podatke o neutropeniji, dva prijavljena slučaja s pozitivnim dechallenge-om i rechallenge-om, kao i dvije dodatne prijave s pozitivnim dechallenge-om, zajedno s podacima kliničkog ispitivanja i podacima iz nekliničkih ispitivanja u kojima je učinak na broj neutrofila opažen u štakora, te s obzirom na potencijalni učinak terapijske skupine, PRAC je zaključio da informacije o lijeku za lijekove koji sadrže abrocitinib treba izmijeniti sukladno tome.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za abrocitinib, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) abrocitinib nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.