Byfavo*

Remimazolam 50 mg je indiciran u odraslih za intravensku indukciju i održavanje opće anestezije.

Remimazolam smiju davati samo liječnici osposobljeni za anesteziju u bolnicama ili odgovarajuće opremljenim jedinicama za dnevnu terapiju.

Cirkulatorna i respiratorna funkcija moraju se neprestano nadzirati (npr. elektrokardiogram (EKG), pulsna oksimetrija) i sredstva za održavanje prohodnosti dišnih putova bolesnika, umjetna ventilacija i druga sredstva za reanimaciju moraju biti odmah dostupni u svakom trenutku (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Dozu lijeka Byfavo treba prilagoditi svakom pojedinom bolesniku na temelju odgovora bolesnika i korištene premedikacije.

Obično se u kombinaciji s lijekom Byfavo daju dodatni opioidni analgetici.

Indukcija anestezije

Brzinu infuzije remimazolama treba postaviti na 6 mg/min i mjeriti u odnosu na odgovor bolesnika dok klinički znaci ne pokažu nastup anestezije i, u slučajevima gdje je to potrebno, može se titrirati na višu dozu do najviše 12 mg/min.

Većini odraslih bolesnika obično je potrebno 10 – 40 mg lijeka Byfavo.

18

Održavanje anestezije

Anestezija se održava primjenom remimazolama kontinuiranom infuzijom.

Preporučena početna doza za održavanje anestezije je 1 mg/min remimazolama s rasponom od 0,1 – 2,5 mg/min na temelju kliničke prosudbe u svrhu održavanja zadovoljavajuće anestezije.

Za održavanje anestezije, tijekom stalne infuzije mogu se davati dodatni bolusi od 6 mg tijekom jedne minute, u skladu s kliničkim zahtjevima. Mogu se primijeniti najviše tri (3) bolusa unutar 60 minuta, u razmaku od ne manje od 5 minuta.

Pred kraj kirurškog zahvata (npr. 15 minuta prije završetka) doza remimazolama može se titrirati na nižu dozu kako bi se olakšao brži oporavak od anestetičkih učinaka.

Posebne populacije

Starije osobe, bolesnici s fizikalnim statusom prema Američkom društvu anesteziologa (ASA-PS) III-IV i bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg

Stariji bolesnici i bolesnici sa statusom ASA-PS III-IV mogu biti osjetljiviji na učinke anestetika. Prije primjene remimazolama posebno je važno napraviti pažljivu procjenu cjelokupnog stanja bolesnika u dobi ≥ 65 godina i/ili sa statusom ASA-PS III-IV, osobito ako su male tjelesne težine (< 50 kg), kako bi se mogla donijeti odluka o individualiziranim prilagodbama doze za te bolesnike (vidjeti dio 4.4). Treba uzeti u obzir početnu dozu u nižem rasponu.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze ni za koji stupanj oštećenja funkcije bubrega (uključujući bolesnike s brzinom glomerularne filtracije [GFR] < 15 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

Metabolizirajući enzim (karboksilesteraza-1 [CES-1]) za remimazolam pretežno se nalazi u jetri te na klirens remimazolama utječe povećanje stupnja oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s blagim (5 i 6 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji) ili umjerenim (od 7 do 9 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji) oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (od 10 do 15 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji; podaci na temelju samo 3 ispitanika u kliničkim ispitivanjima), klinički učinci mogu biti izraženiji i trajati dulje nego u zdravih ispitanika. Nisu potrebne prilagodbe doze, ali potrebno je osobitu pažnju obratiti na određivanje vremena primjene titracijskih doza, a remimazolam je potrebno pažljivo titrirati do učinka u tih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene i djelotvornost remimazolama u djece i adolescenata u dobi od 0 do ˂ 18 godina nisu još utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Druge populacije

Sigurnost primjene i djelotvornost remimazolama u bolesnika koji se podvrgavaju intrakranijalnom kirurškom zahvatu i bolesnika s postojećim kognitivnim poremećajima još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Remimazolam je namijenjen za intravensku primjenu. Remimazolam se prije primjene mora rekonstituirati i razrijediti otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju.

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene i o primjeni s drugim tekućinama vidjeti dio 6.6.

19

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge benzodiazepine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nestabilna mijastenija gravis.

Kardiorespiratorne nuspojave

Zabilježene su kardiorespiratorne nuspojave kod primjene remimazolama, uključujući respiratornu depresiju, bradikardiju i hipotenziju. Primjena remimazolama može biti povezana s prolaznim povećanjem srčane frekvencije (10 – 20 otkucaja u minuti) počevši već 30 sekundi nakon početka doziranja. To se povećanje srčane frekvencije podudara sa sniženjem krvnog tlaka te to može utjecati na tumačenje korekcije QT intervala za srčanu frekvenciju kao malog produljenja QTcF intervala u prvih nekoliko minuta nakon doziranja.

Posebna pažnja potrebna je kod starijih bolesnika (≥ 65 godina), bolesnika s oštećenom respiratornom i/ili srčanom funkcijom ili bolesnika s lošijim općim zdravstvenim statusom (vidjeti dio 4.2).

Istodobna uporaba opioda

Istodobna primjena remimazolama i opioida može rezultirati respiratornom depresijom, komom i smrću. U bolesnika koji dugotrajnije primjenjuju opioid savjetuje se oprez te se ne smije pretpostaviti da će ti učinci biti umanjeni (vidjeti dio 4.5).

Istodobna upotreba alkohola / depresora središnjeg živčanog sustava

Treba izbjegavati istodobnu primjenu remimazolama s alkoholom ili/i depresorima središnjeg živčanog sustava. Treba izbjegavati unos alkohola 24 sata prije primjene remimazolama. Pri takvoj istodobnoj primjeni postoji mogućnost povećanja kliničkih učinaka remimazolama, što može uključivati respiratornu depresiju (vidjeti dio 4.5).

Kronična primjena depresora središnjeg živčanog sustava

Bolesnici koji primaju kroničnu terapiju benzodiazepina (npr. za nesanicu ili anksiozne poremećaje) mogu razviti toleranciju na sedativne/hipnotičke učinke remimazolama. Stoga će možda biti potrebna veća kumulativna doza remimazolama da bi se postigla željena razina anestezije. Sličan učinak može se zabilježiti i s drugim depresorima središnjeg živčanog sustava. Preporučuje se slijediti režim titracije naveden u dijelu 4.2 i titrirati na višu dozu na temelju odgovora bolesnika, sve dok se ne postigne željena dubina anestezije (vidjeti dio 4.5).

Praćenje

Remimazolam smiju davati samo zdravstveni radnici osposobljeni za anesteziju u okruženju potpuno opremljenom za praćenje i potporu respiratorne i kardiovaskularne funkcije. Osoblje koje daje lijek mora biti odgovarajuće osposobljeno za prepoznavanje i zbrinjavanje očekivanih nuspojava, uključujući respiratornu i srčanu reanimaciju (vidjeti dio 4.2). Liječnik također mora biti upoznat s tipičnim vremenom koje je potrebno da se bolesnici oporave od učinaka remimazolama i istodobno primijenjenih opioida korištenih u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1), ali i da se to može razlikovati u pojedinih bolesnika. Bolesnike treba pomno pratiti dok zdravstveni radnik ne procijeni da su se dovoljno oporavili.

Amnezija

Remimazolam može prouzročiti anterogradnu amneziju. Ako je amnezija produljena, može predstavljati probleme ambulantnim bolesnicima kojima je predviđeno otpuštanje nakon intervencije.

20

Nakon primanja remimazolama, liječnik mora pregledati bolesnike te ih otpustiti iz bolnice ili ordinacije isključivo uz odgovarajuće savjete i potporu.

Oštećenje funkcije jetre

Klinički učinci mogu biti izraženiji i trajati dulje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre zbog smanjenog klirensa (vidjeti dio 5.2). Ti bolesnici mogu biti podložniji respiratornoj depresiji (vidjeti dio 4.8).

Mijastenija gravis

Potreban je osobit oprez pri primjeni remimazolama u bolesnika s mijastenijom gravis (vidjeti dio 4.3).

Zlouporaba lijeka i fizička ovisnost

Remimazolam ima potencijal za induciranje zlouporabe i ovisnosti. To treba uzeti u obzir pri propisivanju ili primjeni remimazolama ako postoji zabrinutost zbog povećanog rizika od pogrešne primjene ili zlouporabe.

Delirij

Postoperativni delirij i povezani neuropsihijatrijski događaji javljaju se s prijavljenom stopom incidencije koja se kreće od 4 do 53,3 % u raznim objavljenim studijama sa sedativima i anestetičkim sredstvima korištenim za kirurške zahvate ili duboku sedaciju u intenzivnoj skrbi. Čimbenici rizika uključuju, između ostalog, stariju životnu dob, postojeće kognitivne poremećaje, duljinu i dubinu anestezije ili sedacije, više doze benzodiazepina s duljim učinkom, metaboličke poremećaje poput šećerne bolesti, poremećaja elektrolita, hipoksije, hiperkapnije, hipotenzije i infekcija. Premda nije jasno može li remimazolam sam prouzročiti rizik od postoperativnog delirija ili mu doprinijeti, treba koristiti najnižu učinkovitu dozu. Ako se javi postoperativni delirij, pored odgovarajućeg liječenja samog delirija, treba na odgovarajući način liječiti sve čimbenike rizika za koje je to moguće. Bolesnike se ne smije otpustiti prije potpunog oporavka kognicije zbog mogućeg rizika od npr. nezgoda.

Paradoksalne reakcije

S benzodiazepinima su prijavljene paradoksalne reakcije poput agitacije, nenamjernih pokreta (uključujući tonično/klonične konvulzije i tremor mišića), hiperaktivnosti, neprijateljskog raspoloženja, reakcije bijesa, agresivnosti, paroksizmalnog uzbuđenja i napadanja. Vjerojatnost pojave ovih reakcija veća je u starijih bolesnika, pri višim dozama i/ili kada se injekcija brzo daje.

Produljeni učinak lijeka

U nekih bolesnika postoperativno je zabilježen produljeni učinak remimazolama (sedacija, vrijeme do orijentiranosti) nakon završetka primjene remimazolama. To se javilo češće u starijih bolesnika

(≥ 65 godina), onih sa statusom ASA III-IV i onih koji primaju više doze remimazolama tijekom posljednjeg sata anestezije (vidjeti dio 4.8).

Pomoćne tvari

Jedna bočica lijeka od 50 mg sadrži 198 mg dekstrana 40 za injekciju. Dekstrani u nekih bolesnika mogu izazvati anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije.

21

Farmakokinetičke interakcije lijekova

Remimazolam metabolizira CES, tip 1A. Nije provedeno ispitivanje interakcija lijekova in vivo. In vitro podaci sažeti su u dijelu 5.2.

Farmakodinamičke interakcije lijekova

Povećana sedacija s depresorima središnjeg živčanog sustava i opioidima

Istodobna primjena remimazolama s opioidima i depresorima središnjeg živčanog sustava, uključujući alkohol, vjerojatno će rezultirati pojačanom sedacijom i kardiorespiratornom depresijom. Primjeri obuhvaćaju derivate opijata (koji se upotrebljavaju kao analgetici, antitusici ili nadomjesna terapija), antipsihotike, druge benzodiazepine (koji se primjenjuju kao anksiolitici ili hipnotici), barbiturate, propofol, ketamin, etomidat, sedativne antidepresive, H1-antihistaminike starije generacije i antihipertenzivne lijekove centralnog djelovanja.

Istodobna primjena remimazolama i opioida može rezultirati dubokom sedacijom i respiratornom depresijom. Bolesnike treba nadzirati radi respiratorne depresije i dubine sedacije/anestezije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Treba izbjegavati unos alkohola 24 sata prije primjene remimazolama jer može znatno pojačati sedativni učinak remimazolama (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Ne postoje podaci o primjeni remimazolama u trudnica ili je njihova količina ograničena (manje od 300 ishoda trudnoće).

Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Byfavo tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se remimazolam i njegov glavni metabolit (CNS7054) u majčino mlijeko. Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazuju da se remimazolam i CNS7054 izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad i stoga treba izbjegavati primjenu remimazolama u dojilja. Ako postoji potreba za primjenom remimazolama, savjetuje se prekid dojenja na 24 sata nakon prestanka primjene.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o učincima remimazolama na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nije bilo učinka na parenje ili plodnost kod primjene remimazolama (vidjeti dio 5.3).

Remimazolam značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prije primanja remimazolama bolesnika treba upozoriti da ne vozi vozilo ni ne upravlja strojem dok se potpuno ne oporavi. Liječnik mora odlučiti kada se bolesniku može dopustiti da ide kući ili nastavi s uobičajenim aktivnostima. Preporučuje se da se bolesniku pruže odgovarajući savjeti i potpora pri povratku kući nakon otpuštanja (vidjeti dio 4.4).

22

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave u bolesnika koji intravenski primaju remimazolam za opću anesteziju jesu hipotenzija (51 %), mučnina (22,1 %), povraćanje (15,2 %) i bradikardija (12,8 %). Moraju se poduzeti sigurnosne mjere opreza kako bi se pazilo na pojavu hipotenzije i bradikardije u kliničkoj praksi (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave povezane s intravenskom primjenom remimazolama zabilježene u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u općoj anesteziji navedene su u tablici 1. u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. U okviru svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom smanjenja ozbiljnosti. Skupine učestalosti su sljedeće: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Simptomi

Očekuje se da će simptomi predoziranja remimazolamom biti proširenje njegova farmakološkog djelovanja i mogu se očitovati kao jedan ili više sljedećih znakova: hipotenzija, bradikardija i respiratorna depresija.

24

Liječenje predoziranja

Potrebno je nadzirati vitalne znakove bolesnika i uvesti mjere potpore u skladu s kliničkim stanjem bolesnika, uključujući osiguravanje prohodnosti dišnih putova, osiguravanje odgovarajuće ventilacije i uspostavljanje odgovarajućeg intravenskog pristupa. Posebice, bolesnicima može biti potrebno simptomatsko liječenje učinaka na kardiorespiratorni ili središnji živčani sustav.

Flumazenil, specifični antagonist receptora benzodiazepina, indiciran je za potpuno ili djelomično poništavanje sedativnih učinaka benzodiazepina te se može primjenjivati u situacijama kada je potvrđeno predoziranje remimazolamom ili za to postoji sumnja.

Flumazenil je namijenjen kao adjuvantna terapija, a ne kao zamjena za pravilno liječenje predoziranja benzodiazepinom. Flumazenil će samo poništiti učinke izazvane benzodiazepinom, ali neće poništiti učinke drugih istodobno primijenjenih lijekova, npr. učinke opioida.

Bolesnike liječene flumazenilom potrebno je nadzirati zbog ponovne sedacije, respiratorne depresije i ostalih rezidualnih benzodiazepinskih učinaka tijekom odgovarajućeg razdoblja nakon liječenja. Međutim, budući da je poluvijek eliminacije flumazenila približno jednak kao i za remimazolam, rizik od ponovne sedacije nakon primjene flumazenila je nizak.

Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, hipnotici i sedativi, ATK oznaka: N05CD14.

Mehanizam djelovanja

Remimazolam je benzodiazepinski sedativ/hipnotik ultrakratkog djelovanja. Učinci remimazolama na središnji živčani sustav ovise o dozi koja se daje intravenski i o prisutnosti ili odsutnosti drugih lijekova. Remimazolam se vezuje na benzodiazepinska mjesta na receptoru gama aminomaslačne kiseline tipa A [GABAA] s velikim afinitetom, dok njegov metabolit u obliku karboksilatne kiseline (CNS7054) ima približno 300 puta manji afinitet za te receptore. Remimazolam ne pokazuje jasnu selektivnost između podtipova GABAA receptora.

Farmakodinamički učinci

Primarni farmakodinamički učinak remimazolama je sedacija i hipnoza.

Sedacija je zabilježena počevši od jedne bolus doze od 0,05 do 0,075 mg/kg u zdravih mladih odraslih osoba, s nastupom od 1 do 2 minute nakon doziranja. Indukcija blage do umjerene sedacije povezana je s razinom u plazmi od približno 0,2 µg/ml. Gubitak svijesti uočava se pri dozama od 0,1 mg/kg (starije osobe) ili 0,2 mg/kg (zdrave mlade odrasle osobe), a povezan je s koncentracijom u plazmi od približno 0,65 µg/ml. Tijekom održavanja anestezije, koncentracije remimazolama u plazmi obično su oko 1 µg/ml kada se istodobno primjenjivao remifentanil. Vrijeme do postizanja potpune budnosti bilo je 10 minuta za dozu od 0,075 mg/kg remimazolama.

Remimazolam može prouzročiti anterogradnu amneziju nakon primjene, što bolesnicima onemogućuje sjećanje na događaje tijekom postupka.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost remimazolama temeljila se na dvama ključnim ispitivanjima CNS7056-022 i

ONO-2745-05 u odraslih bolesnika (u dobi od 20 do 91 godine) sa statusom ASA-PS I-IV koji su se podvrgli mješovitim elektivnim kirurškim zahvatima. Baza podataka o remimazolamu dodatno je obuhvatila dodatna klinička ispitivanja kontrolirana propofolom kod kirurških zahvata na srcu (CNS7056-010 i CNS7056-011).

25

ONO-2745-05: Ovo je bilo multicentrično, randomizirano ispitivanje remimazolama faze IIb/III s paralelnim skupinama u usporedbi s propofolom u kirurških bolesnika s ocjenom statusa ASA klase I ili II koji su se podvrgli općoj anesteziji, provedeno u Japanu. Remimazolam je primijenjen u dozi od 6 (n = 158) ili 12 mg/kg/h (n = 156) kontinuiranom intravenskom infuzijom do gubitka svijesti. Nakon gubitka svijesti, započeta je kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 1 mg/kg/h, nakon čega je brzina infuzije odgovarajuće podešena (najveća dozvoljena doza, 2 mg/kg/h) na temelju praćenja općeg stanja pojedinih ispitanika do završetka kirurškog zahvata.

CNS7056-022: Ovo je bilo potvrdno ispitivanje provedeno u Europi u svrhu utvrđivanja neinferiorne djelotvornosti i superiorne hemodinamičke stabilnosti remimazolama u usporedbi s propofolom za indukciju i održavanje opće anestezije tijekom elektivnog kirurškog zahvata u bolesnika s ocjenom statusa ASA klase III ili IV. Bolesnici su nasumično dodijeljeni u skupine kojima je primjenjivan remimazolam (n = 270) ili propofol (n = 95). Remimazolam je primjenjivan u dozi od 6 mg/min tijekom 3 min, a nakon toga u dozi od 2,5 mg/min tijekom 7 min i 1,5 mg/min tijekom dodatnih

10 min. Nakon toga je opća anestezija održavana brzinom infuzije od 1 mg/min s prilagodbama između 0,7 – 2,5 mg/min na temelju praćenja općeg stanja pojedinih ispitanika do završetka kirurškog zahvata.

Primarne mjere ishoda u ključnim kliničkim ispitivanjima definirane su kao:

· Postotak vremena održavanja opće anestezije s Narcotrend indeksom (NCI) ≤ 60 (CNS7056-022)

· Funkcionalna sposobnost kao općeg anestetika procijenjena kombinacijom 3 varijable: „intraoperativno buđenje ili sjećanje“, „potreba za rescue sedacijom drugim sedativima“ i „pokret tijela“. (ONO-2745-05).

Primarna mjera ishoda dostignuta je u oba ispitivanja (vidjeti tablicu 3.). Sve doze remimazolama bile su neinferiorne u odnosu na propofol.

Apsorpcija

Remimazolam se primjenjuje intravenski.

Distribucija

Remimazolam ima srednju vrijednost poluvijeka distribucije (t1/2α) od 0,5 do 2 minute. Volumen njegove distribucije (Vd) je 0,9 l/kg. Remimazolam i njegov glavni metabolit (CNS7054) pokazuju umjereno (~90 %) vezivanje na proteine plazme, pretežno albumin.

Biotransformacija

Remimazolam je esterski lijek koji se s pomoću enzima CES-1, koji se uglavnom nalazi u jetri, brzo pretvara u farmakološki neaktivni metabolit u obliku karboksilatne kiseline (CNS7054).

Glavni put metabolizma remimazolama jest putem konverzije u CNS7054, koji se zatim u maloj mjeri dalje metabolizira hidroksilacijom i glukuronidacijom. Konverzija u CNS7054 posredovana je karboksilesterazama jetre (prvenstveno tipa 1A), bez značajnog doprinosa enzima citokroma P450.

In vitro ispitivanjima nisu pronađeni dokazi da remimazolam ili CNS7054 inhibiraju izoenzime citokroma P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 ni CYP2C8. Ne postoji indukcija glavnih inducibilnih izoenzima P450 1A2, 2B6 i 3A4 u čovjeka. In vitro ispitivanjima nije pokazan klinički značajan utjecaj CES inhibitora i supstrata na metabolizam remimazolama. Remimazolam nije bio relevantan supstrat panela ljudskih transportera lijekova (OATP1B1, OATP1B3, BCRP i MDR1 (= P-glikoprotein)). Isto vrijedi i za CNS7054, ispitivan na MRP2-4. Suprotno tome, utvrđeno je da je CNS7054 supstrat MDR1 i BCRP. Nije primijećena nikakva ili nikakva relevantna inhibicija ljudskih transportera lijekova, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP ili MDR1, s remimazolamom ili CNS7054.

Eliminacija

Remimazolam ima srednju vrijednost poluvijeka eliminacije (t1/2ß) od 7 do 11 minuta. Simulirani kontekstno ovisni poluvijek nakon infuzije od 4 sata je 6,6 ± 2,4 minuta. Klirens je visok (68 ± 12 l/h) i nije povezan s tjelesnom težinom. U zdravih ispitanika najmanje 80 % doze remimazolama izlučuje

29

se urinom u obliku CNS7054 u roku od 24 sata. U urinu se otkrivaju samo tragovi (< 0,1 %) nepromijenjenog remimazolama.

Linearnost

Doza remimazolama naspram maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) i ukupne izloženosti

(AUC0-∞) ukazivala je na njihov proporcionalni odnos s dozom u ljudi dobrovoljaca, za raspon doza od 0,01 – 0,5 mg/kg.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema značajnog utjecaja dobi na farmakokinetiku remimazolama (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika remimazolama nije promijenjena u bolesnika s blagim do završnim stadijem bubrežne bolesti koji ne zahtijevaju dijalizu (uključujući bolesnike s GFR < 15 ml/min) (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Teško oštećenje funkcije jetre rezultiralo je smanjenim klirensom i stoga produljenim oporavkom od sedacije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Neklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti i genotoksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza. Sljedeća nuspojava nije uočena u kliničkim ispitivanjima, ali je zabilježena u životinja kojima je infuzijom dana dozna otopina koncentracija sličnih onima koje se primjenjuju u kliničkoj praksi: primarne lezije zbog mehaničke iritacije stijenke žile tijekom postupka uboda mogu se pogoršati koncentracijom remimazolama većom od 1 do 2 mg/ml (infuzija) ili većom od 5 mg/ml tijekom primjene bolusa.

Reprodukcija i razvoj

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti provedena na razini maksimalne podnošljive doze nisu pokazala utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki niti na parametre reproduktivne funkcije. U ispitivanjima embriotoksičnosti u štakora i kunića, čak i pri najvišim razinama doza, koja su pokazale maternalnu toksičnost, primijećeni su samo marginalni embriotoksični učinci (smanjena težina fetusa i blago povećana incidencija ranih i ukupnih resorpcija). Remimazolam i njegov glavni metabolit izlučuju se u mlijeko štakora, kunića i ovaca. Neaktivni glavni metabolit CNS7054 otkriven je u plazmi mladunčadi kunića koja siše. U janjadi koja siše, oralna primjena mlijeka s dodatkom remimazolama rezultirala je zanemarivom bioraspoloživošću.

dekstran 40 za injekciju laktoza hidrat

kloridna kiselina (za prilagodbu pH vrijednosti) natrijev hidroksid (za prilagodbu pH vrijednosti)

30

Inkompatibilnosti između lijeka Byfavo i istodobno primijenjenih otopina mogu rezultirati precipitacijom/zamućenjem što može uzrokovati okluziju vaskularnog pristupnog mjesta. Byfavo je inkompatibilan s otopinom Ringerova laktata (također poznatom kao otopina natrijevog laktata (ili Hartmannova otopina)), otopinom Ringerovog acetata i otopinom Ringerovog bikarbonata za infuziju i drugim alkalnim otopinama jer je topljivost lijeka niska pri pH 4 ili višem.

Ovaj lijek se ne smije miješati ili istodobno primjenjivati kroz istu infuzijsku liniju s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorene bočice

4 godine

Stabilnost u primjeni nakon rekonstitucije

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata pri 20 °C do 25 °C.

S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/razrjeđivanja ne sprječava rizik od mikrobne kontaminacije, lijek je potrebno upotrijebiti odmah. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Bočice čuvajte u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklena bočica tipa 1 s čepom (brombutilna guma), zatvorena prstenom (aluminij) sa zelenim flip-off zatvaračem od polipropilena.

Veličina pakiranja: Pakiranje od 10 bočica

Opće mjere opreza

Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Rekonstitucija i razrjeđivanje lijeka trebaju se provoditi koristeći aseptične tehnike. Nakon otvaranja bočice sadržaj je potrebno odmah upotrijebiti (dio 6.3).

Upute za rekonstituciju

Byfavo je potrebno rekonstituirati dodavanjem 10 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju i lagano vrtjeti dok se prašak potpuno ne otopi. Rekonstituirani Byfavo bit će bistar i bezbojan do svjetložut. Otopinu je potrebno baciti ako se primijete vidljive čestice ili promjena boje.

31

Upute za razrjeđivanje

Za primjenu se rekonstituirana otopina mora dalje razrijediti. Odgovarajući volumen rekonstituirane otopine remimazolama mora se izvući iz bočice(a) i dodati u štrcaljku ili vrećicu za infuziju koja sadrži otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju kako bi se dobila konačna koncentracija od 1 – 2 mg/ml remimazolama (tablica 7.).

Byfavo je lijek koji sadrži djelatnu tvar remimazolam. Pripada skupini tvari poznatih pod nazivom benzodiazepini. Byfavo se daje kako biste izgubili svijest (spavali) kada imate operaciju.

Ne smijete primiti Byfavo:

- ako ste alergični na remimazolam ili druge benzodiazepine (kao što je midazolam) ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako imate nestabilan oblik stanja koje se naziva mijastenija gravis (slabost mišića) u kojem mišići prsnog koša koji Vam pomažu u disanju postaju slabi.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svojem liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Byfavo ako imate ozbiljnu bolest ili stanje, a posebno ako:

- imate vrlo nizak ili vrlo visok krvni tlak ili ste skloni nesvjestici

- imate problema sa srcem, posebno vrlo spore i/ili nepravilne (aritmijske) otkucaje srca - imate problema s disanjem, uključujući nedostatak zraka

- imate teške probleme s jetrom

- imate stanje koje se naziva mijastenija gravis, zbog kojeg su Vaši mišići slabi - redovito uzimate droge ili ste u prošlosti imali probleme s drogama.

Byfavo može prouzročiti privremeni gubitak pamćenja. Liječnik će procijeniti Vaše stanje prije nego što napustite bolnicu ili kliniku i dati Vam potrebne savjete.

Neki bolesnici koji se podvrgavaju kirurškim operacijama mogu doživjeti iznenadnu mentalnu smetenost (delirij) nakon operacije. To se javlja češće u bolesnika koji imaju veće operacije, koji su stariji, imaju probleme s pamćenjem, koji su izloženi anesteziji/sedaciji koja je duboka i/ili dulje traje ili imaju infekcije. Bolesnicima s delirijem može biti teško pratiti razgovor, mogu nekada biti smeteniji od drugih, postati uzbuđeni i nemirni ili pospani i vrlo usporeni i imati živopisne sne ili čuti

zvuke ili glasove koji ne postoje. Vaš liječnik procijenit će Vaše stanje i organizirati potrebno liječenje za zbrinjavanje toga.

Benzodiazepini ponekad uzrokuju učinke koji su suprotni onima od onih koje bi lijek trebao imati. Možete čuti da se navode kao „paradoksalni učinci“. Oni uključuju npr. agresivno ponašanje, uznemirenost, tjeskobu. Ti su učinci češći u starijih osoba kada primaju visoke doze lijeka ili kada se lijek daje brzo.

Djeca i adolescenti

Byfavo se ne smije davati bolesnicima mlađima od 18 godina jer nije ispitivan u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Byfavo

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, posebno u vezi sa sljedećim:

- opioidi (uključujući lijekove protiv bolova kao što su morfin, fentanil i kodein ili određene lijekove protiv kašlja ili lijekove koji se koriste u nadomjesnoj terapiji)

- antipsihotici (lijekovi za liječenje određenih psihijatrijskih bolesti) - anksiolitici (lijekovi za smirenje ili lijekovi koji smanjuju tjeskobu)

- lijekovi koji uzrokuju sedaciju (na primjer temazepam ili diazepam) - antidepresivi (lijekovi za liječenje depresije)

- određeni antihistaminici (lijekovi za liječenje alergija)

- određeni antihipertenzivi (lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka).

Važno je obavijestiti svojeg liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate druge lijekove jer istodobno uzimanje više lijekova može promijeniti učinak primijenjenih lijekova.

Byfavo s alkoholom

Alkohol može promijeniti učinak lijeka Byfavo. Obavijestite svojeg liječnika ili medicinsku sestru koliko alkohola redovito pijete ili ako ste imali problema s uzimanjem alkohola

Nemojte piti alkohol 24 sata prije nego što trebate primiti Byfavo.

Trudnoća i dojenje

Ne smijete uzimati Byfavo ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni. Obavijestite svojeg liječnika ili medicinsku sestru ako ste trudni ili mislite da ste trudni.

Ako ste majka koja doji, nemojte dojiti 24 sata nakon što ste primili ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Byfavo Vas čini pospanima, zaboravljivima i utječe na Vašu sposobnost koncentracije. Iako se ti učinci brzo povlače, ne smijete voziti ni rukovati strojevima dok ti učinci potpuno ne nestanu. Pitajte svojeg liječnika kada možete ponovno voziti ili upravljati strojevima.

Byfavo sadrži dekstran 40 za injekciju

Jedna bočica lijeka sadrži 198 mg dekstrana 40 za injekciju. Dekstrani u rijetkim slučajevima mogu izazvati teške alergijske reakcije. Ako imate poteškoće s disanjem ili oticanje ili osjećate nesvjesticu, odmah potražite liječničku pomoć.

3. Kako se Byfavo primjenjuje

Liječnik će odrediti pravu dozu za Vas.

Tijekom postupka nadzirat će se Vaše disanje, brzina otkucaja srca i krvni tlak, a liječnik će po potrebi prilagoditi dozu.

Liječnik ili medicinska sestra dat će Vam Byfavo injekcijom u venu (krvotok) prije i tijekom operacije. Byfavo se miješa sa sterilnom otopinom natrijevog klorida kako bi se pripremila otopina

prije nego što se upotrijebi. Može Vam biti potrebno nekoliko lijekova da biste nastavili spavati, ne osjećati bol, dobro disati sa stabilnim krvnim tlakom. Liječnik će odlučiti koji su Vam lijekovi potrebni.

Očekivano vrijeme do oporavka nakon završetka primjene je 12 – 15 min.

Ako ste primili previše lijeka Byfavo

Ako ste primili previše lijeka Byfavo, možda ćete imati sljedeće simptome: - može Vam se sniziti krvni tlak

- mogu Vam se usporiti srčani otkucaji - disanje može postati sporo i plitko

Vaš će liječnik znati kako Vas liječiti.

Pitajte liječnika ili medicinsku sestru ako imate bilo kakvih pitanja o primjeni ovog lijeka.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 korisnika) - usporeno kucanje srca

- nizak krvni tlak - mučnina

- povraćanje

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 korisnika) - osjećaj nemira

- glavobolja osjećaj omaglice

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 korisnika) - štucanje

- nenormalno držanje jezika u ustima (naviše, prema nepcu i više unatrag u ustima nego obično - osjećaj hladnoće

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - iznenadna, teška alergijska reakcija

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava, Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Za čuvanje ovog lijeka odgovorni su zdravstveni radnici u bolnici ili klinici.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni tijekom 24 sata pri 20 °C do 25 °C.

S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/razrjeđivanja ne sprječava rizik od mikrobne kontaminacije, lijek je potrebno upotrijebiti odmah. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika (pogledajte dio 6.3 sažetka opisa svojstava lijeka).

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite vidljive čestice ili promjenu boje.

Što Byfavo sadrži

- Djelatna tvar je remimazolam. Jedna bočica sadrži remimazolambesilat u količini koja odgovara 50 mg remimazolama. Nakon rekonstitucije 1 ml sadrži 5 mg remimazolama koji se dalje razrjeđuje prije primjene. Vaš liječnik odlučit će o točnoj količini koja Vam odgovara.

- Drugi sastojci su:

- dekstran 40 za injekciju - laktoza hidrat

- kloridna kiselina

- natrijev hidroksid.

Pogledajte dio 2. „Byfavo sadrži dekstran 40 za injekciju”.

Kako Byfavo izgleda i sadržaj pakiranja

Byfavo je bijeli do gotovo bijeli prašak za koncentrat za otopinu za injekciju/infuziju (prašak za koncentrat).

Veličine pakiranja Pakiranje od 10 bočica

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PAION Pharma GmbH

Heussstraße 25 52078 Aachen Njemačka

Proizvođač

PAION Deutschland GmbH Heussstraße 25

52078 Aachen Njemačka

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25

52078 Aachen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

Ova uputa je zadnji put revidirana u <{MM/GGGG}>

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Byfavo 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za injekciju/infuziju

SAMO ZA INTRAVENSKU UPORABU

Prije uporabe mora se rekonstituirati i dalje razrijediti otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju

Prije uporabe pažljivo pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka.

Remimazolam smiju davati samo liječnici osposobljeni za anesteziju u bolnicama ili odgovarajuće opremljenim jedinicama za dnevnu terapiju.

Cirkulatorna i respiratorna funkcija moraju se neprestano nadzirati (npr. elektrokardiogram (EKG), pulsna oksimetrija) i sredstva za održavanje prohodnosti dišnih putova bolesnika, umjetna ventilacija i druga sredstva za reanimaciju moraju biti odmah dostupni u svakom trenutku.

Upute za uporabu

Opće mjere opreza

Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Rekonstitucija i razrjeđivanje lijeka trebaju se provoditi koristeći aseptične tehnike. Nakon otvaranja bočice sadržaj je potrebno odmah upotrijebiti (dio 6.3 sažetka opisa svojstava lijeka). Za izbjegavanje odlamanja djelića čepa i zagađivanja sadržaja bočice, iglu je potrebno umetnuti pod kutom od 45 – 60° s otvorom vrha igle okrenutim prema gore (tj. dalje od čepa), odnosno s kosinom prema gore. Malo se pritisne i kut se postepeno poveća dok igla ulazi u bočicu. Igla treba biti pod kutom od 90° kada kosina igle prolazi kroz čep.

Upute za rekonstituciju

Byfavo se mora rekonstituirati dodavanjem 10 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju i lagano vrtjeti dok se prašak potpuno ne otopi. Rekonstituirani Byfavo je bistar i bezbojan do blijedožut. Otopinu je potrebno baciti ako se primijete vidljive čestice ili promjena boje.

Upute za razrjeđivanje

Za primjenu se rekonstituirana otopina mora dalje razrijediti. Odgovarajući volumen rekonstituirane otopine remimazolama mora se izvući iz bočice(a) i dodati u štrcaljku ili vrećicu za infuziju koja sadrži otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju kako bi se dobila konačna koncentracija od 1 – 2 mg/ml remimazolama (tablica 1.).

Tablica 1. Upute za razrjeđivanje

Primjena s drugim tekućinama

Kada se Byfavo rekonstituira i razrjeđuje za primjenu u natrijevom kloridu (0,9 %) kao što je prethodno opisano, pokazano je da je kompatibilan:

s 5 %-tnom intravenskom infuzijom glukoze

s 20 %-tnom w/v otopinom glukoze za infuziju

s 0,45 %-tnom w/v otopinom natrijevog klorida i 5 %-tnom w/v otopinom glukoze za infuziju, s 0,9 %-tnom intravenskom infuzijom natrijevog klorida,

s Ringerovom otopinom (natrijev klorid 8,6 g/l, kalijev klorid 0,3 g/l, kalcijev klorid dihidrat 0,33 g/l).

Ovaj lijek se ne smije miješati ili istodobno primjenjivati kroz istu infuzijsku liniju s drugim lijekovima osim tekućina navedenih u ovom dijelu.

Inkompatibilnosti

Inkompatibilnosti između lijeka Byfavo i istodobno primijenjenih otopina mogu rezultirati precipitacijom/zamućenjem što može uzrokovati okluziju vaskularnog pristupnog mjesta. Byfavo je inkompatibilan s otopinom Ringerovog laktata (također poznatom kao otopina natrijevog laktata ili Hartmannova otopina), otopinom Ringerovog acetata i otopinom Ringerovog bikarbonata za infuziju i drugim alkalnim otopinama jer je topivost lijeka niska pri vrijednosti pH 4 ili višoj.

Ovaj lijek se ne smije miješati ili istodobno primjenjivati kroz istu infuzijsku liniju s drugim lijekovima, osim onih koji su navedeni u „Primjena s drugim tekućinama“.

Stabilnost u primjeni nakon rekonstitucije

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni tijekom 24 sata pri 20 °C do 25 °C.

S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/razrjeđivanja ne sprječava rizik od mikrobne kontaminacije, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Bočice držite u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.