Cerezyme*

Cerezyme (imigluceraza) je indiciran kao dugotrajna enzimska nadomjesna terapija u bolesnika s potvrđenom dijagnozom neneuropatske (tip 1) ili kronične neuropatske (tip 3) Gaucherove bolesti koji pokazuju klinički značajne manifestacije bolesti koje nisu neurološke naravi.

Manifestacije Gaucherove bolesti koje nisu neurološke naravi uključuju jedno ili više od navedenih stanja:

· anemiju, nakon isključenja drugih uzroka kao što je nedostatak željeza

· trombocitopeniju

· bolest kostiju, nakon isključenja drugih uzroka kao što je nedostatak vitamina D

· hepatomegaliju ili splenomegaliju

Liječenje bolesti mora voditi liječnik s iskustvom u liječenju Gaucherove bolesti.

Doziranje

Zbog heterogenosti i multisistemske prirode Gaucherove bolesti, doziranje se mora prilagoditi svakom pojedinom bolesniku na temelju sveobuhvatne procjene svih kliničkih manifestacija bolesti. Jednom kada se u pojedinog bolesnika uspostavi dobar terapijski odgovor za sve značajne kliničke manifestacije bolesti, doziranje i učestalost primjene mogu se prilagođavati s ciljem održavanja već

2

postignutih optimalnih parametara za sve kliničke manifestacije ili dodatnog poboljšanja onih kliničkih parametara koji se još nisu u potpunosti normalizirali.

U liječenju nekih ili svih neneuroloških manifestacija bolesti učinkovitim su se pokazali brojni režimi doziranja. Uz početnu dozu od 60 U/kg tjelesne težine primijenjenu jedanput svaka 2 tjedna došlo je do poboljšanja hematoloških i visceralnih pokazatelja unutar 6 mjeseci terapije, a nastavak primjene je ili zaustavio napredovanje ili doveo do poboljšanja koštane bolesti. Primjena malih doza od 15 U/kg tjelesne težine jedanput svaka 2 tjedna dovela je do poboljšanja hematoloških vrijednosti i organomegalije, no ne i koštanih parametara. Uobičajena učestalost primjene infuzije je jedanput svaka 2 tjedna. Za tu učestalost infuzija je dostupno najviše podataka.

Pedijatrijska populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu pedijatrijskoj populaciji.

Djelotvornost lijeka Cerezyme na neurološke simptome u bolesnika s kroničnom neuropatskom Gaucherovom bolešću nije utvrđena i zato se za te manifestacije ne može preporučiti poseban režim doziranja (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja, pripravak se primjenjuje intravenskom infuzijom. Tijekom početnih infuzija Cerezyme se mora primjenjivati brzinom od najviše 0,5 jedinica po kilogramu tjelesne težine u minuti. Tijekom kasnijih primjena, brzina infuzije može se povećati, ali ne smije premašiti 1 jedinicu po kilogramu tjelesne težine u minuti. Povećanje brzine infuzije mora nadgledati zdravstveni djelatnik.

Primjena infuzije lijeka Cerezyme kod kuće može se razmotriti u bolesnika koji su nekoliko prethodnih mjeseci dobro podnosili infuzije. Odluka da se bolesnik prebaci na primjenu infuzije kod kuće smije se donijeti tek nakon procjene i preporuke liječnika specijalista koji liječi bolest. Za primjenu infuzije lijeka Cerezyme kod kuće bolesnik ili njegovatelj moraju prethodno proći obuku koju u kliničkom okruženju provodi zdravstveni djelatnik. Bolesnik ili njegovatelj bit će upućeni u tehniku primjene infuzije i vođenje dnevnika liječenja. Bolesnici u kojih tijekom primanja infuzije nastupe nuspojave, moraju odmah prekinuti infuziju i potražiti pomoć zdravstvenog djelatnika. Daljnje infuzije će se možda morati primjenjivati u kliničkom okruženju. Kad se infuzija primjenjuje kod kuće, doza i brzina moraju biti konstantne i ne smiju se mijenjati bez nadzora zdravstvenog djelatnika.

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Liječnike i zdravstvene djelatnike potiče se upisati bolesnike s Gaucherovom bolešću, uključujući i one s kroničnim neuropatskim manifestacijama bolesti, u “ICGG registar bolesnika s Gaucherovom bolešću” (vidjeti dio 5.1).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost

Postojeći podaci dobiveni probirom ELISA testom i potvrđeni radioimunoprecipitacijskim testom upućuju na to da se tijekom prve godine liječenja u približno 15% liječenih bolesnika stvaraju IgG protutijela na imiglucerazu. Čini se da bolesnici najčešće stvaraju IgG protutijela tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, a rijetko stvaraju protutijela na Cerezyme nakon 12 mjeseci liječenja. Preporučuje se bolesnike, u kojih se sumnja na smanjeni odgovor na liječenje, periodički provjeravati stvaraju li IgG protutijela na imiglucerazu.

3

U bolesnika s protutijelima na imiglucerazu postoji veći rizik od reakcija preosjetljivosti (vidjeti

dio 4.8). Ako se u bolesnika pojavi reakcija koja upućuje na preosjetljivost, preporučuje se testiranje na protutijela na imiglucerazu. Kao i kod drugih intravenskih proteinskih lijekova, moguće su teške alergijske reakcije preosjetljivosti, ali se one javljaju manje često. Nastupe li takve reakcije, preporučuje se odmah prekinuti infuziju lijeka Cerezyme i započeti odgovarajuće liječenje.

Za hitno liječenje, treba slijediti postojeće medicinske standarde.

U bolesnika koji su razvili protutijela ili simptome preosjetljivosti na Ceredase (alglucerazu), Cerezyme (imigluceraza) se mora primjenjivati uz oprez.

Natrij

Ovaj lijek sadrži 41 mg natrija po bočici, što odgovara 2% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu. Primjenjuje se u otopini natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) za intravensku primjenu (vidjeti dio 6.6). To treba uzeti u obzir u bolesnika koji su na dijeti s kontoliranim unosom natrija.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Trudnoća

Postoji ograničeno iskustvo o ishodima 150 trudnoća (prvenstveno temeljeno na spontanom prijavljivanju i podacima iz literature) koje upućuje na to da primjena lijeka Cerezyme ima pozitivan učinak na kontrolu ranije dijagnosticirane Gaucherove bolesti tijekom trudnoće. Nadalje, ovi podaci ne upućuju na malformacijsku toksičnost lijeka Cerezyme na plod , iako su statistički dokazi koji to potvrđuju malobrojni. Rijetko je prijavljena smrt ploda, ali nije jasno je li ona povezana s primjenom lijeka Cerezyme ili s osnovnom Gaucherovom bolešću.

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenio učinak lijeka Cerezyme na trudnoću, razvoj embrija/ploda, porođaj i postnatalni razvoj. Nije poznato prolazi li Cerezyme kroz placentu do ploda u razvoju.

U bolesnica s Gaucherovom bolešću koje su trudne ili planiraju zatrudnjeti potrebno je procijeniti odnos rizika i koristi liječenja u svakoj trudnoći. Bolesnice s Gaucherovom bolešću koje zatrudne mogu proći kroz razdoblje pojačane aktivnosti bolesti tijekom trudnoće i puerperija. To uključuje povećani rizik od manifestacija na kostima, egzacerbacije citopenije, krvarenja te povećanu potrebu za transfuzijom. Poznato je da razdoblja trudnoće i laktacije predstavljaju opterećenje za homeostazu kalcija i ubrzavaju koštanu pregradnju u majke. To može pridonijeti opterećenju koštane bolesti u sklopu Gaucherove bolesti.

Ženama koje nikad nisu bile liječene ovim lijekom treba preporučiti da s liječenjem započnu prije začeća kako bi postigle optimalno zdravstveno stanje. U žena koje se liječe lijekom Cerezyme treba razmotriti nastavak liječenja tijekom trudnoće. Nužno je pažljivo praćenje trudnoće i kliničkih manifestacija Gaucherove bolesti radi određivanja individualnih doza lijeka u skladu s potrebama i terapijskim odgovorom bolesnice.

Dojenje

4

Nije poznato izlučuje li se ova djelatna tvar u majčino mlijeko, ali se enzim vjerojatno probavlja u probavnom sustavu djeteta.

Cerezyme ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su u tablici u nastavku navedene prema organskim sustavima i učestalosti (često (³1/100 i <1/10), manje često (³1/1000 i <1/100) i rijetko (³1/10 000 i <1/1000)). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

903732-5369497MedDRA klasifikacija organskih sustava Često Manje često Rijetko Poremećaji živčanog sustava Omaglica, glavobolja, parestezija* Srčani poremećaji Tahikardija*, cijanoza* Krvožilni poremećaji Navale crvenila*, hipotenzija* Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Dispneja*, kašalj* Poremećaji probavnog sustava Povraćanje, mučnina, grčevi u abdomenu, proljev Poremećaji imunološkog sustava Reakcije preosjetljivosti Anafilaktoidne reakcije Poremećaji kože i potkožnog tkiva Urtikarija/angioedem*, pruritus*, osip* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Artralgija, bol u leđima* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Nelagoda na mjestu primjene infuzije, žarenje na mjestu primjene infuzije, oticanje na mjestu primjene infuzije, sterilni apsces na mjestu injiciranja, nelagoda u prsištu*, vrućica, tresavica, umor

Simptomi koji upućuju na preosjetljivost (označeni * u prethodnoj tablici) zabilježeni su sveukupno u približno 3% bolesnika. Nastupili su tijekom infuzije ili neposredno nakon nje. Navedeni simptomi u pravilu reagiraju na liječenje antihistaminicima i/ili kortikosteroidima. Bolesnici se moraju savjetovati da u slučaju pojave spomenutih simptoma prekinu infuziju i jave se svom liječniku.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5

5829300322452900684483997Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. U bolesnika su primijenjene doze do 240 U/kg tjelesne težine jedanput svaka dva tjedna.

Farmakoterapijska skupina: Enzimi - imigluceraza (rekombinantna b-glukocerebrozidaza koja ciljano djeluje na makrofage), ATK oznaka: A16AB02.

Mehanizam djelovanja

Gaucherova bolest je rijedak recesivno nasljedan metabolički poremećaj koji nastaje uslijed nedostatka lizosomalnog enzima kisele b-glukozidaze. Ovaj enzim razgrađuje glukozilceramid, ključnu komponentu u lipidnoj strukturi stanične membrane, u glukozu i ceramid. U osoba s Gaucherovom bolešću razgradnja glukozilceramida je nedostatna te dolazi do nakupljanja velike količine tog supstrata u lizosomima makrofaga (nazvanih "Gaucherove stanice"), što dovodi do rasprostranjene sekundarne patologije.

Gaucherove stanice se obično nalaze u jetri, slezeni i koštanoj srži, a ponekad i u plućima, bubrezima i crijevima. Klinički, Gaucherova bolest ima heterogeni fenotipski spektar. Najčešće manifestacije bolesti su hepatosplenomegalija, trombocitopenija, anemija i koštana patologija. Abnormalnosti kostiju često su one značajke Gaucherove bolesti koje najviše ograničavaju i onemogućuju normalno funkcioniranje bolesnika. Koštane manifestacije uključuju infiltraciju koštane srži, osteonekrozu, bol u kostima i koštane krize, osteopeniju i osteoporozu, patološke prijelome i zastoj rasta. Gaucherova bolest povezana je s povećanom proizvodnjom glukoze te povećanom potrošnjom energije u stanju mirovanja, što može pridonijeti pojavi umora i kaheksije. Bolesnici s Gaucherovom bolešću također mogu imati upalu niskog stupnja. Nadalje, Gaucherova je bolest povezana s povećanim rizikom od poremećaja imunoglobulina, poput hiperimunoglobulinemije, poliklonske gamopatije, monoklonske gamopatije neodređenog značaja (engl. monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS) i multiplog mijeloma. Prirodni tijek Gaucherove bolesti obično pokazuje progresiju, uz rizik nastanka trajnih komplikacija u različitim organima tijekom vremena. Kliničke manifestacije Gaucherove bolesti mogu loše utjecati na kvalitetu života. Gaucherova bolest povezana je s povećanim pobolom i ranom smrtnošću. Znakovi i simptomi koji se pojavljuju u djetinjstvu obično predstavljaju teži oblik Gaucherove bolesti. U djece Gaucherova bolest može dovesti do zastoja u rastu i zakašnjelog puberteta.

Plućna hipertenzija je poznata komplikacija Gaucherove bolesti. U bolesnika koji su bili podvrgnuti splenektomiji postoji povećan rizik od razvoja plućne hipertenzije. Liječenje lijekom Cerezyme u većini slučajeva smanjuje potrebu za splenektomijom, a rano liječenje lijekom Cerezyme povezuje se sa smanjenim rizikom od razvoja plućne hipertenzije. Preporučuje se rutinska obrada radi utvrđivanja plućne hipertenzije po dijagnosticiranju Gaucherove bolesti i povremeno tijekom bolesti. Posebno je važno da bolesnici kojima je dijagnosticirana plućna hipertenzija dobiju odgovarajuću dozu lijeka Cerezyme kako bi se osigurala kontrola osnovne Gaucherove bolesti kao i procijenila potreba za dodatnim specifičnim lijekovima za plućnu hipertenziju.

6

Farmakodinamički učinci

Imigluceraza (rekombinantna kisela b-glukozidaza koja ciljano djeluje na makrofage) nadomješta nedostatnu enzimsku aktivnost tako što hidrolizira glukozilceramid i tako korigira početnu patofiziologiju i sprječava sekundarnu patologiju. Cerezyme smanjuje veličinu slezene i jetre, poboljšava ili normalizira trombocitopeniju i anemiju, poboljšava ili normalizira mineralnu gustoću kostiju i opterećenje koštane srži te smanjuje ili uklanja bol u kostima i koštane krize. Cerezyme smanjuje potrošnju energije u mirovanju. Pokazalo se da Cerezyme poboljšava mentalne i fizičke aspekte kvalitete života bolesnika s Gaucherovom bolešću. Cerezyme smanjuje hitotriozidazu, biokemijski pokazatelj kumulacije glukozilceramida u makrofagima i odgovora na liječenje. Pokazalo se da Cerezyme u djece omogućava normalan razvoj u pubertetu te nadoknađuje zastoj u rastu, što omogućuje postizanje normalne visine i mineralne gustoće kostiju u odrasloj dobi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Brzina i opseg odgovora na liječenje lijekom Cerezyme ovisi o dozi. Općenito se poboljšanja u organskim sustavima u kojima se stanice brže obnavljaju, poput hematološkog sustava, može primijetiti mnogo prije nego u sustavima u kojima se stanice obnavljaju sporije, poput koštanog sustava.

U analizi Registra bolesnika s Gaucherovom bolešću Međunarodne suradne skupine za Gaucherovu bolest (engl. International Collaborative Gaucher Group (ICGG) Gaucher Registry) provedenoj na velikoj kohorti bolesnika (n=528) s Gaucherovom bolešću tipa 1 zabilježeni su o vremenu i dozi ovisni učinci lijeka Cerezyme na hematološke i visceralne parametre (broj trombocita, koncentracija hemoglobina, volumen slezene i jetre) u rasponu doza od 15, 30 i 60 U/kg tjelesne težine jedanput svaka 2 tjedna. U bolesnika liječenih dozom od 60 U/kg tjelesne težine jedanput svaka 2 tjedna zabilježeno je brže poboljšanje i veći maksimalni učinak liječenja u usporedbi s bolesnicima koji su primali niže doze.

Slično tome, u analizi ICGG registra bolesnika s Gaucherovom bolešću provedenoj da bi se ispitala mineralna gustoća kostiju primjenom dvoenergetske rendgenske absorpciometrije (engl. dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) u 342 bolesnika, nakon 8 godina liječenja je normalna mineralna gustoća kosti postignuta uz dozu lijeka Cerezyme od 60 U/kg tjelesne težine jedanput svaka 2 tjedna, no ne i s nižim dozama od 15 i 30 U/kg tjelesne težine jedanput svaka 2 tjedna (Wenstrup i sur., 2007.).

U ispitivanju u kojem su sudjelovale 2 kohorte bolesnika liječenih medijanom doze od 80 U/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna te medijanom doze od 30 U/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna, među bolesnicima s opterećenjem koštane srži ³ 6, smanjenje zbroja za 2 boda nakon 24 mjeseca liječenja lijekom Cerezyme postigao je veći broj bolesnika u kohorti koja je primala višu dozu (33%; n=22) nego u kohorti koja je primala nižu dozu lijeka (10%; n=13) (de Fost i sur., 2006.).

Liječenje lijekom Cerezyme u dozi od 60 U/kg tjelesne težine jedanput svaka 2 tjedna dovelo je do smanjenja bolova u kostima već nakon 3 mjeseca, smanjenja koštanih kriza unutar 12 mjeseci i poboljšanja mineralne gustoće kosti nakon 24 mjeseca liječenja (Sims i sur., 2008.).

Uobičajena učestalost davanja infuzije je jedanput svaka 2 tjedna (vidjeti dio 4.2). U odraslih bolesnika sa stabilnom rezidualnom Gaucherovom bolešću tipa 1 ispitana je terapija održavanja svaka 4 tjedna (Q4) istom kumulativnom dozom kao i kod primjene lijeka svaka 2 tjedna (Q2). Promjene u odnosu na početne vrijednosti hemoglobina, trombocita, volumena jetre i slezene, koštane krize te bolesti kostiju činile su unaprijed definiranu kompozitnu mjeru ishoda. Ostvarivanje ili održavanje postavljenih ciljeva liječenja Gaucherove bolesti za hematološke i visceralne parametre činili su dodatnu mjeru ishoda. 63% bolesnika koji su primali terapiju održavanja Q4 i 81% bolesnika koji su primali terapiju održavanja Q2 ostvarilo je kompozitnu mjeru ishoda u 24. mjesecu. Razlika nije bila statistički značajna na temelju 95% CI (-0,357, 0,058). 89% bolesnika koji su primali terapiju održavanja Q4 i 100% bolesnika koji su primali terapiju održavanja Q2 ostvarilo je dodatnu mjeru ishoda temeljenu na terapijskim ciljevima. Razlika nije bila statistički značajna na temelju 95% CI

7

(-0,231, 0,060). Režim primjene infuzije svaka 4 tjedna mogao bi predstavljati terapijsku opciju za neke odrasle bolesnike sa stabilnom rezidualnom Gaucherovom bolešću tipa 1, no klinički podaci su ograničeni.

Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja djelotvornosti lijeka Cerezyme na neurološke manifestacije bolesti. Stoga se ne mogu donijeti zaključci o učinku enzimske nadomjesne terapije na neurološke manifestacije bolesti.

Liječnike i zdravstvene djelatnike potiče se upisati bolesnike s Gaucherovom bolešću, uključujući i one s kroničnim neuropatskim manifestacijama bolesti, u “ICGG registar bolesnika s Gaucherovom bolešću”. Podaci o bolesnicima bit će anonimno prikupljeni u taj registar. Cilj “ICGG registra bolesnika s Gaucherovom bolešću” je pridonijeti razumijevanju Gaucherove bolesti i ocijeniti učinkovitost enzimske nadomjesne terapije, što će naposlijetku dovesti do sigurnije i djelotvornije primjene lijeka Cerezymee.

Pri jednosatnim intravenskim infuzijama 4 doze (7,5, 15, 30, 60 U/kg) imigluceraze stanje dinamičke ravnoteže enzimske aktivnosti postignuto je nakon 30 minuta. Nakon infuzije se enzimska aktivnost u plazmi naglo smanjila, pri čemu se poluvijek kretao u rasponu od 3,6 do 10,4 minuta. Klirens iz plazme se kretao u rasponu od 9,8 do 20,3 ml/min/kg, (srednja vrijednost ± SD, 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Volumen distribucije korigiran za tjelesnu težinu bio je u rasponu od 0,09 do 0,15 l/kg (srednja vrijednost ± SD 0,12 ± 0,02 l/kg). Čini se da na te varijable ne utječu ni doza ni trajanje infuzije, međutim, ispitivanje je provedeno u svega 1 ili 2 bolesnika pri svakoj dozi i brzini infuzije.

Neklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza i genotoksičnosti.

manitol

natrijev citrat (za podešavanje pH)

citratna kiselina hidrat (za podešavanje pH) polisorbat 80

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorene bočice: 3 godine

Razrijeđena otopina:

S mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i ne smiju premašiti 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, zaštićeno od svjetlosti.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

8

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Cerezyme je dostupan u bočicama od 20 ml od borosilikatnog (prozirnog) stakla tipa I. Zatvarač se sastoji od silikoniziranog butilnog čepa s "flip-off" kapicom s evidencijom otvaranja.

Kako bi se osigurao dovoljan volumen lijeka za točno doziranje, svaka bočica sadrži višak od 0,6 ml.

Veličine pakiranja: 1, 5 ili 25 bočica u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Jedna bočica lijeka Cerezyme namijenjena je isključivo za jednokratnu uporabu.

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju mora se rekonstituirati s vodom za injekcije, razrijediti 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku primjenu, a zatim primijeniti intravenskom infuzijom.

Na temelju režima doziranja u pojedinog bolesnika odredite broj bočica koje treba rekonstituirati te ih izvadite iz hladnjaka.

Povremeno može biti potrebno malo prilagoditi dozu da bi se spriječilo bacanje djelomično upotrijebljenih bočica. Doziranje se može zaokružiti na količinu najbližu punoj bočici ako se ukupna primijenjena mjesečna doza pritom bitno ne mijenja.

Primijenite aseptički postupak

Rekonstitucija

Rekonstituirajte jednu bočicu s 10,2 ml vode za injekcije. Izbjegavajte naglo izlijevanje vode za injekcije na prašak, a otopinu miješajte polako da se ne zapjeni. Volumen rekonstituirane otopine je 10,6 ml. pH vrijednost rekonstituirane otopine iznosi približno 6,2.

Nakon rekonstitucije, otopina je bistra, bezbojna tekućina i ne sadrži vidljive čestice. Rekonstituirana otopina mora se dodatno razrijediti. Prije daljnjeg razrjeđivanja treba vizualno pregledati je li rekonstituirana otopina u bočici promijenila boju i ima li u njoj vidljivih čestica. Ne smiju se upotrijebiti bočice koje sadrže vidljive čestice ili u kojima je otopina promijenila boju. Nakon rekonstitucije odmah razrijedite sadržaj bočica i nemojte ih spremati za kasniju uporabu.

Razrjeđivanje

Rekonstituirana otopina sadrži 40 jedinica imigluceraze po ml. Volumen rekonstituirane otopine omogućuje uzimanje točno 10,0 ml (što odgovara 400 jedinica) otopine iz svake bočice. Povucite 10,0 ml rekonstituirane otopine iz svake bočice i pomiješajte ih. Zatim tako dobiveni volumen otopine razrijedite s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku primjenu do ukupnog volumena od 100 do 200 ml. Otopinu za infuziju lagano promiješajte.

Primjena

Da bi se uklonile čestice proteina preporučuje se razrijeđenu otopinu primjenjivati kroz “in-line” filter male sposobnosti vezanja proteina s porama veličine 0,2 µm. To neće prouzročiti smanjenje aktivnosti imigluceraze. Razrijeđenu otopinu preporučuje se primijeniti unutar 3 sata. Lijek razrijeđen u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida za intravensku primjenu zadržava kemijsku stabilnost ako se čuva do 24 sata pri temperaturi od 2°C do 8°C, zaštićen od svjetlosti. Međutim, mikrobiološka sigurnost ovisi o tome je li lijek rekonstituiran i razrijeđen u aseptičkim uvjetima.

9

Cerezyme ne sadrži konzervanse. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Cerezyme sadrži djelatnu tvar imiglucerazu i primjenjuje se u liječenju bolesnika s potvrđenom dijagnozom Gaucherove bolesti tipa 1 ili tipa 3 koji pokazuju znakove bolesti kao što su: anemija (mali broj crvenih krvnih stanica), sklonost krvarenju (zbog malog broja trombocita - vrste krvnih stanica), povećanje slezene ili jetre te koštane bolesti.

Osobe s Gaucherovom bolešću imaju niske razine enzima koji se zove kisela b-glukozidaza. Taj enzim pomaže tijelu u kontroli razine glukozilceramida. Glukozilceramid je prirodna tvar u ljudskome tijelu, a sačinjavaju je šećer i masnoća. Kod Gaucherove bolesti vrijednosti glukozilceramida mogu postati previsoke.

Cerezyme je umjetni enzim koji se naziva imigluceraza - on može nadomjestiti prirodni enzim kiselu b-glukozidazu koja nedostaje ili nije dovoljno aktivna u bolesnika s Gaucherovom bolešću.

Informacije iz ove upute odnose se na sve skupine bolesnika, uključujući djecu, adolescente, odrasle i starije bolesnike.

Nemojte primjenjivati Cerezyme

- ako ste alergični na imiglucerazu ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primite Cerezyme:

- ako se liječite lijekom Cerezyme, možete doživjeti alergijsku reakciju tijekom primjene lijeka ili neposredno nakon toga. Ako dođe do takve reakcije, odmah o tome obavijestite svog liječnika. Liječnik Vas može poslati na pretrage kako bi ispitao imate li alergijsku reakciju na imiglucerazu.

- Neki bolesnici s Gaucherovom bolešću imaju visok krvni tlak u plućima (plućnu hipertenziju). Uzrok može biti nepoznat ili može nastati zbog problema sa srcem, plućima ili jetrom. Može se pojaviti bez obzira na to liječi li se bolesnik lijekom Cerezyme ili ne. Međutim, ako patite od nedostatka zraka, o tome morate obavijestiti svoga liječnika.

Drugi lijekovi i Cerezyme

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Cerezyme se ne smije davati pomiješan s drugim lijekovima u istoj infuziji (dripu).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Preporučuje se oprez kod primjene lijeka Cerezyme za vrijeme trudnoće i dojenja.

Cerezyme sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 41 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 2% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu. Primjenjuje se u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida za intravensku primjenu. To treba uzeti u obzir u bolesnika koji su na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

3. Kako se Cerezyme primjenjuje

Upute za ispravnu primjenu

Cerezyme se primjenjuje kapanjem (dripom) u venu (intravenskom infuzijom).

Dolazi u obliku praška koji se prije primjene miješa sa sterilnom vodom.

Cerezyme se smije primjenjivati samo pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju Gaucherove bolesti. Liječnik Vam može savjetovati liječenje kod kuće pod uvjetom da zadovoljavate određene kriterije. Obratite se liječniku ako se želite liječiti kod kuće.

Doza lijeka bit će primjerena Vama. Liječnik će odrediti Vašu dozu na temelju težine simptoma i drugih čimbenika. Preporučena doza je 60 jedinica/kg tjelesne težine, a primjenjuje se jedanput svaka 2 tjedna.

Liječnik će pomno nadzirati Vaš odgovor na liječenje i možda će mijenjati dozu (povećavati je ili smanjivati) dok ne utvrdi najbolju dozu za ublažavanje Vaših simptoma.

Kad utvrdi tu dozu, liječnik će i dalje pratiti Vaš odgovor na lijek kako bi bio siguran da uzimate primjerenu dozu. To može biti svakih 6 do 12 mjeseci.

Nema podataka o učinku lijeka Cerezyme na moždane simptome u bolesnika s kroničnim neuropatskim oblikom Gaucherove bolesti, pa se ne može preporučiti poseban režim doziranja.

ICGG registar bolesnika s Gaucherovom bolešću

Možete zamoliti svoga liječnika da Vaše bolesničke podatke prijavi u “ICGG registar bolesnika s Gaucherovom bolešću”. Ciljevi toga registra su unaprijediti razumijevanje Gaucherove bolesti i ocijeniti učinkovitost enzimske nadomjesne terapije kao što je lijek Cerezyme. Time bi se trebala povećati sigurnost i učinkovitost primjene lijeka Cerezyme. Vaši bolesnički podaci bit će prijavljeni anonimno - nitko neće znati da se odnose na Vas.

Ako primijenite više lijeka Cerezyme nego što ste trebali Nema prijavljenih slučajeva predoziranja lijekom Cerezyme.

Ako ste zaboravili primijeniti lijek Cerezyme

Ako ste propustili infuziju, molimo obratite se liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - nedostatak zraka

- kašalj

- koprivnjača/lokalizirano oticanje kože ili sluznice usta ili grla - svrbež

- osip

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - omaglica

- glavobolja

- trnci, osjećaj bockanja, žarenja ili utrnulost kože - ubrzani otkucaji srca

- plavičasta koža - navale crvenila

- pad krvnog tlaka - povraćanje

- mučnina

- grčevi u trbuhu - proljev

- bol u zglobovima

- nelagoda na mjestu primjene infuzije - žarenje na mjestu primjene infuzije

- oticanje na mjestu primjene infuzije

- sterilna gnojna upala na mjestu injekcije - nelagoda u prsnom košu

- vrućica

- tresavica - umor

- bol u leđima

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): - anafilaktoidne reakcije

Neke su se nuspojave pojavile prvenstveno tijekom primjene lijeka bolesnicima ili neposredno nakon toga. Među njima su bili svrbež, navale crvenila, koprivnjača/lokalizirano oticanje kože ili sluznice usta ili grla, nelagoda u prsnom košu, ubrzani otkucaji srca, plavičasta koža, nedostatak zraka, trnci, osjećaj bockanja, žarenja ili utrnulost kože, pad krvnog tlaka i bol u leđima. Ako Vam se pojavi bilo koji od ovih simptoma, molimo odmah o tome obavijestite svog liječnika. Možda ćete trebati dodatne lijekove kako bi se spriječila alergijska reakcija (npr. antihistaminike i/ili kortikosteroide).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5. Kako se Cerezyme čuva

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza oznake "Rok valjanosti". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorene bočice:

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C)

Razrijeđena otopina:

Preporučuje se primijeniti lijek Cerezyme odmah nakon miješanja sa sterilnom vodom. Pripremljena otopina u bočici ne može se čuvati i mora se odmah razrijediti u vrećici za infuziju. Samo razrijeđena otopina može se čuvati do 24 sata, i to na hladnom (2°C – 8°C) i tamnom mjestu.

Nikada nemojte nikakve lijekovebacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći će u očuvanju okoliša.

Što Cerezyme sadrži

- Djelatna tvar je imigluceraza. Imigluceraza je modificirani oblik ljudskog enzima kisele b-glukozidaze koja se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK. Jedna bočica sadrži

400 jedinica imigluceraze. Nakon pripreme za primjenu otopina sadrži 40 jedinica imigluceraze po mililitru.

- Drugi sastojci su: manitol, natrijev citrat, citratna kiselina hidrat, polisorbat 80

Kako Cerezyme izgleda i sadržaj pakiranja

Cerezyme 400 jedinica dolazi u obliku praška za koncentrat za otopinu za infuziju (u bočici, pakiranja od 1, 5 ili 25 bočica). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Cerezyme je bijeli ili bjelkasti prašak. Nakon pripreme za primjenu otopina je bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica. Pripremljena otopina mora se dodatno razrijediti.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Nizozemska

Proizvođač

Genzyme Ireland Limited, IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

België/Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium

Tél/Tel: + 32 2 710 54 00

Bъlgariя

Swixx Biopharma EOOD Tel: +359 (0)2 4942 480

Česká republika Sanofi s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Danmark Sanofi A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: 0800 04 36 996

Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Eesti

Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30

Ελλάδα

Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Τηλ: +30 210 900 1600

España

sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

France

Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555

Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Hrvatska

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 50

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia Sanofi S.r.l.

Tel: 800 536 389

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel: +36 1 505 0050

Malta Sanofi S.r.l.

Tel: +39 02 39394275

Nederland Sanofi B.V.

Tel: +31 20 245 4000

Norge

sanofi-aventis Norge AS Tlf: + 47 67 10 71 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH Tel: + 43 1 80 185 - 0

Polska

Sanofi sp. z o.o.

Tel: +48 22 280 00 00

Portugal

Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400

România

Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Slovenija

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00

Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600

Suomi/Finland Sanofi Oy

Puh/Tel: + 358 201 200 300

Sverige Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741

United Kingdom

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +44 (0) 800 035 2525

Latvija

Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50

Lietuva

Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40

Ova uputa je zadnji puta revidirana u:

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za uporabu - rekonstitucija, razrjeđivanje i primjena

Jedna bočica lijeka Cerezyme namijenjena je isključivo za jednokratnu uporabu. Nakon rekonstitucije jedna bočica lijeka Cerezyme sadrži 400 jedinica imigluceraze u 10,0 ml (40 jedinica po ml).

Na temelju režima doziranja u pojedinog bolesnika odredite broj bočica koje treba rekonstituirati te ih izvadite iz hladnjaka.

Primijenite aseptički postupak Rekonstitucija

Rekonstituirajte jednu bočicu s 10,2 ml vode za injekcije. Izbjegavajte jaki mlaz vode za injekcije na prašak, a otopinu miješajte polako da se ne zapjeni. Volumen rekonstituirane otopine je 10,6 ml. pH vrijednost rekonstituirane otopine iznosi približno 6,2.

Nakon rekonstitucije,,otopina je bistra, bezbojna tekućina i ne sadrži vidljive čestice. Rekonstituirana otopina mora se dodatno razrijediti. Prije daljnjeg razrjeđivanja treba vizualno pregledati je li rekonstituirana otopina u bočici promijenila boju i jesu li u njoj prisutne vidljive čestice. Ne smiju se upotrijebiti bočice koje sadrže vidljive čestice ili u kojima je otopina promijenila boju. Nakon rekonstitucije odmah razrijedite sadržaj bočica i nemojte ih spremati za kasniju uporabu.

Razrjeđivanje

Rekonstituirana otopina sadrži 40 jedinica imigluceraze po ml. Volumen rekonstituirane otopine omogućuje uzimanje točno 10,0 ml (jednako količini od 400 jedinica) otopine iz svake bočice. Povucite 10,0 ml rekonstituirane otopine iz svake bočice i pomiješajte ih. Zatim tako dobiveni volumen otopine razrijedite s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku primjenu do ukupnog volumena od 100 do 200 ml. Otopinu za infuziju lagano promiješajte.

Primjena

Da bi se uklonile čestice proteina preporučuje se razrijeđenu otopinu primjenjivati kroz “in-line” filter male sposobnosti vezanja proteina s porama veličine 0,2 µm. To neće prouzročiti smanjenje aktivnosti imigluceraze. Razrijeđenu otopinu preporučuje se primijeniti unutar 3 sata. Lijek razrijeđen u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida za intravensku primjenu zadržava kemijsku stabilnost ako se čuva do 24

sata pri temperaturi od 2°C do 8°C, zaštićen od svjetlosti. Međutim, mikrobiološka sigurnost ovisi o tome je li lijek rekonstituiran i razrijeđen u aseptičkim uvjetima.

Cerezyme ne sadrži konzervanse. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.