Bimzelx*

4. KLINIČKI PODACI

Plak psorijaza

Bimzelx je indiciran za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Psorijatični artritis

Bimzelx, sam ili u kombinaciji s metotreksatom, indiciran je za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa u odraslih koji su imali neodgovarajući odgovor ili koji nisu podnosili jedan ili više

antireumatskih lijekova koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD).

Aksijalni spondiloartritis

Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)

Bimzelx je indiciran za liječenje odraslih osoba s aktivnim neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom s objektivnim znakovima upale na koje ukazuju povišene razine C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili magnetska rezonancija (MR), a koji nisu postigli odgovarajući odgovor ili ne podnose nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).

Ankilozantni spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)

Bimzelx je indiciran za liječenje odraslih osoba s aktivnim ankilozantnim spondilitisom koji nisu postigli odgovarajući odgovor ili ne podnose konvencionalnu terapiju.

Gnojni hidradenitis (hidradenitis suppurativa, HS)

Bimzelx je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog hidradenitisa (acne inversa) u odraslih s neodgovarajućim odgovorom na konvencionalnu sistemsku terapiju HS-a (vidjeti dio 5.1).

Bimzelx je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je Bimzelx indiciran.

Doziranje

Plak psorijaza

Preporučena doza za odrasle bolesnike s plak psorijazom je 320 mg (primijenjena kao 2 supkutane injekcije od 160 mg ili 1 supkutana injekcija od 320 mg) u 0., 4., 8., 12., 16. tjednu i svakih 8 tjedana nakon toga.

8823961165Psorijatični artritis

Preporučena doza za odrasle bolesnike s aktivnim psorijatičnim artritisom iznosi 160 mg (primijenjeno kao 1 supkutana injekcija od 160 mg) svaka 4 tjedna.

900684163062Za bolesnike s psorijatičnim artritisom s istodobnom umjerenom do teškom plak psorijazom, preporučena doza ista je kao za plak psorijazu [320 mg (primijenjeno kao 2 supkutane injekcije od 160 mg ili 1 supkutana injekcija od 320 mg) u 0., 4., 8., 12., 16. tjednu i svakih 8 tjedana nakon toga]. Nakon 16 tjedana preporučuje se redovita procjena djelotvornosti i ako se ne može održati dovoljan klinički odgovor u zglobovima, može se razmotriti prijelaz na 160 mg svaka 4 tjedna.

Aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA i AS)

Preporučena doza za odrasle bolesnike s aksijalnim spondiloartritisom je 160 mg (primijenjena kao 1 supkutana injekcija od 160 mg) svaka 4 tjedna.

Gnojni hidradenitis

Preporučena doza za odrasle bolesnike s gnojnim hidradenitisom je 320 mg (primijenjena kao 2 supkutane injekcije od 160 mg ili 1 supkutana injekcija od 320 mg) svaka 2 tjedna do 16. tjedna i svaka 4 tjedna nakon toga.

Za gore navedene indikacije, potrebno je razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji nisu pokazali poboljšanje nakon 16 tjedana liječenja.

Posebne populacije

Bolesnici s plak psorijazom i prekomjernom tjelesnom težinom

U nekih bolesnika s plak psorijazom (uključujući psorijatični artritis s istodobnom umjerenom do teškom psorijazom) i tjelesnom težinom ≥ 120 kg koji nisu dostigli potpuni klirens kože u 16.

tjednu, primjena doze od 320 mg svaka 4 tjedna nakon 16. tjedna može dodatno poboljšati odgovor na liječenje (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Bimekizumab nije ispitivan u tim populacijama bolesnika. Na temelju farmakokinetike bimekizumaba prilagodba doze ne smatra se potrebnom (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bimekizumaba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Ovaj lijek se primjenjuje supkutanom injekcijom. Doza od 320 mg može se dati kao 2 supkutane injekcije od 160 mg ili 1 supkutana injekcija od 320 mg.

Odgovarajuća područja za injekciju uključuju bedro, abdomen i nadlakticu. Mjesta primjene injekcije treba mijenjati, a injekcije se ne smiju davati u psorijatične plakove ili područja na kojima je koža osjetljiva, prekrivena modricom, eritematozna ili otvrdnula. Primjenu u nadlakticu smije obavljati samo zdravstveni radnik ili njegovatelj.

Napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica ne smije se tresti.

Nakon odgovarajuće poduke o tehnici supkutanog ubrizgavanja bolesnici mogu sami sebi davati injekcije lijeka Bimzelx u napunjenoj štrcaljki ili napunjenoj brizgalici ako njihov liječnik procijeni da je to prikladno, uz medicinsko praćenje po potrebi. Bolesnike treba uputiti da ubrizgaju cijelu količinu lijeka Bimzelx prema uputama za uporabu navedenim u uputi o lijeku.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti dio 4.4).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Infekcije

Bimekizumab može povećati rizik od infekcija kao što su infekcije gornjeg dišnog sustava i oralna

kandidijaza (vidjeti dio 4.8).

Potreban je oprez kad se razmatra primjena bimekizumaba u bolesnika s kroničnom infekcijom ili anamnezom rekurentnih infekcija. Liječenje bimekizumabom ne smije se započeti u bolesnika koji imaju bilo koju klinički važnu aktivnu infekciju sve dok se infekcija ne povuče ili nije odgovarajuće liječena (vidjeti dio 4.3).

Bolesnike liječene bimekizumabom potrebno je uputiti da potraže savjet liječnika ako se pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na pojavu infekcije. Ako se u bolesnika razvije infekcija, bolesnika je potrebno pažljivo nadzirati. Ako infekcija postane ozbiljna ili ne odgovara na standardnu terapiju, liječenje treba prekinuti dok se infekcija ne povuče.

Procjena na tuberkulozu (TBC) prije uvođenja liječenja

Prije uvođenja liječenja bimekizumabom potrebno je utvrditi imaju li bolesnici TBC infekciju. Bimekizumab se ne smije davati bolesnicima s aktivnim TBC-om (vidjeti dio 4.3). Bolesnike koji primaju bimekizumab potrebno je nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivnog TBC-a. Potrebno je uzeti u obzir antituberkuloznu terapiju prije uvođenja bimekizumaba u bolesnika koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu TBC, a u kojih se ne može potvrditi da su bili odgovarajuće liječeni.

Upalna bolest crijeva

Kod primjene bimekizumaba prijavljeni su slučajevi novonastale upalne bolesti crijeva ili egzacerbacija postojećih (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena bimekizumaba u bolesnika s upalnom bolesti crijeva. Ako se u bolesnika razviju znakovi i simptomi upalne bolesti crijeva ili dođe do egzacerbacije postojeće upalne bolesti crijeva, primjenu bimekizumaba treba prekinuti i uvesti odgovarajuće liječenje.

Preosjetljivost

Kod primjene inhibitora IL-17 opažene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije. Ako nastupi ozbiljna reakcija preosjetljivosti, potrebno je odmah prekinuti primjenu bimekizumaba i uvesti odgovarajuću terapiju.

Cijepljenja

Prije uvođenja terapije bimekizumabom potrebno je razmotriti dovršetak odgovarajućih programa imunizacije prema dobi u skladu s važećim smjernicama za imunizaciju.

U bolesnika liječenih bimekizumabom ne smiju se davati živa cjepiva.

Bolesnici liječeni bimekizumabom mogu primati inaktivirana ili neživa cjepiva. Zdrave osobe koje su primile jednu dozu od 320 mg bimekizumaba dva tjedna prije cijepljenja inaktiviranim sezonskim cjepivom protiv gripe imali su slične odgovore antitijela u usporedbi s osobama koje prije cijepljenja nisu primale bimekizumab.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 0,4 mg polisorbata 80 u jednoj jedinici volumena od 1 ml otopine. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Nema izravnih dokaza za ulogu IL-17A ili IL-17F u ekspresiji enzima CYP450. Stvaranje nekih enzima CYP450 je potisnuto povišenim razinama citokina tijekom kronične upale. Prema tome, protuupalne terapije poput terapije bimekizumabom koji je inhibitor IL-17A i IL-17F mogu dovesti do normalizacije razina CYP450 uz istodobnu smanjenu izloženost lijekovima koje metabolizira CYP450. Stoga se ne može isključiti klinički relevantan učinak na supstrate CYP450 s uskim terapijskim indeksom čija se doza individualno prilagođava (npr. varfarin). Pri uvođenju terapije bimekizumabom u bolesnika koji se liječe ovim vrstama lijekova potrebno je uzeti u obzir terapijsko praćenje koncentracije lijeka.

Analize podataka populacijske farmakokinetike ukazuju na to da istodobna primjena konvencionalnih antireumatskih lijekova koji modificiraju tijek bolesti (engl. conventional disease modifying antirheumatic drugs, cDMARD), uključujući metotreksat, ili prethodno izlaganje biološkim lijekovima nemaju klinički značajan utjecaj na klirens bimekizumaba.

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s bimekizumabom (vidjeti dio 4.4).

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 17 tjedana nakon liječenja.

Trudnoća

Podaci o primjeni bimekizumaba u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Bimzelx tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se bimekizumab u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Treba donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu/suzdržavanju od liječenja lijekom Bimzelx uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist od liječenja za ženu.

Plodnost

Nije se ocjenjivao učinak bimekizumaba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Bimzelx ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave bile su infekcije gornjeg dišnog sustava (14,5 %, 14,6 %, 16,3 % odnosno 8,8 % kod plak psorijaze, psorijatičnog artritisa, aksijalnog spondiloartritisa (axSpA) odnosno gnojnog hidradenitisa) i oralna kandidijaza (7,3 %, 2,3 %, 3,7 % odnosno 5,6 % kod PSO-a, PsA-a, axSpA-a odnosno HS-a).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i prijava nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 1) klasificirane su prema MedDRA klasifikaciji po organskim sustavima i učestalosti, kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Ukupno 5862 bolesnika liječena su bimekizumabom u slijepim i otvorenim kliničkim ispitivanjima plak psorijaze (PSO), psorijatičnog artritisa (PsA), aksijalnog spondiloartritisa (nr-axSpA i AS) i gnojnog hidradenitisa (HS), predstavljajući izloženost od 11 468,6 bolesnik-godina. Od tog broja, preko 4660 bolesnika bilo je izloženo bimekizumabu najmanje godinu dana. Ukupno, sigurnosni profil bimekizumaba konzistentan je u svim indikacijama.

Tablica 1: Popis nuspojava

972311-3924908Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Infekcije i infestacije vrlo često infekcije gornjih dišnih puteva često oralna kandidijaza, tinea infekcije, infekcije uha, infekcije herpes simpleksom, orofaringealna kandidijaza, gastroenteritis, folikulitis, vulvovaginalna gljivična infekcija (uključujući vulvovaginalnu kandidijazu) manje često kandidijaza sluznice i kože (uključujući kandidijazu jednjaka), konjunktivitis Poremećaji krvi i limfnog sustava manje često neutropenija Poremećaji živčanog sustava često glavobolja Poremećaji probavnog sustava manje često upalna bolest crijeva Poremećaji kože i potkožnog tkiva često osip, dermatitis i ekcem, akne Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često reakcije na mjestu injekcijea, umor a) uključuje: eritem, reakciju, edem, bol, oticanje, hematom na mjestu injekcije.

Opis izdvojenih nuspojava

Infekcije

U placebom kontroliranom razdoblju faze III kliničkih ispitivanja plak psorijaze, infekcije su prijavljene u 36,0 % bolesnika liječenih bimekizumabom do 16 tjedana u usporedbi

s 22,5 % bolesnika liječenih placebom. Ozbiljne infekcije javile su se u 0,3 % bolesnika liječenih bimekizumabom i 0 % bolesnika liječenih placebom.

Većina infekcija sastojala se od blagih do umjerenih infekcija gornjeg dišnog sustava koje nisu bile ozbiljne, poput nazofaringitisa. U bolesnika liječenih bimekizumabom opažene su veće stope oralne i orofaringealne kandidijaze konzistentne s mehanizmom djelovanja (7,3 % odnosno 1,2 % u odnosu na 0 % u bolesnika liječenih placebom). Više od 98 % slučajeva nije bilo ozbiljno, bilo je blage ili umjerene težine i nije zahtijevalo prekid liječenja. Nešto veća incidencija oralne kandidijaze prijavljena je u bolesnika < 70 kg (8,5 % naspram 7,0 % u bolesnika ≥ 70 kg).

Tijekom cijelog razdoblja liječenja u ispitivanjima faze III za plak psorijazu, infekcije su prijavljene u 63,2 % bolesnika liječena bimekizumabom (120,4 na 100 bolesnik-godina). Ozbiljne infekcije

prijavljene su u 1,5 % bolesnika liječenih bimekizumabom (1,6 na 100 bolesnik-godina) (vidjeti dio 4.4).

Stope infekcije opažene u kliničkim ispitivanjima faze III PsA-a i axSpA-a (nr-axSpA i AS) bile su slične onima opaženim kod plak psorijaze, osim stopa oralnih i orofaringealnih kandidijaza u bolesnika liječenih bimekizumabom, koje su bile niže na 2,3 % odnosno 0 % kod PsA-a i 3,7 % odnosno 0,3 % kod axSpA-a u usporedbi s 0 % s placebom.

Stope infekcije opažene kod HS-a u kliničkim ispitivanjima faze III bile su slične onima opaženim kod ostalih indikacija. U placebom kontroliranom razdoblju, stope oralne i orofaringealne kandidijaze u bolesnika liječenih bimekizumabom bile su 7,1 % odnosno 0 %, u usporedbi s 0 % u bolesnika koji su dobivali placebo.

Neutropenija

Kod primjene bimekizumaba u kliničkim ispitivanjima faze III za plak psorijazu opažena je neutropenija. Tijekom cijelog razdoblja liječenja u ispitivanjima faze III, neutropenija stupnja 3/4 opažena je u 1 % bolesnika liječenih bimekizumabom.

Učestalost neutropenije u kliničkim ispitivanjima PsA-a, axSpA-a (nr-axSpA i AS) i HS-a bile su slične onima opaženim u ispitivanjima plak psorijaze.

Većina slučajeva bila je prolazne prirode i nije zahtijevala prekid liječenja. Nije bilo ozbiljnih infekcija povezanih s neutropenijom.

Preosjetljivost

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, primijećene su kod primjene inhibitora IL-17.

Imunogeničnost

Plak psorijaza

Približno 45 % bolesnika s plak psorijazom liječenih bimekizumabom do 56 tjedana prema preporučenom režimu primjene (320 mg svaka 4 tjedna do 16. tjedna i 320 mg svakih 8 tjedana nakon toga) razvilo je antitijela na lijek. U bolesnika koji su razvili antitijela na lijek

približno 34 % (16 % svih bolesnika liječenih bimekizumabom) imalo je antitijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća.

Psorijatični artritis

Otprilike 31 % bolesnika s psorijatičnim artritisom liječenih bimekizumabom u preporučenom režimu doziranja (160 mg svaka 4 tjedna) do 16 tjedana imalo je antitijela na lijek. Od bolesnika koji su imali antitijela na lijek, oko 33 % (10 % svih bolesnika liječenih bimekizumabom) imalo je antitijela koja su bila klasificirana kao neutralizirajuća. Do 52. tjedna, oko 47 % bolesnika s psorijatičnim artritisom koji nisu primali biološki antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti (engl. biologic disease-modifying anti-rheumatic drug, bDMARD) u ispitivanju BE OPTIMAL liječenih bimekizumabom u preporučenom režimu doziranja (160 mg svaka 4 tjedna) imalo je antitijela na lijek. Od bolesnika s antitijelima na lijek, oko 38 % (18 % svih bolesnika u ispitivanju BE OPTIMAL liječenih bimekizumabom) imalo je antitijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća.

Aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA i AS)

Približno 57 % bolesnika s nr-axSpA koji su primali bimekizumab do 52 tjedna u preporučenoj dozi (160 mg svaka 4 tjedna) imalo je antitijela na lijek. Od bolesnika s antitijelima na lijek, približno 44 % (25 % svih bolesnika koji su primali bimekizumab) bolesnika imalo je antitijela koja su klasificirana

kao neutralizirajuća.

Približno 44 % bolesnika s AS-om koji su primali bimekizumab do 52 tjedna u preporučenoj dozi (160 mg svaka 4 tjedna) imalo je antitijela na lijek. Od bolesnika s antitijelima na lijek, približno 44 % (20 % svih bolesnika koji su primali bimekizumab) bolesnika imalo je antitijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća.

Gnojni hidradenitis

Približno 59 % bolesnika s HS-om koji su primali bimekizumab do 48 tjedana u preporučenoj dozi (320 mg svaka 2 tjedna do 16. tjedna i 320 mg svaka 4 tjedna nakon toga) razvilo je antitijela na lijek. Od bolesnika koji su razvili antitijela na lijek, približno 63 % (37 % svih bolesnika koji su primali bimekizumab) bolesnika imalo je antitijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća.

Ni u jednoj indikaciji nije zabilježeno da je klinički značajan utjecaj na klinički odgovor bio povezan s razvojem antitijela na bimekizumab, a povezanost između imunogenosti i štetnih događaja nastalih tijekom liječenja nije jasno utvrđena.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Izloženost je ograničena kod starijih osoba.

Prilikom primjene bimekizumaba, kod starijih bolesnika mogla bi postojati veća vjerojatnost pojave određenih nuspojava, poput oralne kandidijaze, dermatitisa i ekcema.

U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja faze III plak psorijaze, oralna kandidijaza opažena je u 18,2 % bolesnika ≥ 65 godina naspram 6,3 % u bolesnika < 65 godina, dermatitis i ekcem u 7,3 % bolesnika ≥ 65 godina naspram 2,8 % u bolesnika < 65 godina.

U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja faze III psorijatičnog artritisa, oralna kandidijaza opažena je u 7,0 % bolesnika ≥ 65 godina naspram 1,6 % u bolesnika < 65 godina, dermatitis i ekcem u 1,2 % bolesnika ≥ 65 godina naspram 2,0 % u bolesnika < 65 godina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3637788323077900684483097Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U kliničkim ispitivanjima primijenjene su jednokratne doze od 640 mg intravenski ili 640 mg supkutano, i zatim 320 mg supkutano svaka dva tjedna za pet doza, a bez pojave toksičnosti koja bi ograničavala dozu. U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC21

Mehanizam djelovanja

Bimekizumab je humanizirano monoklonsko IgG1/κ antitijelo koje se selektivno veže s visokim afinitetom za citokine IL-17A, IL-17F i IL-17AF blokirajući njihovu interakciju s receptorskim kompleksom IL-17RA/IL-17RC. Povišene koncentracije IL-17A i IL-17F sudjeluju u patogenezi

nekoliko imunološki posredovanih upalnih bolesti uključujući plak psorijazu, psorijatični artritis, aksijalni spondiloartritis i gnojni hidradenitis. Citokini IL-17A i IL-17F surađuju i/ili su u sinergiji s drugim upalnim citokinima kako bi inducirali upalu. Citokin IL-17F u značajnoj količini proizvode urođene imunološke stanice. Ta proizvodnja može biti neovisna o IL-23. Bimekizumab inhibira proupalne citokine, što dovodi do normalizacije upale kože i značajnog smanjenja lokalne i sistemske upale, a posljedica toga je poboljšanje kliničkih znakova i simptoma povezanih sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom i gnojnim hidradenitisom. Kod in vitro modela pokazalo se da bimekizumab inhibira ekspresiju gena povezanih sa psorijazom, proizvodnju citokina, migraciju upalnih stanica i patološku osteogenezu u većoj mjeri nego što to čini samo inhibicija IL-17A.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Plak psorijaza

Sigurnost i djelotvornost bimekizumaba ispitivana je u 1480 bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom u tri multicentrična, randomizirana, placebom i/ili aktivnim komparatorom kontrolirana ispitivanja faze III.

Bolesnici su imali najmanje 18 godina, rezultat na ljestvici Indeks površine i stupnja težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12 i površinu tijela (eng. Body Surface Area, BSA) zahvaćenu psorijazom (PSO) ≥ 10 %, rezultat Globalne procjene ispitivača (eng. Investigators Global Assessment, IGA) ≥ 3 na ljestvici od 5 bodova i bili su kandidati za sistemsku terapiju psorijaze i/ili fototerapiju. Djelotvornost i sigurnost bimekizumaba procijenjene su naspram placeba i ustekinumaba (BE VIVID – PS0009), naspram placeba (BE READY – PS0013) i naspram adalimumaba (BE SURE - PS0008).

U ispitivanju BE VIVID procijenjeno je 567 bolesnika tijekom 52 tjedna, a bolesnici su randomizirani na primanje ili 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna, ustekinumaba (45 mg ili 90 mg, ovisno o težini bolesnika, na početku ispitivanja i u 4. tjednu, a zatim svakih 12 tjedana) ili placeba u

početnih 16 tjedana, a nakon toga 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna.

U ispitivanju BE READY procijenjeno je 435 bolesnika tijekom 56 tjedana. Bolesnici su randomizirani na primanje 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna ili placeba. U 16. tjednu bolesnici koji su postigli odgovor PASI 90 ušli su u 40-tjedno randomizirano razdoblje povlačenja (engl. withdrawal). Bolesnici prvobitno randomizirani na 320 bimekizumaba mg svaka 4 tjedna bili su ponovno randomizirani na ili 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna ili na 320 mg bimekizumaba svakih 8 tjedana ili na placebo (tj. povlačenje liječenja bimekizumabom). Bolesnici koji su prvobitno randomizirani na placebo nastavili su primati placebo pod uvjetom da su imali odgovor PASI 90. Bolesnici koji nisu postigli odgovor PASI 90 u 16. tjednu prebačeni su u skupinu pribjegavanja liječenju (engl. escape) s otvorenom primjenom lijeka i primali 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna tijekom 12 tjedana. Bolesnici kod kojih je došlo do relapsa (nisu postigli odgovor PASI 75) tijekom randomiziranog razdoblja povlačenja također su ušli u skupinu 12-tjednog pribjegavanja liječenju.

U ispitivanju BE SURE procijenjeno je 478 bolesnika tijekom 56 tjedana. Bolesnici su randomizirani na primanje ili 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna do 56. tjedna, 320 mg bimekizumaba

svaka 4 tjedna do 16. tjedna, a nakon toga 320 mg bimekizumaba svakih 8 tjedana do 56. tjedna ili adalimumaba prema preporuci u informacijama o lijeku do 24. tjedna, a nakon toga 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna do 56. tjedna.

Početne značajke ispitanika bile su konzistentne u sva 3 ispitivanja: bolesnici su bili većinom muškarci (70,7 %) i bijelci (84,1 %), prosječne dobi od 45,2 godine (od 18 do 83 godina) i 8,9 % imalo je ≥

65 godina. Medijan početne vrijednosti BSA bio je 20 %, medijan početnog rezultata PASI bio je 18, a početni rezultat IGA bio je težak u 33 % bolesnika. Medijan početnih rezultata za stavke bol, svrbež i ljuštenje u Dnevniku simptoma bolesnika (eng. Patient Symptoms Diary, PSD) bio je u rasponu

od 6 do 7 na ljestvici od 0-10 bodova, a medijan početnog Indeksa kvalitete života kod dermatoloških bolesnika (eng. Dermatology Life Quality Index, DLQI) bio je 9.

U sva 3 ispitivanja 38 % bolesnika prethodno je primilo biološku terapiju; 23 % primilo je najmanje jedan anti-IL17 lijek (bili su isključeni bolesnici s prethodnom neuspješnom anti-IL17 terapijom) dok je 13 % primilo najmanje jedan TNF-antagonist. Dvadeset i dva posto nije bilo prethodno liječeno niti jednom sistemskom terapijom (uključujući nebiološke i biološke lijekove), a 39 % bolesnika prethodno je primilo fototerapiju ili fotokemoterapiju.

Djelotvornost bimekizumaba procijenjena je u odnosu na utjecaj na kožnu bolest općenito, specifična mjesta na tijelu (vlasište, nokti, dlanovi i tabani), simptome koje su prijavili bolesnici i utjecaj na kvalitetu života. Dvije koprimarne mjere ishoda u sva 3 ispitivanja bile su udio bolesnika koji su postigli 1) odgovor PASI 90 i 2) odgovor IGA „čisto ili gotovo čisto“ (IGA 0/1 s najmanje dva boda poboljšanja od početne vrijednosti) u 16. tjednu. U sva 3 ispitivanja odgovor PASI 100, IGA 0 u 16. tjednu i odgovor PASI 75 u 4. tjednu bili su sekundarne mjere ishoda.

Kožna bolest općenito

Liječenje bimekizumabom dovelo je do značajnog poboljšanja u svim mjerama ishoda za djelotvornost u usporedbi s placebom, ustekinumabom ili adalimumabom u 16. tjednu. Glavni rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 2.

Tablica 2: Sažetak kliničkih odgovora u BE VIVID, BE READY i BE SURE

	BE VIVID	BE READY	BE SURE
	Placebo	Bimekizumab	Ustekinumab	Placebo	Bimekizumab	Bimekizumab 320 mg Q4W (N = 319)	Adalimuma b
PASI 100 16. tjedan	0 (0,0)	188 (58,6)a	34 (20,9)	1 (1,2)	238 (68,2)a	194 (60,8)a	38 (23,9)
PASI 90 16. tjedan	4 (4,8)	273 (85,0)a, b	81 (49,7)	1 (1,2)	317 (90,8)a	275 (86,2)a	75 (47.2)
PASI 75 4. tjedan 16. tjedan	2 (2,4) 6 (7,2)	247 (76,9)a, b 296 (92,2)	25 (15,3) 119 (73,0)	1 (1,2) 2 (2,3)	265 (75,9)a 333 (95,4)	244 (76,5)a 295 (92,5)	50 (31,4) 110 (69,2)
IGA 0 16. tjedan	0 (0,0)	188 (58,6)a	36 (22,1)	1 (1,2)	243 (69,6)a	197 (61,8)	39 (24,5)
IGA 0/1 16. tjedan	4 (4,8)	270 (84,1)a, b	87 (53,4)	1 (1,2)	323 (92,6)a	272 (85,3)a	91 (57,2)
Apsolutni PASI ≤ 2 16. tjedan	3 (3,6)	273 (85,0)	84 (51,5)	1 (1,2)	315 (90,3)	280 (87,8)	86 (54,1)
PSD poboljšanje boli ≥ 4 (N) 16. tjedan	(N = 48)	(N = 190)	(N = 90)	(N = 49)	(N = 209)	(N = 222)	(N = 92)
PSD poboljšanje svrbeža ≥ 4 (N)	(N = 53)	(N = 222)	(N = 104)	(N = 60)	(N = 244)	(N = 248)	(N = 107)
PSD poboljšanje ljuštenja ≥ 4 (N)	(N=56)	(N = 225)	(N = 104)	(N=65)	(N = 262)	(N = 251)	(N = 109)

Bimekizumab 320 mg Q4W = bimekizumab svaka 4 tjedna. Koristi se imputacija bolesnika bez odgovora (eng. Non-Responder Imputation, NRI) .

Odgovor IGA 0/1 definiran je kao „čisto” (0) ili „gotovo čisto” (1) s poboljšanjem u 16. tjednu za najmanje 2 kategorije od početne vrijednosti.

Odgovor IGA 0 definiran je kao „čisto” (0) s poboljšanjem u 16. tjednu za najmanje 2 kategorije od početne vrijednosti. PSD je dnevnik simptoma bolesnika koji se također naziva Mjera simptoma i utjecaja psorijaze (engl. Psoriasis Symptoms and Impacts Measure, P-SIM) kojim se mjeri težina simptoma psorijaze na ljestvici od 0 (bez simptoma) do 10 (vrlo teški

simptomi). Odgovor se definira se kao smanjenje ≥ 4 od početne vrijednosti do 16. tjedna za bol, svrbež i ljuštenje na ljestvici od 0 do 10.

a) p<0,001 naspram placeba (BE VIVID i BE READY) naspram adalimumaba (BE SURE), prilagođen za višestrukost. b) p<0,001 naspram ustekinumaba (BE VIVID), prilagođen za višestrukost.

Bimekizumab je povezan s brzim nastupom djelotvornosti. U ispitivanju BE VIVID u 2. i 4. tjednu stope odgovora PASI 90 bile su značajno veće za bolesnike liječene bimekizumabom

(12,1 % odnosno 43,6 %) u odnosu na placebo (1,2 % odnosno 2,4 %) i ustekinumab (1,2 % odnosno 3,1 %).

U ispitivanju BE VIVID u 52. tjednu bolesnici liječeni bimekizumabom (svaka 4 tjedna) postigli su značajno višu stopu odgovora od bolesnika liječenih ustekinumabom za mjere ishoda

PASI 90 (81,9 % bimekizumab naspram 55,8 % ustekinumab, p < 0,001), IGA 0/1 (78,2 % bimekizumab naspram 60,7 % ustekinumab, <0,001) i PASI 100 (64,5 % bimekizumab naspram 38,0 % ustekinumab).

Slika 1: Stope bolesnika s odgovorom PASI 90 tijekom vremena u ispitivanju BE VIVID

900429-3184520Postotak bolesnika (%) Tjedan

Placebo (N=83) BKZ 320mg Q4W (N=321) Uste (N=163)

BKZ 320 mg Q4W = bimekizumab svaka 4 tjedna; Uste = ustekinumab. Koristi se NRI.

U ispitivanju BE SURE u 24. tjednu značajno viši postotak bolesnika liječenih bimekizumabom (kombinirane skupine doziranja Q4W/Q4W i Q4W/Q8W) postigao je odgovore PASI 90 i IGA 0/1 u odnosu na adalimumab (85,6 % odnosno 86,5 % naspram 51,6 % odnosno 57,9 %, p<0,001). U 56. tjednu 70,2 % bolesnika liječenih bimekizumabom Q8W postiglo je odgovor PASI 100. Od 65 osoba koje nisu odgovorile na adalimumab u 24. tjednu (< PASI 90), 78,5 % postiglo je odgovor

PASI 90 nakon 16 tjedana liječenja bimekizumabom. Sigurnosni profil opažen u bolesnika koji su prešli s adalimumaba na bimekizumab bez razdoblja ispiranja lijeka (engl. wash-out) bio je sličan onom u bolesnika koji su započeli primjenu bimekizumaba nakon razdoblja ispiranja prethodnih sistemskih terapija.

Slika 2: Stope bolesnika s odgovorom PASI 90 tijekom vremena u ispitivanju BE SURE

900429-2413509Stopa bolesnika s odgovorom (%) Tjedan

BKZ 320mg Q4W (N=158) ADA (n=159)

BKZ 320mg Q4W/Q8W (N=161) ADA->BKZ 320mg Q4W (n=159)

BKZ 320 mg Q4W = bimekizumab svaka 4 tjedna; BKZ 320 mg Q8W = bimekizumab svakih 8 tjedana; ADA = adalimumab.

Bolesnici u skupini BKZ Q4W/Q8W prešli su sa Q4W na Q8W režim u 16. tjednu. Bolesnici u skupini ADA/BKZ 320 mg Q4W prešli su s ADA na BKZ Q4W u 24. tjednu. Koristi se NRI.

Djelotvornost bimekizumaba dokazana je bez obzira na dob, spol, rasu, trajanje bolesti, tjelesnu težinu, početnu težinu PASI i prethodno liječenje biološkim lijekom. Bimekizumab je bio djelotvoran u bolesnika koji su prethodno primali biološku terapiju, uključujući anti-TNF/anti-IL-17 terapiju te u bolesnika koji nisu prethodno primali sistemsku terapiju. Djelotvornost u bolesnika s prethodnom neuspješnom anti-IL17 terapijom nije ispitivana.

Na temelju populacijske FK/FD analize i potkrijepljeno kliničkim podacima, bolesnici s većom tjelesnom težinom (≥ 120 kg) koji nisu postigli potpuni klirens kože u 16. tjednu imali su koristi od nastavka primjene bimekizumaba u dozi od 320 mg svaka četiri tjedna (Q4W) nakon

početnih 16 tjedana liječenja. U ispitivanju BE SURE bolesnici su primali bimekizumab u dozi

od 320mg Q4W do 16. tjedna, a nakon toga ili Q4W ili svakih osam tjedana (Q8W) do 56. tjedna, bez obzira na status odgovora u 16. tjednu. Bolesnici u skupini ≥ 120 kg (N = 37) na režimu održavanja Q4W pokazali su veće poboljšanje u PASI 100 između 16. tjedna (23,5 %) i 56. tjedna (70,6 %) u odnosu na one na režimu održavanja Q8W (16. tjedan: 45,0 % naspram 56. tjedna: 60,0 %).

Poboljšanja su zabilježena kod psorijaze koja je zahvatila vlasište, nokte, dlanove i tabane u bolesnika liječenih bimekizumabom u 16. tjednu (vidjeti Tablicu 3).

900690322833 BE VIVID BE READY BE SURE Placebo Bimekizumab 320 mg Q4W Ustekinumab Placebo Bimekizumab 320 mg Q4W Bimekizumab 320 mg Q4W Adalimumab IGA vlasišta (N)a IGA vlasišta 0/1, n (%) (72) 11 (15,3) (285) 240 (84,2)b (146) 103 (70,5) (74) 5 (6,8) (310) 286 (92,3)b (296) 256 (86,5) (138) 93 (67,4) pp-IGA (N)a pp-IGA 0/1, n (%) (29) 7 (24,1) (105) 85 (81,0) (47) 39 (83,0) (31) 10 (32,3) (97) 91 (93,8) (90) 75 (83,3) (34) 24 (70,6) mNAPSI 10 0 (N)a mNAPSI 10 0, n (%) (51) 4 (7,8) (194) 57 (29,4) (109) 15 (13,8) (50) 3 (6,0) (210) 73 (34,8) (181) 54 (29,8) (95) 21 (22,1) Tablica 3: Odgovori vlasišta, palmoplantarnog područja i noktiju u ispitivanjima BE VIVID, BE READY i BE SURE u 16. tjednu

Bimekizumab 320 mg Q4W= bimekizumab svaka 4 tjedna. Korištena je imputacija bolesnika bez odgovora (NRI).

Odgovori IGA vlasišta 0/1 i pp-IGA 0/1 definirani su kao „čisto” (0) ili „gotovo čisto” (1) s poboljšanjem od ≥ 2 kategorije u odnosu na početne vrijednosti.

a) Uključuje samo bolesnike s Globalnom procjenom ispitivača (IGA) za vlasište od 2 ili većom, palmoplantarnom IGA

od 2 ili većom i rezultatom modificiranog Indeksa psorijaze noktiju i težine (eng. modified Nail Psoriasis and Severity Index, mNAPSI) > 0 na početku.

b) p < 0,001 naspram placeba, prilagođen za višestrukost

Odgovori IGA vlasišta i palmoplantarnog IGA u bolesnika liječenih bimekizumabom održani su do 52./56. tjedna. Psorijaza noktiju nastavila se poboljšavati i nakon 16. tjedna. U ispitivanju BE VIVID u 52. tjednu 60,3 % bolesnika liječenih bimekizumabom u dozi od 320 mg svaka 4 tjedna postigao je potpuni klirens noktiju (mNAPSI 100). U ispitivanju BE READY u 56.

tjednu 67,7 % i 69,8 % bolesnika s odgovorom PASI 90 u 16. tjednu postiglo je kompletan klirens noktiju primjenom bimekizumaba u dozi od 320 mg svakih 8 tjedana odnosno bimekizumaba u dozi od 320 mg svaka 4 tjedna.

Održavanje odgovora

903732318618PASI 100 PASI 90 IGA 0/1 Apsolutni PASI ≤ 2 320mg Q4W (N = 355) n (%) 320mg Q8W (N = 182) n (%) 320mg Q4W (N = 516) n (%) 320mg Q8W (N = 237) n (%) 320mg Q4W (N = 511) n (%) 320mg Q8W (N = 234) n (%) 320mg Q4W (N = 511) n (%) 320mg Q8W (N = 238) n (%) 295 (83,1) 161 (88,5) 464 (89,9) 214 (90,3) 447 (87,5) 214 (91,5) 460 (90,0) 215 (90,3) Tablica 4: Održavanje odgovora s bimekizumabom u 52. tjednu za PASI 100, PASI 90, IGA 0/1 i bolesnici s apsolutnim odgovorom PASI ≤ 2 u 16. tjednu*

* Integrirana analiza ispitivanja BE VIVID, READY i BE SURE. Koristi se NRI.

320 mg Q4W: 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna, a nakon toga 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna od 16. tjedna. 320 mg Q8W: 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna, a nakon toga 320 mg bimekizumaba svakih 8 tjedana od 16. tjedna.

Trajnost odgovora (nakon prekida primjene bimekizumaba)

900429322709Postotak bolesnika (%) Slika 3: Stope bolesnika s odgovorom PASI 90 tijekom vremena za bolesnike s odgovorom PASI 90 u 16. tjednu – randomizirano razdoblje povlačenja u ispitivanju BE READY

Tjedan

BKZ 320mg Q4W/Placebo BKZ 320mg Q4W 320mg Q8W BKZ 320mg Q4W 320mg Q4W

Koristi se NRI.

U 16. tjednu 105 sudionika u ispitivanju započelo je randomizirano razdoblje povlačenja u skupini bimekizumab 320mg Q4W/placebo, 100 u skupini bimekizumab 320mg Q4W/Q8W i 106 u skupini bimekizumab 320mg Q4W/Q4W.

U ispitivanju BE READY za bolesnike s odgovorom PASI 90 u 16. tjednu koji su ponovno randomizirani na placebo i kojima je povučeno liječenje bimekizumabom medijan vremena do relapsa, definiran kao gubitak PASI 75, iznosio je približno 28 tjedana (32 tjedna nakon posljednje doze bimekizumaba). Od tih je bolesnika 88,1 % ponovno postiglo odgovor PASI 90 unutar 12 tjedana od ponovnog početka liječenja bimekizumabom u dozi od 320 mg svaka 4 tjedna.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem / ishodi prema prijavi bolesnika

U sva 3 ispitivanja veći udio bolesnika liječenih bimekizumabom nije osjetio utjecaj psorijaze na kvalitetu života prema rezultatu Indeksa kvalitete života kod dermatoloških bolesnika (eng. Dermatology Life Quality Index, DLQI) u 16. tjednu, u odnosu na bolesnike liječene placebom i aktivnim komparatorom (Tablica 5).

Tablica 5: Kvaliteta života u ispitivanju BE VIVID, BE READY i BE SURE

972311-1285123 BE VIVID BE READY BE SURE Placebo (N = 83) n (%) Bimekizumab 320 mg Q4W (N= 321) n (%) Ustekinumab (N= 163) n (%) Placebo (N= 86) n (%) Bimekizumab 320 mg Q4W (N = 349) n (%) Bimekizumab 320 mg Q4W (N= 319) n (%) Adalimumab (N= 159) n (%) DLQI 0/1a Početak ispitivanja 3 (3,6) 16 (5,0) 5 (3,1) 4 (4,7) 11 (3,2) 10 (3,1) 13 (8,2) DLQI 0/1a 16. tjedan 10 (12,0) 216 (67,3) 69 (42,3) 5 (5,8) 264 (75,6) 201 (63,0) 74 (46,5) a) Apsolutni rezultat DLQI od 0 ili 1 ukazuje da bolest nije utjecala na kvalitetu života povezanu sa zdravljem. Koristi se NRI.

Odgovori DLQI 0/1 nastavili su se povećavati nakon 16. tjedna, a zatim su se održavali do 52./56. tjedna. U ispitivanju BE VIVID stopa odgovora DLQI 0/1 u 52. tjednu bila je 74,8 % u bolesnika liječenih bimekizumabom u dozi od 320 mg svaka 4 tjedna. U ispitivanju BE SURE u 56. tjednu 78,9 % bolesnika imalo je DLQI 0/1 s 320 mg bimekizumaba primjenjivanih svakih 8 tjedana, a 74,1 % s 320 mg bimekizumaba primjenjivanih svaka 4 tjedna.

Otvoreni nastavak ispitivanja faze 3

Bolesnici koji su završili jedno od pivotalnih ispitivanja faze 3 („matičnih ispitivanja“) mogli su se uključiti u 144-tjedni otvoreni nastavak ispitivanja (PS0014) za procjenu dugoročne sigurnosti i djelotvornosti bimekizumaba.

344 bolesnika koji su liječeni bimekizumabom u dozi od 320 mg svakih 8 tjedana (BKZ 320 mg Q8W) ili svaka 4 tjedna (BKZ 320 mg Q4W) tijekom matičnog ispitivanja i koji su postigli odgovor PASI 90 na kraju matičnog ispitivanja, primali su bimekizumab u dozi od 320 mg Q8W tijekom ispitivanja PS0014. Od njih su 293 (85,2 %) bolesnika završila 144 tjedna liječenja bimekizumabom u dozi od 320 mg Q8W. 48 bolesnika (14,0 %) prekinulo je sudjelovanje u ispitivanju tijekom razdoblja liječenja, od kojih je 21 (6,1 %) prekinuo sudjelovanje zbog štetnog događaja, a 4 (1,2 %) su prekinula sudjelovanje zbog nedostatka djelotvornosti.

Od bolesnika koji su ostali u ispitivanju, poboljšanja postignuta bimekizumabom u pogledu mjera ishoda djelotvornosti PASI 90 i IGA 0/1 u matičnim ispitivanjima održana su tijekom dodatna 144 tjedna otvorenog liječenja.

Izravno komparativno ispitivanje faze 3b naspram sekukinumaba

Djelotvornost i sigurnost bimekizumaba također su procijenjene u dvostruko slijepom ispitivanju u usporedbi sa sekukinumabom, inhibitorom IL-17A (BE RADIANT - PS0015). Bolesnici su randomizirani na primanje bimekizumaba (N = 373, 320 mg u 0., 4., 8., 12. i 16. tjednu (svaka 4 tjedna, Q4W), a zatim 320 mg svaka 4 tjedna (Q4W/Q4W) ili 320 mg svakih 8 tjedana (Q4W/Q8W)) ili sekukinumaba (N = 370, 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, a zatim 300 mg svaka 4 tjedna). Početne značajke bile su konzistentne s populacijom bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom s medijanom BSA 19 % i medijanom rezultata PASI 18.

Bolesnici liječeni bimekizumabom postigli su značajno veće stope odgovora u usporedbi sa sekukinumabom za primarnu mjeru ishoda PASI 100 (potpuno čista koža) u 16. tjednu. Značajno veće stope odgovora također su postignute bimekizumabom za sekundarnu mjeru ishoda PASI 100 u

48. tjednu (i za režim Q4W/Q4W i za režim Q4W/Q8W). Komparativne stope odgovora PASI prikazane su u Tablici 6.

Razlike u stopama odgovora između bolesnika liječenih bimekizumabom i sekukinumabom primijećene su već u 1. tjednu za PASI 75 (7,2 % odnosno 1,4 %) i već u 2. tjednu za PASI 90 (7,5 % odnosno 2,4 %).

Tablica 6: Stope odgovora PASI iz ispitivanja BE RADIANT - bimekizumab naspram sekukinumaba

	4. tjedan	16. tjedan	48. tjedana)
	Bimekizumab 320 mg Q4W	Sekukinumab	Bimekizumab 320 mg Q4W	Sekukinumab	Bimekizumab 320 mg Q4W/Q4W	Bimekizumab 320 mg Q4W/Q8W	Sekukinumab
PASI 100	52 (13,9)	23 (6,2)	230 (61,7)*	181 (48,9)	108 (73,5)*	142 (66,0)*	171 (48,3)
PASI 90	134 (35,9)	65 (17,6)	319 (85,5)	275 (74,3)	126 (85,7)	186 (86,5)	261 (73,7)
PASI 75	265 (71,0)*	175 (47,3)	348 (93,3)	337 (91,1)	134 (91,2)	196 (91,2)	301 (85,0)
Apsolutni PASI < 2	151 (40,5)	75 (20,3)	318 (85,3)	283 (76,5)	127 (86,4)	186 (86,5)	269 (76,0)

a) Podaci su iz skupine održavanja koja se sastoji od bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog liječenja u

16. tjednu ili kasnije

*p < 0,001 naspram sekukinumaba, prilagođen za višestrukost. Koristi se NRI.

Stope odgovora PASI 100 za bimekizumab i sekukinumab do 48. tjedna prikazane su na Slici 4.

Slika 4: Stopa odgovora PASI 100 tijekom vremena u ispitivanju BE RADIANT

515047-2484562Stopa odgovora (%) Tjedan

Koristi se NRI. Skupina održavanja koja se sastoji od bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog liječenja u

16. tjednu ili kasnije

Djelotvornost bimekizumaba u ispitivanju BE RADIANT bila je konzistentna s ispitivanjima BE VIVID, BE READY i BE SURE.

Otvoreni nastavak ispitivanja faze 3b

Bolesnicima je u 48. tjednu dopušteno da uđu u 96-tjedni otvoreni nastavak ispitivanja (engl. open-label extension period, OLE) i započeli su ili nastavili liječenje bimekizumabom u dozi od

320 mg svaka 4 tjedna (Q4W) ili 320 mg svakih 8 tjedana (Q8W), ovisno o statusu odgovora PASI 90

u 48. tjednu. Ispitanici koji su u početku primali bimekizumab u dozi od 320 mg Q4W tijekom OLE-a prebačeni su na bimekizumab u dozi od 320 mg Q8W u 72. tjednu ili kasnije.

231 bolesnik koji je liječen bimekizumabom u dozi od 320 mg Q8W ili bimekizumabom u dozi od 320 mg Q4W i koji su postigli odgovor PASI 90 u 48. tjednu, primali su bimekizumab u dozi od 320 mg Q8W tijekom OLE-a. Od njih je 31 (13,4 %) bolesnik prekinuo sudjelovanje u ispitivanju tijekom OLE-a, od kojih je 10 (4,3 %) prekinulo sudjelovanje zbog štetnog događaja, a 1 (0,4 %) je prekinuo sudjelovanje zbog nedostatka djelotvornosti.

116 bolesnika koji su liječeni sekukinumabom i koji su postigli odgovor PASI 90 u 48. tjednu, primali su bimekizumab u dozi od 320 mg Q8W tijekom OLE-a. Od njih su 16 (13,8 %) bolesnika prekinula sudjelovanje u ispitivanju tijekom OLE-a, od kojih je 6 (5,2 %) prekinulo sudjelovanje zbog štetnog događaja, a 1 (0,9 %) je prekinuo sudjelovanje zbog nedostatka djelotvornosti.

Od bolesnika koji su ostali u ispitivanju, poboljšanja postignuta bimekizumabom ili sekukinumabom u pogledu mjera ishoda djelotvornosti PASI 100, PASI 90, PASI 75 i PASI ≤ 2 odgovora u 48. tjednu zadržala su se na liječenju bimekizumabom u dozi od 320 mg Q8W tijekom dodatna 96 tjedna otvorenog liječenja.

Sigurnosni profil bimekizumaba do 144. tjedna bio je u skladu sa sigurnosnim profilom promatranim do 48 tjedana.

Psorijatični artritis (PsA)

Sigurnost i djelotvornost bimekizumaba procijenjene su u 1112 odraslih bolesnika (u dobi od najmanje 18 godina) s aktivnim psorijatičnim artritisom (PsA) u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja (PA0010 - BE OPTIMAL i PA0011- BE COMPLETE). Ispitivanje BE OPTIMAL uključivalo je skupinu aktivnog referentnog liječenja (adalimumab) (N=140).

U oba ispitivanja, bolesnici su imali dijagnozu aktivnog psorijatičnog artritisa tijekom najmanje 6 mjeseci na temelju Klasifikacijskih kriterija za psorijatični artritis (engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) i imali su aktivnu bolest s brojem osjetljivih zglobova (engl. tender joint count, TJC) ≥ 3 i brojem otečenih zglobova (engl. swollen joint count, SJC) ≥ 3. Bolesnici su imali dijagnozu PsA-a tijekom medijana vremena od 3,6 godina u ispitivanju BE OPTIMAL i 6,8 godina u ispitivanju BE COMPLETE. Bolesnici sa svakim podtipom PsA-a bili su uključeni u ta ispitivanja, uključujući poliartikularni simetrični artritis, oligoartikularni asimetrični artritis, predominantno distalni interfalangealni zglob, predominantni spondilitis i artritis mutilans. Početne vrijednosti bile su sljedeće: 55,9 % bolesnika imalo je ≥ 3 % površine tijela (engl. Body Surface Area, BSA) s aktivnom plak psorijazom, 10,4 % bolesnika imalo je umjerenu do tešku plak psorijazu, a 31,9 % odnosno

12,3 % imalo je entezitis i daktilitis na početku. Primarna mjera ishoda u oba ispitivanja bila je odgovor 50 prema Američkom koledžu za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR) u 16. tjednu.

Ispitivanje BE OPTIMAL procijenilo je 852 bolesnika koji prethodno nisu bili izloženi nijednom biološkom antireumatskom lijeku koji modificira tijek bolesti (bDMARD) za liječenje psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Bolesnici su bili randomizirani (3:2:1) za primanje bimekizumaba 160 mg svaka 4 tjedna do 52. tjedna ili placeba do 16. tjedna nakon čega je slijedio bimekizumab 160 mg svaka 4 tjedna do 52. tjedna ili skupinu aktivnog referentnog liječenja (adalimumab 40 mg svaka 2 tjedna) do 52. tjedna. U tom ispitivanju 78,3 % bolesnika primilo je prethodno liječenje s ≥ 1 cDMARD lijekovima, a 21,7 % bolesnika prethodno nije bilo liječeno cDMARD lijekovima. Na početku ispitivanja, 58,2 % bolesnika istodobno je primalo metotreksat (MTX), 11,3 % istodobno je primalo cDMARD lijekove koji nisu MTX, a 30,5 % nije primalo cDMARD lijekove.

Ispitivanje BE COMPLETE procijenilo je 400 bolesnika s neodgovarajućim odgovorom (nedostatak djelotvornosti) ili nepodnošenjem liječenja s 1 ili 2 inhibitora faktora nekroze tumora alfa

(anti-TNFα – IR) ili za psorijatični artritis ili za psorijazu. Bolesnici su bili randomizirani (2:1) za

primanje bimekizumaba 160 mg svaka 4 tjedna ili placeba do 16. tjedna. Na početku ispitivanja je 42,5 % bolesnika istodobno primalo MTX, 8,0 % je istodobno primalo cDMARD lijekove koji nisu MTX, a 49,5 % nije primalo cDMARD lijekove. U tom ispitivanju, 76,5 % sudionika imalo je neodgovarajući odgovor na 1 inhibitor TNFα, 11,3 % imalo je neodgovarajući odgovor na 2 inhibitora TNFα, a 12,3 % nisu podnosili inhibitore TNFα.

Znakovi i simptomi

U bolesnika koji nisu primali bDMARD lijekove (BE OPTIMAL) i anti-TNFα IR bolesnika (BE COMPLETE) liječenje bimekizumabom rezultiralo je značajnim poboljšanjem znakova i simptoma te mjerenjima aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 16. tjednu, sa sličnim stopama odgovora opaženim u obje populacije bolesnika (vidjeti Tablicu 7). Klinički su se odgovori održali do 52. tjedna u ispitivanju BE OPTIMAL kako je procijenjeno s ACR 20, ACR 50, ACR 70, MDA, PASI 90,

PASI 100 i ACR 50 / PASI 100.

Tablica 7: Klinički odgovor u ispitivanju BE OPTIMAL i BE COMPLETE

	BE OPTIMAL (bez bDMARD lijekova)	BE COMPLETE (anti TNFα-IR)
	Placebo (N=281) n (%)	BKZ 160 mg Q4W (N=431) n (%)	Razlika od placeba (95 %	Referentna skupina(e) (Adalimumab) (N=140)	Placebo (N=133) n (%)	BKZ 160 mg Q4W (N=267) n (%)	Razlika od placeba (95 % CI)(d)
ACR 20 16. tjedan 24. tjedan 52. tjedan	67 (23,8)	268 (62,2) 282 (65,4) 307 (71,2)	38,3 (31,4; 45,3)	96 (68,6) 99 (70,7) 102 (72,9)	21 (15,8)	179 (67,0)	51,2 (42,1; 60,4)
ACR 50 16. tjedan 24. tjedan 52. tjedan	28 (10,0)	189 (43,9)* 196 (45,5) 235 (54,5)	33,9 (27,4; 40,4)	64 (45,7) 66 (47,1) 70 (50,0)	9 (6,8)	116 (43,4)*	36,7 (27,7; 45,7)
ACR 70 16. tjedan 24. tjedan 52. tjedan	12 (4,3)	105 (24,4) 126 (29,2) 169 (39,2)	20,1 (14,7; 25,5)	39 (27,9) 42 (30,0) 53 (37,9)	1 (0,8)	71 (26,6)	25,8 (18,2; 33,5)
MDA(a) 16. tjedan 24. tjedan 52. tjedan	37 (13,2)	194 (45,0)* 209 (48,5) 237 (55,0)	31,8 (25,2; 38,5)	63 (45,0) 67 (47,9) 74 (52,9)	8 (6,0)	118 (44,2)*	38,2 (29,2; 47,2)
Bolesnici s ≥ 3 %	(N=140)	(N=217)		(N=68)	(N=88)	(N=176)
PASI 90 16. tjedan 24. tjedan 52. tjedan	4 (2,9)	133 (61,3)* 158 (72,8) 155 (71,4)	58,4 (49,9; 66,9)	28 (41,2) 32 (47,1) 41 (60,3)	6 (6,8)	121 (68,8)*	61,9 (51,5; 72,4)

PASI 100 16. tjedan 24. tjedan 52. tjedan	3 (2,1)	103 (47,5) 122 (56,2) 132 (60,8)	45,3 (36,7; 54,0)	14 (20,6) 26 (38,2) 33 (48,5)	4 (4,5)	103 (58,5)	54,0 (43,1; 64,8)
ACR 50/ PASI 100 16. tjedan 24. tjedan	0	60 (27,6) 68 (31,3)	NI (NI, NI)	11 (16,2) 17 (25,0)	1 (1,1)	59 (33,5)	32,4 (22,3; 42,5)
Bolesnici s	(N=47)	(N=90)
Stanje bez daktilitisa (b)	24	68 (75,6)***	24,5 (8,4;
Bolesnici s	(N=106)	(N=249)
Stanje bez entezitisa (c)	37	124 (49,8)**	14,9 (3,7;

ACR 50/PASI 100= kompozitni ACR 50 i PASI 100 odgovor. BKZ 160 mg Q4W= bimekizumab 160 mg svaka 4 tjedna. CI= interval pouzdanosti. NI=Nije izračunljivo

(a) Bolesnik je klasificiran kao bolesnik s minimalnom aktivnošću bolesti (engl. Minimal Disease Activity, MDA) kada ispunjava 5 od 7 sljedećih kriterija: broj osjetljivih zglobova ⩽ 1; broj otečenih zglobova ⩽ 1; Indeks aktivnosti i težine psorijaze ⩽ 1 ili površina tijela ⩽ 3; vizualna analogna ljestvica bola bolesnika (engl. visual analogue scale, VAS) ⩽ 15; globalna aktivnost bolesti kod bolesnika VAS ⩽20; Upitnik za procjenu zdravlja - Indeks invaliditeta ⩽ 0,5; osjetljive entezijske točke ⩽ 1

(b) Na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja BE OPTIMAL i BE COMPLETE za bolesnike s početnim vrijednostima Leeds indeksa za daktilitis (engl. Leeds Dactylitis Index, LDI) > 0. Stanje bez daktilitisa je LDI=0

(c) Na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja BE OPTIMAL i BE COMPLETE za bolesnike s početnim vrijednostima Leeds indeksa za entezitis (engl. Leeds Enthesitis Index, LEI) >0. Stanje bez entezitisa je LEI =0

(d) Prikazane su neprilagođene vrijednosti

(e) Nije provedena statistička usporedba s bimekizumabom ili placebom

* p < 0,001 naspram placeba prilagođen zbog mnogostrukosti. ** p = 0,008 naspram placeba prilagođen zbog mnogostrukosti. *** p = 0,002 naspram placeba prilagođen zbog mnogostrukosti. Koristi se NRI. Ostale mjere ishoda u 16. tjednu i sve mjere ishoda u 24. i 52. tjednu nisu bile dio hijerarhije sekvencijalnog testiranja i sve usporedbe su nominalne.

Poboljšanja od početnih vrijednosti prikazana su u svim individualnim komponentama ACR-a s bimekizumabom u 16. tjednu i održala su se do 52. tjedna u ispitivanju BE OPTIMAL.

Odgovori na liječenje bimekizumabom bili su značajno veći nego odgovori na placebo još od 2. tjedna za ACR 20 (BE OPTIMAL, 27,1 % naspram 7,8%, nominalno p<0,001) i 4. tjedna za ACR 50 (BE OPTIMAL, 17,6 % naspram 3,2 %, nominalno p<0,001 i BE COMPLETE, 16,1 % naspram 1,5 %, nominalno p<0,001).

Slika 5: Odgovor ACR 50 tijekom vremena do 52. tjedna u ispitivanju BE OPTIMAL (NRI)

-15810-2820544ACR50 stopa bolesnika s odgovorom (%) Tjedan

Bolesnici na placebu koji su prešli na bimekizumab 160 mg Q4W u 16. tjednu.

Slika 6: Odgovor ACR 50 tijekom vremena do 16. tjedna u ispitivanja BE COMPLETE (NRI)

-20382-2438570ACR50 stopa bolesnika s odgovorom (%) Tjedan

Za bolesnike liječene bimekizumabom koji su postigli odgovor ACR 50 u 16. tjednu u ispitivanju BE OPTIMAL, 87,2 % održalo je taj odgovor u 52. tjednu.

Djelotvornost i sigurnost bimekizumaba dokazani su bez obzira na dob, spol, rasu, početnu tjelesnu težinu, početnu zahvaćenost psorijazom, početni CRP, trajanje bolesti i prethodnu uporabu cDMARD lijekova. U oba ispitivanja, slični odgovori opaženi su s bimekizumabom bez obzira na to jesu li bolesnici istodobno bili na cDMARD lijekovima, uključujući MTX, ili nisu.

Modificiran Kriterij odgovora na psorijatični artritis (engl. Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) specifični je kompozitni indeks odgovora koji se sastoji od broja osjetljivih zglobova, broja otečenih zglobova, bolesnikove i liječnikove opće procjene. Udio bolesnika koji su postigli modificiran PsARC u 16. tjednu bio je veći u bolesnika liječenih bimekizumabom u usporedbi s placebom (80,3 % naspram 40,2 % u ispitivanju BE OPTIMAL odnosno 85,4 % naspram 30,8 % u ispitivanju BE COMPLETE). PsARC odgovor održan je do 52. tjedna u ispitivanju BE OPTIMAL.

Radiografski odgovor

Inhibicija progresije strukturnog oštećenja u ispitivanju BE OPTIMAL procijenjena je radiografski i izražena kao promjena od početne vrijednosti u Van der Heijde modificiranom ukupnom rezultatu Sharp (vdHmTSS) i njegovim komponentama, rezultatu erozije (engl. Erosion Score, ES) i rezultatu smanjenja prostora zgloba (engl. Joint Space Narrowing, JSN) u 16. tjednu (vidjeti Tablicu 8).

Tablica 8: Promjena u vdHmTSS u ispitivanju BE OPTIMAL u 16. tjednu

903732-1194760 Placebo BKZ 160 mg Q4W Razlika od placeba (95 % CI)a) Populacija s povišenim hs-CRP i/ili najmanje 1 erozijom kosti na početku (N=227) (N=361) Srednja vrijednost promjene od početka (SE) 0,36 (0,10) 0,04 (0,05)* -0,32 (-0,35; -0,30) Ukupna populacija (N=269) (N=420) Srednja vrijednost promjene od početka (SE) 0,32 (0,09) 0,04 (0,04)* -0,26 (-0,29; -0,23) *p = 0,001 naspram placeba. p-vrijednosti temelje se na imputaciji temeljenoj na referenci koristeći razliku u srednjoj vrijednosti metodom najmanjih kvadrata, uporabom ANCOVA modela s liječenjem, erozijom kosti na početku i regijom kao fiksnim efektima, a početni rezultat kao kovarijatu.

Sažetak podataka iz 16. tjedna temelji se na prvom skupu očitanja za primarnu analizu. a) Prikazane su neprilagođene razlike

Bimekizumab je značajno inhibirao progresiju oštećenja zgloba u 16. tjednu kako u populaciji s povišenim hs-CRP-om i/ili najmanje 1 erozijom kosti na početku tako i u ukupnoj populaciji u usporedbi s placebom. Dok je referentna imputacija navedena kao metoda upravljanja podacima koji nedostaju u statističkom postupku testiranja usporedbe bimekizumaba i placeba, promjene u odnosu na početnu vrijednost također su izračunate korištenjem standardne višestruke imputacije u populaciji s povišenim hs-CRP-om i/ili najmanje 1 erozijom kosti na početku i u ukupnoj populaciji u 16. tjednu u skupini s bimekizumabom (srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost 0,01 odnosno 0,01) i skupini s adalimumabom (srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost -0,05 odnosno -0,03). Inhibicija progresije oštećenja zglobova održana je i u populaciji s povišenim

hs-CRP-om i/ili najmanje 1 erozijom kosti na početku i u ukupnoj populaciji do 52. tjedna u obje skupine, s bimekizumabom (srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost 0,10 odnosno 0,10) i skupini s adalimumabom (srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost -0,17 odnosno -0,12).

Opaženi postotak bolesnika bez radiografske progresije oštećenja zgloba (definirano kao promjena od početne vrijednosti u mTSS od ≤ 0,5) od randomizacije do 52. tjedna bio je 87,9 % (N=276/314) za bimekizumab i 84,8% (N=168/198) za placebo ispitanike koji prelaze na bimekizumab i 94,1% (N=96/102) za adalimumab u populaciji s povišenim hs-CRP-om i/ili najmanje 1 erozijom kosti. Slične stope opažene su u ukupnoj populaciji (89,3% (N=326/365) za bimekizumab i 87,3% (N=207/237) za placebo ispitanike koji prelaze na bimekizumab i 94,1% (N=111/118) za adalimumab).

Fizička funkcija i drugi ishodi povezani sa zdravljem

I bolesnici koji nisu primali bDMARD lijekove (BE OPTIMAL) i anti-TNFα-IR (BE COMPLETE) bolesnici koji su primali bimekizumab pokazali su značajno poboljšanje od početnih vrijednosti u fizičkoj funkciji u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u 16. tjednu (p < 0,001) kako je procijenjeno HAQ-DI-om (srednja vrijednost promjene od početka metodom najmanjih kvadrata: - 0,3 naspram - 0,1 u BE OPTIMAL odnosno - 0,3 naspram 0 u BE COMPLETE). U oba ispitivanja veći udio bolesnika koji su postigli klinički značajno smanjenje od najmanje 0,35 u HAQ-DI rezultatu od početka u skupini bimekizumaba u usporedbi s placebom u 16. tjednu.

Bolesnici liječeni bimekizumabom prijavili su značajno poboljšanje od početnih vrijednosti u rezultatu Kratkog obrasca-36 stavki Sažetka fizičke komponente ankete o zdravlju (engl. Short Form-36 item Health Survey Physical Component Summary, SF-36 PCS) u 16. tjednu u usporedbi s placebom

(srednja vrijednost promjene od početka metodom najmanjih kvadrata: 6,3 naspram 1,9, p < 0,001 u BE OPTIMAL i 6,2 naspram 0,1, p < 0,001 u BE COMPLETE).

U oba ispitivanja bolesnici liječeni bimekizumabom prijavili su značajno smanjenje od početnih vrijednosti umora mjereno Funkcionalnom procjenom liječenja kroničnih bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) - rezultat za umor u 16. tjednu u usporedbi s placebom. Značajno poboljšanje od početnih vrijednosti opaženo je i u rezultatu Utjecaj bolesti psorijatični artritis-12 (engl. Psoriatic Arthritis Impact of Disease-12, PsAID-12) u skupini liječenoj bimekizumabom u usporedbi sa skupinom placeba u 16. tjednu.

Bolesnici s aksijalnom zahvaćenošću na početku, otprilike 74 % bolesnika (definirano kao Bath indeks aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) rezultat ≥ 4), pokazali su veće poboljšanje od početnih vrijednosti BASDAI rezultata u usporedbi s placebom u 16. tjednu.

Poboljšanja postignuta u 16. tjednu u svim mjerenjima fizičke funkcije i drugih ishoda povezanih sa zdravljem navedenim iznad (rezultati HAQ-DI, SF-36 PCS, FACIT-Umor, PsAID-12 i BASDAI) održana su do 52. tjedna u ispitivanju BE OPTIMAL.

U ispitivanju BE OPTIMAL, u 52. tjednu, 65,5 % bolesnika liječenih bimekizumabom postiglo je potpuno čišćenje noktiju (poboljšanje mNAPSI u bolesnika s mNAPSI višim od 0 na početku).

Aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA i AS)

Djelotvornost i sigurnost bimekizumaba ispitivane su u 586 odraslih bolesnika (u dobi od 18 i više godina) s aktivnim aksijalnim spondiloartritisom (axSpA) u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja; jedno ispitivanje bilo je za neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA), a drugo za ankilozantni spondilitis (AS), također poznat i kao radiografski aksijalni spondiloartritis. Primarna mjera ishoda u oba ispitivanja bio je postotak bolesnika koji su postigli rezultat 40 na Procjeni Međunarodne udruge za spondiloartritis (engl. Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) u 16. tjednu. Zabilježeni su dosljedni rezultati u obje populacije bolesnika.

U ispitivanju BE MOBILE 1 (AS0010) sudjelovala su 254 bolesnika s aktivnim nr-axSpA. Bolesnici su imali axSpA (starosna dob pojave simptoma < 45 godina) koji je ispunjavao ASAS kriterije za klasifikaciju te su imali aktivnu bolest prema definiciji Bath indeksa aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) od ≥ 4 te bolove u kralježnici od ≥ 4 na brojčanoj ljestvici za ocjenjivanje od 0 do 10 (engl. numeric rating scale, NRS) (iz BASDAI stavke 2), a nisu imali dokaze o radiografskim promjenama sakroilijačnih zglobova koji bi ispunjavali modificirane njujorške kriterije za AS. Bolesnici su također ispoljavali objektivne znakove upale na koje su ukazivale povišene razine C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili dokazi o postojanju sakroiliitisa na magnetskoj rezonanciji (MR), kao i anamneza postizanja neodgovarajućeg odgovora na dva različita nesteroidna protuupalna lijeka (NSAIL) ili nepodnošenja ili kontraindikacija na NSAIL-ove. Bolesnici su randomizirani (1:1) na primanje 160 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna do 52. tjedna ili placebo do 16. tjedna, a zatim 160 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna do 52. tjedna. Na početku liječenja bolesnici su imali simptome nr-axSpA tijekom srednje vrijednosti vremena od

9 godina (medijan 5,5 godina). 10,6 % bolesnika prethodno je liječeno nekim lijekom s djelovanjem protiv TNFα.

U ispitivanju BE MOBILE 2 (AS0011) sudjelovala su 332 bolesnika s aktivnim AS-om prema dokumentiranim radiološkim dokazima (rendgenske snimke) koji je ispunjavao Modificirane njujorške kriterije za AS. Bolesnici su imali aktivnu bolest prema definiciji BASDAI od ≥ 4 te bolove u kralježnici od ≥ 4 na brojčanoj ljestvici za ocjenjivanje od 0 do 10 (NRS) (iz BASDAI stavke 2). Bolesnici su morali imati anamnezu postizanja neodgovarajućeg odgovora na 2 različita NSAIL-a ili nepodnošenja ili kontraindikacija na NSAIL-ove. Bolesnici su randomizirani (2:1) na primanje

160 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna do 52. tjedna ili placeba do 16. tjedna, a zatim 160 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna do 52. tjedna. Na početku liječenja bolesnici su imali simptome AS-a

tijekom srednje vrijednosti vremena od 13,5 godina (medijan 11 godina). 16,3 % bolesnika prethodno je liječeno nekim lijekom s djelovanjem protiv TNFα.

Klinički odgovor

Liječenje bimekizumabom dovelo je do značajnog poboljšanja znakova i simptoma te mjera aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 16. tjednu i u populaciji bolesnika s nr-axSpA i u populaciji bolesnika s AS-om (vidjeti Tablicu 9). Klinički odgovori održani su do 52. tjedna u obje populacije bolesnika temeljem procjena svih mjera ishoda prikazanih u Tablici 9.

Tablica 9: Klinički odgovori u ispitivanjima BE MOBILE 1 i BE MOBILE 2

903732-3765376 BE MOBILE 1 (nr-axSpA) BE MOBILE 2 (AS) Placebo (N=126) n (%) BKZ 160 mg Q4W (N=128) n (%) Razlika u odnosu na placebo (95 %-tni CI)a) Placebo (N=111) n (%) BKZ 160 mg Q4W (N=221) n (%) Razlika u odnosu na placebo (95 %-tni CI)a) ASAS 40 16. tjedan 52. tjedan 27 (21,4) 61 (47,7)* 78 (60,9) 26,2 (14,9; 37,5) 25 (22,5) 99 (44,8)* 129 (58,4) 22,3 (11,5; 33,0) ASAS 40 u bolesnika koji nisu primali anti-TNFα 16. tjedan 52. tjedan (N=109) 25 (22,9) (N= 118) 55 (46,6) 73 (61,9) 24,8 (12,4; 37,1) (N=94) 22 (23,4) (N=184) 84 (45,7)* 108 (58,7) 22,3 (10,5; 34,0) ASAS 20 16. tjedan 52. tjedan 48 (38,1) 88 (68,8)* 94 (73,4) 30,7 (19,0; 42,3) 48 (43,2) 146 (66,1)* 158 (71,5) 22,8 (11,8; 33,8) ASAS-djelomična remisija 16. tjedan 52. tjedan 9 (7,1) 33 (25,8)* 38 (29,7) 18,6 (9,7; 27,6) 8 (7,2) 53 (24,0)* 66 (29,9) 16,8 (8,1; 25,5) ASDAS-značajno poboljšanje 16. tjedan 52. tjedan 9 (7,1) 35 (27,3)* 47 (36,7) 20,2 (11,2; 29,3) 6 (5,4) 57 (25,8)* 71 (32,1) 20,4 (11,7; 29,1) BASDAI-50 16. tjedan 52. tjedan 27 (21,4) 60 (46,9) 69 (53,9) 25,3 (14,0; 36,6) 29 (26,1) 103 (46,6) 119 (53,8) 20,5 (9,6; 31,4) BKZ 160 mg Q4W = bimekizumab 160 mg svaka 4 tjedna. ASDAS = Rezultat aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis. NRI se koristi.

a) Prikazuju se razlike bez korekcije.

*p<0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za višestrukost.

Udio bolesnika u ispitivanju BE MOBILE 1 koji su postigli ASDAS rezultat <2,1 (kombinacija neaktivne bolesti prema ASDAS-u i niske razine bolesti prema ASDAS-u) u 16. tjednu iznosio je 46,1 % u skupini koja je primala bimekizumab u odnosu na 21,1 % u skupini koja je primala placebo (višestruka imputacija). U 52. tjednu, 61,6 % bolesnika u skupini koja je primala bimekizumab

postiglo je ASDAS rezultat <2,1, uključujući 25,2 % bolesnika s neaktivnom bolešću (ASDAS rezultat <1,3).

Udio bolesnika u ispitivanju BE MOBILE 2 koji su postigli ASDAS rezultat <2,1 (kombinacija neaktivne bolesti prema ASDAS-u i niske razine bolesti prema ASDAS-u) u 16. tjednu iznosio je 44,8 % u skupini koja je primala bimekizumab u odnosu na 17,4 % u skupini koja je primala placebo (višestruka imputacija). U 52. tjednu, 57,1 % bolesnika u skupini koja je primala bimekizumab

postiglo je ASDAS rezultat <2,1, uključujući 23,4 % bolesnika s neaktivnom bolešću (ASDAS rezultat <1,3).

Zabilježeno je poboljšanje sve četiri komponente rezultata ASAS 40 (ukupni bolovi u kralježnici, jutarnja ukočenost, Bath funkcionalni indeks za ankilozantni spondilitis [engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI] i Bolesnikova globalna procjena aktivnosti bolesti [engl. Patient’s Global Assessment of Disease Activity, PGADA]) prilikom liječenja bimekizumabom, što je

doprinijelo ukupnom rezultatu ASAS 40 u 16. tjednu, a ta su poboljšanja održana do 52. tjedna u obje populacije bolesnika.

Poboljšanja ostalih mjera djelotvornosti prikazana su u Tablici 10.

Tablica 10: Ostale mjere djelotvornosti u ispitivanjima BE MOBILE 1 i BE MOBILE 2

903732-4007610 BE MOBILE 1 (nr-axSpA) BE MOBILE 2 (AS) Placebo (N= 126) BKZ 160 mg Q4W (N= 128) Placebo (N= 111) BKZ 160 mg Q4W (N=221) Noćni bolovi u kralježnici Početna vrijednost Srednja promjena u 16. tjednu u odnosu na početnu vrijednost Srednja promjena u 52. tjednu u odnosu na početnu vrijednost 6,7 -1,7 6,9 -3,6* -4,3 6,8 -1,9 6,6 -3,3* -4,1 BASDAI Početna vrijednost Srednja promjena u 16. tjednu u odnosu na početnu vrijednost Srednja promjena u 52. tjednu u odnosu na početnu vrijednost 6,7 -1,5 6,9 -3,1* -3,9 6,5 -1,9 6,5 -2,9* -3,6 BASMI Početna vrijednost Srednja promjena u 16. tjednu u odnosu na početnu vrijednost Srednja promjena u 52. tjednu u odnosu na početnu vrijednost 3,0 -0,1 2,9 -0,4 -0,6 3,8 -0,2 3,9 -0,5** -0,7 hs-CRP (mg/l) Početna vrijednost (geometrijska sredina) Omjer u 16. tjednu u odnosu na početnu vrijednost Omjer u 52. tjednu u odnosu na početnu vrijednost 5,0 0,8 4,6 0,4 0,4 6,7 0,9 6,5 0,4 0,3 BASMI = Bath metrološki indeks za ankilozantni spondilitis. Hs-CRP = visokoosjetljivi C-reaktivni protein Koristi se višestruka imputacija.

*p<0,001 referentna imputacija, u odnosu na placebo, prilagođeno za višestrukost. **p<0,01 referentna imputacija, u odnosu na placebo, prilagođeno za višestrukost.

Bimekizumab je bio povezan s brzim postizanjem djelotvornosti i u populaciji bolesnika s nr-axSpA i u populaciji bolesnika s AS-om.

Odgovori na liječenje u bolesnika koji su primali bimekizumab za ASAS 40 bili su veći nego kod bolesnika koji su primali placebo već u 1. tjednu u ispitivanju BE MOBILE 1 (16,4 % naspram 1,6 %, nominalno p<0,001) i u 2. tjednu u ispitivanju BE MOBILE 2 (16,7 % naspram 7,2 %, nominalno p=0,019).

Bimekizumab je također bio povezan s brzim smanjenjem sistemske upale, što je mjereno razinama hs-CRP-a već u 2. tjednu i u populaciji bolesnika s nr-axSpA i u populaciji bolesnika s AS-om, s nominalnim p-vrijednostima <0,001 u oba ispitivanja.

Slika 7: Odgovor ASAS 40 tijekom vremena do 52. tjedna u ispitivanju BE MOBILE 1 (NRI)

900429-2708782900684152667

Bolesnici na placebu prešli su na 160 mg bimekizumaba jednom svaka 4 tjedna u 16. tjednu

Slika 8: Odgovor ASAS 40 tijekom vremena do 52. tjedna u ispitivanju BE MOBILE 2 (NRI)

900429-2734501

Bolesnici na placebu prešli su na 160 mg bimekizumaba jednom svaka 4 tjedna u 16. tjednu

U integriranoj analizi ispitivanja BE MOBILE 1 i BE MOBILE 2, 82,1 % bolesnika liječenih bimekizumabom koji su postigli odgovor ASAS 40 u 16. tjednu održalo je taj odgovor u 52. tjednu.

Djelotvornost bimekizumaba dokazana je neovisno o starosnoj dobi, spolu, rasi, trajanju bolesti, statusu upale na početku ispitivanja, ASDAS rezultatu na početku ispitivanja i istodobno primjenjivanim cDMARD-ovima.

Odgovor ASAS 40 bio je sličan u bolesnika bez obzira na to jesu li prethodno izlagani lijekovima s djelovanjem protiv TNFα.

U 16. tjednu, među bolesnicima s entezitisom na početku ispitivanja, udio bolesnika (NRI) s povlačenjem entezitisa procijenjeno Maastricht indeksom entezitisa kod ankilozantnog spondilitisa (engl. Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis, MASES) bio je veći u skupini koja je primala bimekizumab nego u skupini koja je primala placebo (BE MOBILE 1: 51,1 % naspram 23,9 %; BE

MOBILE 2: 51,5 % naspram 32,8 %). Povlačenje entezitisa uz bimekizumab održano je do 52. tjedna u oba ispitivanja (BE MOBILE 1: 54,3 % i BE MOBILE 2: 50,8 %).

Smanjenje upale

Bimekizumab je doveo do smanjenja upale što je mjereno hs-CRP-om (vidjeti Tablicu 10) te procijenjeno na MR-u u podispitivanju slikovne dijagnostike. Znakovi upale procijenjeni su na MR-u na početku ispitivanja i u 16. tjednu te su izraženi kao promjena u odnosu na početne vrijednosti za rezultat prema organizaciji Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) za sakroilijačne zglobove i rezultat Aktivnosti ankilozantnog spondilitisa u kralježnici na magnetnoj rezonanciji (ASspiMRI-a rezultat u Berlinskoj modifikaciji) za kralježnicu. Smanjenje znakova upale u sakroilijačnim zglobovima i u kralježnici primijećeno je u bolesnika koji su primali bimekizumab u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (vidjeti Tablicu 11). Smanjenje upale mjereno

hs-CRP-om i procijenjeno na MR-u održano je do 52. tjedna.

Tablica 11: Smanjenje upale procijenjeno na MR-u u ispitivanjima BE MOBILE 1 i BE MOBILE 2

903732-2339280 BE MOBILE 1 (nr-axSpA) BE MOBILE 2 (AS) Placebo BKZ 160 mg Q4W Placebo BKZ 160 mg Q4W SPARCC rezultat Srednja promjena u 16. tjednu u odnosu na početne vrijednostia) Srednja promjena u 52. tjednu u odnosu na početne vrijednostia) -1,56 (N=62) -6,15 (N=78) -7,57 (N=67) 0,59 (N=46) -4,51 (N=81) -4,67 (N=78) ASspiMRI-a (Berlinske modifikacije) rezultat Srednja promjena u 16. tjednu u odnosu na početne vrijednostia) Srednja promjena u 52. tjednu u odnosu na početne vrijednostia) 0,03 (N=60) -0,36 (N=74) -0,70 (N=65) -0,34 (N=46) -2,23 (N=81) -2,38 (N=77) a) Promjena u odnosu na početne vrijednosti temelji se na opaženim slučajevima procijenjenim očitavanjem skupa podataka iz 52. tjedna u središnjem laboratoriju.

Tjelesna funkcija i drugi ishodi povezani sa zdravljem

Bolesnici koji su primali bimekizumab pokazali su značajno poboljšanje tjelesne funkcije procijenjeno indeksom BASFI u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (promjena srednje vrijednosti metodom najmanjih kvadrata u 16. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u ispitivanju BE MOBILE 1: -2,4 naspram -0,9, p<0,001 te u ispitivanju BE MOBILE

2: -2,0 naspram -1,0, p<0,001). Bolesnici koji su primali bimekizumab prijavili su značajno poboljšanje SF-36 PCS rezultata u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (promjena srednje vrijednosti metodom najmanjih kvadrata u 16. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u ispitivanju BE MOBILE 1: 9,3 naspram 5,4, p<0,001 te u ispitivanju BE MOBILE 2: 8,5 naspram 5,2, p<0,001).

Bolesnici koji su primali bimekizumab prijavili su značajno poboljšanje kvalitete života povezane sa zdravljem mjerene Upitnikom o kvaliteti života za ankilozantni spondilitis (engl. AS Quality of Life Questionnaire, ASQoL) u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (promjena srednje vrijednosti metodom najmanjih kvadrata u 16. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u ispitivanju BE MOBILE 1: -4,9 naspram -2,3, p<0,001 te u ispitivanju BE MOBILE

2: -4,6 naspram -3,0, p<0,001), kao i značajno smanjenje umora procijenjeno rezultatom na ljestvici FACIT-Fatigue (promjena srednje vrijednosti metodom najmanjih kvadrata u 16. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u ispitivanju BE MOBILE 1: 8,5 za bimekizumab naspram 3,9 za placebo te u ispitivanju BE MOBILE 2: 8,4 za bimekizumab naspram 5,0 za placebo).

Poboljšanja postignuta u 16. tjednu za sve mjere tjelesne funkcije i druge prethodno navedene ishode povezane sa zdravljem (rezultati BASFI, SF-36 PCS, ASQoL i FACIT-Fatigue) održana su do 52. tjedna u oba ispitivanja.

Izvanzglobna manifestacija

Objedinjeni podaci iz ispitivanja BE MOBILE 1 (nr-axSpA) i BE MOBILE 2 (AS) pokazuju da je u 16. tjednu udio bolesnika kod kojih se javio uveitis bio niži s bimekizumabom (0,6 %) u usporedbi s placebom (4,6 %). Incidencija uveitisa ostala je niska uz dugotrajno liječenje bimekizumabom (1,2/100 bolesnik-godina u objedinjenim ispitivanjima faze 2/3).

Gnojni hidradenitis (HS)

Sigurnost i djelotvornost bimekizumaba procijenjena je u 1014 odrasla bolesnika (u dobi od najmanje 18 godina) s umjerenim do teškim oblikom gnojnog hidradenitisa u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 (HS0003 – BE HEARD I i HS0004 – BE HEARD II). Bolesnici su imali dijagnozu HS-a najmanje 6 mjeseci s bolešću stadija II ili III prema Hurleyju i s ≥ 5 upalnih lezija (tj. broj apscesa plus broj upalnih nodula), te anamnezu neodgovarajućeg odgovora na terapiju sistemskim antibioticima za liječenje HS-a.

U oba ispitivanja bolesnici su bili randomizirani (2:2:2:1) na primanje bimekizumaba u dozi od

320 mg svaka 2 tjedna tijekom 48 tjedana (320 mg Q2W/Q2W) ili bimekizumaba u dozi od 320 mg svaka 4 tjedna tijekom 48 tjedana (320 mg Q4W/Q4W) ili bimekizumaba u dozi od 320 mg svaka 2 tjedna do 16. tjedna, a nakon toga 320 mg svaka 4 tjedna do 48. tjedna (320 mg Q2W/Q4W) ili placeba do 16. tjedna, a nakon toga bimekizumaba u dozi od 320 mg svaka 2 tjedna do 48. tjedna. Istodobna primjena peroralnih antibiotika bila je dozvoljena ako je bolesnik bio na stabilnom doznom režimu doksiciklina, minociklina ili ekvivalentom sistemskog tetraciklina 28 dana prije početka ispitivanja.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti u oba ispitivanja bio je 50%-tni klinički odgovor gnojnog hidradenitisa mjereno na temelju lezija (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response 50, HiSCR50) u 16. tjednu, tj. smanjenje ukupnog broja apscesa i upalnih nodula od najmanje 50 % bez povećanja broja apscesa ili drenažnih fistula u odnosu na početnu vrijednost.

Početne značajke bile su konzistentne u oba ispitivanja i odražavale su populaciju s umjerenim do teškim oblikom HS-a. Bolesnici su imali medijan trajanja bolesti od 5,3 godine (srednja vrijednost 8,0 godina). Udjeli bolesnika sa stadijem II i stadijem III prema Hurleyju bili su 55,7 % (50,3 % u ispitivanju HS0003 i 61,1 % u HS0004) odnosno 44,3 % (49,7 % u ispitivanju HS0003 i 38,9% u HS0004), a 8,5 % primalo je istodobnu antibiotsku terapiju za HS. Srednja vrijednost početnog ukupnog rezultata na ljestvici Dermatološkog indeksa kvalitete života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) bila je 11,4. Bolesnice su činile 56,8 % ispitanika, a srednja dob svih bolesnika bila je 36,6 godina. Ukupno 79,7 % bolesnika bili su bijelci, a 10,8 % bili su crnci ili Afroamerikanci. Udio bolesnika koji su trenutno bili pušači iznosio je 45,6 %.

Klinički odgovor

Liječenje bimekizumabom rezultiralo je klinički relevantnim poboljšanjem u aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 16. tjednu. Ključni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 12 i 13. Rezultati u Tablici 12 odražavaju prethodno definiranu primarnu analizu u kojoj je svaka primjena sistemskih antibiotika prije 16. tjedna rezultirala imputacijom bolesnika bez odgovora. U Tablici 13, samo je primjena sistemskih antibiotika koju je liječnik ispitivač smatrao terapijom za hitno ublažavanje simptoma HS-a rezultirala imputacijom bolesnika bez odgovora.

Tablica 12: Odgovor u ispitivanjima BE HEARD I i BE HEARD II u 16. tjednu – primarna analizaa

903732-2182399 BE HEARD I BE HEARD II Placebo (N = 72) BKZ 320 mg Q4W (N = 144) BKZ 320 mg Q2W (N = 289) Placebo (N = 74) BKZ 320 mg Q4W (N = 144) BKZ 320 mg Q2W (N = 291) HiSCR50, % (95 % CI) 28,7 (18,1; 39,3) 45,3 (36,8; 53,8) 47,8* (41,8; 53,7) 32,2 (21,4; 42,9) 53,8* (45,4; 62,1) 52,0* (46,1; 57,8) HiSCR75, % (95 % CI) 18,4 (9,3; 27,5) 24,7 (17,3; 32,1) 33,4* (27,8; 39,1) 15,6 (7,2; 24,0) 33,7* (25,7; 41,7) 35,7* (30,1; 41,3) HSSDD odgovor za najgoru bol u kožib % (95 % CI) 15,0 (3,6; 26,5) 22,1 (12,7; 31,4) 32,3 (25,1; 39,5) 10,9 (1,7; 20,1) 28,6 (19,5; 37,8) 31,8 (25,1; 38,4) a) Bolesnici koji uzimaju sistemske antibiotike iz bilo kojeg razloga ili koji prekinu primjenu zbog štetnog događaja ili nedostatka djelotvornosti smatraju se bolesnicima bez odgovora na svim narednim posjetima za varijable bolesnika s odgovorom (ili su podložni višestrukoj imputaciji za kontinuirane varijable). Drugi nedostajući podaci imputiraju se putem višestruke imputacije.

b) Odgovor za bol u koži, temeljen na bodovnom pragu za klinički značajnu promjenu u pojedinog bolesnika (definiranom kao smanjenje od najmanje 3 boda od početne vrijednosti za tjedni rezultat najgore boli u koži u Svakodnevnom dnevniku simptoma gnojnog hidradenitisa (engl. Hidradenitis Suppurativa Symptom Daily Diary, HSSDD)) u 16. tjednu među sudionicima ispitivanja s rezultatom od ≥ 3 na početku ispitivanja. Za ispitivanje BE HEARD I: N = 46 za placebo, N = 103 za BKZ Q4W i N = 190 za BKZ Q2W; ispitivanje BE HEARD II: N = 49 za placebo, N = 108 za BKZ Q4W i N = 209 BKZ Q2W.

*p<0.025 naspram placeba, prilagođeno za višestrukost.

Tablica 13: Odgovor u ispitivanjima BE HEARD I i BE HEARD II u 16. tjednu - potporna analizaa

903732-2180881 BE HEARD I BE HEARD II Placebo (N = 72) BKZ 320 mg Q4W (N = 144) BKZ 320 mg Q2W (N = 289) Placebo (N = 74) BKZ 320 mg Q4W (N = 144) BKZ 320 mg Q2W (N = 291) HiSCR50, % (95 % CI) 34,0 (23,0; 45,1) 53,5 (45,0; 62,0) 55,2 (49,2; 61,1) 32,3 (21,5; 43,1) 58,5 (50,2; 66,8) 58,7 (53,0; 64,5) HiSCR75, % (95 % CI) 18,3 (9,3; 27,3) 31,4 (23,5; 39,4) 38,7 (32,9; 44,5) 15,7 (7,2; 24,1) 36,4 (28,3; 44,5) 39,7 (34,0; 45,5) HSSDD odgovor za najgoru bol u kožib % (95 % CI) 16,1 (4,5; 27,8) 25,3 (16,0; 34,7) 36,7 (29,4; 44,1) 11,1 (1,8; 20,4) 32,9 (23,5; 42,4) 36,7 (29,8; 43,6) a) Post-hoc analiza (modificirana imputacija bolesnika bez odgovora [engl. modified nonresponder imputation, mNRI]): Bolesnici koji uzimaju sistemske antibiotike kao terapiju za hitno ublažavanje simptoma za HS kako je odredio liječnik ispitivač ili koji prekinu primjenu zbog štetnog događaja ili nedostatka djelotvornosti smatraju se bolesnicima bez odgovora na svim narednim posjetima za varijable bolesnika s odgovorom (ili su podložni višestrukoj imputaciji za kontinuirane varijable). Drugi nedostajući podaci imputiraju se putem višestruke imputacije.

b) Odgovor za bol u koži, temeljen na bodovnom pragu za klinički značajnu promjenu u pojedinog bolesnika (definiran kao smanjenje od najmanje 3 boda od početne vrijednosti za tjedni rezultat najgore boli u koži u Svakodnevnom dnevniku simptoma gnojnog hidradenitisa (HSSDD)) u 16. tjednu među sudionicima ispitivanja s rezultatom od ≥ 3 na početku ispitivanja. Za ispitivanje BE HEARD I: N = 46 za placebo, N = 103 za BKZ Q4W i N = 190 za BKZ Q2W; BE HEARD II: N = 49 za placebo, N = 108 za BKZ Q4W i N = 209 BKZ Q2W.

U oba ispitivanja bimekizumab je počeo djelovati već u 2. tjednu.

Djelotvornost bimekizumaba dokazana je bez obzira na prethodnu terapiju biološkim lijekovima i upotrebu sistemskih antibiotika na početku.

Klinički odgovori održali su se do 48. tjedna u oba ispitivanja (vidjeti Tablicu 14).

Tablica 14: Odgovor u ispitivanjima BE HEARD I i BE HEARD II u 48. tjednu (mNRI*)

903732-1186547 BE HEARD I BE HEARD II BKZ 320 mg Q4W/Q4W (N = 144) BKZ 320 mg Q2W/Q4W (N = 146) BKZ 320 mg Q2W/Q2W (N = 143) BKZ 320 mg Q4W/Q4W (N = 144) BKZ 320 mg Q2W/Q4W (N = 146) BKZ 320 mg Q2W/Q2W (N = 145) HiSCR50, % 52,7 61,4 60,6 63,2 63,8 60,6 HiSCR75, % 40,5 44,7 47,6 53,9 48,8 47,3 * mNRI (modificirana imputacija bolesnika bez odgovora): Bolesnici koji uzimaju sistemske antibiotike kao terapiju za hitno ublažavanje simptoma za HS kako je odredio liječnik ispitivač ili koji prekinu primjenu zbog štetnog događaja ili nedostatka djelotvornosti smatraju se bolesnicima bez odgovora na svim narednim posjetima za varijable bolesnika s odgovorom (ili su podložni višestrukoj imputaciji za kontinuirane varijable). Ostali nedostajući podaci imputirani su putem višestruke imputacije. Ovaj eksplorativni pristup rukovanju podacima koji nedostaju proveden je naknadno.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem

U oba ispitivanja, bolesnici koji su primali bimekizumab doživjeli su veće značajno poboljšanje kvalitete života povezne sa zdravljem u usporedbi s placebom što je izmjereno standardnim upitnikom DLQI specifičnim za kožu (Tablica 15).

903732322743 BE HEARD I BE HEARD II Placebo (N = 72) BKZ 320 mg Q4W (N = 144) BKZ 320 mg Q2W (N = 289) Placebo (N = 74) BKZ 320 mg Q4W (N = 144) BKZ 320 mg Q2W (N = 291) Ukupni rezultat DLQI Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (SE) -2,9 (0,8) -5,4 (0,6) -5,0 (0,4) -3,2 (0,6) -4,5 (0,5) -4,6 (0,3) Tablica 15: Kvaliteta života povezana sa zdravljem u ispitivanjima BE HEARD I i BE HEARD II u 16. tjednu

Ukupni rezultat DLQI kreće se od 0 do 30 pri čemu viši rezultati ukazuju na nižu kvalitetu života povezanu sa zdravljem (engl. health-related quality of life, HRQoL).

Bolesnici koji uzimaju sistemske antibiotike kao terapiju za hitno ublažavanje simptoma za HS kako je odredio liječnik ispitivač ili koji prekinu primjenu zbog štetnog događaja ili nedostatka djelotvornosti podložni su višestrukoj imputaciji. Drugi nedostajući podaci imputiraju se putem višestruke imputacije.

Poboljšanje u rezultatima kvalitete života povezane sa zdravljem postignuto u 16. tjednu s bimekizumabom održalo se do 48. tjedna.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Bimzelx u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za psorijazu, kronični idiopatski artritis i gnojni hidradenitis (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetička svojstva bimekizumaba bila su slična u bolesnika s plak psorijazom, psorijatičnim artritisom i aksijalnim spondiloartritisom (nr-axSpA i AS).

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza i korištenjem referentne tjelesne težine od 90 kg, procijenjeno je da su prividni klirens bimekizumaba odnosno volumen distribucije u bolesnika s gnojnim hidradenitisom približno 31 odnosno 18 % viši nego za prethodno navedene indikacije, s procijenjenim poluvijekom kod HS-a od 20 dana. Posljedično je medijan najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 320 mg svaka 4 tjedna bio približno 40 % niži kod HS-a u

usporedbi s ostalim indikacijama.

Apsorpcija

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nakon jednokratne supkutane doze od 320 mg u bolesnika s plak psorijazom bimekizumab je dosegao medijan (2,5-ti i 97,5-ti percentil) vršne koncentracije u plazmi od 25 (12-50) μg/ml između 3. i 4. dana nakon primjene doze.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da se bimekizumab u zdravih dobrovoljaca apsorbirao uz prosječnu apsolutnu bioraspoloživost od 70,1 %.

Na temelju simuliranih podataka medijan (2,5-ti i 97,5-ti percentil) vršne i najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene 320 mg svaka 4 tjedna su 43 (20-91) μg/ml odnosno 20 (7-50) μg/ml, a stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno 16 tjedana uz režim primjene svaka 4 tjedna. U usporedbi s izloženošću nakon jedne doze, populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da su se u bolesnika vršne koncentracije u plazmi i površina ispod krivulje (AUC) povećale 1,74 puta nakon ponovljene primjene svaka četiri tjedna.

Nakon prelaska s režima primjene od 320 mg svaka 4 tjedna na režim primjene od 320 mg svakih 8 tjedana u 16. tjednu, stanje dinamičke ravnoteže postiže se približno 16 tjedana nakon

prelaska. Medijani (2,5-ti i 97,5-ti percentil) vršne i najniže koncentracije u plazmi iznose 30 (14-60) μg/ml odnosno 5 (1-16) μg/ml.

Distribucija

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza medijan (% koeficijenta varijacije) volumena distribucije (V/F) u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 11,2 (30,5 %) l u bolesnika s plak psorijazom.

Biotransformacija

Bimekizumab je monoklonsko antitijelo i očekuje se da će se razgraditi na male peptide i aminokiseline kataboličkim putovima na isti način kao i endogeni imunoglobulini.

Eliminacija

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza medijan (% koeficijenta varijacije) prividnog klirensa (CL/F) bimekizumaba iznosio je 0,337 l/dan (32,7 %), a srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije bimekizumaba bila je 23 dana u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s plak psorijazom.

Linearnost/nelinearnost

Bimekizumab je pokazao farmakokinetiku proporcionalnu dozi u bolesnika s plak psorijazom u rasponu doza od 64 mg do 480 mg nakon višestrukih supkutanih primjena, s prividnim klirensom (CL/F) neovisnim o dozi.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Populacijski farmakokinetički/farmakodinamički model razvijen je koristeći sve dostupne podatke u bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom. Analiza je pokazala da su veće koncentracije bimekizumaba povezane s boljim odgovorom Indeksa površine i stupnja težine psorijaze (PASI) te Globalne procjene istraživača (IGA). Pokazalo se da je doza od 320 mg svaka 4 tjedna odgovarajuća doza za početno razdoblje liječenja, a 320 mg svakih 8 tjedana nakon toga je odgovarajuće za razdoblje održavanja za većinu bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom (vidjeti Posebne populacije, Tjelesna težina).

Posebne populacije

Tjelesna težina

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazalo je da se izloženost smanjila povećanjem tjelesne težine. Predviđa se da je prosječna koncentracija u plazmi u odraslih bolesnika koji teže ≥120 kg nakon primjene supkutane injekcije od 320 mg najmanje 30 % niža nego u odraslih bolesnika koji teže 90 kg. U nekih bolesnika može biti prikladna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize s ograničenim brojem starijih bolesnika (n = 355 za dob ≥ 65 godina i n = 47 za dob ≥ 75 godina), prividni klirens (CL/F) u starijih bolesnika i bolesnika mlađih od 65 godina bio je sličan. Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega ili oštećenje jetre

Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se odredio učinak oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku bimekizumaba. Očekuje se da će bubrežna eliminacija intaktnog bimekizumaba, monoklonskog IgG antitijela, biti niska i manje važna. Slično tome, IgG-i se uglavnom eliminiraju unutarstaničnim katabolizmom te se ne očekuje da će oštećenje jetre utjecati na klirens bimekizumaba. Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza markeri jetrene funkcije (ALT/bilirubin) nisu imali nikakav utjecaj na klirens bimekizumaba u bolesnika s plak psorijazom.

Rasa

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju nisu opažene klinički značajne razlike u izloženosti bimekizumabu između japanskih ili kineskih ispitanika i bijelaca. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Spol

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazalo je da žene mogu imati 10 % brži prividni klirens (CL/F) u odnosu na muškarce, a to nije klinički značajno. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja križne reaktivnosti tkiva, ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza (uključujući mjere ishoda za sigurnosnu farmakologiju i procjenu mjera ishoda povezanih s plodnosti) i procjene prenatalnog i postnatalnog razvoja cynomolgus majmuna.

U cynomolgus majmuna učinci povezani s bimekizumabom bili su ograničeni na mukokutane promjene koje su konzistentne s farmakološkom modulacijom komenzalne mikroflore.

Nisu provedena ispitivanja mutagenosti ni kancerogenosti bimekizumaba. No ne očekuje se da monoklonska antitijela oštećuju DNA ili kromosome. U 26-tjednom ispitivanju kronične toksičnosti u cynomolgus majmuna, nisu opažene preneoplastične ili neoplastične lezije pri dozi koja

rezultira 109 puta većom izloženosti od izloženosti ljudi pri dozi od 320 mg svaka 4 tjedna.

U ispitivanju perinatalnog i postnatalnog razvoja u cynomolgus majmuna bimekizumab nije pokazao učinke na gestaciju, porođaj, preživljavanje mladunčadi, fetalni i postnatalni razvoj kada se primjenjivao tijekom organogeneze do porođaja pri dozi koja rezultira 27 puta većom izloženosti od izloženosti ljudi pri dozi od 320 mg svaka 4 tjedna na temelju AUC-a. Pri rođenju su koncentracije bimekizumaba u serumu mladunčadi majmuna bile usporedive s onima u majki.

6. FARMACEUTSKI PODACI

glicin

natrijev acetat trihidrat

acetatna kiselina, ledena polisorbat 80

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Bimzelx 160 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Napunjena štrcaljka može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tijekom jednokratnog razdoblja od maksimalno 25 dana, zaštićena od svjetlosti. Nakon vađenja iz hladnjaka i čuvanja u skladu s ovim uvjetima, štrcaljku treba baciti nakon 25 dana ili po isteku roka valjanosti koji je otisnut na spremniku, ovisno o tome što se prije dogodi. Na kutiji se nalazi polje za bilježenje datuma vađenja iz hladnjaka.

Bimzelx 320 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Bimzelx 160 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Napunjena brizgalica može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tijekom jednokratnog razdoblja od maksimalno 25 dana, zaštićena od svjetlosti. Nakon vađenja iz hladnjaka i čuvanja u skladu s ovim uvjetima, brizgalicu treba baciti nakon 25 dana ili po isteku roka valjanosti koji je otisnut na spremniku, ovisno o tome što se prije dogodi. Na kutiji se nalazi polje za bilježenje datuma vađenja iz hladnjaka.

Bimzelx 320 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Bimzelx 160 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Napunjena štrcaljka od jednog ml (staklo tipa I) s čepom od bromobutilne gume laminirane fluoropolimerom, integriranom iglom od 27G, ½” s tankom stijenkom i krutim štitnikom igle (koji se sastoji od poklopca igle od termoplastičnog elastomera i polipropilenskog krutog štita) spojenim u automatski štitnik igle.

Pakiranje od 1 napunjene štrcaljke. Pakiranje od 2 napunjene štrcaljke.

Višestruko pakiranje koje sadrži 3 (3 pakiranja od 1) napunjene štrcaljke. Višestruko pakiranje koje sadrži 4 (2 pakiranja od 2) napunjene štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Bimzelx 320 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Napunjena štrcaljka od dva ml (staklo tipa I) s čepom od bromobutilne gume laminirane fluoropolimerom, integriranom iglom od 27G, ½” s tankom stijenkom i krutim štitnikom igle (koji se sastoji od poklopca igle od termoplastičnog elastomera i polipropilenskog krutog štita) spojenim u automatski štitnik igle.

Pakiranje od 1 napunjene štrcaljke.

Višestruko pakiranje koje sadrži 3 (3 pakiranja od 1) napunjene štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Bimzelx 160 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Napunjena brizgalica od jednog ml koja sadrži napunjenu štrcaljku (staklo tipa I) s čepom od bromobutilne gume laminirane fluoropolimerom, integriranom iglom od 27G, ½” s tankom stijenkom i krutim štitnikom igle koji se sastoji od poklopca igle od termoplastičnog elastomera i polipropilenskog krutog štita.

Pakiranje od 1 napunjene brizgalice. Pakiranje od 2 napunjene brizgalice.

Višestruko pakiranje koje sadrži 3 (3 pakiranja od 1) napunjene brizgalice. Višestruko pakiranje koje sadrži 4 (2 pakiranja od 2) napunjene brizgalice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Bimzelx 320 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Napunjena brizgalica od dva ml koja sadrži napunjenu štrcaljku (staklo tipa I) s čepom od bromobutilne gume laminirane fluoropolimerom, integriranom iglom od 27G, ½” s tankom stijenkom i krutim štitnikom igle koji se sastoji od poklopca igle od termoplastičnog elastomera i polipropilenskog krutog štita.

Pakiranje od 1 napunjene brizgalice.

Višestruko pakiranje koje sadrži 3 (3 pakiranja od 1) napunjene brizgalice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Bimzelx

Bimzelx sadrži djelatnu tvar bimekizumab.

Za što se Bimzelx koristi

Bimtelx se koristi za liječenje sljedećih upalnih bolesti:

· plak psorijaze

· psorijatičnog artritisa

· aksijalnog spondiloartritisa, uključujući neradiografski aksijalni spondiloartritis i ankilozantni spondilitis (radiografski aksijalni spondiloartritis)

· gnojni hidradenitis

Plak psorijaza

Bimzelx se koristi u odraslih za liječenje kožne bolesti koja se naziva plak psorijaza. Bimzelx smanjuje simptome, uključujući bol, svrbež i ljuštenje kože.

Psorijatični artritis

Bimzelx se koristi za liječenje odraslih sa psorijatičnim artritisom. Psorijatični artritis je bolest koja uzrokuje upalu zglobova, često praćenu plak psorijazom. Ako imate aktivni psorijatični artritis, možda ćete prvo dobiti druge lijekove. Ako ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro ili u slučaju nepodnošenja, dobit ćete Bimzelx, sam ili u kombinaciji s drugim lijekom koji se zove metotreksat.

Bimzelx smanjuje upalu i stoga može pomoći u smanjenju bola, ukočenosti, oticanja u i oko zglobova, psorijatičnog kožnog osipa, psorijatičnog oštećenja noktiju i usporiti oštećenje hrskavice i kostiju zglobova zahvaćenih bolešću. Ti učinci mogu Vam pomoći kontrolirati znakove i simptome bolesti, olakšati uobičajene svakodnevne aktivnosti, smanjiti umor i poboljšati kvalitetu života.

Aksijalni spondiloartritis, uključujući neradiografski aksijalni spondiloartritis i ankilozantni spondilitis (radiografski aksijalni spondiloartritis)

Bimzelx se koristi za liječenje odraslih s upalnom bolešću koja prvenstveno pogađa kralježnicu i izaziva upalu u zglobovima kralježnice, a naziva se aksijalni spondiloartritis. Ako navedena bolest nije vidljiva na rendgenskim snimkama, naziva se „neradiografski aksijalni spondiloartritis“, a ako se javlja u bolesnika čiji su znakovi vidljivi na rendgenskim snimkama, naziva se „ankilozantni spondilitis“ ili „radiografski aksijalni spondiloartritis“.

Ako imate aksijalni spondiloartritis, prvo ćete primati druge lijekove. U slučaju da ne postignete zadovoljavajući odgovor na te lijekove, dobit ćete Bimzelx radi ublažavanja znakova i simptoma bolesti, smanjenja upale i poboljšanja tjelesne funkcije. Bimzelx Vam može pomoći u smanjenju bolova u leđima, ukočenosti i umora, što Vam može olakšati obavljanje svakodnevnih aktivnosti i poboljšati kvalitetu života.

Gnojni hidradenitis

Bimzelx se koristi u odraslih za liječenje bolesti koja se naziva gnojni hidradenitis (ponekad se naziva hidradenitis suppurativa, acne inversa ili Verneuilova bolest). Gnojni hidradenitis je kronična upalna bolest kože koja uzrokuje bolne lezije poput osjetljivih čvorića (kvržica) i apscesa (čireva) i lezija iz kojih može curiti gnoj. Najčešće zahvaća određena područja kože kao što su područje ispod dojki, pazusi, unutrašnjost bedara, prepone i stražnjica. U zahvaćenim područjima može doći do stvaranja ožiljaka. Prvo ćete biti liječeni drugim lijekovima. Ako ne reagirate dovoljno dobro na te lijekove, dobit ćete Bimzelx.

Bimzelx smanjuje upalne čvoriće (kvržice), apscese (čireve) i lezije iz kojih može curiti gnoj, kao i bol uzrokovanu gnojnim hidradenitisom.

Kako Bimzelx djeluje

Bimekizumab, djelatna tvar u lijeku Bimzelx, spada u skupinu lijekova pod nazivom inhibitori interleukina (IL). Bimekizumab djeluje tako da smanjuje aktivnost dva proteina pod nazivom IL-17A i IL-17F koji su uključeni u izazivanje upale. Kod upalnih bolesti kao što su psorijaza, psorijatični artritis, aksijalni spondiloartritis i gnojni hidradenitis povišene su razine ovih proteina.

Nemojte primjenjivati Bimzelx

· ako ste alergični na bimekizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

· ako imate infekciju, uključujući tuberkulozu (TBC), koju Vaš liječnik smatra važnom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Bimzelx ako:

· imate infekciju ili infekciju koja se stalno vraća.

· ste nedavno primili ili planirate primiti neko cjepivo. Ne smijete primati određene vrste cjepiva (živa cjepiva) dok uzimate Bimzelx.

· ste ikada imali tuberkulozu (TBC).

· ste ikada imali upalnu bolest crijeva (Crohnovu bolest ili ulcerozni kolitis).

Upalna bolest crijeva (Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis)

Prestanite primjenjivati Bimzelx i odmah obavijestite svog liječnika ili potražite liječničku pomoć ako primijetite krv u stolici, grčeve u trbuhu, bol, proljev ili gubitak tjelesne težine. To mogu biti znaci nove ili pogoršavanja postojeće upalne bolesti crijeva (Crohnove bolesti ili ulceroznog kolitisa).

Pazite na infekcije i alergijske reakcije

Bimzelx može rijetko uzrokovati ozbiljne infekcije. Odmah se javite svom liječniku ili potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo kakve znakove ozbiljne infekcije. Takvi su znakovi navedeni pod „Ozbiljne nuspojave“ u dijelu 4.

Bimzelx može uzrokovati ozbiljne alergijske reakcije. Odmah se javite svom liječniku ili potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koji znak ozbiljne alergijske reakcije. Takvi znakovi mogu uključivati:

· otežano disanje ili gutanje

· nizak krvni tlak koji može uzrokovati omaglicu ili ošamućenost

· oticanje lica, usana, jezika ili grla

· jak svrbež kože praćen crvenim osipom ili uzdignutim kvržicama.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci i mladima mlađim od 18 godina. To je stoga što lijek nije ispitivan u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Bimzelx

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primijenite ovaj lijek. Preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Bimzelx tijekom trudnoće. To je stoga što nije poznato kako će ovaj lijek djelovati na dijete.

Ako ste žena koja može zatrudnjeti, trebate koristiti kontracepciju dok primjenjujete ovaj lijek i još najmanje 17 tjedana nakon posljednje doze lijeka Bimzelx.

Ako dojite ili planirate dojiti, obratite se svom liječniku prije nego što primijenite ovaj lijek. Vi i Vaš liječnik trebate odlučiti hoćete li dojiti ili uzimati Bimzelx.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da bi Bimzelx mogao utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Bimzelx sadrži polisorbat 80

Ovaj lijek sadrži 0,4 mg polisorbata 80 u jednoj jedinici volumena od 1 ml otopine. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

Bimzelx sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka Bimzelx se daje i koliko dugo

Plak psorijaza

Preporučena doza koja se daje u obliku potkožne injekcije (supkutana injekcija) je kako slijedi:

· 320 mg (daje se kao jedna napunjena brizgalica od 320 mg) u 0., 4., 8., 12., 16. tjednu.

· Od 16. tjedna primjenjivat ćete 320 mg (jedna napunjena brizgalica od 320 mg)

svakih 8 tjedana. Ako je Vaša težina veća od 120 kg, liječnik može odlučiti da i nakon 16. tjedna nastavite s primjenom injekcija svaka 4 tjedna.

Psorijatični artritis

Preporučena doza koja se daje u obliku potkožne injekcije (supkutane injekcije) je kako slijedi:

· 160 mg svaka 4 tjedna.

· Ako imate psorijatični artritis i istovremeno umjerenu do tešku plak psorijazu, preporučeni režim doziranja isti je kao za plak psorijazu. Nakon 16. tjedna, liječnik može prilagoditi injekcije na 160 mg svaka 4 tjedna, ovisno o simptomima na Vašim zglobovima. Za primjenu doze od 160 mg dostupni su i drugi farmaceutski oblici/jačine.

Aksijalni spondiloartritis, uključujući neradiografski aksijalni spondiloartritis i ankilozantni spondilitis (radiografski aksijalni spondiloartritis)

Preporučena doza koja se daje u obliku potkožne injekcije (supkutane injekcije) je kako slijedi:

· 160 mg svaka 4 tjedna. Za primjenu doze od 160 mg dostupni su i drugi farmaceutski oblici/jačine.

Gnojni hidradenitis

Preporučena doza koja se daje u obliku potkožne injekcije (supkutana injekcija) je kako slijedi:

· 320 mg (daje se kao jedna napunjena brizgalica od 320 mg) svaka 2 tjedna do 16. tjedna

· Od 16. tjedna primjenjivat ćete 320 mg (jedna napunjena brizgalica od 320 mg) svaka 4 tjedna.

Vi i Vaš liječnik ili medicinska sestra odlučit ćete trebate li sami ubrizgavati ovaj lijek. Nemojte ubrizgavati ovaj lijek osim ako Vas zdravstveni radnik nije obučio. Injekcije Vam može davati i njegovatelj nakon što prođe obuku.

Pročitajte „Upute za uporabu“ na kraju ove upute o lijeku prije nego što sami ubrizgate napunjenu brizgalicu lijeka Bimzelx 320 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Ako primijenite više lijeka Bimzelx nego što ste trebali

Obavijestite svog liječnika ako ste primijenili više lijeka Bimzelx nego što ste trebali ili ako ste ubrizgali dozu ranije nego što ste trebali.

Ako ste zaboravili primijeniti Bimzelx

Obratite se svom liječniku ako ste zaboravili ubrizgati dozu lijeka Bimzelx.

Ako prestanete primjenjivati Bimzelx

Obratite se svom liječniku prije nego što prestanete primjenjivati Bimzelx. Ako prekinete liječenje, simptomi se mogu vratiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite svog liječnika ili potražite liječničku pomoć ako dobijete bilo koju od sljedećih nuspojava:

Moguću tešku infekciju - znakovi mogu uključivati:

· vrućicu, simptome nalik gripi, noćno znojenje

· umor ili nedostatak zraka, kašalj koji ne prolazi

· toplu, crvenu i bolnu kožu ili bolan kožni osip praćen mjehurićima

Vaš će liječnik odlučiti možete li nastaviti primjenjivati lijek Bimzelx.

Ostale nuspojave

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba)

· infekcije gornjih dišnih putova praćene simptomima poput grlobolje i začepljenog nosa

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· gljivična infekcija kandidom u ustima ili grlu sa simptomima poput bijelih ili žutih naslaga; crvena ili bolna usta i bol prilikom gutanja

· gljivična infekcija kože poput atletskog stopala između nožnih prstiju

· infekcije uha

· herpes simplex infekcije

· crijevna gripa (gastroenteritis)

· upaljeni folikuli dlaka koji mogu izgledati poput prištića

· glavobolja

· svrbež, suha koža ili osip poput ekcema ponekad s otečenom i pocrvenjelom kožom (dermatitis)

· akne

· crvenilo, bol ili oticanje i modrice na mjestu injekcije

· osjećaj umora

· gljivična infekcija područja stidnice i rodnice (vaginalna kandidijaza)

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· snižene razine bijelih krvnih stanica (neutropenija)

· gljivične infekcije kože i sluznice (uključujući kandidijazu jednjaka)

· iscjedak iz oka sa svrbežom, crvenilom i oticanjem (konjunktivitis)

· krv u stolici, grčevi i bol u trbuhu, proljev ili gubitak tjelesne težine (znakovi crijevnih problema)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi o lijeku. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2°C do 8°C. Ne zamrzavati.

Napunjene brizgalice čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Bimzelx se može čuvati izvan hladnjaka do 25 dana. Mora se nalaziti u vanjskoj kutiji, ne iznad 25°C i dalje od izravne svjetlosti. Nemojte koristiti napunjene brizgalice nakon tog razdoblja. Na kutiji se nalazi prostor kako biste mogli zapisati datum vađenja iz hladnjaka.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Bimzelx sadrži

· Djelatna tvar je bimekizumab. Jedna napunjena brizgalica sadrži 320 mg bimekizumaba u 2 ml otopine.

· Drugi sastojci su glicin, natrijev acetat trihidrat, ledena acetatna kiselina, polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako Bimzelx izgleda i sadržaj pakiranja

Lijek Bimzelx je bistra do blago opalescentna tekućina. Njegova boja može varirati od bezbojne do svijetlo smećkastožute. Dolazi u napunjenoj brizgalici za jednokratnu uporabu.

Bimzelx 320 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici je dostupan u jediničnim pakiranjima koja sadrže 1 napunjenu brizgalicu te u višestrukim pakiranjima koja sadrže 3 kutije s 1 napunjenom brizgalicom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles, Belgija

Proizvođač

UCB Pharma S.A. Chemin du Foriest

B-1420 Braine-l’Alleud, Belgija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien UCB Pharma S.A./NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

Bъlgariя

Ю SI BI Bъlgariя EOOD Tel.: + 359 (0) 2 962 30 49

Česká republika UCB s.r.o.

Tel: + 420 221 773 411

Danmark

UCB Nordic A/S

Tlf.: + 45 / 32 46 24 00

Deutschland

UCB Pharma GmbH

Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Eesti

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Soome)

Ελλάδα UCB Α.Ε.

Τηλ: + 30 / 2109974000

España

UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44

Lietuva

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Suomija)

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma S.A./NV

Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország

UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060

Malta Pharmasud Ltd.

Tel: + 356 / 21 37 64 36

Nederland

UCB Pharma B.V.

Tel: + 31 / (0)76-573 11 40

Norge

UCB Nordic A/S Tlf: + 47 / 67 16 5880

Österreich

UCB Pharma GmbH Tel: + 43-(0)1 291 80 00

Polska

UCB Pharma Sp. z o.o. / VEDIM Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 696 99 20

France

UCB Pharma S.A.

Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35

Hrvatska

Medis Adria d.o.o.

Tel: +385 (0) 1 230 34 46

Ireland

UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395

Ísland

UCB Nordic A/S

Sími: + 45 / 32 46 24 00

Italia

UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 056300

Latvija

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Somija)

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Portugal

UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 21 302 5300

România

UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04

Slovenija Medis, d.o.o.

Tel: + 386 1 589 69 00

Slovenská republika

UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020

Suomi/Finland

UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221

Sverige

UCB Nordic A/S

Tel: + 46 / (0) 40 294 900

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu

Upute za uporabu

Pročitajte sve upute u nastavku prije nego što upotrijebite lijek Bimzelx 320 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Kratki opis napunjene brizgalice lijeka Bimzelx od 320 mg (pogledajte Sliku A):

Važne informacije:

· Vaš zdravstveni radnik Vam treba pokazati kako pripremiti i ubrizgati lijek Bimzelx koristeći napunjenu brizgalicu od 320 mg. Nemojte ubrizgavati sebi ili drugoj osobi dok Vam se ne pokaže kako pravilno ubrizgavati lijek Bimzelx.

· Vi i/ili Vaš njegovatelj trebate pročitati ove upute za uporabu prije svake primjene lijeka Bimzelx.

· Ako Vi ili Vaš njegovatelj imate pitanja o pravilnom ubrizgavanju lijeka Bimzelx, obratite se zdravstvenom radniku.

· Svaka napunjena brizgalica je samo za jednokratnu (jednodoznu) upotrebu.

Nemojte primijeniti ovaj lijek i vratite ga u ljekarnu ako je:

· rok valjanosti (EXP) prošao.

· zaštitna naljepnica na kutiji pokidana.

· napunjena brizgalica pala ili izgleda oštećena.

· tekućina ikad bila zamrznuta (čak i ako se odmrznula).

Da bi injekcija bila ugodnija: Izvadite napunjenu brizgalicu od 320 mg iz hladnjaka i ostavite je u originalnom pakiranju na ravnoj površini na sobnoj temperaturi 30 do 45 minuta prije ubrizgavanja.

· Nemojte zagrijavati ni na koji drugi način, na primjer u mikrovalnoj pećnici ili vrućoj vodi.

· Nemojte tresti napunjenu brizgalicu.

· Nemojte skidati kapicu s napunjene brizgalice dok niste spremni za ubrizgavanje.

Slijedite korake u nastavku pri svakoj primjeni lijeka Bimzelx.

Korak 1: Priprema za Vašu injekciju

Stavite sljedeći pribor na čistu, ravnu, dobro osvijetljenu radnu površinu, poput stola:

· 1 napunjenu brizgalicu lijeka Bimzelx od 320 mg

Trebat će Vam i (nije uključeno u kutiju):

· 1 maramicu natopljen alkoholom

· 1 čistu lopticu vate

· 1 spremnik za odlaganje oštrih predmeta. Pogledajte „Bacite iskorištenu brizgalicu lijeka Bimzelx” na kraju ovih uputa za uporabu.

Korak 2: Odaberite mjesto injekcije i pripremite injekciju

2a: Odaberite mjesto injekcije

· Mjesta koja možete izabrati za injekciju su:

o trbuh (abdomen) ili bedro (pogledajte Sliku B).

o stražnji dio nadlaktice (pogledajte Sliku C). Bimzelx Vam može ubrizgati u stražnji dio nadlaktice samo zdravstveni radnik ili njegovatelj.

· Nemojte ubrizgavati u područja na kojima je koža bolna, prekrivena modricom, crvena, ljuskava, tvrda ili područja s ožiljcima ili strijama.

· Nemojte ubrizgavati unutar područja 5 cm od pupka.

· Trebali biste odabrati drugo mjesto svaki put kada si dajete injekciju.

2b: Operite dobro ruke sapunom i vodom i temeljito ih posušite čistim ubrusom

2c: Pripremite kožu

· Mjesto injekcije očistite maramicom natopljenom alkoholom. Pustite da se područje potpuno osuši. Nemojte ponovno dodirivati očišćeno mjesto prije ubrizgavanja.

2d: Provjerite napunjenu brizgalicu (pogledajte Sliku D)

· Provjerite nalaze li se na naljepnici naziv Bimzelx i datum isteka roka valjanosti.

· Provjerite lijek kroz prozorčić za pregled. Lijek mora biti bistar do blago opalescentan i ne smije sadržavati vidljive čestice. Njegova boja može varirati od bezbojne do svijetlo smećkastožute. Možda ćete uočiti mjehuriće zraka u tekućini. To je normalno.

· Nemojte koristiti napunjenu brizgalicu lijeka Bimzelx ako je lijek zamućen, promijenjene boje ili sadrži čestice.

Korak 3: Ubrizgajte lijek Bimzelx

3a: Skinite kapicu napunjene brizgalice

· Jednom rukom držite napunjenu brizgalicu čvrsto oko drške. Drugom rukom ravno povucite kapicu s napunjene brizgalice (pogledajte Sliku E). Vrh igle sada je otkriven iako ga ne vidite.

· Nemojte dodirivati štitnik igle niti vraćati poklopac. To je stoga što to može aktivirati napunjenu brizgalicu i možete se ubosti.

3b: Držite napunjenu brizgalicu pod kutom od 90 stupnjeva u odnosu na očišćeno mjesto injekcije (pogledajte Sliku F)

3c: Postavite napunjenu brizgalicu na kožu, a zatim čvrsto pritisnite napunjenu brizgalicu prema dolje na kožu

· Čut ćete zvuk klika. Vaša injekcija počinje kad se začuje prvi „klik“ (pogledajte Sliku G). Nemojte odizati napunjenu brizgalicu s kože.

3d: Nastavite držati napunjenu brizgalicu na mjestu i čvrsto pritisnutu na kožu. Bit će potrebno oko 20 sekundi da primite punu dozu.

· Čut ćete drugi „klik” koji Vam govori da ubrizgavanje gotovo završeno. Vidjet ćete žuti pokazivač koji je napunio prozorčić za pregled (pogledajte Sliku H).

· Nakon što čujete drugi klik, nastavite držati napunjenu brizgalicu dodatnih 5 sekundi (polako brojite do 5). Ovo će osigurati da primite punu dozu (pogledajte Sliku I).

3e: Uklonite brizgalicu pažljivo je povlačeći prema gore s kože. Štitnik igle će automatski prekriti iglu

· Pritisnite kuglicu suhe vate na mjesto injekcije nekoliko sekundi. Nemojte trljati mjesto injekcije. Možda ćete uočiti blago krvarenje ili kap tekućine. To je normalno. Mjesto injekcije možete pokriti malim flasterom ako je potrebno.

Korak 4: Bacite iskorištenu brizgalicu lijeka Bimzelx

Iskorištenu brizgalicu odmah nakon uporabe stavite u spremnik za odlaganje oštrih predmeta (pogledajte Sliku J).

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Bimzelx*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Bimzelx 160 mg otopina za iinjekciju u napunjenoj brizgalici, 2 napunjene brizgalice s 1 ml otopine, u kutiji

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Bimzelx* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Bimzelx*

3. Kako uzimati lijek Bimzelx*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Bimzelx*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta