Calquence*

Calquence je u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom indiciran za liječenje prethodno neliječenih odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL).

Calquence je u kombinaciji s venetoklaksom i s obinutuzumabom ili bez njega indiciran za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenom kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL).

Calquence je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL) koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Calquence je u kombinaciji s bendamustinom i rituksimabom (BR) indiciran za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL) koji nisu pogodni za autolognu transplantaciju matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplant, ASCT).

Calquence je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (MCL) koji prethodno nisu bili liječeni inhibitorom Brutonove tirozinske kinaze (BTK).

Liječenje ovim lijekom mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Doziranje

Preporučena je doza lijeka Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima 100 mg akalabrutiniba dvaput na dan (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg).

Interval između primjene dviju doza lijeka Calquence iznosi približno 12 sati.

43

Za kombinirane terapijske protokole vidjeti pripadajuće informacije o lijeku za doziranje pojedinog lijeka (za detaljnije informacije o kombiniranim terapijskim protokolima vidjeti dio 5.1).

Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom

Liječenje lijekom Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Calquence u kombinaciji s venetoklaksom i s obinutuzumabom ili bez njega

Liječenje lijekom Calquence u kombinaciji s venetoklaksom i s obinutuzumabom ili bez njega treba nastaviti do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili dovršetka 14 ciklusa liječenja (jedan ciklus traje 28 dana).

Calquence treba primjenjivati od 1. dana 1. ciklusa tijekom ukupno 14 ciklusa. Venetoklaks treba primjenjivati od 1. dana 3. ciklusa tijekom ukupno 12 ciklusa, počevši s dozom od 20 mg, koja se zatim tjedno povećava na 50 mg, 100 mg, 200 mg i u konačnici 400 mg.

Ako se Calquence primjenjuje u kombinaciji s venetoklaksom i obinutuzumabom, obinutuzumab treba primijeniti u dozi od 100 mg 1. dana 2. ciklusa, a zatim u dozi od 900 mg, koja se može primijeniti 1. ili 2. dana. Nakon toga obinutuzumab treba primijeniti u dozi od 1000 mg 8. i 15. dana 2. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg 1. dana svakog ciklusa od 3. do 7. ciklusa. Obinutuzumab se primjenjuje sveukupno

6 ciklusa.

Calquence u kombinaciji s bendamustinom i rituksimabom

Calquence treba primjenjivati od 1. dana 1. ciklusa (jedan ciklus iznosi 28 dana) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Bendamustin treba primijeniti u dozi od 90 mg/m2 1. i 2. dana svakog ciklusa tijekom ukupno 6 ciklusa. Rituksimab treba primijeniti u dozi od 375 mg/m2 1. dana svakog ciklusa tijekom ukupno 6 ciklusa. Bolesnici koji nakon prvih 6 ciklusa ostvare odgovor na liječenje (djelomičan odgovor [engl. partial response, PR] ili potpun odgovor [engl. complete response, CR]) mogu primati terapiju održavanja rituksimabom u dozi od 375 mg/m2 primijenjenoj 1. dana svakog drugog ciklusa do maksimalno 12 dodatnih doza, počevši od 8. pa do 30. ciklusa.

Prilagodbe doze

Nuspojave

Preporuke za prilagodbu doze lijeka Calquence u slučaju nuspojava ≥ 3. stupnja kod bolesnika liječenih lijekom Calquence u monoterapiji odnosno u kombinaciji s obinutuzumabom navedene su u Tablici 1.

Preporuke za prilagodbu doze lijeka Calquence u slučaju nuspojava ≥ 3. stupnja kod bolesnika liječenih lijekom Calquence u kombinaciji s bendamustinom i rituksimabom navedene su u Tablici 2.

44

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

48

Krvarenje

Kod bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima koji su primali Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima zabilježeni su događaji značajnog krvarenja, uključujući krvarenje u središnjem živčanom sustavu i gastrointestinalno krvarenje, od kojih su neki imali smrtni ishod. Ti su događaji zabilježeni i kod bolesnika s trombocitopenijom i kod onih bez trombocitopenije. Sveukupno su događaji krvarenja bili manje teški događaji koji su uključivali nastanak modrica i petehije (vidjeti

dio 4.8).

Mehanizam u pozadini događaja krvarenja nije posve razjašnjen.

Rizik od krvarenja može biti povećan kod bolesnika koji primaju antitrombotike. Kod primjene antitrombotika treba postupati uz oprez i razmotriti dodatno praćenje zbog mogućih znakova krvarenja kad je njihova istodobna primjena medicinski neophodna. Varfarin ili drugi antagonisti vitamina K ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Calquence.

Potrebno je razmotriti omjer koristi i rizika privremenog prekida primjene lijeka Calquence tijekom najmanje 3 dana prije i poslije kirurškog zahvata.

Infekcije

Kod bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima koji su primali Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima zabilježene su ozbiljne infekcije (bakterijske, virusne ili gljivične), uključujući i događaje sa smrtnim ishodom. Te su se infekcije pretežno javljale bez neutropenije, dok je neutropenijska infekcija prijavljena kod 10,1% bolesnika liječenih monoterapijom odnosno 26,8% onih koji su primali kombiniranu terapiju. Zabilježene su infekcije uzrokovane reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV) i herpesa zostera, aspergiloza i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (vidjeti dio 4.8).

Reaktivacija virusa

Kod bolesnika koji su primali Calquence prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B. Prije početka liječenja lijekom Calquence treba utvrditi status infekcije virusom hepatitisa B (HBV). Ako bolesnik ima pozitivan serološki nalaz na hepatitis B, prije početka liječenja potrebno je konzultirati stručnjaka za liječenje jetrenih bolesti, a bolesnika nadzirati i liječiti u skladu s lokalnim medicinskim standardima kako bi se spriječila reaktivacija hepatitisa B.

Nakon primjene lijeka Calquence kod bolesnika koji su prethodno ili istodobno primali imunosupresijsku terapiju prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne encefalopatije (PML), uključujući i neke sa smrtnim ishodom. Liječnici trebaju uzeti u obzir PML tijekom diferencijalne dijagnoze kod bolesnika kod kojih je došlo do pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih znakova ili simptoma. Posumnja li se na PML, treba provesti odgovarajuće dijagnostičke pretrage i privremeno prekinuti liječenje lijekom Calquence dok se PML ne isključi. U slučaju bilo kakve dvojbe treba razmotriti upućivanje bolesnika neurologu i provođenje odgovarajućih dijagnostičkih pretraga za PML, uključujući pretragu oslikavanja magnetskom rezonancijom (MR), po mogućnosti s kontrastnim sredstvom, testiranje cerebrospinalne tekućine na prisutnost DNA JC virusa i ponovljene neurološke ocjene.

Treba razmotriti uvođenje profilakse u skladu sa standardnim liječenjem bolesnika s povećanim rizikom od oportunističkih infekcija. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije te im po potrebi uvesti odgovarajuće liječenje.

49

Citopenije

Kod bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima koji su primali Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima tijekom liječenja su se razvile citopenije 3. ili 4. stupnja, uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju. Potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku sukladno medicinskoj indikaciji (vidjeti dio 4.8).

Drugi primarni zloćudni tumori

Kod bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima koji su primali Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima zabilježeni su drugi primarni zloćudni tumori, uključujući rak kože i druge oblike raka. Rak kože prijavljen je često. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave raka kože te im savjetovati da izbjegavaju izlaganje suncu (vidjeti dio 4.8).

Fibrilacija atrija

Kod bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima koji su primali Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima zabilježeni su slučajevi fibrilacije/undulacije atrija. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave simptoma fibrilacije atrija i undulacije atrija (npr. palpitacija, omaglice, sinkope, boli u prsnom košu, dispneje) i po potrebi napraviti EKG (vidjeti dijelove 4.5 i 4.2). Kod bolesnika kod kojih se tijekom liječenja lijekom Calquence razvije fibrilacija atrija treba provesti detaljnu ocjenu rizika od tromboembolijske bolesti. Kod bolesnika s visokim rizikom od tromboembolijske bolesti treba razmotriti strogo kontrolirano liječenje antikoagulansima i zamjenu lijeka Calquence nekim drugim lijekom.

Sindrom tumorske lize

Kod liječenja lijekom Calquence prijavljen je sindrom tumorske lize (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Bolesnike za koje se smatra da su izloženi riziku od TLS-a (npr. one s velikom tumorskom masom na početku liječenja) treba ocijeniti zbog mogućeg rizika od TLS-a i pomno pratiti u skladu s kliničkom indikacijom.

Intersticijska bolest pluća/pneumonitis

Kod bolesnika koji su primali Calquence u kombinaciji s bendamustinom i rituksimabom za liječenje MCL-a prijavljeni su intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na IBP/pneumonitis (npr. kašalj, dispneja ili hipoksija), a IBP/pneumonitis treba zbrinuti u skladu s kliničkom indikacijom.

Drugi lijekovi

Istodobna primjena lijeka Calquence sa snažnim inhibitorima CYP3A može povećati izloženost akalabrutinibu, a time i rizik od toksičnosti. S druge pak strane, istodobna primjena induktora CYP3A4 može smanjiti izloženost akalabrutinibu, što za posljedicu ima rizik od nedostatne djelotvornosti. Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A. Ako će se ti inhibitori koristiti kratkoročno (primjerice za liječenje infekcije tijekom razdoblja do sedam dana), liječenje lijekom Calquence treba privremeno prekinuti. Ako se primjenjuje umjeren inhibitor CYP3A, bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućih znakova toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Istodobnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati zbog rizika od nedostatne djelotvornosti.

Calquence sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

50

Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit prvenstveno se metaboliziraju posredstvom enzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4) i oba su supstrati P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Djelatne tvari koje mogu povisiti plazmatske koncentracije akalabrutiniba

Inhibitori CYP3A/P-gp-a

Kod zdravih je ispitanika (N=17) istodobna primjena sa snažnim inhibitorom CYP3A/P-gp-a (200 mg itrakonazola jedanput na dan tijekom 5 dana) povisila Cmax akalabrutiniba za 3,9 puta, a njegov AUC za 5,0 puta.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A/P-gp-a. Ako će se snažni inhibitori CYP3A/P-gp-a (npr. ketokonazol, konivaptan, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, posakonazol, vorikonazol) primjenjivati kratkoročno, liječenje lijekom Calquence treba privremeno prekinuti (vidjeti dio 4.2).

U odnosu na samostalnu primjenu akalabrutiniba, istodobna primjena s umjerenim inhibitorima CYP3A (400 mg flukonazola kao jednokratna doza ili 200 mg izavukonazola kao ponovljena doza tijekom 5 dana) kod zdravih je ispitanika povisila Cmax i AUC akalabrutiniba za 1,4 do 2 puta dok je Cmax i AUC aktivnog metabolita ACP-5862 snižen za 0,65 do 0,88 puta. Nije potrebno prilagođavati dozu kod kombinacije s umjerenim CYP3A inhibitorima. Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućih nuspojava (vidjeti

dio 4.2).

Djelatne tvari koje mogu sniziti plazmatske koncentracije akalabrutiniba

Induktori CYP3A

Kod zdravih je ispitanika (N=24) istodobna primjena snažnog induktora CYP3A (600 mg rifampicina jedanput na dan tijekom 9 dana) snizila Cmax akalabrutiniba za 68%, a njegov AUC za 77%.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorima aktivnosti CYP3A (npr. fenitoinom, rifampicinom, karbamazepinom). Treba izbjegavati istodobno liječenje gospinom travom, koja može dovesti do nepredvidljivih sniženja plazmatskih koncentracija akalabrutiniba.

Lijekovi koji smanjuju količinu želučane kiseline

Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici akalabrutiniba kad se tableta akalabrutiniba od 100 mg primjenjivala istodobno s inhibitorom protonske pumpe (rabeprazolom u dozi od 20 mg dvaput na dan tijekom 3 dana). Akalabrutinib tablete mogu se primjenjivati istodobno s lijekovima koji smanjuju količinu želučane kiseline (inhibitorima protonske pumpe, antagonistima H2-receptora, antacidima), za razliku od akalabrutinib kapsula, koje pokazuju smanjenu apsorpciju kad se uzimaju s lijekovima koji smanjuju količinu želučane kiseline.

Djelatne tvari kojima Calquence može promijeniti plazmatske koncentracije

Supstrati CYP3A

Na temelju podataka prikupljenih in vitro ne može se isključiti mogućnost da je akalabrutinib inhibitor CYP3A4 u crijevima i da može povećati izloženost supstratima CYP3A4 osjetljivima na crijevni

51

metabolizam putem enzima CYP3A. Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni akalabrutiniba sa supstratima CYP3A4 uskog terapijskog raspona koji se primjenjuju peroralno (npr. ciklosporinom, ergotaminom, pimozidom).

Učinak akalabrutiniba na supstrate CYP1A2

Ispitivanja in vitro pokazuju da akalabrutinib inducira CYP1A2. Istodobna primjena akalabrutiniba sa supstratima CYP1A2 (npr. teofilinom, kofeinom) može smanjiti izloženost tim lijekovima.

Učinci akalabrutinima i njegova aktivnog metabolita (ACP-5862) na sustave prijenosa lijekova

Akalabrutinib može povećati izloženost istodobno primijenjenim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatu) inhibiranjem BCRP-a u crijevima (vidjeti dio 5.2). Kako bi se minimizirala mogućnost interakcije u probavnom sustavu, oralne supstrate BCRP-a uskog terapijskog raspona, poput metotreksata, treba uzeti najmanje 6 sati prije ili nakon akalabrutiniba.

ACP-5862 može povećati izloženost istodobno primijenjenim supstratima prijenosnika MATE1 (npr. metforminu) inhibiranjem prijenosnika MATE1 (vidjeti dio 5.2). Bolesnike koji uz Calquence uzimaju i lijekove čija raspoloživost ovisi o prijenosniku MATE1 (npr. metformin) treba nadzirati zbog mogućih znakova promijenjene podnošljivosti uslijed povećane izloženosti istodobno primijenjenom lijeku.

Žene reproduktivne dobi

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju Calquence.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni akalabrutiniba kod trudnica ili su ti podaci ograničeni. Prema nalazima iz ispitivanja na životinjama, izlaganje akalabrutinibu tijekom trudnoće može predstavljati rizik za plod. Kod štakora je primijećena distocija (otežan ili dugotrajan okot), a primjena skotnim ženkama kunića bila je povezana sa smanjenim rastom ploda (vidjeti dio 5.3).

Calquence se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučajevima kad kliničko stanje žene zahtijeva liječenje akalabrutinibom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se akalabrutinib u majčino mlijeko kod ljudi. Nema podataka o učinku akalabrutiniba na dojenče ili na proizvodnju mlijeka. Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit bili su prisutni u mlijeku ženki štakora u laktaciji. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojiljama se savjetuje da ne doje tijekom liječenja i još 2 dana nakon primjene posljednje doze lijeka Calquence.

Plodnost

Nema podataka o učinku lijeka Calquence na plodnost ljudi. U nekliničkim ispitivanjima akalabrutiniba na mužjacima i ženkama štakora nisu opaženi štetni učinci na parametre plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Calquence ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, tijekom liječenja akalabrutinibom prijavljeni su umor i omaglica, pa bolesnicima koji primijete

52

te simptome treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima dok se simptomi ne povuku.

Sažetak sigurnosnog profila

Calquence u monoterapiji

Među 1478 bolesnika liječenih lijekom Calquence u monoterapiji najčešće (≥ 20%) nuspojave bilo kojeg stupnja bile su infekcija, proljev, glavobolja, bol u mišićima i kostima, nastanak modrica, kašalj, artralgija, umor, mučnina i osip. Najčešće (≥ 5%) prijavljene nuspojave ≥ 3. stupnja bile su infekcija, leukopenija, neutropenija, anemija, drugi primarni zloćudni tumor i trombocitopenija.

Calquence u kombinaciji s obinutuzumabom

Među 223 bolesnika liječena lijekom Calquence u kombinaciji s obinutuzumabom najčešće (≥ 20%) nuspojave bilo kojeg stupnja bile su infekcija, bol u mišićima i kostima, proljev, glavobolja, leukopenija, neutropenija, kašalj, umor, artralgija, mučnina, omaglica i konstipacija. Najčešće (≥ 5%) prijavljene nuspojave ≥ 3. stupnja bile su leukopenija, neutropenija, infekcija, trombocitopenija i anemija.

Calquence u kombinaciji s venetoklaksom

Među 291 bolesnikom liječenim lijekom Calquence u kombinaciji s venetoklaksom najčešće (≥ 20%) nuspojave bilo kojeg stupnja bile su infekcije, neutropenija, glavobolja, nastanak modrica, proljev i bol u mišićima i kostima. Najčešće (≥ 5%) prijavljena nuspojava ≥ 3. stupnja bila je neutropenija.

Calquence u kombinaciji s venetoklaksom i obinutuzumabom

Među 284 bolesnika liječena lijekom Calquence u kombinaciji s venetoklaksom i obinutuzumabom najčešće (≥ 20%) nuspojave bilo kojeg stupnja bile su infekcije, neutropenija, glavobolja, nastanak modrica, proljev, mučnina i bol u mišićima i kostima. Najčešće (≥ 5%) prijavljene nuspojave ≥ 3. stupnja bile su neutropenija i trombocitopenija.

Calquence u kombinaciji s bendamustinom i rituksimabom

Među 297 bolesnika liječenih lijekom Calquence u kombinaciji s bendamustinom i rituksimabom, najčešće (≥ 20%) nuspojave bilo kojeg stupnja bile su neutropenija, mučnina, osip, proljev, bol u mišićima i kostima, glavobolja, umor, povraćanje, konstipacija, anemija i trombocitopenija. Najčešće (≥ 5%) prijavljene nuspojave ≥ 3. stupnja bile su neutropenija, osip, trombocitopenija, anemija, pneumonija, drugi primarni zloćudni tumor, hipertenzija i drugi primarni zloćudni tumor osim nemelanomskog raka kože.

Tablični prikaz nuspojava

Tablice u nastavku prikazuju nuspojave utvrđene u kliničkim ispitivanjima kod bolesnika koji su primali Calquence u monoterapiji ili u kombiniranoj terapiji za liječenje hematoloških zloćudnih bolesti. Medijan trajanja liječenja lijekom Calquence u monoterapiji u objedinjenom skupu podataka iznosio je

38,2 mjeseca. Medijan trajanja liječenja lijekom Calquence kod bolesnika koji su taj lijek primali u kombinaciji s bendamustinom i rituksimabom iznosio je 28,6 mjeseci. Medijan trajanja liječenja lijekom Calquence kod bolesnika koji su taj lijek primali u kombinaciji s venetoklaksom i s obinutuzumabom ili bez njega iznosio je 12,9 mjeseci.

53

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane prema učestalosti, tako da se prvo navode najčešće nuspojave. Nadalje, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko 21094706263005

(< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nema specifične terapije za predoziranje akalabrutinibom i nisu utvrđeni simptomi predoziranja. U slučaju predoziranja bolesnike se mora pomno nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori proteinske kinaze, ATK oznaka: L01EL02.

60

Mehanizam djelovanja

Akalabrutinib je selektivan inhibitor Brutonove tirozinske kinaze (BTK). BTK je molekula koja sudjeluje u signalizaciji putem B-staničnih antigenskih receptora i citokinskih receptora. U B-stanicama, signalizacija u kojoj sudjeluje BTK zaslužna je za preživljenje i proliferaciju B-stanica i neophodna je za staničnu adheziju, migraciju i kemotaksiju.

Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit (ACP-5862) kovalentnom se vezom vezuju za cisteinski ostatak na aktivnom mjestu BTK-a i tako dovode do ireverzibilne inaktivacije BTK-a uz minimalnu interakciju s elementima izvan ciljnog mjesta.

Farmakodinamički učinci

Kod bolesnika sa zloćudnim bolestima B-stanica koji su primali dozu akalabrutiniba od 100 mg dvaput na dan medijan zauzetosti BTK-a aktivnih mjesta (BTK occupancy) u stanju dinamičke ravnoteže, koji je iznosio ≥ 95% u perifernoj krvi, održao se tijekom 12 sati, a rezultat toga bila je inaktivacija BTK-a tijekom cijelog preporučenog intervala doziranja.

Elektrofiziologija srca

Učinak akalabrutiniba na QTc interval ocjenjivao se kod 46 zdravih muškaraca i žena u randomiziranom, dvostruko slijepom, temeljitom ispitivanju učinaka na QT interval u kojima su se koristili placebo i pozitivne kontrole. Kad se primjenjivao u supraterapijskim dozama koje su bile četverostruko veće od maksimalne preporučene doze, Calquence nije produljio QT/QTc interval u klinički značajnoj mjeri

(≤ 10 ms) (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.3).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Bolesnici s prethodno neliječenim KLL-om

Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom

Sigurnost i djelotvornost lijeka Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom kod prethodno neliječenog KLL-a ocjenjivale su se u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (ELEVATE-TN) koje je obuhvatilo 535 bolesnika. Bolesnici su primali Calquence plus obinutuzumab, Calquence u monoterapiji ili obinutuzumab plus klorambucil. U ispitivanje ELEVATE-TN bili su uključeni bolesnici u dobi od 65 ili više godina i oni u dobi od 18 do 65 godina s drugim istodobnim medicinskim stanjima. Njih 27,9% imalo je klirens kreatinina (engl. creatinine clearance, CrCl) < 60 ml/min. Među bolesnicima mlađima od 65 godina, kod njih 16,1% medijan rezultata na ljestvici za kumulativnu ocjenu bolesti kod starijih bolesnika (engl. Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric, CIRS-G) iznosio je 8. Bolesnici uključeni u ispitivanje mogli su primati antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici kojima je bila potrebna antikoagulacija varfarinom ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od sljedeće 3 skupine:

· Calquence plus obinutuzumab (Calquence+G): Calquence se primjenjivao u dozi od 100 mg dvaput na dan od 1. dana 1. ciklusa pa sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Obinutuzumab se primjenjivao od 1. dana 2. ciklusa tijekom maksimalno 6. ciklusa liječenja. Obinutuzumab se primjenjivao u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana (100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana) te 8. i 15. dana 2. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg 1. dana 3. – 7. ciklusa liječenja. Svaki je ciklus trajao 28 dana.

· Calquence u monoterapiji: Calquence se primjenjivao u dozi od 100 mg dvaput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

61

· Obinutuzumab plus klorambucil (GClb): Obinutuzumab i klorambucil primjenjivali su se tijekom maksimalno 6 ciklusa liječenja. Obinutuzumab se primjenjivao u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana

(100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana) te 8. i 15. dana 1. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg 1. dana 2. –

6. ciklusa liječenja. Klorambucil se primjenjivao u dozi od 0,5 mg/kg 1. i 15. dana 1. – 6. ciklusa liječenja. Svaki je ciklus trajao 28 dana.

Bolesnici su bili stratificirani prema statusu delecije 17p (prisutna naspram odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 naspram 2) i geografskoj regiji (Sjeverna Amerika i Zapadna Europa naspram ostalih). Nakon potvrđene progresije bolesti 45 bolesnika koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala GClb prešlo je na Calquence u monoterapiji. U Tablici 6 sažeto su prikazane početne demografske značajke i značajke bolesti u ispitivanoj populaciji.

Farmakokinetika akalabrutiniba i njegova aktivnog metabolita (ACP-5862) ispitivale su se kod zdravih ispitanika i bolesnika sa zloćudnim bolestima B-stanica. Akalabrutinib pokazuje proporcionalnost dozi, a i akalabrutinib i ACP-5862 imaju gotovo linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 75 do 250 mg. Populacijsko farmakokinetičko modeliranje ukazuje na to da je farmakokinetika akalabrutiniba i

ACP-5862 slična među bolesnicima s različitim zloćudnim bolestima B-stanica. Kod primjene preporučene doze od 100 mg dvaput na dan kod bolesnika sa zloćudnim bolestima B-stanica (uključujući KLL) geometrijska srednja vrijednost 24-satne površine ispod krivulje plazmatske koncentracije lijeka kroz vrijeme (AUC24h) i maksimalna plazmatska koncentracija (Cmax) u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1679 ng•h/ml odnosno 438 ng/ml za akalabrutinib te 4166 ng•h/ml odnosno 446 ng/ml za ACP-5862.

Calquence tablete i Calquence kapsule pokazale su se bioekvivalentnima. Calquence tablete sadrže akalabrutinibmaleat, odnosno akalabrutinib u obliku soli koji pokazuje veću topljivost pri višoj pH vrijednosti nego akalabrutinib u obliku baze, koji je djelatna tvar u Calquence kapsulama. Stoga Calquence tablete imaju bolju apsorpciju kad se primjenjuju u kombinaciji s lijekovima koji smanjuju količinu želučane kiseline.

77

Apsorpcija

Vrijeme do postizanja vršnih plazmatskih koncentracija (Tmax) iznosilo je 0,2 – 3,0 sati za akalabrutinib te 0,5 – 4,0 sati za ACP-5862. Apsolutna bioraspoloživost lijeka Calquence iznosila je 25%.

Učinak hrane na akalabrutinib

Kod zdravih ispitanika primjena jedne tablete od 100 mg akalabrutiniba uz visokokaloričan obrok s velikim udjelom masti (približno 918 kalorija, 59 grama ugljikohidrata, 59 grama masti i 39 grama proteina) nije utjecala na srednju vrijednost AUC-a u usporedbi s primjenom natašte. Pripadajuća vrijednost Cmax bila je snižena za 54%, a Tmax produljen za 1 – 2 sata.

Distribucija

Reverzibilno vezanje za proteine u ljudskoj plazmi iznosilo je 99,4% za akalabrutinib te 98,8% za

ACP-5862. Srednja vrijednost omjera koncentracija u krvi i plazmi in vitro iznosila je 0,8 za akalabrutinib te 0,7 za ACP-5862. Srednja vrijednost volumena distribucije akalabrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosila je približno 34 l.

Biotransformacija/metabolizam

Akalabrutinib se in vitro metabolizira prvenstveno posredstvom enzima CYP3A, a u manjoj mjeri konjugacijom s glutationom i hidrolizom amida. Utvrđeno je da je glavni metabolit lijeka u plazmi ACP-5862, koji se dalje metabolizira prvenstveno oksidacijom u kojoj posreduje CYP3A, pri čemu je

geometrijska srednja vrijednost izloženosti (AUC) približno 2 – 3 puta veća od izloženosti akalabrutinibu. ACP-5862 je približno 50% slabiji od akalabrutiniba s obzirom na inhibiciju BTK-a.

Ispitivanja in vitro pokazuju da akalabrutinib ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama i da nije vjerojatno da će utjecati na klirens supstrata tih CYP enzima.

Ispitivanja in vitro pokazuju da ACP-5862 ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama i da nije vjerojatno da će utjecati na klirens supstrata tih CYP enzima.

Interakcije s prijenosnim proteinima

Ispitivanja in vitro pokazuju da su akalabrutinib i ACP-5862 supstrati P-gp-a i BCRP-a. Međutim, nije vjerojatno da će istodobna primjena s inhibitorima BCRP-a dovesti do klinički važnih interakcija između lijekova. Istodobna primjena s inhibitorom prijenosnika OATP1B1/1B3 (jedna doza od 600 mg rifampina) povećala je Cmax akalabrutiniba za 1,2 puta, a njegov AUC za 1,4 puta (N=24, zdravi ispitanici), što nije klinički značajno.

Ni akalabrutinib ni ACP-5862 ne inhibiraju P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i MATE2-K pri klinički značajnim koncentracijama. Pri klinički značajnim koncentracijama akalabrutinib

može inhibirati BCRP u crijevima, dok ACP-5862 može inhibirati MATE1 (vidjeti dio 4.5). Akalabrutinib ne inhibira MATE1, a ACP-5862 ne inhibira BCRP pri klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene jedne tablete od 100 mg akalabrutiniba, geometrijska srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) akalabrutiniba iznosila je 1,4 sata, dok je t1/2 njegova aktivnog metabolita ACP-5862 iznosio 6,6 sati.

78

Srednja vrijednost prividnog klirensa nakon peroralne primjene (CL/F) kod bolesnika sa zloćudnim bolestima B-stanica iznosila je 134 l/h za akalabrutinib i 22 l/h za ACP-5862.

Nakon primjene jedne doze od 100 mg radioaktivno označenog [14C] akalabrutiniba kod zdravih ispitanika, 84% doze pronađeno je u fecesu, a 12% u mokraći, dok se manje od 2% doze izlučilo u obliku neizmijenjenog akalabrutiniba.

Posebne populacije

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob (> 18 godina), spol, rasa (bijelci, crnci) i tjelesna težina nisu imale klinički značajnih učinaka na farmakokinetiku akalabrutiniba i njegova aktivnog metabolita (ACP-5862).

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike lijeka Calquence kod bolesnika mlađih od 18 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Akalabrutinib se minimalno eliminira putem bubrega. Nije provedeno farmakokinetičko ispitivanje kod bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nije opažena klinički značajna razlika u farmakokinetici kod 408 ispitanika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR 60 – 89 ml/min/1,73 m2 na temelju MDRD jednadžbe) i 109 ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR 30 –

59 ml/min/1,73 m2) u odnosu na 192 ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom

(eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Farmakokinetika akalabrutiniba nije opisana kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR < 29 ml/min/1,73 m2) ni onih s oštećenjem bubrežne funkcije koje zahtijeva dijalizu. Bolesnici kojima su razine kreatinina bile > 2,5 x GGN prema kriterijima zdravstvene ustanove nisu bili uključeni u klinička ispitivanja (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Akalabrutinib se metabolizira u jetri. U posebnim ispitivanjima primjene kod oštećenja jetrene funkcije izloženost akalabrutinibu (AUC) bila je 1,9 puta veća kod ispitanika s blagim (N=6) (Child-Pugh A), 1,5 puta veća kod bolesnika s umjerenim (N=6) (Child-Pugh B) te 5,3 puta veća kod bolesnika s

teškim (N=8) (Child-Pugh C) oštećenjem jetrene funkcije u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom (N=6). Međutim, kod ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije lijek nije značajno utjecao na biljege relevantne za sposobnost eliminacije lijekova, pa je učinak umjerenog oštećenja jetrene funkcije u tom ispitivanju vjerojatno bio podcijenjen. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nije opažena klinički značajna razlika između ispitanika s blagim (N=79) ili umjerenim (N=6) oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin 1,5 – 3 x GGN uz bilo koju vrijednost AST-a) i ispitanika s normalnom (N=613) jetrenom funkcijom (ukupan bilirubin i AST unutar normalnog raspona) (vidjeti dio 4.2).

Kancerogenost

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti akalabrutiniba.

79

Genotoksičnost/mutagenost/fototoksičnost

Akalabrutinib nije bio mutagen u bakterijskom testu reverzne mutacije, testu kromosomskih aberacija in vitro ni mikronukleusnom testu na koštanoj srži miševa in vivo.

Na temelju in vitro testa fototoksičnosti na staničnoj liniji 3T3, smatra se da akalabrutinib ima nizak rizik za fototoksičnost kod ljudi.

Toksičnost ponovljenih doza

Kod štakora su pri svim razinama doza opaženi mikroskopski učinci u gušterači (krvarenje/pigmentacija/ upala/fibroza Langerhansovih otočića) minimalne do blage težine. U ispitivanjima u trajanju do 6 mjeseci opaženi su učinci minimalne do blage težine u bubrezima (tubularna bazofilija, tubularna regeneracija i upala) kod primjene doze kojom se postiže razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), a koja je kod štakora iznosila 30 mg/kg na dan. Srednja vrijednost izloženosti (AUC) kod primjene doza kojima se postiže NOAEL kod mužjaka i ženki štakora bila je 0,6 odnosno 1 put veća od kliničke izloženosti koja se postiže primjenom preporučene doze od

100 mg dvaput na dan. Doza kojom se postiže najniža razina izloženosti pri kojoj su opaženi štetni učinci (engl. Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL) u vidu reverzibilnih bubrežnih (umjerena tubularna degeneracija) i jetrenih (nekroza pojedinačnih hepatocita) učinaka u ispitivanjima kronične primjene kod štakora iznosila je 100 mg/kg na dan i njome je postignuta izloženost 4,2 puta veća od kliničke izloženosti koja se postiže primjenom preporučene doze od 100 mg dvaput na dan. U ispitivanjima kod pasa u trajanju od 9 mjeseci NOAEL je iznosio 10 mg/kg na dan, što odgovara izloženosti 3 puta većoj od kliničkog AUC-a pri preporučenoj kliničkoj dozi. Kod pasa su pri dozi od

30 mg/kg na dan (izloženost 9 puta veća od kliničkog AUC-a) opaženi minimalna tubularna degeneracija u bubrezima, blaga smanjenja težine slezene te prolazna minimalna do blaga povećanja mase eritrocita i porast vrijednosti ALT-a i ALP-a. Toksični učinci na srce kod štakora (krvarenje, upala, nekroza miokarda) i pasa (perivaskularna/vaskularna upala) opaženi su samo kod životinja koje su uginule tijekom ispitivanja pri dozama većima od maksimalne podnošljive doze. Izloženost kod štakora i pasa sa učincima na srce bila je najmanje 6,8 odnosno 25 puta veća od kliničkog AUC-a. Reverzibilnost učinaka na srce nije se mogla ocijeniti jer su oni opaženi samo kod primjene doza većih od maksimalne podnošljive doze.

Reproduktivna toksičnost

Nisu opaženi učinci na plodnost mužjaka i ženki štakora pri razinama izloženosti 10 odnosno 9 puta većima od kliničkog AUC-a pri preporučenoj dozi.

Kod skotnih ženki štakora nisu opaženi učinci na embriofetalni razvoj i preživljenje pri razinama izloženosti (AUC) približno 9 puta većima od onih koje se postižu kod bolesnika primjenom preporučene doze od 100 mg dvaput na dan. U dvama ispitivanjima učinaka na reprodukciju štakora opažena je distocija (dugotrajan/otežan okot) pri izloženosti > 2,3 puta većoj od kliničke izloženosti koja se postiže primjenom doze od 100 mg dvaput na dan. Utvrđena je prisutnost akalabrutiniba i njegova aktivnog metabolita u plazmi ploda štakora. Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit bili su prisutni u mlijeku ženki štakora u laktaciji.

U ispitivanju embriofetalnih učinaka na skotnim ženkama kunića opažene su smanjena tjelesna težina ploda i odgođeno okoštavanje pri razinama izloženosti toksičnima za majku koje su bile 2,4 puta veće od AUC-a kod ljudi pri preporučenoj dozi.

80

Jezgra tablete

manitol (E421)

celuloza, mikrokristalična (E460) hidroksipropilceluloza, djelomično supstituirana (E463) natrijev stearilfumarat

Ovojnica tablete

hipromeloza (E464) kopovidon

titanijev dioksid (E171) makrogol

trigliceridi, srednje duljine lanca željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Aluminijska (Al/Al) blister pakiranja sa simbolima sunca/mjeseca koja sadrže 8 ili 10 filmom obloženih tableta. Kutije s 56 ili 60 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Calquence

· Calquence sadrži djelatnu tvar akalabrutinib.

· Pripada skupini lijekova koji se zovu inhibitori Brutonove tirozinske kinaze (BTK).

Za što se Calquence koristi

Calquence se koristi za liječenje odraslih osoba s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL).

KLL je rak bijelih krvnih stanica koje se zovu B-limfociti (ili B-stanice). Te su stanice dio imunosnog sustava (obrambenog sustava tijela).

Calquence se koristi za liječenje odraslih osoba s limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL).

MCL je vrsta raka krvi koja zahvaća limfne čvorove.

Kako Calquence djeluje

Calquence djeluje tako da blokira BTK, protein u tijelu koji pridonosi rastu i preživljenju stanica raka. Blokiranjem BTK-a Calquence pomaže uništiti stanice raka i može smanjiti njihov broj, čime može usporiti daljnje pogoršanje bolesti.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako Calquence djeluje ili zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

)

· herpes

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· povišene razine jetrenih enzima (aspartat aminotransferaze i alanin aminotransferaze) u nalazima krvnih pretraga (kod primjene u kombinaciji s određenim lijekovima za liječenje limfoma plaštenih stanica [MCL])

· bronhitis

· vrućica, zimica, slabost, smetenost, povraćanje i žuta boja kože ili bjeloočnica (žutica) – to mogu biti znakovi da je hepatitis B (infekcija jetre) ponovno aktivan

· upala pluća (pneumonitis)

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

· gubitak pamćenja, poteškoće s razmišljanjem, otežano hodanje ili gubitak vida – to mogu biti znakovi ozbiljne moždane infekcije (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML)

· limfocitoza (količina limfocita [jedne vrste bijelih krvnih stanica] u krvi koja je veća od uobičajene)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Calquence Vam može propisati samo liječnik koji ima iskustva s primjenom lijekova za liječenje raka. Uvijek uzmite Calquence točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Ovisno o tome koju vrstu raka imate, Calquence se može primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka.

Koliko lijeka uzeti

· Uobičajena doza je jedna tableta (100 mg) dvaput na dan. Doze trebate uzeti u razmaku od približno 12 sati.

Kako uzeti lijek

· Tablete se moraju progutati cijele s vodom, a uzimaju se svaki dan u približno isto vrijeme.

· Tablete se ne smiju žvakati, drobiti, rastapati ni lomiti.

· Calquence se može uzimati s hranom ili između obroka.

· Na blisteru možete provjeriti kada ste uzeli prethodnu tabletu lijeka Calquence. Slike na blisteru pomoći će Vam da uzmete dozu u pravo vrijeme – simbol sunca označava jutarnju dozu, a simbol mjeseca večernju dozu.

Ako uzmete više lijeka Calquence nego što ste trebali

Ako ste uzeli više lijeka Calquence nego što ste trebali, odmah se obratite liječniku ili otiđite u najbližu bolnicu. Sa sobom ponesite tablete i ovu uputu o lijeku.

Ako ste zaboravili uzeti dozu

· Ako je prošlo manje od 3 sata od vremena kad obično uzimate dozu, odmah uzmite propuštenu dozu. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

· Ako je prošlo više od 3 sata od vremena kad obično uzimate dozu, preskočite propuštenu dozu. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

· Nemojte uzeti dvostruku dozu lijeka Calquence kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah prestanite uzimati Calquence i obratite se liječniku ili otiđite u najbližu hitnu službu ako se pojavi bilo koji od sljedećih simptoma:

Vrlo česte ozbiljne nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· Krvarenje na različitim mjestima, uključujući kožu, crijeva i mozak. Simptomi mogu biti crna stolica ili krv u stolici, mokraća ružičaste ili smeđe boje, krvarenje iz nosa, nastanak modrica, neočekivano krvarenje, povraćanje ili iskašljavanje krvi, omaglica, slabost, smetenost.

· Infekcije. Znakovi mogu uključivati vrućicu, zimicu, slabost ili smetenost, kašalj, nedostatak zraka (upala pluća, koja je vrlo česta nuspojava [može se javiti u više od 1 na 10 osoba] ili infekcije gljivicama roda Aspergillus, koje su manje česta nuspojava [mogu se javiti u do 1 na 100 osoba]).

Česte ozbiljne nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· ubrzani otkucaji srca, preskakanje otkucaja srca, slabi ili neujednačeni otkucaji srca, omaglica, nesvjestica, nelagoda u prsnom košu ili nedostatak zraka (znakovi poremećaja srčanog ritma koji su poznati i kao fibrilacija atrija i undulacija atrija)

· vrućica, zimica, mučnina, povraćanje, smetenost, nedostatak zraka, napadaji, nepravilni otkucaji srca, tamna ili mutna mokraća, neuobičajen umor ili bol u mišićima ili zglobovima. To mogu biti simptomi sindroma tumorske lize – stanja uzrokovanog brzom razgradnjom stanica raka.

Druge nuspojave:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· bol u mišićima ili zglobovima

· glavobolja

· osip

· umor, slabost ili nedostatak energije

· mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, zatvor (neučestalo ili otežano pražnjenje crijeva), proljev (česte ili meke stolice)

· smanjen broj crvenih krvnih stanica, smanjen broj neutrofila (jedne vrste bijelih krvnih stanica) ili smanjen broj stanica koje pomažu pri zgrušavanju krvi (krvnih pločica ili trombocita)

· visoki krvni tlak

· omaglica

· glavobolja, pritisak u očima, nosu ili području obraza (sinusitis)

· grlobolja i curenje iz nosa (nazofaringitis)

· infekcija gornjih dišnih putova

· infekcija mokraćnih putova (bol ili žarenje pri mokrenju)

· tijekom liječenja lijekom Calquence mogu se razviti nove vrste raka, uključujući rak kože (pogledajte dio

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „Rok valjanosti“ ili „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Calquence sadrži

Djelatna tvar je akalabrutinib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg akalabrutiniba (u obliku akalabrutinibmaleata).

Drugi sastojci su:

· Jezgra tablete: manitol (E421), mikrokristalična celuloza (E460), djelomično supstituirana hidroksipropilceluloza (E463) i natrijev stearilfumarat (pogledajte odlomak „Calquence sadrži natrij“ u dijelu 2.).

· Ovojnica tablete: hipromeloza (E464), kopovidon, titanijev dioksid (E171), makrogol, trigliceridi srednje duljine lanca, žuti željezov oksid (E172) i crveni željezov oksid (E172).

Kako Calquence izgleda i sadržaj pakiranja

Calquence je narančasta, ovalna, bikonveksna tableta veličine 7,5 x 13 mm, s utisnutom oznakom „ACA 100“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Calquence dolazi u aluminijskim blisterima koji sadrže 8 ili 10 filmom obloženih tableta. Na svakom se blisteru nalaze simboli sunca/mjeseca koji će Vam pomoći da uzmete dozu u pravo vrijeme – simbol sunca označava jutarnju dozu, a simbol mjeseca večernju dozu. I blisteri sa simbolom sunca i oni sa simbolom mjeseca sadrže isti lijek. Jedna kutija sadrži 56 ili 60 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje Švedska

Proizvođač AstraZeneca AB Gärtunavägen

SE-152 57 Södertälje Švedska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka

u promet:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Bъlgariя

AstraZeneka Bъlgariя EOOD Tel: +359 24455000

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Danmark AstraZeneca A/S Tlf.: +45 43 66 64 62

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel: +36 1 883 6500

Malta

Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Nederland AstraZeneca BV

Tel: +31 85 808 9900

Eesti AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Ελλάδα AstraZeneca A.E.

Τηλ: +30 210 6871500

España

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

France AstraZeneca

Tél: +33 1 41 29 40 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 00704500

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Latvija

SIA AstraZeneca Latvijā Tel: +371 67377100

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Norge AstraZeneca AS

Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel: +48 22 245 73 00

Portugal

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

România

AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Slovenija

AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu