Byol Combi 5 mg/5 mg tvrde kapsule

Byol Combi 2,5 mg/2,5 mg; 5 mg/2,5 mg; 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg i 10 mg/10 mg tvrde kapsule Byol Combi indiciran je kao supstitucijska terapija za liječenje hipertenzije, i/ili hipertenzije s koegzistirajućim kroničnim koronarnim sindromom:

- u bolesnika s manifestnom aterotrombotskom kardiovaskularnom bolesti (anamneza koronarne bolesti srca, moždanog udara ili periferne vaskularne bolesti) ili

- dijabetesom s barem jednim čimbenikom kardiovaskularnog rizika i/ili kroničnim zatajivanjem srca sa smanjenom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke (sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda: smanjenje mortaliteta u akutnoj fazi infarkta miokarda u bolesnika s kliničkim znakovima zatajenja srca, ako se s primjenom započne > 48 sati nakon akutnog infarkta miokarda).

U odraslih bolesnika koji su već dobro kontrolirani istodobnom primjenom ramiprila i bisoprolola kao zasebnih lijekova u istim dozama.

Byol Combi 2,5 mg/1,25 mg tvrde kapsule

Byol Combi indiciran je kao supstitucijska terapija za liječenje kroničnog koronarnog sindroma (u bolesnika s anamnezom infarkta miokarda i/ili revaskularizacije) i/ili kroničnog zatajivanja srca sa smanjenom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke u odraslih bolesnika koji su već dobro kontrolirani istodobnom primjenom bisoprolola i ramiprila u istim dozama.

Doziranje

Uobičajena doza je jedna kapsula jedanput na dan.

Bolesnici trebaju biti stabilizirani odgovarajućim dozama bisoprolola i ramiprila najmanje 4 tjedna. Fiksna kombinacija lijeka nije prikladna za početak terapije.

Ako je potrebna promjena doziranja, titriranje treba provesti s pojedinačnim komponentama.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Kako bi se ustanovila optimalna početna doza i doza održavanja u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, doze se moraju podesiti individualno pojedinačnom titracijom doza bisoprolola i ramiprila. Dnevna doza ramiprila u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega treba se zasnivati na klirensu kreatinina kao što je navedeno niže:

3

62611009182100

846124-169545pojedinačnim komponentama.

Oštećenje jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, liječenje bisoprololom/ramiprilom treba započeti uz strogi liječnički nadzor, a maksimalna dnevna doza je 2,5 mg ramiprila.

Bisoprolol/ramipril se preporučuje davati samo onim bolesnicima kojima je nakon titracije odreĎena doza od 2,5 mg ramiprila kao optimalna doza održavanja.

Starije osobe

Početna doza ramiprila mora biti niža, a naknadna titracija mora biti postupnija zbog veće vjerojatnosti pojave nuspojava osobito kod vrlo starih i slabih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Byol Combi u djece i adolescenata nisu utvrĎene. Podaci nisu dostupni. Stoga se ne preporučuje primjena u djece i adolescenata.

Način primjene

Byol Combi se treba uzimati kao pojedinačna doza jedanput na dan, ujutro prije jela.





             

 



Preosjetljivost na djelatne tvari, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na bilo koji inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

Akutno zatajenje srca ili tijekom epizode dekompenzacije srca koja zahtijeva intravensko liječenje inotropnim lijekom

Kardiogeni šok

AV blok II. ili III. stupnja (ukoliko nije ugraĎen stalni elektrostimulator srca) Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Sinusatrijski blok Simptomatska bradikardija Simptomatska hipotenzija

Teška bronhalna astma ili teška kronična opstruktivna plućna bolest

Teški oblici periferne okluzivne arterijske bolesti i teški oblici Raynaudovog sindroma Neliječeni feokromocitom (vidjeti dio 4.4)

Metabolička acidoza

Povijest pojave angioedema, povezanog s ranijim uzimanjem ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4) Hereditarni ili idiopatski angioedem

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

Istodobna primjena lijeka Byol Combi s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GF < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1)

Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5)

Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

4

62611009182100

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi povezani s primjenom pojedinačnih komponenta lijeka primjenjivi su na primjenu lijeka Byol Combi.

Posebne populacije

Trudnoća

Tijekom trudnoće ne smije se započeti liječenje ACE inhibitorima, primjerice ramiprilom ili antagonistima angiotenzina II. Ukoliko se nastavak liječenja ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II ne smatra presudnim, bolesnicama koje planiraju trudnoću mora se uvesti zamjensko antihipertenzivno liječenje za koje je dokazana sigurna primjena u trudnoći. Ukoliko je utvrĎena trudnoća, liječenje ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II mora se odmah prekinuti i ako je potrebno, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Bolesnici s posebnim rizikom za razvoj hipotenzije

 Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom

Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom izloženi su riziku od akutnog izrazitog pada krvnog tlaka i pogoršanja funkcije bubrega zbog djelovanja ACE inhibitora, posebice prilikom prve primjene ACE inhibitora ili prve istodobne primjene diuretika ili kod prvog povećanja doze. Zbog moguće snažne aktivacije renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava potreban je medicinski nadzor, uključujući i kontrolu krvnog tlaka, u sljedećih bolesnika:

- s teškom hipertenzijom

- s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca

- s hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznog dijela lijeve klijetke (npr. stenoza aortalnog ili mitralnog zalistka)

- s unilateralnom stenozom renalne arterije i urednom funkcijom drugog bubrega

- u kojih postoji ili se može pojaviti manjak tekućine i soli (uključujući bolesnike prethodno liječene diureticima)

- s cirozom jetre i/ili ascitesom

- koji su podvrgnuti većim kirurškim zahvatima ili koji su tijekom anestezije izloženi lijekovima koji uzrokuju hipotenziju.

Općenito se prije početka liječenja preporučuje korigirati dehidraciju, hipovolemiju ili manjak soli (u bolesnika sa zatajenjem srca takvu se korekciju mora pažljivo procijeniti prema riziku volumnog preopterećenja).

 Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

 Bolesnici s prolaznim ili trajnim zatajenjem srca nakon infarkta miokarda

5

62611009182100

 Bolesnici s rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije

Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.

 Stariji bolesnici

Vidjeti dio 4.2.

Praćenje bubrežne funkcije

Funkciju bubrega treba procijeniti prije i tijekom liječenja te treba prilagoditi dozu, posebno u prvim tjednima liječenja. Posebno pažljivo praćenje potrebno je u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). Postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega, posebno u bolesnika sa zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući i ramipril (vidjeti dio 4.8). Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kod uvoĎenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Intestinalni angioedem zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući i ramipril (vidjeti dio 4.8). Ovi su bolesnici imali abdominalnu bol (s ili bez mučnine ili povraćanja).

U slučaju pojave angioedema mora se prekinuti primjena lijeka.

Hitno liječenje potrebno je započeti odmah. Bolesnika treba nadzirati barem 12 do 24 sata i tek nakon potpunog nestanka svih simptoma bolesnika se može pustiti na kućnu njegu.

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

Vjerojatnost i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene su povećani prilikom uzimanja ACE inhibitora i desenzibilizacije protiv drugih alergena. Potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije ramiprilom prije desenzibilizacije.

Praćenje elektrolita: hiperkalijemija

Hiperkalijemija je opažena u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući i ramipril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. MeĎutim, može doći do hiperkalijemije u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, starijih bolesnika (dob > 70 godina), bolesnika s nekontroliranim dijabetesom i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora i druge lijekove koji povećavaju razinu kalija u serumu ili u bolesnika koji se nalaze u stanjima kao što su dehidracija, akutna srčana dekompenzacija i metabolička acidoza. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti

6

62611009182100

kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5).

Praćenje elektrolita: hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i kasnija hiponatrijemija opaženi su u nekih bolesnika liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovito praćenje razine natrija u serumu u starijih osoba i ostalih bolesnika s rizikom od hiponatrijemije.

Neutropenija/agranulocitoza

Rijetko su zabilježene neutropenija i agranulocitoza, a takoĎer su zabilježene i trombocitopenija i anemija, kao i depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje bijele krvne slike kako bi se na vrijeme otkrila moguća leukopenija. Češća se kontrola preporučuje na početku liječenja kao i u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, u bolesnika s kolagenom bolešću (npr. lupus erythematosus ili sklerodermija) i u svih bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji mogu promijeniti krvnu sliku (vidjeti dio 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase nego u bolesnika drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase nego u bolesnika drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije hipertenzije s niskom razinom renina u populaciji crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Tijekom primjene ACE inhibitora zabilježeni su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, trajan i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Kombinacija s antagonistima kalcija, antiaritmicima skupine I i antihipertenzivima koji djeluju centralno

Općenito se ne preporučuje kombinacija bisoprolola s antagonistima kalcija tipa verapamila ili diltiazema, s antiaritmicima skupine I i s antihipertenzivima koji djeluju centralno (vidjeti dio 4.5).

Prekid liječenja

Treba izbjeći nagli prekid liječenja s beta blokatorom, osobito u bolesnika s ishemijskom bolešću srca, jer to može dovesti do prolaznog pogoršanja stanja srca. Doziranje se treba postupno smanjivati pojedinačnim komponentama, idealno tijekom dva tjedna, uz postupno uvoĎenje zamjenskog liječenja, ukoliko je potrebno.

Bradikardija

Ukoliko se, tijekom liječenja, srčana frekvencija u mirovanju uspori ispod 50-55 otkucaja u minuti i u bolesnika nastupe simptomi koji su povezani s bradikardijom, doza lijeka Byol Combi se mora titrirati na nižu primjenom pojedinačnih komponenti s odgovarajućom dozom bisoprolola.

AV blok prvog stupnja

Zbog negativnog dromotropnog učinka, beta-blokatori se kod bolesnika s AV blokom I. stupnja trebaju

7

62611009182100

davati oprezno.

Prinzmetalova angina

Beta-blokatori mogu povisiti frekvenciju i produžiti trajanje vazospastičkih epizoda kod bolesnika s Prinzmetalovom anginom. Primjena selektivnih blokatora beta-1 adrenergičnih receptora moguća je samo kod blagih slučajeva uz istodobnu primjenu vazodilatatora.

Bronhospazam (bronhalna astma i opstruktivna bolest pluća)

U bolesnika s bronhalnom astmom ili drugom kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti koja može izazvati simptome, preporučuje se istodobna primjena bronhodilatatora. Povremeno se može pojačati otpor dišnih putova kada se beta blokatori primjene u bolesnika s astmom, te može biti potrebno povećati dozu beta-2-agonista.

Bolesnici s dijabetesom

Preporučuje se oprez uz primjenu lijeka Byol Combi u bolesnika s dijabetesom i velikim fluktuacijama vrijednosti glukoze u krvi. Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.

Strogo gladovanje

Preporučuje se oprez kod bolesnika koji strogo gladuju.

Periferna okluzivna arterijska bolest

Beta-blokatori mogu pogoršati simptome, osobito na početku liječenja.

Anestezija

Kod bolesnika u općoj anesteziji beta-blokada smanjuje pojavu aritmija i ishemije miokarda tijekom indukcije i intubacije te postoperativnog perioda. Preporučuje se održavanje beta-blokade perioperativno. Anesteziolog treba znati da bolesnik uzima beta-blokator zbog potencijalnog rizika od interakcija s drugim lijekovima, što bi kao posljedicu moglo imati bradiaritmije, slabljenje refleksne tahikardije i smanjenje refleksne sposobnosti kompenziranja izgubljene krvi. Ako se smatra da je ukidanje terapije beta-blokatorima prije operacije neophodno, dozu treba reducirati postupno, tako da beta-blokada prestane otprilike 48 sati prije anestezije.

U bolesnika koji se podvrgavaju većim kirurškim zahvatima ili tijekom anestezije s anesteticima koji izazivaju hipotenziju, perindopril može blokirati stvaranje angiotenzina II nakon kompenzacijskog oslobaĎanja renina. Stoga liječenje treba prekinuti dan prije obavljanja kirurškog zahvata. Javi li se hipotenzija i ocijeni da je nastupila opisanim mehanizmom, ona se može riješiti povećanjem volumena.

Psorijaza

Bolesnicima sa psorijazom ili anamnezom psorijaze, beta-blokatori se smiju dati samo nakon pažljive procjene koristi i rizika.

Feokromocitom

Kod bolesnika s feokromocitomom ili sumnjom na feokromocitom bisoprolol se ne smije primjenjivati dok se ne izvrši blokada alfareceptora.

8

62611009182100

Tireotoksikoza

Tijekom liječenja bisoprololom mogu se prikriti simptomi tireotoksikoze.

Zatajivanje srca

Nema terapijskog iskustva u liječenju srčanog zatajivanja bisoprololom u bolesnika sa sljedećim bolestima i stanjima:

 dijabetes mellitus ovisan o inzulinu (tip I),  teško oštećenje funkcije bubrega,

 teško oštećenje funkcije jetre,  restriktivna kardiomiopatija,  kongenitalna bolest srca,

 hemodinamički značajna organska bolest zalistaka,  infarkt miokarda unutar 3 mjeseca.

Laktoza

Byol Combi sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Byol Combi sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tvrdoj kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Sakubitril/valsartan

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana. Liječenje sa sakubitrilom/valsartanom ne smije se započinjati do 36 sati nakon posljednje doze ramiprila.

Izvantjelesno liječenje

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s odreĎenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih ramiprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju

9

62611009182100

vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija ramiprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Antihipertenzivni lijekovi (npr. diuretici) i druge tvari koje mogu sniziti krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin)

Potrebno je paziti na rizik od pojave hipotenzije.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i ostale tvari koje mogu promijeniti krvnu sliku

Povećana vjerojatnost hematoloških reakcija.

Soli litija

ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litija zbog čega može doći do pojačanog toksičnog učinka litija. Razine litija se moraju pratiti.

Antidijabetici, uključujući inzulin

Pri istodobnoj primjeni ACE inhibitora s antidijabeticima može se pojačati učinak na sniženje razine glukoze, te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Istodobna primjena bisoprolola s inzulinom i oralnim antidijabeticima može pojačati učinak na sniženje razina glukoze u krvi. Blokada beta adrenergičkih receptora može prikriti simptome hipoglikemije. Preporučuje se praćenje razine glukoze u krvi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) i acetilsalicilatnu kiselina

Istodobna primjena lijeka Byol Combi s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilatna kiselina u protuupalnim dozama, COX-2 inhibitori, te neselektivni NSAIL) može dovesti do slabljenja antihipertenzivnih učinaka bisoprolola i ramiprila. Nadalje, istodobna primjena ACE inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova dovodi do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i nastanak akutne bubrežne insuficijencije te porasta razine kalija, osobito kod bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primijeniti s oprezom, osobito kod starijih bolesnika. Bolesnike treba dobro hidrirati te se treba razmotriti mogućnost praćenja bubrežne funkcije kod početka konkomitantne terapije i periodično tijekom liječenja.

Racekadotril: mTOR inhibitori

10

62611009182100

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Pri istodobnoj primjeni odreĎenih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorom, krvni se tlak može još više sniziti.

Istodobna primjena bisoprolola s anesteticima može dovesti do slabljenja refleksne tahikardije i povećanog rizika od pojave hipotenzije.

Simpatomimetici

Beta-simpatomimetici (npr. izoprenalin, dobutamin); istodobna primjena s bisoprololom može umanjiti učinak oba lijeka.

Simpatomimetici koji aktiviraju i beta- i alfa-adrenergičke receptore (npr. norepinefrin, epinefrin): istodobna primjena s bisoprololom može istaknuti vazokonstrikcijske učinke tih lijekova posredovane alfa-adrenoreceptorima, koji dovode do povišenja krvnog tlaka i pogoršanja intermitentne klaudikacije. Smatra se da su takve interakcije vjerojatnije kod primjene neselektivnih beta-blokatora. Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne učinke ACE inhibitora.

Antihipertenzivi s centralnim djelovanjem kao što su klonidin i drugi (npr. metildopa, moksonidin, rilmenidin)

Istodobna primjena antihipertenziva s centralnim djelovanjem može pogoršati zatajivanje srca putem smanjenja centralnog simpatičkog tonusa (smanjena srčana frekvencija i minutni volumen srca, vazodilatacija). Nagli prekid, osobito ako je on prije prekida liječenja beta-blokatorima, može povećati rizik pojave povratne hipertenzije.

Antiaritmici skupine I (npr. kinidin, disopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon)

Moguća je pojava produljenja vremena atrio-ventrikularnog provoĎenja te povećan negativni inotropni učinak.

Antagonisti kalcijskih kanala verapamilskog tipa i u manjoj mjeri diltiazemskog tipa

Negativan je utjecaj na kontraktilnost i AV provodljivost. Intravenska primjena verapamila u bolesnika koji se liječe beta-blokatorom može dovesti do izrazite hipotenzije i AV bloka.

Antagonisti kalcijskih kanala dihidropiridinskog tipa poput felodipina i amlodipina

Istodobna primjena može povećati rizik od hipotenzije, a ne može se isključiti ni povećan rizik od daljnjeg pogoršanja funkcije ventrikula u bolesnika sa zatajivanjem srca.

Antiaritmici skupine III (npr. amiodaron)

Može pojačati učinak na vrijeme atrioventrikularnog provoĎenja.

Parasimpatomimetički lijekovi

11

62611009182100

Istodobna primjena može produljiti vrijeme atrioventrikularnog provoĎenja i povećati rizik od bradikardije.

Topički beta-blokatori (npr. kapi za oči za liječenje glaukoma)

Istodobna primjena može povećati sistemski učinak bisoprolola.

Glikozidi digitalisa

Usporena srčana frekvencija, produljeno vrijeme atrioventrikularnog provoĎenja.

Meflokin

Pojačan rizik pojave bradikardije.

Inhibitori monoaminoksidaze (osim MAO-B inhibitora)

Pojačan hipotenzivni učinak beta blokatora, te povećan rizik od hipertenzivne krize.

Trudnoća

Na temelju postojećih podataka pojedinačnih komponenti, primjena Byol Combi se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće te je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja.

Bisoprolol

Bisoprolol ima farmakološke učinke koji mogu uzrokovati štetne učinke na trudnoću i/ili fetus/novoroĎenče (smanjenje placentarne perfuzije što se povezuje sa zaostajanjem u rastu, unutarmaterničnom smrti, pobačajem ili preranim porodom te nuspojave (npr. hipoglikemija i bradikardija) koje se mogu pojaviti u fetusa ili novoroĎenčeta). Ako je nužno liječenje blokatorima beta-adrenoreceptora prednost treba dati selektivnim blokatorima beta-1-adrenoreceptora.

Bisoprolol se ne smije uzimati u trudnoći osim ako to nije neophodno. Ukoliko se smatra da je liječenje bisoprololom neophodno treba pratiti uteroplacentarni protok krvi i rast fetusa. U slučaju štetnih učinaka na trudnoću ili fetus, treba razmotriti alternativno liječenje. NovoroĎenče treba pomno pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardije obično se očekuju unutar prva 3 dana.

Ramipril

Epidemiološki podaci vezani uz rizik od teratogenog učinka nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu dostatni za donošenje zaključaka; meĎutim, mali rizik se ne može isključiti. Ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju početi uzimati drugu antihipertenzivnu terapiju čija se sigurnosti primjene u trudnoći pokazala sigurnom. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima te treba, ako je neophodno, započeti s alternativnom antihipertenzivnom terapijom.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja uzrokuje fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). Ukoliko doĎe do izloženosti

12

62611009182100

ACE inhibitorima nakon drugog tromjesečja, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje. NovoroĎenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore, mora se pažljivo pratiti zbog mogućeg nastanka hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Ne preporučuje se primjena lijeka Byol Combi tijekom dojenja.

Nije poznato izlučuje li se bisoprolol u majčino mlijeko. Stoga se primjena bisoprolola tijekom dojenja ne preporučuje.

Budući da ne postoje podaci o primjeni ramiprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poželjno liječenje započeti s lijekovima koji imaju ustanovljen bolji sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito kod novoroĎenčadi i nedonoščadi.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o utjecaju lijeka Byol Combi na plodnost.

Byol Combi ne utječe izravno na upravljanje motornim vozilima ili strojevima, no individualno se u nekih bolesnika mogu javiti poteškoće zbog sniženja krvnog tlaka, osobito na početku liječenja ili nakon promjene lijekova, ili u kombinaciji s uzimanjem alkohola.

Posljedica toga može biti smanjenje sposobnosti za upravljanje vozilima i strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave s bisoprololom su glavobolja, omaglica, pogoršanje zatajenja srca, hipotenzija, hladni udovi, mučnina, povraćanje, bolovi u abdomenu, proljev, konstipacija, astenija i umor. Sigurnosni profil ramiprila uključuje trajni suhi kašalj i reakcije uzrokovane hipotenzijom. Ozbiljne nuspojave uključuju angioedem, hiperkalemiju, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, ozbiljne kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu

Tablični popis nuspojava

Niže su navedene nuspojave uočene pri liječenju bisoprololom ili ramiprilom tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka na tržište u pojedinačnoj primjeni koje su klasificirane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti:

Vrlo često: ≥1/10; često: ≥1/100 do <1/10; manje često: ≥1/1000 do <1/100; rijetko: ≥1/10 000 do <1/1000; vrlo rijetko: <1/10 000; nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

13

62611009182100

14

62611009182100

15

62611009182100

846124-4958715Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Insuficijencija bubrega - Manje često Akutno zatajenje bubrega - Manje često Pojačano mokrenje - Manje često Pogoršanje već postojeće proteinurije - Manje često Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Erektilna disfunkcija - Manje često Poremećaji potencije Rijetko - Smanjenje libida - Manje često Ginekomastija - Nepoznato Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Astenija Često Često Umor Često Često Bol u prsima - Često Perfireni edemi - Manje često Pireksija - Manje često Pretrage Porast vrijednosti ureje u krvi - Manje često Porast vrijednosti kreatinina u krvi - Manje često Povišene vrijednosti jetrenih enzima Rijetko Manje često Povišene vrijednosti serumskog bilirubina - Manje često Povišeni trigliceridi Rijetko - Pad vrijednosti hemoglobina i hematokrita (vidjeti dio 4.4) - Rijetko Poremećaji imunološkog sustava Anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije, porast antinuklearnih protutijela - Nepoznato Endokrini poremećaji Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (SIADH) - Nepoznato

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5455666325958Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema podataka o predoziranju lijekom Byol Combi u ljudi.

Bisoprolol

Simptomi

Općenito, najčešći znakovi koji se mogu očekivati pri predoziranju beta-blokatorima su bradikardija, hipotenzija, bronhospazam, akutna insuficijencija srca i hipoglikemija. Za sada je prijavljeno samo nekoliko slučajeva predoziranja bisoprololom (maksimalna doza: 2000 mg) u bolesnika koji boluju od hipertenzije i/ili koronarne arterijske bolesti srca gdje su opaženi bradikardija i/ili hipotenzija. Svi bolesnici su se oporavili. Postoje velike inter-individualne varijacije u osjetljivosti na pojedinačnu visoku dozu bisoprolola, a bolesnici sa zatajivanjem srca su najvjerojatnije vrlo osjetljivi.

16

62611009182100

Liječenje

U slučaju predoziranja treba prekinuti uzimanje bisoprolola i početi sa suportivnim i simptomatskim liječenjem. Vrlo malo dostupnih podataka ukazuje da se bisoprolol teško uklanja dijalizom. Prema očekivanom farmakološkom djelovanju i preporukama za beta-blokatore, ako je klinički opravdano, potrebno je provesti slijedeće opće mjere:

Bradikardija: intravenski primijeniti atropin. Ako je odgovor nedostatan, oprezno se može dati i izoprenalin ili neki drugi lijek s pozitivnim kronotropnim svojstvima. U nekim slučajevima može biti neophodna ugradnja transvenskog elektrostimulatora srca.

Hipotenzija: intravenski primijeniti tekućinu i vazokonstriktore. Intravenska primjena glukagona može biti korisna.

AV blok (drugog ili trećeg stupnja): bolesnika treba pažljivo pratiti i primijeniti izoprenalin u infuziji ili uvesti transvenski elektrostimulator srca.

Akutno pogoršanje zatajivanja srca: intravenska primjena diuretika, inotropnih lijekova i vazodilatatora. Bronhospazam: Primijeniti terapiju bronhodilatatorima poput izoprenalina, beta2-simpatomimetika i/ili aminofilina.

Hipoglikemija: intravenska primjena glukoze.

Ramipril

Simptomi

Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati izrazitu perifernu vazodilataciju (s izrazitom hipotenzijom i šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i zatajenje bubrega.

Liječenje

Bolesnike treba pažljivo pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno.

Preporučene mjere liječenja uključuju primarno detoksifikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) i mjere za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući i primjenu alfa-l adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamida). Ramiprilat, aktivni djelatni metabolit ramiprila, se iz sistemske cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.

Farmakoterapijska skupina: ACE-inhibitori, ostale kombinacije, ATK oznaka: C09BX05

Mehanizam djelovanja

Bisoprolol

Bisoprolol je visoko selektivan blokator beta1-adrenoreceptora bez intrinzičke stimulirajuće i relevantne aktivnosti na stabilizaciju membrane. Pokazuje samo nizak afinitet za beta2-receptor glatkih mišića bronha i krvnih žila te za beta2-receptore kod metaboličke regulacije. Stoga se ne očekuje da će bisoprolol utjecati na otpor dišnih puteva i metaboličke učinke posredovane beta2-receptorima. Njegova beta1 selektivnost proteže se izvan terapijskog raspona doze.

Ramipril

17

62611009182100

Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: enzim konverzije angiotenzina; kininaza II). U plazmi i tkivu taj enzim katalizira konverziju angiotenzina I u aktivni vazokonstriktor angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do vazodilatacije.

Budući da angiotenzin II takoĎer stimulira oslobaĎanje aldosterona, ramiprilat dovodi do smanjenog lučenja aldosterona. Prosječni odgovor na monoterapiju inhibitorom ACE bio je slabiji u hipertenzivnih bolesnika crne rase (afro-karipskih) (hipertenzivna populacija s uobičajeno niskim razinama renina) nego u bolesnika drugih rasa.

Farmakodinamički učinci

Bisoprolol

Bisoprolol nema izražene negativne inotropne učinke.

Maksimalni učinak bisoprolola postiže se za 3-4 sata nakon primjene. Zbog poluvremena života od 10 – 12 sati, bisoprolol djeluje 24 sata.

Maksimalan učinak bisoprolola na sniženje povišenog tlaka općenito se postiže za 2 tjedna.

Pri akutnoj primjeni u bolesnika s koronarnom bolešću srca bez kroničnog zatajivanja srca bisoprolol smanjuje srčanu frekvenciju i udarni volumen, a na taj način i minutni volumen i potrošnju kisika. Kod dugotrajne primjene smanjuje se početno povećan periferni otpor. Jedan od mogućih mehanizama antihipertenzivnog djelovanja beta-blokatora je inhibicija aktivnosti renina u plazmi.

Bisoprolol smanjuje odgovor na aktivnost simpatičkog adrenergičkog sustava blokadom beta-receptora u srcu. To uzrokuje smanjenje srčane frekvencije i kontraktilnosti te na taj način smanjuje potrošnju kisika u miokardu, što predstavlja poželjno djelovanje kod bolesnika s anginom pektoris uzrokovanom koronarnom bolešću srca.

Ramipril

Hipertenzija

Primjena ramiprila dovodi do izraženog pada rezistencije perifernih arterija. Općenito, nema većih promjena u bubrežnom plazmatskom protoku i brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila u bolesnika s hipertenzijom dovodi do pada krvnog tlaka u ležećem i uspravnom položaju, bez kompenzacijskog rasta pulsa.

U većine bolesnika do početka antihipertenzivnog djelovanja jednostruke doze dolazi 1 do 2 sata nakon oralne primjene. Vršni učinak jednostruke doze obično se postiže 3 do 6 sati nakon oralne primjene. Antihipertenzivni učinak jednostruke doze obično traje 24 sata.

Maksimalni antihipertenzivni učinak u nastavku liječenja ramiprilom obično se javlja nakon 3 do 4 tjedna. Pokazalo se da antihipertenzivni učinak tijekom dugoročne terapije traje 2 godine.

Nagli prekid primjene ramiprila ne uzrokuje brzi i pretjerani ponovni porast krvnog tlaka.

Zatajenje srca

18

62611009182100

Uz konvencionalnu terapiju diureticima i opcionalnu terapiju srčanim glikozidima, dokazano je da je ramipril učinkovit u bolesnika s funkcionalnim zatajenjem srca (NYHA II-IV). Lijek je pokazao pozitivne učinke na srčanu hemodinamiku (smanjeni lijevi i desni ventrikularni tlak punjenja, smanjen ukupni periferni vaskularni otpor, povećan udarni volumen srca i poboljšan srčani indeks). Lijek je takoĎer utjecao na smanjenje neuroendokrine aktivacije.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Bisoprolol

U ispitivanje CIBIS II bilo je uključeno ukupno 2647 bolesnika. Od njih je 83% (n = 2202) imalo zatajivanje srca stupnja NYHA III, a 17% (n = 445) stupnja NYHA IV. Svi su imali stabilno simptomatsko sistoličko zatajivanje srca (ejekcijska frakcija <35%, na temelju ehokardiografskog nalaza). Ukupni mortalitet smanjen je sa 17,3% na 11,8% (relativno smanjenje za 34%). Zabilježeno je smanjenje učestalosti iznenadne smrti (3,6% naprama 6,3%, relativno smanjenje za 44%) kao i smanjenje broja epizoda zatajivanja srca koje zahtijevaju hospitalizaciju (12% naprama 17,6%, relativno smanjenje za 36%). Konačno, prikazano je značajno poboljšanje funkcionalnog statusa prema NYHA klasifikaciji. Tijekom uvoĎenja i titracije doze bisoprolola zabilježena je hospitalizacija zbog bradikardije (0,53%), hipotenzije (0,23%) i akutne dekompenzacije (4,97%), ali ne češće nego u skupini koja je primala placebo (0%, 0,3% te 6,74%). Broj moždanih udara s fatalnim ishodom ili posljedičnim invaliditetom iznosio je 20 u skupini koja je primala bisoprolol i 15 u skupini koja je primala placebo.

Ispitivanjem CIBIS III obuhvaćeno je 1010 bolesnika u dobi od ≥ 65 godina s blagim do umjerenim kroničnim zatajivanjem srca (NYHA stupanj II ili III) i ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke ≤35%, koji prethodno nisu bili liječeni ACE inhibitorima, beta-blokatorima ili blokatorima receptora angiotenzina. Bolesnici su liječeni kombinacijom bisoprolola i enalaprila tijekom 6 do 24 mjeseca nakon početne 6- mjesečne terapije ili bisoprololom ili enalaprilom.

Pokazao se trend prema većoj učestalosti pogoršanja kroničnog zatajivanja srca kad se u inicijalnom 6- mjesečnom razdoblju primjenjivao bisoprolol. U analizi podataka prema planu ispitivanja nije ustanovljena inferiornost početne terapije bisoprololom u odnosu na početnu terapiju enalaprilom, iako su u obje strategije početnog liječenja kroničnog zatajivanja srca ustanovljene slične stope primarne kombinirane mjere ishoda (kombinirana mjera ishoda: broj smrti i hospitalizacija na kraju studije), tj. 32,4% u skupini koja se početno liječila bisoprololom te 33,1% u skupini koja se početno liječila enalaprilom (populacija prema planu ispitivanja). Ispitivanje je pokazalo da se bisoprolol može koristiti i u starijih bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca, s blagim ili umjerenim oblikom bolesti.

Ramipril

Hipertenzija

Antihipertenzivni učinak ramiprila potvrĎen je u velikim nekomparativnim ispitivanjima provedenim u općoj praksi, kao i u kliničkim ispitivanjima u strogo kontroliranim uvjetima. Oko 85% bolesnika s blagom do umjerenom esencijalnom hipertenzijom uspješno je odgovorilo na liječenje ramiprilom 2,5 ili 5 mg/dan. Stopa odgovora na monoterapiju ramiprilom niža je u bolesnika s teškom hipertenzijom (oko 40%), premda se učinak snižavanja krvnog tlaka može poboljšati dodavanjem diuretika. Kombinacija ACE inhibitora i tiazida takoĎer smanjuje rizik od hipokalemije izazvane uzimanjem diuretika.

Kada se primjenjuje u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom, pojedinačna oralna doza ramiprila 2,5 do 20 mg smanjila je sistolički i dijastolički krvni tlak u ovisnosti o dozi, bez učinka na normalne cirkadijalne promijene krvnog tlaka ili otkucaje srca. Antihipertenzivni odgovor bio je maksimalan nakon 4 do 8 sati i još uvijek je bio prisutan 24 sata nakon doziranja.

Antihipertenzivni učinak ramiprila održan je kod bolesnika sa šećernom bolešću i podaci

19

62611009182100

ukazuju da lijek ima povoljan učinak na snižavanja izlučivanja albumina urinom kod pacijenata sa šećernom bolešću i nefropatijom.

Ramipril smanjuje hipertrofiju lijeve klijetke.

Ramipril se dobro podnosi u općoj primjeni, s 5% ili manje bolesnika koji prekidaju terapiju zbog nepodnošenja lijeka.

Zatajenje srca

Ramipril povoljno utječe na zatajenje srca u smislu da:

- smanjuje tlačno opterećenje što pojačava volumen ventrikularnog infarkta i poboljšava frakciju izbacivanja,

- smanjuje predopterećenje, čime se smanjuje plućna i sistemska kongestija i edem,

- poboljšava odnos opskrbe/potražnje kisikom prvenstveno smanjenjem potražnje putem naknadnog opterećenja i prednaprezanja,

- sprječavanje angiotenzina II da izazove minutni volumen srca.

U bolesnika s umjerenim do teškim kongestivnim zatajenjem srca, jedna oralna doza ramiprila od 5 mg ili 10 mg imala je povoljan učinak na smanjenje predopterećenja i opterećenja s refleksnim povećanjem minutnog volumena srca.

Ramipril je pokazao da je učinkovit u bolesnika nakon infarkta miokarda jer pomaže smanjiti štetno remodeliranje koje se javlja nakon infarkta. Opsežna studija o djelotvornosti ramiprila nakon akutnog infarkta miokarda (AIRE) pokazala je da je liječenje ramiprilom od 5 mg ili 10 mg/dan značajno smanjilo rizik od smrtnosti od svih uzroka kod 27% bolesnika s kliničkim znakovima zatajenja srca nakon akutnog infarkta miokarda. Povoljan učinak ramiprila bio je vidljiv u periodu do 30 dana liječenja i pokazao se je najbolji kod bolesnika s težim ventrikularnim oštećenjem nakon infarkta.

Kardiovaskularna prevencija/Nefroprotekcija

Provedena je prevencijska placebom kontrolirana studija (HOPE studija), u kojoj je ramipril dodan standardnoj terapiji, na više od 9200 bolesnika. U studiju su uključeni bolesnici s povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, povezanih s aterotrombotskim kardiovaskularnim bolestima (koronarna srčana bolest, moždani udar ili periferna vaskularna bolest u anamnezi) ili dijabetesom s još najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (dokumentirana mikroalbuminurija, hipertenzija, povećana razina ukupnog kolesterola, snižena razina HDL-kolesterola ili pušenje).

Studija je pokazala da ramipril statistički značajno smanjuje incidenciju infarkta miokarda, kardiovaskularne smrti i moždanog udara, pojedinačno ili u kombinaciji (primarni kombinirani dogaĎaji).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

20

62611009182100

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju, koje je obuhvaćalo 244 pedijatrijska bolesnika s hipertenzijom (73% s primarnom hipertenzijom), u dobi od 6-16 godina, bolesnici su primili nisku, srednju ili visoku dozu ramiprila kako bi se postigle koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju rasponu doza od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg u odraslih, na temelju tjelesne težine. Nakon 4 tjedna, ramipril se pokazao nedjelotvornim u ciljanom ishodu snižavanja sistoličkog krvnog tlaka, ali je pri najvišoj dozi utjecao na smanjenje dijastoličkog krvnog tlaka. Srednje i visoke doze ramiprila pokazale su značajno sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u djece s potvrĎenom hipertenzijom.

Navedeni učinak nije bio vidljiv u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju s postupnim povećanjem doze i naknadnim randomiziranim ukidanjem terapije (withdrawal study) u trajanju od 4 tjedna, provedenom na 218 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6-16 godina (75% s primarnom hipertenzijom), u kojem je zabilježen umjeren povrat ("rebound") i dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka, ali ne i statistički značajan povrat na početne vrijednosti, u sve 3 ispitivane doze [niska doza (0,625 mg – 2,5 mg), srednja doza (2,5 mg – 10 mg) i visoka doza (5 mg – 20 mg)] ramiprila temeljene na tjelesnoj težini. Ramipril nije pokazao linearni terapijski odgovor na dozu u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji.

Bisoprolol

Apsorpcija

Bisoprolol se gotovo potpuno (> 90%) apsorbira iz probavnog sustava, a s obzirom na slab učinak prvog prolaza kroz jetru (oko 10%-15%)), bioraspoloživost mu nakon oralne primjene iznosi oko 85%-90%. Hrana ne utječe na bioraspoloživost. Maksimalne koncentracije u plazmi postiže unutar 2-3 sata.

TakoĎer je objavljeno da je brzina/opseg crijevne apsorpcije bisoprolola jako ovisan o pH i može varirati. Nakon oralne primjene 10 mg bisoprolol fumarata zdravim ispitanicima natašte, srednja vršna koncentracija bisoprolola u plazmi (Cmax) od približno 31,86 ng/mL postignuta je unutar otprilike 2 sata (Tmax).

Distribucija

Volumen raspodjele iznosi 3,2 l/kg. Oko 30% bisoprolola veže se za proteine plazme, u omjeru 1:1 izmeĎu metabolizma u jetri i izlučivanja putem bubrega.

Studije na životinjama su pokazale da se bisoprolol brzo i opsežno distribuira, te da u usporedbi s metoprololom i propranololom u malom stupnju prodire kroz krvno-moždanu barijeru i placentu.

21

62611009182100

Biotransformacija

Bisoprolol je umjereno topiv u lipidima. Podložan je samo umjerenom metabolizmu jetre. U metabolizmu bisoprolola otkriveni su samo oksidativni putevi, bez naknadne konjugacije. Metabolizira se prvenstveno CYP3A4 na neaktivne metabolite, a metabolizira se i CYP2D6, što se ne čini klinički značajnim. Nakon o dealkilacije slijedi oksidacija na 3 metabolita karboksilne kiseline. 3 metabolita su lišena antagonističke aktivnosti β adrenoceptora kod čovjeka. Lijek takoĎer nije stereoselektivno metaboliziran kod čovjeka i ne podliježe genetskom oksidacijskom polimorfizmu tipa krhotina. Oko 50% doze bisoprorolola izlučuje se u urin nepromijenjeno i jednak udio se metabolizira u jetri; osim toga, budući da bisoprolol nije lijek s visokim klirensom jetre, pokazuje samo umjereni klirens jetre, a time i mali učinak jetrenog 'prvog prolaza' (≤ 10%) nakon oralne primjene.

Eliminacija

Bisoprolol se iz tijela izlučuje na dva načina. Oko 50% se metabolizira u jetri do nedjelatnih metabolita, koji se potom izlučuju bubrezima. Preostalih 50% izlučuje se bubrezima u nemetaboliziranom obliku.

U fecesu je otkriveno manje od 2% doze. Ukupni klirens iznosi oko 15 l/h. Poluvrijeme u plazmi je 10-12 sati, a djelovanje traje 24 sata pri doziranju jedanput na dan. Poluvrijeme eliminacije iz plazme povećava se na oko 18 sati u bolesnika s oštećenjem bubrega ili na oko 13 sati u bolesnika s cirozom jetre.

Linearnost/nelinearnost

Kinetika bisoprolola je linearna i ovisi o dobi bolesnika. Koncentracije u plazmi proporcionalne su primijenjenoj dozi u rasponu doza od 5 mg do 20 mg i više.

Posebne skupine

Bolesnici s oštećenom jetrenom funkcijom

Farmakokinetički parametri ispitivani su u 18 bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, uključujući cirozu. Poluvrijeme eliminacije T1/2 nakon 7 dana liječenja sa 10 mg bisoprolola na dan iznosilo je 13,5 sati, a vršna koncentracija u serumu iznosila je 62 g/l (u zdravih dobrovoljaca 36 g/l) što nije dovelo do klinički značajnih promjena u farmakodinamičkim parametrima.

Bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom

U 12 tjedana bili su kontrolirani bolesnici na dijalizi koji su zbog hipertenzije primali 2,5 mg ili 5 mg bisoprolola dnevno. Farmakokinetički parametri usporeĎeni su s kontrolnom skupinom zdravih dobrovoljaca. Poluvrijeme eliminacije T1/2 lijeka značajno je produljeno u danima bez dijalize, u usporedbi sa skupinom dobrovoljaca. Cmax u bolesnika koji su primali dozu od 2,5 mg bisoprolola bio je gotovo jednak Cmax u zdravih dobrovoljaca koji su primali 5 mg.

Oralni klirens (CL/F) bisoprolola u pozitivnoj je korelaciji s klirensom kreatinina (CLcr), što ukazuje da je bubrežna funkcija djelomično odgovorna za interindividualnu varijabilnost farmakokinetike bisoprolola.

Starije osobe

Farmakokinetika bisoprorolola ne mijenja se na klinički relevantnu razinu u starijih osoba. Prilagodba doze nije potrebna zbog dobi pacijenta.

Bolesnici sa zatajenjem srca

U bolesnika s kroničnim zatajenjem srca (NYHA faza III) razine bisoprolola u plazmi su veće, a poluvijek se produžuje u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Maksimalna koncentracija plazme u stabilnom stanju je 64±21 ng/ml u dnevnoj dozi od 10 mg, a poluvijek je 17±5 sati.

22

62611009182100

Ramipril

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene ramipril se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta; vršne koncentracije ramiprila u plazmi postižu se unutar jednog sata. Prema mjerenjima u mokraći, apsorpcija iznosi najmanje 56% i hrana u gastrointestinalnom traktu značajno ne utječe na apsorpciju ramiprila. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata nakon peroralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila iznosi 45%.

Vršne koncentracije ramiprilata u plazmi, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, postižu se 2 – 4 sata nakon primjene ramiprila. Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija ramiprilata u plazmi kod doziranja jedanput na dan uobičajenim dozama ramiprila postižu se otprilike četvrtog dana liječenja.

Distribucija

Vezanje ramiprila na proteine u serumu iznosi oko 73%, a ramiprilata oko 56%.

Ramiprilat se u velikoj mjeri veže za angiotenzin konvertirajući enzim u koncentracijama sličnim onima od enzima i polako uspostavlja ravnotežu.

Ramipril se brzo uklanja iz krvi i distribuira u različita tjelesna tkiva, pri čemu jetra, bubrezi i pluća pokazuju izrazito veće koncentracije ramiprila nego u krvi. Volumen distribucije je oko 90 l, relativni volumen raspodjele ramiprilata oko 500 l.

Biotransformacija

Ramipril se gotovo u potpunosti metabolizira u aktivni djelatni metabolit ramiprilat karboksilesterazama, u diketopiperazin ester, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramipririla i ramiprilat, koji su svi neaktivni.

Eliminacija

Nakon oralne primjene ramiprila, oko 60% izvornog lijeka i njegovih metabolita izlučuje se mokraćom, a oko 40% fecesom. Lijek pronaĎen u fecesu može predstavljati izlučivanje metabolita putem žuči i/ili neapsorbirani lijek. Manje od 2% primijenjene doze nalazi se u urinu u obliku nepromijenjenog ramiprila. Metaboliti se uglavnom izlučuju putem bubrega.

Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazično. Početni brzi pad, predstavlja distribuciju lijeka i ima poluvrijeme eliminacije od 2-4 sata. Zbog njegovog snažnog vezanja na angiotenzin konvertirajući enzim (ACE) i spore disocijacije enzima, ramiprilat pokazuje dvije faze eliminacije. Faza prividne eliminacije ima poluvrijeme eliminacije od 9-18 sati, a terminalna faza eliminacije ima produljeno poluvrijeme eliminacije > 50 sati. Poluvrijeme ramiprilata, nakon primjene jedne doze od 10 mg ramiprila kod zdravih dobrovoljaca, procjenjuje se na izmeĎu 1,1 do 4,5 sati tijekom faze brze početne distribucije i oko 110 sati tijekom faze spore eliminacije.

Nakon primjene jednokratne dnevne doze ramiprila od 5 do 10 mg u zdravih dobrovoljaca, poluvrijeme koncentracije ramiprilata iznosilo je 13 do 17 sati tijekom brze početne faze distribucije i oko 110 sati tijekom spore eliminacije.

Nakon ponovljenih doza ramiprila od 5 do 10 mg jedanput na dan, poluvrijeme koncentracija ramiprilata iznosilo je 13 – 17 sati pri čemu je kod primjene nižih doza (1,25 – 2,5 mg) bilo dulje. Ova je razlika povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima za vezanje ramiprilata. Stanje dinamičke ravnoteže koncentracije ramiprila i ramiprilata u plazmi postiže se nakon 2 do 4 dana liječenja kod svakodnevnog doziranja uobičajenom dozom. Ne očekuje se značajno nakupljanje ramiprilata kod ponovljenih doza jednom dnevno u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Linearnost/nelinearnost

Studije su pokazale da je maksimalna koncentracija ramiprilata u serumu izravno povezana s dozom. Čini se da je opseg apsorpcije i hidrolize ramiprila ramiprilatu sličan u rasponu doza od 5 do 50 mg jer je

23

62611009182100

maksimalna koncentracija ramiprilata u plazmi bila linearno povezana s dozom ramiprila u tom rasponu. Mala nelinearnost u odnosu izmeĎu doze i koncentracija ramiprila i ramiprilata u plazmi nakon doza od 10 i 20 mg u zdravih dobrovoljaca bila je premala da bi ukazivala na bilo kakav vjerojatni klinički značaj.

Posebne skupine

Bolesnici s poremećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre metabolizam ramiprila u ramiprilat bio je produljen zbog smanjene aktivnosti jetrenih esteraza pri čemu su razine ramiprila u plazmi u ovih bolesnika bile povećane. Ipak, vršne koncentracije ramiprilata u ovih bolesnika, nisu se razlikovale od onih s normalnom funkcijom jetre

Bolesnici s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega izlučivanje ramiprilata je smanjeno, a bubrežni klirens ramiprilata proporcionalno je povezan s klirensom kreatinina. To rezultira povećanim koncentracijama ramiprilata u plazmi koje se sporije smanjuju nego u osoba s normalnom funkcijom bubrega.

Preporuča se prilagodba doze temeljena na klirensu kreatinina kod osoba s oštećenjem funkcije bubrega.

Dojenje

Jedna oralna doza ramiprila proizvela je nemjerljivu razinu ramiprila i njegovog metabolita u majčinom mlijeku. MeĎutim, učinak višestrukih doza nije poznat.

Stariji

Jednodozna farmakokinetička studija provedena u ograničenom broju starijih bolesnika pokazala je da su vršne razine ramiprilatta i AUC za ramiprilat veće u starijih bolesnika. Srednja vršna koncentracija i poluvijek ramiprila u serumu bili su nešto veći kod starijih osoba nego kod mlaĎih dobrovoljaca. TakoĎer, oporavak mokraćnog sustava nije se činio drugačijim od mlaĎih volontera. Tako su farmakokinetski podaci ramipririla i ramiprilata u gerijatrijskih bolesnika (65 – 76 godina) bili slični odgovarajućim nalazima kod mlaĎih, zdravih ispitanika. MeĎutim, zabilježene su i veće cirkulirajuće koncentracije ramiprilata u starijih dobrovoljaca (srednja dob od 77 godina, raspon od 61 do 84 godine), unatoč naizgled normalnoj funkciji bubrega, u usporedbi s mlaĎim dobrovoljcima (dobni raspon od 21 do 30 godina).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je u 30 pedijatrijskih bolesnika s hipertenzijom, u dobi od 2 – 16 godina, težine ≥ 10 kg. Nakon primjene doza od 0,05 – 0,2 mg/kg, ramipril se brzo i opsežno metabolizira u ramiprilat. Vršne koncentracije ramiprilata u plazmi javljaju se unutar 2 -3 sata. Klirens ramiprilata visoko korelira s logaritmom tjelesne težine (p<0,001) kao i s dozom (p<0,001). Klirens i volumen distribucije povećavao se s porastom dobi djece u svakoj doznoj skupini. Doza od 0,05 mg/kg u djece postigla je razinu izloženosti usporedivu s onima u odraslih liječenih s 5 mg ramiprila. Doza od 0,2 mg/kg tjelesne težine u djece je rezultirala razinama izloženosti višim od maksimalne preporučene doze od 10 mg dnevno u odraslih.

Bolesnici sa zatajenjem srca

Farmakokinetika ramiprila ispitivana je u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA III-IV) nakon jedne oralne doze od 5 mg. Maksimalna razina ramiprila u plazmi iznosila je 57,0 ± 26,8 ng/ml nakon 1,4 h; t1/2 iznosila je 2,4 ± 1,2 sata. Najviša razina ramiprilata bila je 27,9 ± 24 ng/ml nakon 4,6 h; t1/2 za aktivni spoj iznosio je 6 ± 4,2 h. Ukupan oporavak ramiprila i metabolita u urinu bio je u prosjeku 39 ± 17,5% unutar 96 h. Devedeset i pet posto inhibicije ACE aktivnosti uočena je u svih bolesnika, a 80% inhibicija trajala je 24 h. Razine lijeka u plazmi i aktivnog metabolita bile su više i ostale su mjerljive

24

62611009182100

duže, s održivijom inhibicijom aktivnosti ACE nego što je prijavljeno kod zdravih dobrovoljaca. Stvaranje aktivnog metabolita ramiprilat nije smanjeno, ali je odgoĎeno. Ovi rezultati pokazuju da niska doza može biti prikladna za ove bolesnike, koristeći pojedinačnu titraciju, s nižim dozama (1,25-2,5 mg) u početku i da doze iznad 5 mg rijetko mogu biti potrebne.

Rase

Antihipertenzivni učinak inhibitora enzima koji pretvaraju angiotenzin općenito je niži u crnih bolesnika nego u ne-crnaca (vidjeti dio 4.4).

Bisoprolol

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti.

Ispitivanja reprodukcijske toksikologije bisoprolola nisu pokazala utjecaj na plodnost i reprodukciju. Kao i drugi beta-blokatori, bisoprolol je u visokim dozama bio toksičan za majku (smanjen unos hrane i smanjenje tjelesne mase) i embrij, odnosno fetus (povećana resorpcija, manja težina potomka pri okotu, kasniji fizički razvoj), ali nije bio teratogen.

Ramipril

Akutna toksičnost nije utvrĎena kod oralne primjene ramiprila u glodavaca i pasa.

Ispitivanja kronične oralne primjene provedena su u štakora, pasa i majmuna. Znaci promjena elektrolita u plazmi i promjene krvne slike naĎeni su u 3 vrste. Kao ekspresija farmakodinamičke aktivnosti ramiprila, izrazito povećanje jukstaglomerularnog aparata primijećeno je u pasa i majmuna u dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Dnevne doze od 2, 2,5 i 8 mg/kg tjelesne mase na dan štakori, psi i majmuni podnosili su bez štetnih učinaka.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora, kunića i majmuna nisu pokazala teratogena svojstva.

Fertilnost nije bila poremećena u mužjaka i ženki štakora.

Primjena ramiprila u ženki štakora u fetalnom periodu i laktaciji uzrokovala je ireverzibilna oštećenja bubrega (dilatacija renalnog pelvisa) u mladunčadi pri dnevnoj dozi od 50 mg/kg ili više.

Sveobuhvatno testiranje mutagenosti s nekoliko sistema testiranja nije dalo dokaze mutagenih ili genotoksičnih svojstava ramiprila.

Procjena rizika za okoliš

Byol Combi sadrži poznate aktivne tvari, bisoprolol i ramipril. Byol Combi propisat će se kao izravna zamjena za pojedinačne doze bisoprolola i ramiprila, tako da neće biti povećanja izloženosti okolišu.

Sadržaj kapsule: laktoza hidrat

25

62611009182100

poli(vinilni alkohol) karmelozanatrij, umrežena (E468) natrijev stearilfumarat

celuloza, mikrokristalična kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni krospovidon (vrste A)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Žuta film ovojnica AquaPolish P: hipromeloza (E464) hidroksipropilceluloza trigliceridi, srednje duljine lanca talk (E553b)

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

Ovojnica kapsule: titanijev dioksid (E171) želatina

željezov oksid, crveni (E172) (u kapsuli 5 mg/2,5 mg; 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg)

željezov oksid, žuti (E172) (u kapsuli 2,5 mg/1,25 mg; 2,5 mg/2,5 mg; 5 mg/2,5 mg; 5 mg/5 mg, 10 mg/5 mg)

kinolin žuta (E104) (u kapsuli 2,5 mg/1,25 mg; 2,5 mg/2,5 mg; 5 mg/2,5 mg)

Tinta za označavanje: šelak (E904)

željezni oksid, crni (E172) propilenglikol

amonijak, koncentrirana otopina kalijev hidroksid

Nije primjenjivo.

2 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

Blisteri od laminata BOPA/ALU/PVC i aluminijske folije. Blisteri i uputa o lijeku pakirani su u kartonsku kutiju.

26

62611009182100

Veličine pakiranja od 10, 30, 60 i 100 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Byol Combi sadrži dvije djelatne tvari, bisoprololfumarat i ramipril u jednoj kapsuli:

 Ramipril je inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE). Djeluje tako da širi krvne žile, što vašem srcu olakšava pumpanje krvi kroz njih.

 Bisoprololfumarat pripada skupini lijekova koji se zovu beta blokatori. Beta blokatori usporavaju otkucaje srca i omogućuju da srce učinkovitije pumpa krv kroz tijelo.

Byol Combi koristi se za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije) i/ili kroničnog zatajenja srca s disfunkcijom lijeve srčane klijetke (stanje u kojem srce ne može pumpati dovoljno krvi kako bi zadovoljilo potrebe tijela što rezultira nedostatkom zraka i oticanjem) i/ili za smanjenje i bolesti arterija (stanje u kojem je opskrba srca krvlju smanjena ili blokirana) i koji su već imali srčani udar i/ili operaciju poboljšavanje opskrbe srca proširivanjem krvnih žila koje ga njome opskrbljuju, ili kod dijabetisa s barem jednim čimbenikom kardiovaskularnog rizika.

Umjesto uzimanja bisoprololfumarata i ramiprila kao zasebnih kapsula, sada ćete uzimati samo jednu kapsulu Byol Combi koja sadrži obje djelatne tvari u istim dozama kao kad ste ih uzimali odvojeno.

Nemojte uzimati Byol Combi

 ako ste alergični na bisoprolol ili na bilo koji drugi beta-blokator, na ramipril ili na bilo koji drugi ACE inhibitor, ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

 ako imate zatajivanje srca koje se iznenada pogoršalo i/ili zahtijeva bolničko liječenje  ako imate kardiogeni šok (ozbiljno akutno stanje srca koje uzrokuje nizak krvni tlak)  ako imate odreĎena stanja srca koja uzrokuju vrlo spore ili nepravilne otkucaje srca

(atrioventrikularni blok drugog ili trećeg stupnja, sinusatrijski blok, sindrom bolesnog sinusnog čvora)

 ako imate usporenu srčanu frekvenciju  ako imate vrlo nizak krvni tlak

 ako bolujete od teške astme ili druge teške kronične bolesti pluća

 ako imate teške probleme s cirkulacijom u Vašim udovima (kao što je Raynaudov sindrom), koji mogu uzrokovati trnce, bljedilo ili modru boju prstiju šake i/ili stopala

 ako imate neliječeni feokromocitom, rijetki tumor (srži) nadbubrežne žlijezde  ako imate metaboličku acidozu, stanje kad postoji previše kiseline u krvi

 ako ste doživjeli simptome poput piskanja pri disanju, oticanje lica, jezika ili grla, intenzivan svrbež ili izražen kožni osip, a koji su povezani s prethodnim uzimanjem inhibitora enzima konvertaze angiotenzina (ACE inhibitora) ili ukoliko ste Vi ili član Vaše obitelji doživjeli ove simptome pod bilo kakvim uvjetima (stanje koje se naziva angioedem - vrsta koprivnjače s naglim oticanjem lica i vrata),

 ako ste više od 3 mjeseca trudni (bolje je ne uzimati Byol Combi u ranoj trudnoći – vidi naslov „Trudnoća“),

 ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren

 ako primate dijalizu ili bilo kakvu drugu vrstu filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se koristi, Byol Combi možda nije prikladan za Vas

 ako imate poteškoće s bubrezima kada je smanjena njihova opskrba krvlju (stenoza bubrežne arterije),

 ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi u liječenju zatajenja srca jer je povećan rizik za nastanak angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat) (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“ i „Drugi lijekovi i Byol Combi“).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Byol Combi ako:  bolujete od šećerne bolesti (dijabetesa)

 imate poteškoće s bubrezima (uključujući transplantaciju bubrega) ili ako idete na hemodijalizu  imate poteškoće s jetrom

 imate stenozu aorte i mitralnog zalistka (suženje glavne krvne žile koja izlazi iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja opskrbljuje bubrege krvlju)

 ako imate povišenu razinu hormona aldosterona u krvi (primarni aldosteronizam)

 imate zatajivanje srca ili drugih poteškoća sa srcem kao što su manji poremećaji srčanog ritma ili teški bolovi u prsima pri mirovanju (Prinzmetalova angina)

 bolujete od kolagenske vaskularne bolesti (bolesti vezivnog tkiva) npr. sistemskog eritemskog lupusa ili sklerodermije

 ste na dijeti sa smanjenim sadržajem soli ili uzimate nadomjeske soli koji sadržavaju kalij (previše kalija u krvi može uzrokovati promjene u broju otkucaja srca)

 ste nedavno imali proljev ili ste povraćali, ili ste dehidrirani (Byol Combi može uzrokovati pad vrijednosti krvnog tlaka)

 se morate podvrgnuti postupku afereze LDL-a (postupak pomoću kojeg se kolesterol odstranjuje iz krvi pomoću aparata)

 se spremate podvrgnuti ili idete na postupak desenzibilizacije radi ublažavanja alergije na ubode pčela i osa

 postite ili ste na strogoj dijeti

 ćete biti u anesteziji i/ili idete na veliku operaciju

 imate bilo kakve poteškoće s cirkulacijom u rukama ili nogama  imate astmu ili drugu kroničnu bolest pluća

 imate (ili ste imali) psorijazu

 imate tumor nadbubrežne žlijezde (feokromocitom)

 imate poremećaj rada štitnjače (Byol Combi može prikriti simptome preaktivne štitnjače.)

 imate angioedem (teška alergijska reakcija s oticanjem lica, usana, jezika ili grla što može imati za posljedicu otežano gutanje ili disanje). Ovo se može javiti bilo kada tijekom liječenja. Ako Vam se razviju takvi simptomi, treba odmah prekinuti s uzimanjem lijeka Byol Combi i odmah se javiti svom liječniku

 ste pripadnik crne rase možete imati veći rizik za nastanak angioedema i ovaj lijek može biti manje učinkovit u smanjenju Vašeg krvnog tlaka nego kod pripadnika drugih rasa

 uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.

- aliskiren.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima. Vidjeti takoĎer informacije pod naslovom “Nemojte uzimati Byol Combi”.

 ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, povećan je rizik za nastanak angioedema:  racekadotril (primjenjuje se za liječenje proljeva)

 sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostale lijekove koji pripadaju skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori mTOR-a (primjenjuju se za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa

 sakubitril (dostupan u fiksnoj kombinaciji s valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajnog zatajenja srca.

Nemojte naglo prekinuti uzimanje lijeka Byol Combi budući da to može uzrokovati ozbiljno pogoršanje stanja Vašeg srca. Liječenje se ne smije naglo prekinuti, osobito u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću srca.

Obavijestite svog liječnika ukoliko ste (ili planirate ostati) trudni. Liječenje s lijekom Byol Combi ne preporučuje se u ranoj trudnoći te se ne smije uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće budući da može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu ako ga uzimate nakon trećeg mjeseca trudnoće (vidi naslov „Trudnoća“).

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Byol Combi u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina se ne preporučuje.

Drugi lijekovi i Byol Combi

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Drugi lijekovi mogu utjecati na učinkovitosti liječenja s lijekom Byol Combi ili Byol Combi može mijenjati učinkovitost drugih lijekova. Ovakva vrsta interakcije može imati za posljedicu manju učinkovitost jednog ili oba lijeka. TakoĎer može povećati učestalost nuspojava ili njihovu ozbiljnost.

Obavezno obavijestite svojeg liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

 lijekovi koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka ili bolesti srca (kao amiodaron, amlodipin, klonidin, glikozidi digitalisa, diltiazem, dizopiramid, felodipin, flekainid, lidokain, metildopa, moksonidin, prokainamid, propafenon, kinidin, rilmenidin, verapamil)

 druge lijekove za liječenje visokog tlaka, uključujući blokatore angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (vidjeti takoĎer informacije pod naslovima “Nemojte uzimati Byol Combi” i “Upozorenja i mjere opreza”) ili diuretike (lijekove koji povećavaju izlučivanje mokraće proizvedene u bubrezima)

 lijekovi koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid), nadomjesci kalija ili soli koje sadrže kalij, drugi lijekovi koji mogu povećati razinu kalija u Vašem tijelu (poput heparina, lijeka koji se upotrebljava za razrjeĎivanje krvi; trimetoprima i kotrimoksazola, poznat još kao i trimetoprim/sulfametoksazol za liječenje infekcije uzrokovane bakterijama)

 lijekovi koji štede kalij, a koriste se u liječenju zatajivanja srca: eplerenon i spironolakton pri dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan

 simpatomimetici koji se koriste u liječenju šoka (adrenalin, noradrenalin, dobutamin, izoprenalin, efedrin)

 estramustin koji se koristi u liječenju raka

 lijekove koji se često primjenjuju u liječenju proljeva (racekadotril) ili za sprječavanje odbacivanje presaĎenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lijekovi koji pripadaju skupini koja se naziva inhibitori mTOR-a). Vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”

 sakubitril/valsartan (primjenjuje se u liječenju dugotrajnog zatajenja srca). Vidjeti dijelove „Nemojte uzimati Byol Combi“ i „Upozorenja i mjere opreza“

 litij za liječenje manije ili depresije

 neki lijekovi za liječenje depresije kao što su imipramin, amitriptilin, inhibitori monoamin oksidaze (MAO) (osim inhibitora MAO-B)

 neki lijekovi za liječenje shizofrenije (antipsihotici)

 neki lijekovi za liječenje epilepsije (fenitoin, barbiturati poput fenobarbitala)  anestetici tijekom kirurških zahvata

 vazodilatatori, uključujući nitrate (lijekovi koji šire krvne žile)  trimetoprim za liječenje infekcija

 imunosupresivi (lijekovi koji smanjuju obrambeni mehanizam tijela), poput ciklosporina, koji se koristi u liječenju autoimunih bolesti ili nakon transplantacije u svrhu sprječavanja odbacivanja organa

 alopurinol za liječenje gihta

 parasimpatomimetici, za liječenje stanja poput Alzheimerove bolesti ili glaukoma

 beta-blokatori koji se primjenjuju lokalno za liječenje glaukoma (povišeni očni tlak)  meflokin, koji se koristi za sprječavanje ili liječenje malarije

 baklofen za liječenje krutosti mišića koja se pojavljuje kod bolesti poput multiple skleroze,

 soli zlata, osobito u intravenoznoj primjeni (koriste se u liječenju simptoma reumatoidnog artritisa)  lijekove koji se koriste u liječenju šećerne bolesti poput inzulina, metformina, linagliptina,

saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina

 nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) poput ibuprofena ili diklofenaka ili visoke doze acetilsalicilatne kiseline za liječenje artritisa, glavobolje, bolova ili upale.

Byol Combi s hranom, pićem i alkoholom Poželjno je uzimati Byol Combi prije obroka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ukoliko mislite da ste (ili da ćete ostati) trudni, o tome morate odmah obavijestiti svog liječnika. Vaš liječnik Vam može savjetovati da prestanete uzimati lijek Byol Combi prije nego zatrudnite ili ukoliko želite zatrudnjeti ili Vam može propisati drugi lijek čim saznate da ste trudni umjesto lijeka Byol Combi. Liječenje lijekom Byol Combi se ne preporučuje u ranoj trudnoći te se ne smije uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće budući da može ozbiljno naškoditi Vašem djetetu nakon trećeg mjeseca

trudnoće.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ukoliko dojite ili ćete započeti s dojenjem. Ženama koje doje ne preporučuje se uzimati lijek Byol Combi te Vam Vaš liječnik može propisati drugi lijek ukoliko želite nastaviti s dojenjem, osobito ako Vam je dijete novoroĎenče ili je roĎeno prerano.

Upravljanje vozilima i strojevima

Byol Combi obično ne utječe na budnost, ali se mogu javiti omaglica ili slabost kod nekih bolesnika kao posljedica pada krvnog tlaka osobito na početku liječenja ili nakon promjena u liječenju, ili u kombinaciji s uzimanjem alkohola. Dogodi li se to Vama, Vaša sposobnost za upravljanje motornim vozilom ili strojem može biti umanjena.

Laktoza

Byol Combi 2,5 mg/1,25 mg tvrde kapsule sadrže 40,97 mg laktoze (20,49 mg glukoze i 20,49 mg galaktoze) po dozi. O tome treba voditi računa u bolesnika sa šećernom bolesti.

Byol Combi 2,5 mg/2,5 mg tvrde kapsule sadrže 40,97 mg laktoze (20,49 mg glukoze i 20,49 mg galaktoze) po dozi. O tome treba voditi računa u bolesnika sa šećernom bolesti.

Byol Combi 5 mg/2,5 mg tvrde kapsule sadrže 81,94 mg laktoze (40,97 mg glukoze i 40,97 mg galaktoze) po dozi. O tome treba voditi računa u bolesnika sa šećernom bolesti.

Byol Combi 5 mg/5 mg tvrde kapsule sadrže 81,94 mg laktoze (40,97 mg glukoze i 40,97 mg galaktoze) po dozi. O tome treba voditi računa u bolesnika sa šećernom bolesti.

Byol Combi 10 mg/5 mg tvrde kapsule sadrže 163,88 mg laktoze (81,94 mg glukoze i 81,94 mg galaktoze) po dozi. O tome treba voditi računa u bolesnika sa šećernom bolesti.

Byol Combi 10 mg/10 mg tvrde kapsule sadrže 163,88 mg laktoze (81,94 mg glukoze i 81,94 mg galaktoze) po dozi. O tome treba voditi računa u bolesnika sa šećernom bolesti.

Natrij

Byol Combi sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je jedna kapsula jedanput na dan. Progutajte kapsulu s čašom vode, ujutro prije jela.

Primjena u bolesnika s oštećenjem bubrega

Vaš će liječnik prilagoditi dozu lijeka Byol Combi u slučaju bolesti bubrega. Byol Combi se ne preporučuje ukoliko imate teško oštećenje bubrega.

Primjena u bolesnika s oštećenjem jetre

Vaš će liječnik pomno nadzirati početak liječenja lijekom Byol Combi u slučaju blage ili umjerene bolesti jetre.

Primjena u djece i adolescenata

Ne preporučuje se primjena lijeka u djece i adolescenata.

Ako uzmete više lijeka Byol Combi nego što ste trebali

Ako uzmete veći broj kapsula nego što Vam je propisano, odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku.

Pri predoziranju najvjerojatnije će se sniziti krvni tlak, što se može očitovati omaglicom ili nesvjesticom (ukoliko se ovo dogodi, lezite tako da Vam glava bude položena nisko, a noge budu na povišenom), ozbiljno otežanim disanjem, nevoljnim drhtanjem (zbog snižene vrijednosti šećera u krvi) i usporenim radom srca.

Ako ste zaboravili uzeti Byol Combi

Važno je svaki dan uzimati lijek jer se redovitim uzimanjem postiže bolji uspjeh u liječenju. Ako zaboravite uzeti dozu lijeka Byol Comi, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Byol Combi

Nemojte naglo prekinuti uzimati lijek Byol Combi niti mijenjati dozu, a da se najprije ne posavjetujete sa svojim liječnikom budući da ovo može uzrokovati ozbiljno pogoršanje stanja Vašeg srca. Liječenje se ne smije naglo prekinuti, osobito u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću srca.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prekinite uzimanje lijeka i obratite se odmah svojem liječniku ako se kod Vas pojave bilo koje od sljedećih nuspojava:

 teška omaglica ili nesvjestica zbog niskog krvnog tlaka (često - može se javiti u do 1 na 10 osoba)  pogoršanje zatajivanja srca što uzrokuje pojačan osjećaj nedostatka zraka i/ili zadržavanje tekućine

(često - može se javiti u do 1 na 10 osoba)

 oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, poteškoće u disanju (angioedem) (manje često - može se javiti u do 1 na 100 osoba)

 iznenadno piskanje pri disanju, bolovi u prsima, stezanje u prsima ili poteškoće u disanju (bronhospazam) (manje često - može se javiti u do 1 na 100 osoba)

 neuobičajeno brzo ili nepravilno lupanje srca , bolovi u prsima (angina) ili infarkt (vrlo rijetko - može se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

 slabost u rukama ili nogama, ili poteškoće s govorom koji mogu biti znak mogućeg moždanog udara (vrlo rijetko - može se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

 upala gušterače koja može uzrokovati teške bolove u trbuhu i leĎima povezano s općim lošim osjećajem (vrlo rijetko - može se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

 žuta boja kože ili bjeloočnice (žutica) koja može biti znak hepatitisa (vrlo rijetko - može se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

 kožni osip koji obično počinje s crvenim mrljama na licu, rukama ili nogama koji jako svrbe (multiformni eritem) (vrlo rijetko - može se javiti u do 1 na 10 000 osoba).

Byol Combi se obično dobro podnosi, ali, kao s bilo kojim lijekom, ljudi mogu doživjeti različite nuspojave, osobito na početku liječenja.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, kao i onu koja nije navedena u ovoj uputi, obratite se odmah liječniku ili ljekarniku:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  usporen rad srca.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  glavobolja

 omaglica

 nesvjestica, hipotenzija (nizak krvni tlak), posebice kod naglog sjedanja ili ustajanja  osjećaj trnaca ili obamrlosti dlanova ili stopala

 osjećaj hladnoće dlanova ili stopala  kašalj

 nedostatak zraka

 sinuitis (upala sinusa) ili bronhitis (upala bronha)  bol u prsima

 želučano-crijevni poremećaji poput mučnine, povraćanja, bolova u trbuhu, loše probave (dispepsije), proljeva, zatvora

 alergijske reakcije kao što su kožni osip, svrbež  grčevi ili bol u mišićima (mijalgija)

 osjećaj zamora  umor

 povišena razina kalija u krvi.

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)  vrtoglavica

 poremećaj okusa

 neobični osjeti na koži kao što su trnci, bockanje (parestezije)  poremećaj vida

 zujanje u ušima (tinitus)

 začepljenost nosa, teškoće u disanju, pogoršanje astme  rinitisa (upale nosne sluznice), nazalna kongestija

 naleti crvenila

 promijene raspoloženja  poremećaj spavanja

 depresija

 suhoća usta  znojenje

 poteškoće s bubrezima

 izlučivanje više vode (mokraće) nego inače tijekom dana  impotencija

 prekomjeran broj eozinofila (vrste bijelih krvnih stanica)  pospanost

 palpitacije (lupanje srca)  ubrzan rad srca

 nepravilan rad srca (poremećaji provoĎenja)  mišićna slabost

 artralgija (bolovi u zglobovima)

 lokalizirana oteklina (periferni edem)  vrućica

 smanjenje ili gubitak teka (anoreksija)

 promjene u laboratorijskim nalazima: povećanje broja odreĎenih bijelih krvnih stanica (eozinofilija), povećanje ureje u krvi, povišen kreatinin u krvi, povišena razina jetrenih enzima, visoka razina bilirubina u serumu

 povišena razina proteina u mokraći

 upala sluznice u ustima s malim ulceracijama

 povećanje grudi u muškaraca.

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)  noćne more, halucinacije

 smanjeno lučenje suza (suhoća očiju)

 crvenilo i svrbež očiju, otečene ili suzne oči  problemi sa sluhom

 upala jetre što može uzrokovati žutilo kože ili bjeloočnica  upala krvnih žila (vaskulitis)

 promjene u laboratorijskim nalazima: razine masnoća izvan granica normale, poremećaji krvi kao smanjeni broj bijelih i crvenih krvnih stanica, niski broj trombocita i niski hemoglobin.

Vrlo rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)  smetenost

 upala gušterače (koje može uzrokovati teške bolove u trbuhu i leĎima)  opadanje kose

 pojava ili pogoršanje ljuskastog kožnog osipa (psorijaza), osip nalik psorijazi  povećana osjetljivost kože na sunčevo svjetlo (reakcije fotosenzitivnosti).

Nepoznate (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaudov fenomen)

 niska razina natrija, vrlo niska razina šećera u krvi (hipoglikemija) kod bolesnika koji boluju od šećerne bolesti

 upala jezika.

Koncentrirana mokraća (tamne boje), osjećaj kao ili da ste bolesni, imate grčeve u mišićima, zbunjenost ili napadaje koje mogu biti posljedica neadekvatnog lučenja ADH (antidiuretskog hormona) mogu se javiti tijekom primjene ACE inhibitora. Ukoliko Vam se jave ovi simptomi, odmah se javite svom liječniku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika.

To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove mjere pomoći će u zaštiti okoliša.

Što Byol Combi sadrži

- Djelatne tvari u lijeku Byol Combi su bisoprololfumarat i ramipril. - Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule: laktoza hidrat, poli(vinilni alkohol), umrežena karmelozanatrij (E468),

natrijev stearilfumarat, mikrokristalična celuloza, kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni, krospovidon (vrste A), koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat.

Žuta film ovojnica AquaPolish P: hipromeloza (E464), hidroksipropilceluloza, trigliceridi srednje duljine lanca, talk (E553b), titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172).

Ovojnica kapsule: titanijev dioksid (E171), želatina, crveni željezov oksid (E172) (u kapsuli 5 mg/2,5 mg; 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg), žuti željezov oksid (E172) (u kapsuli 2,5 mg/1,25 mg; 2,5 mg/2,5 mg; 5 mg/2,5 mg; 5 mg/5 mg, 10 mg/5 mg), žuta boja kinolin (E104) (u kapsuli 2,5 mg/1,25 mg; 2,5 mg/2,5 mg; 5 mg/2,5 mg).

Tinta za označavanje: šelak (E904), crni željezni oksid (E172), propilenglikol, amonijak, koncentrirana otopina, kalijev hidroksid.

Kako Byol Combi izgleda i sadržaj pakiranja

Byol Combi 2,5 mg/1,25 mg tvrde kapsule

Kapica kapsule je žute boje s utisnutom crnom oznakom „2,5 mg“ i tijelo kapsule je bijele boje s utisnutom crnom oznakom „1,25 mg“.

Sadržaj kapsule:

Byol Combi 2,5 mg/1,25 mg; 2,5 mg/2,5 mg; 5 mg/2,5 mg; 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg tvrde kapsule sadrži ramipril bijeli do gotovo bijeli prašak i bisoprololfumarat u jednoj žutoj, bikonveksnoj, obloženoj, okrugloj kapsuli.

Byol Combi 10 mg/10 mg tvrde kapsule

sadrži ramipril bijeli do gotovo bijeli prašak i bisoprololfumarat u dvije žute, bikonveksne, obložene, okrugle kapsule

Blisteri od laminata BOPA/ALU/PVC i aluminijske folije. Blisteri i uputa o lijeku pakirani su u kartonsku kutiju.

Veličine pakiranja od 10, 30, 60 i 100 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Republika Hrvatska

Proizvođač

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

Adamed Pharma S.A., ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Poljska

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Poljska: Ramipril+Bisoprolol Sandoz

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u studenom 2023.

10 19 - 12 - 2023