Bylvay*

Lijek Bylvay indiciran je za liječenje progresivne obiteljske intrahepatične kolestaze (engl. progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC)) u bolesnika u dobi od 6 mjeseci i starijih (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju PFIC-a.

Doziranje

Preporučena doza odeviksibata je 40 μg/kg, a primjenjuje se peroralno jedanput dnevno, ujutro. Odeviksibat se može uzimati uz jelo ili natašte.

U Tablici 1. prikazani su jačina i broj kapsula koje treba svakodnevno uzimati, na temelju tjelesne težine, kako bi se postigla doza od 40 μg/kg dnevno.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Enterohepatička cirkulacija

Mehanizam djelovanja odeviksibata zahtijeva očuvanu enterohepatičku cirkulaciju žučnih kiselina i prijenos žučnih soli u žučne kanaliće. Stanja, lijekovi ili kirurški postupci koji narušavaju gastrointestinalni motilitet ili enterohepatičku cirkulaciju žučnih kiselina, uključujući prijenos žučnih soli u žučne kanaliće, mogu smanjiti djelotvornost odeviksibata. Zbog toga razloga, primjerice, bolesnici s PFIC2 koji uopće nemaju ili imaju manjak funkcije proteina pumpe za izbacivanje žučne soli (engl. Bile Salt Export Pump (BSEP)) (npr. bolesnici s BSEP3 podtipom PFIC2) neće odgovoriti na odeviksibat.

Klinički podaci o primjeni odeviksibata kod drugih podtipova PFIC-a, osim PFIC1 i PFIC2 su ograničeni.

Proljev

Kao česta nuspojava kod uzimanja odeviksibata prijavljen je proljev. Proljev može uzrokovati dehidraciju. Bolesnike treba redovito pratiti kako bi se osigurala primjerena hidracija tijekom epizoda proljeva (vidjeti dio 4.8). Može biti potreban privremeni ili trajni prekid liječenja u slučaju dugotrajnog proljeva.

5

Praćenje jetre

Povišene vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina zabilježene su u bolesnika koji su primali odeviksibat. Preporučuje se procjena jetrene funkcije za sve bolesnike prije početka liječenja odeviksibatom, uz praćenje u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za bolesnike s povišenim vrijednostima u testovima jetrene funkcije i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) potrebno je razmotriti češće praćenje.

Apsorpcija vitamina topljivih u u mastima

Prije započinjanja liječenja odeviksibatom za sve se bolesnike preporučuje procjena razina vitamina topivih u mastima (vitamina A, D, E) i međunarodnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR), uz praćenje u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Potrebno je propisati terapiju vitaminskim suplementima ako se dijagnosticira nedostatak vitamina topljivih u mastima.

Interakcije lijekova posredovane transporterima

900684323Odeviksibat je supstrat za efluksni transporter P-glikoprotein (P-gp). U odraslih zdravih ispitanika istodobna primjena itrakonazola, snažnog inhibitora P-glikoproteina, dovela je do povećanja izloženosti u plazmi pri primjeni jedne doze od 7200 μg odeviksibata za približno 50 do 60 %. To se povećanje ne smatra klinički značajnim. U in vitro ispitivanjima nisu utvrđene druge potencijalno značajne interakcije lijekova posredovane transporterima (vidjeti dio 5.2).

Interakcije lijekova posredovane citokromom P450

881634745U in vitro ispitivanjima odeviksibat nije pokazao indukciju enzime CYP (vidjeti dio 5.2).

881634586In vitro ispitivanja upućuju na to da je odeviksibat inhibitor enzima CYP3A4/5 (vidjeti dio 5.2).

U odraslih zdravih ispitanika istodobna primjena odeviksibata smanjila je površinu ispod krivulje (engl. area under the curve (AUC)) oralno primijenjenog midazolama (supstrata enzima CYP3A4) za 30 %, a izloženost 1-OH-midazolamu za manje od 20 %, što se ne smatra klinički značajnim.

881634867Nisu provedena ispitivanja interakcije s UDCA-om i rifampicinom.

U ispitivanju interakcija s lipofilnim kombiniranim oralnim kontraceptivima koji sadrže etinilestradiol (0,03 mg) i levonorgestrel (0,15 mg) provedenom u odraslih zdravih žena, istodobna primjena odeviksibata nije utjecala na AUC levonorgestrela te je smanjila AUC etinilestradiola za 17 %, što se ne smatra klinički značajnim. Nisu provedena ispitivanja interakcije s drugim lipofilnim lijekovima, pa se stoga ne može isključiti učinak na apsorpciju drugih lijekova topljivih u mastima.

U kliničkim su ispitivanjima u nekih bolesnika koji su primali odeviksibat zabilježene snižene razine vitamina topivih u masti. Potrebno je pratiti razine vitamina topivih u masti (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja interakcija u pedijatrijskih bolesnika. Ne očekuju se razlike između odrasle i pedijatrijske populacije.

6

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije za vrijeme terapije lijekom odeviksibat.

Trudnoća

Podaci o primjeni odeviksibata u trudnica ne postoje ili su ograničeni. Ispitivanjima provedenima na životinjama utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se primjena odeviksibata tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi koje ne upotrebljavaju kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se odeviksibat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne postoje dostatni podaci o izlučivanju odeviksibata u mlijeko životinja (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je donijeti odluku ili o prestanku dojenja ili o prestanku terapije/suzdržavanju od terapije odeviksibatom uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije za majku.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učincima na plodnost u ljudi. Ispitivanja provedena na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne učinke na plodnost ili reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Odeviksibat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljena nuspojava bio je proljev (32,2 %). Druge prijavljene nuspojave bile su blago do umjereno povećanje razine bilirubina u krvi (24,8 %), ALT-a (14 %) i AST-a (9,1 %), povraćanje ( 16,5 %), bol u abdomenu (11,6 %) te smanjenje razine vitamina D (11 %) i vitamina E (5 %).

Tablični popis nuspojava

U tablici je naveden popis nuspojava utvrđenih u kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s PFIC-om u dobi od 4 mjeseca do 25 godina (medijan je iznosio 3 godine i 7 mjeseci).

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava, kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

7

Predoziranje može dovesti do simptoma koji su posljedica pojačanih poznatih farmakodinamičkih učinaka lijeka, a to su uglavnom proljev i gastrointestinalni učinci.

8

Najveća doza primijenjena u zdravih ispitanika u kliničkim ispitivanjima iznosila je 10 000 μg odeviksibata kao jedna doza, i bila je bez ikakvih štetnih posljedica.

U slučaju predoziranja potrebno je liječiti simptome te uvesti odgovarajuće mjere potpore, sukladno potrebi.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi s djelovanjem na žuč i jetreno tkivo; ostali lijekovi s djelovanjem na žuč, ATK oznaka: A05AX05

Mehanizam djelovanja

Odeviksibat je reverzibilan, potentan, selektivan inhibitor ilealnih transportera žučne kiseline (engl. ileal bile acid transporter (IBAT)).

Farmakodinamički učinci

Odeviksibat djeluje lokalno u distalnom ileumu, gdje smanjuje ponovni unos žučnih kiselina i povećava klirens kiselina putem kolona, čime se smanjuje koncentracija žučnih kiselina u serumu. Stupanj smanjenja koncentracija žučnih kiselina u serumu nije u korelaciji sa sistemskom farmakokinetikom.

Klinička djelotvornost

9006841198Djelotvornost lijeka Bylvay u bolesnika s PFIC-om ocijenjena je u dvama ispitivanjima faze III i u ispitivanju faze II u kojem su se ispitivale doze (A4250-003) u pedijatrijskih bolesnika s kolestatskom bolesti jetre, uključujući PFIC. Ispitivanje A4250-005 bilo je 24-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u 62 bolesnika s potvrđenom dijagnozom PFIC-a tipa 1 ili tipa 2. Bolesnici su randomizirani 1:1:1 u skupinu koja je primala placebo ili u skupinu koja je primala 40 ili 120 μg/kg odeviksibata dnevno i stratificirani su prema tipu PFIC-a (1 ili 2) i dobi (od 6 mjeseci do 5 godina, od 6 do 12 godina i od 13 do ≤ 18 godina). Bolesnici s patološkim varijacijama gena ABCB11, koje su prediktivne za potpunu odsutnost proteina BSEP, te bolesnici čije su vrijednosti ALT-a bile veće od 10 × GGN (gornja granica normale) ili čije su vrijednosti bilirubina bile veće od 10 × GGN bili su isključeni. Pritom je 13 % bolesnika prethodno bilo podvrgnuto operaciji bilijarne diverzije. Bolesnici koji su dovršili ispitivanje A4250-005 mogli su biti uključeni u ispitivanje A4250-008, 72-tjedni otvoreni nastavak ispitivanja. Ukupno je 116 bolesnika bilo uključeno u ispitivanje A4250-008, uključujući 37 bolesnika koji su primali odeviksibat u ispitivanju A4250-005 i 79 bolesnika koji nisu bili liječeni. Rezultati su analizirani za ispitivanje A4250-005 i objedinjeni za ispitivanja A4250-005 i A4250-008, što predstavlja 96 tjedana liječenja za bolesnike koji su završili liječenje odeviksibatom u oba ispitivanja. Primarna mjera ishoda u ispitivanju A4250-005 i A4250-008 bio je udio bolesnika kod kojih je zabilježeno smanjenje koncentracija žučne kiseline u serumu natašte od barem 70 % te koji su postigli razinu od ≤ 70 µmol/l u 24. tjednu.

Sekundarna mjera ishoda bio je omjer pozitivnih ocjena pruritusa na razini bolesnika tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja na temelju instrumenta ishoda koji je prijavio promatrač (engl. observer-reported outcome (ObsRO)). Pozitivna ocjena pruritusa bio je rezultat od ≤ 1 ili poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost od barem jednog boda. Ocjenjivanja pruritusa provodila su se ujutro i uvečer primjenom ljestvice od pet bodova (0-4). Dodatne sekundarne mjere ishoda obuhvaćale su promjene do kraja liječenja u odnosu na početnu vrijednost u pogledu parametara rasta, sna (prema instrumentu ObsRO) i ALT-a.

9

900684254Medijan (raspon) dobi bolesnika u ispitivanju A4250-005 iznosio je 3,2 (0,5 do 15,9) godina; 50 % bolesnika bili su muškarci, a njih 84 % bili su bijelci. Uz to, 27 % bolesnika imalo je PFIC tipa 1, a njih 73 % imalo je PFIC tipa 2. Prije početka liječenja, 81 % bolesnika liječeno je UDCA-om, 66 % rifampicinon, a 89 % bolesnika liječeno je UDCA-om i/ili rifampicinom. Početno oštećenje funkcije jetre prema klasifikaciji Child-Pugh bilo je blago u 66 % i umjereno u 34 % bolesnika. Početni srednji (SD) eGFR iznosio je 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Početne srednje vrijednosti (SD) ALT-a, AST-a i bilirubina iznosile su 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l, odnosno 3,2 (3,57) mg/dl. Početna srednja (SD) ocjena pruritusa (raspon: 0-4) i koncentracije žučnih kiselina u serumu bili su slični u bolesnika liječenih odeviksibatom (2,9 [0,089], odnosno 252,1 [103,0] µmol/l) i u bolesnika koji su primali placebo (3,0 [0,143], odnosno 247,5 [101,1] µmol/). Demografske i osnovne karakteristike objedinjene populacije ispitivanja faze III općenito su bile u skladu s populacijom ispitivanja A4250-005. Ukupno 36 (30 %) bolesnika imalo je PFIC tip I, 70 (58 %) imalo je PFIC tip 2; 7 (6 %) imalo je PFIC tip 3, 4 (3 %) imalo je epizodni oblik PFIC-a, a po 2 (2 %) imalo je PFIC tip 4 i PFIC tip 6.

U Tablici 4. predstavljeni su rezultati usporedbe ključnih rezultata djelotvornosti između odeviksibata i placeba u ispitivanju A4250-005. Ti su podaci prikazani grafički tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja na Slici 1. (koncentracije žučnih kiselina u serumu) te slici 2. (rezultati procjene češanja).

Apsorpcija

Apsorpcija odeviksibata nakon peroralne primjene je minimalna; podaci o apsolutnoj bioraspoloživosti u ljudi nisu dostupni, a procijenjena relativna bioraspoloživost iznosi < 1 %. Vršna koncentracija odeviksibata u plazmi (Cmax) postiže se u roku od 1 do 5 sati. Simulirane vrijednosti Cmax u pedijatrijskoj populaciji bolesnika s PFIC-om za doze od 40 i 120 μg/kg dnevno iznose 0,211 ng/ml, odnosno 0,623 ng/ml, a vrijednosti AUC-a iznose 2,26 ng × h/ml, odnosno 5,99 ng × h/ml. Nakon primjene jedne doze dnevno dolazi do minimalnog nakupljanja odeviksibata.

Učinak hrane

Sistemska izloženost odeviksibatu nije prediktor za djelotvornost. Stoga se ne smatra potrebnom prilagodba doze za učinke hrane . Istodobno uzimanje obroka s visokim udjelom masnoća

(800 - 1000 kalorija s približno 50 % ukupnog kalorijskog sadržaja obroka iz masti) dovelo je do smanjenja vrijednosti Cmax i AUC0-24 od približno 72 % i 62 % u usporedbi s primjenom u uvjetima natašte. Kada je odeviksibat posipan po kaši od jabuka, uočena su smanjenja vrijednosti Cmax i AUC0-24 od približno 39 % i 36 % u usporedbi s primjenom u uvjetima natašte. Uzimajući u obzir izostanak odnosa PK/PD i potrebu za posipanjem sadržaja kapsule odeviksibata na hranu za mlađu djecu, odeviksibat se može uzimati s hranom.

Distribucija

Odeviksibat se više od 99 % vezuje na proteine ljudske plazme. Srednje vrijednosti prividnog volumena distribucije (V/F) prilagođene za tjelesnu težinu u pedijatrijskoj populaciji za režime doziranja od 40 i 120 μg/kg dnevno iznose 40,3, odnosno 43,7 l/kg.

881634475Biotransformacija

Odeviksibat se minimalno metabolizira u ljudi.

Eliminacija

Nakon primjene jedne peroralne doze od 3000 μg radioaktivno obilježenog odeviksibata u zdravih odraslih osoba, prosječni postotak primijenjene doze nađen u stolici iznosio je 82,9 % u stolici; manje od 0,002 % izlučeno je u urinu. Utvrđeno je da više od 97 % fekalne radioaktivnosti čini nepromijenjeni odeviksibat.

Srednje vrijednosti prividnog ukupnog klirensa CL/F normaliziranog za tjelesnu težinu u pedijatrijskoj populaciji za dozne režime od 40 i 120 μg/kg dnevno iznose 26,4, odnosno 23,0 l/kg/h, a srednja vrijednost poluvijeka iznosi približno 2,5 sati.

Linearnost/nelinearnost

Vrijednosti Cmax i AUC0-t povećavale su se s povećanjem doza na način proporcionalan dozi; međutim, s obzirom na visoku interindividualnu varijabilnost od približno 40 %, proporcionalnost dozi ne može se točno ocijeniti.

13

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U skladu s mehanizmom i mjestom djelovanja odeviksibata u probavnom sustavu, nije uočen nikakav odnos između sistemske izloženosti i kliničkih učinaka. Nadalje, nije utvrđen odnos doze i odgovora za ispitane raspone doze od 10-200 μg/kg dnevno i PD parametre C4 i FGF19.

Posebne populacije

Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetikama odeviksibata s obzirom na dob, spol ili rasu.

Oštećenje funkcije jetre

Većina bolesnika s PFIC-om imala je određeni stupanj oštećenja funkcije jetre zbog bolesti. Jetreni metabolizam odeviksibata nije značajna komponenta u eliminaciji odeviksibata. Analiza podataka iz placebom kontroliranog ispitivanja provedenog u bolesnika s PFIC-om tipa 1 i 2 nije pokazala klinički značajan učinak blagog oštećenja funkcije jetre (Child Pugh A) na farmakokinetiku odeviksibata. Iako su vrijednosti CL/F prilagođene za tjelesnu težinu bile niže, dok su vrijednosti V/F prilagođene za tjelesnu težinu bile više u pedijatrijskih bolesnika s PFIC-om koji imaju oštećenje funkcije jetre

Child Pugh B u usporedbi sa zdravim ispitanicima, sigurnosni profil između tih skupina bolesnika bio je usporediv. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-

Pugh C).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne postoje klinički podaci za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega, ali očekuje se da je učinak oštećenja funkcije bubrega blag s obzirom na nisku sistemsku izloženost i činjenicu da se odeviksibat ne izlučuje u urinu.

In vitro ispitivanja

U in vitro ispitivanjima odeviksibat nije inhibirao enzime CYP: 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ili 2D6 pri klinički značajnim koncentracijama, ali pokazalo se da je inhibitor enzima CYP3A4/5.

Odeviksibat ne inhibira transportere P-gp, protein rezistencije raka dojke (BCRP), transporter organskih aniona (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transporter organskih kationa (OCT2) te transporter za izbacivanje više lijekova i toksina (MATE1 ili MATE2-K).

881634766

Odeviksibat nije supstrat BCRP-a.

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u životinja pri razinama izloženosti sličnima kliničkim razinama izloženosti u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile su sljedeće:

Reproduktivna i razvojna toksičnost

U gravidnih novozelandskih bijelih kunića uočen je rani porod/pobačaj u dvije ženke koje su primale odeviksibat tijekom razdoblja fetalne organogeneze pri faktoru izloženosti ≥ 2,3 očekivane kliničke izloženosti (na temelju ukupnih koncentracija odeviksibata u plazmi AUC0-24). Smanjenja tjelesne težine majke i unosa hrane uočena su u svim skupinama doza (prolazno pri razinama izloženosti većim 1,1 puta od one pri očekivanoj dozi).

Počevši od razine izloženosti veće za 1,1 puta u odnosu na kliničku izloženost u ljudi (na temelju ukupnog AUC0-24 odeviksibata u plazmi), za 7 fetusa (1,3 % svih fetusa izloženih odeviksibatu) u svim skupinama doziranja utvrđeno je da imaju kardiovaskularne mane (odnosno, ventrikularni divertikulum, premala klijetka i prošireni luk aorte). Takve deformacije nisu uočene kada se odeviksibat davao gravidnim štakorima. S obzirom na rezultate ispitivanja na kunićima, ne može se isključiti učinak odeviksibata na kardiovaskularni razvoj.

14

Odeviksibat nije imao učinak na ispitivanja reproduktivne sposobnosti, plodnosti, razvoja embrija i fetusa ili ispitivanja prenatalnog/postnatalnog razvoja na štakorima pri izloženosti većoj za 133 puta od predviđene kliničke izloženosti (na temelju ukupne koncentracije odeviksibata u plazmi AUC0-24), uključujući mlade štakore (izloženosti veća 63 predviđene izloženosti u ljudi).

Ne postoje dostatni podaci o izlučivanju odeviksibata u mlijeko životinja.

U ispitivanjima na životinjama nije se mjerila prisutnost odeviksibata u majčinu mlijeku. Izloženost je dokazana u mladunaca ženki koje su dojile u ispitivanju prenatalne i postnatalne razvojne toksičnosti u štakora (3,2 - 52,1 % koncentracije odeviksibata u plazmi ženki koje doje). Stoga je moguće da je odeviksibat prisutan u majčinu mlijeku.

Sadržaj kapsule

Mikrokristalična celuloza Hipromeloza Ph.Eur

Ovojnica kapsule

Bylvay 200 μg i 600 μg tvrde kapsule Hipromeloza

Titanijev dioksid (E171) Žuti željezov oksid (E172)

Bylvay 400 μg i 1200 μg tvrde kapsule Hipromeloza

Titanijev dioksid (E171) Žuti željezov oksid (E172) Crveni željezov oksid (E172)

Boja za označivanje

Šelak Propilenglikol

Crni željezov oksid (E172)

Nije primjenjivo.

4 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

15

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu i s evidencijom otvaranja.

Veličina pakiranja: 30 tvrdih kapsula

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Bylvay sadrži djelatnu tvar odeviksibat. Odeviksibat je lijek koji pospješuje uklanjanje iz tijela tvari koje se nazivaju žučnim kiselinama. Žučne kiseline su sastavnice probavne tekućine koja se naziva žuč, a koju stvara jetra i koja se izlučuje u crijeva. Odeviksibat blokira mehanizam koji inače žučne kiseline ponovno apsorbira iz crijeva nakon što su izvršile svoju funkciju. Time se omogućuje njihovo uklanjanje iz tijela putem stolice.

Bylvay se koristi za liječenje progresivne obiteljske intrahepatične kolestaze (PFIC) u bolesnika u dobi od 6 mjeseci ili starijih. PFIC je bolest jetre uzrokovana nakupljanjem žučnih kiselina (kolestaza), koja se pogoršava tijekom vremena i često je popraćena teškim svrbežom.

Nemojte uzimati Bylvay

• ako ste alergični na odeviksibat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svojem liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Bylvay u sljedećim slučajevima:

• ako Vam je dijagnosticiran potpuni nedostatak proteina koji se naziva pumpa za izbacivanje žučne soli ili njegova nedostatna funkcija

• ako imate ozbiljno smanjenu funkciju jetre

• ako imate smanjene probavne kretnje (motilitet) želuca ili crijeva ili smanjenu cirkulaciju žučnih kiselina između jetre, žuči i tankog crijeva zbog lijekova, kirurških zahvata ili drugih bolesti osim PFIC-a

jer to može smanjiti učinak odeviksibata.

Ako tijekom uzimanja lijeka Bylvay dobijete proljev, obratite se svojem liječniku. Bolesnicima koji imaju proljev preporučuje se da piju dovoljno tekućine kako bi spriječili dehidraciju.

Povećane razine jetrenih enzima mogu se vidjeti u testovima jetrene funkcije tijekom liječenja lijekom Bylvay. Prije nego počnete uzimati Bylvay, liječnik će Vam provjeriti funkcije jetre kako bi utvrdio koliko dobro Vaša jetra radi. Liječnik će Vam redovito kontrolirati funkciju jetre.

Prije i tijekom liječenja, Vaš liječnik također može provjeriti razinu vitamina A, D i E te vrijednost INR (međunarodni normalizirani omjer, koji pokazuje Vaš rizik od krvarenja).

Djeca

Bylvay se ne preporučuje za djecu mlađu od 6 mjeseci jer nije poznato je li lijek siguran i djelotvoran u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Bylvay

Obavijestite svojeg liječnika ili ljekarnika ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove.

Liječenje odeviksibatom može utjecati na apsorpciju vitamina topivih u masti, kao što su vitamini A, D i E, i nekih lijekova.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svojem liječniku za savjet prije uzimanja ovoga lijeka.

Ne preporučuje se primjena lijeka Bylvay tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi koje ne upotrebljavaju kontracepciju.

Nije poznato može li se odeviksibat izlučiti u majčino mlijeko i utjecati na dijete. Vaš liječnik pomoći će Vam da odlučite trebate li prestati dojiti ili izbjegavati liječenje lijekom Bylvay s obzirom na korist dojenja za dijete i korist lijeka Bylvay za majku.

Upravljanje vozilima i strojevima

Lijek Bylvay ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u kontroli uznapredovale bolesti jetre sa smanjenim protokom žuči.

Vaša doza lijeka Bylvay temelji se na Vašoj tjelesnoj težini. Vaš će liječnik izračunati točni broj i jačinu kapsula koje trebate uzimati.

Preporučena doza jest:

• 40 mikrograma odeviksibata po kilogramu tjelesne težine jedanput dnevno.

• Ako lijek ne djeluje dovoljno dobro nakon 3 mjeseca, Vaš liječnik može povećati dozu na 120 mikrograma odeviksibata po kilogramu tjelesne težine (do najviše 7200 mikrograma jedanput dnevno).

Za odrasle se ne preporučuju razlike u dozi.

Način primjene

Uzimajte kapsule jedanput dnevno, ujutro, uz jelo ili natašte.

Sve se kapsule mogu progutati cijele s čašom vode ili otvoriti i posipati po hrani ili u tekućini primjerenoj za dob (npr. majčino mlijeko, adaptirano mlijeko za dojenčad ili voda).

Predviđeno je da se veće kapsule od 200 i 600 mikrograma otvore i posipaju po hrani ili u tekućini primjerenoj za dob, ali mogu se i progutati cijele.

Predviđeno je da se manje kapsule od 400 i 1200 mikrograma progutaju cijele, ali mogu se i otvoriti i posipati po hrani ili u tekućini primjerenoj za dob.

Detaljne upute o tome kako otvoriti kapsule i posipati po hrani ili u tekućini nalaze se na kraju ove upute o lijeku.

Ako lijek ne poboljša Vaše stanje nakon 6 mjeseci neprekidnog svakodnevnog liječenja, Vaš će liječnik preporučiti drugu terapiju.

Ako uzmete više lijeka Bylvay nego što ste trebali

Ako mislite da ste uzeli previše lijeka Bylvay, obratite se liječniku.

Mogući simptomi predoziranja su proljev, problemi sa želucem i crijevima.

Ako ste zaboravili uzeti Bylvay

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete uzimati Bylvay

Nemojte prestati uzimati Bylvay bez savjetovanja sa svojim liječnikom

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Nuspojave se mogu pojaviti sa sljedećom učestalošću: Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

• proljev, uključujući proljev s krvavom stolicom, mekana stolica

• povraćanje

• bol u abdomenu (trbuhu)

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

• povećana jetra

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Lijekove nikada ne bacajte u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svojeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Bylvay sadrži

• Djelatna tvar je odeviksibat.

Jedna tvrda kapsula lijeka Bylvay 200 mikrograma sadrži 200 mikrograma odeviksibata (u obliku seskvihidrata).

Jedna tvrda kapsula lijeka Bylvay 400 mikrograma sadrži 400 mikrograma odeviksibata (u obliku seskvihidrata).

Jedna tvrda kapsula lijeka Bylvay 600 mikrograma sadrži 600 mikrograma odeviksibata (u obliku seskvihidrata).

Jedna tvrda kapsula lijeka Bylvay 1200 mikrograma sadrži 1200 mikrograma odeviksibata (u obliku seskvihidrata).

Drugi su sastojci:

• Sadržaj kapsule Mikrokristalična celuloza Hipromeloza

Ovojnica kapsule

Bylvay 200 mikrograma i 600 mikrograma tvrde kapsule Hipromeloza

Titanijev dioksid (E171) Žuti željezov oksid (E172)

Bylvay 400 mikrograma i 1200 mikrograma tvrde kapsule Hipromeloza

Titanijev dioksid (E171) Žuti željezov oksid (E172) Crveni željezov oksid (E172)

Boje za označivanje Šelak Propilenglikol

Crni željezov oksid (E172)

Izgled lijeka Bylvay i sadržaj pakiranja

Bylvay 200 mikrograma tvrde kapsule:

Kapsule veličine 0 (21,7 mm × 7,64 mm) s neprozirnom kapicom boje bjelokosti i bijelim neprozirnim tijelom; oznaka „A200” otisnuta je u crnoj boji.

Bylvay 400 mikrograma tvrde kapsule:

Kapsule veličine 3 (15,9 mm × 5,82 mm) s neprozirnom kapicom narančaste boje i bijelim neprozirnim tijelom; oznaka „A400” otisnuta je u crnoj boji.

Bylvay 600 mikrograma tvrde kapsule:

Kapsule veličine 0 (21,7 mm × 7,64 mm) s neprozirnom kapicom i tijelom boje bjelokosti; oznaka „A600” otisnuta je u crnoj boji.

Bylvay 1200 mikrograma tvrde kapsule:

Kapsule veličine 3 (15,9 mm × 5,82 mm) s neprozirnom kapicom i tijelom narančaste boje; oznaka „A1200” otisnuta je u crnoj boji.

Tvrde kapsule Bylvay zapakirane su u plastičnoj bočici s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu i s evidencijom otvaranja. Veličina pakiranja: 30 tvrdih kapsula.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Pariz Francuska

Proizvođač

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown, Craigavon

County Armagh BT63 5UA

Ujedinjena Kraljevina (Sjeverna Irska)

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien/Luxembourg/ Luxemburg

Ipsen NV België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 9 243 96 00

Bъlgariя

Swixx Biopharma EOOD Tel.: +359 (0)2 4942 480

Česká republika Ipsen Pharma s.r.o Tel: +420 242 481 821

Danmark, Norge, Suomi/Finland, Sverige, Ísland

Italia Ipsen SpA

Tel: + 39 02 39 22 41

Latvija

Ipsen Pharma representative office Tel: + 371 67622233

Lietuva

Ipsen Pharma SAS Lietuvos filialas Tel: +370 700 33305

Magyarország

IPSEN Pharma Hungary Kft.

Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB Sverige/Ruotsi/Svíþjóð Tlf/Puh/Tel/Sími: +46 8 451 60 00

Deutschland, Österreich Ipsen Pharma GmbH Deutschland

Tel: +49 89 2620 432 89

Eesti

Centralpharma Communications OÜ Tel: +372 60 15 540

Ελλάδα, Κύπρος, Malta Ipsen Μονοπρόσωπη EΠΕ Ελλάδα

Τηλ: +30 210 984 3324

España

Ipsen Pharma, S.A.U. Tel: +34 936 858 100

France

Ipsen Pharma

Tél: +33 (0)1 58 33 50 00

Hrvatska

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500

Ireland, United Kingdom (Northern Ireland) Ipsen Pharmaceuticals Limited

Tel: +44 (0)1753 62 77 77

Ova uputa je zadnji put revidirana u

Tel.: + 36 1 555 5930

Nederland

Ipsen Farmaceutica B.V. Tel: +31 (0) 23 554 1600

Polska

Ipsen Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 653 68 00

Portugal

Ipsen Portugal - Produtos Farmacêuticos S.A. Tel: + 351 21 412 3550

România

Ipsen Pharma România SRL Tel: + 40 21 231 27 20

Slovenija

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 386 1 2355 100

Slovenská republika

Ipsen Pharma, organizačná zložka Tel: + 420 242 481 821

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da zbog male učestalosti ove bolesti nije bilo moguće dobiti potpune informacije o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije o ovom lijeku te će se ova uputa ažurirati prema potrebi.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.

Upute za uporabu

Upute za otvaranje kapsula i posipanje sadržaja po hrani:

Korak 1. Stavite u zdjelicu malu količinu kašaste hrane (2 žlice/30 ml jogurta, kaše od jabuka, zgnječene banane ili mrkve, pudinga od čokolade, pudinga od riže ili zobene kaše). Hrana treba biti sobne temperature ili hladnija.

Upute za otvaranje kapsula i posipanje sadržaja po tekućini primjerenoj za dob:

Nemojte primjenivati s bočicom ili bočicama sa slamkom („sippy cup”) jer peleti neće proći kroz otvor. Peleti se neće otopiti u tekućinama.

Obratite se svojoj ljekarni ako nemate odgovarajuću štrcaljku za usta za primjenu kod kuće.

• Nakon uzimanja doze dajte majčino mlijeko, adaptirano mlijeko za dojenčad ili drugu tekućinu primjerenu za dob.

• Zbrinite prazne ovojnice kapsula.