Bosentan Makpharm 62,5 mg filmom obložene tablete

Liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) kako bi se poboljšao kapacitet fizičkog opterećenja i simptomi kod bolesnika s WHO funkcionalnim stupnjem III. Djelotvornost je dokazana kod:

• Primarne (idiopatske i nasljedne) plućne arterijske hipertenzije

• Plućne arterijske hipertenzije koja se javlja kao posljedica sklerodermije bez značajne intersticijske plućne bolesti

• Plućne arterijske hipertenzije povezane s kongenitalnim sistemsko-plućnim šantom i Eisenmengerovom fiziologijom.

Neka poboljšanja zapaţena su takoĎer kod bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom WHO funkcionalnog stupnja II (vidjeti dio 5.1).

Bosentan Makpharm je takoĎer indiciran za smanjenje broja novih ulceracija na prstima kod bolesnika sa sistemskom sklerozom i aktivnom bolešću ulceracija prstiju (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

1

Tablete se uzimaju peroralno ujutro i navečer, s ili bez hrane. Filmom obloţene tablete treba progutati s vodom.

Doziranje

Plućna arterijska hipertenzija

Liječenje smije započeti i nadzirati jedino liječnik s iskustvom u liječenju PAH-a. Kartica s upozorenjima za bolesnika koja se nalazi u pakiranju lijeka pruţa vaţne sigurnosne informacije kojih bolesnici moraju biti svjesni prije i za vrijeme liječenja bosentanom.

Odrasli

Kod odraslih bolesnika, liječenje lijekom Bosentan Makpharm treba započeti dozom od 62,5 mg dvaput dnevno u trajanju od 4 tjedna i potom povećati na dozu odrţavanja od 125 mg dvaput dnevno. Iste preporuke vrijede i pri ponovnom uvoĎenju liječenja lijekom Bosentan Makpharm nakon prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski farmakokinetički podaci pokazali su da su koncentracije bosentana u plazmi kod djece s PAH-om u dobi od 1 do 15 godina u prosjeku bile niţe nego kod odraslih bolesnika i nisu se povećale povećanjem doze lijeka Bosentan Makpharm iznad 2 mg/kg tjelesne teţine ili povećanjem učestalosti doziranja s dvaput dnevno na triput dnevno (vidjeti dio 5.2). Povećanje doze ili učestalosti doziranja vjerojatno neće rezultirati dodatnom kliničkom koristi.

Na temelju tih farmakokinetičkih rezultata, preporučena početna doza i doza odrţavanja u djece s PAH-om u dobi od 1 godine i starije iznosi 2 mg/kg ujutro i uvečer.

U novoroĎenčadi s perzistentnom plućnom hipertenzijom novoroĎenčeta (PPHN) nije se pokazala korist bosentana u standardnom liječenju. Nije moguće dati preporuku o doziranju (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Zbrinjavanje u slučaju kliničkog pogoršanja PAH

U slučaju kliničkog pogoršanja (npr. smanjenje prijeĎene udaljenosti u 6-minutnom testu hoda za najmanje 10% u odnosu na mjerenje prije liječenja) unatoč liječenju s lijekom Bosentan Makpharm u trajanju od najmanje 8 tjedana (ciljna doza uzimana najmanje 4 tjedna), potrebno je razmotriti alternativne terapije. MeĎutim, neki bolesnici u kojih nije nastupilo poboljšanje nakon 8 tjedana liječenja s lijekom Bosentan Makpharm mogu pozitivno reagirati nakon dodatnih 4 do 8 tjedana liječenja.

U slučaju naknadnog pogoršanja kliničke slike unatoč uzimanju lijeka Bosentan Makpharm (tj. nakon nekoliko mjeseci liječenja), treba ponovo razmotriti način liječenja. Kod nekih bolesnika koji ne reagiraju dobro na 125 mg lijeka Bosentan Makpharm dvaput dnevno, moţe doći do blagog poboljšanja kapaciteta fizičkog opterećenja kada se doza poveća na 250 mg dvaput dnevno. Potrebno je paţljivo procijeniti omjer koristi i rizika, uzimajući u obzir da je toksično djelovanje na jetru ovisno o dozi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prekid liječenja

Postoji ograničeno iskustvo s naglim prekidom primjene lijeka Bosentan Makpharm u bolesnika s PAH-om. Nije primijećena pojava akutnog pogoršanja (rebounda). MeĎutim, kako bi se izbjegla moguća pojava štetnog kliničkog pogoršanja zbog potencijalnog rebound učinka, preporučuje se postupno smanjivanje doze (primijeniti pola doze tijekom 3 do 7 dana). Preporučuje se intenzivno praćenje bolesnika tijekom perioda prekida uzimanja lijeka.

Ukoliko se donijela odluka o ukidanju lijeka Bosentan Makpharm, to treba provesti postupno uz uvoĎenje alternativne terapije.

Sistemska skleroza s aktivnom bolešću ulceracija prstiju

Liječenje smije započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u liječenju sistemske skleroze.

Kartica s upozorenjima za bolesnika koja se nalazi u pakiranju lijeka pruţa vaţne sigurnosne informacije kojih bolesnici moraju biti svjesni prije i za vrijeme liječenja bosentanom.

Odrasli

Liječenje lijekom Bosentan Makpharm treba započeti dozom od 62,5 mg dvaput dnevno u trajanju od 4 tjedna i potom povećati na dozu odrţavanja od 125 mg dvaput dnevno. Iste preporuke vrijede i pri ponovnom uvoĎenju liječenja lijekom Bosentan Makpharm nakon prekida terapije (vidjeti dio 4.4). Iskustvo vezano uz ovu indikaciju ograničeno je šestomjesečnim trajanjem kontrolirane kliničke studije (vidjeti dio 5.1).

Potrebno je redovito procjenjivati odgovor bolesnika na liječenje i potrebu za dugotrajnom terapijom. Treba napraviti paţljivu procjenu koristi i rizika, uzimajući u obzir da je bosentan toksičan za jetru (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti kod bolesnika mlaĎih od 18 godina. Nema farmakokinetičkih podataka za Bosentan Makpharm kod male djece s ovom bolešću.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bosentan Makpharm je kontraindiciran kod bolesnika s umjerenom do teškom disfunkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). Prilagodba doze nije potrebna kod bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (tj. Child-Pugh stadij A) (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagodba doze nije potrebna kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. PrilagoĎavanje doze nije potrebno kod bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

PrilagoĎavanje doze nije potrebno kod bolesnika starijih od 65 godina.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• Umjereno do teško oštećenje funkcije jetre, tj. Child-Pugh stadij B ili C (vidjeti dio 5.2)

• Početne vrijednosti jetrenih aminotransferaza, tj. aspartat-aminotransferaze (AST) i/ili

alanin-aminotransferaze (ALT), 3 x veće od gornje granice normalnih vrijednosti (GGN; vidjeti dio 4.4)

• Istovremena primjena ciklosporina A (vidjeti dio 4.5)

• Trudnoća (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

• Ţene reproduktivne dobi koje ne primjenjuju pouzdane metode kontracepcije (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.6).

Djelotvornost lijeka Bosentan Makpharm nije utvrĎena u bolesnika s teškom PAH-om. Ako se kliničko stanje pogorša, treba razmotriti prijelaz na terapiju koja se preporučuje u teškoj fazi bolesti (npr. epoprostenol) (vidjeti dio 4.2).

Omjer koristi i rizika kod primjene bosentana nije ustanovljen u bolesnika s PAH-om WHO funkcionalnog stupnja I.

Bosentan Makpharm se smije započeti davati samo ako je sistemski sistolički krvni tlak viši od 85 mmHg.

Za Bosentan Makpharm nije pokazano da je učinkovit u zacjeljivanju postojećih ulceracija prstiju.

Funkcija jetre

Povišenje razine jetrenih aminotransferaza, tj. aspartat- i alanin-aminotransferaze (AST i/ili ALT) ovisno je o dozi bosentana. Promjene u vrijednostima jetrenih enzima javljaju se uglavnom tijekom prvih 26 tjedana liječenja, ali se takoĎer mogu javiti u kasnijoj fazi liječenja (vidjeti dio 4.8). Povišenje jetrenih enzima dijelom moţe biti uzrokovano kompetitivnom inhibicijom eliminacije ţučnih soli iz hepatocita, kao i drugim, još neutvrĎenim mehanizmima poremećaja funkcije jetre. Nije isključen ni imunološki mehanizam niti nakupljanje bosentana u hepatocitima koje dovodi do citolize s potencijalnim teškim oštećenjem jetre. Rizik od poremećaja funkcije jetre moţe biti povećan kod istodobne primjene inhibitora crpke za izlučivanje ţučnih soli, poput rifampicina, glibenklamida i ciklosporina A (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5), s tim da su dostupni samo ograničeni podaci.

827532147501Prije početka liječenja i svaki mjesec tije izmjeriti vrijednosti jetrenih aminotransfe takoĎer mjeriti 2 tjedna nakon svakog poveć Preporuke u slučaju povećanja vrijednosti A Vrijednosti ALT/AST Preporuke za liječenje i > 3 i ≤ 5 × GGN Nalaz treba potvrditi drug donijeti odluku za svakog Bosentan Makpharm, vje Bosentan Makpharm (vid nastaviti najmanje svaka vrijednosti prije liječenja, Bosentan Makpharm u sk > 5 i ≤ 8 × GGN Nalaz treba potvrditi drug prekinuti liječenje i pratit tjedna. Ako se vrijednosti liječenja, treba razmotriti u skladu s dolje navedeni > 8 × GGN Liječenje treba prekinuti Makpharm. U slučaju drugih kliničkih simptoma ošteć abdomenu, ţutice, neuobičajene slabosti ili vrućica), liječenje treba prekinuti bez ra Makpharm. Ponovno liječenje lijekom Bosentan Makpharmkom liječenja lijekom Bosentan Makpharm treba raza. Vrijednosti jetrenih aminotransferaza treba anja doze. LT/AST praćenje bolesnika im testom jetrene funkcije; ako je potvrĎen, bolesnika ponaosob da li nastaviti liječenje lijekom rojatno smanjenom dozom ili prekinuti primjenu lijekom jeti dio 4.2). Praćenje vrijednosti aminotransferaza treba 2 tjedna. Ako se vrijednosti aminotransferaza vrate na treba razmotriti nastavak ili ponovno liječenje lijekom ladu s dolje navedenim uvjetima. im testom jetrene funkcije; ako je potvrĎen, treba i vrijednosti aminotransferaza najmanje svaka 2 aminotransferaza vrate na vrijednosti prije ponovno liječenje lijekom Bosentan Makpharm m uvjetima. bez razmatranja ponovnog liječenja lijekom Bosentan enja jetre, tj. mučnine, povraćanja, vrućice, bolova u umora, simptoma sličnih gripi (artralgija, mijalgija, zmatranja ponovnog liječenja lijekom Bosentan

827532-14224 Ponovno liječenje lijekom Bosentan Makpharm treba razmotriti samo ako moguće koristi od liječenja lijekom Bosentan Makpharm nadmašuju moguće rizike te kada su vrijednosti jetrenih aminotransferaza unutar vrijednosti prije liječenja. Preporučuje se savjet hepatologa. Ponovno liječenje treba biti u skladu sa smjernicama danim u dijelu 4.2. Vrijednosti aminotransferaza treba provjeriti do 3 dana nakon ponovnog početka liječenja, nakon 2 tjedna te potom u skladu s gore navedenim preporukama.

GGN = gornja granica normale

Koncentracija hemoglobina

Liječenje bosentanom povezano je sa smanjenjem koncentracije hemoglobina ovisnim o dozi (vidjeti dio 4.8). U placebom kontroliranim studijama smanjenje koncentracije hemoglobina uzrokovano bosentanom nije bilo progresivno te se ustalilo nakon prvih 4–12 tjedana liječenja. Preporučuje se provjeriti koncentracije hemoglobina prije početka liječenja, svaki mjesec tijekom prva 4 mjeseca, a potom svaka 3 mjeseca. Ako doĎe do klinički značajnog smanjenja koncentracije hemoglobina, treba odrediti njegov uzrok te potrebu za specifičnim liječenjem. U postmarketinškom razdoblju zabiljeţeni su slučajevi anemije, koji su zahtijevali transfuziju crvenih krvnih stanica (vidjeti dio 4.8).

Ţene reproduktivne dobi

Budući da Bosentan Makpharm moţe smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva te uzimajući u obzir rizik od pogoršanja plućne hipertenzije u trudnoći i teratogene učinke uočene u ţivotinja:

• Liječenje lijekom Bosentan Makpharm ne smije se započeti u ţena reproduktivne dobi ako ne provode pouzdane metode kontracepcije i ako test na trudnoću prije liječenja nije negativan

• Hormonski kontraceptivi ne mogu biti jedina kontracepcija tijekom liječenja lijekom Bosentan Makpharm

• Preporučuje se mjesečno testiranje na trudnoću kako bi se trudnoća rano otkrila.

Za daljnje informacije vidjeti dio 4.5 i 4.6.

Okluzivna bolest plućnih vena

Slučajevi plućnog edema zabiljeţeni su kod primjene vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) u bolesnika s okluzivnom bolešću plućnih vena. Pojave li se znakovi plućnog edema kod primjene lijeka Bosentan Makpharm u bolesnika s PAH-om, treba razmotriti mogućnost okluzivne bolesti vena. U postmarketinškom razdoblju rijetko su zabiljeţeni slučajevi plućnog edema u bolesnika koji su dobivali Bosentan Makpharm i u kojih je postojala sumnja na okluzivnu bolest plućnih vena.

Bolesnici s plućnom arterijskom hipertenzijom i istodobnim zatajenjem lijevog ventrikula

Nije provedena posebna studija u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom i istodobnim zatajenjem lijevog ventrikula. MeĎutim, na 1611 bolesnika (804 je dobivalo bosentan, a 807 placebo) s teškim kroničnim zatajenjem srca provedena je placebom kontrolirana studija u prosječnom trajanju od 1,5 godine (studija AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). U toj studiji učestalost hospitalizacije zbog kroničnog zatajenja srca tijekom prvih 4–8 tjedana liječenja bosentanom bila je povećana, što je moţda bio rezultat zadrţavanja tekućine. U toj studiji zadrţavanje tekućine odrazilo se putem ranog povećanja tjelesne teţine, smanjenja koncentracije hemoglobina i povećane učestalosti edema nogu. Na kraju studije nije bilo razlike izmeĎu broja ukupnih hospitalizacija zbog zatajenja srca niti u smrtnosti izmeĎu bolesnika koji su dobivali bosentan, odnosno placebo. Stoga se preporučuje nadzirati bolesnike s obzirom na znakove zadrţavanja tekućine (npr. povećanje tjelesne teţine), osobito ako istodobno boluju od teške sistoličke disfunkcije. Pojave li se znakovi zadrţavanja tekućine, preporučuje se započeti liječenje diureticima ili povećati dozu diuretika koje bolesnici već uzimaju. Liječenje diureticima treba uzeti u obzir u bolesnika u kojih je već prisutno zadrţavanje tekućine prije početka liječenja lijekom Bosentan Makpharm.

Plućna arterijska hipertenzija povezana s HIV infekcijom

Iskustvo iz kliničke studije s primjenom lijeka Bosentan Makpharm u bolesnika s PAH-om povezanom s HIV-infekcijom koja je liječena antiretrovirusnim lijekovima ograničeno je (vidjeti dio 5.1). Studija interakcije izmeĎu bosentana i lopinavira te ritonavira na zdravim dobrovoljcima je pokazala povišene koncentracije bosentana u plazmi s maksimalnom razinom tijekom prva 4 dana terapije (vidjeti dio 4.5). Kada je terapija lijekom Bosentan Makpharm započeta kod bolesnika koji zahtijevaju liječenje ritonavirom – inhibitorom proteaze, bolesnikovu podnošljivost lijeka Bosentan Makpharm treba pomno pratiti s posebnom paţnjom na početku faze uvoĎenja, s obzirom na rizik od hipotenzije i nalaze funkcije jetre. Povećan dugoročan rizik od hepatotoksičnosti i hematoloških nuspojava ne moţe se isključiti kod istodobne primjene bosentana i antiretrovirusnih lijekova. Zbog mogućnosti interakcija, koje su vezane za inducirajući učinak bosentana na CYP450 (vidjeti dio 4.5), a koje mogu utjecati na učinkovitost antiretrovirusne terapije, te bolesnike treba takoĎer paţljivo nadzirati s obzirom na kontrolu HIV-infekcije.

899464161139

Plućna hipertenzija kao posljedica kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB)

Sigurnost i podnošljivost bosentana ispitana je u eksploratornoj, nekontroliranoj 12-tjednoj studiji na 11 bolesnika s plućnom hipertenzijom kao posljedicom teške kronične opstruktivne plućne bolesti (stadij III prema klasifikaciji GOLD). Primijećeno je povećanje minutne ventilacije i smanjenje zasićenja kisikom, a najčešća nuspojava bila je dispneja koja je prestala prekidom uzimanja bosentana.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka Bosentan Makpharm s ciklosporinom A (vidjeti dio 4.3 i 4.5). Istodobna primjena lijeka Bosentan Makpharm s glibenklamidom, flukonazolom i rifampicinom se ne preporučuje. Za više pojedinosti molimo pogledajte dio 4.5.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu inhibitora CYP3A4 i CYP2C9 s lijekom Bosentan Makpharm (vidjeti dio 4.5).

Bosentan inducira izoenzime citokroma P450 (CYP), CYP2C9 i CYP3A4. Podaci in vitro takoĎer ukazuju na indukciju CYP2C19. Stoga su koncentracije tvari koje metaboliziraju ti izoenzimi kod istodobne primjene lijeka Bosentan Makpharm smanjene u plazmi. Treba uzeti u obzir mogućnost promijenjene učinkovitosti lijekova koje metaboliziraju ovi izoenzimi. Doziranje tih lijekova treba prilagoditi nakon početka istodobnog liječenja lijekom Bosentan Makpharm, kod promjene doze ili kod prekida istodobnog liječenja lijekom Bosentan Makpharm.

Bosentan metaboliziraju CYP2C9 i CYP3A4. Inhibicija tih izoenzima moţe povećati koncentracije bosentana u plazmi (vidjeti ketokonazol). Utjecaj inhibitora CYP2C9 na koncentraciju bosentana nije ispitan. Kombinaciju bosentana i inhibitora CYP2C9 treba primijeniti s oprezom.

Flukonazol i drugi inhibitori i CYP2C9 i CYP3A4: Istodobna primjena flukonazola, koji uglavnom inhibira CYP2C9, ali do neke mjere i CYP3A4, moţe dovesti do velikog povećanja koncentracije bosentana u plazmi. Kombinacija se ne preporučuje. Iz istog razloga ne preporučuje se istodobna primjena jakog inhibitora CYP3A4 (poput ketokonazola, itrakonazola ili ritonavira) i inhibitora CYP2C9 (poput vorikonazola) s lijekom Bosentan Makpharm.

Ciklosporin A: istodobna primjena lijeka Bosentan Makpharm i ciklosporina A (inhibitor kalcineurina) kontraindicirana je (vidjeti dio 4.3). Kod istodobne primjene početne najniţe koncentracije bosentana bile su 30 puta više od onih koje su izmjerene nakon primjene samog bosentana. U stanju dinamičke ravnoteţe koncentracije bosentana u plazmi bile su 3 do 4 puta više nego kod primjene samog bosentana. Najvjerojatnije je mehanizam te interakcije inhibicija ciklosporinom transportnog proteina

kojim se bosentan unosi u hepatocite. Koncentracije ciklosporina A u krvi (supstrat za CYP3A4) bile su smanjenje za pribliţno 50%. To je najvjerojatnije posljedica indukcije CYP3A4 uz pomoć bosentana.

Takrolimus, sirolimus: istodobna primjena takrolimusa ili sirolimusa s lijekom Bosentan Makpharm nije ispitana u ljudi, ali istodobna primjena takrolimusa ili sirolimusa s lijekom Bosentan Makpharm kao i kod ciklosporina A moţe uzrokovati povećanje koncentracije lijeka Bosentan Makpharm u plazmi. Istodobna primjena lijeka Bosentan Makpharm moţe smanjiti koncentracije takrolimusa i sirolimusa u plazmi. Stoga se istodobna primjena lijeka Bosentan Makpharm i takrolimusa ili sirolimusa ne preporuča. Bolesnike kojima je potrebna kombinacija tih lijekova treba paţljivo nadzirati s obzirom na pojavu nuspojava vezanih za Bosentan Makpharm te s obzirom na koncentracije takrolimusa ili sirolimusa u plazmi.

Glibenklamid: istodobna primjena bosentana 125 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana smanjila je koncentraciju glibenklamida u plazmi (supstrat za CYP3A4) za 40%, s mogućim značajnim smanjenjem hipoglikemijskog učinka. Koncentracije bosentana u plazmi bile su takoĎer smanjene za 29%. Primijećena je i povećana učestalost povišenih vrijednosti aminotransferaza u bolesnika koji su istodobno dobivali ta dva lijeka. Oba lijeka, glibenklamid i bosentan inhibiraju crpku za izlučivanje ţučnih soli, što moţe objasniti povišene aminotransferaze. Stoga se ta kombinacija lijekova ne smije uzimati. Podaci o interakcijama s drugim sulfonilurejama nisu dostupni.

Rifampicin: istodobna primjena u 9 zdravih osoba kroz 7 dana bosentana 125 mg dvaput dnevno s rifampicinom, jakim induktorom CYP2C9 i CYP3A4, smanjila je koncentracije bosentana u plazmi za 58%, a u pojedinim slučajevima i za gotovo 90%. Kao rezultat, očekuje se značajno smanjenje učinka bosentana kod istodobne primjene s rifampicinom. Istodobna primjena rifampicina i lijeka Bosentan Makpharm nije preporučljiva. Premda nema podataka o drugim induktorima CYP3A4, poput karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina i gospine trave, očekuje se smanjeno sistemsko izlaganje bosentanu kod njegove istodobne primjene s navedenim lijekovima. Ne moţe se isključiti klinički značajno smanjenje djelotvornosti.

Lopinavir+ritonavir (i drugi ritonavirom pojačani inhibitori proteaze): istodobna primjena bosentana 125 mg dvaput dnevno i lopinavira 400 mg + ritonavira 100 mg dvaput dnevno kroz 9,5 dana kod zdravih dobrovoljaca rezultirala je početnim najniţim koncentracijama bosentana u plazmi koje su bile pribliţno 48 puta više od onih izmjerenih nakon primjene bosentana samostalno. Deveti dan koncentracije bosentana u plazmi bile su pribliţno 5 puta više od onih izmjerenih nakon primjene bosentana samostalno. Najvjerojatniji je uzrok te interakcije inhibicija ritonavirom transportnog proteina kojim se bosentan unosi u hepatocite te CYP3A4, reducirajući pritom klirens bosentana. Kada se Bosentan Makpharm primjenjuje u kombinaciji sa lopinavirom+ritonavirom ili nekim drugim inhibitorima proteaza pojačanih ritonavirom, treba pratiti bolesnikovu podnošljivost lijeka Bosentan Makpharm.

Nakon istodobne primjene bosentana kroz 9,5 dana, izloţenost lopinaviru i ritonaviru u plazmi se smanjila u klinički neznačajnom opsegu (pribliţno 14% odnosno 17%). MeĎutim, potpuna indukcija bosentanom moţda nije bila dosegnuta te stoga nije moguće isključiti daljnje sniţavanje inhibitora proteaze. Preporučeno je prikladno praćenje HIV liječenja. Slični učinci očekuju se i s ostalim inhibitorima proteaza pojačanim ritonavirom (vidjeti dio 4.4).

Drugi antiretrovirusni lijekovi: zbog nedostatka podataka nema specifične preporuke glede drugih dostupnih antiretrovirusnih lijekova. Kombinacija nevirapina i bosentana se ne preporučuje zbog izrazite hepatotoksičnosti nevirapina koja bi mogla pojačati hepatotoksičnost bosentana.

Hormonski kontraceptivi: istodobna primjena bosentana 125 mg dvaput dnevno tijekom 7 dana s jednokratnom dozom oralnog kontraceptiva koji sadrţi noretisteron 1 mg i etinilestradiol 35 μg, smanjila je AUC noretisterona i etinilestradiola za 14%, odnosno 31%. U nekih osoba smanjenje je iznosilo do 56%, odnosno 66%. Stoga se sami hormonski kontraceptivi, neovisno o putu primjene (tj.

u oralnom, injekcijskom, transdermalnom ili implantacijskom obliku) ne smatraju pouzdanom metodom kontracepcije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Varfarin: istodobnom primjenom bosentana 500 mg dvaput dnevno tijekom 6 dana smanjila se koncentracija u plazmi S-varfarina (supstrat za CYP2C9) i R-varfarina (supstrat CYP3A4) za 29%, odnosno 38%. Tijekom kliničkih studija istodobne primjene bosentana i varfarina u bolesnika s

PAH-om nije došlo do klinički značajnih promjena internacionalnog normaliziranog omjera (INR) ili doze varfarina (izmeĎu početne i krajnje vrijednosti u kliničkim studijama). Učestalost promjena doze varfarina tijekom studija uslijed promjena INR-a ili nuspojava bila je slična meĎu bolesnicima koji su dobivali bosentan, odnosno placebo. PrilagoĎavanje doze varfarina i sličnih oralnih antikoagulansa nije potrebno u početku primjene bosentana, no ipak se preporuča intenzivno praćenje INR-a, osobito u početku liječenja bosentanom i kod povećanja doze.

Simvastatin: istodobna primjena bosentana 125 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana dovela je do smanjenja koncentracija simvastatina u plazmi (supstrat CYP3A4) te njegovog aktivnog β-hidroksikiselinskog metabolita za 34%, odnosno 46%. Istodobna primjena simvastatina nije utjecala na koncentracije bosentana u plazmi. Treba pratiti razinu kolesterola i u skladu s njom po potrebi prilagoditi dozu simvastatina.

Ketokonazol: istodobna primjena bosentana 62,5 mg dvaput dnevno kroz 6 dana s ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4, povećane su koncentracije bosentana u plazmi za oko 2 puta. PrilagoĎavanje doze lijeka Bosentan Makpharm nije potrebno. Premda nije dokazano u studijama in vivo, slična povećanja koncentracije bosentana u plazmi očekuju se i za druge jake inhibitore CYP3A4 (poput itrakonazola ili ritonavira). MeĎutim, kada se kombinira sa inhibitorima CYP3A4, u bolesnika sa smanjenim djelovanjem CYP2C9 postoji rizik od većih povećanja koncentracije bosentana u plazmi, koja mogu uzrokovati štetne dogaĎaje.

Epoprostenol: ograničeni podaci dobiveni iz studije (AC-052-356 [BREATHE-3]) u kojoj je 10 pedijatrijskih bolesnika dobilo kombinaciju bosentana i epoprostenola pokazuju da su i nakon primjene jednokratnih i višekratnih doza vrijednosti Cmax i AUC bosentana bile slične u bolesnika sa ili bez kontinuirane infuzije epoprostenola (vidjeti dio 5.1).

Sildenafil: istodobna primjena bosentana 125 mg dvaput dnevno (u stanju dinamičke ravnoteţe) sa sildenafilom 80 mg tri puta dnevno (u stanju dinamičke ravnoteţe) tijekom 6 dana u zdravih dobrovoljaca dovela je do smanjenja AUC kod sildenafila za 63% i povećanja AUC kod bosentana za 50%. Kod istodobne primjene potreban je oprez.

Tadalafil: Bosentan (125 mg dva puta dnevno) je smanjio sistemsku izloţenost tadalafila (40 mg dnevno) za 42% i Cmax za 27% nakon istodobne primjene višestruke doze. Tadalafil nije utjecao na izloţenost (AUC i Cmax) bosentana ili njegovih metabolita.

Digoksin: istodobna primjena kroz 7 dana bosentana 500 mg dvaput dnevno s digoksinom smanjila je AUC, Cmax i Cmin digoksina za 12%, 9%, odnosno 23%. Mogući mehanizam te interakcije jest indukcija P-glikoproteina. Ta interakcija vjerojatno nije od kliničkog značaja.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, vidjeti dio 5.3). Nema pouzdanih podataka o primjeni lijeka Bosentan Makpharm kod trudnica.

Potencijalni rizik za ljude još uvijek nije poznat. Bosentan Makpharm je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Ţene reproduktivne dobi

Prije početka liječenja lijekom Bosentan Makpharm ţena reproduktivne dobi treba provjeriti da nisu trudne, dati im odgovarajuće savjete o pouzdanim metodama kontracepcije i inicirati pouzdanu kontracepciju. Bolesnici i liječnici moraju znati da zbog mogućih farmakokinetičkih interakcija lijeka Bosentan Makpharm moţe smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Stoga ţene reproduktivne dobi ne smiju uzimati hormonske kontraceptive (uključujući oralne, injekcijske, transdermalne ili implantacijske oblike) kao jedinu metodu kontracepcije, već takoĎer moraju uzimati dodatnu ili alternativnu pouzdanu metodu kontracepcije. Postoji li nedoumica o vrsti kontracepcijskog sredstva primjerenog pojedinoj bolesnici, preporučuje se savjetovanje s ginekologom. Zbog mogućeg zatajenja hormonske kontracepcije tijekom liječenja lijekom Bosentan Makpharm te uzimajući u obzir da u trudnoći dolazi do teškog pogoršanja plućne hipertenzije, preporučuju se mjesečni testovi na trudnoću tijekom liječenja lijekom Bosentan Makpharm kako bi se trudnoća rano otkrila.

Dojenje

Podaci iz prikaza slučaja opisuju prisutnost bosentana u niskoj koncentraciji u majčinom mlijeku. Nema dovoljno podataka o učincima bosentana na dojenče. Ne moţe se isključiti rizik za dojenče. Dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja lijekom Bosentan Makpharm.

Plodnost

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su učinke na testise (vidjeti dio 5.3). U kliničkom ispitivanju koje je istraţivalo učinke bosentana na funkciju testisa muških bolesnika s PAH-om, šest od 24 ispitanika (25%) imalo je smanjenu koncentraciju spermija od najmanje 50% od početne vrijednosti nakon 6 mjeseci liječenja bosentanom. Na temelju tih rezultata i pretkliničkih podataka, ne moţe se isključiti mogućnost štetnog učinka bosentana na spermatogenezu u muškaraca. U muške djece se ne moţe isključiti dugoročan utjecaj na plodnost nakon liječenja bosentanom.

Nisu provedene specifične studije za procjenu direktnog utjecaja lijeka Bosentan Makpharm na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, Bosentan Makpharm moţe uzrokovati hipotenziju sa simptomima omaglice, zamagljenog vida ili sinkope koji mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

U 20 placebom kontroliranih studija, provedenih kod različitih terapijskih indikacija, ukupno 2486 bolesnika dobivalo je bosentan u dnevnim dozama od 100 mg do 2000 mg, a 1838 bolesnika dobivalo je placebo. Prosječno trajanje liječenja iznosilo je 45 tjedana. Nuspojave su definirane kao reakcije koje su se pojavile kod najmanje 1% bolesnika koji su dobivali bosentan i s učestalošću od najmanje 0,5% više nego kod onih koji su dobivali placebo. Najčešće nuspojave bile su glavobolja (11,5%), edem/zadrţavanje tekućine (13,2%), promijenjeni nalazi jetrene funkcije (10,9%) i anemija/sniţene vrijednosti hemoglobina (9,9%).

Liječenje bosentanom povezano je s povišenjem vrijednosti jetrenih aminotransferaza ovisnim o dozi i smanjenjem koncentracije hemoglobina (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave uočene u 20 placebom kontroliranih studija s bosentanom i iskustvima nakon stavljanja lijeka na trţište poredane su prema učestalosti koristeći sljedeću konvenciju: vrlo često (≥ 1/10); često

(≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane prema sve manjoj ozbiljnosti. Nisu zapaţene klinički značajne razlike u nuspojavama izmeĎu cjelokupnog zbira podataka i odobrenih indikacija.

896416-5564618Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Poremećaji krvi i limfnog sustava Često Anemija, smanjenje koncentracije hemoglobina, (vidjeti dio 4.4) Nepoznato Anemija ili smanjenje koncentracije hemoglobina koje zahtijeva transfuziju crvenih krvnih stanica1 Manje često Trombocitopenija1 Manje često Neutropenija, leukopenija1 Poremećaji imunološkog sustava Često Reakcije preosjetljivosti (uključujući dermatitis, pruritus i osip)2 Rijetko Anafilaksija i/ili angioedem1 Poremećaji ţivčanog sustava Vrlo često Glavobolja3, Često Sinkopa1,4 Poremećaji oka Nepoznato Zamagljen vid1 Srčani poremećaji Često Palpitacije1,4 Krvoţilni poremećaji Često Navale crvenila Često Hipotenzija1,4 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često Nazalna kongestija1 Poremećaji probavnog sustava Često Gastroezofagealna refluksna bolest Proljev Poremećaji jetre i ţuči Vrlo često Poremećaj nalaza funkcije jetre (vidjeti dio 4.4) Manje često Povišene razine aminotransferaze povezane s hepatitisom (uključujući moguće pogoršanje podleţećeg hepatitisa) i/ili ţuticom1 (vidjeti dio 4.4) Rijetko Ciroza jetre, zatajenje jetre1 Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Često Eritem Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Edem, retencija tekućine5 1 Podaci dobiveni iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet, učestalosti se temelje na statističkom modeliranju podataka iz placebom kontroliranog kliničkog istraţivanja.

2 Reakcije preosjetljivosti prijavljene su u 9,9% bolesnika koji su dobivali bosentan i u 9,1% bolesnika koji su dobivali placebo.

3 Glavobolja je prijavljena u 11,5% bolesnika koji su dobivali bosentan i 9,8% bolesnika koji su dobivali placebo. 4 Ti tipovi reakcija mogu bili povezani s osnovnom bolešću.

128346276834 5 Edem ili retencija tekućine prijavljeni su u 13,2% bolesnika koji su dobivali bosentan i 10,9% bolesnika koji su dobivali placebo.

U postmarketinškom razdoblju prijavljeni su rijetki slučajevi neobjašnjive ciroze jetre nakon produljene terapije s lijekom Bosentan Makpharm u bolesnika s višestrukim istodobnim pobolijevanjima i terapijama lijekovima. TakoĎer postoje rijetki izvještaji o zatajenju jetre. Ti slučajevi pojačavaju vaţnost točnog pridrţavanja mjesečnog rasporeda praćenja funkcije jetre tijekom liječenja lijekom Bosentan Makpharm (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nekontrolirane kliničke studije u pedijatrijskih bolesnika:

Sigurnosni profil u prvoj nekontroliranoj pedijatrijskoj studiji provedenoj s filmom obloţenom tabletom (BREATHE-3: n = 19, medijan dobi 10 godina [raspon 3–15 godina], otvoreno davanje bosentana 2 mg/kg dvaput dnevno; trajanje liječenja 12 tjedana) bio je sličan kao kod pivotalnih studija odraslih bolesnika s PAH-om. U BREATHE-3, najčešće nuspojave bile su crvenilo uz osjećaj vrućine (21%), glavobolja i poremećaj nalaza funkcije jetre (svaka po 16%).

Analiza objedinjenih podataka iz nekontroliranih pedijatrijskih studija provedenih na oboljelima od PAH-a s 32 mg bosentana u obliku disperzibilne (raspadljive) tablete (FUTURE 1/2, FUTURE 3/produţetak) uključila je ukupno 100 djece liječene bosentanom 2 mg/kg dvaput dnevno (n = 33), 2 mg/kg triput dnevno (n = 31) ili 4 mg/kg dvaput dnevno (n = 36). Pri uključenju, 6 bolesnika bilo je u dobi izmeĎu od 3 mjeseca do 1 godine, 15 djece bilo je u dobi od 1 do manje od 2 godine i 79 ih je bilo u dobi od 2 do 12 godina. Medijan trajanja liječenja bio je 71,8 tjedana (raspon 0,4 - 258 tjedana).

Sigurnosni profil u ovoj analizi zdruţenih podataka iz nekontroliranih pedijatrijskih studija bio je sličan onome opaţenom u pivotalnim studijama u odraslih bolesnika s PAH-om, osim za infekcije koje su bile češće zabiljeţene nego u odraslih (69,0% naspram 41,3%). Ova razlika u učestalosti infekcija djelomično moţe biti posljedica duljeg medijana izloţenosti pedijatrijske populacije (medijan 71,8 tjedana) u usporedbi s odraslom populacijom (medijan 17,4 tjedna). Najčešći štetni dogaĎaji bili su infekcije gornjeg dijela dišnog sustava (25%), plućna (arterijska) hipertenzija (20%), nazofaringitis (17%), pireksija (15%), povraćanje (13%), bronhitis (10%), abdominalna bol (10%) i proljev (10%). Nije bilo značajne razlike u učestalosti štetnih dogaĎaja izmeĎu bolesnika mlaĎih i starijih od 2 godine, no to se temelji na samo 21 djetetu mlaĎem od 2 godine, uključujući 6 bolesnika izmeĎu 3 mjeseca i 1 godine starosti. Štetan dogaĎaj poremećaja funkcije jetre javio se u 9%, a anemija/smanjenje razine hemoglobina u 5% bolesnika.

U randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji provedenoj na bolesnicima s PPHN-om (FUTURE- 4) ukupno je 13 novoroĎenčadi liječeno bosentanom u obliku tablete za oralnu suspenziju u dozi od 2 mg/kg dvaput dnevno (8 bolesnika primalo je placebo). Medijan trajanja liječenja bosentanom bio je 4,5 dana (raspon 0,5-10,0 dana), a placebom 4,0 dana (raspon 2,5-6,5 dana). Najčešći štetni dogaĎaji u bolesnika koji su primali bosentan i placebo bili su: anemija ili smanjenje razine hemoglobina (u 7 odnosno 2 bolesnika), generalizirani edem (u 3 odnosno 0 bolesnika) i povraćanje (u 2 odnosno 0 bolesnika).

Abnormalne vrijednosti laboratorijskih nalaza

Abnormalne vrijednosti testova jetrene funkcije

Tijekom kliničkog programa, povišenje jetrenih aminotransferaza ovisno o dozi javilo se uglavnom tijekom prvih 26 tjedana, većinom se postupno razvilo te je bilo preteţno asimptomatsko. Tijekom postmarketinškog razdoblja zabiljeţeni su rijetki slučajevi ciroze jetre i zatajenja jetre.

Mehanizam te nuspojave nije jasan. Moguć je spontani obrat povišenih vrijednosti aminotransferaza na normalne vrijednosti tijekom liječenja dozom odrţavanja ili nakon smanjenja doze lijeka Bosentan Makpharm, a ponekad je potreban privremeni ili potpuni prekid liječenja (vidjeti dio 4.4).

U 20 integriranih placebom kontroliranih studija povišenje jetrenih aminotransferaza ≥ 3 x u odnosu na gornju granicu normale (GGN) primijećeno je u 11,2% bolesnika koji su dobivali bosentan u odnosu na 2,4% bolesnika koji su dobivali placebo. Povećanja za ≥ 8 x GGN viĎena su u 3,6% bolesnika koji su dobivali bosentan i 0,4% bolesnika koji su dobivali placebo. Povećanje aminotransferaza bilo je povezano s povećanjem bilirubina (≥ 2 x GGN) bez dokaza opstrukcije ţuči u 0,2% (5 bolesnika) koji su dobivali bosentan i 0,3% (6 bolesnika) koji su dobivali placebo.

U analizi objedinjenih podataka 100 djece s PAH-om iz nekontroliranih pedijatrijskih studija

FUTURE 1/2 i FUTURE 3/produţetak, zabiljeţen je porast razine jetrenih aminotransferaza ≥ 3 x GGN u 2% bolesnika.

U FUTURE-4 studiji koja je uključila 13 novoroĎenčadi s PPHN-om liječene bosentanom u dozi od 2 mg/kg dvaput dnevno kraće od 10 dana (raspon 0,5-10,0 dana) nije bilo slučajeva s porastom razine jetrenih aminotransferaza ≥ 3 x GGN tijekom liječenja, ali se pojavio jedan slučaj hepatitisa 3 dana nakon završetka liječenja bosentanom.

Hemoglobin

U placebom kontroliranim studijama na odraslima, smanjenje koncentracije hemoglobina ispod 10 g/dl od početne vrijednosti prijavljeno je kod 8,0% bolesnika koji su dobivali bosentan i 3,9% bolesnika koji su dobivali placebo (vidjeti dio 4.4).

U analizi objedinjenih podataka 100 djece s PAH-om iz nekontroliranih pedijatrijskih studija FUTURE 1/2 i FUTURE 3/produţetak, zabiljeţeno je smanjenje koncentracije hemoglobina od početne vrijednosti na ispod 10 g/dl u 10,0% bolesnika. Nije bilo smanjenja ispod 8 g/dl.

U studiji FUTURE-4, u 6 od 13 novoroĎenčadi s PPHN-om liječene bosentanom došlo je do smanjenja razine hemoglobina s normalne razine na početku liječenja na razinu ispod donje razine referentnih vrijednosti tijekom liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5946394325541899464487085Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Bosentan je primijenjen jednokratno u dozi do 2400 mg u zdravih osoba te do 2000 mg dnevno tijekom 2 mjeseca u bolesnika s bolešću izuzev plućne hipertenzije. Najčešća nuspojava bila je glavobolja blagog do umjerenog intenziteta.

Masivno predoziranje moţe prouzročiti izrazitu hipotenziju koja zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu podršku. Tijekom postmarketinškog razdoblja zabiljeţen je jedan slučaj predoziranja s 10 000 mg lijeka Bosentan Makpharm u muškog adolescenta. Imao je simptome mučnine, povraćanja, hipotenzije, vrtoglavice, znojenja i zamagljenog vida. Potpuno se oporavio unutar 24 sata uz odrţavanje krvnog tlaka. Napomena: bosentan se ne uklanja dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: ostali antihipertenzivi, ATK oznaka: C02KX01

Mehanizam djelovanja

Bosentan je dvojni antagonist endotelinskih receptora s afinitetom za endotelin A- i B-receptore (ETA i ETB). Bosentan smanjuje plućni i sistemski krvoţilni otpor te tako povećava minutni volumen srca bez povećanja srčane frekvencije.

Neurohormon endotelin-1 (ET-1) jedan je od najjačih poznatih vazokonstriktora, a takoĎer moţe potaknuti fibrozu, staničnu proliferaciju, hipertrofiju i remodeliranje srca te djeluje proinflamatorno. Do tih učinaka dolazi uslijed vezanja endotelina za receptore ETA i ET B koji se nalaze u endotelu i glatkim mišićnim stanicama krvnih ţila. Koncentracije ET-1 u tkivima i plazmi su povećane kod nekih

kardiovaskularnih poremećaja i bolesti vezivnog tkiva, uključujući PAH, sklerodermiju, akutno i kronično zatajenje srca, ishemiju miokarda, sistemsku hipertenziju i aterosklerozu, što ukazuje na patogenu ulogu ET-1 kod tih bolesti. Kod PAH-a i zatajenja srca, u odsustvu antagonista endotelinskih receptora, povišene koncentracije ET-1 strogo su povezane s teţinom i prognozom tih bolesti.

Bosentan se nadmeće s ET-1 i drugim ET -peptidima za vezanje za receptore ETA i ETB, s nešto većim afinitetom za receptore ETA (Ki = 4,1–43 nanomola) nego za receptore ETB (Ki = 38–730 nanomola). Bosentan specifično antagonistički djeluje na ET-receptore i ne veţe se za druge receptore.

Djelotvornost

Životinjski modeli

Na ţivotinjskim modelima plućne hipertenzije, kronična oralna primjena bosentana smanjila je plućni krvoţilni otpor i zaustavila hipertrofiju plućnih ţila i desnog ventrikula. Na ţivotinjskom modelu plućne fibroze, bosentan je smanjio odlaganje kolagena u plućima.

Djelotvornost kod odraslih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom

Dvije randomizirane, dvostruko slijepe, multicentrične, placebom kontrolirane studije provedene su na 32 (studija AC-052-351) i 213 (studija AC-052-352 [BREATHE-1]) odraslih bolesnika s PAH-om WHO funkcijskog stupnja III–IV (primarna plućna hipertenzija ili plućna hipertenzija koja se javlja usporedno uz sklerodermiju). Nakon 4 tjedna uzimanja bosentana 62,5 mg dvaput dnevno doze odrţavanja u tim studijama bile su 125 mg dvaput dnevno u AC-052-351, 125 mg dvaput dnevno i 250 mg dvaput dnevno u AC-052-352.

Bosentan je dodan terapiji koju je bolesnik u tom trenutku dobivao, a moglo se raditi o kombinaciji antikoagulansa, vazodilatatora (npr. blokatora kalcijevih kanala), diuretika, kisika, digoksina, ali ne i epoprostenola. Kontrola je bila placebo zajedno s trenutačnom terapijom.

Primarna mjera ishoda za svaku studiju bila je promjena u 6-minutnoj postignutoj udaljenosti hodom nakon 12 tjedana za prvu studiju te nakon 16 tjedana za drugu studiju. U obje studije liječenje bosentanom dovelo je do značajnog povećanja fizičke sposobnosti. Povećanja u hodanjem prijeĎenoj udaljenosti u odnosu na početnu vrijednost ispravljena za placebo iznosila su 76 metara (p = 0,02, t-test), odnosno 44 metra (p = 0,0002, Mann-Whitney U-test) u primarnom ishodu svake studije. Razlike izmeĎu dvije skupine, koje su dobivale 125 mg dvaput dnevno i 250 mg dvaput dnevno, nisu bile statistički značajne, no postojao je trend poboljšanja fizičkih sposobnosti u skupini koja je dobivala 250 mg dvaput dnevno.

Poboljšanje u prijeĎenoj udaljenosti bilo je vidljivo nakon 4 tjedna liječenja i jasno uočljivo nakon 8 tjedana liječenja te odrţano do 28 tjedana dvostruko slijepe studije u dijelu populacije bolesnika.

U retrospektivnoj analizi koja se zasniva na promjeni udaljenosti prijeĎene hodanjem, WHO funkcijskog stanja i dispneje, na 95 bolesnika koji su dobivali bosentan 125 mg dvaput dnevno u randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji, pronaĎeno je da je nakon 8 tjedana u 66 bolesnika stanje bilo poboljšano, u 22 stabilno, a u 7 pogoršano. Od 22 bolesnika čije je stanje bilo stabilno nakon 8 tjedana u njih 6 došlo je do poboljšanja nakon 12/16 tjedana, a u 4 je došlo do pogoršanja u odnosu na početnu vrijednost. Od 7 bolesnika kod kojih je došlo do pogoršanja nakon 8 tjedana, u njih 3 došlo je do poboljšanja nakon 12/16 tjedana, a u 4 je došlo do pogoršanja.

Invazivni hemodinamički parametri odreĎeni su samo u prvoj studiji. Liječenje bosentanom dovelo je do značajnog povećanja srčanog indeksa sa značajnim smanjenjem plućnog arterijskog tlaka, plućnog krvoţilnog otpora i srednjeg tlaka u desnom atriju.

Kod liječenja bosentanom primijećeno je smanjenje simptoma PAH-a. Mjerenje dispneje tijekom testova hodanja pokazalo je poboljšanje u bolesnika koji su dobivali bosentan. U studiji AC-052-352, 92% od 213 bolesnika imalo je prije liječenja funkcijsko stanje WHO stupnja III, a 8% stupnja IV.

Liječenje bosentanom dovelo je do poboljšanja WHO funkcijskog stanja u 42,4% bolesnika (i u 30,4% bolesnika koji su dobivali placebo). Ukupna promjena WHO funkcijskog stanja tijekom obje studije bila je znatno bolja meĎu bolesnicima koji su dobivali bosentan u odnosu na one koji su dobivali placebo. Liječenje bosentanom dovelo je do značajnog smanjenja brzine pogoršanja kliničke slike u odnosu na placebo nakon 28 tjedana (10,7% u odnosu na 37,1% ; p = 0,0015).

U randomiziranoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj i placebom kontroliranoj studiji (AC-052-364 [EARLY]) 185 bolesnika s PAH-om funkcijskog stanja WHO stupnja II (srednja početna vrijednost udaljenosti prijeĎene šestominutnim hodanjem od 435 metara) dobivali su bosentan 62,5 mg dvaput dnevno tijekom 4 tjedna, a potom 125 mg dvaput dnevno (n = 93) ili placebo (n = 92) tijekom 6 mjeseci. Uključeni bolesnici do tada nisu dobivali terapiju za PAH (n = 156) ili su dobivali stalnu dozu sildenafila (n = 29). Ko-primarne mjere ishoda bile su postotak promjene plućnog krvoţilnog otpora (PVR) i promjena u udaljenosti prijeĎenoj šestominutnim hodanjem nakon šest mjeseci u odnosu na stanje prije liječenja, u usporedbi s placebom. Donja tablica prikazuje provedene analize.

902512-1720695 PVR (dyn.sec/cm5) PrijeĎena udaljenost hodom (m) u 6 minuta Placebo (n=88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Početna vrijednost (BL); srednja vrijednost (SD) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83) Promjena u odnosu na BL; srednja vrijednost (SD) 128 (465) −69 (475) −8 (79) 11 (74) Učinak liječenja −22,6% 19 95% CI −34, −10 −4, 42 P-vrijednost < 0,0001 0,0758 CL = granica pouzdanosti; PVR = plućni krvoţilni otpor; SD = standardna devijacija

Kod liječenja bosentanom došlo je u odnosu na placebo do smanjenja brzine pogoršanja kliničke slike, koju zajednički odreĎuju napredovanje simptoma, hospitalizacija zbog PAH-a i smrt (smanjenje rizika za 77%, 95% interval pouzdanosti [CI] 20–94%, p = 0,0114). Učinkovitost liječenja zasnivala se ponajviše na smanjenju napredovanja simptoma. U skupini koja je dobivala bosentan došlo je do jedne hospitalizacije zbog pogoršanja PAH-a te do tri hospitalizacije u skupini koja je dobivala placebo. Došlo je do jednog smrtnog slučaja u svakoj skupini tijekom šestomjesečne dvostruko slijepe studije pa se ne moţe donijeti zaključak o utjecaju na preţivljenje.

Dugoročni podaci su dobiveni od svih 173 bolesnika koji su liječeni s bosentanom u kontrolnoj fazi i/ili koji su s placeba prešli na bosentan u produţnoj otvorenoj fazi liječenja u ispitivanju EARLY. Srednje trajanje izloţenosti liječenju bosentanom bila je 3,6 ± 1,8 godina (do 6,1 godina), s time da je 73% bolesnika liječeno barem 3 godine, a 62% barem 4 godine. Bolesnici su mogli dobiti dodatno liječenje PAH prema potrebi u otvorenom produţetku liječenja. Većina bolesnika imala je dijagnozu idiopatskog ili nasljednog PAH-a (61%). Sveukupno, 78% bolesnika ostalo je u funkcionalnoj klasi II prema smjernicama Svjetske zdravstvene organizacije (WHO). Kaplan-Meier procjene preţivljenja bile su 90% odnosno 85% u 3. odnosno 4. godini nakon početka liječenja. U istim vremenskim razdobljima, kod 88% i 79% bolesnika nije došlo do pogoršanja PAH (definiranog kao smrtnost iz svih uzroka, transplantacija pluća, atrijalna septostomija ili početak intravenoznog ili supkutanog prostanidnog liječenja). Nisu poznati relativni doprinosi prethodnog liječenja placebom u dvostruko slijepoj fazi ispitivanja i drugih lijekova koje se počelo uzimati tijekom otvorenog perioda produţetka liječenja.

U prospektivnoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj i placebom kontroliranoj studiji (AC-052-405 [BREATHE-5]) bolesnici s PAH-om funkcijskog stanja WHO stupnja III i Eisenmengerovim sindromom povezanim s kongenitalnom srčanom bolesti dobivali su bosentan 62,5 mg dvaput dnevno tijekom 4 tjedna, a potom 125 mg dvaput dnevno tijekom daljnjih 12 tjedana (n =37, od kojih je 31 imalo dvosmjerni unutarsrčani šant uglavnom s desne na lijevu stranu). Glavni cilj

bio je pokazati da bosentan nije pogoršao hipoksemiju. Nakon 16 tjedana srednje zasićenje kisikom bilo je povećano za 1,0% u skupini koja je dobivala bosentan (95% CI–0,7%–2,8%) u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo (n = 17), što pokazuje da bosentan nije pogoršao hipoksemiju. Srednji plućni krvoţilni otpor bio je značajno manji u skupini koja je dobivala bosentan (najveći učinak primijećen je u podskupini bolesnika koji su imali dvosmjerni unutarsrčani šant). Nakon 16 tjedana srednje povećanje 6-minutne udaljenosti prijeĎene hodanjem bilo je 53 metra (ispravljeno s obzirom na placebo; p = 0,0079), što odraţava poboljšanje fizičkih sposobnosti.

Dvadeset i šest bolesnika nastavilo je primati bosentan tijekom 24-tjedne produţene otvorene faze liječenja (AC-052-409) ispitivanja BREATHE-5 (srednje trajanje liječenja = 24,4 ± 2,0 tjedna) i općenito je djelotvornost bila odrţana.

Otvorena, nekomparativna studija (AC-052-362 [BREATHE-4]) provedena je na 16 bolesnika s

PAH-om funkcijskog stanja WHO stupnja III povezanom s HIV-infekcijom. Bolesnici su dobivali bosentan 62,5 mg dvaput dnevno tijekom 4 tjedna, a potom 125 mg dvaput dnevno tijekom daljnjih 12 tjedana. Nakon 16 tjedana liječenja došlo je do znatnog poboljšanja fizičke sposobnosti u odnosu na početnu vrijednost: srednje povećanje tijekom 6-minutne postignute udaljenosti hodom bilo je 91,4 metra u odnosu na 332,6 metara koja čine prosječnu prijeĎenu udaljenost prije liječenja (p<0,001). Ne mogu se donijeti sluţbeni zaključci s obzirom na utjecaj bosentana na antiretrovirusnu terapiju (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Ne postoje studije koje bi pokazale povoljno djelovanje liječenja lijekom Bosentan Makpharm na preţivljenje bolesnika. Dugoročna vitalnost zabiljeţena je za svih 235 bolesnika koji su dobivali bosentan u sklopu dvije placebom kontrolirane studije (AC-052-351 i AC-052-352) i/ili njihova dva nekontrolirana, otvorena produţenja. Srednje trajanje izloţenosti bosentanu bilo je 1,9 godina ± 0,7 godina (min.: 0,1 godina; maks.: 3,3 godine), a bolesnici su praćeni tijekom 2,0 ± 0,6 godina. Većina bolesnika imala je dijagnozu plućne arterijske hipertenzije (72%) te su bili u skupini III prema WHO funkcijskom stanju (84%). U toj populaciji Kaplan-Meier procjena preţivljenja bila je 93% i 84% 1, odnosno 2 godine od početka liječenja bosentanom. Procjena preţivljenja bila je niţa u podskupini bolesnika koji su imali PAH usporedno sa sistemskom sklerozom. Na procijenjene vrijednosti vjerojatno je utjecao početak liječenja epoprostenolom u 43/235 bolesnika.

Studije provedene u djece s plućnom arterijskom hipertenzijom

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan u obliku filmom obloţenih tableta procijenjen je u otvorenoj nekontroliranoj studiji na 19 pedijatrijskih bolesnika s PAH-om u dobi od 3 do 15 godina. Ta studija zamišljena je prvenstveno kao farmakokinetička studija (vidjeti dio 5.2). Obuhvaćeno je 10 bolesnika s PAH-om hipertenzijom i 9 bolesnika s PAH-om povezanom s kongenitalnom srčanom bolesti koji su bili WHO funkcionalnog stupnja II (n = 15; 79%) ili stupnja III (n = 4, 21%) na početku studije. Bolesnici su podijeljeni u tri skupine s obzirom na tjelesnu teţinu i dobivali su bosentan u dozi od otprilike 2 mg/kg dvaput dnevno tijekom 12 tjedana. Pola bolesnika u svakoj skupini je već dobivalo intravenski epoprostenol te je doza epoprostenola ostala nepromijenjena tijekom studije.

Hemodinamički parametri odreĎeni su u 17 bolesnika. Prosječno povećanje srčanog indeksa u odnosu na početnu vrijednost bilo je 0,5 l/min/m2, prosječno smanjenje srednjeg plućnog arterijskog tlaka bilo je 8 mmHg, a prosječno smanjenje plućnog krvoţilnog otpora bilo je 389 dyn•s•cm-5. Ta hemodinamička poboljšanja u odnosu na početnu vrijednost bila su slična sa ili bez istodobne primjene epoprostenola. Promjene u testu fizičkog opterećenja nakon 12 tjedana bile su jako varijabilne te nisu bile statistički značajne.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 bila je otvorena nekontrolirana studija provedena s bosentanom u obliku tablete za oralnu suspenziju primijenjenim u dozi odrţavanja od 4 mg/kg dvaput dnevno na 36 bolesnika u dobi od 2 do 11 godina. Bila je zamišljena prvenstveno kao farmakokinetička studija (vidjeti dio 5.2). Na početku studije, bolesnici su imali idiopatsku (31 bolesnik [86%]) ili obiteljsku (5 bolesnika [14%]) PAH i bili

su funkcionalnog stupnja II (n = 23 [64%]) ili III (n = 13 [36%]) prema WHO. U FUTURE 1 studiji medijan izloţenosti ispitivanom liječenju bio je 13,1 tjedana (raspon 8,4 do 21,1). Od tih bolesnika, njih 33 bilo je izloţeno produljenom liječenju bosentanom u obliku tableta za oralnu suspenziju u dozi od 4 mg/kg dvaput na dan u fazi nekontroliranog produţetka studije FUTURE 2 i za njih je medijan sveukupnog trajanja liječenja iznosio 2,3 godine (raspon 0,2 do 5,0 godina). Na početku FUTURE 1 studije, 9 bolesnika je uzimalo epoprostenol. 9 bolesnika je prvi puta započelo s liječenjem specifičnim za PAH tijekom studije. Kaplan-Meierova procjena preţivljenja bez dogaĎaja pogoršanja PAH (smrt, transplantacija pluća ili hospitalizacija zbog pogoršanja PAH-a) nakon 2 godine bila je78,9%. Kaplan-Meierova procjena ukupnog preţivljenja nakon 2 godine bila je 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

U ovoj otvorenoj randomiziranoj studiji s 32 mg bosentana u obliku disperzibilne (raspadljive) tablete, 64 djece sa stabilnom PAH-om u dobi od 3 mjeseca do 11 godina randomizirano je u skupine liječenja bosentanom u dozi od 2 mg/kg dvaput na dan (n = 33) ili u dozi od 2 mg/kg triput na dan (n = 31) tijekom 24 tjedna. 43 (67,2%) ih je bilo ≥ 2 do 11 godina starosti, 15 (23,4%) ih je bilo izmeĎu 1 i 2 godine starosti te njih 6 (9,4%) bilo je staro izmeĎu 3 mjeseca i 1 godine. Studija je prvenstveno zamišljena kao farmakokinetička studija (vidjeti dio 5.2) i mjere ishoda djelotvornosti bile su samo eksploratorne. Etiologija PAH-a, prema Dana Point klasifikaciji, uključivala je idiopatsku PAH (46%), nasljednu PAH (3%), udruţenu PAH nakon korektivne operacije srca (38%) te PAH udruţenu s priroĎenom srčanom manom sa sistemsko-plućnim šantom, uključujući i Eisenmengerov sindrom (13%) . Bolesnici su prema WHO funkcionalnom statusu klasificirani u stupanj I (n = 19, 29%), stupanj II (n = 27, 42%) ili stupanj III (n = 18, 28%) na početku ispitivanog liječenja. Pri ulasku u studiju, bolesnici su bili liječeni lijekovima za PAH (najčešće inhibitorom PDE-5 [sildenafil] u monoterapiji [35,9%], bosentanom u monoterapiji [10,9%] i kombinacijom bosentana, iloprosta i sildenafila u [10,9%] i nastavili su svoje liječenje za PAH tijekom studije.

Na početku studije manje od polovice uključenih bolesnika (45,3% [29/64] liječeno je bosentanom u monoterapiji, bez kombinacije s drugim lijekovima za PAH. 40,6% [26/64] i dalje su liječeni bosentanom u monoterapiji tijekom 24 tjedna ispitivanog liječenja bez pogoršanja PAH-a. Analiza cijele uključene populacije (64 bolesnika) pokazala je da je većina ostala barem stabilna (tj. bez pogoršanja) temeljeno na procjeni WHO funkcionalnog statusa nespecifičnog za djecu (97% za doziranje dvaput dnevno, 100% za doziranje triput dnevno) i kliničkom općem dojmu liječnika (94% za doziranje dvaput dnevno, 93% za doziranje triput dnevno) tijekom razdoblja liječenja. Kaplan-Meierova procjena preţivljenja bez dogaĎaja pogoršanja PAH-a (smrt, transplantacija pluća ili hospitalizacija zbog pogoršanja PAH-a) nakon 24 tjedna bila je 96,9% u skupini koja je lijek primala dvaput dnevno i 96,7% u skupini koja je lijek primala triput dnevno.

Nije bilo dokaza nikakve kliničke koristi primjene doze od 2 mg/kg triput dnevno u usporedbi s doziranjem od 2 mg/kg dvaput dnevno.

Studija provedena na novorođenčadi s perzistentnom plućnom hipertenzijom novorođenčeta (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

FUTURE 4 je bila dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, randomizirana studija u nedonoščadi ili donošene novoroĎenčadi (gestacijske dobi 36-42 tjedna) s PPHN. Bolesnici sa suboptimalnim odgovorom na udisanje dušikovog (II) oksida (engl. Inhaled nitric oxide, iNO) unatoč najmanje 4 sata neprekinutog liječenja liječeni su bosentanom u obliku tableta za oralnu suspenziju u dozi od 2 mg/kg dvaput dnevno (N = 13) ili placebom (N = 8) putem nazogastrične sonde kao dodatnom terapijom uz iNO sve do potpunog odvikavanja od iNO ili do terapijskog neuspjeha (definiranog kao potreba za ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom [ECMO] ili uvoĎenjem alternativnog pulmonalnog vazodilatatora) i to najdulje 14 dana. Medijan izloţenosti ispitivanom liječenju bio je 4,5 (raspon 0,5-10,0) dana u skupini koja je primala bosentan i 4,0 (raspon 2,5-6,5) dana u skupini koja je primala placebo.

Rezultati nisu upućivali na dodatnu korist od bosentana u ovoj populaciji:

• Medijan vremena do potpunog odvikavanja od iNO bio je 3,7 dana (95% granica pouzdanosti [CLs] 1,17; 6,95) uz bosentan i 2,9 dana (95% CLs 1,26; 4,23) uz placebo (p = 0,34).

• Medijan vremena do potpunog odvikavanja od mehaničke ventilacije bio je 10,8 dana (95% CLs 3,21; 12,21 dana) uz bosentan i 8,6 dana (95% CLs 3,71; 9,66 dana) uz placebo (p = 0,24).

• U jednog bolesnika iz skupine koja je primala bosentan došlo je do terapijskog neuspjeha (potrebe za ECMO prema definiciji protokola) koji je utvrĎen na temelju rastućih vrijednosti oksigenacijskog indeksa unutar 8 sati od davanja prve doze ispitivanog lijeka. Taj bolesnik se oporavio unutar razdoblja praćenja od 60 dana.

Kombinacija s epoprostenolom

Kombinacija bosentana i epoprostenola ispitana je u sklopu dvije studije: AC-052-355 (BREATHE-2) i AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052 -355 bila je multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, s paralelnim grupama, studija bosentana u odnosu na placebo na 33 bolesnika s teškim PAH-om koji su istodobno dobivali epoprostenol. AC-052-356 bila je otvorena, nekontrolirana studija; 10 od 19 pedijatrijskih bolesnika istodobno su dobivali bosentan i epoprostenol tijekom 12 tjedana. Sigurnost primjene kombinacije lijekova nije se razlikovala od sigurnosti primjene svakog lijeka zasebno. Djeca i odrasli dobro su podnosili kombiniranu terapiju. Klinička korist od kombinirane terapije nije pokazana.

Sistemska skleroza s bolešću ulceracije prstiju

Dvije randomizirane, dvostruko slijepe, multicentrične, placebom kontrolirane studije provedene su na 122 (studija AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (studija AC-052-331 [RAPIDS-2]) odrasla bolesnika sa sistemskom sklerozom i bolešću ulceracija prstiju (trenutačno prisutne ulceracije ili postojanje ulceracija u anamnezi unatrag godine dana) . U studiji AC-052-331 bolesnici su imali barem jednu nedavnu pojavu ulceracije prstiju, a u dvije studije zajedno 85% bolesnika imalo je ulceraciju prstiju na početku. Nakon 4 tjedna primanja bosentana 62,5 mg dvaput dnevno, doza odrţavanja bila je 125 mg dvaput dnevno u obje studije. Trajanje dvostruko slijepe terapije bilo je 16 tjedana za studiju AC-052-401 i 24 tjedna za studiju AC-052-331.

Dodatni lijekovi za sistemsku sklerozu i ulceracije prstiju bili su dozvoljeni ako su uzimani najmanje 1 mjesec prije početka liječenja i tijekom dvostruko slijepog razdoblja studije.

Broj novih ulceracija prstiju na kraju liječenja u odnosu na početak liječenja bio je primarna mjera ishoda za obje studije. Kod liječenja bosentanom bilo je manje novih ulceracija prstiju nego kod placeba. U studiji AC-052-401 tijekom 16 tjedana dvostruko slijepe terapije u bolesnika koji su dobivali bosentan pojavilo se u prosjeku 1,4 novih ulceracija prstiju u odnosu na 2,7 novih ulceracija prstiju u skupini koja je dobivala placebo (p = 0,0042). U studiji AC-052-331 tijekom 24 tjedna dvostruko slijepe terapije pojavilo se 1,9, odnosno 2,7 novih ulceracija prstiju (p = 0,0351). U obje studije u bolesnika koji su dobivali bosentan bila je manja vjerojatnost za razvoj novih ulceracija prstiju tijekom studije i trebalo im je dulje da razviju svaku novu ulceraciju nego u bolesnika koji su dobivali placebo. Učinak bosentana na smanjenje broja novih ulceracija prstiju bio je više izraţen u bolesnika s brojnim ulceracijama prstiju.

Ni u jednoj studiji nije zapaţen učinak bosentana na vrijeme zacjeljivanja ulceracija prstiju.

Farmakokinetika bosentana uglavnom je ispitana kod zdravih osoba. Ograničeni podaci za odrasle bolesnike s PAH-om pokazuju 2 puta veću izloţenost bosentanu kod bolesnika nego kod zdravih osoba.

U zdravih osoba farmakokinetika bosentana ovisna je o dozi i vremenu. Klirens i volumen raspodjele smanjuju se s povećanjem intravenskih doza a povećavaju se s vremenom. Nakon oralne primjene sistemska izloţenost je proporcionalna sve do doze od 500 mg. Kod viših doza, Cmax i AUC povećavaju se manje nego proporcionalno dozi.

Apsorpcija

Kod zdravih osoba, apsolutna bioraspoloţivost bosentana iznosi oko 50% i hrana ne utječe na nju. Maksimalne koncentracije u plazmi dostignute su unutar 3-5 sati.

Distribucija

Bosentan je u velikom postotku vezan (> 98%) za proteine plazme, uglavnom albumin. Bosentan ne prodire u eritrocite.

Volumen raspodjele (Vss) od oko 18 litara bio je utvrĎen nakon intravenske doze od 250 mg.

Biotransformacija i eliminacija

Nakon jedne intravenske doze od 250 mg, klirens je bio 8,2 l/h. Terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) je 5,4 sati.

Nakon višestrukog doziranja, koncetracije bosentana u plazmi postupno se smanjuju do 50–65% koncentracije u plazmi nakon pojedinačne doze. To smanjenje vjerojatno je uzrokovano autoindukcijom jetrenih enzima za metaboliziranje. Stanje dinamičke ravnoteţe uspostavlja se unutar 3–5 dana.

Bosentan se eliminira izlučivanjem putem ţuči, nakon metaboliziranja putem citokrom P450 izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 u jetri. Manje od 3% primijenjene oralne doze izlučuje se urinom.

Bosentan stvara tri metabolita i samo jedan od njih je farmakološki aktivan. Ovaj metabolit uglavnom se izlučuje nepromijenjen putem ţuči. Izloţenost aktivnom metabolitu veća je kod odraslih bolesnika nego kod zdravih osoba. Izloţenost aktivnom metabolitu moţe se povećati kod bolesnika kod kojih je dokazano prisustvo kolestaze.

Bosentan inducira CYP2C9 i CYP3A4, a vjerojatno i CYP2C19, kao i p-glikoprotein. In vitro, bosentan inhibira eksportnu crpku za ţučne soli u kulturama hepatocita.

In vitro podaci pokazali su da bosentan nije imao značajan inhibitorski učinak na ispitane CYP izoenzime (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Stoga se ne očekuje da bosentan povećava koncetracije u plazmi lijekova koje metaboliziraju ti izoenzimi.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Na temelju istraţenog raspona svake varijable, nije za očekivati da će kod odrasle populacije na farmakokinetiku bosentana značajno utjecati spol, tjelesna teţina, rasa ili dob.

Djeca

Farmakokinetika u pedijatrijskih bolesnika ispitivana je u 4 kliničke studije (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4, vidjeti dio 5.1). Zbog ograničenih podataka za djecu ispod 2 godine starosti, u toj dobnoj skupini farmakokinetika i dalje ostaje nedovoljno opisana.

Studija AC-052-356 (BREATHE-3) procijenila je farmakokinetiku pojedinačnih i višekratnih oralnih doza bosentana u obliku filmom obloţenih tableta u 19 djece u dobi od 3 do 15 godina s PAH-om koji su dobivali dozu na temelju njihove tjelesne teţine od 2 mg/kg dvaput dnevno. U ovoj studiji izloţenost bosentanu smanjila se s vremenom u skladu s poznatim autoindukcijskim svojstvima bosentana. Srednje AUC (CV%) vrijednosti bosentana u pedijatrijskih bolesnika koji su dobivali 31,25, 62,5 ili 125 mg dvaput dnevno bile su 3496 (49), 5428 (79), odnosno 6124 (27) ng•h/ml te su bile niţe od vrijednosti 8149 (47) ng•h/ml uočene kod odraslih bolesnika s PAH-om koji su dobivali 125 mg dvaput dnevno. U stanju dinamičke ravnoteţe, sistemske izloţenosti pedijatrijskih bolesnika koji su teţili 10–20 kg, 20-40 kg i > 40 kg iznosile su 43%, 67%, odnosno 75% sistemske izloţenosti kod odraslih.

U studiji AC-052-365 (FUTURE 1) 36 djece s PAH-om u dobi od 2 do 11 godina primalo je tablete za oralnu suspenziju. Nije primijećena proporcionalnost s dozom, budući da su koncentracija bosentana u plazmi i AUC u stanju dinamičke ravnoteţe bili slični kod doza od 2 i 4 mg/kg primijenjenih peroralno (AUCτ: 3577 ng•h/ml za 2 mg/kg dvaput dnevno i 3371 ng•h/ml za 4 mg/kg dvaput dnevno).

Prosječna izloţenost bosentanu ovih pedijatrijskih bolesnika iznosila je oko polovicu izloţenosti odraslih bolesnika koji su dobivali dozu odrţavanja od 125 mg dvaput dnevno te je pokazalo veliko preklapanje sa izloţenostima u odraslih.

U studiji AC-052-373 (FUTURE 3) uz primjenu tableta za oralnu suspenziju, izloţenost bolesnika liječenih s 2 mg/kg bosentana dvaput dnevno bila je usporediva onoj u studiji FUTURE 1. U sveukupnoj populaciji (n = 31) primjena doze od 2 mg/kg dvaput dnevno rezultirala je dnevnom izloţenošću od 8535 ng•h/ml; AUCτ je bila 4268 ng•h/ml (CV: 61%). U bolesnika starosti izmeĎu 3 mjeseca i 2 godine dnevna izloţenost bila je 7879 ng•h/ml; AUCτ je bila 3939 ng•h/ml (CV: 72%) . U bolesnika starosti izmeĎu 3 mjeseca i 1 godine (n = 2) AUCτ je bila 5914 ng•h/ml (CV: 85%) i u bolesnika starosti izmeĎu 1 i 2 godine (n = 7), AUCτ je bila 3507 ng•h/ml (CV: 70%). U bolesnika starijih od 2 godine (n = 22) dnevna izloţenost bila je 8820 ng•h/ml; AUCτ je bila 4410 ng•h/ml (CV: 58%). Doziranje bosentana od 2 mg/kg triput dnevno nije povećalo izloţenost, dnevna izloţenost bila je 7275 ng•h/ml (CV: 83%, n = 27).

Na osnovi nalaza u studijama BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE-3 pokazalo se da izloţenost bosentanu doseţe plato kod niţih doza u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih te da doze više od 2 mg/kg dvaput dnevno (4 mg/kg dvaput dnevno ili 2 mg/kg triput dnevno) neće rezultirati povećanom izloţenosti bosentanu kod pedijatrijskih bolesnika.

U studiji AC-052-391 (FUTURE 4) provedenoj na novoroĎenčadi, koncentracije bosentana rasle su polako i neprekidno tijekom prvog intervala doziranja dovodeći do niske izloţenosti (AUC0-12 u punoj krvi: 164 ng•h/mL, n = 11). U stanju dinamičke ravnoteţe AUCτ je bila 6165 ng•h/mL (CV: 133%, n=7), što je slično izloţenosti zabiljeţenoj u odraslih bolesnika s PAH-om koji su primali 125 mg dvaput dnevno i uzimajući u obzir omjer distribucije u krvi i plazmi od 0,6.

Posljedice tih nalaza vezano za hepatotoksičnost nisu poznate. Spol i istodobna intravenska primjena epoprostenola nisu imali značajniji utjecaj na farmakokinetiku bosentana.

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s blagim smanjenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A) nisu primijećene značajne promjene u farmakokinetici. AUC bosentana u stanju dinamičke ravnoteţe bila je 9% veća, a AUC njegovog aktivnog metabolita, Ro 48-5033, bila je 33% veća u bolesnika s blagim smanjenjem jetrene funkcije nego u zdravih dobrovoljaca.

Utjecaj umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) na farmakokinetiku bosentana i njegov primarni metabolit Ro 48-5033 istraţeno je u ispitivanju koje je uključivalo 5 bolesnika sa plućnom hipertenzijom povezanom s portalnom hipertenzijom i jetrena oštećenja Child-Pugh stadija B, te 3 bolesnika s PAH-om zbog drugih razloga i normalnom funkcijom jetre. Kod bolesnika s oštećenjem jetre Child-Pugh stadij B, srednja vrijednost (95% CI) AUC-a za bosentan u stanju dinamičke ravnoteţe bila je 360 (212-613) ng•h/ml, tj., 4,7 puta viša, a srednji (95% CI) AUC aktivnog metabolita Ro 48-5033 bio je 106 (58,4-192) ng•h/ml, tj., 12,4 puta viši nego kod bolesnika s normalnom funkcijom jetre (bosentan: srednji [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng•h/ml; Ro 48-5033: srednji [95% CI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng•h/ml). Iako je broj uključenih bolesnika bio ograničen i s visokom varijabilnošću, ovi podaci naznačuju značajno povećanje izloţenosti bosentanu i njegovom primarnom metabolitu Ro 48-5033 kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B). Farmakokinetika bosentana nije ispitivana u bolesnika sa smanjenjem jetrene funkcije Child-Pugh stadij C. Bosentan Makpharm je kontraindiciran kod bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre, npr., Child-Pugh stadij B ili C (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s teškim smanjenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina je 15–30 ml/min), koncentracije bosentana u plazmi smanjile su se za oko 10%. Koncentracije metabolita bosentana u plazmi povećale su se otprilike dvostruko u tih bolesnika u odnosu na bolesnike s normalnom bubreţnom funkcijom. U bolesnika sa smanjenjem bubreţne funkcije ne treba prilagoditi dozu. Nema kliničkog iskustva za bolesnike na dijalizi. Na osnovi fizičko-kemijskih svojstava i visokog stupnja vezanja za proteine, za bosentan se ne očekuje da se moţe ukloniti iz krvi dijalizom u značajnijoj mjeri (vidjeti dio 4.2).

Dvogodišnja studija kancerogenosti na miševima pokazala je povećanu kombiniranu učestalost hepatocelularnih adenoma i karcinoma u muţjaka, ali ne i ţenki, kod koncentracija u plazmi koje su 2 do 4 puta veće od onih koje se postiţu kod terapijskih doza u ljudi. U štakora je oralna primjena bosentana tijekom 2 godine dovela do malog, ali značajnog povećanja kombinirane učestalosti adenoma i karcinoma folikularnih stanica štitnjače u muţjaka, ali ne i ţenki, kod koncentracija u plazmi koje su 9 do 14 puta veće od onih koje se postiţu kod terapijskih doza u ljudi. Bosentan je negativan u testovima genotoksičnosti. Kod štakora je dokazan blagi hormonski poremećaj štitnjače induciran bosentanom. Kod ljudi nije dokazan utjecaj bosentana na funkciju štitnjače (tiroksin, TSH).

Nije poznat utjecaj bosentana na funkciju mitohondrija.

Bosentan je teratogen u štakora kod koncentracija u plazmi koje su 1,5 puta veće od onih koje se postiţu kod terapijskih doza u ljudi. Teratogeni učinci, uključujući malformacije glave i lica te većih krvnih ţila, bili su ovisni o dozi. Sličnost u malformacijama koje su primijećene u drugih antagonista ET-receptora i u miševa bez ET-receptora (knock-out) ukazuje da je riječ o učinku iste klase. U ţena reproduktivne dobi treba poduzeti odgovarajuće mjere opreza (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.6).

U glodavaca je kronična primjena antagonista endotelinskih receptora povezana s razvojem tubularne atrofije testisa i smanjenjem plodnosti.

U studijama plodnosti u muţjaka i ţenki štakora nije primijećen utjecaj na broj, pokretljivost ili odrţivost spermija, kao ni na parenje ili plodnost, pri izloţenosti 21 odnosno 43 puta većoj od očekivane terapijske razine u ljudi te nisu primijećeni štetni učinci na razvoj embrija prije implantacije ili na samu implantaciju.

Uočena je lagano povećana incidencija tubularne atrofije testisa u štakora koji su primali bosentan peroralno u niskim dozama od 125 mg/kg/dan (otprilike 4 puta više od maksimalne preporučene doze za ljude [MRHD, engl. maximum recommended human dose] i najniţa ispitivana doza) tijekom dvije godine, ali ne i pri visokim dozama od 1500 mg/kg/dan (otprilike 50 puta više od MRHD) tijekom 6 mjeseci. U studiji toksičnosti na mladim štakorima, u kojoj su štakori liječeni od 4. postpartalnog dana sve do odrasle dobi, nakon odvikavanja je zabiljeţena smanjena apsolutna teţina testisa i epididimisa i smanjen broj spermija u epididimisima. Razina bez opaţenog štetnog učinka (NOAEL, engl. No observed adverse effect level) je bila 21 put (na 21. postpartalni dan) odnosno 2,3 puta (na 69. postpartalni dan) veća od terapijske izloţenosti u ljudi.

Ipak, nisu zabiljeţeni učinci na opći razvoj, rast, senzornu i kognitivnu funkciju te sposobnost razmnoţavanja pri izloţenosti 7 puta (muţjaci) i 19 puta (ţenke) većoj od terapijske izloţenosti u ljudi na 21. postpartalni dan. U odrasloj dobi (69. postpartalni dan) nisu zabiljeţeni učinci bosentana pri izloţenosti 1,3 puta (muţjaci) i 2,6 puta (ţenke) većoj od terapijske izloţenosti u djece s PAH-om.

Jezgra tablete:

kukuruzni škrob, prethodno geliran 1500 povidon (E1201)

natrijev škroboglikolat magnezijev stearat (E572)

Ovojnica tablete: hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

ţeljezov oksid, crveni (E172) triacetin (E1518)

Nije primjenjivo.

36 mjeseci

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bosentan Makpharm 62,5 mg filmom obloţene tablete

PVC/PCTFE/aluminijski blisteri koji sadrţe 14, 56 i 112 filmom obloţenih tableta.

Bosentan Makpharm 125 mg filmom obloţene tablete PVC/PCTFE/aluminijski blisteri koji sadrţe 56 i 112 filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Tablete Bosentan Makpharm sadrže bosentan, blokator prirodnog hormona endotelina-1 (ET-1) koji sužava krvne žile. Zbog toga Bosentan Makpharm širi krvne žile i ubraja se u skupinu lijekova pod nazivom “antagonisti endotelinskih receptora”.

Bosentan Makpharm se koristi za liječenje:

• plućne arterijske hipertenzije (PAH): PAH je bolest u kojoj jako suženje krvnih žila u plućima izaziva visok krvni tlak u krvnim žilama (plućnim arterijama) koje prenose krv od srca prema plućima. Taj tlak smanjuje količinu kisika koja u plućima ulazi u krv i na taj način otežava fizičku aktivnost. Bosentan Makpharm širi plućne arterije olakšavajući srcu pumpanje krvi kroz njih. Na taj način snižava se krvni tlak i olakšavaju simptomi.

Bosentan Makpharm se koristi u liječenju bolesnika s III. stupnjem PAH kako bi se poboljšalo podnošenje fizičkog opterećenja (mogućnost izvođenja fizičke aktivnosti) i simptomi. Stupanj odražava ozbiljnost bolesti: „III. stupanj” uključuje značajna ograničenja fizičke aktivnosti. Dokazana su neka poboljšanja i u bolesnika s II. stupnjem PAH. „II. stupanj” uključuje lagano ograničenje fizičke aktivnosti. PAH za koju je indiciran Bosentan Makpharm može biti:

• primarna (bez poznatog uzroka ili obiteljska)

• uzrokovana sklerodermijom (također nazvanom i sistemska skleroza, bolest s abnormalnim

•

•

rastom vezivnog tkiva koje podržava kožu i druge organe)

uzrokovana kongenitalnim (urođenim) srčanim greškama sa šantovima (abnormalnim prolazima) koji uzrokuju nenormalno protjecanje krvi kroz srce i pluća

ulceracija na prstima (rane na prstima ruku i nogu) koje se javljaju kod odraslih oboljelih od sklerodermije. Bosentan Makpharm smanjuje pojavljivanje novih ulceracija na prstima ruku i nogu.

Nemojte uzimati Bosentan Makpharm:

• ako ste alergični na bosentan ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

•

•

•

ako imate problema s jetrom (pitajte svog liječnika)

ako ste trudni ili biste mogli zatrudnjeti zbog toga što ne koristite pouzdane metode kontracepcije. Molimo Vas pročitajte informacije pod “Kontracepcijska sredstva” i “Drugi lijekovi i Bosentan Makpharm”

ako uzimate ciklosporin A (lijek koji se koristi nakon transplantacije ili za liječenje psorijaze)

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Nalazi koje će Vaš liječnik zatražiti prije liječenja:

• krvni nalazi za provjeru funkcije Vaše jetre

• krvni nalazi za provjeru anemije (snižena koncentracija hemoglobina)

• test na trudnoću ako ste žena reproduktivne dobi

Kod nekih bolesnika koji uzimaju Bosentan Makpharm utvrđeni su abnormalni testovi funkcije jetre te anemija (snižena koncentracija hemoglobina).

Testovi koje će Vaš liječnik raditi tijekom liječenja

Vaš liječnik će Vam tijekom liječenja lijekom Bosentan Makpharm osigurati redovite krvne pretrage kako bi provjerio ima li promjena u funkciji Vaše jetre te razini hemoglobina.

Molimo da za sve ove pretrage pogledate i Karticu s upozorenjima za bolesnika (unutar Vašeg pakiranja Bosentan Makpharm tableta). Važno je da tijekom uzimanja lijeka Bosentan Makpharm provodite redovite krvne pretrage. Predlažemo da zabilježite datum zadnje pretrage te datum iduće pretrage (upitajte liječnika za datum) u Karticu s upozorenjima za bolesnika kako biste si pomogli upamtiti datum iduće pretrage.

Krvne pretrage za jetrenu funkciju

Ove pretrage provodit će se svakog mjeseca tijekom liječenja lijekom Bosentan Makpharm. Nakon povećanja doze treba napraviti nove nalaze nakon 2 tjedna.

Krvne pretrage za anemiju

S obzirom na to da bolesnici koji uzimaju Bosentan Makpharm mogu dobiti anemiju, te pretrage provode se svakog mjeseca tijekom prva 4 mjeseca liječenja, a potom svaka 3 mjeseca.

Ako ti rezultati nisu uredni, liječnik će odlučiti da li smanjiti dozu ili prekinuti liječenje lijekom Bosentan Makpharm te će možda provesti dodatne nalaze kako bi ispitao moguće razloge.

Djeca i adolescenti

Bosentan Makpharm se ne preporučuje pedijatrijskim bolesnicima sa sistemskom sklerozom i prisutnim ulceracijama na prstima. Molimo Vas pročitajte i 3. dio “Kako uzimati Bosentan

Makpharm”.

Drugi lijekovi i Bosentan Makpharm

Molimo obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta. Naročito je važno da obavijestite svog liječnika ako uzimate:

• ciklosporin A (lijek koji se uzima nakon transplantacije i za liječenje psorijaze) koji se ne smije

•

koristiti zajedno s lijekom Bosentan Makpharm

sirolimus ili takrolimus, lijekovi koji se uzimaju nakon transplantacije, budući da nije preporučljivo uzimati ih zajedno s lijekom Bosentan Makpharm

•

•

•

•

•

•

glibenklamid (lijek za dijabetes), rifampicin (lijek za tuberkulozu), flukonazol (lijek za gljivične infekcije), ketokonazol (lijek za liječenje Cushingovog sindroma) ili nevirapin (za liječenje HIV infekcije) budući da nije preporučljivo uzimati te lijekove zajedno s lijekom Bosentan Makpharm

druge lijekove za liječenje HIV infekcije koji mogu zahtijevati poseban nadzor ako se koriste zajedno s lijekom Bosentan Makpharm

hormonske kontraceptive koji nisu učinkoviti kao jedina metoda kontracepcije kod uzimanja lijeka Bosentan Makpharm. U Vašem pakiranju tableta Bosentan Makpharm naći ćete Karticu s upozorenjima za bolesnika koju trebate pažljivo pročitati. Vaš liječnik i/ili ginekolog odredit će kontracepciju prikladnu za Vas.

drugi lijekovi za liječenje plućne hipertenzije: sildenafil i tadalafil; varfarin (antikoagulans);

simvastatin (za liječenje hiperkolesterolemije).

Upravljanje vozilima i strojevima

Bosentan Makpharm ima zanemariv ili nikakav utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, Bosentan Makpharm može uzrokovati hipotenziju (pad krvnog tlaka) što može uzrokovati osjećaj omaglice, utjecati na Vaš vid i utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Zato, ako osjećate omaglicu ili primijetite zamagljen vid tijekom uzimanja lijeka Bosentan Makpharm nemojte voziti niti koristiti alate ili strojeve.

Žene u generativnoj dobi

NEMOJTE uzimati Bosentan Makpharm ako ste trudni ili ako planirate zatrudnjeti.

Testovi na trudnoću

Bosentan Makpharm može naškoditi nerođenoj djeci začetoj prije početka ili tijekom liječenja. Ako ste žena koja može zatrudnjeti, Vaš liječnik će tražiti da napravite test na trudnoću prije nego što počnete uzimati Bosentan Makpharm te da ga redovito ponavljate tijekom uzimanja lijeka Bosentan Makpharm.

Kontracepcijska sredstva

Ako postoji mogućnost da ostanete trudni, koristite pouzdan oblik kontrole začeća (kontracepciju) za vrijeme uzimanja lijeka Bosentan Makpharm. Vaš liječnik ili ginekolog savjetovat će Vas o sigurnim kontracepcijskim metodama tijekom uzimanja lijeka Bosentan Makpharm. Budući da Bosentan Makpharm smanjuje učinkovitost hormonske kontracepcije (npr. tablete, u obliku injekcije, implantata ili kožnih flastera), ta metoda, samostalno primijenjena, nije sigurna. Stoga, ako koristite hormonsku kontracepciju, ujedno morate koristiti i metodu barijere (npr. ženski kondom, dijafragmu, kontracepcijsku spužvu ili Vaš partner mora koristiti kondom). Unutar Bosentan Makpharm pakiranja naći ćete Karticu s upozorenjima za bolesnika. Trebate je popuniti i uzeti je sa sobom kada idući put idete liječniku kako bi Vaš liječnik ili ginekolog ocijenio trebate li dodatnu ili drugu pouzdanu kontracepcijsku metodu. Ako ste reproduktivne dobi, preporučuju se mjesečni testovi na trudnoću tijekom uzimanja lijeka Bosentan Makpharm.

Odmah recite svom liječniku ako zatrudnite tijekom uzimanja lijeka Bosentan Makpharm ili planirate zatrudnjeti u skoroj budućnosti.

Dojenje

Bosentan Makpharm prelazi u Vaše majčino mlijeko. Prekinite s dojenjem ako Vam je propisan

Bosentan Makpharm jer nije poznato može li Bosentan Makpharm u majčinom mlijeku naškoditi Vašem dojenčetu. Razgovarajte o tome sa svojim liječnikom.

Plodnost

Ako ste muškarac i uzimate Bosentan Makpharm, moguće je da Vam taj lijek smanji broj spermija. Ne može se isključiti mogućnost da to utječe na Vašu sposobnost da imate dijete. Ako imate bilo kakvih pitanja ili ste zabrinuti zbog toga, obratite se svome liječniku.

Bosentan Makpharm sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Liječenje treba započeti i nadzirati jedino liječnik s iskustvom u liječenju PAH ili sistemske skleroze. Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Bosentan Makpharm s hranom i pićem

Bosentan Makpharm se može uzimati s hranom ili bez nje.

Preporučena doza

Odrasli

Liječenje odraslih bolesnika obično započinje tijekom prva 4 tjedna dozom od 62,5 mg dva puta dnevno (ujutro i navečer), a potom će Vam liječnik vjerojatno savjetovati da uzimate 125 mg dva puta dnevno, ovisno o Vašoj reakciji na Bosentan Makpharm.

Djeca i adolescenti

Preporučena doza za djecu je samo za liječenje PAH. Za djecu od 1 godine i stariju liječenje lijekom Bosentan Makpharm se obično započinje dozom od 2 mg po kg tjelesne mase dva puta dnevno (ujutro i navečer). Liječnik će Vam propisati doziranje.

Molimo obratite pozornost da je bosentan dostupan i u obliku disperzibilne (raspadljive) tablete od 32 mg, koje mogu olakšati točno doziranje za djecu i bolesnike s malom tjelesnom težinom ili za one koji imaju poteškoća s gutanjem filmom obloženih tableta.

Ako imate osjećaj da je učinak lijeka Bosentan Makpharm prejak ili preslab, razgovarajte s Vašim liječnikom kako biste utvrdili postoji li potreba za promjenom doze.

Kako uzimati Bosentan Makpharm

Tablete treba uzeti ujutro i navečer s vodom. Tablete se mogu uzeti s hranom ili bez nje.

Ako uzmete više lijeka Bosentan Makpharm nego što ste trebali

Ako uzmete više tableta nego što Vam je liječnik propisao, odmah se javite svom liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti Bosentan Makpharm

Ako ste zaboravili uzeti Bosentan Makpharm, uzmite dozu čim se sjetite i zatim nastavite s

uzimanjem tableta u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako prestanete uzimati Bosentan Makpharm

Nagli prestanak liječenja s lijekom Bosentan Makpharm može dovesti do pogoršanja Vaših simptoma. Nemojte prestati koristiti Bosentan Makpharm, osim ako Vam je liječnik tako rekao. Liječnik će Vam vjerojatno reći da postupno smanjite dozu tijekom nekoliko dana prije potpunog prestanka uzimanja lijeka.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Najozbiljnije nuspojave lijeka Bosentan Makpharm su:

• Oštećenje funkcije jetre koje se može pojaviti u više od 1 na 10 osoba

• Anemija (slabokrvnost) koja se može pojaviti u do 1 na 10 osoba. Anemija u nekim slučajevima može zahtijevati transfuziju krvi

Funkcija jetre i krvna slika će se pratiti za vrijeme liječenja lijekom Bosentan Makpharm (pogledajte dio 2). Važno je da provodite sve pretrage prema uputama liječnika.

Znakovi oštećenja funkcije jetre uključuju:

• mučninu (nagon na povraćanje)

• povraćanje

• vrućicu (povišenu tjelesnu temperaturu)

• bol u trbuhu (abdomenu)

• žuticu (žutilo kože ili bjeloočnica očiju)

• tamno obojenu mokraću

• svrbež kože

• bezvoljnost ili umor (neuobičajen osjećaj umora ili iscrpljenosti)

• sindrom sličan gripi (bol u zglobovima i mišićima s vrućicom).

Ako primijetite bilo koji od ovih znakova odmah recite svom liječniku.

Ostale nuspojave:

Vrlo česte (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba):

• glavobolja

• edem (oticanje nogu i gležnjeva ili drugi znakovi zadržavanja tekućine).

Česte (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba):

• pojava rumenila u licu ili crvenila na koži

• reakcije preosjetljivosti (uključujući upalu kože, svrbež i osip na koži)

• gastroezofagealna refluksna bolest (vraćanje kiselog sadržaja iz želuca)

• proljev

• sinkopa (nesvjestica)

• palpitacije (brzi ili nepravilni otkucaji srca)

• nizak krvni tlak

• začepljenost nosa.

Manje česte (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba):

• trombocitopenija (smanjen broj krvnih pločica)

• neutropenija/leukopenija (smanjen broj bijelih krvnih stanica)

• povišene vrijednosti testova jetrene funkcije s hepatitisom (upala jetre), uključujući moguće pogoršanje podležećeg hepatitisa, i/ili žuticom (žutilo kože ili bjeloočnica).

Rijetke (mogu se pojaviti u do 1 na 1000 osoba):

• anafilaksija (generalizirana alergijska reakcija), angioedem (oticanje, najčešće oko očiju, usana,

•

jezika ili grla)

ciroza (stvaranje ožiljaka) jetre, zatajenje jetre (teški poremećaj funkcije jetre).

Prijavljen je zamagljen vid nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave u djece i adolescenata

Nuspojave uočene u djece liječene lijekom Bosentan Makpharm iste su kao u odraslih.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Bosentan Makpharm sadrži

Djelatna tvar je bosentan u obliku bosentan hidrata.

Bosentan Makpharm 62,5 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 62,5 mg bosentana (u obliku bosentan hidrata).

Bosentan Makpharm 125 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 125 mg bosentana (u obliku bosentan hidrata).

Ostali sastojci u jezgri tablete su: prethodno geliran kukuruzni škrob 1500, natrijev škroboglikolat, povidon (E1201) i magnezijev stearat (E572). Ovojnica tablete sadrži: hipromelozu (E464), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171), triacetin (E1518).

Kako Bosentan Makpharm izgleda i sadržaj pakiranja

Bosentan Makpharm 62,5 mg filmom obložene tablete: narančasto-bijele, okrugle, obložene tablete promjera oko 6 mm i debljine 3,2 mm, s utisnutim „B“ na jednoj strani i „62,5“ na drugoj strani. Bosentan Makpharm 125 mg filmom obložene tablete: narančasto-bijele, ovalne, obložene tablete oko 11 mm duljine, 5,1 mm širine i 4,2 mm debljine, s utisnutim „B“ na jednoj strani i „125“ na drugoj strani.

Bosentan Makpharm 62,5 mg filmom obložene tablete: PVC/PCTFE/aluminijski blisteri koji sadrže 14, 56 i 112 filmom obloženih tableta.

Bosentan Makpharm 125 mg filmom obložene tablete: PVC/PCTFE/aluminijski blisteri koji sadrže 56 i 112 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Makpharm d.o.o.

Trnjanska cesta 37/1 10000 Zagreb Hrvatska

ProizvoĎač

Pharmascience International Limited 1st floor Iacovides Tower,

81-83 Griva Digeni Avenue, 1090 Nicosia,

Cipar

GE Pharmaceuticals Ltd

Industrial Zone, Chekanitza South Area, Botevgrad, 2140,

Bugarska

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog ekonomskog prostora pod sljedećim nazivima:

Grčka: Vradem 62,5 mg επικαλυμμένα με λεπηό υμένιο διζκία

Bugarska:

Mađarska:

Hrvatska:

Njemačka:

Vradem 125 mg επικαλυμμένα με λεπηό υμένιο διζκία

Ipertazin 125 mg filmirani tabletki

Bosentan Pharmascience 62,5 mg filmtabletta Bosentan Pharmascience 125 mg filmtabletta

Bosentan Makpharm 62,5 mg filmom obložene tablete Bosentan Makpharm 125 mg filmom obložene tablete

Bosentan Pharmascience 62,5 mg Filmtabletten Bosentan Pharmascience 125 mg Filmtabletten

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova je uputa zadnji put revidirana u prosincu 2024.