Busulfan Pliva 6 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Busulfan Pliva nakon kojeg slijedi ciklofosfamid (BuCy2) indiciran je kao terapija kondicioniranja prije konvencionalnog presaĎivanja hematopoetskih progenitorskih stanica u odraslih bolesnika kada se ta kombinacija smatra najboljom raspoloţivom mogućnošću.

Busulfan Pliva koji slijedi nakon fludarabina (FB) indiciran je kao terapija kondicioniranja prije presaĎivanja hematopoetskih progenitorskih stanica u odraslih bolesnika koji su kandidati za protokol kondicioniranja smanjenog intenziteta.

Busulfan Pliva nakon kojeg slijedi ciklofosfamid (BuCy4) ili melfalan (BuMel) indiciran je kao terapija kondicioniranja prije konvencionalnog presaĎivanja hematopoetskih progenitorskih stanica u pedijatrijskih bolesnika.

Primjenu lijeka Busulfan Pliva mora nadzirati liječnik iskusan u terapiji kondicioniranja koje prethodi presaĎivanju hematopoetskih progenitorskih stanica.

Primjena lijeka Busulfan Pliva prethodi presaĎivanju hematopoetskih progenitorskih stanica (HPCT, engl. haematopoietic progenitor cell transplantation).

Doziranje

Busulfan Pliva u kombinaciji s ciklofosfamidom ili melfalanom U odraslih

Preporučena doza i raspored primjene je sljedeći:

- 0,8 mg/kg tjelesne teţine (TT) busulfana u obliku dvosatne infuzije svakih 6 sati

tijekom 4 uzastopna dana u ukupno 16 doza,

- potom slijedi ciklofosfamid u dozi od 60 mg/kg/dan tijekom 2 dana s početkom

najmanje 24 sata nakon 16. doze lijeka Busulfan Pliva (vidjeti dio 4.5).

1

Pedijatrijska populacija (0 do 17 godina) Preporučena doza lijeka Busulfan Pliva je sljedeća:

958900-1007731Stvarna tjelesna teţina (kg) Doza lijeka Busulfan Pliva (mg/kg) < 9 1,0 9 do < 16 1,2 16 do 23 1,1 > 23 do 34 0,95 > 34 0,8

nakon čega slijedi:

- 4 ciklusa sa 50 mg/kg tjelesne teţine (TT) ciklofosfamida (BuCy4) ili - jedna primjena 140 mg/m² melfalana (BuMel)

s početkom najmanje 24 sata nakon 16. doze lijeka Busulfan Pliva (vidjeti dio 4.5).

Busulfan Pliva se primjenjuje kao dvosatna infuzija svakih 6 sati tijekom 4 uzastopna dana odnosno ukupno 16 doza prije ciklofosfamida ili melfalana i presaĎivanja hematopoetskih progenitorskih stanica (HPCT).

Stariji bolesnici

Bolesnici stariji od 50 godina (n=23) uspješno su liječeni busulfanom bez prilagoĎavanja doze. No, o sigurnoj primjeni busulfana u bolesnika starijih od 60 godina dostupni su samo ograničeni podaci. Jednake doze (vidjeti dio 5.2) se trebaju primijeniti za starije bolesnike kao i za odrasle (< 50 godina starosti).

Busulfan Pliva u kombinaciji s fludarabinom (FB) U odraslih

Preporučena doza i raspored primjene je sljedeći:

- fludarabin primijenjen kao jednosatna infuzija jednom dnevnom od 30 mg/m² 5 uzastopnih dana ili od 40 mg/m² 4 uzastopna dana.

- Busulfan Pliva se primjenjuje u dozi od 3,2 mg/kg kao trosatna infuzija jednom dnevno odmah nakon fludarabina u 2 ili 3 uzastopna dana.

Pedijatrijska populacija (0 do 17 godina)

Sigurnost i djelotvornost FB-a u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljene.

Stariji bolesnici

Primjena protokola FB-a nije se specifično ispitala u starijih bolesnika. MeĎutim, u publikacijama je zabiljeţeno da je više od 500 bolesnika u dobi od ≥ 55 godina s protokolima kondicioniranja FB-om imalo ishod djelotvornosti sličan mlaĎim bolesnicima. Nije se smatralo potrebnim prilagoĎavati dozu.

Pretili bolesnici U odraslih

Za pretile bolesnike mora se razmotriti doziranje na temelju prilagoĎene idealne tjelesne teţine (PITT).

Idealna tjelesna teţina (ITT) izračunava se na sljedeći način: ITT za muškarce (kg) = 50 + 0,91 x (visina u cm-152);

ITT za ţene (kg) = 45 + 0,91 x (visina u cm-152).

PrilagoĎena idealna tjelesna teţina (PITT) izračunava se na sljedeći način: PITT = ITT+0,25x (stvarna tjelesna teţina - ITT).

U pedijatrijskoj populaciji

Primjena lijeka ne preporučuje se u pretile djece i adolescenata s indeksom tjelesne

2

mase

Teţina (kg)/ (m²) > 30 kg/m² sve dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega nisu provedena, no kako se busulfan umjereno izlučuje u urin, u tih se bolesnika ne preporučuje prilagodba doze.

Ipak, preporučuje se oprez (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Busulfan nije ispitivan na bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre.

Preporučuje se oprez, osobito u onih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Mjere koje treba poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka.

Busulfan Pliva se prije primjene mora razrijediti. Mora se postići konačna koncentracija od otprilike 0,5 mg/ml busulfana. Busulfan Pliva treba primijeniti intravenskom infuzijom putem centralnog venskog katetera.

Za uputu o razrjeĎivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Busulfan Pliva se ne smije primjenjivati brzom intravenskom, bolusnom ili perifernom injekcijom.

Svi bolesnici moraju primiti premedikaciju antikonvulzivnim lijekovima kako bi se spriječili napadaji koji su prijavljeni uz primjenu visoke doze busulfana.

Preporučuje se primjena antikonvulzivnih lijekova 12 sati prije davanja lijeka Busulfan Pliva do 24 sata nakon zadnje doze lijeka Busulfan Pliva.

U ispitivanjima na odraslima i djeci, bolesnici su primali fenitoin ili benzodiazepine kao profilaktičnu terapiju napadaja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Antiemetike treba primijeniti prije prve doze lijeka Busulfan Pliva i nastaviti s njihovom primjenom prema dogovorenom rasporedu u skladu s lokalnom praksom.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Posljedica liječenja lijekom Busulfan Pliva u preporučenoj dozi i rasporedu je teška mijelosupresija koja se javlja u svih bolesnika. Moguć je razvoj teške granulocitopenije, trombocitopenije, anemije ili bilo koje kombinacije navedenih stanja. Tijekom liječenja i do postizanja oporavka moraju se često kontrolirati kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu sliku bijelih krvnih zrnaca i broj trombocita.

Za sprječavanje i liječenje infekcija tijekom neutropeničnog razdoblja mora se razmotriti preventivna ili empirijska upotreba lijekova protiv infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih). Kada je to medicinski indicirano, potrebno je primijeniti potporna sredstva za porast broja trombocita i crvenih krvnih stanica i upotrijebiti faktore rasta kao što je sredstvo za stimulaciju rasta granulocitnih kolonija (G-CSF).

U odraslih se apsolutan broj neutrofila < 0,5x109/l pri medijanu od 4 dana nakon presaĎivanja pojavio u 100% bolesnika i oporavio u medijanu od 10 dana nakon autolognog i 13 dana nakon alogenog presaĎivanja (medijan neutropenijskog razdoblja od 6, odnosno 9 dana).

3

Trombocitopenija (< 25x109/l ili potreba za transfuzijom trombocita) se pojavila u medijanu od 5-6 dana u 98% bolesnika. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dl) se pojavila u 69% bolesnika.

U pedijatrijskoj populaciji apsolutan broj neutrofila < 0,5x109/l pri medijanu od 3 dana nakon presaĎivanja pojavio se u 100% bolesnika te se zadrţao 5 dana nakon autolognog i 18,5 dana nakon alogenog presaĎivanja. U djece se trombocitopenija (< 25x109/l ili potreba za transfuzijom trombocita) pojavila u 100% bolesnika. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dl) se pojavila u 100% bolesnika.

U djece < 9 kg praćenje terapijskog lijeka moţe biti opravdano ovisno o slučaju, naročito kada se radi o izrazito mladoj djeci i novoroĎenčadi (vidjeti dio 5.2).

Stanice u Fanconijevoj anemiji su preosjetljive na sredstva koja stvaraju poprečne veze. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u primjeni busulfana kao komponente protokola kondicioniranja prije HSCT-a u djece s Fanconijevom anemijom. Stoga Busulfan Pliva treba upotrebljavati s oprezom kod ovih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Busulfan nije ispitivan na bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre. Budući da se busulfan većinom metabolizira putem jetre, potreban je oprez kada se Busulfan Pliva primjenjuje kod bolesnika koji već imaju oštećenje funkcije jetre, naročito u onih s teškim oštećenjem funkcije jetre. Preporučuje se da se prilikom liječenja tih bolesnika redovito prate serumske transaminaze, alkalna fosfataza i bilirubin 28 dana nakon presaĎivanja kako bi se rano otkrila hepatotoksičnost.

Glavna komplikacija koja se moţe pojaviti tijekom liječenja lijekom Busulfan Pliva je vensko-okluzivna bolest jetre. Bolesnici koji su prethodno primili terapiju zračenjem, u dozi većoj ili jednakoj trima ciklusima kemoterapije, ili su im već prije presaĎene progenitorske stanice mogu biti pod povećanim rizikom (vidjeti dio 4.8).

Potreban je oprez pri primjeni paracetamola prije (manje od 72 sata) ili istodobno s lijekom Busulfan Pliva zbog mogućeg skraćenja metabolizma busulfana (vidjeti dio 4.5).

Kao što je dokumentirano u kliničkim ispitivanjima, nije bilo liječenih bolesnika koji su doţivjeli kardijalnu tamponadu ili ostale specifične kardijalne toksičnosti povezane s Busulfanom. No kardijalna se funkcija mora redovito nadzirati u bolesnika koji primaju Busulfan Pliva (vidjeti dio 4.8).

U ispitivanjima busulfana kod jednog bolesnika koji je preminuo prijavljena je pojava akutnog respiratornog distres sindroma s posljedičnim zatajenjem pluća povezanog s intersticijskom fibrozom pluća, premda nije utvrĎena jasna etiologija. Osim toga, busulfan moţe inducirati plućnu toksičnost koja moţe povećati učinke ostalih citotoksičnih sredstava. Stoga je potrebno obratiti pozornost na plućne probleme u bolesnika s prethodnom anamnezom zračenja sredoprsja ili pluća (vidjeti dio 4.8).

Periodični nadzor funkcije bubrega mora se razmotriti u bolesnika tijekom liječenja lijekom Busulfan Pliva (vidjeti dio 4.8).

Tijekom liječenja busulfanom u visokim dozama prijavljeni su napadaji. Posebna pozornost potrebna je kada se preporučena doza lijeka Busulfan Pliva daje bolesnicima s anamnezom napadaja. Bolesnici trebaju primiti odgovarajuću antikonvulzivnu profilaksu. U ispitivanjima na odraslima i

djeci podaci za busulfan dobiveni su kada se za profilaksu napadaja istodobno primjenjivao ili fenitoin ili benzodiazepini. Učinak tih antikonvulzivnih sredstava na farmakokinetiku busulfana ispitivan je u fazi II ispitivanja (vidjeti dio 4.5).

Bolesniku se mora objasniti povećani rizik od drugog malignog oboljenja. Na temelju podataka dobivenih na ljudima, MeĎunarodna agencija za istraţivanja raka (engl. IARC) klasificirala je busulfan kao humani karcinogen. Svjetska zdravstvena organizacija zaključila je da izmeĎu izloţenosti busulfanu i raka postoji uzročno-posljedična veza. Bolesnici oboljeli od leukemije liječeni busulfanom

4

razvili su mnoge različite citološke abnormalnosti, a kod nekih su se razvili karcinomi. Busulfan se smatra leukemogenim.

Plodnost

Busulfan moţe smanjiti plodnost. Stoga se muškarcima liječenim lijekom Busulfan Pliva preporuča da tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon liječenja ne začinju dijete i da zatraţe savjet o kriokonzervaciji sperme prije liječenja zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti uslijed liječenja lijekom Busulfan Pliva. U bolesnica u predmenopauzi često se pojavljuje supresija jajnika i amenoreja sa simptomima menopauze. Liječenje busulfanom djevojčica u preadolescenciji spriječilo je nastupanje puberteta zbog zatajenja jajnika. U muških bolesnika prijavljena je impotencija, sterilnost, azoospermija i testikularna atrofija. Otapalo dimetilacetamid (DMA) takoĎer moţe smanjiti plodnost. DMA smanjuje plodnost u muških i ţenskih glodavaca (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

Slučajevi trombotičke mikroangiopatije nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HCT), uključujući i smrtne slučajeve, zabiljeţeni su u reţimima kondicioniranja visokim dozama u kojima se busulfan daje u kombinaciji s drugom terapijom za kondicioniranje.

Nisu provedena specifična klinička ispitivanja za procjenu lijek-lijek interakcije izmeĎu intravenskog busulfana i itrakonazola ili metronidazola . U objavljenim ispitivanjima na odraslima pokazalo se da primjena itrakonazola na bolesnicima koji primaju visoke doze busulfana moţe rezultirati smanjenim klirensom busulfana. Objavljene su i prijave slučajeva povišenih razina busulfana u plazmi nakon primjene metronidazola. Bolesnike kojima se istovremeno daje busulfan i itrakonazol ili metronidazol treba pobliţe pratiti zbog moguće pojave znakova toksičnosti busulfanom.

Nisu zabiljeţene interakcije kada je busulfan kombiniran s flukonazolom (sredstvom protiv gljivica).

U objavljenim ispitivanjima na odraslima opisano je da ketobemidon (analgetik) moţe biti povezan s visokim razinama busulfana u plazmi. Stoga se preporučuje poseban oprez kada se ta dva sastojka kombiniraju.

U odraslih je tijekom primjene protokola BuCy2 prijavljeno da vremenski razmak izmeĎu posljednje peroralne primjene busulfana i prve primjene ciklofosfamida moţe utjecati na razvoj toksičnosti. Smanjena incidencija vensko-okluzivne bolesti jetre (engl. HVOD) i toksičnosti povezane s ostalim protokolima zabiljeţena je u bolesnika kada je vrijeme latencije izmeĎu posljednje peroralne doze busulfana i prve doze ciklofosfamida > 24 sata.

Busulfan i fludarabin nemaju zajednički metabolički put.

Za protokol FB-a, u objavljenim ispitivanjima u odraslih nisu zabiljeţene nikakve meĎusobne interakcije izmeĎu intravenskog busulfana i fludarabina.

U pedijatrijskoj je populaciji tijekom primjene protokola BuMel prijavljeno da primjena melfalana u razdoblju kraćem od 24 sata nakon posljednje peroralne primjene busulfana moţe utjecati na razvoj toksičnosti.

Za paracetamol je opisano da smanjuje razinu glutationa u krvi i tkivima pa stoga moţe smanjiti klirens busulfana kada se upotrebljava u kombinaciji (vidjeti dio 4.4).

Za profilaksu napadaja u bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima provedenim s intravenskim busulfanom primjenjivao se ili fenitoin ili benzodiazepini (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Prijavljeno je da istodobna sistemska primjena fenitoina kod bolesnika koji primaju visoke peroralne doze busulfana povećava klirens busulfana zbog indukcije glutation-S-transferaze, dok za primjenu benzodiazepina kao što su diazepam, klonazepam ili lorazepam koji se primjenjuju za sprječavanje napadaja uz visoke doze busulfana nije prijavljena interakcija.

Nisu zabiljeţeni dokazi indukcijskog učinka fenitoina iz podataka o busulfanu. Faza II kliničkog

5

ispitivanja provedena je radi procjene utjecaja profilaktičke terapije napadaja na farmakokinetiku intravenskog busulfana. U tom su ispitivanju 24 odrasla bolesnika primila antikonvulzivnu terapiju klonazepamom (0,025-0,03 mg/kg/dan u obliku kontinuirane intravenske (i.v.) infuzije) i farmakokinetički podaci tih bolesnika usporeĎeni su s povijesnim podacima prikupljenim

od bolesnika liječenih fenitoinom. Analiza podataka populacijskom farmakokinetičkom metodom pokazala je da ne postoje razlike u klirensu intravenskog busulfana izmeĎu liječenja koje se temelji na fenitoinu i klonazepamu pa su stoga postignute slične izloţenosti plazme busulfanu bez obzira na vrstu profilaktične terapije napadaja.

Primijećeno je povećanje izloţenosti busulfanu tijekom istodobne primjene busulfana i deferasiroksa. Mehanizam interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Preporučuje se redovito pratiti koncentracije busulfana u plazmi i, ukoliko je potrebno, prilagoditi dozu busulfana u bolesnika koji se liječe ili su nedavno bili liječeni deferasiroksom.

Nisu zabiljeţene interakcije kada je busulfan kombiniran s antiemeticima 5 HT3 poput ondansetrona ili granisetrona.

Trudnoća

HPCT je kontraindiciran u trudnica, stoga je Busulfan Pliva kontraindiciran tijekom trudnoće. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (embriofetalnu smrtnost i malformacije) (vidjeti dio 5.3).

Podataka o primjeni busulfana ili DMA u trudnica nema ili su ograničeni. Prijavljeno je nekoliko slučaja priroĎenih abnormalnosti uz primjenu niskih peroralnih doza busulfana, što nije nuţno povezano s djelatnom tvari, a izloţenost u trećem tromjesečju moţe biti povezana s oštećenjem intrauterinog rasta.

Ţene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i do 6 mjeseci nakon liječenja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se busulfan i DMA u majčino mlijeko u ljudi. Zbog svojeg potencijala tumorogenosti koji je busulfan pokazao u ispitivanjima na ljudima i ţivotinjama, tijekom liječenja busulfanom treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Busulfan i DMA mogu narušiti plodnost u muškaraca ili ţena. Stoga se preporučuje da tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon liječenja ne začinju dijete i da zatraţe savjet o kriokonzervaciji sperme prije liječenja zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti (vidjeti dio 4.4).

Nije značajno.

Saţetak sigurnosnog profila

Busulfan u kombinaciji s ciklofosfamidom i melfalanom U odraslih

Informacije o nuspojavama dobivene su iz dva klinička ispitivanja (n=103) busulfana.

Ozbiljne toksičnosti koje su obuhvaćale hematološki, hepatički i respiratorni sustav smatrale su se očekivanim posljedicama protokola kondicioniranja i postupka presaĎivanja. To uključuje infekcije

6

i reakciju presatka protiv domaćina (GVHD, engl. Graft-versus host disease), koji su, iako nisu bili izravno povezani, bili glavni uzroci pobolijevanja i smrtnosti, naročito kod alogenog HPCT.

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Mijelosupresija i imunosupresija bile su ţeljeni terapijski učinak protokola kondicioniranja. Stoga su svi bolesnici doţivjeli značajnu citopeniju: leukopeniju 96%, trombocitopeniju 94% i anemiju 88%. Medijan vremena do neutropenije bio je 4 dana za autologne i alogene bolesnike. Medijan trajanja neutropenije bio je 6 dana za autologne i 9 dana za alogene bolesnike.

Poremećaji imunološkog sustava:

Podaci o incidenciji akutne reakcije presatka protiv domaćina (GVHD, engl. Graft-versus host disease) prikupljeni su u ispitivanju OMC-BUS-4 (alogeno) (n=61). Ukupno je 11 bolesnika (18%) doţivjelo a-GVHD. Pojavnost I-II stupnja a-GVHD-a bila je 13% (8/61), dok je incidencija III-IV stupnja bila 5% (3/61). Akutni GVHD ocijenjen je ozbiljnim u 3 bolesnika. Kroničan GVHD

(c-GVHD) prijavljen je ako je bio teţak ili uzrok smrti, a kao uzrok smrti prijavljen je kod 3 bolesnika.

Infekcije i infestacije:

Jednu ili više epizoda infekcije doţivjelo je 39% bolesnika (40/103), od čega je 83% (33/40) ocijenjeno blagima ili umjerenima. Upala pluća bila je smrtonosna u 1% (1/103), a po ţivot opasna

u 3% bolesnika. Ostale infekcije smatrale su se teškima u 3% bolesnika. Vrućica je prijavljena u 87% bolesnika i ocijenjena blagom/umjerenom u 84% i teškom u 3%. 47% bolesnika doţivjelo je zimicu koja je bila ocijenjena blagom/umjerenom u 46% i teškom u 1% slučajeva.

Poremećaji jetre i žuči:

15% teških nuspojava uključivalo je toksičnost jetre. HVOD je prepoznat kao potencijalna komplikacija terapije kondicioniranja nakon presaĎivanja. Šest od 103 bolesnika (6%) doţivjeli su HVOD. HVOD se pojavio u: 8,2% (5/61) alogenih bolesnika (smrtonosno kod 2 bolesnika) i 2,5% (1/42) autolognih bolesnika. Povišeni bilirubin (n=3) i povišeni AST (n=1) takoĎer su zabiljeţeni. Dva od gore navedena četiri bolesnika s teškom serumskom hepatotoksičnošću bili su meĎu bolesnicima s dijagnosticiranim HVOD-om.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

U ispitivanjima busulfana jedan je bolesnik doţivio smrtonosni slučaj akutnog respiratornog distres sindroma s posljedičnim zatajenjem pluća povezanog s intersticijskom fibrozom pluća.

Pedijatrijskoj populaciji

Informacije o nuspojavama dobivene su iz kliničkog ispitivanja pedijatrijske populacije (n=55). Ozbiljne toksičnosti koje su obuhvaćale hepatički i respiratorni sustav smatrale su se očekivanim posljedicama protokola kondicioniranja i postupka presaĎivanja.

Poremećaji imunološkog sustava:

Podaci o pojavnosti akutne reakcije presatka protiv domaćina (a-GVHD) prikupljeni su od alogenih bolesnika (n=28). Ukupno je 14 bolesnika (50%) doţivjelo a-GVHD. Pojavnost a-GVHD I-II stupnja bila je 46,4% (13/28), dok je incidencija III-IV stupnja bila 3,6% (1/28). Kronični GVHD prijavljen je samo ako je bio uzrok smrti: jedan bolesnik preminuo je 13 mjeseci nakon presaĎivanja.

Infekcije i infestacije:

Infekcije (dokumentirane i nedokumentirane febrilne neutropenije) je doţivjelo 89% bolesnika (49/55). Blaga/umjerena vrućica prijavljena je u 76% bolesnika

Poremećaji jetre i žuči:

Povišene transaminaze 3. stupnja prijavljene su u 24% bolesnika.

Vensko-okluzivna bolest (engl. VOD) prijavljena je u 15% (4/27) autolognih i 7% (2/28) alogenih presaĎivanja. Zabiljeţena venska-okluzivna bolest nije bila niti smrtonosna niti teška i u svim slučajevima je izliječena.

7

Busulfan u kombinaciji s fludarabinom (FB) U odraslih

Sigurnosni profil busulfana u kombinaciji s fludarabinom (FB) ispitan je putem pregleda nuspojava zabiljeţenih u objavljenim podacima iz kliničkih ispitivanja protokola kondicioniranja smanjenog intenziteta. U tim ispitivanjima ukupno je 1574 bolesnika primilo FB kao protokol kondicioniranja smanjenog intenziteta prije presaĎivanja hematopoetskih progenitorskih stanica.

Mijelosupresija i imunosupresija bile su ţeljeni terapijski učinak protokola kondicioniranja i posljedično nisu smatrane nuspojavama.

Infekcije i infestacije:

Pojava infekcija ili reaktivacija oportunističkih infektivnih uzročnika uglavnom pokazuje imunološko stanje bolesnika koji prima protokol kondicioniranja.

Najčešće infekcijske nuspojave bile su reaktivacija citomegalovirusa (CMV) [raspon: 30,7% - 80,0%], reaktivacija Epstein-Barrovog virusa (EBV) [raspon: 2,3% - 61%], bakterijske infekcije [raspon:32,0% - 38,9%] i virusne infekcije [raspon: 1,3% - 17,2%].

Poremećaji probavnog sustava:

Najveća učestalost mučnine i povraćanja iznosila je 59,1%, a najveća učestalost stomatitisa iznosila je 11%.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Pretpostavlja se da su protokoli kondicioniranja koji sadrţe fludarabin povezani s većim incidencijama oportunističkih infekcija nakon presaĎivanja zbog imunosupresivnog učinka fludarabina. Hemoragični cistitis u kasnoj fazi koji se pojavljuje 2 tjedna nakon presaĎivanja vjerojatno je povezan s virusnom infekcijom / reaktivacijom. Hemoragični cistitis uključujući hemoragični cistitis induciran virusnom infekcijom prijavljen je u rasponu izmeĎu 16% i 18,1%.

Poremećaji jetre i žuči:

VOD je prijavljen u rasponu izmeĎu 3,9% i 15,4%.

Smrtnost povezana s liječenjem/smrtnost koja nije povezana s relapsom prijavljena do dana + 100 nakon presaĎivanja takoĎer je ispitana putem pregleda objavljenih podataka iz kliničkih ispitivanja. Smatralo ih se smrtima koje se mogu pripisati sekundarnim nuspojavama nakon HPCT-a, a ne povezanim s relapsom/progresijom postojećih hematoloških malignih bolesti.

Najčešći uzroci prijavljene smrtnosti povezane s liječenjem/smrtnosti koja nije povezana s relapsom bili su infekcija/sepsa, GVHD, plućni poremećaji i zatajenje organa.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100, <1/10), manje često (≥1/1000,<1/100) ili nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave iz ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u tablicama pod „Nepoznato”.

Busulfan u kombinaciji s ciklofosfamidom ili melfalanom

Nuspojave prijavljene u odraslih i pedijatrijskih bolesnika veće brojnosti nego samo u izoliranim slučajevima navedene su u nastavku, prema klasifikaciji organskih sustava i po učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene od teţih do manje teških.

8

888796898905Pancitopenija Poremećaji krvi i limfnog sustava Neutropenija Trombocitopenija Febrilna neutropenija Anemija Poremećaji imunološkog sustava Alergijske reakcije Endokrini poremećaji Hipogonadizam ** Poremećaji metabolizma i prehrane Anoreksija Hiperglikemija Hipokalcijemija Hipokalijemija Hipomagnezijemija Hipofosfatemija Hiponatrijemija Psihijatrijski poremećaji Tjeskoba Depresija Nesanica Smetenost Delirij Nervoza Halucinacije Agitacija Poremećaji ţivčanog sustava Glavobolja Omaglica Napadaji Encefalopatija Cerebralno krvarenje Poremećaji oka Katarakta Stanjivanje roţnice Poremećaji leće *** Srčani poremećaji Tahikardija Aritmija Fibrilacija atrija Kardiomegalija Perikardijalni izljev Perikarditis Ventrikularne ekstrasistole Bradikardija Krvoţilni poremećaji Hipertenzija Hipotenzija Tromboza Vazodilatacija Tromboza femoralne arterije Sindrom curenja iz kapilara

9

888796898905Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Dispneja Epistaksa Kašalj Štucanje Hiperventilacija Respiratorno zatajenje Alveolarna krvarenja Astma Atelektaza Pleuralni izljev Hipoksija Intersticijska bolest pluća ** Plućna hipertenzija Poremećaji probavnog sustava Stomatitis Proljev Bol u abdomenu Mučnina Povraćanje Dispepsija Ascites Konstipacija Nelagoda u anusu Hematemeza Ileus Ezofagitis Gastrointestinaln o krvarenje Hipoplazija zuba** Poremećaji jetre i ţuči Hepatomegalija Ţutica Vensko-okluzivna bolest jetre * Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Osip Pruritis Alopecija Deskvamacija koţe Eritem Poremećaj pigmentacije Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Mialgija Bol u leĎima Artralgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Dizurija Oligurija Hematurija Umjerena bubreţna insuficijencija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Preuranjena menopauza Zatajenje jajnika ** Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Astenija Zimica Vrućica Bol u prsištu Edem Generalizirani edem Bol Bol ili upala na mjestu injiciranja Mukozitis

10

888796-1902714Pretrage Povišene transaminaze Povišeni bilirubin Povišeni GGT Povišena alkalna fosfataza Povećanje tjelesne teţine Abnormalni zvukovi disanja Povišeni kreatinin Povišeni dušik iz ureje u krvi (BUN) Smanjena ejekcijska frakcija Klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Nepoznato* Infekcije i infestacije Virusna infekcija Reaktivacija virusa CMV Reaktivacija virusa EBV Bakterijska infekcija Invazivna gljivična infekcija Plućna infekcija Apsces mozga Celulitis Sepsa Poremećaji krvi i limfnog sustava Febrilna neutropenija Poremećaji metabolizma i prehrane Hipoalbuminemija Poremećaj elektrolita Hiperglikemija Anoreksija Psihijatrijski poremećaji Agitacija Stanje smetenosti Halucinacija Poremećaji ţivčanog sustava Glavobolja Poremećaji ţivčanog sustava [koji nisu drugdje klasificirani] Cerebralno krvarenje Encefalopatija Srčani poremećaji Fibrilacija atrija Krvoţilni poremećaji Hipertenzija * vensko-okluzivna bolest jetre češća je u pedijatrijskoj populaciji.

** prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet s intravenskim (i.v.) busulfanom *** prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet s peroralnim busulfanom

Busulfan u kombinaciji s fludarabinom (FB)

Incidencija svake nuspojave predstavljene u sljedećoj tablici definirana je prema najvećoj primijećenoj incidenciji u objavljenim kliničkim ispitivanjima protokola kondicioniranja smanjenog intenziteta za koje je populacija liječena FB-om jasno identificirana, neovisno o rasporedima primjene busulfana i ishodima. Nuspojave prijavljene kao više od jednog izoliranog slučaja navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

11

949756-4990719Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Plućno krvarenje Respiratorno zatajenje Plućna hipertenzija Poremećaji probavnog sustava Mučnina Povraćanje Proljev Stomatitis Gastrointestinalno Krvarenje Hipoplazija zuba* Poremećaji jetre i ţuči Vensko-okluzivna bolest jetre Ţutica Poremećaji jetre Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Osip Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Hemoragični cistitis ** Poremećaj bubrega Oligurija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Mukozitis Astenija Edem Bol Pretrage Povišene transaminaze Povišeni bilirubin Povišena alkalna fosfataza Povišeni kreatinin Povišena laktat dehidrogenaza u krvi Povišena mokraćna kiselina u krvi Povišena urea u krvi Povišeni GGT GGT increased * prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet

** uključuje hemoragični cistitis induciran virusnom infekcijom

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5990590325514899464485534Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka.Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u

Glavni toksični učinak je teška mijeloablacija i pancitopenija, no mogu biti pogoĎeni i središnji ţivčani sustav, jetra, pluća i probavni sustav.

Ne postoji poznati protulijek za busulfan osim presaĎivanja hematopoetskih progenitorskih stanica. U odsutnosti presaĎivanja hematopoetskih progenitorskih stanica preporučena doza lijeka Busulfan Pliva uzrokovala bi predoziranje busulfanom. Hematološki status mora se pomno pratiti i moraju se primijeniti snaţne potporne mjere u skladu s medicinskom indikacijom.

U dva je izvješća navedeno da je busulfan dijalizibilan pa u slučaju predoziranja treba razmotriti dijalizu. Budući da se busulfan metabolizira konjugacijom s glutationom, moţe se razmotriti primjena glutationa.

Potrebno je uzeti u obzir da će predoziranje busulfanom ujedno povećati izloţenost DMA. Glavni toksični učinci kod ljudi bili su hepatotoksičnost i učinci na središnji ţivčani sustav (SŢS). Promjene

12

SŢS-a prethode svakoj od teţih nuspojava. Nije poznat specifični protulijek za predoziranje s DMA. U slučaju predoziranja liječenje bi uključivalo općenite potporne mjere.

Farmakoterapijska skupina: alkilsulfonati, ATK oznaka: L01AB01.

Mehanizam djelovanja

Busulfan je učinkovito citotoksično sredstvo i bifunkcionalno alkalizirajuće sredstvo. Otpuštanje metansulfonatnih skupina u vodenom mediju stvara ugljikove ione koji mogu alkilirati DNK, što se smatra vaţnim biološkim mehanizmom za njegov citotoksičan učinak.

Klinička djelotvornost i sigurnost Busulfan u kombinaciji s ciklofosfamidom U odraslih

Dokumentacija o sigurnosti i djelotvornosti busulfana u kombinaciji s ciklofosfamidom u protokolu BuCy2 prije konvencionalnog alogenog i/ili autolognog HPCT-a potječe iz dva klinička ispitivanja (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3).

Faza II dvaju prospektivnih, nekontroliranih, otvorenih ispitivanja jedne skupine bolesnika provedena su na bolesnicima oboljelim od hematoloških bolesti, od kojih je većina imala uznapredovalu bolest.

Obuhvaćene bolesti bile su akutna leukemija nakon prve remisije, u prvom ili naknadnom relapsu,

u prvoj remisiji (visoki rizik) ili neuspješnim indukcijama; kronična mijeloična leukemija u kroničnoj ili uznapredovaloj fazi; primarna refraktorna ili rezistento-relapsna Hodginkova bolest ili

non-Hodgkingov limfom i mijelodisplastični sindrom.

Bolesnici su primali busulfan u dozama od 0,8 mg/kg svakih 6 sati u infuziji u ukupno 16 doza nakon čega je uslijedio ciklofosfamid 60 mg/kg jednom na dan tijekom dva dana (protokol BuCy2). Parametri primarne djelotvornosti u tim ispitivanjima bili su mijeloablacija, primanje presatka, relaps i preţivljavanje.

U oba su ispitivanja svi bolesnici primili protokol sa 16/16 doza Busulfana. Niti jedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog nuspojava povezanih s Busulfanom.

Svi su bolesnici doţivjeli tešku mijelosupresiju. Vrijeme do apsolutnog broja neutrofila (ABN) većeg od 0,5x109 /l bilo je 13 dana (raspon od 9-29 dana) u alogenih bolesnika (OMC-BUS 4) i 10 dana (raspon od 8-19 dana) u autolognih bolesnika (OMC-BUS 3). PresaĎivanje je provedeno kod svih uključenih bolesnika. Nije bilo primarnog niti sekundarnog odbacivanja presatka. Ukupna smrtnost i smrtnost bez relapsa na više od 100 dana nakon presaĎivanja bila je (8/61) 13%, odnosno (6/61) 10% u alotransplantiranih bolesnika. Tijekom istog razdoblja nije bilo smrti u autolognih primatelja.

Pedijatrijska populacija

Dokumentacija o sigurnosti i djelotvornosti busulfana u kombinaciji s ciklofosfamidom u protokolu BuCy4 ili s melfalanom u protokolu BuMel prije konvencionalnog alogenog i/ili autolognog

HPCT-a potječe iz kliničkog ispitivanja F60002 IN 101 G0. Bolesnici su primili doziranje navedeno u dijelu 4.2.

Svi su bolesnici doţivjeli tešku mijelosupresiju. Vrijeme do apsolutnog broja neutrofila (ABN) većeg od 0,5x109 /l bilo je 21 dan (raspon od 12-47 dana) u alogenih bolesnika i 11 dana (raspon od 10-15 dana) u autolognih bolesnika. Kod sve je djece provedeno presaĎivanje.

Nije bilo primarnog niti sekundarnog odbacivanja presatka. Potpuni kimerizam primijećen je

u 93% alogenih bolesnika. Nije bilo smrti povezanih s protokolom tijekom prvih 100 dana nakon presaĎivanja i do godinu dana nakon presaĎivanja.

13

Busulfan u kombinaciji s fludarabinom (FB) U odraslih

Dokumentacija o sigurnosti i djelotvornosti busulfana u kombinaciji s fludarabinom (FB) prije alogenog HPCT-a potječe iz pregleda literature 7 objavljenih ispitivanja koja uključuju 731 bolesnika s mijeloidnim ili limfoidnim malignim bolestima koja biljeţe primjenu intravenskog busulfana infundiranog jednom dnevno umjesto četiri doza dnevno.

Bolesnici su primili protokol kondicioniranja koji se temelji na primjeni fludarabina nakon kojeg je odmah uslijedila doza od 3,2 mg/kg busulfana jednom dnevno 2 ili 3 uzastopna dana. Ukupna doza busulfana po bolesniku iznosila je izmeĎu 6,4 mg/kg i 9,6 mg/kg.

Kombinacija s FB-om omogućila je dovoljnu mijeloablaciju moduliranu intenzitetom protokola kondicioniranja putem varijacije broja dana infuzije busulfana. U većini ispitivanja zabiljeţene su stope brzog i potpunog primanja presatka u 80 - 100% bolesnika. Većina publikacija zabiljeţila je potpuni donorski kimerizam na dan + 30 za 90 - 100% bolesnika. Dugoročni ishodi potvrdili su da je djelotvornost odrţana bez neočekivanih učinaka.

Postali su dostupni podaci iz nedavno završenog, prospektivnog, multicentričnog ispitivanja faze 2 koje je uključivalo 80 bolesnika, u dobi od 18 do 65 godina, s dijagnozom različitih hematoloških malignih bolesti, koji su se podvrgnuli alogenom HCT-u s protokolom kondicioniranja smanjenog intenziteta s FB-om (3 dana busulfana). U tom ispitivanju kod svih osim jednog bolesnika došlo

je do primanja presatka u medijanu od 15 (raspon 10 - 23) dana nakon alogenog HCT-a. Kumulativna incidencija oporavka neutrofila u 28. danu iznosila je 98,8% (95%-tni CI, 85,7 - 99,9%). Primanje presatka trombocita dogodilo se u medijanu od 9 (raspon 1 – 16) dana nakon alogenog HCT-a. Dvogodišnja stopa ukupnog preţivljavanja (OS) iznosila je 61,9% (95%-tni CI, 51,1 - 72,7%). Nakon 2 godine, ukupna incidencija smrtnosti koja nije povezana s relapsom iznosila je 11,3% (95%-tni CI, 5,5 - 19,3%), a ona od relapsa ili progresije od alogenog HCT-a iznosila 43,8% (95%-tni CI, 31,1 - 55,7%). Kaplan-Meierova procjena preţivljenja bez progresije bolesti nakon 2 godine iznosila je 49,9% (95%-tni CI, 32,6 - 72,7).

Farmakokinetika busulfana je ispitivana. Informacije o biotransformaciji i eliminaciji temelje se na peroralnom busulfanu.

Farmakokinetika u odraslih Apsorpcija

Farmakokinetika intravenskog busulfana ispitivana je na 124 bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti nakon dvosatne intravenske infuzije ukupno 16 doza tijekom četiri dana. Nakon intravenske infuzije busulfana doza je odmah i u potpunosti dosegnula raspoloţivost. Slična prisutnost djelatnih tvari u krvi primijećena je u usporedbi koncentracija u plazmi odraslih bolesnika koji su busulfan primali peroralno i intravenski u dozi od 1 mg/kg, odnosno 0,8 mg/kg. Populacijskom farmakokinetičkom analizom provedenom na 102 bolesnika dokazana je niska inter- (CV=21%) i intravarijabilnost (CV=12%) bolesnika na izloţenost busulfanu.

Distribucija

Konačni volumen distribucije Vz bio je u rasponu izmeĎu 0,62 i 0,85 l/kg.

Koncentracije busulfana u cerebrospinalnoj tekućini usporedive su s onima u plazmi, iako su te koncentracije vjerojatno nedovoljne za antineoplastično djelovanje.

Reverzibilno vezivanje na plazmatske proteine bilo je otprilike 7%, dok je nereverzibilno vezivanje, primarno na albumin, bilo 32%.

Biotransformacija

Busulfan se većinom metabolizira konjugacijom s glutationom (spontano i sudjelovanjem glutation-S-transferaze). Konjugat glutationa potom se oksidacijom dalje metabolizira u jetri.

14

Ne smatra se da bilo koji metabolit značajno doprinosi bilo učinkovitosti, bilo toksičnosti.

Eliminacija

Ukupni klirens u plazmi bio je u rasponu od 2,25 - 2,74 ml/min/kg. Konačni poluvijek bio je u rasponu od 2,8 do 3,9 sati.

Otprilike 30% primijenjene doze izlučuje se u urin tijekom 48 sati, pri čemu je 1% nepromijenjenog busulfana. Eliminacija u fecesu zanemariva je. Nereverzibilno vezivanje proteina moţe biti objašnjenje nepotpunog oporavka. Nije isključeno djelovanje dugotrajnih metabolita.

Linearnost

Dokazano je povećanje izloţenosti busulfanu proporcionalno dozi nakon intravenskog busulfana do 1 mg/kg.

U usporedbi s reţimom četiri puta dnevno, reţim jednom dnevno obiljeţava viša vršna koncentracija, neakumulacija lijeka i razdoblje ispiranja (bez koncentracije busulfana u cirkulaciji) izmeĎu dviju uzastopnih primjena. Pregled literature omogućuje usporedbu farmakokinetičkih serija provedenu bilo unutar istog ispitivanja bilo izmeĎu ispitivanja i pokazao je da su farmokinetički parametri neovisni o dozi nepromijenjeni bez obzira na doziranje ili raspored primjene. Čini se da je preporučena doza intravenskog busulfana primijenjena ili kao pojedinačna infuzija (3,2 mg/kg) ili kao 4 podijeljene infuzije (0,8 mg/kg) pruţila ekvivalentnu dnevnu plazmatsku izloţenost sa sličnom varijabilnošću i kod istog i izmeĎu više bolesnika. Posljedicom toga, kontrola AUC-a intravenskog busulfana unutar terapijskih okvira nije promijenjena i prikazano je slično ciljano djelovanje izmeĎu dva rasporeda.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

U literaturi o busulfanu preporučen je terapijski AUC okvir izmeĎu 900 i 1500 μmol/l.minutu po primjeni (ekvivalentno dnevnoj izloţenosti izmeĎu 3600 i 6000 μmol/l.minutu. Tijekom kliničkih ispitivanja s intravenskim busulfanom primijenjenim u dozi od 0,80 mg/kg četiri puta dnevno, 90% vrijednosti AUC svih bolesnika bilo je ispod gornje granice AUC (1500 μmol/l.minuta) i

najmanje 80% bilo je unutar ciljanog terapijskog okvira (900-1500 μmol/l.minuta). Slična ciljana stopa postiţe se unutar dnevne izloţenosti od 3600 – 6000 μmol/l.minutu koja slijedi nakon primjene intravenskog busulfana od 3,2 mg/kg jednom dnevno.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Učinci disfunkcije bubrega na djelovanje intravenskog busulfana nisu procijenjeni.

Učinci disfunkcije jetre na djelovanje intravenskog busulfana nisu procijenjeni. No rizik od toksičnosti za jetru moţe biti povećan u toj populaciji.

Nije zabiljeţen učinak dobi na klirens busulfana na temelju dostupnih podataka o intravenskom busulfanu u bolesnika iznad 60 godina.

Pedijatrijska populacija

Stalna varijacija klirensa u rasponu od 2,52 do 3,97 ml/minuta/kg utvrĎena je u djece u dobi od < 6 mjeseci do 17 godina. Konačni poluvijek bio je u rasponu od 2,24 do 2,5 sati.

Inter- i intravarijabilnost bolesnika u plazmatskoj izloţenosti bile su niţe od 20%, odnosno 10%.

U skupini od 205 djece provedena je populacijska farmakokinetička analiza koja je bila rasporeĎena na odgovarajući način u skladu s tjelesnom teţinom (3,5 do 62,5 kg), biološkim svojstvima i svojstvima oboljenja (maligna i nemaligna) te prema tome reprezentativna za visoku heterogenost djece koja su podvrgnuta HPCT-u. To je ispitivanje pokazalo prevladavajući utjecaj tjelesne teţine na varijabilnost farmakokinetike busulfana u djece u odnosu na površinu tijela ili dob.

Preporučeno doziranje za djecu navedeno u dijelu 4.2 omogućilo je da više od 70% pa sve do 90% djece ≥ 9 kg postigne terapijski okvir (900-1500 μmol/l.minuta). No u djece < 9 kg postignuta je veća varijabilnost koja je dovela do toga da 60% djece postigne terapijski okvir (900-1500 μmol/l.minuta). Za 40% djece s teţinom < 9 kg izvan cilja, AUC se ravnomjerno rasporedio ili ispod ili iznad ciljnih ograničenja; tj. po 20% < 900 i > 1500 μmol/l.min nakon 1 mg/kg. S obzirom na to, za djecu teţine

< 9 kg kontrola plazmatskih koncentracija busulfana (terapijsko praćenje lijeka) za prilagoĎavanje

15

doze moţe poboljšati ciljano djelovanje busulfana, naročito u izrazito mlade djece i nedonoščadi.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi:

Uspješno presaĎivanje ostvareno je kod svih bolesnika tijekom faze II ispitivanja, što upućuje da su ciljani AUC bili odgovarajući. Pojavljivanje VOD-a nije bilo povezano s prekomjernom izloţenošću. Odnos farmakokinetike i farmakodinamike praćen je izmeĎu stomatitisa i vrijednosti AUC u autolognih bolesnika i izmeĎu povećanja bilirubina i vrijednosti AUC u kombiniranoj analizi autolognih i alogenih bolesnika.

Busulfan je mutagen i klastogen. Busulfan je bio mutagen u bakteriji Salmonella typhimurium, vinskoj mušici Drosophila melanogaster i ječmu. Busulfan je inducirao kromosomske aberacije in vitro (stanica glodavaca i ljudi) i in vivo (glodavci i ljudi). Razne aberacije kromosoma primijećene su

u stanicama bolesnika koji primaju peroralni busulfan.

Busulfan pripada klasi tvari koje su potencijalno karcinogene na temelju svojih mehanizama djelovanja. Na temelju podataka dobivenih na ljudima, MeĎunarodna agencija za istraţivanja raka (IARC) klasificirala je busulfan kao humani karcinogen. Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) zaključila je da postoji uzročno-posljedična veza izmeĎu izloţenosti busulfanu i raka. Dostupni podaci dobiveni na ţivotinjama podrţavaju karcinogeni potencijal busulfana. Intravenska primjena busulfana na miševima značajno je povećala učestalost tumora timusa i jajnika.

Busulfan je teratogen u štakora, miševa i zečeva. Malformacije i anomalije obuhvaćale su značajne promjene mišićno-koštanog sustava, povećanje tjelesne teţine i veličine. Busulfan je u trudnih štakora uzrokovao sterilnost u muškim i ţenskim potomcima zbog odsutnosti zametnih stanica u testisima i jajnicima. Pokazalo se da busulfan uzrokuje sterilnost u glodavaca. Busulfan je smanjio broj jajnih stanica ţenki štakora i inducirao sterilnost kod muških štakora i hrčaka.

Ponovljene doze DMA uzrokovale su znakove toksičnosti jetre, koje su se prvo pokazale kao povećanje kliničkih enzima u serumu nakon čega su uslijedile histopatološke promjene hepatocita. Veće doze mogu uzrokovati nekrozu jetre, a oštećenje jetre moţe biti vidljivo nakon jedne izloţenosti visokim dozama.

DMA je teratogen u štakora. Doze DMA 400 mg/kg/dan primijenjene tijekom organogeneze uzrokovale su značajne razvojne anomalije. Malformacije su uključivale teške anomalije srca i/ili glavnih krvnih ţila: zajednički truncus arteriosus i odsutnost Botallijevog duktusa, koarktacija stabla plućne arterije i plućnih arterija, intraventrikularni defekti srca. Ostale česte anomalije obuhvaćale su rascjep nepca, anasarku i koštane anomalije kraljeţnice i rebara. DMA smanjuje plodnost u muških i ţenskih glodavaca. Jedna doza 2,2 g/kg s.c. (supkutano) primijenjena 4. dana gestacije uzrokovala je prekid trudnoće u 100% testiranih hrčaka. U štakora je dnevna doza DMA 450 mg/kg koja je davana štakorima devet dana uzrokovala inaktivnu spermatogenezu.

dimetilacetamid makrogol 400.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

16

Zbog inkompatibilnosti, ne upotrebljavajte infuzijske komponente koje sadrţe polikarbonat uz Busulfan Pliva.

Bočice: 2 godine

RazrijeĎena otopina:

Kemijska i fizička stabilnost u primjeni nakon razrjeĎivanja u 5%-tnoj otopini glukoze ili 0,9%-tnoj (9 mg/ml) otopini natrijeva klorida za injekciju dokazana je za:

- 8 sati (uključujući vrijeme infuzije) nakon razrjeĎivanja ako se čuva na temperaturi od 20 °C ±

5 °C

- 12 sati nakon razrjeĎivanja ako se čuva na temperaturi od 2 °C - 8 °C nakon čega je

uslijedilo 3 sata čuvanja na temperaturi od 20 °C ± 5 °C (uključujući vrijeme infuzije).

S mikrobiološkog stajališta lijek treba primijeniti odmah nakon razrjeĎivanja. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene su odgovornost korisnika te ne bi trebali biti duţi od gore navedenih uvjeta kada je razrjeĎivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati razrijeĎenu otopinu.

Za uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

10 ml koncentrata za otopinu za infuziju u prozirnoj staklenoj bočici (tip I staklo) zatvorenoj butilnim gumenim čepom obloţenim Flurotec filmom i prekrivenim s aluminijskom metalnom kapicom i polipropilenskim čepom.

Višestruko pakiranje sadrţi 8 (2 pakiranja od 4) bočice.

Priprema lijeka Busulfan Pliva

Treba razmotriti postupke za pravilno rukovanje i zbrinjavanje lijekova protiv raka.

Svi postupci prijenosa zahtijevaju strogu primjenu aseptičkih tehnika, po mogućnosti uporabu zaštitne komore s vertikalnim laminarnim strujanjem zraka

U rukovanju otopinom lijeka Busulfan Pliva i njenoj pripremi je potreban oprez kao i s drugim citotoksičnim spojevima:

- Preporučuje se uporaba rukavica i zaštitne odjeće.

- Ako Busulfan Pliva ili razrijeĎeni Busulfan Pliva doĎe u doticaj s koţom ili sluznicom, odmah ih temeljito isperite vodom.

Izračun količine lijeka Busulfan Pliva koju je potrebno razrijediti i količine otapala

Prije upotrebe, Busulfan Pliva se mora razrijediti s otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili otopinom 5%-tne glukoze za injekciju.

17

Količina otapala mora biti 10 puta veća od volumena lijeka Busulfan Pliva što će osigurati konačnu koncentraciju busulfana od pribliţno 0,5 mg/ml. Primjerice:

Količina lijeka Busulfan Pliva i otapala koji se moraju primijeniti izračunavaju se na sljedeći način: za bolesnika s tjelesnom teţinom Y kg:

- Količina lijeka Busulfan Pliva:

Y (kg) x D (mg/kg)

—————————— = A ml lijeka Busulfan Pliva koji je potrebno razrijediti 6 (mg/ml)

Y: tjelesna teţina bolesnika u kg

D: doza lijeka Busulfan Pliva (vidjeti dio 4.2)

- Količina otapala:

(A ml Busulfan Pliva) x (10) = B ml otapala

Za pripremu konačne otopine za infuziju, dodajte (A) ml lijeka Busulfan Pliva u (B) ml otapala (otopina natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili 5%-tna otopina glukoze za injekciju)

Priprema otopine za infuziju

Busulfan Pliva mora pripremiti zdravstveni radnik koristeći se sterilnim tehnikama prijenosa. Upotrebom nepolikarbonatnih štrcaljki opremljenih iglom:

- iz bočice se mora ukloniti izračunati volumen lijeka Busulfan Pliva.

- sadrţaj štrcaljke mora se ubrizgati u intravensku vrećicu (ili štrcaljku) koja već sadrţi

izračunatu količinu odabranog otapala. Busulfan Pliva se uvijek mora dodati otapalu, a ne

otapalo u Busulfan Pliva. Busulfan Pliva se ne smije unositi u intravensku vrećicu koja ne sadrţi otopinu natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili 5%-tnu otopinu glukoze za

injekciju.

- razrijeĎena otopina mora se temeljito promiješati okretanjem nekoliko puta.

Nakon razrjeĎivanja 1 ml otopine za infuziju sadrţi 0,5 mg busulfana.

RazrijeĎeni Busulfan Pliva je bistra, bezbojna otopina.

Upute za uporabu

Prije i nakon svake infuzije isperite uvedeni kateter s pribliţno 5 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili otopine glukoze (5%) za injekciju.

Preostali lijek ne smije se ispirati u cjevima za primjenu jer brza infuzija lijeka Busulfan Pliva nije testirana i ne preporučuje se.

Ukupna propisana doza lijeka Busulfan Pliva mora se primijeniti tijekom dva ili tri sata, ovisno o protokolu kondicioniranja.

Manji volumeni mogu se primijeniti tijekom 2 sata pomoću električnih štrcaljki. U tom je slučaju potrebno primjenjivati komplete za infuziju s minimalnim prostorom za ubrizgavanje (tj. 0,3 - 0,6 ml), u kojima je otopina lijeka infundirana prije početka stvarne infuzije lijekom Busulfan Pliva i potom isprana otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili otopinom glukoze (5%) za injekciju.

18

Busulfan Pliva se ne smije infundirati istodobno s drugom intravenskom otopinom.

Infuzijske komponente koje sadrţe polikarbonat ne smiju se upotrebljavati uz Busulfan Pliva.

Samo za jednokratnu upotrebu. Smije se primjenjivati samo bistra otopina bez ikakvih čestica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za citotoksične lijekove.

Busulfan Pliva sadrži djelatnu tvar busulfan koji pripada skupini lijekova nazvanih alkilirajuće tvari. Busulfan Pliva uništava izvornu koštanu srž prije presaĎivanja.

Busulfan Pliva se primjenjuje u odraslih, novoroĎenčadi, djece i adolescenata kao liječenje prije presaĎivanja.

U odraslih se Busulfan Pliva primjenjuje u kombinaciji s ciklofosfamidom ili fludarabinom. Kod novoroĎenčadi, djece i adolescenata Busulfan Pliva se primjenjuje u kombinaciji s ciklofosfamidom ili melfalanom.

Ovaj pripremni lijek primit ćete prije presaĎivanja koštane srži ili hematopoetskih progenitorskih stanica.

Nemojte primjenjivati Busulfan Pliva:

- ako ste alergični na busulfan ili neki drugi sastojak ovog lijeka naveden u dijelu 6, - ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni.

Upozorenja i mjere opreza

Busulfan Pliva je snažan, citotoksičan lijek koji dovodi do izrazitog smanjenja broja krvnih stanica. Uz preporučeno doziranje, to je željeni učinak. Stoga će se provoditi pažljivi nadzor.

Moguće je da upotreba lijeka Busulfan Pliva može povećati opasnost od obolijevanja od druge maligne bolesti u budućnosti. Obavijestite liječnika:

- ako imate jetrene, bubrežne, srčane ili plućne tegobe, - ako ste u prošlosti doživjeli napadaje,

- ako trenutno uzimate druge lijekove.

Slučajevi formiranja krvnih ugrušaka u malim krvnim žilama mogu se pojaviti nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HCT), s visokim dozama terapije koja se kombinira s drugim lijekovima.

Drugi lijekovi i Busulfan Pliva

Obavijestite svog liječnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge

lijekove, uključujući lijekove dobivene bez recepta. Busulfan Pliva može meĎusobno djelovati s drugim lijekovima.

Posebice obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo što od sljedećeg:  Deferasiroks (lijek koji se koristi za uklanjanje viška željeza iz Vašeg tijela).

Osobito je potreban oprez ako upotrebljavate itrakonazol i metronidazol (upotrebljava se za odreĎene tipove infekcija) ili ketobemidon (upotrebljava se za liječenje boli) jer to može povećati nuspojave.

Upotreba paracetamola tijekom 72 sata prije ili zajedno s primjenom lijeka Busulfan Pliva mora se primijeniti s oprezom.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku prije nego primite liječenje lijekom Busulfan Pliva. Žene ne smiju ostati trudne tijekom liječenja Busulfanom Pliva i do 6 mjeseci nakon liječenja.

Prije početka liječenja lijekom Busulfan Pliva, žene moraju prestati s dojenjem.

Moraju se primijeniti odgovarajuće mjere kontracepcije kada bilo koji od partnera prima Busulfan Pliva.

Moguće je da nakon liječenja busulfanom više nećete moći ostvariti trudnoću (neplodnost). Ako ste zabrinuti hoćete li moći imati djecu, razgovarajte sa svojim liječnikom prije liječenja.

Busulfan Pliva može takoĎer uzrokovati simptome menopauze i u preadolescentnih djevojaka može spriječiti početak puberteta.

Muškarcima liječenima lijekom Busulfan Pliva ne preporučuje se da začinju dijete tijekom i do 6 mjeseci nakon liječenja.

Doza i primjena:

Doza lijeka Busulfan Pliva izračunat će se u skladu s Vašom tjelesnom težinom.

U odraslih:

Busulfan Pliva u kombinaciji s ciklofosfamidom:

- Preporučena doza lijeka Busulfan Pliva je 0,8 mg/kg - Svaka infuzija trajat će 2 sata

- Busulfan Pliva će se primjenjivati svakih 6 sati tijekom 4 uzastopna dana prije presaĎivanja.

Busulfan Pliva u kombinaciji s fludarabinom

- Preporučena doza lijeka Busulfan Pliva je 3,2 mg/kg - Svaka infuzija trajat će 3 sata.

- Busulfan Pliva će se primjenjivati jednom dnevno tijekom 2 ili 3 uzastopna dana prije presaĎivanja.

U novoroĎenčadi, djece i adolescenata (0 do 17 godina):

Preporučena doza lijeka Busulfan Pliva u kombinaciji s ciklofosfamidom ili melfalanom temelji se na Vašoj tjelesnoj težini i varira izmeĎu 0,8 i 1,2 mg/kg.

- Svaka infuzija trajat će 2 sata.

- Busulfan Pliva će se primjenjivati svakih 6 sati tijekom 4 uzastopna dana prije presaĎivanja.

Lijekovi prije primanja lijeka Busulfan Pliva:

Prije primanja lijeka Busulfan Pliva, dobit ćete lijekove

- antikonvulzivne lijekove za sprječavanje napadaja (fenitoin ili benzodiazepine) i

- antiemetike za sprječavanje povraćanja.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave:

Najozbiljnije nuspojave liječenja lijekom Busulfan Pliva ili postupka presaĎivanja mogu uključivati smanjenje cirkulirajućeg broja krvnih stanica (namjerni učinak lijeka radi pripreme za transplantacijsku infuziju), infekciju, poremećaje jetre uključujući začepljenje jetrene vene, reakciju presatka protiv domaćina (presadak napada Vaše tijelo) i plućne komplikacije. Liječnik će redovito kontrolirati Vašu krvnu sliku i jetrene enzime kako bi otkrio i liječio te dogaĎaje.

Druge nuspojave mogu uključivati:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

Krv: smanjenje krvnih stanica (crvenih i bijelih) i trombocita u krvotoku. Infekcije. Živčani sustav: nesanica, tjeskoba, omaglica i depresija. Prehrana: gubitak apetita, smanjenje magnezija, kalcija, kalija, fosfata, albumina u krvi i povećanje šećera u krvi. Srce: ubrzanje srčanog ritma, povećanje ili smanjenje krvnog tlaka, vazodilatacija (širenje krvnih žila) i krvni ugrušci. Disanje: nedostatak zraka, curenje nosa (rinitis), grlobolja, kašalj, štucanje, krvarenje iz nosa, neuobičajeni zvukovi disanja. Probavni sustav: mučnina, upala sluznice usta, povraćanje, bol u trbuhu, proljev, zatvor, žgaravica, nelagoda u anusu, tekućina u abdomenu. Jetra: povećana jetra, žutica, začepljenje jetrene vene. Koža: osip, svrbež, gubitak kose. Mišići i kosti: bol u leĎima, mišićima i zglobovima. Bubrezi: povećanje uklanjanja kreatinina, nelagoda pri mokrenju, smanjeno izlučivanje urina i krvavi urin. Općenito: vrućica, glavobolja, slabost, zimica, bol, alergijska reakcija, edem, općenita bol ili upala na mjestu injiciranja, bol u prsištu, upala sluznice. Pretrage: povišeni jetreni enzimi i povećanje težine.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

Živčani sustav: smetenost, poremećaji živčanog sustava. Prehrana: niska koncentracija natrija u krvi. Srce: promjene i abnormalnosti srčanog ritma, zadržavanje tekućine ili upala oko srca, smanjeni izlazni volumen srca. Disanje: ubrzanje ritma disanja, zatajenje disanja, alveolarno krvarenje, astma, kolaps manjih dijelova pluća, tekućina oko pluća. Probavni sustav: upala sluznice jednjaka, paraliza crijeva, povraćanje krvi. Koža: poremećaj boje kože, crvenilo kože, ljuštenje kože Bubrezi: povećanje dušičnih sastojaka u krvotoku, umjereno bubrežno zatajivanje, poremećaj bubrega.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

Živčani sustav: delirij, nervoza, halucinacije, nemir, nenormalno funkcioniranje mozga, krvarenje u mozgu i napadaji. Srce: ugrušci u femoralnoj arteriji, dodatni otkucaji srca, smanjenje otkucaja

srca, difuzan gubitak tekućine iz kapilara (krvnih žilica). Disanje: smanjenje kisika u krvi. Probavni sustav: krvarenje u želucu i/ili crijevu.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) Smetnje funkcije spolnih žlijezda.

Poremećaji leće uključujući zamućenost leće oka (katarakta) i zamagljeni vid (stanjivanje rožnice) Simptomi menopauze i ženska neplodnost.

Apsces mozga, upala kože, opća infekcija. Poremećaji jetre.

Povišenje laktat dehidrogenaze u krvi. Povišenje mokraćne kiseline i ureje u krvi. Nepotpun razvoj zubi.

Povišen krvni tlak u krvnim žilama pluća (plućna hipertenzija).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorene bočice:

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Razrijeđena otopina:

Kemijska i fizička stabilnost u primjeni nakon razrjeĎivanja u 5%-tnoj otopini glukoze ili otopini natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju dokazana je za 8 sati (uključujući vrijeme infuzije) nakon razrjeĎivanja ako se čuva na temperaturi od 20 °C ± 5 °C ili 12 sati nakon razrjeĎivanja ako se čuva na temperaturi od 2 °C - 8 °C nakon čega je uslijedilo 3 sata čuvanja na temperaturi od 20 °C ± 5 °C (uključujući vrijeme infuzije).

Ne zamrzavati.

S mikrobiološkog stajališta lijek treba primijeniti odmah nakon razrjeĎivanja. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene su odgovornost korisnika te ne bi trebali biti duži od gore navedenih uvjeta kada je razrjeĎivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijek koji više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Busulfan Pliva sadrži

- Djelatna tvar je busulfan. Jedan ml koncentrata sadrži 6 mg busulfana (60 mg u bočici). Nakon razrjeĎivanja: Jedan ml otopine sadrži približno 0,5 mg busulfana.

- Drugi sastojci su dimetilacetamid i makrogol 400.

Kako Busulfan Pliva izgleda i sadržaj pakiranja Busulfan Pliva je bistra, bezbojna otopina.

Busulfan Pliva je pakiran u prozirne staklene bočice (tip I staklo) zatvorene s butilnim gumenim čepom obloženim s Flurotec filmom i prekrivenim s aluminijskom metalnom kapicom i polipropilenskim čepom.

Busulfan Pliva je dostupan u višestrukom pakiranju koje sadrži 8 (2 pakiranja od 4) bočica.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb

ProizvoĎač Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3, Blaubeuren 89143 Baden-Wuerttemberg

Njemačka

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L. 11th Ion Mihalache Boulevard 011171 Bukurešt

Rumunjska

Ovaj je lijek odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Njemačka: Busulfan-ratiopharm 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung MaĎarska: Busulfan Teva 6 mg/ml koncentratum oldatos infuziohoz

Nizozemska: Busulfan Teva 6 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie Poljska: Busulfan Teva

Portugal: Bussulfano Teva

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u svibnju 2025.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo medicinskim ili zdravstvenim radnicima

UPUTE ZA PRIPREMU

Busulfan Pliva 6 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju Busulfan

Pročitajte ovaj vodič prije pripreme i primjene lijeka Busulfan Pliva.

1. PAKIRANJE

Busulfan Pliva se na tržištu nalazi kao bistra, bezbojna otopina u staklenim, prozirnim bočicama od 10 ml (staklo tip I). Busulfan Pliva se prije primjene mora razrijediti.

2. PREPORUKE ZA SIGURNO RUKOVANJE

Treba razmotriti postupke za pravilno rukovanje i zbrinjavanje lijekova protiv raka.

Svi postupci prijenosa zahtijevaju strogu primjenu aseptičkih tehnika, po mogućnosti uporabu zaštitne komore s vertikalnim laminarnim strujanjem zraka.

U rukovanju otopinom lijeka Busulfan Pliva i njenoj pripremi je potreban oprez kao i s drugim citotoksičnim spojevima:

- Preporučuje se uporaba rukavica i zaštitne odjeće.

- Ako Busulfan Pliva ili razrijeĎeni Busulfan Pliva doĎe u doticaj s kožom ili sluznicom, odmah ih temeljito operite vodom.

Izračun količine lijeka Busulfan Pliva koju je potrebno razrijediti i količine otapala

Prije upotrebe, Busulfan Pliva je potrebno razrijediti s otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili otopinom 5%-tne glukoze za injekciju.

Količina otapala mora biti 10 puta veća od volumena lijeka Busulfan Pliva što će osigurati konačnu koncentraciju busulfana od približno 0,5 mg/ml.

Količina lijeka Busulfan Pliva i otapala koji se moraju primijeniti izračunavaju se na sljedeći način: bolesnik s tjelesnom težinom Y kg:

- Količina lijeka Busulfan Pliva:

Y (kg) x D (mg/kg)

—————————— = A ml lijeka Busulfan Pliva za razrjeĎivanje 6 (mg/ml)

Y: tjelesna težina bolesnika u kg

D: doza lijeka Busulfan Pliva (vidjeti Sažetak, dio 4.2)

- Količina otapala:

(A ml Busulfan Pliva) x (10) = B ml otapala

Za pripremu konačne otopine za infuziju, dodajte (A) ml lijeka Busulfan Pliva u (B) ml otapala (otopina natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili 5%-tna otopina glukoze za injekciju)

Priprema otopine za infuziju

Busulfan Pliva mora pripremiti zdravstveni radnik koristeći se sterilnim tehnikama prijenosa. - upotreba ne-polikarbonatnih štrcaljki opremljenih iglom:

- izračunati volumen lijeka Busulfan Pliva mora se ukloniti iz bočice.

- sadržaj štrcaljke mora se ubrizgati u intravensku vrećicu (ili štrcaljku) koja već sadrži izračunatu količinu odabranog otapala. Busulfan Pliva se uvijek mora dodati otapalu, a ne otapalo u Busulfan Pliva. Busulfan pliva se ne smije unositi u intravensku vrećicu koja ne sadrži otopinu natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili 5%-tnu otopinu glukoze za

injekciju.

- razrijeĎena otopina mora se temeljito promiješati okretanjem nekoliko puta

Nakon razrjeĎivanja 1 ml otopine za infuziju sadrži 0,5 mg busulfana.

RazrijeĎeni Busulfan Pliva je bistra, bezbojna otopina.

Upute za uporabu

Prije i nakon svake infuzije isperite umetnutu katetersku liniju s približno 5 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili otopine glukoze (5%) za injekciju.

Preostali lijek ne smije se ispirati u cjevima za primjenu jer brza infuzija lijeka Busulfan Pliva nije testirana i ne preporučuje se.

Ukupna propisana doza lijeka Busulfan pliva mora se primijeniti tijekom dva ili tri sata ovisno o protokolu kondicioniranja.

Manji volumeni mogu se primijeniti tijekom 2 sata pomoću električnih štrcaljki. U tom je slučaju potrebno primjenjivati komplete za infuziju s minimalnim prostorom za ubrizgavanje (tj. 0,3 - 0,6 ml),

u kojima je otopina lijeka infundirana prije početka stvarne infuzije lijekom Busulfan Pliva i potom isprana otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili otopinom glukoze (5%) za injekciju.

Busulfan Pliva se ne smije infundirati istodobno s drugom intravenskom otopinom.

Zbog inkompatibilnosti, ne upotrebljavajte infuzijske komponente koje sadrže polikarbonat uz Busulfan Pliva.

Samo za jednokratnu upotrebu. Smije se primjenjivati samo bistra otopina bez čestica.

Uvjeti čuvanja Neotvorene bočice:

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Razrijeđena otopina:

Kemijska i fizička stabilnost u primjeni nakon razrjeĎivanja u 5%-tnoj otopini glukoze ili otopini natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju dokazana je za 8 sati (uključujući vrijeme infuzije) nakon razrjeĎivanja ako se čuva na temperaturi od 20 °C ± 5 °C ili 12 sati nakon razrjeĎivanja ako se čuva na temperaturi od 2 °C - 8 °C nakon čega je uslijedilo 3 sata ako se čuva na temperaturi od 20 °C ± 5 °C (uključujući vrijeme infuzije).

S mikrobiološkog stajališta, razrijeĎenu otopinu treba primijeniti odmah.

3. POSTUPAK ZA PRAVILNO ODLAGANJE

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za citotoksične lijekove.