Brotmin 1000 mg filmom obložene tablete**

Liječenje šećerne bolesti tipa 2, posebice bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom, kada liječenje samo dijetom i tjelovježbom ne dovodi do zadovoljavajuće kontrole glikemije.

U odraslih, metformin se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim oralnim antidijabeticima ili inzulinom.

U djece od navršene 10. godine i adolescenata, metformin se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji s inzulinom.

U odraslih bolesnika prekomjerne tjelesne težine sa šećernom bolešću tipa 2, koji su nakon neuspjeha dijete liječeni metforminom kao lijekom prvog izbora, opisano je smanjenje dijabetičkih komplikacija (vidjeti dio 5.1.).

Doziranje

Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (GFR≥90 ml/min)

Kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim oralnim antidijabeticima

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metforminklorida, 2 ili 3 puta dnevno, uzeta tijekom ili nakon obroka.

6058408147682Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na temelju izmjerene vrijednosti glukoze u krvi. Postupno

60584089817100

povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

U bolesnika koji uzimaju visoke doze metforminklorida (2 do 3 grama dnevno), moguće je zamijeniti dvije Brotmin 500 mg filmom obložene tablete s jednom Brotmin 1000 mg filmom obloženom tabletom.

Najviša preporučena doza metforminklorida je 3 grama dnevno, uzetih u 3 podijeljene doze. Kod prijelaza s nekog drugog oralnog antidijabetika treba prekinuti davanje tog antidijabetika, a metformin uvoditi kako je iznad navedeno.

Kombinacija s inzulinom

Metformin i inzulin mogu biti korišteni u kombiniranoj terapiji kako bi se postigla bolja kontrola glikemije. Metforminklorid se daje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg 2 ili 3 puta dnevno, dok se doza inzulina prilagoĎava rezultatima mjerenja glikemije.

Stariji bolesnici

Zbog moguće oslabljene bubrežne funkcije kod starijih bolesnika, doza metformina se mora prilagoditi bubrežnoj funkciji. Neophodna je redovita procjena bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije bubrega

GFR treba procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin te najmanje jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnje progresije oštećenja funkcije bubrega i u starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.

916228-1955601GFR (ml/min) Ukupna maksimalna dnevna doza (podijeljena u 2-3 dnevne doze ) Dodatno razmotriti 60-89 3000 mg Može se razmotriti sniženje doze u odnosu na slabljenje funkcije bubrega. 45-59 2000 mg Prije nego što se počne razmatrati uvoĎenje metformina, potrebno je provjeriti čimbenike koji mogu povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4.). Početna doza iznosi najviše polovicu maksimalne doze. 30-44 1000 mg <30 - Metformin je kontraindiciran.

Pedijatrijska populacija

Kao monoterapija ili u kombinaciji s inzulinom

Metformin se može primjenjivati kod djece od navršene 10. godine starosti te adolescenata. Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metforminklorida jednom dnevno, uzeto tijekom ili nakon obroka.

Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi prema rezultatima mjerenja glikemije. Postepeno povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Najviša preporučena doza metforminklorida je 2 grama dnevno, uzetih u 2 ili 3 odvojene doze.

Način primjene Kroz usta.

Prije rukovanja ili primjene lijeka treba poduzeti mjere opreza.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza).

Dijabetička pretkoma.

Teško zatajenje bubrega (GFR<30 ml/min).

2

Akutna stanja koja mogu promijeniti bubrežnu funkciju poput: dehidracije, teške infekcije, šoka. Bolest koja može izazvati tkivnu hipoksiju (osobito akutne bolesti ili pogoršanje kroničnih bolesti) poput: dekompenziranog srčanog zatajenja, respiratornog zatajenja, nedavno preboljenog infarkta miokarda, šoka.

Jetrena insuficijencija, akutna alkoholna intoksikacija, alkoholizam.

Laktacidoza

Laktacidoza, vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktacidoze.

U slučaju dehidracije (teški proljev ili povraćanje, vrućica ili smanjen unos tekućine), potrebno je privremeno prekinuti primjenu metformina i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.

U bolesnika liječenih metforminom potreban je oprez kad se započinje s primjenom lijekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL-ovi). Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontrolirana šećerna bolest, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti informirani o riziku od laktacidoze. Značajke laktacidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik treba prestati uzimati metformin i odmah potražiti pomoć liječnika. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižen pH krvi (<7,35), povišene razine laktata u plazmi (>5 mmol/l) i povećan anionski procjep te omjer laktata i piruvata.

Bolesnici s potvrĎenom ili suspektnom mitohondrijskom bolešću:

U bolesnika s potvrĎenom mitohondrijskom bolešću kao što su sindrom mitohondrijske encefalopatije, laktacidoze i epizoda sličnih moždanom udaru (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) i šećerna bolest i gluhoća naslijeĎeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), metformin se ne preporučuje zbog rizika od egzacerbacije laktacidoze i neuroloških komplikacija koje mogu dovesti do pogoršanja bolesti.

U slučaju znakova i simptoma koji upućuju na sindrom MELAS ili MIDD nakon uzimanja metformina, liječenje metforminom mora se odmah prekinuti i provesti hitna dijagnostička obrada.

Funkcija bubrega

GFR je potrebno procijeniti prije početka liječenja i redovito nakon toga, vidjeti dio 4.2. Metformin je kontraindiciran u bolesnika s GFR<30 ml/min i njegovu je primjenu potrebno privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega, vidjeti dio 4.3.

Srčana funkcija

Bolesnici koji boluju od srčanog zatajenja imaju povećan rizik od hipoksije i bubrežnog zatajenja. Kod bolesnika sa stabilnim kroničnim srčanim zatajenjem, moguća je primjena metformina uz redovitu kontrolu srčane i bubrežne funkcije.

Metformin je kontraindiciran kod bolesnika s akutnim i nestabilnim srčanim zatajenjem (vidjeti dio 4.3.).

Primjena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktacidoze. Primjenu metformina treba prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrĎeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2. i 4.5.

Kirurški zahvat

6058408147807Primjena metformina mora se prekinuti u vrijeme kirurškog zahvata pod općom, spinalnom ili

epiduralnom anestezijom. S terapijom se smije ponovno započeti tek nakon što je od kirurškog zahvata ili ponovne uspostave peroralne prehrane prošlo najmanje 48 sati i pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrĎeno da je stabilna.

Pedijatrijska populacija

Dijagnoza šećerne bolesti tipa 2 mora biti potvrĎena prije započinjanja liječenja metforminom. Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od godinu dana nije primijećen učinak na rast i pubertet, meĎutim dugoročni podaci o ovim specifičnim svojstvima nisu dostupni. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje učinka metformina na navedene parametre kod djece koja se liječe metforminom, naročito prije puberteta.

Djeca starosti izmeĎu 10 i 12 godina

U kontrolirana klinička ispitivanja kod djece i adolescenata bilo je uključeno samo 15 osoba starosti izmeĎu 10 i 12 godina. Iako se djelotvornost i sigurnost primjene metformina kod ove djece nije razlikovala od djelotvornosti i sigurnosti primjene kod starije djece i adolescenata, kod propisivanja lijeka djeci izmeĎu 10 i 12 godina preporučuje se poseban oprez.

Druge mjere opreza

Svi bolesnici trebaju nastaviti svoju dijetu s pravilnom raspodjelom unosa ugljikohidrata tijekom cijelog dana. Bolesnici s prekomjernom tjelesnom težinom trebaju nastaviti s redukcijskom dijetom.

Uobičajene laboratorijske pretrage za praćenje šećerne bolesti potrebno je redovito provoditi.

Metformin može smanjiti razine vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka niskih razina vitamina B12 povećava se s povećanjem doze metformina, trajanjem liječenja i/ili u bolesnika s čimbenicima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti razine vitamina B12 u serumu. U bolesnika s čimbenicima rizika za nedostatak vitamina B12 moglo bi biti potrebno periodičko praćenje vitamina B12. Terapija metforminom treba se nastaviti sve dok se podnosi i nije kontraindicirana te dok je odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B12 predviĎena u skladu s trenutnim kliničkim smjernicama.

Metformin sam ne uzrokuje hipoglikemiju, ali se kod primjene u kombinaciji s inzulinom ili drugim oralnim lijekovima za liječenje šećerne bolesti (npr. preparatima sulfonilureje ili meglitinidima) savjetuje oprez.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze, osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Jodirana kontrastna sredstva

Primjena metformina se mora prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrĎeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.

Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza

Neki lijekovi mogu štetno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr. NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lijekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji s metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

6058408145899

Lijekovi s intrinzičnim hiperglikemičnim djelovanjem, npr. glukokortikoidi (sistemski i lokalni) i simpatomimetici

Može biti potrebno provoditi češću kontrolu glikemije, posebno na početku terapije. Ako je potrebno, prilagoditi dozu metformina tijekom ili nakon prekida terapije navedenim drugim lijekom.

Organski kationski prijenosnici (OCT)

Metformin je supstrat oba prijenosnika OCT1 i OCT2. Istodobna primjena metformina s:

- inhibitorima OCT1 (poput verapamila) može smanjiti djelotvornost metformina.

- induktorima OCT1 (poput rifampicina) može povećati gastrointestinalnu apsorpciju i djelotvornost metformina.

- inhibitorima OCT2 (poput cimetidina, dolutegravira, ranolazina, trimetoprima, vandetaniba, izavukonazola) može smanjiti bubrežnu eliminaciju metformina i time prouzročiti povećanu koncentraciju metformina u plazmi.

- inhibitorima OCT1 i OCT2 (poput krizotiniba i olapariba) može izmijeniti djelotvornost i bubrežnu eliminaciju metformina.

Tijekom istodobne primjene metformina s ovim lijekovima savjetuje se oprez, osobito u bolesnika s oštećenjem bubrega, jer se koncentracija metformina u plazmi može povećati. Ako je potrebno, može se razmotriti prilagodba doze metformina jer inhibitori/induktori OCT-a mogu izmijeniti djelotvornost metformina.

Trudnoća

Nekontrolirana hiperglikemija u perikoncepcijskoj fazi i tijekom trudnoće povezana je s povećanim rizikom od kongenitalnih anomalija, gubitka trudnoće, trudnoćom inducirane hipertenzije, preeklampsije i perinatalnog mortaliteta. Tijekom trudnoće važno je održavati razine glukoze u krvi što je moguće bliže normalnim vrijednostima, kako bi se smanjio rizik pojave štetnih ishoda povezanih s hiperglikemijom u majke i njenog djeteta.

Metformin prolazi kroz placentu s razinama koje mogu biti visoke kao koncentracije u majke. Velika količina podataka o trudnicama (više od 1000 izloženih ishoda) iz kohortnog ispitivanja

temeljenog na registru i objavljenih podataka (metaanalize, klinička ispitivanja i registri) ne ukazuje na povećani rizik od kongenitalnih anomalija niti na feto/neonatalne toksičnosti nakon izlaganja metforminu u perikoncepcijskoj fazi i/ili tijekom trudnoće.

Postoje ograničeni i nejasni dokazi o učinku metformina na dugotrajni ishod tjelesne težine djece izložene in utero. Čini se kako metformin ne utječe na motorički i društveni razvoj djece do 4 godine izložene tijekom trudnoće iako su podaci o dugoročnim ishodima ograničeni.

Ako je klinički potrebno, primjena metformina može se razmotriti tijekom trudnoće i u perikoncepcijskoj fazi kao dodatak ili alternativa inzulinu.

Dojenje

Metformin se izlučuje u majčino mlijeko. Kod dojene novoroĎenčadi/dojenčadi nisu zabilježene nuspojave. MeĎutim, budući da su podaci ograničeni, dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja metforminom. Odluka o prekidu dojenja treba biti donesena uzevši u obzir koristi dojenja i mogućeg rizika od nuspojava za dijete.

Plodnost

Primjena visokih doza od 600 mg/kg/dan, što otprilike odgovara tri puta većoj maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi za ljude, temeljeno na usporedbama površine tijela, nije imala učinak na plodnost ženki i mužjaka štakora.

6058408629596Metformin kao monoterapija ne uzrokuju hipoglikemiju i stoga nema učinka na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima. MeĎutim, bolesnici trebaju biti upozoreni na rizik od hipoglikemije kada se metformin uzima u kombinaciji s drugim antidijabeticima (npr. preparatima sulfonilureje, inzulinom ili meglitinidima).

Tijekom početka terapije, najčešće nuspojave su mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu i gubitak apetita koji se u većini slučajeva povlače spontano. Za sprječavanje ovih simptoma, preporučljivo je metformin uzimati u 2 do 3 dnevne doze i doze povećavati polagano.

Pri terapiji metforminom mogu se pojaviti sljedeće nuspojave pri čemu je njihova učestalost definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su poredane od ozbiljnih prema manje ozbiljnim.

Poremećaji metabolizma i prehrane Često

Smanjenje/nedostatak vitamina B12 (vidjeti dio 4.4.).

Vrlo rijetko

Laktacidoza (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji živčanog sustava Često

Poremećaji okusa.

Poremećaji probavnog sustava Vrlo često

Poremećaji probavnog sustava kao što su mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu i gubitak apetita. Ove nuspojave pojavljuju se najčešće prilikom započinjanja liječenja i u najvećem broju slučajeva se spontano povlače. Za sprječavanje ovih simptoma preporučljivo je metformin uzimati u 2 do 3 dnevne doze, za vrijeme ili nakon obroka. Postupno povećavanje doze takoĎer može povećati gastrointestinalnu podnošljivost.

Poremećaji jetre i žuči Vrlo rijetko

Izolirani slučajevi poremećenih vrijednosti testova funkcije jetre ili hepatitisa koji su se povukli nakon prestanka terapije metforminom.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo rijetko

Kožne reakcije kao što su eritem, pruritis, urtikarija.

Pedijatrijska populacija

U objavljenim i postmarketinškim podacima te u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji starosti 10 do 16 godina liječenoj tijekom 1 godine, opisane nuspojave su po svojoj prirodi i težini bile slične nuspojavama opisanima kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5810758325600900988485618Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

6058408307756Hipoglikemija nije zamijećena niti kod doza metforminklorida do 85 g, iako se u takvim okolnostima pojavila laktacidoza. Jako predoziranje metforminom ili popratni rizici mogu dovesti do laktacidoze.

Laktacidoza je hitno medicinsko stanje i mora se liječiti u bolnici. Najučinkovitija metoda uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje šećerne bolesti (antidijabetici), Bigvanidi; ATK oznaka: A10BA02

Mehanizam djelovanja

Metformin je bigvanid s antihiperglikemijskim učinkom i na bazalnu i na postprandijalnu hiperglikemiju. Ne potiče sekreciju inzulina i stoga ne uzrokuje hipoglikemiju.

Metformin smanjuje bazalnu hiperinzulinemiju, a u kombinaciji s inzulinom smanjuje potrebu za inzulinom.

Metformin ispoljava svoj antihiperglikemijski učinak putem višestrukih mehanizama: Metformin smanjuje proizvodnju glukoze u jetri.

Metformin olakšava ulazak i iskoristivost glukoze u perifernoj stanici djelomično povećavajući djelovanje inzulina.

Metformin mijenja kretanje glukoze u crijevima: povećava se unos iz cirkulacije, a smanjuje se apsorpcija iz hrane. Dodatni mehanizmi koji se pripisuju crijevima uključuju povećanje oslobaĎanja glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) i smanjenje resorpcije žučne kiseline. Metformin mijenja crijevni mikrobiom.

Metformin može poboljšati lipidni profil u osoba s hiperlipidemijom.

U kliničkim studijama, primjena metformina povezuje se ili sa stabilnom tjelesnom težinom, ili s umjerenim gubitkom tjelesne težine.

Metformin je aktivator adenozin monofosfat-protein-kinaze (AMPK) i povećava transportni kapacitet svih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT).

Klinička djelotvornost

Prospektivnom, randomiziranom studijom (UKPDS) utvrĎena je dugoročna korist stroge kontrole glukoze u krvi kod odraslih bolesnika s tipom 2 šećerne bolesti.

Analiza rezultata kod pretilih bolesnika koji su liječeni metforminom nakon što se liječenje samo dijetom pokazalo neuspješno pokazala je:

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od svake komplikacije povezane sa šećernom bolesti u skupini liječenoj metforminom (29,8 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina) u odnosu na skupinu liječenu samo dijetom (43,3 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina), p=0,0023, i u odnosu na skupine liječene preparatima sulfonilureje ili inzulinom kao monoterapijom (40,1 dogaĎaj/1000 bolesnik-godina), p=0,0034;

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti povezane sa šećernom bolesti; metformin 7,5 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina; samo dijeta 12,7 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina, p=0,017;

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od opće smrtnosti: metformin 13,5 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina u odnosu na skupinu liječenu samo dijetom 20,6 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina, (p=0,011) i u odnosu na skupine liječene preparatima sulfonilureje i inzulinom kao monoterapijom 18,9 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina, (p=0,021);

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina, samo dijeta 18 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina (p=0,01).

Klinička korist nije pokazana kada se metformin koristio kao drugi lijek u kombinaciji sa sulfonilurejom.

6058408306030Kod nekih je bolesnika sa šećernom bolesti tipa 1 korištena kombinacija metformina i inzulina, ali klinička korist ove kombinacije nije formalno dokazana.

Pedijatrijska populacija

Kontrolirane kliničke studije u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji starosti 10 do 16 godina liječenih tijekom 1 godine, pokazale su sličan odgovor u kontroli glikemije kao kod odraslih.

Apsorpcija

Nakon oralne primjene tablete metforminklorida, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) postiže se za otprilike 2,5 sata (tmax). Apsolutna bioraspoloživost za tablete od 500 mg ili 850 mg metforminklorida kod zdravih osoba je približno 50-60%. Nakon oralne primjene, neapsorbirana frakcija u fecesu iznosi 20-30%.

Nakon oralne primjene, apsorpcija metformina je podložna zasićenju i nepotpuna. Pretpostavlja se da je farmakokinetika apsorpcije metformina nelinearna.

Kod preporučenih doza metformina i uobičajenog rasporeda uzimanja, koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postiže se za 24 do 48 sati i općenito iznosi manje od 1 µg/ml. U kontroliranim kliničkim studijama, maksimalna razina metformina u plazmi (Cmax) nije prešla 5 µg/ml, čak i kod maksimalnih doza.

Hrana smanjuje veličinu i lagano odgaĎa apsorpciju metformina. Nakon oralne primjene tablete od 850 mg, bilježi se 40% manja vršna koncentracija u plazmi, 25% manja površina ispod krivulje apsorpcije (AUC) i produljenje vremena do postizanja vršne koncentracije za 35 minuta. Kliničko značenje ovih podataka nije poznato.

Distribucija

Vezanje za proteine plazme je zanemarivo. Metformin se raspodjeljuje u eritrocite. Vršna vrijednost u krvi je manja od one u plazmi, a dostiže se gotovo istodobno. Crvene krvne stanice najvjerojatnije predstavljaju sekundarni odjeljak distribucije.

Srednji volumen distribucije (Vd) je u rasponu 63 do 276 l.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje mokraćom nepromijenjen. Kod ljudi nisu naĎeni metaboliti.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina je viši od 400 ml/min i pokazuje da se metformin uklanja glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze, prividni terminalni poluvijek eliminacije je oko 6,5 sati.

Kada je bubrežna funkcija oštećena, bubrežni se klirens smanjuje razmjerno bubrežnom klirensu kreatinina te se poluvijek eliminacije produljuje što dovodi do povišene razine metformina u plazmi.

Karakteristike u posebnim skupinama bolesnika Oštećenje bubrežne funkcije

Dostupni podaci subjekata s umjerenim bubrežnim zatajenjem su rijetki i nije moguće napraviti pouzdanu procjenu sistemske izloženosti metforminu u ovoj skupini u odnosu na subjekte s normalnom funkcijom bubrega. Stoga je prilagodbu doze potrebno izvršiti nakon razmatranja omjera kliničke djelotvornosti/tolerabilnosti (vidjeti dio 4.2.).

Pedijatrijska populacija

Studija jednokratne doze: Nakon jednokratne doze od 500 mg metforminklorida, pedijatrijski bolesnici pokazali su farmakokinetički profil sličan onom uočenom u zdravih odraslih ispitanika.

6058408950457Studija višekratne doze: Podaci su ograničeni na jednu studiju. Nakon ponovljene doze od 500 mg dva puta dnevno, tijekom 7 dana u pedijatrijskoj populaciji, vršna koncentracija u plazmi (Cmax) i sistemska izloženost (AUC0-t) bili su smanjeni za približno 33% odnosno 40% u usporedbi s odraslim bolesnicima sa šećernom bolesti koji su primali ponovljene doze od 500 mg dva puta dnevno, tijekom 14 dana. Budući da je ova doza individualno titrirana ovisno o kontroli glikemije, ovi rezultati imaju ograničeno kliničko značenje.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Jezgra tablete:

Umrežena karmelozanatrij Povidon K 30 Mikrokristalična celuloza Magnezijev stearat

Film ovojnica: 500 mg i 1000 mg:

Poli(vinilni alkohol) Titanijev dioksid (E171) Makrogoli

Talk

850 mg:

Željezov oksid žuti (E172) Poli(vinilni alkohol) Titanijev dioksid (E171) Makrogoli

Talk

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

500 mg tablete:

9, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 200, 500, 600 ili 1000 tableta u blister pakiranjima (PVC-aluminij)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

850 mg i 1000 mg tablete:

8, 9, 10, 14, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 300, 600 ili 1000 tableta u blister pakiranjima (PVC-aluminij)

6058408147995

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Brotmin sadrži metformin, lijek za liječenje šećerne bolesti. Pripada skupini lijekova koji se nazivaju bigvanidi.

Inzulin je hormon koji luči žlijezda gušterača, što tijelu omogućuje korištenje glukoze (šećera) iz krvi. Vaše tijelo glukozu koristi za proizvodnju energije ili je sprema za buduće potrebe.

Ako imate šećernu bolest, Vaša gušterača ne proizvodi dovoljno inzulina ili Vaše tijelo ne može pravilno koristiti proizvedeni inzulin. To dovodi do visoke razine glukoze u krvi. Metformin pomaže sniženju razine glukoze u Vašoj krvi na što je moguće normalnije vrijednosti.

Ako ste odrasla osoba s prekomjernom tjelesnom težinom, uzimanje metformina kroz dulji vremenski period također može smanjiti rizik od komplikacija povezanih sa šećernom bolešću. Metformin se povezuje ili sa stabilnom tjelesnom težinom ili s njenim umjerenim gubitkom.

Brotmin se primjenjuje kod liječenja šećerne bolesti tipa 2 (također nazivana „šećerna bolest neovisna o inzulinu“) kada samo kontrolirana prehrana i tjelovježba nisu bili dovoljni za održavanje normalne razine glukoze u krvi. Osobito se koristi kod bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom.

Odrasli mogu uzimati Brotmin sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti (lijekovima koji se uzimaju na usta ili inzulinom).

Djeca od navršene 10. godine te adolescenti mogu uzimati Brotmin sam ili u kombinaciji s inzulinom.

Nemojte uzimati Brotmin

- ako ste alergični na metforminklorid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako imate jako smanjenu funkciju bubrega

- ako imate nekontroliranu šećernu bolest uz, primjerice, tešku hiperglikemiju (visoka razina glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, proljev, brz gubitak tjelesne težine, laktacidozu (vidjeti “Rizik od laktacidoze” niže) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kojem se tvari koje se nazivaju „ketonska tijela“ nakupljaju u krvi i mogu dovesti do dijabetičke pretkome. Simptomi uključuju bol u trbuhu, ubrzano i duboko disanje, pospanost ili Vam dah ima neobičan voćni miris.

- ako je Vaše tijelo izgubilo previše tekućine (dehidracija), npr. uslijed dugotrajnog ili teškog proljeva ili višekratnog uzastopnog povraćanja. Dehidriranje može dovesti do problema s bubrezima i rizika od laktacidoze (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“ ),

- ako imate tešku infekciju, poput infekcije pluća, bronha ili bubrega. Teške upale mogu dovesti do problema s bubrezima i tako rizika od laktacidoze (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“),

- ako se liječite radi akutnog srčanog zatajenja ili ste nedavno imali srčani udar ili imate teške probleme s cirkulacijom (kao što je šok) ili teškoće s disanjem. To može dovesti do smanjene opskrbe tkiva kisikom i rizika od laktacidoze (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“),

- ako prekomjerno uživate alkoholna pića.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, prije uzimanja ovog lijeka razgovarajte s liječnikom.

Obavezno za savjet pitajte svog liječnika:

- ako trebate obaviti pretragu, poput radiološke pretrage ili snimanja, koja uključuje ubrizgavanje kontrastnih sredstava na bazi joda u krvotok

- ako idete na veliki operativni zahvat.

Prije i nakon pretrage ili operativnog zahvata morate prestati s uzimanjem metformina na određeno vrijeme. Vaš liječnik će odlučiti trebate li neku drugu terapiju tijekom tog vremena. Važno je da točno slijedite upute liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Brotmin.

Rizik od laktacidoze

Metformin može uzrokovati vrlo rijetku, ali vrlo ozbiljnu nuspojavu koja se naziva laktacidoza, osobito ako Vam bubrezi ne rade ispravno. Rizik od razvoja laktacidoze također je povećan uz nekontroliranu šećernu bolest, ozbiljne infekcije, dugotrajno gladovanje ili uzimanje alkohola, dehidraciju (dodatne informacije vidjeti niže), tegobe s jetrom i sva zdravstvena stanja u kojima dio tijela ima smanjenu opskrbu kisikom (kao što je akutna teška srčana bolest).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obratite se liječniku za daljnje upute.

Odmah se obratite svom liječniku radi daljnjih uputa:

• ako znate da bolujete od nasljedne genetske bolesti koja zahvaća mitohondrije (dijelove stanice koji proizvode energiju) kao što su sindrom MELAS (mitohondrijska encefalopatija, miopatija, laktacidoza i epizode slične moždanom udaru; engl. Mitochondrial Encephalopathy, myopathy, Lactic acidosis and Stroke-like episodes) ili šećerna bolest i gluhoća naslijeđeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD).

• ako imate neki od sljedećih simptoma nakon što ste počeli uzimati metformin: napadaj, smanjenje kognitivnih sposobnosti, poteškoće s pokretima tijela, simptome koji upućuju na oštećenje živaca (npr. bol ili utrnulost), migrenu i gluhoću.

Prestanite nakratko uzimati Brotmin ako imate stanje koje može biti povezano s dehidracijom (značajan gubitak tjelesnih tekućina) kao što je jako povraćanje, proljev, vrućica, izloženost toplini ili ako pijete manje tekućine nego obično. Obratite se liječniku za daljnje upute.

Prestanite uzimati Brotmin i odmah se obratite liječniku ili otiĎite u najbližu bolnicu ako osjetite neke od simptoma laktacidoze, jer to stanje može dovesti do kome.

Simptomi laktacidoze uključuju: - povraćanje

- bol u trbuhu (bol u abdomenu)

- grčevi u mišićima

- opće loše osjećanje uz jaki umor - otežano disanje

- smanjena tjelesna temperatura i usporen rad srca Laktacidoza je hitno stanje i mora se liječiti u bolnici.

Ako se morate podvrgnuti velikom kirurškom zahvatu, morate prestati uzimati Brotmin tijekom i još neko vrijeme nakon zahvata. Liječnik će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nastaviti s liječenjem lijekom Brotmin.

Metformin sam po sebi ne uzrokuje hipoglikemiju (previše niska razina glukoze u krvi).

Međutim, ako metformin uzimate u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti (kao što su npr. sulfonilureja, inzulin, meglitinidi), postoji rizik od hipoglikemije.

Ako osjetite simptome hipoglikemije kao što su slabost, omaglica, pojačano znojenje, ubrzani otkucaji srca, poremećaj vida ili poteškoće s koncentracijom, obično pomaže pojesti ili popiti nešto što sadrži šećer.

Tijekom liječenja metforminom, liječnik će Vam provjeravati funkciju bubrega najmanje jedanput godišnje ili češće ako ste starija osoba i/ili ako Vam se funkcija bubrega pogoršava.

Drugi lijekovi i Brotmin

Ako trebate dobiti injekciju kontrastnog sredstva koje sadrži jod u krvnu žilu, na primjer, u sklopu rendgenskog snimanja ili skeniranja, morate prestati uzimati Brotmin prije ili u vrijeme injekcije. Liječnik će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nastaviti s liječenjem lijekom Brotmin.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Možda ćete češće morati raditi pretrage glukoze u krvi i testove funkcije bubrega ili će Vam liječnik trebati prilagoditi dozu lijeka Brotmin. Osobito je važno spomenuti sljedeće:

- lijekove koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici).

- lijekove koji se primjenjuju za liječenje boli i upale (NSAIL i COX-2-inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib).

- određene lijekove za liječenje povišenog krvnog tlaka (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II).

- beta-2 agoniste kao što su salbutamol ili terbutalin (primjenjuju se za liječenje astme).

- kortikosteroide (primjenjuju se za liječenje raznih stanja, kao što su teške upale kože ili astma). - lijekove koji mogu izmijeniti količinu metformina u Vašoj krvi, osobito ako imate smanjenu

funkciju bubrega (poput verapamila, rifampicina, cimetidina, dolutegravira, ranolazina, trimetoprima, vandetaniba, izavukonazola, krizotiniba, olapariba).

- druge lijekove za liječenje šećerne bolesti.

Brotmin s hranom, pićem i alkoholom

Izbjegavajte prekomjerni unos alkohola dok uzimate metformin jer to može povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku u slučaju da će biti potrebe za bilo kakvom promjenom u Vašem liječenju ili praćenju razina glukoze u krvi.

Ovaj lijek se ne preporučuje ako dojite ili planirate dojiti svoje dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Metformin sam po sebi ne uzrokuje hipoglikemiju (previše niska razina šećera u krvi). To znači da neće utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Međutim, obratite posebnu pažnju ako metformin uzimate u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti koji mogu uzrokovati hipoglikemiju (kao što su sulfonilureja, inzulin,

meglitinidi). Simptomi hipoglikemije uključuju slabost, omaglicu, pojačano znojenje, ubrzane otkucaje M E D

srca, poremećaje vida ili teškoće u koncentraciji. Nemojte upravljati vozilima ili strojevima ako osjetite ove simptome.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Brotmin ne može zamijeniti doprinos zdravih životnih navika. Nastavite slijediti sve prehrambene upute koje Vam je dao liječnik te provodite redovnu tjelovježbu.

Preporučena doza je

Odrasli obično počinju s 500 mg ili 850 mg lijeka Brotmin dva ili tri puta dnevno. Maksimalna dnevna doza je 3000 mg raspodijeljeno u tri odvojene doze.

Ako imate smanjenu funkciju bubrega, liječnik Vam može propisati nižu dozu.

Ako takoĎer uzimate inzulin, Vaš liječnik će Vas uputiti kako početi uzimati Brotmin.

Primjena u djece i adolescenata

Djeca od navršene 10. godine i adolescenti obično počinju s 500 mg ili 850 mg lijeka Brotmin jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza je 2000 mg raspodijeljeno u 2 ili 3 odvojene doze. Liječenje djece starosti između 10 i 12 godina provodi se samo uz posebnu preporuku Vašeg liječnika, budući da su iskustva s djecom ove dobi ograničena.

Praćenje liječenja

- Vaš liječnik će provoditi redovite kontrole glukoze u krvi i prilagoditi dozu lijeka Brotmin u skladu s razinom glukoze u Vašoj krvi. Redovito posjećujte Vašeg liječnika radi kontrole. To je naročito važno kod djece, adolescenata i starijih osoba.

- Vaš liječnik će također, barem jednom godišnje, provjeriti rad Vaših bubrega. Ako ste starija osoba ili imate problema s radom bubrega, moguće je da ćete trebati češće kontrole.

Kako uzimati Brotmin

Brotmin uzimajte tijekom ili nakon jela. To će spriječiti pojavu nuspojava lijeka vezanih uz probavu. Tablete nemojte drobiti ili žvakati. Svaku tabletu progutajte uz čašu vode.

- Ako uzimate jednu dozu dnevno, uzmite je ujutro (uz doručak).

- Ako uzimate dvije odvojene doze dnevno, uzmite ih ujutro (doručak) i navečer (večera).

- Ako uzimate tri odvojene doze dnevno, uzmite ih ujutro (doručak), u podne (ručak) i navečer (večera).

Ako nakon nekog vremena budete smatrali da je učinak lijeka Brotmin previše jak ili previše slab, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako uzmete više lijeka Brotmin nego što ste trebali

Ako ste uzeli više metformina nego što ste trebali, može doći do laktacidoze. Simptomi laktacidoze su nespecifični, poput povraćanja, boli u trbuhu (bol u abdomenu) s grčevima u mišićima, osjećaj opće slabosti uz intenzivan umor te teškoće pri disanju. Daljnji simptomi su snižena tjelesna temperatura i smanjeni otkucaji srca. Ako osjetite neki od ovih simptoma, odmah potražite liječničku pomoć jer laktacidoza može prouzročiti komu. Prekinite odmah s uzimanjem lijeka Brotmin i odmah se javite liječniku ili u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti Brotmin

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku. A L M E D

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Mogu se pojaviti sljedeće nuspojave:

Metformin može uzrokovati vrlo rijetku (može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba), ali vrlo ozbiljnu nuspojavu koja se naziva laktacidoza (vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”). Ako Vam se to dogodi, morate prestati uzimati lijek Brotmin i odmah se obratiti liječniku ili otići u najbližu bolnicu, jer laktacidoza može dovesti do kome.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- probavni problemi kao što su osjećaj mučnine (mučnina), povraćanje, proljev, bol u trbuhu (bol u abdomenu) i gubitak apetita. Ove nuspojave se obično javljaju na početku liječenja metforminom. Za izbjegavanje navedenih simptoma pomaže kada se doze rasporede kroz dan i kada se Brotmin uzima uz obrok ili odmah nakon obroka. Ako ovi simptomi potraju, prestanite uzimati Brotmin i posavjetujte se s liječnikom.

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - poremećaji okusa.

- smanjene ili niske razine vitamina B12 u krvi (simptomi mogu uključivati ekstremni umor, bol i crvenilo jezika (glositis), trnce i bockanje (parestezija) ili blijedu ili žutu kožu). Vaš liječnik može dogovoriti neke testove kako bi otkrio uzrok Vaših simptoma jer neki od njih također mogu biti uzrokovani šećernom bolešću ili drugim nepovezanim zdravstvenim problemima.

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- laktacidoza. To je vrlo rijetka, ali ozbiljna komplikacija, posebno ako Vaši bubrezi ne rade ispravno. Simptomi laktacidoze nisu specifični (vidjeti dio "Upozorenje i mjere opreza").

- poremećene vrijednosti testova jetrene funkcije ili hepatitis (upala jetre; ovo može uzrokovati umor, gubitak apetita, gubitak težine, sa ili bez žutila kože ili bjeloočnica). Ako Vam se ovo dogodi, prestanite uzimati Brotmin i javite se svom liječniku.

- kožne reakcije kao što su crvenilo kože (eritem), svrbež ili osip koji svrbi (koprivnjača).

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Ograničeni podaci kod djece i adolescenata ukazuju da su nuspojave ovog lijeka po svojoj težini i prirodi slične onima opisanima kod odraslih osoba.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika.

To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Brotmin sadrži

- Djelatna tvar je metforminklorid.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 500 mg metforminklorida što odgovara 390 mg metformina.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 850 mg metforminklorida što odgovara 662,9 mg metformina.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 1000 mg metforminklorida što odgovara 780 mg metformina.

- Drugi sastojci su mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, povidon K30, magnezijev stearat.

Film ovojnica:

500 mg i 1000 mg: poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogoli, talk

850 mg: željezov oksid žuti (E172), poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogoli, talk

Kako Brotmin izgleda i sadržaj pakiranja

Brotmin 500 mg filmom obložene tablete: bijele ovalne filmom obložene tablete, ravne s obje strane, dimenzija 16 mm x 8 mm

Brotmin 850 mg filmom obložene tablete: žute ovalne filmom obložene tablete, s utisnutim „MC‟ na jednoj strani i ravne s druge strane, dimenzija 20,1 mm x 9,8 mm

Brotmin 1000 mg filmom obložene tablete: bijele ovalne filmom obložene tablete s urezom na obje strane, dimenzija 21,2 mm x 10,2 mm. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

500 mg tablete:

Tablete su pakirane u blister pakiranja sa 9, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 200, 500, 600 ili 1000 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

850 mg i 1000 mg tablete:

Tablete su pakirane u blister pakiranja sa 8, 9, 10, 14, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 300, 600 ili 1000 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

Medochemie Ltd.

1-10 Constantinoupoleos Str. 3011 Limassol

Cipar

ProizvoĎač Medochemie LTD

1-10 Constantinoupoleos street, 3011 Limassol, Cipar

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Medicuspharma d.o.o.

Rokov perivoj 6/a 10000 Zagreb Tel: 01/4920231

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u ožujku 2025.