Bisonessa 10 mg/10 mg filmom obložene tablete

Bisonessa je indicirana kao zamjenska terapija za liječenje hipertenzije i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti srca (u bolesnika s preboljenim infarktom miokarda i/ili revaskularizacijom) u odraslih bolesnika koji su već dobro kontrolirani istodobnom primjenom bisoprolola i perindoprila u istim dozama.

Doziranje

Uobičajena doza je jedna tableta jedanput na dan.

Bolesnici trebaju najprije biti stabilizirani odgovarajućim dozama bisoprolola i perindoprila najmanje 4 tjedna. Fiksna kombinacija lijeka nije prikladna za početak terapije.

Za bolesnike koji su stabilizirani bisoprololom 5 mg i perindoprilom 5 mg: polovica tablete 10 mg/10 mg jedanput na dan.

Ako je potrebna promjena doziranja, titriranje treba provesti s pojedinačnim komponentama.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, preporučena doza lijeka Bisonessa 10 mg/10 mg treba se zasnivati na klirensu kreatinina (KLKR) kao što je navedeno u Tablici 1 niže:

60492649817100

Tablica 1: PrilagoĎavanje doze pri oštećenju funkcije bubrega

832104-990698Klirensa kreatinina (ml/min) Preporučena dnevna doza KLKR ≥ 60 Jedna polovica tablete lijeka 10 mg/10 mg. 30 < KLKR < 60 Nije prikladno. Preporučuje se provesti titriranje s pojedinačnim komponentama. KLKR < 30 Nije prikladno. Preporučuje se provesti titriranje s pojedinačnim komponentama.

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre dozu ne treba prilagoĎavati.

Starije osobe

Bisonessa se treba primjenjivati u skladu s funkcijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Bisonessa u djece i adolescenata nisu utvrĎene. Podaci nisu dostupni. Stoga se ne preporučuje primjena u djece i adolescenata.

Način primjene

Tableta lijeka Bisonessa se treba uzimati kao pojedinačna doza jedanput na dan, ujutro prije jela.

- Preosjetljivost na djelatne tvari, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, ili na bilo koji inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

- Akutno zatajenje srca ili tijekom epizode dekompenzacije srca koja zahtijeva intravensko liječenje inotropnim lijekom

- Kardiogeni šok

- AV blok II. ili III. stupnja (ako nije ugraĎen stalni elektrostimulator srca) - Sindrom bolesnog sinusnog čvora

- Sinusatrijski blok

- Simptomatska bradikardija - Simptomatska hipotenzija

- Teška bronhalna astma ili teška kronična opstruktivna plućna bolest

- Teški oblici periferne okluzivne arterijske bolesti i teški oblici Raynaudovog sindroma - Neliječeni feokromocitom (vidjeti dio 4.4)

- Metabolička acidoza

- Povijest pojave angioedema, povezanog s ranijim uzimanjem ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4) - Hereditarni ili idiopatski angioedem

- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

- Istodobna primjena lijeka Bisonessa s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GF < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1)

- Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Primjena lijeka Bisonessa se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

- Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5)

- Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi povezani s primjenom pojedinačnih komponenta

lijeka primjenjivi su na primjenu lijeka Bisonessa.

3

Hipotenzija

ACE inhibitori mogu uzrokovati sniženje krvnog tlaka. Simptomatska hipotenzija se rijetko javlja u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom i vjerojatnija je u bolesnika s nedostatnim volumenom, npr. zbog liječenja diureticima, zbog ograničenog unosa soli hranom, dijalize, proljeva ili povraćanja, te u bolesnika s teškom renin-ovisnom hipertenzijom (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Simptomatska hipotenzija uočena je i u bolesnika sa simptomatskim zatajivanjem srca, uz istodobnu bubrežnu insuficijenciju ili bez nje. Njena je pojava vjerojatnija u bolesnika s težim stupnjevima zatajivanja srca, koji uzimaju visoke doze diuretika Henleove petlje, u kojih postoji hiponatrijemija ili oštećenje funkcije bubrega. Bolesnike s povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije treba pomno pratiti na početku liječenja i kod prilagodbe doze. Slično vrijedi i za bolesnike s ishemijskom bolešću srca i za one s cerebrovaskularnim inzultom, u kojih bi zbog pretjeranog sniženja krvnog tlaka mogao nastupiti infarkt miokarda ili cerebrovaskularni dogaĎaj.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u ležeći položaj i, ako je potrebno, dati mu 0,9%-tnu otopinu natrijeva klorida (9 mg/ml) intravenskom infuzijom. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za uzimanje idućih doza, pri čijoj primjeni obično nema poteškoća jednom kada se tlak povisi, nakon povećanja volumena.

U nekih bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca i normalnim ili niskim krvnim tlakom, sistemski se krvni tlak može dodatno sniziti uz primjenu perindoprila. Ovaj učinak je očekivan i liječenje zbog toga obično ne treba prekidati. Postane li hipotenzija simptomatska, možda će biti potrebno smanjenje doze ili postupni prekid liječenja s pojedinačnim komponentama.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8). On se može javiti bilo kada tijekom liječenja. U tim slučajevima lijek Bisonessa treba odmah obustaviti. Liječenje s beta-blokatorom se mora nastaviti. Treba započeti praćenje na odgovarajući način i nastaviti sve dok simptomi posve ne nestanu. U slučajevima gdje je oteklina bila ograničena na lice i usne, stanje se općenito riješilo bez liječenja, premda su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom grkljana može imati smrtni ishod. Kada oteklina zahvaća jezik, glotis ili grkljan, vjerojatno je da će izazvati opstrukciju dišnih putova, treba odmah provesti odgovarajuće liječenje. Ono obuhvaća primjenu adrenalina i/ili mjere za osiguravanje prohodnosti dišnih putova. Bolesnik mora biti pod pomnim liječničkim nadzorom do potpunog nestanka simptoma.

Bolesnici s poviješću pojave angioedema koji nije povezan s terapijom ACE inhibitorima mogu imati povećan rizik pojave angioedema kod primanja ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem zabilježen je rijetko kod bolesnika liječenih ACE inhibitorima. Ovi bolesnici osjećali su bolove u abdomenu (s ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima i bez prethodne pojave angioedema lica i s normalnim vrijednostima C-1 esteraze. Angioedem se dijagnosticirao postupcima koji su uključivali CT snimanje abdomena, ultrazvuk, pri operativnom zahvatu te prema nestanku simptoma nakon prekida terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore, a žale se na bolove u abdomenu.

Istodobna primjena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom

6049264951508prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotril), inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik nastanka angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan prije započinjanja liječenje racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus,

temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod bolesnika koji već uzima ACE inhibitore.

Zatajenje jetre

U rijetkim je slučajevima primjena ACE inhibitora bila povezana s pojavom sindroma koji započinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (katkada) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije utvrĎen. Bolesnici koji primaju ACE inhibitore i razviju žuticu ili im se znatno povise vrijednosti jetrenih enzima trebaju prekinuti uzimanje ACE inhibitora te ih se treba odgovarajuće medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).

Rasa

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase negoli u bolesnika ostalih rasa. Kao i ostali ACE inhibitori, i perindopril se može pokazati manje učinkovitim u snižavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase negoli u pripadnika ostalih rasa, možda zbog veće prevalencije niske razine renina u pripadnika crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Bilo je prijava kašlja pri uzimanju ACE inhibitora. U karakterističnom slučaju, kašalj nije produktivan, dugotrajan je i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj prouzročen uzimanjem ACE inhibitora treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnostici kašlja.

Hiperkalijemija

Porast serumske koncentracije kalija zabilježen je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobaĎanje aldosterona. Učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Rizični faktori za razvoj hiperkalijemije uključuju bubrežnu insuficijenciju, pogoršanje bubrežne funkcije, dob (> 70 godina), šećernu bolest, interkurentne dogaĎaje, a posebno dehidraciju, akutno srčano zatajenje, metaboličku acidozu, istodobno uzimanje diuretika koji čuvaju kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje pripravaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij; rizik postoji i u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom razine serumskog kalija (npr. heparin, kotrimoksazol, poznat još pod nazivom trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagonisti aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora. Primjena pripravaka kalija, diuretika koji čuvaju kalij ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalija. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. Diuretici koji štede kalij i blokatori angiotenzinskih receptora moraju se primjenjivati uz oprez kod bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore te se moraju nadzirati razina kalija u serumu i bubrežna funkcija. U slučaju da se istodobna primjena s gore navedenim pripravcima smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija (vidjeti dio 4.5).

Kombinacija s litijem

Kombinacija litija i perindoprila općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Kombinacija s lijekovima koji štede kalij, pripravcima kalija ili nadomjestcima soli koji sadržavaju kalij

Kombinacija perindoprila i lijekova koji štede kalij, pripravaka kalija, ni nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

6049264148075

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Kombinacija s antagonistima kalcija, antiaritmicima skupine I i antihipertenzivima koji djeluju centralno

Općenito se ne preporučuje kombinacija bisoprolola s antagonistima kalcija tipa verapamila ili diltiazema, s antiaritmicima skupine I i s antihipertenzivima koji djeluju centralno (vidjeti dio 4.5).

Prekid liječenja

Treba izbjeći nagli prekid liječenja s beta blokatorom, osobito u bolesnika s ishemijskom bolešću srca, jer to može dovesti do prolaznog pogoršanja stanja srca. Doziranje se treba postupno smanjivati pojedinačnim komponentama, idealno tijekom dva tjedna, uz postupno uvoĎenje zamjenskog liječenja, ako je potrebno.

Bradikardija

Ako se, tijekom liječenja, srčana frekvencija u mirovanju uspori ispod 50-55 otkucaja u minuti i u bolesnika nastupe simptomi koji su povezani s bradikardijom, doza lijeka Bisonessa se mora titrirati na nižu primjenom pojedinačnih komponenti s odgovarajućom dozom bisoprolola.

AV blok prvog stupnja

Zbog negativnog dromotropnog učinka, beta-blokatori se kod bolesnika s AV blokom I. stupnja trebaju davati oprezno.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija

Kao i svaki ACE inhibitor, tako i perindopril treba oprezno davati bolesnicima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom istjecanja krvi iz lijeve klijetke, npr. aortnom stenozom ili hipetrofičnom kardiomiopatijom.

Prinzmetalova angina

Uočeni su slučajevi koronarnog vazospazma. Unatoč njegovoj visokoj beta-1 selektivnosti, napadi angine ne mogu se u potpunosti isključiti tijekom primjene bisoprolola u bolesnika s Prinzmetalovom anginom.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučaju oštećenja funkcije bubrega, dnevnu dozu lijeka Bisonessa treba prilagoditi bolesnikovu klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2).

U tih bolesnika rutinsko praćenje razine kalija i kreatinina mora biti sastavni dio uobičajene medicinske prakse (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika sa simptomatskim zatajivanjem srca, hipotenzija na početku liječenja ACE inhibitorima može dovesti do daljnjeg oštećenja funkcije bubrega. U takvim situacijama bilo je prijava akutnog zatajenja bubrega, obično reverzibilnog.

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kada je postojao samo jedan bubreg, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je porast vrijednosti ureje i kreatinina u serumu, obično reverzibilan nakon prekida liječenja. Ta je pojava posebno vjerojatna u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećava se rizik od teške hipertenzije i insuficijencije bubrega. U tih bolesnika liječenje treba početi uz poman medicinski nadzor, nižom dozom i uz pažljivo titriranje doze. Budući da uzimanje diuretika može biti čimbenik koji pridonosi gore navedenim pojavama, diuretike treba obustaviti i tijekom prvih tjedana liječenja treba pratiti funkciju bubrega.

6049264630869U nekih bolesnika s hipertenzijom i bez jasne bolesti bubrežnih krvnih žila u anamnezi, porasla je razina ureje i kreatinina u serumu, obično malo i prolazno, osobito ako se perindopril uzimao istodobno s diureticima. Ta je pojava vjerojatnija u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u anamnezi. Može se pokazati potrebnim prilagoditi dozu i/ili obustaviti diuretik i/ili perindopril.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jednog funkcionalnog bubrega liječe ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3). Liječenje diureticima može biti faktor koji tome doprinosi. Gubitak funkcije bubrega može se pojaviti uz samo manje promjene kreatinina u serumu čak i u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

PresaĎeni bubreg

Nema iskustava s primjenom perindoprilarginina u bolesnika s nedavno presaĎenim bubregom.

Bolesnici na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije zabilježene su u bolesnika dijaliziranih s visokopropusnim membranama, i istodobno liječenih ACE inhibitorom. U ovih bolesnika potrebno je razmotriti uporabu druge vrste dijalitičke membrane ili primjenu antihipertenziva iz druge skupine.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL)

Bilo je rijetkih slučajeva pojave anafilaktoidnih reakcija opasnih po život u bolesnika koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL) dekstran-sulfatom. Te su se reakcije izbjegavale privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije

Uočena je pojava anafilaktoidnih reakcija u bolesnika koji su uzimali lijekove koji sadrže ACE inhibitore za vrijeme postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca). U tih su se bolesnika reakcije izbjegle privremenom obustavom ACE inhibitora, no ponovno su se javile nakon nenamjernog ponovnog kontakta s alergenom.

Kao i kod ostalih beta-blokatora, bisoprolol može povećati i osjetljivost na alergene i intenzitet anafilaktoidnih reakcija. Liječenje adrenalinom ne daje uvijek očekivani terapijski učinak.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Bilo je prijava neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije u bolesnika koji su primali ACE inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom jetre i bez ostalih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Perindopril treba primjenjivati krajnje oprezno u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, bolesnika koji primaju imunosupresivno liječenje te onih koji uzimaju alopurinol ili prokainamid, kao i u bolesnika s kombinacijom tih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je u anamnezi prisutno oštećenje funkcije bubrega. U nekih od tih bolesnika javile su se teške infekcije, koje u malobrojnim slučajevima nisu reagirale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim bolesnicima daje perindopril, savjetuje se periodična provjera broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da liječnika obavijeste o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica).

Bronhospazam (bronhalna astma i opstruktivna bolest pluća)

U bolesnika s bronhalnom astmom ili drugom kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti koja može izazvati simptome, preporučuje se istodobna primjena bronhodilatatora. Povremeno se može pojačati otpor dišnih putova kada se beta blokatori primjene u bolesnika s astmom, te može biti potrebno povećati dozu beta2-agonista.

Bolesnici s dijabetesom

Preporučuje se oprez kad se Bisonessa primjenjuje u bolesnika s dijabetesom i velikim fluktuacijama vrijednosti glukoze u krvi.

Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.

Strogo gladovanje

Preporučuje se oprez u bolesnika koji strogo gladuju.

6049264149222

Periferna okluzivna arterijska bolest

Beta-blokatori mogu pogoršati simptome, osobito na početku liječenja.

Anestezija

U bolesnika u općoj anesteziji beta-blokada smanjuje pojavu aritmija i ishemije miokarda tijekom indukcije i intubacije te postoperativnog perioda. Preporučuje se održavanje beta-blokade perioperativno. Anesteziolog treba znati da bolesnik uzima beta-blokator zbog potencijalnog rizika od interakcija s drugim lijekovima, što bi kao posljedicu moglo imati bradiaritmije, slabljenje refleksne tahikardije i smanjenje refleksne sposobnosti kompenziranja izgubljene krvi. Ako se smatra da je ukidanje terapije beta-blokatorima prije operacije neophodno, dozu treba reducirati postupno, tako da beta-blokada prestane otprilike 48 sati prije anestezije.

U bolesnika koji se podvrgavaju većim kirurškim zahvatima ili tijekom anestezije s anesteticima koji izazivaju hipotenziju, perindopril može blokirati stvaranje angiotenzina II nakon kompenzacijskog oslobaĎanja renina. Stoga liječenje treba prekinuti dan prije obavljanja kirurškog zahvata. Javi li se hipotenzija i ocijeni da je nastupila opisanim mehanizmom, ona se može riješiti povećanjem volumena.

Psorijaza

Bolesnicima s psorijazom ili anamnezom psorijaze, beta-blokatori se smiju dati samo nakon pažljive procjene koristi i rizika.

Feokromocitom

U bolesnika s feokromocitomom ili sumnjom na feokromocitom bisoprolol je potrebno uvijek davati u kombinaciji s blokatorom alfa-receptora.

Tireotoksikoza

Tijekom liječenja bisoprololom mogu se prikriti simptomi tireotoksikoze.

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju inhibicijom renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća

Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativne antihipertenzivne terapije koje imaju utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se dijagnosticira trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ako je primjereno, započeti alternativnu terapiju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Zatajivanje srca

Nema terapijskog iskustva u liječenju srčanog zatajivanja bisoprololom u bolesnika sa sljedećim bolestima i stanjima:

- dijabetes mellitus ovisan o inzulinu (tip I), - teško oštećenje funkcije bubrega,

- teško oštećenje funkcije jetre, - restriktivna kardiomiopatija, - kongenitalna bolest srca,

- hemodinamički značajna organska bolest zalistaka, - infarkt miokarda unutar 3 mjeseca.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Laktoza

6049264147689Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili

60492649817100

malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

U studiji interakcije provedenoj na zdravim dobrovoljcima nisu zabilježene interakcije izmeĎu bisoprolola i perindoprila. U nastavku su navedene samo poznate interakcije pojedinih komponenti s drugim lijekovima.

Lijekovi koji povećavaju rizik nastanka angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena ACE inhibitora i racekadotrila, inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može takoĎer povećati rizik nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju

Iako kalij u serumu obično ostaje u granicama normale, u nekih bolesnika liječenih lijekom Bisonessa može se pojaviti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili terapijske klase povećavaju rizik nastanka hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim može ponašati kao diuretik koji štedi kalij poput amilorida. Kombinacija ovih lijekova povećava rizik od nastanka hiperkalijemije. Shodno tome ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Bisonessa s gore navedenim lijekovima. U slučaju da se istodobna primjena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija.

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Aliskiren

Istodobna primjena lijeka Bisonessa i aliskirena je kontraindicirana u bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, zbog povećanog rizika od hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i povećanja kardiovaskularnog morbiditeta i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s odreĎenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Istodobna primjena se ne preporučuje

Povezano s bisoprololom

Antihipertenzivi sa centralnim djelovanjem kao što su klonidin i drugi (npr. metildopa, moksonidin, rilmenidin)

Istodobna primjena antihipertenziva sa centralnim djelovanjem može pogoršati zatajivanje srca putem smanjenja centralnog simpatičkog tonusa (smanjena srčana frekvencija i minutni volumen srca, vazodilatacija). Nagli prekid, osobito ako je on prije prekida liječenja beta-blokatorima, može povećati

rizik pojave povratne hipertenzije.

9

Antiaritmici skupine I (npr. kinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon) Može biti pojačan učinak na vrijeme AV provoĎenja te povećan negativan inotropni učinak.

Antagonisti kalcijskih kanala verapamilskog tipa i u manjoj mjeri diltiazemskog tipa

Negativni utjecaj na kontraktilnost i AV provodljivost. Intravenska primjena verapamila u bolesnika koji se liječe beta-blokatorom može dovesti do izrazite hipotenzije i AV bloka.

Povezano s perindoprilom

Aliskiren

U bolesnika, osim onih s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, povećava se rizik od nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i povećanja kardiovaskularnog morbiditeta i smrtnosti.

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora u bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajivanjem srca ili dijabetesom s oštećenjem ciljnih organa povezana s povišenom učestalošću pojave hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti samo na pojedinačne slučajeve s pažljivim praćenjem bubrežne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka.

Estramustin

Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid i dr.), kalij (soli)

Hiperkalijemija (moguće smrtonosna), osobito povezana sa oštećenjem bubrega (dodatni hiperkalemični učinak).

Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4). MeĎutim, ako je istodobna primjena nužna, trebaju se primijeniti uz oprez i učestalo odreĎivanje vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca, vidjeti ispod.

Litij

Bilo je prijava reverzibilnog porasta koncentracije serumskog litija i pojave toksičnosti pri istodobnoj primjeni litija i ACE inhibitora. Primjena perindoprila istodobno s litijem ne preporučuje se, no pokaže li se ta kombinacija nužnom, treba pomno pratiti razinu serumskog litija. (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost

Povezano s bisoprololom i perindoprilom

Antidijabetici (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi)

Epidemiološka ispitivanja upućuju na pretpostavku da se pri istodobnoj primjeni ACE inhibitora s antidijabeticima (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi) može pojačati učinak na sniženje razine glukoze, te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Istodobna primjena bisoprolola s inzulinom i oralnim antidijabeticima može pojačati učinak na sniženje razina glukoze u krvi.

Blokada betaadrenergičkih receptora može prikriti simptome hipoglikemije.

6049264149523

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i) (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu ≥ 3 g/dan) Istodobna primjena lijeka Bisonessa s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilatna kiselina u protuupalnim dozama, COX-2 inhibitori, te neselektivni NSAIL-i) može dovesti do slabljenja antihipertenzivnih učinaka bisoprolola i perindoprila.

Nadalje, istodobna primjena ACE inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova dovodi do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i nastanak akutne bubrežne insuficijencije te porasta razine kalija, osobito u bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primjeniti s oprezom, osobito u starijih bolesnika. Bolesnike treba dobro hidrirati te se treba razmotriti mogućnost praćenja bubrežne funkcije kod početka istodobne terapije i periodično tijekom liječenja.

Antihipertenzivi i vazodilatatori

Pri istodobnoj primjeni s antihipertenzivima, vazodilatatorima (poput nitroglicerina, ostalih nitrata ili ostalih vazodilatatora) kao i drugih lijekova koji potencijalno mogu sniziti krvni tlak (npr. triciklički antidepresivi, barbiturati, fenotijazini) može se povećati hipotenzijski učinak perindoprila i bisoprolola.

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Pri istodobnoj primjeni odreĎenih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorom, krvni se tlak može još više sniziti.

Istodobna primjena bisoprolola s anesteticima može dovesti do slabljenja refleksne tahikardije i povećanog rizika od pojave hipotenzije.

Simpatomimetici

Beta-simpatomimetici (npr. izoprenalin, dobutamin): istodobna primjena s bisoprololom može umanjiti učinak oba lijeka. Simpatomimetici koji aktiviraju i beta- i alfa-adrenergičke receptore (npr. norepinefrin, epinefrin): istodobna primjena s bisoprololom može istaknuti vazokonstrikcijske učinke tih lijekova posredovane alfa-adrenoreceptorima, koji dovode do povišenja krvnog tlaka i pogoršanja intermitentne klaudikacije. Smatra se da su takve interakcije vjerojatnije kod primjene neselektivnih beta-blokatora.

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne učinke ACE inhibitora.

Povezano s bisoprololom

Antagonisti kalcijskih kanala dihidropiridinskog tipa poput felodipina i amlodipina

Istodobna primjena može povećati rizik od hipotenzije, a ne može se isključiti ni povećan rizik od daljnjeg pogoršanja funkcije ventrikula u bolesnika sa zatajivanjem srca.

Antiaritmici skupine III (npr. amiodaron)

Može pojačati učinak na vrijeme atrioventrikularnog provoĎenja.

Parasimpatomimetički lijekovi

Istodobna primjena može produljiti vrijeme atrioventrikularnog provoĎenja i povećati rizik od bradikardije.

Topički beta-blokatori (npr. kapi za oči za liječenje glaukoma) Istodobna primjena može povećati sistemski učinak bisoprolola.

Glikozidi digitalisa

Usporena srčana frekvencija, produljeno vrijeme atrioventrikularnog provoĎenja.

Povezano s perindoprilom

Baklofen

6049264309301Pojačan antihipertenzivni učinak. Pratiti vrijednosti krvnog tlaka i uskladiti dozu antihipertenziva ako je potrebno.

Diuretici koji ne štede kalij

U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom može prekomjerno sniziti. Mogućost hipotenzijskog učinka može se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila, koje se potom povećavaju.

U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje manjom dozom lijeka koja se postupno povećava.

U liječenju zatajivanja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti s vrlo malom dozom, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij.

U svim slučajevima, tijekom prvih nekoliko tjedana terapije ACE inhibitorom mora se pratiti funkcija bubrega (razine kreatinina).

Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton)

S eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama izmeĎu 12,5 mg i 50 mg dnevno i s malim dozama ACE inhibitora:

U liječenju srčanog zatajivanja od II. do IV. stupnja (NYHA) s ejekcijskom frakcijom < 40% u bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridržavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova.

Prije početka kombinirane terapije treba provjeriti postoje li hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje razina kalija i kreatinina i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

Istodobna primjena koja zahtijeva pažnju

Povezano s bisoprololom

Meflokin

Pojačan rizik pojave bradikardije.

Inhibitori monoaminooksidaze (osim MAO-B inhibitora)

Pojačan hipotenzivni učinak beta blokatora, te povećan rizik od hipertenzivne krize.

Povezano s perindoprilom

Soli zlata

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene pri istodobnoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrijev aurotiomalat) i ACE inhibitora, uključujući i perindopril.

Trudnoća

Na temelju postojećih podataka pojedinačnih komponenti, primjena lijeka Bisonessa se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće te je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja.

Bisoprolol

6049264790699Bisoprolol ima farmakološke učinke koji mogu uzrokovati štetne učinke na trudnoću i/ili fetus/novoroĎenče (smanjenje placentarne perfuzije što se povezuje sa zaostajanjem u rastu, unutarmaterničnom smrti, pobačajem ili preranim porodom te nuspojave (npr. hipoglikemija i bradikardija) koje se mogu pojaviti u fetusa ili novoroĎenčeta). Ako je nužno liječenje blokatorima beta-adrenoreceptora prednost treba dati selektivnim blokatorima beta-1-adrenoreceptora.

60492649817100

Bisoprolol se ne smije uzimati u trudnoći osim ako to nije neophodno. Ako se smatra da je liječenje bisoprololom neophodno treba pratiti uteroplacentarni protok krvi i rast fetusa. U slučaju štetnih učinaka na trudnoću ili fetus, treba razmotriti alternativno liječenje. NovoroĎenče treba pomno pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardije obično se očekuju unutar prva 3 dana.

Perindopril

Epidemiološki dokazi o riziku teratogenosti nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu konačni; meĎutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na zamjenske antihipertenzivne terapije koje imaju utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se dijagnosticira trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ako je primjereno, započeti zamjensku terapiju. Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost u ljudi (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporavanje osifikacije kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). Ako je došlo do izloženosti ACE inhibitoru od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje. Dojenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pomno pratiti zbog hipotenzije (vidjeti takoĎer dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Ne preporučuje se primjena lijeka Bisonessa tijekom dojenja.

Nije poznato izlučuje li se bisoprolol u majčino mlijeko. Stoga se primjena bisoprolola tijekom dojenja ne preporučuje.

Budući da ne postoje podaci o primjeni perindoprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poželjno liječenje započeti s lijekovima koji imaju ustanovljen bolji sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito u novoroĎenčadi i nedonoščadi.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o utjecaju lijeka Bisonessa na plodnost.

Bisonessa ne utječe izravno na upravljanje motornim vozilima ili strojevima, no individualno se u nekih bolesnika mogu javiti poteškoće zbog sniženja krvnog tlaka, osobito na početku liječenja ili nakon promjene lijekova ili u kombinaciji s uzimanjem alkohola.

Posljedica toga može biti smanjenje sposobnosti za upravljanje vozilima i strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave s bisoprololom su glavobolja, omaglica, pogoršanje zatajenja srca, hipotenzija, hladni udovi, mučnina, povraćanje, bolovi u abdomenu, proljev, konstipacija, astenija i umor.

Najčešće nuspojave s perindoprilom prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka na tržište su: glavobolja, omaglica, vrtoglavica, parestezije, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, mučnina, povraćanje, bolovi u abdomenu, proljev, konstipacija, disgeuzija, dispepsija, osip, svrbež, grčevi mišića i astenija.

Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene nuspojave uočene su tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka u promet s bisoprololom ili perindoprilom koji se uzimaju zasebno, a klasificirane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i sljedećoj učestalosti:

- Vrlo često (≥ 1/10)

- Često (≥ 1/100 i < 1/10)

- Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) - Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)

- Vrlo rijetko (< 1/10 000)

13

- Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

60492649817100

832104-2301860MedDRA Klasifikacija organskih sustava Nuspojave Učestalost Bisoprolol Perindopril Pretrage Porast vrijednosti ureje u krvi - Manje često* Porast vrijednosti kreatinina u krvi - Manje često* Povišene vrijednosti jetrenih enzima Rijetko Rijetko Povišene vrijednosti serumskog bilirubina - Rijetko Povišeni trigliceridi Rijetko - Pad vrijednosti hemoglobina i hematokrita (vidjeti dio 4.4) - Vrlo rijetko Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Padovi - Manje često* *Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave zabilježene iz spontanih prijava **Ovi simptomi javljaju se naročito na početku liječenja. Obično su blagi i obično nestaju za 1-2 tjedna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325910900988485930Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema podataka o predoziranju lijekom Bisonessa u ljudi.

Bisoprolol

Simptomi

Općenito, najčešći znakovi koji se mogu očekivati pri predoziranju beta-blokatorima su bradikardija, hipotenzija, bronhospazam, akutna insuficijencija srca i hipoglikemija. Zasada je prijavljeno samo nekoliko slučajeva predoziranja bisoprololom (maksimalna doza: 2000 mg) u bolesnika koji boluju od hipertenzije i/ili koronarne arterijske bolesti srca gdje su opaženi bradikardija i/ili hipotenzija; svi bolesnici su se oporavili. Postoje velike inter-individualne varijacije u osjetljivosti na pojedinačnu visoku dozu bisoprolola, a bolesnici sa zatajivanjem srca su najvjerojatnije vrlo osjetljivi.

Liječenje

U slučaju predoziranja treba prekinuti uzimanje bisoprolola i početi sa suportivnim i simptomatskim liječenjem.

Vrlo malo dostupnih podataka ukazuje da se bisoprolol teško uklanja dijalizom. Prema očekivanom farmakološkom djelovanju i preporukama za beta-blokatore, ako je klinički opravdano, potrebno je provesti slijedeće opće mjere:

Bradikardija: intravenski primijeniti atropin. Ako je odgovor nedostatan, oprezno se može dati i izoprenalin ili neki drugi lijek s pozitivnim kronotropnim svojstvima. U nekim slučajevima može biti neophodna ugradnja transvenskog elektrostimulatora srca.

Hipotenzija: intravenski primijeniti tekućinu i vazokonstriktore. Intravenska primjena glukagona može biti korisna.

AV blok (drugog ili trećeg stupnja): bolesnika treba pažljivo pratiti i primijeniti izoprenalin u infuziji

ili uvesti transvenski elektrostimulator srca.

16

Akutno pogoršanje zatajivanja srca: intravenska primjena diuretika, inotropnih lijekova i vazodilatatora.

Bronhospazam: Primijeniti terapiju bronhodilatatorima poput izoprenalina, beta2-simpatomimetika i/ili aminofilina.

Hipoglikemija: intravenska primjena glukoze.

Perindopril

Simptomi

Vrlo je malo dostupnih podataka o prekomjernom doziranju u ljudi. MeĎu simptome povezane s predoziranjem ACE inhibitorima ubrajaju se hipotenzija, cirkulatorni šok, poremećaji elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, omaglica, anksioznost i kašalj.

Liječenje

Preporučeno liječenje pri predoziranju je intravenska infuzija 0,9%-tne otopine natrijevog klorida (9 mg/ml). Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u položaj predviĎen za stanje šoka. Ako je

moguće, valja razmotriti i davanje infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina. Perindopril se iz sistemskog krvotoka može ukloniti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). Postavljanje stimulatora srca indicirano je u slučaju bradikardije koja ne reagira na liječenje. Treba neprekidno provjeravati vitalne znakove, te razinu serumskih elektrolita i kreatinina.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, ATK oznaka: C09BX02.

Mehanizam djelovanja

Bisoprolol

Bisoprolol je visoko selektivan blokator beta1-adrenoreceptora bez intrinzičke stimulirajuće i relevantne aktivnosti na stabilizaciju membrane. Pokazuje samo nizak afinitet za beta2-receptor glatkih mišića bronha i krvnih žila te za beta2-receptore kod metaboličke regulacije. Stoga se ne očekuje da će bisoprolol utjecati na otpor dišnih puteva i metaboličke učinke posredovane beta2-receptorima. Njegova beta1 selektivnost proteže se izvan terapijskog raspona doze.

Perindopril

Perindopril je inhibitor enzima koji katalizira pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II (ACE). Enzim konvertaza, ili kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava pretvorbu angiotenzina I u vazokonstrikcijski angiotenzin II, kao i pretvorbu vazodilatatora bradikinina u nedjelatni heptapeptid. Inhibicijom ACE smanjuje se razina angiotenzina II u plazmi, zbog čega raste aktivnost renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege pri oslobaĎanju renina), a smanjuje se lučenje aldosterona. Budući da ACE inaktivira bradikinin, inhibicijom ACE povećava se i sistemska i lokalna aktivnost sustava kalikrein-kinin (a time i aktivacija prostaglandinskog sustava). Moguće je da taj mehanizam pridonosi djelovanju ACE inhibitora na snižavanje krvnog tlaka i da je djelomice odgovoran za neke od njihovih nuspojava (npr. kašalj).

Perindopril djeluje putem svog djelatnog metabolita perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju sposobnost inhibicije ACE in vitro.

Farmakodinamički učinci

Bisoprolol

Bisoprolol nema izražene negativne inotropne učinke.

Maksimalni učinak bisoprolola postiže se za 3-4 sata nakon primjene. Zbog poluvremena života od 10-12 sati, bisoprolol djeluje 24 sata.

Maksimalan učinak bisoprolola na sniženje povišenog tlaka općenito se postiže za 2 tjedna.

Pri akutnoj primjeni u bolesnika s koronarnom bolešću srca bez kroničnog zatajivanja srca bisoprolol smanjuje srčanu frekvenciju i udarni volumen, a na taj način i minutni volumen i potrošnju kisika. Kod dugotrajne primjene smanjuje se početno povećan periferni otpor. Jedan od mogućih mehanizama antihipertenzivnog djelovanja beta-blokatora je inhibicija aktivnosti renina u plazmi.

Bisoprolol smanjuje odgovor na aktivnost simpatičkog adrenergičkog sustava blokadom beta-receptora u srcu. To uzrokuje smanjenje srčane frekvencije i kontraktilnosti te na taj način smanjuje potrošnju kisika u miokardu, što predstavlja poželjno djelovanje u bolesnika s anginom pektoris uzrokovanom koronarnom bolešću srca.

Perindopril

Hipertenzija

Perindopril djeluje pri svim stupnjevima hipertenzije: blagoj, umjerenoj, teškoj; dokazano je sniženje i sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka i u ležećem i u uspravnom položaju.

Perindopril smanjuje otpor u perifernim krvnim žilama, čime snižava krvni tlak. Posljedica toga je pojačan protok krvi kroz periferne krvne žile, bez utjecaja na srčanu frekvenciju.

Protjecanje krvi kroz bubrege u pravilu se pojačava, pri čemu glomerularna filtracija (GFR) u pravilu ostaje nepromijenjena.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Bisoprolol

U ispitivanje CIBIS II bilo je uključeno ukupno 2647 bolesnika. Od njih je 83% (n=2202) imalo zatajivanje srca stupnja NYHA III, a 17% (n=445) stupnja NYHA IV. Svi su imali stabilno simptomatsko sistoličko zatajivanje srca (ejekcijska frakcija ≤35%, na temelju ehokardiografskog nalaza). Ukupni mortalitet smanjen je sa 17,3% na 11,8% (relativno smanjenje za 34%). Zabilježeno je smanjenje učestalosti iznenadne smrti (3,6% naprama 6,3%, relativno smanjenje za 44%) kao i smanjenje broja epizoda zatajivanja srca koje zahtijevaju hospitalizaciju (12% naprama 17,6%, relativno smanjenje za 36%). Konačno, prikazano je značajno poboljšanje funkcionalnog statusa prema NYHA klasifikaciji. Tijekom uvoĎenja i titracije doze bisoprolola zabilježena je hospitalizacija zbog bradikardije (0,53%), hipotenzije (0,23%) i akutne dekompenzacije (4,97%), ali ne češće nego u skupini koja je primala placebo (0%, 0,3% te 6,74%). Broj moždanih udara s fatalnim ishodom ili posljedičnim invaliditetom iznosio je 20 u skupini koja je primala bisoprolol i 15 u skupini koja je primala placebo.

Ispitivanjem CIBIS III obuhvaćeno je 1010 bolesnika u dobi od ≥ 65 godina s blagim do umjerenim kroničnim zatajivanjem srca (NYHA stupanj II ili III) i ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke ≤35%, koji prethodno nisu bili liječeni ACE inhibitorima, beta-blokatorima ili blokatorima receptora angiotenzina. Bolesnici su liječeni kombinacijom bisoprolola i enalaprila tijekom 6 do 24 mjeseca nakon početne 6-mjesečne terapije ili bisoprololom ili enalaprilom.

60492641274178Pokazao se trend prema većoj učestalosti pogoršanja kroničnog zatajivanja srca kad se u inicijalnom 6- mjesečnom razdoblju primjenjivao bisoprolol. U analizi podataka prema planu ispitivanja nije ustanovljena neinferiornost početne terapije bisoprololom u odnosu na početnu terapiju enalaprilom, iako su u obje strategije početnog liječenja kroničnog zatajivanja srca ustanovljene slične stope primarne kombinirane mjere ishoda (kombinirana mjera ishoda: broj smrti i hospitalizacija na kraju studije), tj. 32,4% u skupini koja se početno liječila bisoprololom te 33,1% u skupini koja se početno liječila enalaprilom (populacija prema planu ispitivanja). Ispitivanje je pokazalo da se bisoprolol može koristiti i u starijih bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca, s blagim ili umjerenim oblikom bolesti.

Perindopril

Hipertenzija

Perindopril djeluje pri svim stupnjevima hipertenzije: blagoj, umjerenoj, teškoj; dokazano je sniženje i sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka i u ležećem i u uspravnom položaju.

Perindopril smanjuje otpor u perifernim krvnim žilama, čime snižava krvni tlak. Posljedica toga je pojačan protok krvi kroz periferne krvne žile, bez utjecaja na srčanu frekvenciju.

Protjecanje krvi kroz bubrege u pravilu se pojačava, pri čemu glomerularna filtracija (GFR) u pravilu ostaje nepromijenjena.

Antihipertenzijska je aktivnost najveća 4-6 sati nakon jednokratne doze, a održava se tijekom 24 sata: najslabije djelovanje iznosi oko 87-100% vršnog djelovanja.

Krvni se tlak snižava brzo. U bolesnika koji odgovaraju na liječenje, normalizacija se postiže unutar mjesec dana i održava se bez pojave tahifilaksije.

Nakon obustave lijeka ne javlja se povratni („rebound“) učinak. Perindopril smanjuje hipertrofiju lijeve klijetke.

PotvrĎeno je da perindopril u čovjeka djeluje vazodilatacijski. Poboljšava elastičnost velikih arterija i smanjuje omjer tunica media: lumen malih arterija.

Kada se daje kao dodatno liječenje u kombinaciji s tiazidnim diureticima, postiže se aditivni oblik sinergije. Kombinacijom inhibitora ACE i tijazida smanjuje se i rizik od hipokalijemije izazvane upotrebom diuretika.

Bolesnici sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću srca

Ispitivanje EUROPA bilo je multicentrično, meĎunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u trajanju od 4 godine.

Dvanaest tisuća dvjesto osamnaest (12 218) bolesnika starijih od 18 godina bilo je randomizirano na dobivanje perindopril tert-butilamina od 8 mg (što odgovara 10 mg perindoprilarginina) (n=6110) ili placeba (n=6108).

Bolesnici ispitivane populacije imali su dokazanu koronarnu arterijsku bolest srca bez dokazanih kliničkih znakova zatajivanja srca. Ukupno je 90% bolesnika prethodno preboljelo srčani infarkt i/ili se podvrglo koronarnoj revaskularizaciji. Većina bolesnika ispitivani lijek dobila je uz uobičajenu terapiju koja je uključivala antitrombocitne lijekove, hipolipemike i betablokatore.

Glavni kriterij učinkovitosti bio je sastavljen od kardiovaskularnog mortaliteta, nefatalnog srčanog infarkta i/ili srčanog zastoja poslije kojeg je bolesnik uspješno oživljen. Liječenje perindopril tert-butilaminom u dozi od 8 mg jedanput na dan (što odgovara 10 mg perindoprilarginina) dovelo je do značajnog apsolutnog smanjenja u pogledu primarnog ishoda od 1,9% (smanjenje relativnog rizika za 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

U bolesnika sa srčanim infarktom i/ili revaskularizacijom u anamnezi u pogledu primarnog ishoda zabilježeno je apsolutno smanjenje od 2,2%, što odgovara smanjenju relativnog rizika za 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p<0,001) u usporedbi s placebom.

U podskupini bolesnika liječenih beta-blokatorima, definiranih u post-hoc analizi ispitivanja EUROPA, dodavanje perindoprila beta-blokatorima (n=3789) je pokazalo značajno apsolutno smanjenje od 2,2% (smanjenje relativnog rizika 24%, 95%CI [9,5; 36,4]) u usporedbi s beta-blokatorima primijenjenim bez perindoprila (n=3745) ishoda sastavljenog od kardiovaskularnog mortaliteta, nefatalnog srčanog infarkta i/ili srčanog zastoja poslije kojeg je bolesnik uspješno oživljen.

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

6049264629817ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne

ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o primjeni lijeka Bisonessa u djece.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Bisonessa u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hipertenzije, stabilne koronarne arterijske bolesti srca i kroničnog zatajivanja srca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Brzina i omjer apsorpcije bisoprolola i perindoprila u lijeku Bisonessa bitno se ne razlikuju u odnosu na brzinu i opseg apsorpcije bisoprolola i perindoprila uzetih samostalno u monoterapiji.

Bisoprolol

Apsorpcija

Bisoprolol se gotovo potpuno (>90%) apsorbira iz probavnog sustava, a s obzirom na slab učinak prvog prolaza (oko 10%), bioraspoloživost mu nakon oralne primjene iznosi oko 90%.

Distribucija

Volumen raspodjele iznosi 3,5 l/kg. Oko 30% bisoprolola veže se za proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija

Bisoprolol se iz tijela izlučuje na dva načina. Oko 50% se metabolizira u jetri do nedjelatnih metabolita, koji se potom izlučuju bubrezima. Preostalih 50% izlučuje se bubrezima u nemetaboliziranom obliku. Ukupni klirens iznosi oko 15 l/h. Poluvrijeme u plazmi je 10-12 sati, a djelovanje traje 24 sata pri doziranju jedanput na dan.

Posebne populacije

Kinetika bisoprolola je linearna i ovisi o dobi bolesnika.

Budući da se eliminacija zbiva u jednakom opsegu i u jetri i u bubrezima, bolesnicima s oštećenom jetrenom funkcijom ili s insuficijencijom bubrega dozu ne treba prilagoĎavati. Farmakokinetika u bolesnika sa stabilnim zatajivanjem srca i oštećenom jetrenom ili bubrežnom funkcijom nije ispitana. U bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca (NYHA stupanj III) zabilježene su više plazmatske razine bisoprolola i duže poluvrijeme elimimnacije lijeka iz plazme u odnosu na zdrave dobrovoljce. Maksimalna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 64±21 ng/ml pri dnevnoj dozi od 10 mg, a poluvrijeme je 17±5 sati.

Perindopril

Apsorpcija

Perindopril se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, a vršna se koncentracija postiže za 1 sat. Poluvrijeme života perindoprila u plazmi iznosi 1 sat.

Distribucija

Volumen distribucije nevezanog perindoprilata iznosi oko 0,2 l/kg. Vezanje na proteine perindoprilata je oko 20%, prvenstveno na konvertazu angiotenzina, i ovisno je o koncentraciji.

Biotransformacija

Perindopril je predlijek. Oko 27% ukupne količine primijenjenog perindoprila pretvara se u djelatni metabolit perindoprilat. Osim djelatnog perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet metabolita koji su nedjelatni. Vršna koncentracija perindoprilata u plazmi postiže se za 3 do 4 sata.

Budući da se uzimanjem hrane smanjuje pretvorba u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, perindoprilarginin treba peroralno uzimati u jednokratnoj dnevnoj dozi, ujutro prije jela.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminira u urin, a poluvrijeme života nevezane frakcije je oko 17 sati, pa se stanje ravnoteže postiže unutar 4 dana.

Linearnost

Dokazana je linearna povezanost izmeĎu doze perindoprila i izloženosti u plazmi.

Posebne populacije

Eliminacija perindoprilata je sporija u starijih osoba i bolesnika sa zatajivanjem srca ili bubrega. U bolesnika s insuficijencijom bubrega poželjno je prilagoĎavanje doze, ovisno o stupnju insuficijencije (klirens kreatinina).

Klirens perindoprilata pri dijalizi iznosi 70 ml/min.

Kinetika perindoprila promijenjena je u bolesnika s cirozom: jetreni klirens matične molekule je prepolovljen. No količina nastalog perindoprilata se ne smanjuje te dozu ne treba prilagoĎavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Bisoprolol

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. Ispitivanja reprodukcijske toksikologije bisoprolola nisu pokazala utjecaj na plodnost i reprodukciju.

Kao i drugi beta-blokatori, bisoprolol je u visokim dozama bio toksičan za majku (smanjen unos hrane i smanjenje tjelesne mase) i embrij, odnosno fetus (povećana resorpcija, manja težina potomka pri okotu, kasniji fizički razvoj), ali nije bio teratogen.

Perindopril

Ispitivanja kronične toksičnosti pri peroralnoj primjeni (štakori i majmuni) pokazala su da je ciljni organ bubreg, a njegova oštećenja reverzibilna.

Nije uočena mutagenost ni u ispitivanjima in vitro ni in vivo.

Ispitivanja reprodukcijske toksikologije (štakori, miševi, kunići i majmuni) nisu uputila ni na kakav znak embriotoksičnosti ni teratogenosti.

No pokazalo se da su inhibitori konvertaze angiotenzina, kao skupina, imali neželjenih učinaka na kasni fetalni razvoj, uzrokujući smrt ploda i priroĎene promjene u glodavaca i kunića: uočena je pojava žarišta u bubregu i povećana postnatalna smrtnost. Nije bilo utjecaja na plodnost mužjaka niti ženke štakora.

Dugoročnim ispitivanjima nisu uočeni znaci kancerogenosti u štakora ni u miševa.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

6049264469385Bisonessa sadrži poznate djelatne tvari, bisoprolol i perindopril. Bisonessa će se propisivati kao neposredna zamjena za pojedinačne doze bisoprolola i perindoprila, te posljedično tome, ne postoji povećana izloženosti za okoliš.

60492649817100

Jezgra tablete – Intragranularno kalcijev klorid heksahidrat natrijev karbonat

celuloza, mikrokristalična

Jezgra tablete – Ekstragranularno laktoza hidrat

kukuruzni škrob, prethodno geliran silicijev dioksid, koloidni, bezvodni karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Film ovojnica

smjesa za ovojnicu (polidekstroza, kalcijev karbonat, hipromeloza, talk, trigliceridi)

Nije primjenjivo.

2 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Blister (OPA/Al/PE+sredstvo za sušenje-Al/PE folija): 10, 30, 50, 60, 90 i 100 tableta, u kartonskoj kutiji.

Blister (OPA/Al/PE+sredstvo za sušenje-Al/PE folija), kalendarsko pakiranje: 7, 28, 56 i 98 tableta, u kartonskoj kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Bisonessa sadrži dvije djelatne tvari, bisoprololfumarat i perindoprilarginin u jednoj tableti:

- Bisoprololfumarat pripada skupini lijekova koji se zovu beta blokatori. Beta blokatori usporavaju otkucaje srca, čime omogućuju bolji rad srca i olakšavaju pumpanje krvi kroz tijelo.

- Perindoprilarginin je inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitor). Djeluje tako da širi krvne žile, čime omogućava Vašem srcu da kroz njih lakše potiskuje krv.

Bisonessa se koristi za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije) i/ili za smanjenje rizika od srčanih dogaĎaja, kao npr. srčani infarkt, u bolesnika sa stabilnom koronarnom bolešću srca (stanja kada je opskrba krvlju srca smanjena ili blokirana) koji su već preboljeli srčani infarkt i/ili koji su podvrgnuti zahvatu da bi se poboljšalo protok krvi u srcu na taj način da se prošire njegove krvne žile.

Nemojte uzimati lijek Bisonessa

- ako ste alergični na bisoprolol ili na bilo koji drugi beta-blokator, na perindopril ili na bilo koji drugi ACE inhibitor, ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),

- ako imate zatajivanje srca koje se iznenada pogoršalo i/ili zahtijeva bolničko liječenje,

- ako imate kardiogeni šok (ozbiljno akutno stanje srca koje uzrokuje vrlo nizak krvni tlak), - ako imate odreĎena stanja srca koja uzrokuju vrlo spore ili nepravilne otkucaje srca

(atrioventrikularni blok drugog ili trećeg stupnja, sinusatrijski blok, sindrom bolesnog sinusnog čvora),

- ako imate usporenu srčanu frekvenciju, - ako imate vrlo nizak krvni tlak,

- ako bolujete od teške astme ili druge teške kronične bolesti pluća,

- ako imate teške probleme s cirkulacijom u Vašim udovima (kao što je Raynaudov sindrom), koji mogu uzrokovati trnce, bljedilo ili modru boju prstiju šake i ili stopala,

- ako imate neliječeni feokromocitom, rijetki tumor (srži) nadbubrežne žlijezde,

- ako imate metaboličku acidozu, stanje kad postoji previše kiseline u krvi,

- ako ste doživjeli simptome poput piskanja pri disanju, oticanje lica, jezika ili grla, intenzivan svrbež ili izražen kožni osip, a koji su povezani s prethodnim uzimanjem inhibitora enzima konvertaze angiotenzina (ACE inhibitora) ili ako ste Vi ili član Vaše obitelji doživjeli ove simptome pod bilo kakvim uvjetima (stanje koje se naziva angioedem - vrsta koprivnjače s naglim oticanjem lica i vrata),

- ako ste više od 3 mjeseca trudni (bolje je ne uzimati lijek Bisonessa u ranoj trudnoći – pogledajte dio „Trudnoća“),

- ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren,

- ako primate dijalizu ili bilo kakvu drugu vrstu filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se koristi, Bisonessa možda nije prikladna za Vas.

- ako imate poteškoće s bubrezima kada je smanjena njihova opskrbe krvlju (stenoza bubrežne arterije),

- ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi u liječenju zatajenja srca jer je povećan rizik za nastanak angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat) (pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“ i „Drugi lijekovi i Bisonessa“).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Bisonessa: - ako bolujete od šećerne bolesti (dijabetesa),

- ako imate poteškoće s bubrezima (uključujući transplantaciju bubrega) ili ako idete na hemodijalizu,

- ako imate poteškoće s jetrom,

- ako imate stenozu aorte i mitralnog zalistka (suženje glavne krvne žile koja izlazi iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja opskrbljuje bubrege krvlju),

- ako imate povišenu razinu hormona aldosterona u krvi (primarni aldosteronizam),

- ako imate zatajivanje srca ili drugih poteškoća sa srcem kao što su manji poremećaji srčanog ritma ili teški bolovi u prsima pri mirovanju (Prizmentalova angina),

- bolujete od kolagenske vaskularne bolesti (bolesti vezivnog tkiva) npr. sistemskog eritemskog lupusa ili sklerodemije,

- ako ste na dijeti sa smanjenim sadržajem soli ili uzimate nadomjestke soli koji sadržavaju kalij (previše kalija u krvi može uzrokovati promjene u broju otkucaja srca),

- ako ste nedavno imali proljev ili ste povraćali, ili ste dehidrirani (Bisonessa može uzrokovati pad vrijednosti krvnog tlaka),

- ako se morate podvrgnuti postupku afereze LDL-a (postupak pomoću kojeg se kolesterol odstranjuje iz krvi pomoću aparata),

- ako se spremate podvrgnuti ili idete na postupak desenzibilizacije radi ublažavanja alergije na ubode pčela i osa,

- ako postite ili ste na strogoj dijeti,

- ako ćete biti u anesteziji i/ili idete na veliku operaciju,

- ako imate bilo kakve poteškoće s cirkulacijom u rukama ili nogama, - ako imate astmu ili drugu kroničnu bolest pluća,

- ako imate (ili ste imali) psorijazu,

- ako imate tumor nadbubrežne žlijezde (feokromocitom),

- ako imate poremećaj rada štitnjače (Bisonessa može prikriti simptome preaktivne štitnjače),

- ako imate angioedem (teška alergijska reakcija s oticanjem lica, usana, jezika ili grla što može imati za posljedicu otežano gutanje ili disanje). Ovo se može javiti bilo kada tijekom liječenja. Ako Vam se razviju takvi simptomi, treba odmah prekinuti s uzimanjem lijeka Bisonessa i odmah se javiti svom liječniku.

- ako ste pripadnik crne rase možete imati veći rizik za nastanak angioedema i ovaj lijek može biti manje učinkovit u smanjenju Vašeg krvnog tlaka nego kod pripadnika drugih rasa,

- ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.

- aliskiren.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima. Pogledajte takoĎer informacije pod naslovom „Nemojte uzimati lijek Bisonessa“.

- ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, povećan je rizik za nastanak angioedema: - racekadotril (primjenjuje se za liječenje proljeva),

- sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostale lijekove koji pripadaju skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori mTOR-a (primjenjuju se za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa i za liječenje raka),

- sakubitril (dostupan u fiksnoj kombinaciji s valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajnog zatajenja srca,

- linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i druge lijekove koji pripadaju skupini koja se naziva gliptini (za liječenje dijabetesa).

Nemojte naglo prekinuti uzimanje lijeka Bisonessa budući da to može uzrokovati ozbiljno pogoršanje stanja Vašeg srca. Liječenje se ne smije naglo prekinuti, osobito u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću srca.

Obavijestite svog liječnika ako ste (ili planirate ostati) trudni. Liječenje s lijekom Bisonessa ne preporučuje se u ranoj trudnoći te se ne smije uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće budući da može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu ako ga uzimate nakon trećeg mjeseca trudnoće (pogledajte dio „Trudnoća“).

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Bisonessa u djece i adolescenata do 18 godina se ne preporučuje.

Drugi lijekovi i Bisonessa

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Drugi lijekovi mogu utjecati na učinkovitost liječenja s lijekom Bisonessa ili Bisonessa može mijenjati učinkovitost drugih lijekova. Ovakva vrsta interakcije može imati za posljedicu manju učinkovitost jednog ili oba lijeka. TakoĎer može povećati učestalost nuspojava ili njihovu ozbiljnost.

Obavezno obavijestite svojeg liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

- lijekovi koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka ili bolesti srca (kao amiodaron, amlodipin, klonidin, glikozidi digitalisa, diltiazem, dizopiramid, felodipin, flekainid, lidokain, metildopa, moksonidin, prokainamid, propafenon, kinidin, rilmenidin, verapamil),

- drugi lijekovi za liječenje visokog tlaka, uključujući blokatore angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (vidjeti takoĎer informacije pod naslovima „Nemojte uzimati lijek Bisonessa“ i „Upozorenja i mjere opreza“) ili diuretike (lijekove koji povećavaju izlučivanje mokraće proizvedene u bubrezima),

- lijekovi koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid), nadomjestci kalija ili soli koje sadrže kalij, drugi lijekovi koji mogu povećati razinu kalija u Vašem tijelu (poput heparina, lijeka koji se upotrebljava za razrjeĎivanje krvi; trimetoprima i kotrimoksazola, poznat još kao i trimetoprim/sulfametoksazol za liječenje infekcije uzrokovane bakterijama),

- lijekovi koji štede kalij, a koriste se u liječenju zatajivanja srca: eplerenon i spironolakton pri dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan,

- simpatomimetici koji se koriste u liječenju šoka (adrenalin, noradrenalin, dobutamin, izoprenalin, efedrin),

- estramustin koji se koristi u liječenju raka,

- lijekovi koji se često primjenjuju u liječenju proljeva (racekadotril) ili za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lijekovi koji

pripadaju skupini koja se naziva inhibitori mTOR-a). Pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“.

- sakubitril/valsartan (primjenjuje se u liječenju dugotrajnog zatajenja srca). Pogledajte dijelove „Nemojte uzimati lijek Bisonessa“ i „Upozorenja i mjere opreza“.

- litij za liječenje manije ili depresije,

- neki lijekovi za liječenje depresije kao što su imipramin, amitriptilin, inhibitori monoamin oksidaze (MAO) (osim inhibitora MAO-B),

- neki lijekovi za liječenje shizofrenije (antiphihotici),

- neki lijekovi za liječenje epilepsije (fenitoin, barbiturati poput fenobarbitala), - anestetici tijekom kirurških zahvata,

- vazodilatatori, uključujući nitrate (lijekovi koji šire krvne žile), - trimetoprim za liječenje infekcija,

- imunosupresivi (lijekovi koji smanjuju obrambeni mehanizam tijela), poput ciklosporina i takrolimusa, koji se koriste u liječenju autoimunih bolesti ili nakon transplantacije u svrhu sprječavanja odbacivanja organa,

- alopurinol za liječenje gihta,

- parasimpatomimetici, koji se koriste za liječenje stanja poput Alzheimerove bolesti ili glaukoma,

- beta-blokatori, koji se primjenjuju lokalno za liječenje glaukoma (povišeni očni tlak), - meflokin, koji se koristi za sprječavanje ili liječenje malarije,

- baklofen za liječenje krutosti mišića koja se pojavljuje kod bolesti poput multiple skleroze, - soli zlata, osobito u intravenskoj primjeni (koriste se u liječenju simptoma reumatoidnog

artritisa),

- lijekovi koji se koriste u liječenju šećerne bolesti poput inzulina, metformina, linagliptina, saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina,

- nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i) poput ibuprofena ili diklofenaka ili visoke doze acetilsalicilatne kiseline za liječenje artritisa, glavobolje, bolova ili upale.

Bisonessa s hranom, pićem i alkoholom

Poželjno je uzimati bisoprolol/perindopril prije obroka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate obavijestiti svog liječnika ako mislite da ste trudni (ili biste mogli zatrudnjeti). Vaš liječnik će Vam obično savjetovati da prestanete uzimati lijek Bisonessa prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i savjetovat će Vam da uzimate drugi lijek umjesto lijeka Bisonessa. Bisonessa se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati ako ste trudni više od 3 mjeseca, jer može ozbiljno naškoditi Vašem djetetu ako se koristi nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ako dojite ili ćete započeti s dojenjem. Bisonessa se ne preporučuje majkama koje doje, a liječnik Vam može odabrati drugu terapiju ako želite dojiti, osobito ako Vam je dijete novoroĎenče ili je prijevremeno roĎeno.

Upravljanje vozilima i strojevima

Bisonessa obično ne utječe na budnost, ali se mogu javiti omaglica ili slabost u nekih bolesnika kao posljedica pada krvnog tlaka, osobito na početku liječenja ili pri promjeni lijeka, kao i u kombinaciji s uzimanjem alkohola. Dogodi li se to Vama, Vaša sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima može biti umanjena.

Bisonessa sadrži natrij i laktozu

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je jedna tableta jedanput na dan. Progutajte tabletu s čašom vode, ujutro prije jela.

U nekim slučajevima liječnik Vam može propisati jednu polovicu tablete lijeka Bisonessa jedanput na dan, ujutro prije jela.

Primjena u bolesnika s oštećenjem bubrega

Primjena lijeka Bisonessa se ne preporučuje ako imate umjereno ili teško oštećenje bubrega.

Primjena u djece i adolescenata

Ne preporučuje se primjena lijeka u djece i adolescenata.

Ako uzmete više lijeka Bisonessa nego što ste trebali

Ako uzmete više tableta nego što Vam je propisano, odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku. Pri predoziranju najvjerojatnije će se sniziti krvni tlak, što se može očitovati omaglicom ili nesvjesticom (ako se to dogodi, lezite tako da Vam glava bude položena nisko, a noge budu na povišenom), ozbiljno otežanim disanjem, nevoljnim drhtanjem (zbog snižene vrijednosti šećera u krvi) i usporenim radom srca.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Bisonessa

Važno je da lijek uzimate redovito zbog njegovog boljeg djelovanja. Ako zaboravite uzeti jednu dozu lijeka Bisonessa, uzmite slijedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Bisonessa

Nemojte naglo prekinuti uzimati lijek Bisonessa niti mijenjati dozu, a da se najprije ne posavjetujete sa svojim liječnikom budući da to može uzrokovati ozbiljno pogoršanje stanja Vašeg srca. Liječenje se ne smije naglo prekinuti, osobito u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću srca.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prekinite uzimanje lijeka i obratite se odmah svom liječniku ako se kod Vas pojave bilo koje od sljedećih nuspojava:

- teška omaglica ili nesvjestica zbog niskog krvnog tlaka (često - može se javiti u do 1 na 10 osoba),

- pogoršanje zatajivanja srca što uzrokuje pojačan osjećaj nedostatka zraka i/ili zadržavanje tekućine (često - može se javiti u do 1 na 10 osoba),

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, poteškoće u disanju (angioedem) (manje često - može se javiti u do 1 na 100 osoba),

- iznenadno piskanje pri disanju, bolovi u prsima, stezanje u prsima ili poteškoće u disanju (bronhospazam) (manje često - može se javiti u do 1 na 100 osoba),

- neuobičajeno brzo ili nepravilno lupanje srca, bolovi u prsima (angina) ili infarkt (vrlo rijetko - može se javiti u do 1 na 10 000 osoba),

- slabost u rukama ili nogama, ili poteškoće s govorom koji mogu biti znak mogućeg moždanog udara (vrlo rijetko - može se javiti u do 1 na 10 000 osoba),

- upala gušterače koja može uzrokovati teške bolove u trbuhu i leĎima povezano s općim lošim osjećajem (vrlo rijetko - može se javiti u do 1 na 10 000 osoba),

- žuta boja kože ili bjeloočnice (žutica) koja može biti znak hepatitisa (vrlo rijetko - može se javiti u do 1 na 10 000 osoba),

- kožni osip koji obično počinje s crvenim mrljama na licu, rukama ili nogama koji jako svrbe (multiformni eritem) (vrlo rijetko - može se javiti u do 1 na 10 000 osoba).

Bisonessa se obično dobro podnosi, ali, kao sa bilo kojim lijekom, ljudi mogu doživjeti različite nuspojave, osobito na početku liječenja.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, kao i onu koja nije navedena u ovoj uputi, obratite se odmah liječniku ili ljekarniku:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - usporen rad srca.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - glavobolja,

- omaglica,

- vrtoglavica,

- poremećaji okusa, - trnci i bockanje,

- osjećaj trnaca ili obamrlosti dlanova ili stopala, - poremećaji vida,

- tinitus (zujanje u ušima),

- osjećaj hladnoće dlanova ili stopala, - kašalj,

- nedostatak zraka,

- želučano-crijevni poremećaji poput mučnine, povraćanja, bolova u trbuhu, loše probave (dispepsije), proljeva, zatvora,

- alergijske reakcije kao što su kožni ospi, svrbež, - grčevi u mišićima,

- osjećaj zamora, - umor.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): - promjene raspoloženja,

- poremećaj spavanja,

- depresija,

- suhoća usta,

- jak svrbež ili teški kožni osip, - nakupina mjehurića po koži,

- povećana osjetljivost kože na sunčevo svjetlo (reakcije fotosenzitivnosti), - znojenje,

- poteškoće s bubrezima, - impotencija,

- prekomjeran broj eozinofila (vrste bijelih krvnih stanica), - pospanost,

- padanje u nesvijest, - osjećaj lupanja srca, - ubrzan rad srca,

- nepravilan rad srca (poremećaji provoĎenja),

- upala stijenke krvnih žila (vaskulitis), - omaglica pri ustajanju,

- mišićna slabost,

- artralgija (bolovi u zglobovima), - mijalgija (bolovi u mišićima),

- bol u prsima, - slabost,

- lokalizirana oteklina (periferni edem), - vrućica,

- padovi,

- promjene u laboratorijskim nalazima: povišena razina kalija u krvi koja se vraća na normalu nakon prekida liječenja, niska razina natrija, vrlo niska razina šećera u krvi (hipoglikemija) u bolesnika koji boluju od šećerne bolesti, povišene razine ureje i kreatinina u krvi.

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba): - akutno zatajenje bubrega,

- tamna mokraća, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji. To mogu biti simptomi stanja koje se naziva neodgovarajuće izlučivanje antidiuretskog hormona (SIADH).

- smanjena količina mokraće ili prestanak mokrenja, - navale crvenila,

- noćne more, halucinacije,

- smanjeno lučenje suza (suhoća očiju), - problemi sa sluhom,

- upala jetre što može uzrokovati žutilo kože ili bjeloočnica, - alergijska hunjavica, kihanje,

- reakcije nalik alergijskim kao što su svrbež, crvenilo, osip, - pogoršanje psorijaze,

- promjene u laboratorijskim nalazima: povišena razina jetrenih enzima, povišena razina bilirubina u serumu, razine masnoća izvan granica normale.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba): - smetenost,

- iritacija i crvenilo očiju (konjunktivitis),

- eozinofilna pneumonija (rijetka vrsta upale pluća),

- upala gušterače (koje može uzrokovati teške bolove u trbuhu i leĎima), - opadanje kose,

- pojava ili pogoršanje ljuskastog kožnog osipa (psorijaza); osip nalik psorijazi,

- poremećaji krvi kao smanjeni broj bijelih i crvenih krvnih stanica, niski hemoglobin, niski broj trombocita.

Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

- promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaudov fenomen).

Ako Vam se jave ovi simptomi, odmah se javite svom liječniku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Bisonessa sadrži

- Djelatne tvari su bisoprololfumarat i perindoprilarginin.

Jedna tableta sadrži 10 mg bisoprololfumarata (što odgovara 8,49 mg bisoprolola) i 10 mg perindoprilarginina (što odgovara 6,790 mg perindoprila).

- Drugi sastojci su:

U jezgri tablete: kalcijev klorid heksahidrat, natrijev karbonat, mikrokristalična celuloza, laktoza hidrat, prethodno geliran kukuruzni škrob, koloidni bezvodni silicijev dioksid, umrežena karmelozanatrij i magnezijev stearat.

U film ovojnici: polidekstroza, kalcijev karbonat, hipromeloza, talk, trigliceridi. Pogledajte dio 2 „Bisonessa sadrži natrij i laktozu“.

Kako Bisonessa izgleda i sadržaj pakiranja

Bijele ili gotovo bijele, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete, s urezom na jednoj strani tablete. Na jednoj strani udjela tableta je označena s B, a na drugoj strani s 4. Dimenzije tablete: cca. 12 mm × 6 mm. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Bisonessa je dostupna u pakiranjima koji sadrže:

- 10, 30, 50, 60, 90, i 100 tableta u blisterima.

- 7, 28, 56 i 98 tableta u blisterima, kalendarsko pakiranje.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10000 Zagreb

Proizvođači

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova je uputa je zadnji puta revidirana u kolovozu 2025.