Blincyto*

BLINCYTO je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih osoba s recidivirajućom ili refraktornom CD19 pozitivnom, akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) prekursora B limfocita. Bolesnici s Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita trebali bi imati neuspješno liječenje s najmanje 2 inhibitora tirozin kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI) i nemati druge mogućnosti liječenja.

BLINCYTO je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih osoba s Philadelphia kromosom negativnim, CD19 pozitivnim, ALL-om prekursora B limfocita u prvoj ili drugoj potpunoj remisiji s minimalnom rezidualnom bolešću (MRB) većom ili jednakom 0,1%.

BLINCYTO je indiciran kao monoterapija za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjeseca ili starijih s Philadelphia kromosom negativnim, CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita koji je refraktoran ili recidivirajući nakon primanja najmanje dvije prethodne terapije ili recidivirajući nakon prethodnog liječenja alogenom transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica.

BLINCYTO je indiciran kao monoterapija za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjeseca ili starijih s visokorizičnim prvim recidivom Philadelphia kromosom negativnog, CD19 pozitivnog

ALL-a prekursora B limfocita, kao dio konsolidacijskog liječenja (vidjeti dio 4.2).

BLINCYTO je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim Philadelphia kromosom negativnim, CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita, kao dio konsolidacijskog liječenja.

2

Liječenje se mora započeti prema nalogu i provoditi pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u liječenju hematoloških zloćudnih bolesti. Bolesnicima koji se liječe lijekom BLINCYTO treba dati edukacijsku brošuru za bolesnike i njegovatelje te karticu za bolesnika.

Prilikom liječenja recidivirajućeg ili refraktornog ALL-a prekursora B limfocita preporučuje se hospitalizacija kroz najmanje prvih 9 dana prvog ciklusa i prva 2 dana drugog ciklusa.

Za liječenje Philadelphia kromosom negativnog ALL-a prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om preporučuje se hospitalizacija kroz najmanje prva 3 dana prvog ciklusa i prva 2 dana sljedećih ciklusa.

U fazi konsolidacijskog liječenja ALL-a prekursora B limfocita preporučuje se hospitalizacija tijekom prva 3 dana prvog ciklusa i prva 2 dana drugog ciklusa.

U bolesnika s anamnezom prisutnosti klinički relevantne patologije središnjeg živčanog sustava (SŽS) (vidjeti dio 4.4), preporučuje se hospitalizacija tijekom najmanje prvih 14 dana prvog ciklusa. U drugom ciklusu hospitalizacija se preporučuje tijekom najmanje 2 dana, a klinička procjena se mora temeljiti ovisno o podnošljivosti lijeka BLINCYTO u prvom ciklusu. Potreban je oprez jer su opaženi slučajevi kasne pojave prvih neuroloških događaja.

Prilikom početka svakog sljedećeg ciklusa i ponovnog započinjanja liječenja (npr. ako se liječenje privremeno prekine na 4 ili više sati) preporučuje se nadzor od strane zdravstvenog radnika ili hospitalizacija.

Doziranje

Recidivirajući ili refraktorni ALL prekursora B limfocita

U bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita mogu se primijeniti 2 ciklusa liječenja. Jedan ciklus liječenja čini 28 dana (4 tjedna) kontinuirane infuzije. Svaki ciklus liječenja je razdvojen periodom bez liječenja u trajanju od 14 dana (2 tjedna).

U bolesnika koji su postigli potpunu remisiju (engl. complete remission, CR/CRh*) nakon 2 ciklusa liječenja mogu se primijeniti do 3 dodatna ciklusa konsolidacijskog liječenja lijekom BLINCYTO, ovisno o procjeni omjera koristi i rizika za pojedinca.

Preporučena dnevna doza je ovisna o tjelesnoj težini (vidjeti tablicu 1). Bolesnici tjelesne težine 45 kg ili veće primaju fiksnu dozu, a za bolesnike tjelesne težine manje od 45 kg doza se izračunava pomoću bolesnikove površine tijela (engl. body surface area, BSA).

3

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 - Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Neurološki događaji, uključujući ICANS

Opaženi su neurološki događaji, uključujući i događaje sa smrtnim ishodom. Neurološki događaji 3. (CTCAE verzija 4.0) ili višeg (teški ili za život opasni) stupnja, uključujući ICANS, nakon započinjanja primjene blinatumomaba uključivali su encefalopatiju, napadaje, poremećaje govora, poremećaje svijesti, konfuziju i dezorijentaciju te poremećaje koordinacije i ravnoteže. Među bolesnicima kod kojih se pojavio neurološki događaj, medijan vremena do prvog događaja bio je unutar prva 2 tjedna liječenja, a većina događaja se povukla nakon privremenog prekida liječenja i rijetko je dovela do trajnog prekida primjene lijeka BLINCYTO.

Stariji bolesnici mogu biti podložniji ozbiljnim neurološkim događajima kao što su kognitivni poremećaji, encefalopatija i konfuzija.

U bolesnika s anamnezom neuroloških znakova i simptoma (poput omaglice, hipoestezije, hiporefleksije, tremora, dizestezije, parestezije i oštećenja pamćenja) stopa neuroloških događaja (poput tremora, omaglice, stanja konfuzije, encefalopatije i ataksije) je bila veća. Među ovim bolesnicima, medijan vremena do prvog neurološkog događaja bio je unutar prvog ciklusa liječenja.

Iskustvo u bolesnika koji u anamnezi imaju ili trenutno boluju od klinički značajne bolesti SŽS-a (npr. epilepsija, napadaji, pareza, afazija, moždani udar, teške ozljede mozga, demencija,

Parkinsonova bolest, cerebralna bolest, moždani sindrom organskog porijekla i psihoza) je ograničeno, jer su takvi bolesnici bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Postoji mogućnost većeg rizika od neuroloških događaja u ovoj populaciji. Potencijalna korist liječenja treba se pažljivo procijeniti u odnosu na rizik od neuroloških događaja te je potreban pojačan oprez prilikom primjene lijeka BLINCYTO u ovih bolesnika.

Iskustvo s blinatumomabom u bolesnika s potvrđenim aktivnim ALL-om u SŽS-u ili cerebrospinalnoj tekućini (CST) je ograničeno. Međutim, bolesnici su u kliničkim ispitivanjima liječeni blinatumomabom nakon klirensa blasta iz CST-a putem terapije usmjerene na SŽS (poput intratekalne kemoterapije). Prema tome, jednom kada se CST očisti, može se započeti liječenje lijekom BLINCYTO.

Bolesnici s Downovim sindromom mogu biti izloženi povećanom riziku od epileptičkih napadaja uz primjenu lijeka BLINCYTO; prije početka liječenja lijekom BLINCYTO u tih bolesnika treba razmotriti profilaksu napadaja.

13

Preporučuje se provođenje neurološkog pregleda bolesnika prije započinjanja terapije lijekom BLINCYTO, te kliničko praćenje bolesnika radi znakova i simptoma neuroloških događaja, uključujući ICANS (npr. pismeni test koji može biti dio opće neurološke procjene). Zbrinjavanje ovih znakova i simptoma do oporavka može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO i/ili liječenje kortikosteroidima (vidjeti dio 4.2). U slučaju napadaja, preporučuje se sekundarno profilaktičko liječenje odgovarajućim antikonvulzivima (npr. levetiracetamom).

Infekcije

U bolesnika liječenih blinatumomabom opažene su ozbiljne infekcije uključujući sepsu, pneumoniju, bakterijemiju, oportunističke infekcije i infekcije na mjestu uvođenja katetera, od kojih su neke bile opasne po život ili imale smrtan ishod. U odraslih bolesnika čija je vrijednost ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalnog statusa na početku liječenja bila 2, incidencija ozbiljnih infekcija bila je veća u odnosu na bolesnike s ECOG funkcionalnim statusom < 2. Iskustvo s lijekom BLINCYTO u bolesnika s aktivnom nekontroliranom infekcijom je ograničeno.

Bolesnike liječene lijekom BLINCYTO treba klinički pratiti radi znakova i simptoma infekcije te odgovarajuće liječiti. Zbrinjavanje infekcije može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).

Sindrom otpuštanja citokina i reakcije povezane s infuzijom

U bolesnika u kojih se primjenjuje BLINCYTO prijavljen je sindrom otpuštanja citokina (CRS), koji može biti opasan za život ili imati smrtan ishod (stupanj ≥ 4) (vidjeti dio 4.8).

Ozbiljne nuspojave koje mogu biti znakovi i simptomi CRS-a uključujući pireksiju, asteniju, glavobolju, hipotenziju, povišen ukupni bilirubin i mučninu; manje često, ovi su događaji doveli do trajnog prekida primjene lijeka BLINCYTO. Medijan vremena do pojave događaja CRS-a bio je

2 dana. Bolesnike treba pomno pratiti radi znakova i simptoma ovih događaja.

Diseminirana intravaskularna koagulacija (engl. disseminated intravascular coagulation, DIC) i sindrom povećane propusnosti kapilara (engl. capillary leak syndrome, CLS; npr. hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija) često se povezuju s CRS-om (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih je došlo do sindroma povećane propusnosti kapilara trebaju se hitno zbrinuti.

Manje često je u slučaju CRS-a prijavljena hemofagocitna histiocitoza/sindrom aktivacije makrofaga (engl. Macrophage activation syndrome, MAS).

Reakcije povezane s infuzijom ne moraju se klinički razlikovati od manifestacija CRS-a (vidjeti dio 4.8). Reakcije povezane s infuzijom općenito su bile brze, pojavljujući se unutar 48 sati nakon započinjanja infuzije. Međutim, u nekih je bolesnika pojava reakcija povezanih s infuzijom bila

odgođena ili se dogodila u kasnijim ciklusima. Bolesnike treba pomno pratiti radi reakcija povezanih s infuzijom, posebno tijekom započinjanja prvog i drugog ciklusa liječenja, te ih je potrebno odgovarajuće liječiti. Za smanjenje pireksije tijekom prvih 48 sati svakog ciklusa preporučuje se primjena antipiretika (npr. paracetamola). Kako bi se smanjio rizik od CRS-a, važno je liječenje lijekom BLINCYTO započeti (1. ciklus, 1. – 7. dan) s preporučenom početnom dozom u dijelu 4.2.

Zbrinjavanje ovih događaja može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).

Sindrom lize tumora

U bolesnika u kojih se primjenjuje BLINCYTO opažen je sindrom lize tumora (TLS), koji može biti opasan za život ili imati smrtan ishod (stupanj ≥ 4).

Tijekom liječenja lijekom BLINCYTO trebaju se primijeniti odgovarajuće profilaktičke mjere za prevenciju i liječenje TLS-a, uključujući agresivnu hidraciju i terapiju za hiperuricemiju (poput

14

alopurinola ili rasburikaze), pogotovo u bolesnika s jačom leukocitozom ili većim tumorskim opterećenjem. Bolesnike treba pomno pratiti radi znakova i simptoma TLS-a, uključujući funkciju bubrega i ravnotežu tekućina u prvih 48 sati nakon prve infuzije. U kliničkim je ispitivanjima zapažena povišena incidencija TLS-a u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega u usporedbi s bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega ili normalnom bubrežnom funkcijom. Zbrinjavanje ovih događaja može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).

Neutropenija i febrilna neutropenija

U bolesnika u kojih se primjenjuje BLINCYTO opažene su neutropenija i febrilna neutropenija, uključujući i slučajeve opasne po život. Tijekom infuzije lijeka BLINCYTO potrebno je redovito pratiti laboratorijske parametre (uključujući, ali ne ograničavajući se na broj leukocita u krvi i apsolutni broj neutrofila), pogotovo u prvih 9 dana prvog ciklusa, te odgovarajuće liječiti.

Povišeni jetreni enzimi

Liječenje lijekom BLINCYTO bilo je povezano s prolaznim povišenjem jetrenih enzima. Većina događaja opažena je unutar prvog tjedna od započinjanja liječenja i nije zahtijevala privremeni ili trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je pratiti alanin aminotransferazu (ALT), aspartat aminotransferazu (AST), gama-glutamil transferazu (GGT) i ukupni bilirubin u krvi prije početka i tijekom primjene lijeka BLINCYTO, pogotovo tijekom prvih 48 sati u prva dva ciklusa. Zbrinjavanje ovih događaja može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).

Pankreatitis

Pankreatitis, opasan po život ili sa smrtnim ishodom, prijavljen je u bolesnika koji su primali lijek BLINCYTO u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Terapija visokim dozama steroida je, u nekim slučajevima, mogla doprinijeti pankreatitisu.

Bolesnike treba pozorno pratiti zbog znakova i simptoma pankreatitisa. Procjena bolesnika može uključivati fizički pregled, određivanje laboratorijske vrijednosti serumske amilaze i serumske lipaze, te snimanje abdomena metodama poput ultrazvuka i drugih odgovarajućih dijagnostičkih mjera. Zbrinjavanje pankreatitisa može zahtijevati ili privremeni ili trajni prekid liječenja lijekom BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).

Leukoencefalopatija, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju

U bolesnika u kojih se primjenjuje BLINCYTO, pogotovo u bolesnika prethodno liječenih zračenjem glave i kemoterapijom protiv leukemije (uključujući sistemsku primjenu visokih doza metotreksata ili intratekalnu primjenu citarabina), opažene su promjene nalaza MR-a glave (magnetska rezonancija) koje pokazuju leukoencefalopatiju. Klinička značajnost ovih promjena u nalazima nije poznata.

Zbog mogućnosti razvoja progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), bolesnike treba pratiti radi znakova i simptoma. U slučaju sumnje na događaj razmotrite konzultaciju s neurologom, MR mozga i pretragu cerebrospinalne tekućine (CST), vidjeti dio 4.8.

CD19 negativni recidiv

CD19 negativni ALL prekursora B limfocita prijavljen je u bolesnika s recidivom koji su primali BLINCYTO. Posebnu pozornost treba posvetiti procjeni ekspresije CD19 u vrijeme testiranja koštane srži.

15

Prijelaz ALL-a u akutnu mijeloičnu leukemiju (AML)

Prijelaz ALL-a u AML rijetko je prijavljen u bolesnika s recidivom koji su primali BLINCYTO, uključujući one bez imunofenotipskih i/ili citogenetskih abnormalnosti pri početnoj dijagnozi. Sve bolesnike s recidivom treba nadzirati na prisutnost AML-a.

Cijepljenje

Sigurnost cijepljenja živim virusnim cjepivima tijekom ili nakon terapije lijekom BLINCYTO nije ispitana. Cijepljenje živim virusnim cjepivima se ne preporučuje kroz najmanje 2 tjedna prije početka primjene lijeka BLINCYTO, tijekom liječenja i do oporavka B limfocita u raspone normalnih vrijednosti nakon posljednjeg ciklusa liječenja.

Zbog moguće deplecije B limfocita u novorođenčadi nakon izlaganja blinatumomabu tijekom trudnoće, novorođenčad treba pratiti radi deplecije B limfocita te se mora odgoditi cijepljenje živim virusnim cjepivom dok se broj B limfocita novorođenčeta ne oporavi (vidjeti dio 4.6).

Kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i kroz najmanje 48 sati nakon liječenja lijekom BLINCYTO (vidjeti dio 4.6).

Medikacijske pogreške

Tijekom liječenja lijekom BLINCYTO opažene su medikacijske pogreške. Vrlo je važno strogo slijediti upute za pripremu (uključujući rekonstituciju i razrjeđivanje) i primjenu kako bi se medikacijske pogreške svele na najmanju moguću mjeru (uključujući primjenu preniske doze ili predoziranje) (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija tijekom 24-satne infuzije, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija. Rezultati in vitro testiranja na ljudskim hepatocitima ukazuju da blinatumomab ne utječe na aktivnosti enzima CYP450.

Započinjanje liječenja lijekom BLINCYTO uzrokuje prolazno otpuštanje citokina tijekom prvih dana liječenja, što može suzbiti aktivnost CYP450 enzima. Bolesnike u kojih se primjenjuju lijekovi koji su supstrati CYP450 i transportera, s uskim terapijskim indeksom, treba tijekom tog vremena pratiti radi nuspojava (npr. varfarin) ili koncentracija lijeka (npr. ciklosporin). Dozu istodobno primjenjivanog lijeka treba prilagoditi prema potrebi.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i kroz najmanje 48 sati nakon liječenja blinatumomabom (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti s blinatumomabom. U ispitivanju embrio-fetalne razvojne toksičnosti provedenom na miševima, mišja surogatna molekula je prešla placentu i nije

16

inducirala embriotoksičnost ili teratogenost (vidjeti dio 5.3). Očekivane deplecije B i T limfocita opažene su u gravidnih ženki miševa, ali nisu procijenjeni hematološki učinci u fetusa.

Nema podataka o primjeni blinatumomaba u trudnica.

Blinatumomab se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako potencijalna korist nadilazi potencijalan rizik za fetus.

U slučaju izlaganja tijekom trudnoće može se očekivati deplecija B limfocita u novorođenčadi zbog farmakoloških svojstava lijeka. Posljedično, novorođenčad treba pratiti radi deplecije B limfocita te se mora odgoditi cijepljenje živim virusnim cjepivom dok se broj B limfocita novorođenčeta ne oporavi (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se blinatumomab ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom na njegova farmakološka svojstva, ne može se isključiti rizik za dojenče. Posljedično, kao mjera predostrožnosti, dojenje je kontraindicirano tijekom i kroz najmanje 48 sati nakon liječenja blinatumomabom.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja za procjenu učinka blinatumomaba na plodnost. U ispitivanjima toksičnosti s mišjom surogatnom molekulom, u trajanju od 13 tjedana nije bilo nuspojava na reproduktivne organe mužjaka ili ženki miševa (vidjeti dio 5.3).

Blinatumomab značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može doći do konfuzije i dezorijentacije, poremećaja koordinacije i ravnoteže te rizika od napadaja i poremećaja svijesti (vidjeti dio 4.4). Zbog mogućnosti neuroloških događaja, bolesnici liječeni blinatumomabom trebaju se tijekom primjene blinatumomaba suzdržavati od upravljanja vozilima, obavljanja rizičnih zanimanja ili aktivnosti poput rada sa teškim ili potencijalno opasnim strojevima. Bolesnike se mora obavijestiti o mogućnosti pojave neuroloških događaja.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave opisane u ovom dijelu identificirane su tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita (N = 1045).

Najozbiljnije nuspojave do kojih može doći tijekom liječenja blinatumomabom uključuju: infekcije (22,6%), neurološke događaje (12,2%), neutropeniju / febrilnu neutropeniju (9,1%), sindrom otpuštanja citokina (2,7%) i sindrom lize tumora (0,8%).

Najčešće nuspojave bile su: pireksija (70,8%), infekcije – patogen neodređen (41,4%), reakcije povezane s infuzijom (33,4%), glavobolja (32,7%), mučnina (23,9%), anemija (23,3%), trombocitopenija (21,6%), edem (21,4%), neutropenija (20,8%), febrilna neutropenija (20,4%), proljev (19,7%), povraćanje (19,0%), osip (18,0%), povišeni jetreni enzimi (17,2%), kašalj (15,0%), bakterijske zarazne bolesti (14,1%), tremor (14,1%), sindrom otpuštanja citokina (13,8%), leukopenija (13,8%), zatvor (13,5%), sniženi imunoglobulini (13,4%), virusne zarazne bolesti (13,3%), hipotenzija (13,0%), bolovi u leđima (12,5%), zimica (11,7%), bolovi u trbuhu (10,6%), tahikardija (10,6%), nesanica (10,4%), bolovi u udovima (10,1%) i gljivične zarazne bolesti (9,6%).

17

Tablični prikaz nuspojava

Niže navedene nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti određene su prema gruboj stopi incidencije prijavljene za svaku nuspojavu u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita (N = 1045). Unutar svake pojedine skupine učestalosti nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

18

829360-2607310Klasifikacija organskog sustava (MedDRA) Vrlo često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 do < 1/10) Manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Bol u leđima Bol u udovima Bol u kostima Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pireksija12 Zimica Edem13 Bol u prsnom košu14 Bol Pretrage Povišeni jetreni enzimia, 15 Sniženi imunoglobulini16 Povišena tjelesna težina Povišena alkalna fosfataza u krvi Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Reakcije povezane s infuzijom17 a Dodatne informacije nalaze se u dijelu „Opis odabranih nuspojava”.

b MedDRA HLGT klasifikacija (engl. high level group terms) (MedDRA verzija 23.0).

U tablici iznad, pojmovi za događaje koji predstavljaju isti medicinski koncept ili stanje združeni su i prijavljeni kao jedna nuspojava. Pojmovi koji doprinose određenoj nuspojavi navedeni su niže:

1 Anemija uključuje anemiju i sniženi hemoglobin.

2 Neutropenija uključuje neutropeniju i snižen broj neutrofila.

3 Trombocitopenija uključuje snižen broj trombocita i trombocitopeniju. 4 Leukopenija uključuje leukopeniju i snižen broj bijelih krvnih stanica. 5 Leukocitoza uključuje leukocitozu i povišen broj bijelih krvnih stanica. 6 Limfopenija uključuje snižen broj limfocita i limfopeniju.

7 Tahikardija uključuje sinusnu tahikardiju, supraventrikularnu tahikardiju, tahikardiju, atrijsku tahikardiju i ventrikulsku tahikardiju.

8 Hipotenzija uključuje sniženi krvni tlak i hipotenziju.

9 Hipertenzija uključuje povišeni krvni tlak i hipertenziju.

10 Hiperbilirubinemija uključuje povišen bilirubin u krvi i hiperbilirubinemiju.

11 Osip uključuje eritem, osip, eritemski osip, generalizirani osip, makularni osip, makulo-papularni osip, pruritički osip, osip na mjestu katetera, pustularni osip, genitalni osip, papularni osip i vezikularni osip. 12 Pireksija uključuje povišenu tjelesnu temperaturu i pireksiju.

13 Edem uključuje edem koštane srži, periorbitalni edem, edem očnih kapaka, edem oka, edem usnica, edem lica, lokalizirani edem, generalizirani edem, edem, periferni edem, edem na mjestu infuzije, edem bubrega, edem skrotuma, genitalni edem, plućni edem, edem grkljana, angioedem, cirkumoralni edem i limfedem.

14 Bol u prsnom košu uključuje nelagodu u prsnom košu, bol u prsnom košu, mišićno-koštanu bol u prsnom košu i bol u prsnom košu nekardiološke etiologije.

15 Povišeni jetreni enzimi uključuju povišenu alanin aminotransferazu, povišenu aspartat aminotransferazu, povišenu gama-glutamil transferazu, povišene jetrene enzime, povišeni test funkcije jetre i povišene transaminaze.

16 Sniženi imunoglobulini uključuju sniženi imunoglobulin G u krvi, sniženi imunoglobulin A u krvi, sniženi imunoglobulin M u krvi, snižene globuline, hipogamaglobulinemiju, hipoglobulinemiju i snižene imunoglobuline.

17 Reakcije povezane s infuzijom složen su pojam koji uključuje reakciju povezanu s infuzijom i sljedeće događaje koji se javljaju u prvih 48 sati od infuzije u trajanju događaja od ≤ 2 dana: pireksija, sindrom otpuštanja citokina, hipotenzija, mijalgija, akutna ozljeda bubrega, hipertenzija, osip, tahipneja, oticanje lica, edem lica i eritemski osip.

18 Događaji mogu predstavljati ICANS.

Opis odabranih nuspojava

Neurološki događaji, uključujući ICANS

U bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita liječenih lijekom BLINCYTO u randomiziranom kliničkom ispitivanju faze III (N = 267) i kliničkom ispitivanju faze II s jednom skupinom (N = 189), 66,0% bolesnika imalo je jednu ili više neuroloških nuspojava (uključujući psihijatrijske poremećaje), primarno uključujući SŽS. U 11,6%

19

odnosno 12,1% bolesnika opažene su ozbiljne neurološke nuspojave odnosno neurološke nuspojave stupnja ≥ 3, od čega su najčešće ozbiljne nuspojave bile encefalopatija, tremor, afazija i stanje konfuzije. Većina neuroloških događaja (80,5%) bili su klinički reverzibilni i povukli su se nakon privremenog prekida primjene lijeka BLINCYTO. Medijan vremena do prvog događaja bio je unutar prva 2 tjedna liječenja. Jedan slučaj encefalopatije sa smrtnim ishodom prijavljen je u ranijem kliničkom ispitivanju faze II s jednom skupinom.

Neurološki događaji prijavljeni su kod 62,2% odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita (N = 45). Ozbiljni neurološki događaji i događaji stupnja ≥ 3 prijavljeni su kod po 13,3% odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita.

Neurološki događaji prijavljeni su kod 71,5% odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om (N = 137), a 22,6% bolesnika imalo je ozbiljne događaje. Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 16,1% i 2,2% odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om.

Neurološki događaji prijavljeni su u 61,2% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja pri čemu je lijek BLINCYTO bio primijenjen naizmjence s kemoterapijom (N = 147). Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 28,6% i 2,0% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja.

ICANS, uključujući ICANS 3. i višeg stupnja, prijavljen je u kliničkim ispitivanjima i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće kliničke manifestacije ICANS-a bile su stanje konfuzije, afazija, dezorijentacija, izmijenjeno stanje svijesti, dizartrija, encefalopatija, napadaj, promjene mentalnog stanja, somnolencija i disgrafija.

Zabilježeno vrijeme do pojave ICANS-a trajalo je od 0 do 299 dana, a većina slučajeva ICANS-a dogodila se unutar prva tri tjedna.

Za kliničko zbrinjavanje neuroloških događaja i ICANS-a vidjeti dio 4.2.

Infekcije

U bolesnika liječenih lijekom BLINCYTO prijavljene su virusne, bakterijske ili gljivične infekcije opasne po život ili sa smrtnim ishodom (stupanj ≥ 4). Dodatno, opažene su i ponovne aktivacije virusne infekcije (npr. Polyoma (BK) infekcije) u kliničkom ispitivanju faze II u odraslih osoba s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita. Incidencija ozbiljnih infekcija u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita bila je veća u bolesnika početnog ECOG funkcionalnog statusa 2 u usporedbi s bolesnicima ECOG funkcionalnog statusa < 2.

Infekcije su prijavljene u 34,7% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja pri čemu je lijek BLINCYTO bio primijenjen naizmjence s kemoterapijom (N = 147). Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 28,6% i 10,2% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja.

Za kliničko zbrinjavanje infekcija, vidjeti dio 4.4.

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

U bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita liječenih lijekom BLINCYTO u randomiziranom kliničkom ispitivanju faze III (N = 267) i kliničkom ispitivanju faze II s jednom skupinom (N = 189), 14,7% bolesnika imalo je CRS. Ozbiljne reakcije CRS-a prijavljene su u 2,4% bolesnika, uz medijan vremena do pojave od 2 dana.

20

Sindrom otpuštanja citokina prijavljen je u 8,9% odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita (N = 45), a 2,2% bolesnika imala su ozbiljne događaje. Nisu prijavljeni slučajevi stupnja ≥ 3 ili ≥ 4.

Sindrom otpuštanja citokina prijavljen je u 2,9% odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om (N = 137). Događaji stupnja 3 i ozbiljni događaji prijavljeni su za 1,5% svih odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om; nisu prijavljeni događaji stupnja ≥ 4.

Sindrom otpuštanja citokina prijavljen je u 15,6% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja pri čemu je lijek BLINCYTO bio primijenjen naizmjence s kemoterapijom (N = 147). Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 4,1% i 0,7% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja.

Sindrom povećane propusnosti kapilara opažen je u 1 bolesnika u kliničkom ispitivanju faze II u odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita i u 1 bolesnika u kliničkom ispitivanju faze II u odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om. Sindrom povećane propusnosti kapilara nije opažen u odraslih bolesnika u kliničkom ispitivanju faze II u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita. Sindrom povećane propusnosti kapilara prijavljen je u 1 bolesnika (0,7%) s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja pri čemu je lijek BLINCYTO bio primijenjen naizmjence s kemoterapijom (N = 147). Događaj je bio 3. stupnja.

Za kliničko zbrinjavanje CRS-a, vidjeti dio 4.4.

Povišeni jetreni enzimi

U bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita liječenih lijekom BLINCYTO u randomiziranom kliničkom ispitivanju faze III (N = 267) i kliničkom ispitivanju faze II s jednom skupinom (N = 189), u 22,4% bolesnika prijavljeni su povišeni jetreni enzimi i povezani znakovi/simptomi. Ozbiljne nuspojave odnosno nuspojave stupnja ≥ 3 (poput povišene razine ALT-a, povišene razine AST-a i povišene razine bilirubina u krvi) opažene su u 1,5% odnosno 13,6% bolesnika. Medijan vremena do pojave prvog događaja bio je 4 dana od započinjanja liječenja lijekom BLINCYTO.

Povišeni jetreni enzimi prijavljeni su kod 17,8% odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita (N = 45), a 2,2% bolesnika imala su ozbiljne događaje. Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 13,3%, odnosno 6,7% odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita.

Događaji s povišenim jetrenim enzimima prijavljeni su za 12,4% odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om (N = 137). Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 8,0% i 4,4% odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om.

Povišeni jetreni enzimi prijavljeni su u 15,6% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja pri čemu je lijek BLINCYTO bio primijenjen naizmjence s kemoterapijom (N = 147). Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 8,8% i 2,7% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja.

Trajanje jetrenih nuspojava bilo je općenito kratko i uz brz oporavak, često bez trajnog prekida kontinuiranog liječenja lijekom BLINCYTO.

Za kliničko zbrinjavanje povišenih jetrenih enzima, vidjeti dio 4.4.

21

Pankreatitis

Pankreatitis, opasan po život ili sa smrtnim ishodom, prijavljen je u bolesnika koji su primali lijek BLINCYTO u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Medijan vremena do nastupa bio je 7,5 dana. Za kliničko zbrinjavanje pankreatitisa, vidjeti dio 4.4.

Leukoencefalopatija, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju

Prijavljena je leukoencefalopatija. U bolesnika čiji su nalazi MR-a/CT-a mozga ukazivali na leukoencefalopatiju dolazilo je do istodobnih ozbiljnih nuspojava, uključujući stanje konfuzije, tremor, kognitivne poremećaje, encefalopatiju i konvulzije. Iako postoji mogućnost za razvoj progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), u kliničkim ispitivanjima nije prijavljen ni jedan potvrđen slučaj PML-a.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost lijeka BLINCYTO procijenjene su u pedijatrijskih bolesnika s Philadelphia kromosom negativnim recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita u dva otvorena ispitivanja: ispitivanje faze I/II s jednom skupinom (MT103-205) i randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze III (20120215).

Ispitivanje MT103-205 bilo je ispitivanje eskalacije/određivanja doze u pedijatrijskih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita u ispitivanju eskalacije/određivanja doze faze I/II s jednom skupinom (MT103-205), u kojoj je 70 bolesnika dobi od 7 mjeseci do

17 godina liječeno preporučenim režimom doziranja.

Najčešće prijavljivane ozbiljne nuspojave bile su pireksija (11,4%), febrilna neutropenija (11,4%), sindrom otpuštanja citokina (5,7%), sepsa (4,3%), infekcije povezane s uređajem (4,3%), previsoka doza (4,3%), konvulzije (2,9%), respiratorno zatajenje (2,9%), hipoksija (2,9%), upala pluća (2,9%) i višestruko zatajenje organa (2,9%).

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom BLINCYTO bile su slične onima viđenima u odraslih bolesnika. Češće zamijećene nuspojave (s razlikom ≥ 10%) u pedijatrijskoj populaciji u usporedbi s odraslom populacijom bile su anemija, trombocitopenija, leukopenija, pireksija, reakcije povezane s infuzijom, povećanje tjelesne težine i hipertenzija.

Vrsta i učestalost nuspojava bile su slične u različitim pedijatrijskim podskupinama (spol, dob i geografska regija).

Pri dozi višoj od preporučene doze u ispitivanju MT103-205, došlo je do slučaja srčanog zatajenja sa smrtnim ishodom u okviru po život opasnog sindroma otpuštanja citokina (CRS) i sindroma lize tumora (TLS), vidjeti dio 4.4.

Lijek BLINCYTO također je procijenjen u pedijatrijskih bolesnika s visokorizičnim prvim recidivom ALL-a prekursora B limfocita u randomiziranom, kontroliranom, otvorenom ispitivanju

faze III (20120215), u kojem je 54 bolesnika dobi od 1 do 18 godina liječeno preporučenim režimom doziranja za visokorizični prvi recidiv ALL-a prekursora B limfocita. Sigurnosni profil lijeka BLINCYTO u ispitivanju 20120215 sukladan je profilu ispitivane pedijatrijske populacije s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita.

Druge posebne populacije

Iskustva s lijekom BLINCYTO u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina su ograničena. Općenito, sigurnost je bila slična između starijih bolesnika (≥ 65 godina) i bolesnika mlađih od 65 godina liječenih lijekom BLINCYTO. Međutim, stariji bolesnici mogu biti podložniji ozbiljnim neurološkim događajima poput kognitivnih poremećaja, encefalopatije i konfuzije.

22

Stariji bolesnici s ALL-om s pozitivnim MRB-om liječeni lijekom BLINCYTO mogu imati povećani rizik od hipogamaglobulinemije u usporedbi s mlađim bolesnicima. Preporuča se praćenje razine imunoglobulina u starijih bolesnika tijekom liječenja lijekom BLINCYTO.

Sigurnost lijeka BLINCYTO nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima odraslih bolesnika s ALL-om liječenih lijekom BLINCYTO, manje od 2% bolesnika bilo je pozitivno na anti-blinatumomab antitijela. Od onih bolesnika koji su razvili

anti-blinatumomab antitijela, većina je imala in vitro neutralizirajuću aktivnost. U kliničkim ispitivanjima pedijatrijskih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om liječenih blinatumomabom nisu otkrivena anti-blinatumomab antitijela.

Stvaranje anti-blinatumomab antitijela može utjecati na farmakokinetiku lijeka BLINCYTO.

Općenito, sveukupni klinički dokazi podržavaju nalaz da anti-blinatumomab antitijela ne ukazuju ni na kakav klinički učinak na sigurnost i učinkovitost lijeka BLINCYTO.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622322394900988483938Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Opažena su predoziranja uključujući i jednog bolesnika u kojeg je primijenjena 133 puta veća doza od preporučene terapijske doze lijeka BLINCYTO u kratkom vremenskom razdoblju. Predoziranja su rezultirala nuspojavama koje su bile u skladu s reakcijama opaženima prilikom primjene preporučenih terapijskih doza, a uključivale su vrućicu, tremor i glavobolju. U slučaju predoziranja, infuziju treba privremeno obustaviti, a bolesnika treba pratiti. Ponovna primjena lijeka BLINCYTO u ispravnoj terapijskoj dozi treba se razmotriti kad se povuku sve toksičnosti i ne ranije od 12 sati nakon privremenog prekida infuzije (vidjeti dio 4.2).

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostala monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX07.

Mehanizam djelovanja

Blinatumomab je bispecifični aktivator T limfocita u obliku molekule koja se specifično veže na protein CD19 koji se nalazi na površini stanica B linije i protein CD3 koji se nalazi na površini T limfocita. Aktivira endogene T limfocite povezujući CD3 u receptorskom kompleksu T limfocita (engl. T-cell receptor, TCR) i CD19 na benignim i malignim B limfocitima. Antitumorska aktivnost imunoterapije blinatumomabom ne ovisi o prisutnosti specifičnog TCR-a na površini T limfocita ili o specifičnim peptidima antigenima na površini tumorskih stanica, već je po prirodi poliklonska i ne ovisi o ljudskim leukocitnim antigenima (HLA) na ciljnim stanicama. Blinatumomab posreduje u stvaranju citolitičke sinapse između T limfocita i tumorske stanice, otpuštajući proteolitičke enzime koji ubijaju i proliferirajuće ciljane stanice i ciljane stanice u mirovanju. Blinatumomab je povezan s

23

prolaznom uzvodnom regulacijom staničnih adhezijskih molekula, proizvodnjom citolitičkih proteina, otpuštanjem upalnih citokina i proliferacijom T limfocita, te rezultira eliminacijom CD19+ stanica.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanih bolesnika opažen je nepromjenjiv imuno-farmakodinamički odgovor. Tijekom 4 tjedna kontinuirane intravenske infuzije, farmakodinamički odgovor bio je karakteriziran aktivacijom i početnom redistribucijom T limfocita, brzom deplecijom perifernih B limfocita i prolaznim povišenjem citokina.

Redistribucija perifernih T limfocita (tj. adhezija T limfocita na endotel krvnih žila i/ili transmigracija u tkivo) dogodila se nakon početka infuzije blinatumomaba ili eskalacije doze. Broj T limfocita početno se smanjio unutar 1 do 2 dana, nakon čega se vratio do razine početne vrijednosti unutar

7 do 14 dana u većine bolesnika. Povećanje broja T limfocita iznad početne vrijednosti (ekspanzija T limfocita) opažena je u nekoliko bolesnika.

U većine bolesnika tijekom liječenja dozama od ≥ 5 µg/m2/dan ili ≥ 9 µg/dan broj perifernih B limfocita brzo se smanjio do razine koju nije bilo moguće detektirati. U dvotjednom periodu između ciklusa liječenja, u kojem nije primjenjivano liječenje, nije opažen oporavak broja perifernih B limfocita. Do nepotpune deplecije B limfocita došlo je pri dozama od 0,5 µg/m2/dan i 1,5 µg/m2/dan, te pri višim dozama u nekoliko bolesnika koji nisu reagirali na liječenje.

U pedjatrijskih ispitanika nisu mjereni limfociti periferne krvi.

Izmjereni su citokini, uključujući IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α i IFN-γ, od čega su najviše povišeni bili IL-6, IL-10 i IFN-γ. Prolazno povišenje citokina opaženo je u prva 2 dana nakon početka infuzije blinatumomaba. Povišene razine citokina vratile su se na početne vrijednosti unutar 24 do 48 sati tijekom infuzije. U sljedećim ciklusima liječenja, do povišenja citokina došlo je u manje bolesnika i uz manji intenzitet, u usporedbi s početnih 48 sati prvog ciklusa liječenja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Recidivirajući ili refraktorni Philadelphia kromosom negativni ALL prekursora B limfocita

Tijekom kliničkih ispitivanja faze II i faze III opisanih niže, ukupno je 456 bolesnika u dobi od ≥ 18 godina s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita bilo izloženo lijeku BLINCYTO.

Sigurnost i djelotvornost lijeka BLINCYTO u odnosu na standardno liječenje (engl. standard of care, SOC) kemoterapijom procijenjene su u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze III (TOWER). Podobni bolesnici bili su u dobi od ≥ 18 godina i s ECOG funkcionalnim statusom ≤ 2 s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita (> 5% blasta u koštanoj srži i nešto od sljedećeg: recidiv u bilo kojem trenutku nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (engl. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT), ili neliječen prvi recidiv uz trajanje prve remisije < 12 mjeseci, ili refraktorni na zadnju terapiju).

Bolesnici su randomizirani 2:1 za primanje lijeka BLINCYTO ili 1 od 4 prethodno specificirana, od ispitivača odabrana SOC temeljna kemoterapijska režima. Randomizacija je stratificirana prema dobi (< 35 godina naspram ≥ 35 godina), prethodnoj spasonosnoj terapiji (da naspram ne) i prethodnom alogenom HSCT-u (da naspram ne) sukladno procjeni u trenutku pristanka. Demografske i početne karakteristike bile su ujednačene između dviju skupina (vidjeti tablicu 7).

24

Farmakokinetika blinatumomaba se pokazala linearna u rasponu doza od 5 do 90 µg/m2/dan (približno odgovara 9-162 µg/dan) u odraslih bolesnika. Nakon kontinuirane intravenske infuzije, koncentracija u serumu postigla je stanje dinamičke ravnoteže (engl. steady state concentration, Css) unutar jednog dana i ostala stabilna tijekom vremena. Povećanje srednjih vrijednosti Css-a bilo je približno proporcionalno dozi u testiranom rasponu doza. Pri kliničkim dozama od 9 µg/dan odnosno 28 µg/dan za liječenje recidivirajućeg ili refraktornog ALL-a, srednja vrijednost (SD) Css-a bila je

228 (356) pg/ml odnosno 616 (537) pg/ml. Farmakokinetika blinatumomaba u bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnom MRB slična je onoj u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om. Farmakokinetika blinatumomaba u fazi konsolidacijskog liječenja u odraslih s ALL-om prekursora B limfocita, uključujući bolesnike s novo dijagnosticiranim ALL-om i prvim recidivom ALL-a, bila je slična onoj u odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om.

Distribucija

Procijenjena srednja vrijednost (SD) volumena distribucije bazirana na terminalnoj fazi (Vz) bila je 5,27 (4,37) l, uz kontinuiranu intravensku infuziju blinatumomaba.

Biotransformacija

Metabolički put blinatumomaba nije još ustanovljen. Kao i za druge proteinske lijekove, očekuje se da će se blinatumomab razgraditi u male peptide i aminokiseline kroz kataboličke puteve.

41

Eliminacija

Procijenjena srednja vrijednost (SD) sistemskog klirensa uz kontinuiranu intravensku infuziju u bolesnika u kojih se primjenjuje blinatumomab u kliničkim ispitivanjima bila je 3,10 (2,94) l/sat. Srednja vrijednost (SD) poluvijeka bila je 2,20 (1,34) sati. Zanemarive količine blinatumomaba izlučile su se u urinu pri testiranim kliničkim dozama.

Posebne populacije

Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici blinatumomaba na temelju dobi, spola, rase, etničke pripadnosti, statusa Philadelphia kromosoma ili blagog (ukupni bilirubin ≤ gornja granica normale [GGN] i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 × GGN i bilo koji AST) ili umjerenog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 × GGN i bilo koji AST). Površina tijela (od 0,4 do 2,9 m2) utječe na farmakokinetiku blinatumomaba što podržava doziranje na temelju površine tijela u bolesnika tjelesne težine < 45 kg.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja blinatumomaba u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetičke analize pokazale su otprilike dvostruku razliku u srednjoj vrijednosti klirensa blinatumomaba između bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i normalnom funkcijom bubrega. Međutim, budući da je ustanovljena visoka varijabilnost između bolesnika (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV] % do 98,4%), te su vrijednosti klirensa u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega bile unutar raspona vrijednosti opaženih u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, ne očekuje se značajan učinak funkcije bubrega na kliničke ishode. Učinak teškog oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku blinatumomaba nije ispitan.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja primjene blinatumomaba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Učinak oštećenja funkcije jetre na klirens blinatumomaba procijenjen je populacijskom farmakokinetičkom analizom u bolesnika s blagom i umjerenom jetrenom disfunkcijom u usporedbi s normalnom funkcijom jetre upotrebom kriterija koje je definirala radna skupina za disfunkciju organa Državnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group). Nisu opažene klinički značajne razlike u klirensu blinatumomaba između bolesnika s blagom i umjerenom jetrenom disfunkcijom i bolesnika s normalnom funkcijom. Učinak teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku blinatumomaba nije ispitan.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika blinatumomaba se pokazala linearna u rasponu doza od 5 do 30 μg/m2/dan u pedijatrijskih bolesnika. Pri preporučenim dozama od 5 i 15 μg/m2/dan za liječenje recidivirajućeg ili refraktornog ALL-a prekursora B limfocita, srednje vrijednosti (SD) koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (Css) bile su 162 (179) i 533 (392) pg/ml. Procijenjena srednja vrijednost (SD) volumena distribucije (Vz) bila je 4,14 (3,32) l/m2, klirensa 1,65 (1,62) l/h/m2 i terminalnog poluvijeka (t1/2,z) 2,14 (1,44) sata.

Farmakokinetika blinatumomaba u fazi konsolidacijskog liječenja u pedijatrijskih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita, uključujući bolesnike s prvim recidivom ALL-a prekursora B limfocita, bila je slična onoj u pedijatrijskih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita.

42

Ispitivanja toksičnosti opetovanog doziranja provedena s blinatumomabom i mišjim surogatom pokazala su očekivane farmakološke učinke (uključujući otpuštanje citokina, smanjenje broja leukocita, depleciju B limfocita, smanjenje broja T limfocita, smanjenje celularnosti u limfoidnim tkivima). Ove promjene bile su reverzibilne nakon prekida liječenja.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti blinatumomaba nisu provedena. U ispitivanju embrio-fetalne razvojne toksičnosti provedenom u miševa, mišji surogat prešao je placentalnu barijeru u ograničenom rasponu (omjer koncentracija u serumu fetusa u odnosu na majku < 1%) i nije inducirao

embrio-fetalnu toksičnost ili teratogenost. Očekivane deplecije B i T limfocita opažene su u gravidnih ženki miševa ali hematološki učinci nisu procijenjeni u fetusima. Nisu provedena ispitivanja za procjenu učinaka na plodnost povezanih s liječenjem. Nije bilo učinka na reproduktivne organe mužjaka ili ženki u ispitivanjima toksičnosti s mišjim surogatom.

Prašak

Citratna kiselina hidrat (E330) Trehaloza dihidrat

Lizinklorid Polisorbat 80 (E433)

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Otopina (stabilizator)

Citratna kiselina hidrat (E330) Lizinklorid

Polisorbat 80 (E433)

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH) Voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorene bočice

5 godina

Rekonstituirana otopina

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine je 24 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C ili 4 sata na temperaturi od 27 °C ili nižoj.

S mikrobiološkog gledišta, osim ako metoda rekonstitucije ne otklanja rizik mikrobiološke kontaminacije, rekonstituirana otopina treba se odmah razrijediti. Ako se ne razrijedi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine odgovornost su korisnika.

43

Razrijeđena otopina (pripremljena infuzijska vrećica)

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine je 10 dana na temperaturi 2 °C – 8 °C ili 96 sati na temperaturi od 27 °C ili nižoj.

S mikrobiološkog gledišta, pripremljene infuzijske vrećice trebaju se odmah primijeniti. Ako se ne primijene odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenih vrećica prije primjene odgovornost su korisnika i ne smiju, u normalnim uvjetima, biti dulji od 24 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Čuvati i prevoziti u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočice čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Svako pakiranje lijeka BLINCYTO sadrži 1 bočicu praška za koncentrat za otopinu za infuziju i 1 bočicu otopine (stabilizatora):

· 38,5 mikrograma blinatumomaba u obliku praška u bočici (staklo tipa I) s čepom (elastomerna guma), zatvaračem (aluminij) i flip-off poklopcem i

· 10 ml otopine u bočici (staklo tipa I) s čepom (elastomerna guma), zatvaračem (aluminij) i flip-off poklopcem.

Aseptička priprema

Prilikom pripremanja infuzije mora se osigurati aseptičko rukovanje. Priprema lijeka BLINCYTO treba biti:

- provedena u aseptičkim uvjetima od strane educiranog osoblja, u skladu s pravilima dobre kliničke prakse, posebno u skladu s aseptičkom pripremom parenteralnih lijekova.

- provedena u komori s laminarnim protokom zraka ili biološki sigurnosnoj komori primjenom standardnih mjera predostrožnosti za sigurno rukovanje intravenskim lijekovima.

Vrlo je važno da se strogo slijede upute za pripremu i primjenu navedene u ovom dijelu, kako bi se medikacijske pogreške svele na najmanju moguću mjeru (uključujući primjenu preniske ili previsoke doze).

Druge upute

· BLINCYTO je kompatibilan s poliolefinskim, PVC (bez dietilheksilftalata (DEHP)) ili etilvinilacetatnim (EVA) vrećicama za infuziju/kasetama za pumpu.

· Na kraju infuzije, neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Priprema otopine za infuziju

Ovaj pribor je također potreban, ali nije uključen u pakiranje:

· Sterilne štrcaljke za jednokratnu primjenu

· Igle od 21 do 23 G (preporučeno)

· Voda za injekcije

44

· Infuzijska vrećica s 250 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%);

o Kako bi se broj aseptičkih prijenosa smanjio na najmanji mogući, koristite gotovu napunjenu infuzijsku vrećicu 9 mg/ml otopine natrijeva klorida od 250 ml. Izračuni doze za BLINCYTO temelje se na uobičajenoj prisutnosti dodatnog volumena (overfill) otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) u vrećici tj. volumenu od 265 do 275 ml.

o Koristite samo poliolefinske vrećice, PVC vrećice bez dietilheksilftalata (DEHP) ili etilvinilacetatne (EVA) infuzijske vrećice/kasete za pumpu.

· Poliolefinska intravenska cjevčica, PVC intravenska cjevčica bez dietilheksilftalata ili EVA intravenska cjevčica koja sadrži sterilni, nepirogeni in-line filter od 0,2 mikrometra niskog afiniteta za vezanje proteina.

o Provjerite da je cjevčica kompatibilna s infuzijskom pumpom.

Rekonstituirajte lijek BLINCYTO vodom za injekcije. Nemojte rekonstituirati BLINCYTO bočice s otopinom (stabilizatorom).

Da biste pripremili intravensku cjevčicu, koristite samo otopinu u vrećici koja sadrži KONAČNU pripremljenu otopinu za infuziju lijeka BLINCYTO. Ne pripremajte cjevčicu koristeći otopinu natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%).

Rekonstitucija lijeka BLINCYTO

1. Odredite broj bočica lijeka BLINCYTO potrebnih za dozu i trajanje infuzije.

2. Koristeći štrcaljku, rekonstituirajte svaku bočicu BLINCYTO praška za koncentrat primjenom 3 ml vode za injekcije. Usmjerite vodu na stijenke bočice lijeka BLINCYTO, a ne izravno na liofilizirani prašak.

· Nemojte rekonstituirati BLINCYTO prašak za koncentrat s otopinom (stabilizatorom).

· Dodatak vode za injekcije prašku za koncentrat rezultira ukupnim volumenom od 3,08 ml za konačnu koncentraciju lijeka BLINCYTO od 12,5 µg/ml.

3. Nježno izmiješajte sadržaj kako bi se izbjeglo stvaranje pjene.

· Ne tresite.

4. Tijekom rekonstitucije i prije pripreme infuzijske vrećice vizualno pregledajte ima li u rekonstituiranoj otopini krutih čestica i da li je došlo do promjene boje. Dobivena otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta.

· Nemojte primjenjivati ako je otopina mutna ili je došlo do taloženja.

Priprema BLINCYTO infuzijske vrećice

Potvrdite propisanu dozu i trajanje infuzije za svaku BLINCYTO infuzijsku vrećicu. Kako bi se pogreške svele na najmanju moguću mjeru, koristite specifične volumene navedene u tablicama 19 i 20 za pripremu BLINCYTO infuzijske vrećice.

· Tablica 19 za bolesnike tjelesne težine 45 kg ili veće

· Tablica 20 za bolesnike tjelesne težine manje od 45 kg

1. Koristite infuzijsku vrećicu s 250 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) koja obično sadrži ukupni volumen od 265 do 275 ml.

2. Za oblaganje infuzijske vrećice, koristeći štrcaljku aseptički prenesite 5,5 ml otopine (stabilizatora) u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Bacite preostalu otopinu (stabilizator).

3. Koristeći štrcaljku, aseptički prenesite potreban volumen rekonstituirane otopine lijeka BLINCYTO u infuzijsku vrećicu koja sadrži otopinu natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) i otopinu (stabilizator). Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene.

· Pogledajte tablicu 19 za bolesnike tjelesne težine 45 kg ili veće za specifični volumen rekonstituiranog lijeka BLINCYTO.

· Pogledajte tablicu 20 za bolesnike tjelesne težine manje od 45 kg (doza temeljena na BSA) za specifični volumen rekonstituiranog lijeka BLINCYTO.

· Bacite bočicu s neiskorištenom BLINCYTO rekonstituiranom otopinom.

45

4. Uklonite zrak iz infuzijske vrećice. Ovo je posebno važno kada se koristi s prijenosnom infuzijskom pumpom.

5. U aseptičkim uvjetima, pričvrstite cjevčicu za intravensku infuziju na infuzijsku vrećicu sa sterilnim in-line filterom od 0,2 mikrometra. Provjerite je li intravenska cjevčica kompatibilna s infuzijskom pumpom.

6. Pripremite cjevčicu za intravensku infuziju samo s otopinom u vrećici koja sadrži KONAČNU pripremljenu otopinu lijeka BLINCYTO za infuziju.

7. Ako se ne primjenjuje odmah, čuvati u hladnjaku na temperaturi 2 °C – 8 °C.

Tablica 19. Za bolesnike tjelesne težine 45 kg ili veće: volumeni otopine natrijeva klorida

9 mg/ml (0,9%), otopine (stabilizatora) i rekonstituiranog lijeka BLINCYTO koje je potrebno dodati u infuzijsku vrećicu

904289-3320083Otopina natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) (početni volumen) 250 ml (uobičajeno sadrži veći volumen, tj. 265 do 275 ml) Otopina (stabilizator) (fiksni volumen za infuzije u trajanju od 24, 48, 72 i 96 sati) 5,5 ml Trajanje infuzije Doza Brzina infuzije Rekonstituirana otopina lijeka BLINCYTO Volumen Bočice 24 sata 9 µg/dan 10 ml/h 0,83 ml 1 28 µg/dan 10 ml/h 2,6 ml 1 48 sati 9 µg/dan 5 ml/h 1,7 ml 1 28 µg/dan 5 ml/h 5,2 ml 2 72 sata 9 µg/dan 3,3 ml/h 2,5 ml 1 28 µg/dan 3,3 ml/h 8 ml 3 96 sati 9 µg/dan 2,5 ml/h 3,3 ml 2 28 µg/dan 2,5 ml/h 10,7 ml 4

46

Tablica 20. Za bolesnike tjelesne težine manje od 45 kg: volumeni otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%), otopine (stabilizatora) i rekonstituirane otopine lijeka BLINCYTO koje je potrebno dodati u infuzijsku vrećicu

47

48

49

BSA = površina tijela

*Sigurnost primjene lijeka BLINCYTO u bolesnika s BSA vrijednošću manjom od 0,4 m2 nije ustanovljena.

50

Djelatna tvar u lijeku BLINCYTO je blinatumomab. On pripada skupini antineoplastičnih lijekova koji su usmjereni na stanice raka.

BLINCYTO se primjenjuje za liječenje odraslih osoba, djece i mladih odraslih osoba s akutnom limfoblastičnom leukemijom. Akutna limfoblastična leukemija je rak krvi u kojem posebna vrsta bijelih krvnih stanica nazvana „B limfociti” nekontrolirano raste. Ovaj lijek djeluje tako što omogućuje Vašem imunosnom sustavu da napada i uništava te abnormalne tumorske bijele krvne stanice. BLINCYTO se koristi kada se akutna limfoblastična leukemija vratila ili nije bilo odgovora na prethodno liječenje (što se zove recidivirajuća ili refraktorna akutna limfoblastična leukemija).

Također se koristi u odraslih bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom u kojih još uvijek postoji mali broj stanica raka preostalih nakon prethodnog liječenja (naziva se minimalna rezidualna bolest).

BLINCYTO se primjenjuje i tijekom konsolidacijske terapije. Konsolidacijska terapija za akutnu limfoblastičnu leukemiju je faza liječenja koja dolazi nakon početne faze liječenja. Njezina je svrha dodatno ukloniti sve preostale stanice leukemije koje su možda još prisutne nakon prve faze liječenja.

Nemojte primjenjivati BLINCYTO

- ako ste alergični na blinatumomab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite BLINCYTO ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. BLINCYTO možda nije primjeren za Vas:

· ako ste ikada imali neurološke probleme, na primjer tresavicu (ili tremor), abnormalne osjete, napadaje, gubitak pamćenja, smetenost, dezorijentaciju, gubitak ravnoteže ili poteškoće u govoru. Ako i dalje patite od aktivnih neuroloških problema ili stanja, obavijestite svog liječnika. Ako se Vaša leukemija proširila na Vaš mozak i/ili leđnu moždinu, Vaš liječnik će možda morati liječiti to stanje prije nego što ćete moći započeti liječenje lijekom BLINCYTO. Vaš će liječnik procijeniti Vaš živčani sustav i provesti pretrage prije nego se odluči trebate li primiti BLINCYTO. Vaš liječnik će možda morati voditi posebnu brigu o Vama tijekom Vašeg liječenja lijekom BLINCYTO.

· ako imate aktivnu infekciju.

· ako ste ikada imali reakciju povezanu s infuzijom nakon prethodne primjene lijeka BLINCYTO. Simptomi mogu uključivati piskanje, crvenilo uz osjećaj vrućine, oticanje lica, otežano disanje, nizak ili visok krvni tlak.

· ako mislite da biste u bliskoj budućnosti mogli trebati bilo kakvo cijepljenje, uključujući i cjepiva potrebna za putovanje u druge zemlje. Neka cjepiva se ne smiju primjenjivati unutar dva tjedna prije, tijekom liječenja ili mjesecima nakon što ste liječeni lijekom BLINCYTO. Vaš liječnik će provjeriti jeste li trebali biti cijepljeni.

Odmah obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koje nove simptome, uključujući, među ostalim, sljedeće simptome dok se liječite lijekom BLINCYTO, jer će se oni možda morati liječiti, a Vaša doza prilagoditi:

· učinci na Vaš živčani sustav. Simptomi uključuju osjećaj smetenosti, manje budnosti ili poteškoće u govoru i/ili pisanju. Neke od tih pojava mogu biti znakovi ozbiljne imunosne reakcije koja se naziva „sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava” (ICANS).

· ako se u Vas pojavi zimica ili drhtanje, ili osjećaj topline; trebate si izmjeriti temperaturu jer možda imate vrućicu – to mogu biti simptomi infekcije.

· ako se u Vas u bilo kojem trenutku infuzije javi reakcija, koja može uključivati omaglicu, osjećaj nesvjestice, mučninu, oticanje lica, otežano disanje, piskanje ili osip.

· ako imate tešku i trajnu bol u trbuhu, sa ili bez mučnine i povraćanja, jer to mogu biti simptomi ozbiljnog stanja s mogućim smrtnim ishodom poznatog kao pankreatitis (upala gušterače).

Vaš liječnik ili medicinska sestra će Vas pratiti radi znakova i simptoma ovih reakcija.

Osobe s Downovim sindromom mogu biti izložene povećanom riziku od epileptičkih napadaja uz primjenu lijeka BLINCYTO te prije početka liječenja lijekom BLINCYTO mogu dobiti lijek protiv napadaja.

Odmah obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako zatrudnite dok se liječite lijekom BLINCYTO. Vaš liječnik će s Vama razgovarati o mjerama opreza prilikom primjene cjepiva u Vašeg djeteta.

Prije svakog infuzijskog ciklusa lijeka BLINCYTO, dobit ćete lijekove koji pomažu smanjiti potencijalnu komplikaciju koja može biti opasna po život, poznatu kao sindrom lize tumora, koja uzrokuje kemijsku neravnotežu u krvi nastalu radi raspada umirućih stanica raka. Možda ćete dobiti i lijekove za sniženje vrućice.

Tijekom liječenja, posebno u prvih nekoliko dana nakon početka liječenja, može doći do jako niskog broja bijelih krvnih stanica (neutropenija), jako niskog broja bijelih krvnih stanica uz vrućicu (febrilna neutropenija), povišenja jetrenih enzima ili povišenja mokraćne kiseline. Vaš liječnik će provoditi redovite krvne pretrage kako bi pratio broj Vaših krvnih stanica tijekom liječenja lijekom BLINCYTO.

Djeca i adolescenti

Iskustvo primjene lijeka BLINCYTO u djece mlađe od 1 godine ograničeno je.

Drugi lijekovi i BLINCYTO

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Kontracepcija

Žene koje mogu zatrudnjeti moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 48 sati nakon posljednjeg liječenja. Razgovarajte sa svojim liječnikom ili medicinskom sestrom o odgovarajućim metodama kontracepcije.

Trudnoća

Nisu poznati učinci lijeka BLINCYTO u trudnica, ali s obzirom na njegov mehanizam djelovanja, BLINCYTO može naškoditi Vašem nerođenom djetetu. Ne smijete primjenjivati BLINCYTO tijekom trudnoće, osim ako Vaš liječnik ne smatra da je to najbolji lijek za Vas.

Ako zatrudnite tijekom liječenja lijekom BLINCYTO, molimo obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru. Vaš liječnik će s Vama razgovarati o mjerama opreza prilikom primjene cjepiva u Vašeg djeteta.

Dojenje

Ne smijete dojiti tijekom liječenja i najmanje 48 sati nakon Vašeg posljednjeg liječenja. Nije poznato izlučuje li se lijek BLINCYTO u majčino mlijeko, ali ne može se isključiti rizik za dojenče.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte upravljati vozilima ili teškim strojevima ili obavljati rizične aktivnosti tijekom liječenja lijekom BLINCYTO. BLINCYTO može uzrokovati neurološke probleme poput omaglice, napadaja, smetenosti te poremećaja koordinacije i ravnoteže.

BLINCYTO sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija tijekom 24-satne infuzije, tj. zanemarive količine natrija.

3. Kako se BLINCYTO primjenjuje

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

BLINCYTO će Vam biti primijenjen kroz venu (intravenski), kontinuirano tijekom 4 tjedna, primjenom infuzijske pumpe (to je 1 ciklus liječenja). Nakon toga ćete imati period prekida od

2 tjedna, u kojem nećete dobivati infuziju. Vaš kateter za infuziju bit će Vam pričvršćen cijelo vrijeme tijekom svakog ciklusa liječenja. Vaš liječnik će odrediti kada će se mijenjati Vaša BLINCYTO infuzijska vrećica, što može biti u rasponu od svakog dana do svaka 4 dana. Brzina infuzije može biti brža ili sporija ovisno o tome koliko se često mijenja vrećica.

Koliko dugo ćete primati lijek BLINCYTO

BLINCYTO se obično daje u 2 ciklusa liječenja ako imate recidivirajuću ili refraktornu akutnu limfoblastičnu leukemiju ili 1 ciklus liječenja ako imate minimalnu rezidualnu akutnu limfoblastičnu leukemiju. Ako odgovorite na ovo liječenje, Vaš liječnik može odlučiti primijeniti do najviše

3 dodatna ciklusa liječenja.

Ako imate akutnu limfoblastičnu leukemiju i primate BLINCYTO kao dio konsolidacijske terapije, Vaš će liječnik odrediti broj ciklusa u kojima se lijek BLINCYTO treba primijeniti.

Broj ciklusa liječenja i doza koja će Vam se primijeniti ovisit će o tome koliko dobro podnosite i odgovarate na BLINCYTO. Vaš liječnik će s Vama raspraviti trajanje Vašeg liječenja. Također, Vaše liječenje može biti privremeno prekinuto ovisno o tome kako podnosite BLINCYTO.

Koliko dugo trebate ostati u bolnici

Ako imate recidivirajuću/refraktornu akutnu limfoblastičnu leukemiju, preporučeno je da se prvih 9 dana liječenja i prva 2 dana drugog ciklusa provodi u bolnici ili klinici pod nadzorom liječnika ili medicinske sestre s iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova.

Ako imate akutnu limfoblastičnu leukemiju s minimalnom rezidualnom bolešću, preporučeno je da se prva 3 dana liječenja i prva 2 dana sljedećih ciklusa provodi u bolnici ili klinici pod nadzorom liječnika ili medicinske sestre s iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova.

Ako imate akutnu limfoblastičnu leukemiju i primate BLINCYTO kao dio konsolidacijske terapije, preporučeno je da se prva 3 dana prvog ciklusa liječenja i prva 2 dana drugog ciklusa provodi u bolnici ili klinici pod nadzorom liječnika ili medicinske sestre s iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova.

Ako imate ili ste imali neuroloških problema, preporučeno je da se liječenje provodi u bolnici ili klinici prvih 14 dana. Vaš liječnik će s Vama raspraviti možete li nastaviti liječenje kod kuće nakon početnog boravka u bolnici. Liječenje može uključivati promjenu vrećice od strane medicinske sestre.

Koliko lijeka BLINCYTO ćete primiti

Ako imate recidivirajuću ili refraktornu akutnu limfoblastičnu leukemiju i ako je Vaša tjelesna težina 45 kg ili veća, preporučena početna doza u Vašem prvom ciklusu je 9 mikrograma na dan u 1. tjednu. Vaš liječnik nakon toga može odlučiti povisiti Vašu dozu do 28 mikrograma na dan u 2., 3. i 4. tjednu Vašeg liječenja. Ako Vaš liječnik odredi da trebate primiti više ciklusa lijeka BLINCYTO, Vaša će pumpa biti postavljena na infuziju doze od 28 mikrograma na dan za sve sljedeće cikluse liječenja.

Ako je Vaša tjelesna težina manja od 45 kilograma, preporučena početna doza u prvom ciklusu temeljit će se na Vašoj težini i visini. Tijekom prvog tjedna liječenja lijekom BLINCYTO Vaša će pumpa biti postavljena na infuziju doze od 5 mikrograma/m2/dan. Vašu dozu treba povećati da se infuzijom primjenjuje 15 mikrograma/m2/dan tijekom 2., 3. i 4. tjedna ovisno o tome kako odgovorite na liječenje lijekom BLINCYTO. Ako Vaš liječnik odredi da trebate primiti više ciklusa lijeka BLINCYTO, Vaša će pumpa biti postavljena na infuziju doze od 15 mikrograma/m2/dan za sve sljedeće cikluse liječenja. Možda nećete moći primijetiti razliku između doze koja se infuzijom primjenjuje tijekom prvog tjedna prvog ciklusa i povećane doze koja se infuzijom primjenjuje tijekom ostatka prvog ciklusa i tijekom sljedećih ciklusa.

Ako imate akutnu limfoblastičnu leukemiju s minimalnom rezidualnom bolešću i Vaša tjelesna težina iznosi 45 kilograma ili više, Vaša doza lijeka BLINCYTO bit će 28 mikrograma na dan za sve cikluse liječenja. Ako je Vaša tjelesna težina manja od 45 kilograma, pumpa će biti postavljena na infuziju doze od 15 mikrograma/m2/dan na temelju Vaše tjelesne težine i visine za sve cikluse liječenja.

Ako imate akutnu limfoblastičnu leukemiju i primate lijek BLINCYTO kao dio konsolidacijske terapije i Vaša tjelesna težina iznosi 45 kilograma ili više, Vaša doza lijeka BLINCYTO bit će

28 mikrograma na dan za sve cikluse liječenja. Ako je Vaša tjelesna težina manja od 45 kilograma, pumpa će biti postavljena na infuziju doze od 15 mikrograma/m2/dan na temelju Vaše tjelesne težine i visine za sve cikluse liječenja.

Lijekovi koji se primjenjuju prije svakog ciklusa lijeka BLINCYTO

Prije Vašeg liječenja lijekom BLINCYTO, dobit ćete druge lijekove (premedikacija) koji će pomoći u smanjenju reakcija na infuziju i drugih mogućih nuspojava. Ti lijekovi mogu uključivati kortikosteroide (npr. deksametazon).

Prije i tijekom liječenja lijekom BLINCYTO možete primiti kemoterapiju putem intratekalne injekcije (injekcija u prostor oko leđne moždine i mozga) kako bi se pomogao spriječiti recidiv akutne limfoblastične leukemije u središnjem živčanom sustavu. Ako imate pitanja o liječenju, razgovarajte sa svojim liječnikom.

Kateter za infuziju

Ako imate kateter za infuziju, vrlo je važno održavati područje oko katetera čistim; u suprotnom ćete dobiti infekciju. Vaš liječnik ili medicinska sestra će Vam pokazati kako da održavate mjesto oko katetera.

Infuzijska pumpa i intravenska cjevčica

Ne mijenjajte postavke na pumpi, čak i ako postoji problem ili se upali alarm na pumpi. Svaka promjena postavki pumpe može dovesti do primjene previsoke ili preniske doze.

Odmah kontaktirajte svog liječnika ili medicinsku sestru ako:

· postoji problem s pumpom ili se upali alarm na pumpi

· se infuzijska vrećica isprazni prije predviđene promjene vrećice

· infuzijska pumpa odjednom prestane raditi. Ne pokušavajte ponovno upaliti svoju pumpu.

Vaš liječnik ili medicinska sestra će Vas savjetovati o tome kako da obavljate svoje svakodnevne aktivnosti uz svoju infuzijsku pumpu. Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri ako imate pitanja.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Neke od tih nuspojava mogu biti ozbiljne.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava ili njihovu kombinaciju:

· zimica, drhtanje, vrućica, brzi otkucaji srca, smanjen krvni tlak, bolovi u mišićima, osjećaj umora, kašalj, otežano disanje, smetenost, crvenilo, oticanje ili iscjedak na zahvaćenom području ili na mjestu infuzije – ovo mogu biti znakovi infekcije.

· neurološki događaji: tresavica (ili tremor), smetenost, poremećaj funkcije mozga (encefalopatija), poteškoće u komuniciranju (afazija), napadaji (konvulzije).

· vrućica, oticanje, zimica, snižen ili povišen krvni tlak i tekućina u plućima, što može postati teško stanje – ovo mogu biti znakovi takozvanog sindroma otpuštanja citokina.

· ako imate tešku i trajnu bol u trbuhu, sa ili bez mučnine i povraćanja, jer to mogu biti simptomi ozbiljnog stanja s mogućim smrtnim ishodom poznatog kao pankreatitis (upala gušterače).

Liječenje lijekom BLINCYTO može uzrokovati smanjenje razine određenih bijelih krvnih stanica s ili bez vrućice (febrilna neutropenija ili neutropenija) ili može dovesti do povećane razine kalija u krvi, mokraćne kiseline i fosfata u krvi, te smanjene razine kalcija u krvi (sindrom lize tumora). Vaš će liječnik provoditi redovite krvne pretrage tijekom liječenja lijekom BLINCYTO.

Ostale nuspojave uključuju:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· infekcije u krvi uključujući bakterijske, virusne i druge vrste infekcija

· smanjene razine određenih bijelih krvnih stanica s ili bez vrućice (febrilna) neutropenija, leukopenija), smanjene razine crvenih krvnih stanica, smanjene razine krvnih pločica

· vrućica, oticanje, zimica, snižen ili povišen krvni tlak i tekućina u plućima, što može postati teško stanje (sindrom otpuštanja citokina)

· nesanica, glavobolja, tresavica (ili tremor). To mogu biti simptomi neuroloških problema povezanih sa stanjem koje se naziva sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS).

· ubrzani srčani ritam (tahikardija)

· nizak krvni tlak

· visoki krvni tlak (hipertenzija)

· kašalj

· mučnine, proljev, povraćanje, zatvor, bol u trbuhu

· osip

· bolovi u leđima, bolovi u udovima

· vrućica (pireksija), oticanje lica, usana, usne šupljine, jezika ili grla koje može uzrokovati otežano gutanje ili disanje (edem), zimica

· niska razina protutijela zvanih „imunoglobulini”, koja pomažu imunosnom sustavu u borbi protiv infekcija (sniženi imunoglobulini)

· povišene razine jetrenih enzima (ALT, AST, GGT)

· reakcije povezane s infuzijom mogu uključivati piskanje, crvenilo uz osjećaj vrućine, oticanje lica, otežano disanje, nizak krvni tlak, visok krvni tlak.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· ozbiljna infekcija koja može rezultirati zatajenjem organa, šokom ili može imati smrtan ishod (sepsa)

· infekcija pluća (upala pluća)

· gljivična infekcija

· povišene razine broja bijelih krvnih stanica (leukocitoza), smanjene razine određenih bijelih krvnih stanica (limfopenija)

· alergijska reakcija

· komplikacije nakon liječenja raka koje dovode do povišene razine kalija u krvi, mokraćne kiseline i fosfata u krvi, te snižene razine kalcija u krvi (sindrom lize tumora)

· smetenost, dezorijentacija, poremećaji u funkciji mozga (encefalopatija) poput poteškoća u komuniciranju (afazija), trnaca po koži (parestezija), napadaja, poteškoća u razmišljanju ili procesiranju misli, poteškoća u prisjećanju, poteškoće u kontroliranju pokreta (ataksija), osjećaj pospanosti (somnolencija), utrnulost, omaglica. To mogu biti simptomi neuroloških problema povezanih sa stanjem koje se naziva sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS).

· problemi sa živcima koji pogađaju područje glave i vrata, kao što su poremećaji vida, spušten očni kapak i/ili opuštenost mišića jedne strane lica, poteškoće sa sluhom ili poteškoće pri gutanju (poremećaji kranijalnih živaca)

· piskanje ili otežano disanje (dispneja), nedostatak zraka (respiratorno zatajenje)

· crvenilo uz osjećaj vrućine

· iskašljavanje sluzi

· povišen bilirubin u krvi

· bolovi u kostima

· bol u prsnom košu ili druga bol

· visoke razine nekih enzima, uključujući krvne enzime

· povećanje tjelesne težine.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

· prekomjerna aktivacija bijelih krvnih stanica povezana s upalom (hemofagocitna histiocitoza)

· natečeni limfni čvorovi (limfadenopatija)

· vrućica, oticanje, zimica, snižen ili povišen krvni tlak i tekućina u plućima, što može biti ozbiljno i smrtonosno (citokinska oluja)

· stanje koje uzrokuje curenje tekućine iz malih krvnih žila u Vašem tijelu (sindrom propusnosti kapilara)

· poteškoće u govoru i/ili pisanju. To mogu biti simptomi neuroloških problema povezanih sa stanjem koje se naziva sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS).

Dodatno, nuspojave koje su se češće dogodile u adolescenata i djece uključuju:

· smanjene razine crvenih krvnih stanica (anemija), smanjene razine krvnih pločica (trombocitopenija), smanjene razine određenih bijelih krvnih stanica (leukopenija)

· vrućicu (pireksija)

· reakcije povezane s infuzijom mogu uključivati oticanje lica, nizak krvni tlak, visok krvni tlak (reakcija povezana s infuzijom)

· povećanje tjelesne težine

· visoki krvni tlak (hipertenzija)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „Rok valjanosti”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorene bočice:

- Čuvati i prevoziti u hladnjaku (2 °C – 8 °C). - Ne zamrzavati.

- Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Rekonstituirana otopina (BLINCYTO otopina):

- Kada je u hladnjaku, rekonstituirana otopina mora se primijeniti unutar 24 sata. Alternativno, čuvajte bočice na sobnoj temperaturi (do 27 °C) tijekom najviše 4 sata.

Razrijeđena otopina (pripremljena infuzijska vrećica): Ako se Vaša infuzijska vrećica mijenja kod kuće:

- infuzijske vrećice koje sadrže BLINCYTO otopinu za infuziju biti će dostavljene u posebnom pakiranju koje sadrži pakete za hlađenje.

· Ne otvarajte pakiranje.

· Čuvajte pakiranje na sobnoj temperaturi (do najviše 27 °C).

· Ne zamrzavajte pakiranje i ne stavljajte ga u hladnjak.

- Pakiranje će otvoriti Vaša medicinska sestra i infuzijska vrećica će se spremiti u hladnjak do infuzije.

- Kada se čuvaju u hladnjaku, infuzijske vrećice moraju se primijeniti unutar 10 dana od pripreme.

- Jednom kada postigne sobnu temperaturu (do 27 °C), otopina će se primijeniti infuzijom unutar 96 sati.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što BLINCYTO sadrži

- Djelatna tvar je blinatumomab. Jedna bočica praška sadrži 38,5 mikrograma blinatumomaba. Rekonstitucija s vodom za injekcije rezultira konačnom koncentracijom blinatumomaba od 12,5 mikrograma/ml.

- Drugi sastojci u prašku su citratna kiselina hidrat (E330), trehaloza dihidrat, lizinklorid, polisorbat 80 (E433) i natrijev hidroksid.

- Otopina (stabilizator) sadrži citratnu kiselinu hidrat (E330), lizinklorid, polisorbat 80 (E433), natrijev hidroksid i vodu za injekcije.

Kako BLINCYTO izgleda i sadržaj pakiranja

BLINCYTO je prašak za koncentrat i otopina za otopinu za infuziju. Svako pakiranje lijeka BLINCYTO sadrži:

· 1 staklenu bočicu koja sadrži bijeli do gotovo bijeli prašak.

· 1 staklenu bočicu koja sadrži bezbojnu do žućkastu, bistru otopinu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemska

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemska

Proizvođač Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v.

Tél/Tel: +32 (0)2 7752711

Bъlgariя

Amdžen Bъlgariя EOOD Tel.: +359 (0)2 424 7440

Česká republika Amgen s.r.o.

Tel: +420 221 773 500

Danmark

Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf.: +45 39617500

Deutschland Amgen GmbH

Tel.: +49 89 1490960

Eesti

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553

Ελλάδα

Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ: +30 210 3447000

España Amgen S.A.

Tel: +34 93 600 18 60

France Amgen S.A.S.

Tél: +33 (0)9 69 363 363

Hrvatska Amgen d.o.o.

Tel: +385 (0)1 562 57 20

Ireland

Amgen Ireland Limited Tel: +353 1 8527400

Ísland Vistor

Sími: +354 535 7000

Lietuva

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +370 5 219 7474

Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 (0)2 7752711

Magyarország Amgen Kft.

Tel.: +36 1 35 44 700

Malta Amgen S.r.l. Italy

Tel: +39 02 6241121

Nederland Amgen B.V.

Tel: +31 (0)76 5732500

Norge Amgen AB

Tlf: +47 23308000

Österreich Amgen GmbH

Tel: +43 (0)1 50 217

Polska

Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000

Portugal

Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 4220606

România

Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000

Slovenija

AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767

Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49

Italia Amgen S.r.l.

Tel: +39 02 6241121

Kύπρος

C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741 741

Latvija

Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Suomi/Finland

Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland

Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

Sverige Amgen AB

Tel: +46 (0)8 6951100

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

BLINCYTO otopina za infuziju primjenjuje se kao kontinuirana intravenska infuzija pri konstantnoj brzini protoka, pomoću infuzijske pumpe tijekom perioda u trajanju do 96 sati.

Recidivirajući ili refraktorni ALL prekursora B limfocita

Preporučena dnevna doza ovisi o tjelesnoj težini. Bolesnici tjelesne težine 45 kg ili veće primaju fiksnu dozu, a za bolesnike tjelesne težine manje od 45 kg doza se izračunava pomoću bolesnikove površine tijela (engl. body surface area, BSA). Pogledajte tablicu u nastavku za preporučenu dnevnu dozu za recidivirajući ili refraktorni ALL prekursora B limfocita.

Pedijatrijski bolesnici s visokorizičnim prvim recidivom ALL-a prekursora B limfocita mogu primiti 1 ciklus liječenja lijekom BLINCYTO nakon indukcijskog liječenja i 2 bloka konsolidacijskog liječenja kemoterapijom. Pogledajte tablicu u nastavku za preporučenu dnevnu dozu prema tjelesnoj težini za pedijatrijske bolesnike s visokorizičnim prvim recidivom ALL-a prekursora B limfocita na kemoterapiji nakon indukcijskog liječenja.

ALL prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om

Preporučena dnevna doza ovisi o tjelesnoj težini. Preporučena doza lijeka BLINCYTO za bolesnike tjelesne težine 45 kg ili više tijekom svakog ciklusa liječenja od 4 tjedna iznosi 28 μg/dan. Za bolesnike tjelesne težine manje od 45 kg doza se izračunava na temelju površine tijela. Preporučena doza lijeka BLINCYTO tijekom svakog ciklusa liječenja od 4 tjedna iznosi 15 μg/m2/dan.

ALL prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja u odraslih osoba

Preporučena dnevna doza ovisi o tjelesnoj težini. Preporučena doza lijeka BLINCYTO za bolesnike tjelesne težine 45 kg ili više tijekom svakog ciklusa liječenja od 4 tjedna iznosi 28 μg/dan. Za bolesnike tjelesne težine manje od 45 kg doza se izračunava na temelju površine tijela. Preporučena doza lijeka BLINCYTO tijekom svakog ciklusa liječenja od 4 tjedna iznosi 15 μg/m2/dan.

Početni volumen (270 ml) veći je od volumena primijenjenog bolesniku (240 ml) zbog uračunatog volumena potrebnog za pripremu intravenske cjevčice i kako bi se osiguralo da će bolesnik primiti punu dozu lijeka BLINCYTO.

Primijenite infuziju pripremljene konačne otopine za infuziju lijeka BLINCYTO u skladu s uputama na naljepnici lijeka na pripremljenoj vrećici pri jednoj od sljedećih konstantnih brzina infuzije:

· Brzina infuzije od 10 ml/h u trajanju od 24 sata

· Brzina infuzije od 5 ml/h u trajanju od 48 sati

· Brzina infuzije od 3,3 ml/h u trajanju od 72 sata

· Brzina infuzije od 2,5 ml/h u trajanju od 96 sati

Odluku o duljini trajanja infuzije mora donijeti odgovorni liječnik, uzimajući u obzir učestalost promjena infuzijske vrećice i tjelesnu težinu bolesnika. Dostavljena ciljana terapijska doza lijeka BLINCYTO se ne mijenja.

Aseptička priprema

Prilikom pripremanja infuzije mora se osigurati aseptičko rukovanje. Priprema lijeka BLINCYTO treba biti:

- provedena u aseptičkim uvjetima od strane educiranog osoblja, u skladu s pravilima dobre kliničke prakse, posebno u skladu s aseptičkom pripremom parenteralnih lijekova.

- provedena u komori s laminarnim protokom zraka ili biološki sigurnosnoj komori primjenom standardnih mjera predostrožnosti za sigurno rukovanje intravenskim lijekovima.

Vrlo je važno da se strogo slijede upute za pripremu i primjenu navedene u ovom dijelu, kako bi se medikacijske pogreške svele na najmanju moguću mjeru (uključujući primjenu preniske ili previsoke doze).

Druge upute

· BLINCYTO je kompatibilan s poliolefinskim, PVC (bez dietilheksilftalata (DEHP)) ili etilvinilacetatnim (EVA) vrećicama za infuziju/kasetama za pumpu.

· Na kraju infuzije, neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Priprema otopine za infuziju

Ovaj pribor je također potreban, ali nije uključen u pakiranje:

· Sterilne štrcaljke za jednokratnu primjenu

· Igle od 21 do 23 G (preporučeno)

· Voda za injekcije

· Infuzijska vrećica s 250 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%);

o Kako bi se broj aseptičkih prijenosa smanjio na najmanji mogući, koristite gotovu napunjenu infuzijsku vrećicu 9 mg/ml otopine natrijeva klorida od 250 ml. Izračuni doze za BLINCYTO temelje se na uobičajenoj prisutnosti dodatnog volumena (overfill) otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) u vrećici tj. volumenu od 265 do 275 ml.

o Koristite samo poliolefinske vrećice, PVC vrećice bez dietilheksilftalata (ne-DEHP) ili etilvinilacetatne (EVA) infuzijske vrećice/kasete za pumpu.

· Poliolefinska intravenska cjevčica, PVC intravenska cjevčica bez dietilheksilftalata ili EVA intravenska cjevčica koja sadrži sterilni, nepirogeni in-line filter od 0,2 mikrometra niskog afiniteta za vezanje proteina.

o Provjerite da je cjevčica kompatibilna s infuzijskom pumpom.

Rekonstituirajte lijek BLINCYTO vodom za injekcije. Nemojte rekonstituirati BLINCYTO bočice s otopinom (stabilizatorom).

Da biste pripremili intravensku cjevčicu, koristite samo otopinu u vrećici koja sadrži KONAČNU pripremljenu otopinu za infuziju lijeka BLINCYTO. Ne pripremajte cjevčicu koristeći otopinu natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%).

Rekonstitucija lijeka BLINCYTO

1. Odredite broj bočica lijeka BLINCYTO potrebnih za dozu i trajanje infuzije.

2. Koristeći štrcaljku, rekonstituirajte svaku bočicu BLINCYTO praška za koncentrat primjenom 3 ml vode za injekcije. Usmjerite vodu na stijenke bočice lijeka BLINCYTO, a ne izravno na liofilizirani prašak.

· Nemojte rekonstituirati BLINCYTO prašak za koncentrat s otopinom (stabilizatorom).

· Dodatak vode za injekcije prašku za koncentrat rezultira ukupnim volumenom od 3,08 ml za konačnu koncentraciju lijeka BLINCYTO od 12,5 µg/ml.

3. Nježno izmiješajte sadržaj kako bi se izbjeglo stvaranje pjene.

· Ne tresite.

4. Tijekom rekonstitucije i prije pripreme infuzijske vrećice vizualno pregledajte ima li u rekonstituiranoj otopini krutih čestica i da li je došlo do promjene boje. Dobivena otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta.

· Nemojte primjenjivati ako je otopina mutna ili je došlo do taloženja.

Priprema BLINCYTO infuzijske vrećice

Potvrdite propisanu dozu i trajanje infuzije za svaku BLINCYTO infuzijsku vrećicu. Kako bi se pogreške svele na najmanju moguću mjeru, koristite specifične volumene navedene u tablicama 1 i 2 za pripremu BLINCYTO infuzijske vrećice.

· Tablica 1 za bolesnike tjelesne težine 45 kg ili veće

· Tablica 2 za bolesnike tjelesne težine manje od 45 kg

1. Koristite infuzijsku vrećicu s 250 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) koja obično sadrži ukupni volumen od 265 do 275 ml.

2. Za oblaganje infuzijske vrećice, koristeći štrcaljku aseptički prenesite 5,5 ml otopine (stabilizatora) u infuzijsku vrećicu. Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene. Bacite bočicu s preostalom otopinom (stabilizator).

3. Koristeći štrcaljku, aseptički prenesite potreban volumen rekonstituirane otopine lijeka BLINCYTO u infuzijsku vrećicu koja sadrži 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijeva klorida i otopinu (stabilizator). Nježno izmiješajte sadržaj vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene.

· Pogledajte tablicu 1 za bolesnike tjelesne težine 45 kg ili veće za specifični volumen rekonstituiranog lijeka BLINCYTO.

· Pogledajte tablicu 2 za bolesnike tjelesne težine manje od 45 kg (doza temeljena na BSA) za specifični volumen rekonstituiranog lijeka BLINCYTO.

· Bacite bočicu s neiskorištenom BLINCYTO rekonstituiranom otopinom.

4. Uklonite zrak iz infuzijske vrećice. Ovo je posebno važno kada se koristi s prijenosnom infuzijskom pumpom.

5. U aseptičkim uvjetima, pričvrstite cjevčicu za infuziju na infuzijsku vrećicu sa sterilnim in-line filterom od 0,2 mikrometra. Provjerite je li intravenska cjevčica kompatibilna s infuzijskom pumpom.

6. Pripremite cjevčicu za intravensku infuziju samo s otopinom u vrećici koja sadrži KONAČNU pripremljenu otopinu lijeka BLINCYTO za infuziju.

7. Ako se ne primjenjuje odmah, čuvati u hladnjaku na temperaturi 2 °C – 8 °C.

Tablica 1. Za bolesnike tjelesne težine 45 kg ili više: volumeni otopine natrijeva klorida

9 mg/ml (0,9%), otopine (stabilizatora) i rekonstituiranog lijeka BLINCYTO koje je potrebno dodati u infuzijsku vrećicu

Tablica 2. Za bolesnike tjelesne težine manje od 45 kg: volumeni otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%), otopine (stabilizatora) i rekonstituirane otopine lijeka BLINCYTO koje je potrebno dodati u infuzijsku vrećicu

BSA = površina tijela

*Sigurnost primjene lijeka BLINCYTO u bolesnika s BSA vrijednošću manjom od 0,4 m2 nije ustanovljena.

Za upute o primjeni, vidjeti dio 4.2 u sažetku opisa svojstava lijeka.

Način primjene

Važna napomena: Ne ispirite infuzijsku cjevčicu lijeka BLINCYTO, osobito prilikom promjene infuzijskih vrećica. Ispiranje prilikom promjene vrećica ili po dovršetku infuzije može rezultirati prekomjernom dozom uslijed čega može doći do komplikacija. Prilikom primjene putem venskog katetera s višestrukim lumenima BLINCYTO se treba primijeniti infuzijom kroz zaseban lumen.

BLINCYTO otopina za infuziju primjenjuje se kao kontinuirana intravenska infuzija pri konstantnoj brzini protoka pomoću infuzijske pumpe tijekom perioda u trajanju do 96 sati.

BLINCYTO otopina za infuziju mora se primijeniti pomoću intravenske cjevčice koja sadrži sterilni, nepirogeni in-line filter od 0,2 mikrometra niskog afiniteta za vezanje proteina.

Zbog sterilnosti, zdravstveni radnik mora promijeniti infuzijsku vrećicu najmanje svakih 96 sati.

Uvjeti čuvanja i rok valjanosti

Neotvorene bočice:

5 godina (2°C – 8°C).

Rekonstituirana otopina:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine je 24 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C ili 4 sata na temperaturi od 27 °C ili nižoj.

S mikrobiološkog gledišta, osim ako metoda rekonstitucije ne otklanja rizik mikrobiološke kontaminacije, rekonstituirana otopina treba se odmah razrijediti. Ako se ne razrijedi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine odgovornost su korisnika.

Razrijeđena otopina (pripremljena infuzijska vrećica)

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine je 10 dana na temperaturi 2 °C – 8 °C ili 96 sati na temperaturi od 27 °C ili nižoj.

S mikrobiološkog gledišta, pripremljene infuzijske vrećice trebaju se odmah primijeniti. Ako se ne primijene odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenih vrećica prije primjene odgovornost su korisnika i ne smiju, u normalnim uvjetima, biti dulji od 24 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.