Brineura*

Lijek Brineura indiciran je za liječenje neuronalne ceroidne lipofuscinoze tipa 2 (CLN2), bolesti poznate i kao nedostatak tripeptidil-peptidaze 1 (TPP1).

Lijek Brineura smiju primjenjivati samo osposobljeni zdravstveni radnici educirani za intracerebroventrikularnu primjenu u kliničkim/bolničkim uvjetima.

Doziranje

Preporučena doza je 300 mg cerliponaze alfa primijenjene intracerebroventrikularnom infuzijom jednom svaki drugi tjedan.

U bolesnika mlađih od 2 godine preporučuju se niže doze, vidjeti dio o pedijatrijskoj populaciji.

Preporučuje se predliječenje bolesnika antihistaminicima, s antipireticima ili bez njih, 30 do 60 minuta prije početka infuzije.

Nastavak dugoročnog liječenja potrebno je redovito klinički procjenjivati kako bi se ustanovilo nadmašuju li koristi potencijalne rizike za svakog pojedinog bolesnika.

2

Prilagodba doze

Prilagodbu doze može biti potrebno uzeti u obzir u bolesnika koji ne podnose infuziju. Doza se može smanjiti za 50% i/ili usporiti brzina primjene infuzije.

Ako se primjena infuzije prekine zbog reakcije preosjetljivosti, treba je ponovno započeti brzinom približno upola manjom od početne brzine infuzije pri kojoj je nastupila reakcija preosjetljivosti.

Infuziju treba prekinuti i/ili brzinu infuzije usporiti u bolesnika u kojih je prema prosudbi nadležnog liječnika možda došlo do povećanja intrakranijalnog tlaka tijekom infuzije, na što upućuju simptomi kao što su glavobolja, mučnina, povraćanje ili stanje smanjene svijesti. Ove mjere opreza posebno su važne u bolesnika mlađih od 3 godine.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima, liječenje lijekom Brineura započeto je u djece u dobi od 1 do 9 godina. Nisu dostupni klinički podaci za djecu mlađu od 1 godine (vidjeti dio 5.1). Doziranje predloženo za djecu mlađu od 2 godine procijenjeno je na temelju mase mozga. Liječenje se treba temeljiti na koristima i rizicima za pojedinačnog bolesnika prema procjeni liječnika. Važno je započeti liječenje bolesnika što je moguće ranije.

Doziranje odabrano za bolesnike temelji se na dobi u vrijeme liječenja i prema tome ga je potrebno prilagoditi (vidjeti Tablicu 1).

Tablica 1: Doza i volumen lijeka Brineura

903732-1364394Dobne skupine Ukupna doza primijenjena svaki drugi tjedan (mg) Volumen otopine lijeka Brineura (ml) Od rođenja do < 6 mjeseci 100 3,3 6 mjeseci do < 1 godine 150 5 1 godina do < 2 godine 200 (prve 4 doze) 300 (kasnije doze) 6,7 (prve 4 doze) 10 (kasnije doze) 2 godine i nadalje 300 10

Način primjene

Intracerebroventrikularna primjena.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Tijekom pripreme i primjene lijeka moraju se strogo primjenjivati pravila aseptične tehnike.

Brineura i otopina za ispiranje smiju se primijeniti samo intracerebroventrikularnim putem. Svaka bočica lijeka Brineura i otopina za ispiranje namijenjene su samo za jednokratnu upotrebu.

Brineura se u cerebrospinalni likvor (CSF) primjenjuje infuzijom pomoću kirurški implantiranog spremnika i katetera (pomagala za intracerebroventrikularni pristup). Pomagalo za intracerebroventrikularni pristup mora biti implantirano prije prve infuzije. Implantirano pomagalo za intracerebroventrikularni pristup treba omogućiti pristup do moždanih komora za primjenu terapije.

Nakon infuzije lijeka Brineura, komponente infuzijskog sustava se moraju isprati izračunatom količinom otopine za ispiranje, uključujući pomagalo za intracerebroventrikularni pristup, kako bi se primijenila cijela količina lijeka i održala prohodnost pomagala za intracerebroventrikularni pristup (vidjeti dio 6.6). Prije primjene bočice lijeka Brineura i otopine za ispiranje treba odmrznuti. Lijek i otopina za ispiranje daju se brzinom infuzije od 2,5 ml/h. Cjelokupna infuzija, uključujući infuziju

3

lijeka i potrebne otopine za ispiranje, traje otprilike 2 do 4,5 sati ovisno o dozi i volumenu za primjenu.

Intracerebroventrikularna infuzija lijeka Brineura Lijek Brineura primijenite prije otopine za ispiranje.

1. Obilježite infuzijsku liniju oznakom „samo za intracerebroventrikularnu infuziju“.

2. Štrcaljku koja sadrži lijek Brineura pričvrstite na produžni dio infuzijske linije, ako se koristi, u protivnom štrcaljku spojite na komplet za infuziju. Komplet za infuziju mora biti opremljen ugrađenim filtrom s porama veličine 0,2 µm. Vidjeti Sliku 1.

3. Napunite infuzijske linije lijekom Brineura.

4. Provjerite vlasište zbog znakova propuštanja ili kvara pomagala za intracerebroventrikularni pristup te moguće infekcije. Nemojte primjenjivati lijek Brineura u slučaju znakova i simptoma propuštanja pomagala za intracerebroventrikularni pristup, kvara pomagala ili infekcije povezane s pomagalom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

5. Pripremite vlasište za intracerebroventrikularnu infuziju služeći se aseptičnom tehnikom prema standardima skrbi ustanove.

6. Umetnite ulaznu iglu (engl. port needle) u pomagalo za intracerebroventrikularni pristup. 7. Na ulaznu iglu spojite zasebnu sterilnu praznu štrcaljku (ne veću od 3 ml). Uvucite

između 0,5 ml i 1 ml CSF-a kako biste provjerili prohodnost pomagalaza intracerebroventrikularni pristup.

· Ne vraćajte CSF u pomagalo za intracerebroventrikularni pristup. Uzorke CSF-a treba rutinski slati na provjeru prisutnosti infekcija (vidjeti dio 4.4).

8. Pričvrstite komplet za infuziju na ulaznu iglu (vidjeti Sliku 1).

· Učvrstite komponente prema standardima skrbi ustanove.

9. Stavite štrcaljku s lijekom Brineura u pumpu za štrcaljku i programirajte pumpu na brzinu infuzije od 2,5 ml na sat.

· Programirajte zvučne signale upozorenja pumpe na najveću osjetljivost na promjene ograničenja za tlak, brzinu i volumen. Pojedinosti pogledajte u priručniku za rad proizvođača pumpe za štrcaljke.

· Nemojte davati kao bolus ili ručno.

10. Započnite infuziju lijeka Brineura brzinom od 2,5 ml na sat.

11. Redovito provjeravajte sustav tijekom infuzije zbog znakova propuštanja ili greške u protoku infuzije.

12. Kada je infuzija završila, provjerite je li štrcaljka „Brineura“ u pumpi prazna. Izvadite praznu štrcaljku iz pumpe i odvojite je od linije. Praznu štrcaljku bacite sukladno nacionalnim propisima.

900429161325

Produžna infuzijska linija

SAMO intracerebroventrikularna INFUZIJA

Štrcaljka

Infuzijski komplet s ugrađenim filtrom 0,2 mikrona

Ulazna igla Spremnik

Kateter

Pumpa za štrcaljke

Slika 1: Postavljeni infuzijski sustav

Pomagalo za intraventrikularni pristup

4

Intracerebroventrikularna infuzija otopine za ispiranje

Predviđenu otopinu za ispiranje primijenite nakon završene infuzije lijeka Brineura.

1. Štrcaljku s izračunatim volumenom otopine za ispiranje pričvrstite na infuzijske komponente (vidjeti dio 6.6).

2. Štrcaljku s otopinom za ispiranje stavite u pumpu i programirajte pumpu na protok infuzije brzinom od 2,5 ml na sat.

· Programirajte zvučne signale upozorenja pumpe na najveću osjetljivost na promjene ograničenja za tlak, brzinu i volumen. Pojedinosti pogledajte u priručniku za rad proizvođača pumpe za štrcaljke.

· Nemojte davati kao bolus ili ručno.

3. Započnite infuziju otopine za ispiranje brzinom od 2,5 ml na sat.

4. Redovito provjeravajte sustav tijekom infuzije zbog znakova propuštanja ili greške u protoku infuzije.

5. Kada infuzija završi, provjerite je li štrcaljka s oznakom „otopina za ispiranje“ u pumpi prazna. Izvadite praznu štrcaljku iz pumpe i odvojite je od linije.

6. Izvucite ulaznu iglu. Blago pritisnite i gazom pokrijte mjesto primjene infuzije prema standardima skrbi ustanove.

7. Infuzijske komponente, igle, neupotrijebljene otopine i drugi otpadni materijal zbrinite sukladno nacionalnim propisima.

Za upute o pripremi lijeka Brineura i otopine za ispiranje prije primjene vidjeti dio 6.6.

Životno opasne anafilaktične reakcije na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, ako ponovno izlaganje lijeku (rechallenge) nije uspješno (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s CLN2 koji imaju ventrikulo-peritonejski spoj (shunt).

Brineura se ne smije primjenjivati sve dok ima znakova akutnog propuštanja pomagala za intracerebroventrikularni pristup, kvara pomagala ili infekcije povezane s pomagalom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Komplikacije povezane s pomagalom

Brineura se mora primijeniti aseptičnom tehnikom kako bi se smanjio rizik od infekcije. Infekcije povezane s pomagalom za intracerebroventrikularni pristup, uključujući supkliničke infekcije i meningitis, zabilježene su u bolesnika liječenih lijekom Brineura (vidjeti dio 4.8). Meningitis može imati sljedeće simptome: vrućicu, glavobolju, ukočenost u vratu, osjetljivost na svjetlost, mučninu, povraćanje i promjenu mentalnog stanja. Uzorke CSF-a treba svaki put poslati na testiranje kako bi se otkrile supkliničke infekcije povezane s pomagalom. U kliničkim ispitivanjima bili su primijenjeni antibiotici, pomagalo za intracerebroventrikularni pristup je zamijenjen, a liječenje lijekom Brineura nastavljeno.

Prije svake infuzije zdravstveni radnici trebaju pregledati vlasište zbog provjere postojanja oštećenja kože, kako bi se osiguralo da pomagalo za intracerebroventrikularni pristup nije ugroženo. Uobičajeni znakovi propuštanja ili kvara pomagala uključuju oticanje, eritem vlasišta, ekstravazacija tekućine ili ispupčenja na vlasištu oko ili iznad pomagala za intracerebroventrikularni pristup. Međutim, ti se znakovi mogu javiti i u slučaju infekcija povezanih s pomagalom.

5

Pregled mjesta infuzije i provjera prohodnosti moraju se provesti kako bi se propuštanje i/ili kvar pomagala za intracerebroventrikularni pristup otkrili prije započinjanja infuzije lijeka Brineura (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3). Znakovi i simptomi infekcija povezanih s pomagalom ne moraju biti očigledni, stoga uzorke CSF-a treba svaki put poslati na testiranje kako bi se otkrile supkliničke infekcije povezane s pomagalom. Može biti potrebno posavjetovati se s neurokirurgom kako bi se potvrdila ispravnost pomagala. Terapiju lijekom Brineura treba prekinuti u slučajevima kvara pomagala, što može zahtijevati zamjenu pomagala prije daljnjih infuzija.

Degradacija materijala spremnika pomagala za intracerebroventrikularni pristup javlja se nakon dugotrajnog razdoblja primjene prema preliminarnim rezultatima laboratorijskog testiranja i prema opažanjima u kliničkim ispitivanjima prilikom primjene tijekom otprilike 4 godine. U dva klinička slučaja, pomagala za intracerebroventrikularni pristup nisu pokazala znakove kvara prilikom infuzije; međutim, nakon uklanjanja, degradacija materijala pomagala bila je očigledna i u skladu s podacima iz laboratorijskog testiranja pomagala za intracerebroventrikularni pristup. Pomagala za pristup zamijenjena su i bolesnici su nastavili liječenje lijekom Brineura. Zamjenu pomagala za pristup treba razmotriti prije isteka 4 godine redovite primjene lijeka Brineura, međutim, uvijek treba osigurati da se pomagalo za intracerebroventrikularni pristup primjenjuje u skladu s odredbama proizvođača odgovarajućeg medicinskog proizvoda.

U slučaju komplikacija povezanih s pomagalom za intracerebroventrikularni pristup, daljnje informacije potražite u proizvođačevim uputama za uporabu pomagala.

Potrebno je postupati s oprezom u bolesnika sklonih komplikacijama izazvanih primjenom lijeka intracerebroventrikularnim putem, uključujući bolesnike s opstruktivnim hidrocefalusom.

Kliničko i laboratorijsko praćenje

Vitalne znakove treba pratiti prije početka infuzije, redovito tijekom infuzije i poslije infuzije u bolničkom okruženju. Kada infuzija završi, potrebno je klinički procijeniti status bolesnika, a ako je klinički indicirano, može biti potrebno promatrati bolesnika duže vrijeme, osobito u slučaju bolesnika mlađih od 3 godine.

Praćenje elektrokardiograma (EKG) tijekom infuzije treba provoditi u bolesnika s anamnezom bradikardije, poremećajem provodljivosti ili strukturnom srčanom bolešću, jer neki bolesnici s bolešću CLN2 mogu razviti poremećaj provodljivosti ili srčanu bolest. U bolesnika s normalnom funkcijom srca, redovite procjene 12-kanalnim EKG-om treba provoditi svakih 6 mjeseci.

Uzorke CSF-a treba svaki put poslati na testiranje kako bi se otkrile supkliničke infekcije povezane s pomagalom (vidjeti dio 4.2).

Anafilaktične reakcije

Anafilaktične reakcije prijavljene su s lijekom Brineura. Kao mjera opreza, kada se primjenjuje Brineura treba biti odmah dostupna odgovarajuća medicinska potpora. Ako se dogode anafilaktične reakcije, potrebno je odmah prekinuti infuziju i započeti odgovarajuće medicinsko liječenje. Potrebno je pažljivo pratiti bolesnike tijekom i nakon infuzije. Ako se pojavi anafilaksija, pri ponovnoj primjeni potrebno je postupati s oprezom.

Sadržaj natrija i kalija

Ovaj lijek sadrži 17,4 mg natrija po bočici lijeka Brineura i otopine za ispiranje, što odgovara 0,87 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ovaj lijek sadrži kalij, manje od 1 mmol (39 mg) po bočici, tj. zanemarive količine kalija.

6

Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni podaci u bolesnika s napredovanjem već uznapredovale bolesti na početku liječenja i nema dostupnih kliničkih podataka za djecu mlađu od 1 godine. U novorođenčadi je moguće da je integritet krvno-moždane barijere smanjen. U djece mlađe od 3 godine povećana izloženost lijeku na periferiju nije bila povezana s jasnim promjenama sigurnosnog profila (vidjeti dijelove 4.8, 5.2).

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Cerliponaza alfa je rekombinantni ljudski protein i sistemska je izloženost ograničena zbog intracerebroventrikularne primjene, stoga nije vjerojatno da će doći do interakcije cerliponaze alfa i lijekova koji se metaboliziraju putem enzima citokroma P450.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni cerliponaze alfa u trudnica. Sa cerliponazom alfa nisu provedena ispitivanja reprodukcije u životinja. Nije poznato može li cerliponaza alfa prouzročiti oštećenje fetusa kad se primjenjuje u trudnica ili može li utjecati na reproduktivnu sposobnost. Brineura se smije primijeniti u trudnica samo ako je to izrazito potrebno.

Dojenje

Nema dovoljno podataka o izlučivanju cerliponaze alfa/metabolita u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Brineura.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti s cerliponazom alfa u životinja ili ljudi.

Nisu provedena ispitivanja o učinku cerliponaze alfa na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave opisane u ovom dijelu procijenjene su u 38 bolesnika s bolešću CLN2 koji su u kliničkim ispitivanjima primili najmanje jednu dozu lijeka Brineura do 309 tjedana ili iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće nuspojave (> 20%) opažene s lijekom Brineura u kliničkim ispitivanjima uključuju pireksiju, konvulzije, nisku razinu proteina u CSF-u, poremećaje EKG-a, povraćanje, teškoće s iglom, infekcije povezane s pomagalom i preosjetljivost. Nijedan bolesnik nije morao prekinuti liječenje zbog štetnih događaja.

Tablični popis nuspojava

Opažene nuspojave navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i u skladu s MedDRA-inom definicijom učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

7

Tablica 2: Učestalost nuspojava lijeka Brineura

903732-4571070MedDRA klasifikacija organskih sustava MedDRA preporučeni pojam Učestalost Infekcije i infestacije infekcija povezana s pomagaloma meningitis vrlo često nepoznato Poremećaji imunološkog sustava preosjetljivost anafilaktična reakcija vrlo često često Psihijatrijski poremećaji iritabilnost vrlo često Poremećaji živčanog sustava događaji konvulzijab glavobolja pleocitoza CSF-a vrlo često vrlo često vrlo često Srčani poremećaji bradikardija često Poremećaji probavnog sustava povraćanje poremećaj probavnog sustava vrlo često često Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip urtikarija često često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene pireksijac osjećaj nervoze iritacija na mjestu umetanja pomagala vrlo često često često Pretrage povišeni proteini u CSF-u abnormalnosti EKG-a sniženi proteini u CSF-u vrlo često vrlo često vrlo često Problemi s proizvodom problem s pomagalom: propuštanje pomagala teškoće s iglomd kvar pomagala okluzija pomagalae lom pomagala dislokacija pomagalaf vrlo često vrlo često vrlo često često često nepoznato a Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis

b Atonički napadaji, kloničke konvulzije, drop-atake, epilepsija, generalizirani toničko-klonički napadaj, mioklona epilepsija, parcijalni napadaji, petit mal epilepsija, napadaj, klaster napadaja i epileptički status

c Pireksija uključuje kombinirane preporučene pojmove „pireksija“ i „povišena tjelesna temperatura“ d Ispadanje igle za infuziju

e Opstrukcija protoka u kateteru

f U kliničkim ispitivanjima nije došlo do dislokacije pomagala

Opis odabranih nuspojava

Konvulzije

Konvulzije su česta manifestacija bolesti CLN2 i očekivane su u ovoj populaciji. U kliničkim ispitivanjima 31 od 38 (82%) bolesnika koji su primali cerliponazu alfa imali su događaj koji je prema MedDRA-inim standardnim pojmovima svrstan u konvulzije. Najčešće zabilježeni događaji konvulzije uključuju napadaj, epilepsiju i generalizirani toničko-klonički napadaj. Ukupno, 4% svih događaja konvulzije smatrali su se povezani s cerliponazom alfa i bili su u rasponu od blagih do teških, CTCAE stupanj 1-4. Konvulzije su prestale uz primjenu standardne terapije protiv konvulzija i nisu za posljedicu imale prekid terapije lijekom Brineura.

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti zabilježene su u 19 od 38 bolesnika (50%) liječenih lijekom Brineura. Teške reakcije preosjetljivosti [prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje, engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 3. stupnja] javile su se u 6 bolesnika, ali ni jedan bolesnik nije prekinuo liječenje. Reakcije preosjetljivosti zabilježene su u 5 od 8 (63%) bolesnika u dobi od < 3 godine u usporedbi s 14 od 30 (47%) bolesnika u dobi od ≥ 3 godine. Najčešće manifestacije uključivale su pireksiju s povraćanjem, pleocitozu ili iritabilnost, što nije dosljedno s

8

klasičnom imunološki posredovanom preosjetljivošću. Te nuspojave bile su opažene tijekom ili unutar 24 sata nakon završene infuzije lijeka Brineura i nisu ometale liječenje. Simptomi su se povukli tijekom vremena ili uz primjenu antipiretika, antihistaminika i/ili glukokortikosteroida.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322634900684484178Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema dostupnih podataka.

Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi, ATK oznaka: A16AB17.

Mehanizam djelovanja

Cerliponaza alfa rekombinantni je oblik ljudske tripeptidil-peptidaze 1 (rhTPP1). Cerliponaza alfa je proteolitički neaktivan proenzim (zimogen) koji se aktivira u lizosomu. Cerliponazu alfa preuzimaju ciljne stanice i prenose u lizosome preko kationski neovisnog receptora manoza-6 fosfata (engl. Cation Independent Mannose-6-Phosphate Receptor, CI-MPR, poznatog i kao receptor M6P/IGF2). Profil glikolizacije cerliponaze alfa rezultira konzistentnim staničnim unosom te ciljanim prenosom u lizosome zbog aktivacije.

Aktivirani proteolitički enzim (rhTPP1) cijepa tripeptide s N-terminalnog kraja ciljnog proteina, s time da nema poznate specifičnosti za supstrat. Neodgovarajuće razine TPP1 uzrokuju bolest CLN2, što rezultira neurodegeneracijom, gubitkom neurološke funkcije i smrću u djetinjstvu.

Imunogenost

Protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA) pronađena su i u serumu i u CSF-u vrlo često. Nisu zabilježeni dokazi o utjecaju ADA na farmakokinetiku, djelotvornost ni sigurnost. Međutim, podaci su ograničeni.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost lijeka Brineura procijenjene su u tri otvorena klinička ispitivanja na ukupno 38 bolesnika s bolešću CLN2, u dobi od 1 do 9 godina na početku ispitivanja, u usporedbi s neliječenim bolesnicima s bolešću CLN2 iz baze podataka o prirodnom tijeku bolesti (kontrolna skupina s prirodnim tijekom bolesti). U ovim ispitivanjima upotrijebljen je skup motoričkih i jezičnih domena kliničke ocjenske ljestvice koje su specifične za bolest (vidjeti Tablicu 3) kako bi se procijenilo napredovanje bolesti (što se naziva motoričko-jezični rezultat na kliničkoj ocjenskoj ljestvici za CLN2). Svaka domena obuhvaća rezultate od 3 (potpuno normalno) do 0 (duboko oštećeno), za ukupno mogući rezultat od 6, s jediničnim smanjenjima koja predstavljaju ključne događaje u gubitku prethodno stečenih funkcija pokretljivosti i govora.

9

Tablica 3: Motoričko-jezični rezultat – Klinička ocjenska ljestvica za CLN2

903732-3974805Domena Rezultat Ocjena Motorička 3 Potpuno normalan hod. Bez očite ataksije, bez patoloških padova. 2 Samostalno hodanje, definirano kao sposobnost hoda bez pomoći 10 koraka. Pokazat će se očigledna nestabilnost i može doći do povremenih padova. 1 Potrebna pomoć pri hodu ili može samo puzati. 0 Ne može više hodati ili puzati. Jezična 3 Naizgled normalan jezik. Razumljiv i potpuno primjeren dobi. Još se ne opaža propadanje. 2 Jezik je postao prepoznatljivo poremećen: neke razumljive riječi mogu tvoriti kratke rečenice kako bi se izrazila misao, molbe ili potrebe. Ovaj rezultat označava propadanje s obzirom na prethodnu razinu sposobnosti (od individualnog maksimuma koji je dijete postiglo). 1 Jedva razumljivo. Nekoliko razumljivih riječi. 0 Bez razumljivih riječi ili vokalizacija.

U ključnom ispitivanju 190-201 ukupno 24 bolesnika, u dobi od 3 do 9 godina na početku, liječeno je lijekom Brineura 300 mg svaki drugi tjedan. Od tog broja, 23 bolesnika liječena su 48 tjedana

(1 bolesnik povukao se iz ispitivanja nakon 1 tjedna zbog nemogućnosti da nastavi s postupcima u ispitivanju). Srednji početni motoričko-jezični rezultat bio je 3,5 [standardno odstupanje (SD) 1,20] s rasponom od 1 do 6; nije ispitivan ni jedan bolesnik s napredovanjem već uznapredovale bolesti (kriterij uključivanja: blago do umjereno napredovanje bolesti CLN2).

U ukupno 20 od 23 (87%) bolesnika koji su primali lijek Brineura tijekom 48 tjedana nije zabilježeno nereverzno pogoršanje od 2 boda u usporedbi s očekivanim pogoršanjem od 2 boda po razdoblju od 48 tjedana u neliječenoj populaciji (p=0,0002, pretpostavka binomnog testa p0= 0,50). U ukupno 15 od 23 (65%) bolesnika nije zabilježeno ukupno pogoršanje motoričko-jezičnog rezultata, bez obzira na početni rezultat, dok je u 2 od tih 15 bolesnika zabilježeno poboljšanje rezultata za jedan bod tijekom razdoblja liječenja. U 5 bolesnika zabilježeno je pogoršanje za jedan bod, a u 3 bolesnika pogoršanje za 2 boda.

Svih 23 bolesnika završilo je ispitivanje 190-201 i nastavilo u produžetku ispitivanja 190-202 u kojem su primali lijek Brineura u dozi od 300 mg svaki drugi tjedan tijekom ukupno 288 tjedana. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 190-201 i 190-202 objedinjeni su i uspoređeni s kontrolnom skupinom s prirodnim tijekom bolesti koja je uključivala bolesnike koji su ispunjavali kriterije uključivanja za ispitivanja 190-201 i 190-202. Medijan vremena do pojave nereverznog pogoršanja motoričko-jezičnog rezultata od 2 boda ili motoričko-jezičnog rezultata od 0 bodova u bolesnika liječenih lijekom Brineura (N=23) iznosio je 272 tjedna u usporedbi s 49 tjedana u kontrolnoj skupini s prirodnim tijekom bolesti (N=42) (omjer hazarda 0,14; 95%-tni CI od 0,06 do 0,33; p <0,0001). Medijan vremena do pojave motoričko-jezičnog rezultata od 0 bodova, što označava potpuni gubitak sposobnosti kretanja i komunikacije, nije dostignut u bolesnika koji su liječeni lijekom Brineura u usporedbi s medijanom od 109 tjedana u kontrolnoj skupini s prirodnim tijekom bolesti (omjer hazarda 0,01; 95%-tni CI, od 0,00 do 0,08; p <0,0001).

10

U istraživačkoj analizi preživljenja utvrđeno je da je procijenjeni medijan starosne dobi u trenutku smrti za kontrolnu skupinu s prirodnim tijekom bolesti iznosio 10,4 godine; 95%-tni CI od 9,5 do 12,5 godina. U skupini bolesnika liječenih lijekom Brineura nisu zabilježeni smrtni slučajevi tijekom ispitivanja, medijan (min., maks.) starosne dobi prilikom posljednje procjene iznosio je 10,3 (7,8; 13,1) godine (N=23).

Srednja brzina propadanja funkcija u bolesnika liječenih lijekom Brineura u dozi od 300 mg svaki drugi tjedan bila je 0,38 bodova po razdoblju od 48 tjedana. Kada se to usporedi s procijenjenom brzinom propadanja funkcija kod prirodnog tijeka bolesti od 2,13 bodova po razdoblju od 48 tjedana, rezultati ispitivanja statistički su značajni (p < 0,0001) (vidjeti Tablicu 4). Opaženi učinak liječenja smatrao se klinički značajnim u svjetlu podataka o prirodnom tijeku neliječene bolesti CLN2.

Tablica 4: Klinička ocjenska ljestvica za procjenu motoričke-jezične funkcije od 0 do 6 bodova kod CLN2: brzina propadanja funkcija u 48 tjedana (populacija predviđena za liječenje, ITT)

903732-1156972Brzina propadanja funkcija (bodovi/48 tjedana)a Sudionici u ispitivanju 190-201/202 Ukupno (n = 23) Kontrolna skupina s prirodnim tijekom bolesti (n = 42) p-vrijednostb Prosjek (SD) 0,38 (0,499)c 2,13 (0,952)c < 0,0001 Medijan 0,30 2,08 Min, maks 0,00; 2,18 0,45; 4,27 Granice 95% CI 0,16; 0,59 1,84; 2,43 a Brzina propadanja funkcije u bolesnika u 48 tjedana: (početni rezultat za CLN2 – posljednji rezultat za CLN2) / (vrijeme koje je prošlo u jedinicama od 48 tjedana).

b p-vrijednost na temelju T-testa s 1 uzorkom u kojem se brzina propadanja funkcije uspoređivala s vrijednošću 2.

c Pozitivne procjene pokazuju kliničko propadanje; negativne procjene pokazuju kliničko poboljšanje.

Procijenjena srednja vrijednost promjene rezultata u odnosu na početni rezultat u bolesnika liječenih lijekom Brineura u usporedbi s kontrolnom skupinom s prirodnim tijekom bolesti (N=42 bolesnika) pokazala je smanjenje progresije bolesti i postojanost učinka liječenja do posljednje procjene

(321. tjedan) (vidjeti Sliku 2).

Slika 2: Srednja vrijednost promjene rezultata u odnosu na početni motoričko-jezični rezultat na ljestvici od 0 do 6 bodova (kontrolna skupina s prirodnim tijekom bolesti naspram bolesnika liječenih lijekom Brineura, 300 mg svaki drugi tjedan)

900429153577

11

Okomiti stupci prikazuju standardnu grešku prosjeka Puna crta: kliničko ispitivanje 190-201 i 190-202

Isprekidana crta: 190-901 kontrolna skupina s prirodnim tijekom bolesti

Volumetrijska mjerenja provedena oslikavanjem magnetskom rezonancijom pokazuju smanjenu brzinu propadanja.

U ispitivanju 190-203 ukupno 14 bolesnika s bolešću CLN2, u dobi od 1 do 6 godina na početku ispitivanja (8 od 14 bolesnika imalo je manje od 3 godine) liječeno je lijekom Brineura do

142,6 tjedana (1 bolesnik se povukao iz ispitivanja kako bi primao komercijalno dostupnu terapiju) i podvrgnuto sigurnosnom praćenju tijekom 24 tjedna. Srednji (SD) početni motoričko-jezični rezultat iznosio je 4,6 (1,69), a kretao se u rasponu od 1 do 6.

Bolesnici koji su liječeni lijekom Brineura upareni su s komparatorima iz kontrole skupine s prirodnim tijekom bolesti na osnovu starosne dobi, motoričko-jezičnog rezultata za CLN2 i objedinjenog genotipa. Srednja (±SD) brzina pogoršanja motoričko-jezičnog rezultata iznosila je 0,15 (0,243) bodova po razdoblju od 48 tjedana za uparene bolesnike liječene lijekom Brineura (N=12) te 1,30 (0,857) bodova po razdoblju od 48 tjedana za uparene komparatore iz kontrolne skupine s prirodnim tijekom bolesti (N=29). Zabilježena je srednja razlika od 1,15 bodova (SE 0,174), 95%-tni CI 0,80; 1,50 bodova u brzini pogoršanja između skupina; p<0,0001.

Medijan vremena do nereverznog pogoršanja rezultata od 2 boda ili rezultata od 0 bodova u bolesnika liječenih lijekom Brineura nije postignut do posljednje procjene (169. tjedan) u usporedbi sa

103 tjedna kod komparatora iz kontrolne skupine s prirodnim tijekom bolesti (omjer hazarda 0,091: 95%-tni CI, 0,021; 0,393; p <0,0001). Medijan vremena do pojave motoričko-jezičnog rezultata od 0 bodova nije postignut u bolesnika liječenih lijekom Brineura u usporedbi sa 163 tjedna kod komparatora iz kontrolne skupine s prirodnim tijekom bolesti (omjer hazarda, 0,00; 95%-tni CI, 0,00; 0,00; p=0,0032). U ukupno 10 od 12 (83%) liječenih bolesnika zabilježeno je pogoršanje motoričko-jezičnog rezultata manje od 2 boda u usporedbi s početnim rezultatom do posljednje procjene. U 8 bolesnika (67%) nije zabilježena klinička progresija na motoričko-jezičnoj ljestvici, u dva bolesnika (17%) zabilježeno je pogoršanje od jednog boda, a u druga dva bolesnika (17%) zabilježeno je pogoršanje od 2 boda. Nijedan liječeni bolesnik nije postigao motoričko-jezični rezultat od nula bodova u usporedbi s 10 od 29 (34%) uparena komparatora iz kontrolne skupine s prirodnim tijekom bolesti.

U bolesnika mlađih od 3 godine srednja (SD) brzina pogoršanja na motoričko-jezičnoj ljestvici iznosila je 0,04 (0,101) boda po razdoblju od 48 tjedana za uparene liječene bolesnike (N=8) u usporedbi s 1,09 (0,562) bodova po razdoblju od 48 tjedana za uparene komparatore iz kontrolne skupine s prirodnim tijekom bolesti (N=20) (razlika od 1,05 bodova; p<0,0001). Sedam liječenih bolesnika mlađih od 3 godine s motoričko-jezičnim rezultatom od 6 bodova na početku ispitivanja zadržalo je taj rezultat prilikom posljednjeg mjerenja, što predstavlja potpuno normalan hod i govor. Tri od tih 7 bolesnika nisu imali ni druge simptome bolesti CLN2 u 145. tjednu prema rezultatu na ocjenjivačkoj ljestvici za CLN2, snimanju mozga i nuspojavama, dok su se kod svih uparenih komparatora javili simptomi. U ovoj populaciji, u bolesnika liječenih lijekom Brineura zabilježena je odgođena pojava bolesti.

Iznimne okolnosti

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

12

Farmakokinetika cerliponaze alfa procijenjena je u bolesnika s bolešću CLN2 koji su primali intracerebroventrikularne infuzije od 300 mg tijekom približno 4,5 sati jednom svaki drugi tjedan.

Svi farmakokinetički parametri bili su slični nakon početne infuzije 1. dana te nakon infuzija u 5. i 13. tjednu, što nije ukazivalo na vidljivu akumulaciju ili vremenski ovisnu farmakokinetiku

cerliponaze alfa u CSF-u ili plazmi kada se primjenjivala u dozi od 300 mg jednom svaki drugi tjedan. Farmakokinetički parametri u CSF-u bili su procijenjeni u 17 bolesnika, a sažeto su prikazani u Tablici 5 u nastavku. Farmakokinetika cerliponaze alfa u plazmi bila je procijenjena u 13 bolesnika i ustanovljen je medijan Tmax od 12 sati (od početka infuzije), srednja vrijednost Cmax od 1,39 µg/ml i srednja vrijednost AUC0-t od 24,1 µg-h/ml. Nije bilo vidljivog učinka serumskih ili CSF ADA na farmakokinetiku u plazmi odnosno CSF-u.

Tablica 5: Farmakokinetička svojstva nakon prve intracerebroventrikularne infuzije (približnog trajanja od 4 sata) 300 mg cerliponaze alfa u CSF

903732160579Parametar CSF (N = 17) Prosjek (SD) Tmax*, h 4,50 [4,25; 5,75] Cmax, µg/ml 1490 (942) AUC0-t, µg-h/ml 9510 (4130) Vz, ml 435 (412) CL, ml/h 38,7 (19,8) t1/2, h 7,35 (2,90)

*Tmax vrijednost izražena kao vrijeme od početka infuzije u trajanju ~4 sata i navedeno kao medijan [min, maks], a odnosi se na vremensku točku prvog uzorkovanja nakon infuzije.

Distribucija

Procijenjeni volumen distribucije cerliponaze alfa nakon intracerebroventrikularne infuzije od 300 mg (Vz = 435 ml) premašuje tipični volumen CSF-a (100 ml), što ukazuje na distribuciju u tkiva izvan CSF-a. Veliki omjeri CSF-a i plazme u vrijednostima Cmax i AUC0-t (približno 1000 odnosno 400) upućuju na to da većina primijenjene cerliponaze alfa ostaje lokalizirana unutar središnjeg živčanog sustava. Ne očekuje se da će intracerebroventrikularna primjena cerliponaze alfa rezultirati terapijskim koncentracijama u oku zbog ograničenog pristupa iz CSF-a u zahvaćene stanice mrežnice i prisutnosti barijere između krvi i mrežnice.

Eliminacija

Cerliponaza alfa je protein i očekuje se da će zbog hidrolize peptida doći do njenog metaboličkog raspada. Prema tome, ne očekuje se da će oštećena funkcija jetre utjecati na farmakokinetiku cerliponaze alfa.

Izlučivanje cerliponaze alfa putem bubrega smatra se manje značajnim putem uklanjanja.

Pedijatrijska populacija u dobi od 0 do 3 godine

Pedijatrijski bolesnici s CLN2 u dobi od 1 do < 2 godine (n=2) i u dobi od 2 do < 3 godine (n=6) primali su cerliponazu alfa prema preporučenom pedijatrijskom režimu doziranja do 144 tjedna. Izloženost lijeku u CSF-u bila je unutar raspona za koji je utvrđeno da je siguran i djelotvoran u ključnom ispitivanju. Izloženost lijeku u plazmi u mlađih bolesnika u pravilu je bila viša od raspona utvrđenog u ključnom ispitivanju, ali veća izloženost lijeku u plazmi nije bila povezana s promjenama sigurnosnog profila. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike mlađe od 1 godine.

13

Ograničeni neklinički podaci o sigurnosti primjene cerliponaze alfa dobiveni su iz ispitivanja toksičnosti na modelu klasične kasne infantilne neuronalne ceroidne lipofuscinoze tip 2 u majmuna za jednokratnu dozu, a u pasa pasmine jazavčar za ponovljenu dozu. Ovaj model bolesti prvenstveno je služio za istraživanje farmakodinamičkih i farmakokinetičkih svojstava cerliponaze alfa, ali je također imao za cilj procijeniti i toksičnost te tvari. Međutim, rezultati tih ispitivanja u pasmine jazavčar ne mogu pouzdano predviđati sigurnost u ljudi, jer je zbog teškoća s umetnutim sustavom katetera i izrazitih reakcija preosjetljivosti, režim infuzija cerliponaze alfa bio drugačiji i vrlo promjenjiv čak i unutar istog ispitivanja. Osim toga, ta su ispitivanja uključila vrlo mali broj životinja, većina je testirala skupine samo jednom dozom i nedostajale su odgovarajuće kontrole. Stoga se na temelju kretanja nekliničkih podataka ne može zaključiti o kliničkoj sigurnosti cerliponaze alfa. Nisu provedena ispitivanja genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti.

Brineura otopina za infuziju i otopina za ispiranje

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev klorid

kalijev klorid

magnezijev klorid heksahidrat kalcijev klorid dihidrat

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Odmrznuti lijek Brineura i otopina za ispiranje mora se upotrijebiti odmah. Lijek se smije izvući samo iz neotvorene bočice neposredno prije uporabe. Ako ga nije moguće upotrijebiti odmah, neotvorene bočice lijeka Brineura ili otopine za ispiranje potrebno je čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C) i upotrijebiti unutar 24 sata.

Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju do 12 sati na sobnoj temperaturi (19 °C - 25 °C). S mikrobiološkog stajališta, otvorene bočice ili lijek u štrcaljkama treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.

Čuvati u uspravnom položaju u zamrzivaču (od -25 °C do -15 °C). Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Prijevoz bočica

Prevoziti i dostavljati zamrznuto (od -85 °C do -15 °C).

14

Brineura otopina za infuziju i otopina za ispiranje

Bočica (staklo tip I) s čepom (butilna guma) s fluoropolimernim premazom, flip-off kapicom (polipropilen) i aluminijskim prstenom. Brineura ima zelenu flip-off kapicu, a otopina za ispiranje žutu flip-off kapicu.

Pakiranje:

Jedno pakiranje sadrži dvije bočice, svaka sadrži 150 mg cerliponaze alfa u 5 ml otopine za infuziju i jednu bočicu koja sadrži 5 ml otopine za ispiranje.

Brineura se mora primjenjivati s infuzijskim komponentama za koje se pokazalo da su kemijski i fizikalno kompatibilne s primjenom lijeka Brineura i otopine za ispiranje. Za primjenu lijeka Brineura potrebno je upotrijebiti pomagala za intracerebroventrikularni pristup i u nastavku navedene komponente za jednokratnu primjenu ili njihove ekvivalente, oboje s oznakom CE.

Brineura je kompatibilna s pomagalima za intracerebroventrikularni pristup izrađenima od silikonske kupole s bazom od nehrđajućeg čelika ili polipropilena koja je spojena na silikonski kateter.

Brineura je kompatibilna s komponentama za infuziju za jednokratnu primjenu izrađenim od polivinilklorida (PVC), PVC-a (bez DEHP-a), polietilena, polietersulfona (PES), polipropilena (PP) i politetrafluoroetilena (PTFE).

Priprema za primjenu lijeka Brineura i otopine za ispiranje

Za pravilnu primjenu lijeka Brineura i otopine za ispiranje potrebne su sljedeće komponente (nisu priložene) (vidjeti Sliku 1 u dijelu 4.2). Sve infuzijske komponente moraju biti sterilne. Brineura i otopina za ispiranje dostavljaju se i čuvaju zamrznute (vidjeti dio 6.4).

· Pumpa sa štrcaljkom koju se može programirati na odgovarajući raspon protoka infuzije, točnu brzinu protoka i signale upozorenja u slučaju nepravilnog protoka ili začepljenosti. Pumpa se mora moći programirati tako da isporučuje lijek konstantnom brzinom od 2,5 ml/h.

· Dvije štrcaljke za jednokratnu uporabu kompatibilne s opremom pumpe. Preporučuju se štrcaljke volumena od 10 do 20 ml.

· Dvije hipodermalne igle za štrcaljke za jednokratnu uporabu (21 G, 25,4 mm).

· Jedan komplet za infuziju za jednokratnu uporabu. Ako je potrebno, može se dodati produžetak infuzijske linije. Preporučuje se duljina od 150 cm do 206 cm (ne dulje od 400 cm) i unutrašnji promjer od 0,1 cm.

· Potreban je ugrađeni filtar pora veličine 0,2 µm, koji može biti i sastavni dio kompleta za infuziju. Ugrađeni filtar treba biti postavljen koliko god je praktično moguće bliže ulaznoj igli.

· Ulazna igla (non-coring) promjera 22 G ili manje, po mogućnosti duljine 16 mm. Za preporuke o ulaznoj igli pogledati preporuke proizvođača pomagala za intracerebroventrikularni pristup.

· Jedna prazna sterilna štrcaljka za jednokratnu uporabu (za uzimanje CSF-a kako bi se provjerila prohodnost sustava).

Odmrznite lijek Brineura i otopinu za ispiranje

Bočice lijeka Brineura i otopine za ispiranje odmrzavajte na sobnoj temperature otprilike 60 minuta. Bočice ne odmrzavajte ili ne zagrijavajte na neki drugi način. Ne tresite bočice. Tijekom odmrzavanja doći će do kondenzacije. Preporučuje se odmrzavanje izvan kartonske kutije.

Brineura i otopina za ispiranje moraju se potpuno odmrznuti i odmah upotrijebiti (vidjeti dio 6.3).

Nemojte ponovno zamrzavati bočice ili štrcaljke koje sadrže lijek Brineura ili otopinu za ispiranje.

15

Pregledajte bočice odmrznutog lijeka Brineura i otopine za ispiranje

Bočice pregledajte kako biste provjerili jesu li potpuno odmrznute. Otopina lijeka Brineura mora biti bistra do lagano opalescentna te bezbojna do blijedožute boje. Bočice s lijekom Brineura mogu katkad sadržavati tanka prozirna vlakna ili neprozirne čestice. Te prirodno nastale čestice su cerliponaza alfa. Te se čestice uklanjaju ugrađenim filtrom veličine pora 0,2 μm, a što nema opažen učinak na čistoću ili jačinu lijeka Brineura.

Otopina za ispiranje može sadržavati čestice koje se otope kada je bočica potpuno odmrznuta. Otopina za ispiranje mora biti bistra i bezbojna.

Nemojte upotrijebiti otopine ako su promijenile boju ili ako su u njima prisutne druge strane čestice.

Izvucite lijek Brineura iz bočice

Jednu neupotrijebljenu sterilnu štrcaljku označite s „Brineura“ i pričvrstite na nju iglu za štrcaljku. Uklonite zelenu flip-off kapicu s obje bočice lijeka Brineura. Pridržavajući se aseptične tehnike uvucite volumen lijeka Brineura potreban za dozu (vidjeti tablicu 1 u dijelu 4.2) u sterilnu štrcaljku označenu s „Brineura“. Nemojte razrjeđivati lijek Brineura. Ne miješajte lijek Brineura ni s jednim drugim lijekom. Iglu i prazne bočice bacite sukladno nacionalnim propisima.

Izvucite otopinu za ispiranje

Odredite volumen otopine za ispiranje potreban kako bi se osiguralo da će cijela količina lijeka Brineura dospjeti u moždane komore. Volumen za ispiranje izračunajte zbrajanjem volumena koji je potreban da se ispune sve infuzijske komponente, uključujući pomagalo za intracerebroventrikularni pristup.

Obilježite jednu neupotrijebljenu sterilnu štrcaljku oznakom „otopina za ispiranje“ i na nju pričvrstite iglu za štrcaljku. Uklonite žutu flip-off kapicu s bočice otopine za ispiranje. Primjenom aseptične tehnike uvucite iz bočice odgovarajući volumen otopine za ispiranje u novu sterilnu štrcaljku s oznakom „otopina za ispiranje“. Iglu i bočicu s preostalom otopinom bacite sukladno nacionalnim propisima.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Brineura sadrži djelatnu tvar cerliponazu alfa, koja pripada skupini lijekova poznatih kao enzimska nadomjesna terapija. Upotrebljava se za liječenje bolesnika s neuronalnom ceroidnom lipofuscinozom tip 2 (CLN2), bolešću poznatom i kao nedostatak tripeptidil-peptidaze 1 (TPP1).

Osobe s bolešću CLN2 nemaju enzim pod nazivom TPP1 ili ga imaju u premaloj količini, a to uzrokuje taloženje tvari poznatih kao lizosomski materijali za nakupljanje. U osoba s bolešću CLN2, do takvog nakupljanja dolazi u određenim dijelovima tijela, uglavnom u mozgu.

Kako Brineura djeluje

Ovaj lijek nadomješta enzim koji nedostaje, TPP1, što smanjuje taloženje lizosomskih materijala za nakupljanje. Ovaj lijek djeluje tako da usporava napredovanje bolesti.

2. Što morate znati prije nego Vi ili Vaše dijete počnete primati lijek Brineura

Ne smijete primiti lijek Brineura

- Ako ste Vi ili Vaše dijete imali po život opasne alergijske reakcije na cerliponazu alfa ili neki drugi sastojak ovoga lijeka (naveden u dijelu 6.), a reakcije se nastavljaju javljati kada ponovno primite cerliponazu alfa.

- Ako Vi ili Vaše dijete imate usađeno pomagalo za odvođenje viška tekućine iz mozga.

- Ako Vi ili Vaše dijete sada imate znakove infekcije povezane s pomagalom ili pomagalo ima grešku. Liječnik može odlučiti nastaviti liječenje kada infekcija ili problemi vezani uz pomagalo prođu.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego što Vi ili Vaše dijete primite lijek.

- Tijekom liječenja lijekom Brineura, Vama ili Vašem djetetu mogu se javiti problemi s usađenim pomagalom (vidjeti dio

Za primjenu ovog lijeka, Vama ili Vašem djetetu bit će potrebno kirurškim postupkom usaditi pomagalo koje pomaže da lijek dospije do određenog dijela mozga.

Ovaj lijek daje liječnik s iskustvom u davanju lijekova intracerebroventrikularnim putem (infuzija u tekućinu mozga) u bolnici ili klinici.

Ovaj lijek nije primjenjivan bolesnicima mlađim od 1 godine ili starijim od 9 godina (na početku kliničkog ispitivanja).

Preporučena doza ovog lijeka temelji se na Vašoj dobi ili dobi Vašega djeteta, a primjenjivat će se jednom svaki drugi tjedan:

- od rođenja do < 6 mjeseci: 100 mg - 6 mjeseci do < 1 godine: 150 mg

- 1 godina do < 2 godine: 200 mg (prve 4 doze), 300 mg (sve ostale doze) - ≥ 2 godine: 300 mg.

Liječnik može Vama ili Vašem djetetu prilagoditi dozu ili vrijeme davanja lijeka ako se infuzija ne podnosi, ako se pojavi alergijska reakcija ili možda postoji porast tlaka u mozgu.

Lijek se polagano pumpa kroz usađeno pomagalo. Kada je lijek primijenjen, daje se kraća infuzija otopine kojom se Brineura ispire iz opreme za infuziju, tako da cjelokupna doza dospije do mozga. Davanje lijeka i otopine trajat će oko 2 - 4 sata i 30 minuta, ovisno o Vašoj dozi ili dozi Vašega djeteta. Liječnik može smanjiti dozu ili usporiti brzinu infuzije, ovisno o tome kako reagirate tijekom terapije.

Prije svake terapije ovim lijekom, liječnik može Vama ili Vašem djetetu dati lijekove kao što su antipiretici koji snižavaju vrućicu ili antihistaminike za liječenje alergijskih reakcija, kako bi se smanjile nuspojave koje se mogu javiti tijekom ili ubrzo nakon terapije.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite liječnika ili medicinsku sestru ako Vam se pojavi nešto od sljedećeg:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - konvulzije (napadaji)

- reakcije za vrijeme ili ubrzo nakon primanja lijeka, kao što su koprivnjača, svrbež ili naleti crvenila, otečene usne, jezik i/ili grlo, nedostatak zraka, promuklost, plava boja na vrhovima prstiju ruku ili oko usana, nizak tonus (napetost) mišića, nesvjestica i nemogućnost zadržavanja mokraće (inkontinencija)

- bakterijske infekcije povezane s pomagalom.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- teška alergijska reakcija (anafilaktična reakcija).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- upala mozga (meningitis) uzrokovana infekcijom povezanom s pomagalom

Ovaj lijek može prouzročiti druge nuspojave:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - vrućica

- povraćanje

- osjećaj razdražljivosti - glavobolja

- povišena ili snižena razina proteina u tekućini mozga uočena laboratorijskim praćenjem - poremećeni rezultati električne aktivnosti srca (EKG)

- povećan broj stanica u tekućini moždine (spinalni likvor) uočenih laboratorijskim praćenjem - pomagalo ne funkcionira ispravno zbog začepljenosti zapažene tijekom pripreme infuzije

- propuštanje pomagala

- teškoće s iglom (igla za infuziju ispadne iz usađenog pomagala).

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - usporeni srčani otkucaji

- osip

- koprivnjača

- lom pomagala

- iritacija na mjestu umetanja pomagala - osjećaj nervoze

- poremećaj želuca ili crijeva.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- pomagalo je pomaknuto te ne funkcionira na ispravan način kod pripreme za infuziju

Prijavljivanje nuspojava

Ako Vi ili Vaše dijete primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u uspravnom položaju u zamrzivaču (od -25 °C do -15 °C). Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Prevoziti i dostavljati zamrznuto (od -85 °C do -15 °C).

Otopljeni lijek Brineura i otopina za ispiranje trebaju se odmah upotrijebiti. Ovaj lijek se smije izvući samo iz neotvorenih bočica neposredno prije uporabe. Ako se ne mogu upotrijebiti odmah, neotvorene bočice lijeka Brineura ili otopine za ispiranje trebaju se čuvati u hladnjaku (od 2 °C do 8 °C te iskoristiti u roku od 24 sata.

Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni u primjeni dokazana je u trajanju do 12 sati na sobnoj temperaturi (19 °C - 25 °C). S mikrobiološkog stajališta, otvorene bočice ili lijek u štrcaljkama treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni prije uporabe odgovornost su korisnika.

Za čuvanje lijeka Brineura odgovoran je Vaš liječnik ili ljekarnik. Oni su odgovorni i za pravilno zbrinjavanje neupotrijebljenog lijeka Brineura.

Što Brineura sadrži

- Djelatna tvar je cerliponaza alfa. Jedna bočica lijeka Brineura sadrži 150 mg cerliponaze alfa u 5 ml otopine. Jedan ml otopine za infuziju sadrži 30 mg cerliponaze alfa.

- Drugi sastojci lijeka Brineura otopine za infuziju i otopine za ispiranje: natrijev hidrogenfosfat heptahidrat, natrijev dihidrogenfosfat hidrat, natrijev klorid, kalijev klorid, magnezijev klorid heksahidrat, kalcijev klorid dihidrat i voda za injekcije (pogledajte dio 2 „Brineura sadrži natrij i kalij“).

Kako Brineura izgleda i sadržaj pakiranja

Brineura i otopina za ispiranje otopine su za infuziju. Brineura otopina za infuziju je bistra do lagano opalescentna te bezbojna do blijedožute boje i može katkad sadržavati tanka prozirna vlakna ili neprozirne čestice. Otopina za ispiranje je bistra i bezbojna.

Veličina pakiranja: jedno pakiranje sadrži dvije bočice lijeka Brineura otopine za infuziju i jednu bočicu otopine za ispiranje, svaka sadrži 5 ml otopine.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy County Cork

Irska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da zbog male učestalosti ove bolesti nije bilo moguće dobiti potpune informacije o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će svake godine procjenjivati sve nove informacije o ovom lijeku te će se ova uputa ažurirati prema potrebi.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.