Betaferon*

Betaferon je indiciran za liječenje

· bolesnika s pojedinačnim procesom demijelinizacije i aktivnim upalnim procesom ako je on dovoljno težak da opravda liječenje intravenskim kortikosteroidima, ako su alternativne dijagnoze isključene te ako je utvrđeno da bolesnik ima veliki rizik od razvoja klinički jasne multiple skleroze (vidjeti dio 5.1).

· bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom koji su doživjeli dva ili više relapsa unutar posljednje dvije godine.

· bolesnika sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom s aktivnom bolešću što se dokazuje relapsima.

Liječenje s lijekom Betaferon treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju bolesti.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Betaferon je 250 mikrograma (8,0 milijuna IU), sadržanih u 1 ml rekonstituirane otopine (vidjeti dio 6.6), koja se supkutano injicira svaki drugi dan.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena službena klinička ispitivanja ili farmakokinetičke studije na djeci ili adolescentima. Međutim, ograničeni objavljeni podaci ukazuju na to da je sigurnosni profil u adolescenata u dobi između 12 i 16 godina koji primaju Betaferon 8,0 milijuna IU supkutano svaki drugi dan sličan onom u odraslih. Nema informacija o primjeni lijeka Betaferon u djece ispod 12 godina starosti. Stoga se Betaferon ne smije upotrebljavati u toj populaciji.

Općenito se preporučuje titracija doze na početku liječenja.

2

Bolesnici trebaju početi s 62,5 mikrograma (0,25 ml) supkutano svaki drugi dan te polako povećavati dozu do doze od 250 mikrograma (1,0 ml) svaki drugi dan (vidjeti tablicu A). Razdoblje titracije može se prilagoditi u slučaju pojave značajnih nuspojava. Da bi se postigla odgovarajuća djelotvornost, treba postići dozu od 250 mikrograma (1,0 ml) svaki drugi dan.

Dostupno je pakiranje za titraciju doze koje se sastoji od četiri trostruka pakiranja za razdoblje titracije i početno liječenje bolesnika lijekom Betaferon. To pakiranje udovoljava bolesnikovim potrebama za prvih 12 injekcija. Trostruka pakiranja istaknuta su različitim bojama (vidjeti dio 6.5).

Tablica A: Raspored za titraciju doze*

8991607012 Dan liječenja doza volumen

974139162460

1, 3, 5 7, 9, 11

13, 15, 17

19, 21, 23 i dalje

62,5 mikrograma 125 mikrograma

187,5 mikrograma

250 mikrograma

0,25 ml 0,5 ml

0,75 ml

1,0 ml

96499668888* Razdoblje titracije može se prilagoditi u slučaju pojave značajnih nuspojava.

Optimalna doza još uvijek nije potpuno utvrđena.

U ovom trenutku nije poznato koliko dugo se bolesnik treba liječiti. Postoje podaci dobiveni praćenjem bolesnika u kontroliranim kliničkim uvjetima za bolesnike s relapsno-remitirajućom MS do pet godina te za bolesnike sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom do tri godine. Za relapsno remitirajuću multiplu sklerozu djelotvornost terapije dokazana je za prve dvije godine. Dostupni podaci za dodatne tri godine u skladu su s održanom djelotvornošću liječenja lijekom Betaferon tijekom čitavog vremenskog razdoblja.

U bolesnika s pojedinačnim kliničkim događajem koji ukazuje na multiplu sklerozu, progresija do klinički jasne multiple skleroze bila je znatno odgođena tijekom razdoblja od pet godina.

Liječenje se ne preporučuje u bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom koji su doživjeli manje od dva relapsa u prethodne dvije godine ili u bolesnika sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom koji nisu imali aktivnu bolest u prethodne dvije godine.

Ako bolesnik ne reagira na liječenje, primjerice ako dođe do postojane progresije na Proširenoj ocjenskoj ljestvici onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS), tijekom

6 mjeseci ili je potrebno liječenje s najmanje tri ciklusa ACTH ili kortikosteroida tijekom razdoblja od godine dana usprkos terapiji lijekom Betaferon, liječenje lijekom Betaferon treba prekinuti.

Način primjene

Za supkutanu injekciju.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

− Bolesnici s anamnezom preosjetljivosti na prirodni ili rekombinantni interferon beta, ljudski albumin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

− Bolesnici s trenutnom teškom depresijom i/ili suicidalnim idejama (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). − Bolesnici s dekompenziranom bolesti jetre (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

3

Poremećaji imunološkog sustava

Primjena citokina u bolesnika s postojećom monoklonalnom gamapatijom povezuje se s razvojem sindroma povećane propustljivosti sistemskih kapilara uz simptome nalik šoku i sa smrtnim ishodom.

Poremećaji probavnog sustava

U rijetkim slučajevima primijećen je pankreatitis prilikom primjene lijeka Betaferon, često povezan s hipertrigliceridemijom.

Poremećaji živčanog sustava

Betaferon treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s prethodnim ili postojećim depresivnim poremećajima, posebice u onih s prethodnim suicidalnim idejama (vidjeti dio 4.3). Poznato je da se depresija i suicidalne ideje javljaju s povećanom učestalošću u populaciji s multiplom sklerozom te su povezane s primjenom interferona. Bolesnike koji se liječe lijekom Betaferon treba savjetovati da odmah prijave svaki simptom depresije i/ili suicidalne ideje svom liječniku. Bolesnike koji pokazuju znakove depresije treba pomno nadzirati tijekom terapije lijekom Betaferon te liječiti na odgovarajući način. Potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Betaferon (vidjeti također dijelove 4.3 i 4.8).

Betaferon treba primjenjivati oprezno u bolesnika s anamnezom epileptičkih napadaja te u onih koji su na terapiji antiepilepticima, posebice ako njihova epilepsija nije odgovarajuće kontrolirana s antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Ovaj lijek sadrži ljudski albumin te stoga nosi mogući rizik od prijenosa virusnih bolesti. Rizik od prijenosa Creutzfeld-Jacobove bolesti (CJD) ne može se isključiti.

Laboratorijski testovi

Preporučuje se redovito testiranje funkcije štitnjače u bolesnika s anamnezom poremećaja u radu štitnjače ili kako je klinički indicirano.

Uz laboratorijske testove koji su uobičajeno potrebni za praćenje bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuje se napraviti kompletnu krvnu sliku i diferencijalnu krvnu sliku, odrediti broj trombocita te provesti biokemijske pretrage krvi uključujući testove jetrene funkcije (primjerice, AST (SGOT), ALT (SGPT) i gama-GT) prije početka terapije te u redovnim razmacima nakon uvođenja terapije lijekom Betaferon, a nakon toga periodički u odsustvu kliničkih simptoma.

Bolesnici s anemijom, trombocitopenijom i leukopenijom (pojedinačno ili u kombinaciji) mogu zahtijevati intenzivnije praćenje kompletne krvne slike, s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita. Bolesnike koji su razvili neutropeniju treba pomno nadzirati zbog razvoja vrućice ili infekcije. Zabilježena su izvješća o trombocitopeniji s izraženim smanjenjem broja trombocita.

Poremećaji jetre i žuči

Asimptomatska povišenja serumskih transaminaza, koja su u većini slučajeva blaga i prolazna, vrlo se često događaju u bolesnika koji se liječe lijekom Betaferon tijekom kliničkih ispitivanja. Što se tiče drugih interferona beta, postoje rijetka izvješća o teškim oštećenjima jetre uključujući slučajeve zatajenja jetre u bolesnika koji se liječe lijekom Betaferon. Najozbiljniji događaji su se često javljali u bolesnika koji su bili izloženi drugim lijekovima ili tvarima za koje se zna da su povezane s hepatotoksičnošću ili u prisustvu komorbidnih medicinskih stanja (primjerice metastazirajuće maligne bolesti, teška infekcija i sepsa, zlouporaba alkohola).

Bolesnike treba motriti radi uočavanja znakova oštećenja jetre. Pojava povišenja serumskih transaminaza zahtijeva pomno praćenje i pretrage. Ako se razine znatno povise ili ako su povezane s kliničkim simptomima poput žutice, treba razmotriti ukidanje terapije lijekom Betaferon. U nedostatku kliničkog dokaza oštećenja jetre te nakon normalizacije jetrenih enzima, može se razmotriti ponovno uvođenje lijeka u terapiju uz odgovarajući nadzor jetrenih funkcija.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Potreban je oprez i pomno praćenje prilikom primjene interferona beta u bolesnika s teškim zatajenjem

4

bubrega.

Nefrotski sindrom

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindroma s različitim nefropatijama u podlozi, uključujući kolabirajuću fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), bolest minimalnih promjena (engl. minimal change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN). Događaji su zabilježeni u različitim stadijima tijekom liječenja i mogu se javiti nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se periodičko praćenje ranih znakova ili simptoma, primjerice edema, proteinurije i oštećene funkcije bubrega, posebno kod bolesnika s višim rizikom od bubrežne bolesti. Potrebno je hitno liječenje nefrotskog sindroma te treba razmotriti prekid terapije lijekom Betaferon.

Srčani poremećaji

Betaferon također treba upotrebljavati s oprezom u bolesnika koji već imaju srčane poremećaje. Bolesnike s postojećim značajnim srčanim poremećajima kao što su kongestivno zatajenje srca, bolest srčanih arterija ili aritmija treba nadzirati radi pogoršanja stanja njihova srca, posebice tijekom početka terapije lijekom Betaferon.

Iako Betaferon nema poznate izravne toksične učinke na srce, simptomi sindroma nalik gripi povezani s interferonom beta mogu se pokazati stresnim za bolesnike s postojećom značajnom bolešću srca. Tijekom postmarketinškog razdoblja zabilježena su vrlo rijetka izvješća o pogoršanju srčanog stanja u bolesnika s postojećom značajnom bolesti srca koje je prolazno povezano s početkom terapije lijekom Betaferon.

Zabilježeni su rijetki slučajevi kardiomiopatije. Ako se to dogodi te se sumnja na povezanost s lijekom Betaferon, potrebno je prekinuti liječenje.

Trombotička mikroangiopatija (TMA) i hemolitička anemija (HA)

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitičko- uremijski sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Dodatno, tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su i slučajevi HA koji nisu povezani s TMA, uključujući imunološku HA. Prijavljeni su slučajevi opasni po život i smrtni slučajevi. Slučajevi TMA i/ili HA zabilježeni su u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta.

Ako se dijagnosticira TMA i/ili HA te se sumnja na povezanost s lijekom Betaferon, potrebno je bez odgađanja započeti liječenje (u slučaju TMA treba razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti s liječenjem lijekom Betaferon.

Reakcije preosjetljivosti

Mogu se javiti ozbiljne reakcije preosjetljivosti (rijetke, ali teške akutne reakcije kao što su bronhospazam, anafilaksija i urtikarija). Ako su reakcije teške, liječenje lijekom Betaferon treba prekinuti i primijeniti odgovarajuću medicinsku intervenciju.

Reakcije na mjestu injiciranja

Reakcije na mjestu injiciranja, uključujući infekciju na mjestu injiciranja i nekrozu na mjestu injiciranja zabilježene su u bolesnika koji primjenjuju Betaferon (vidjeti dio 4.8). Nekroza na mjestu injiciranja može biti opsežna i uključivati mišićnu fasciju kao i masno tkivo te zbog toga nastaju ožiljci. Povremeno je potreban debridman te rjeđe i presađivanje kože, a cijeljenje može potrajati i do 6 mjeseci.

Ako kod bolesnika dođe do pucanja kože koje može biti povezano s oticanjem ili drenažom tekućine s mjesta injiciranja, bolesnika treba obavijestiti da se posavjetuje s njegovim/njezinim liječnikom prije

5

nastavka uzimanja injekcija lijeka Betaferon.

Ako bolesnik ima višestruke lezije potrebno je prekinuti terapiju lijekom Betaferon dok lezije ne zacijele. Bolesnici s pojedinačnim lezijama mogu nastaviti terapiju lijekom Betaferon pod uvjetom da nekroza nije preopsežna jer kod nekih bolesnika dolazi do cijeljenja nekroze na mjestu injiciranja dok uzimaju Betaferon.

Za smanjenje rizika od infekcije na mjestu injiciranja i nekroze na mjestu injiciranja bolesnike treba savjetovati da:

− koriste aseptičke načine injiciranja

− mijenjaju mjesto injiciranja sa svakom dozom.

Incidencija reakcija na mjestu injiciranja može se smanjiti uporabom autoinjektora. U pivotalnim ispitivanjima bolesnika s pojedinačnim kliničkim događajem koji ukazuje na multiplu sklerozu autoinjektor je korišten u većine bolesnika. Reakcije na mjestu injiciranja, kao i nekroze na mjestu injiciranja primjećuju se rjeđe u ovom ispitivanju nego u drugim pivotalnim ispitivanjima.

Postupak samoprimjene lijeka od strane bolesnika treba redovito provjeravati, posebno ako su se javile reakcije na mjestu injiciranja.

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina postoji mogućnost pojave imunogenosti. Uzorci seruma u kontroliranim kliničkim ispitivanjima prikupljani su svaka tri mjeseca u svrhu praćenja razvoja protutijela na Betaferon.

U različitim kontroliranim kliničkim ispitivanjima relapsno-remitirajuće multiple skleroze i sekundarno progresivne multiple skleroze između 23 % i 41 % bolesnika razvilo je neutralizirajuću aktivnost u serumu na interferon beta-1b koja je potvrđena s barem dva uzastopna pozitivna titra; od tih bolesnika, između 43 % i 55 % povratilo je stabilan negativni status protutijela (na temelju dva uzastopna negativna titra) tijekom naknadnog razdoblja promatranja u spomenutom ispitivanju.

Razvoj neutralizirajuće aktivnosti u tim ispitivanjima povezan je sa smanjenjem kliničke djelotvornosti samo s obzirom na aktivnost relapsa. Neke analize sugeriraju da taj učinak može biti veći u bolesnika s višim razinama titra neutralizirajuće aktivnosti.

U ispitivanju bolesnika s pojedinačnim kliničkim događajem koji ukazuje na multiplu sklerozu, neutralizirajuća aktivnost mjerena svakih 6 mjeseci zabilježena je barem jedanput u 32 % (89) bolesnika koji su odmah bili liječeni lijekom Betaferon; od toga njih 60 % (53) povratilo je negativan status na temelju posljednje dostupne procjene unutar petogodišnjeg razdoblja. Unutar tog razdoblja, razvoj neutralizirajuće aktivnosti bio je povezan sa značajnim porastom u novo aktiviranim lezijama te volumenu T2 lezija na snimkama dobivenim magnetskom rezonancijom. Međutim, čini se da to nije povezano sa smanjenjem kliničke djelotvornosti (s obzirom na vrijeme do klinički jasne multiple skleroze (engl. clinically definite multiple sclerosis, CDMS), vrijeme do potvrđene progresije na EDSS ljestvici te stopu relapsa).

Novi štetni događaji nisu povezani s razvojem neutralizirajuće aktivnosti.

U in vitro uvjetima dokazano je da Betaferon križno reagira s prirodnim interferonom beta. Međutim, to nije ispitano u in vivo uvjetima te klinička važnost takve interakcije nije sigurna.

Postoje oskudni i neuvjerljivi podaci za bolesnike koji su razvili neutralizirajuću aktivnost te su dovršili terapiju lijekom Betaferon.

Odluka o nastavku ili prekidu liječenja bolesnika treba se više temeljiti na svim aspektima statusa bolesti nego na samom statusu neutralizirajuće aktivnosti.

6

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Učinak primjene 250 mikrograma (8,0 milijuna IU) lijeka Betaferon svakog drugog dana na metabolizam lijeka u bolesnika s multiplom sklerozom nije poznat. Bolesnici koji primaju Betaferon dobro podnose liječenje relapsa kortikosteroidima ili s ACTH za razdoblja do 28 dana.

Zbog pomanjkanja kliničkog iskustva u bolesnika s multiplom sklerozom primjena Betaferona zajedno s imunomodulatorima, osim kortikosteroida ili ACTH, se ne preporučuje.

Zabilježeno je da interferoni smanjuju aktivnost enzima ovisnih o jetrenom citokromu P450 u ljudi i životinja. Treba biti oprezan prilikom primjene lijeka Betaferon u kombinaciji s lijekovima koji imaju uski terapijski indeks te su uvelike ovisni o sustavu jetrenog citokroma P450 zbog klirensa, primjerice antiepileptici. Dodatan oprez potreban je prilikom istovremene primjene lijekova koji imaju učinak na krvotvorni sustav.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s antiepilepticima.

Trudnoća

Velika količina podataka (više od 1000 ishoda trudnoća) iz registara interferona beta, nacionalnih registara i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet pokazuje da nema povećanog rizika od većih urođenih anomalija nakon izlaganja prije začeća ili izloženosti tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Međutim, trajanje izloženosti tijekom prvog tromjesečja nije sa sigurnošću poznato, jer su podaci prikupljani kada je primjena interferona beta bila kontraindicirana tijekom trudnoće, a liječenje vjerojatno prekinuto kad je otkrivena i/ili potvrđena trudnoća. Iskustvo s izloženošću tijekom drugog i trećeg tromjesečja vrlo je ograničeno.

Na temelju podataka o životinjama (vidjeti dio 5.3), moguć je povećan rizik od spontanog pobačaja. Rizik od spontanih pobačaja kod trudnica izloženih interferonu beta ne može se pravilno procijeniti na temelju trenutno dostupnih podataka, ali ti podaci zasad ne ukazuju na povećan rizik.

Ako je klinički potrebno, primjena lijeka Betaferon se može razmotriti tijekom trudnoće.

Dojenje

Ograničene dostupne informacije o prenošenju interferona beta-1b u majčino mlijeko, zajedno s kemijskim/fiziološkim karakteristikama interferona beta, upućuju na zaključak da su razine interferona beta-1b izlučene u majčinom mlijeku zanemarive. Ne predviđaju se štetni učinci na dojeno novorođenče/dojenče.

Betaferon se može koristiti tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave u središnjem živčanom sustavu koje su povezane s primjenom lijeka Betaferon mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima u podložnih bolesnika.

7

Sažetak sigurnosnog profila

Na početku liječenja nuspojave su česte, ali se općenito smiruju s daljnjim liječenjem. Najčešće zabilježene nuspojave su kompleks simptoma nalik gripi (vrućica, zimica, artralgija, opća slabost, znojenje, glavobolja ili mialgija), koji su uglavnom uzrokovani farmakološkim učincima lijeka i reakcijama na mjestu injiciranja. Reakcije na mjestu injiciranja često se događaju nakon primjene lijeka Betaferon. Crvenilo, oticanje, promjena boje, upala, bol, preosjetljivost, infekcija, nekroza i nespecifične reakcije značajno su povezane s liječenjem lijekom Betaferon 250 mikrograma

(8,0 milijuna IU).

Najozbiljnije prijavljene nuspojave uključuju trombotičku mikroangiopatiju (TMA) i hemolitičku anemiju (HA).

Općenito, preporučuje se titracija doze na početku liječenja kako bi se povećala podnošljivost na Betaferon (vidjeti dio 4.2). Simptomi nalik gripi mogu se također smanjiti primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova. Incidencija reakcija na mjestu injiciranja može se smanjiti primjenom autoinjektora.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći popis štetnih događaja temelji se na podacima iz kliničkih ispitivanja i praćenju nakon stavljanja lijeka Betaferon u promet ((vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000)).

Najprikladniji MedDRA pojam koristi se za opisivanje određene reakcije i njezinih sinonima i srodnih stanja.

3422650193244Tablica 1. Nuspojave temeljene na podacima iz kliničkih ispitivanja i identificirane tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka Betaferon u promet (učestalost – gdje je poznata –izračunata na temelju objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja)

8

Klasifikacija organskih sustava

Vrlo često ( 1/10)

Često

( 1/100 i < 1/10)

Manje često ( 1/1000 i < 1/100)

Rijetko

( 10 000 i < 1/1000)1

Učestalost nepoznata

987856-454393Srčani poremećaji tahikardija kardiomiopatijaa palpitacije Krvožilni hipertenzija vazodilatacija poremećaji

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Poremećaji probavnog sustava

bol u abdomenu

dispneja

bronhospazama

pankreatitis

plućna arterijska hipertenzijac

mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji jetre i povišena razina povišena razina žuči alanin alanin

povišena razina gama-glutamil

oštećenje jetre, zatajenje jetrea

aminotransfera ze (ALT > 5 puta viši od početne vrijednosti)e

aminotransferaz e (ALT > 5 puta viši od početne vrijednosti)e, povišeni bilirubin u krvi

transferaze, hepatitis

Poremećaji kože i osip, poremećaj urtikarija, diskoloracija kože

potkožnog tkiva

Poremećaji

kože

mialgija,

pruritus, alopecija

lupus

mišićno-koštanog hipertonija, sustava i artralgija vezivnog tkiva

eritematosus uzrokovan lijekom

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

urinarna urgencija

nefrotski sindrom, glomeruloskleroza (vidjeti dio 4.4)a,b

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

menoragija, impotencija, metroragija

poremećaj menstruacije

Opći poremećaji i reakcija na nekroza na znojenje

reakcije na mjestu primjene

mjestu injiciranja

mjestu injiciranja,

(različite bol u prsištu, vrstef), malaksalost simptomi slični

gripi (kompleksg), bol,

vrućica, zimica, periferni edem, astenija

a nuspojave temeljene samo na podacima nakon stavljanja lijeka u promet b značajka skupine lijekova koji sadrže interferon beta (vidjeti dio 4.4).

c značajka skupine lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija d zabilježeni su slučajevi opasni po život i/ili smrtni slučajevi

e odstupanja u vrijednostima laboratorijskih pretraga

f “Reakcija na mjestu injiciranja (različite vrste)” obuhvaća sve štetne događaje koji se javljaju na mjestu injiciranja (osim nekroze na mjestu injiciranja), npr. sljedeće pojmove: atrofija na mjestu injiciranja, edem na mjestu injiciranja, krvarenje na mjestu injiciranja, preosjetljivost na mjestu injiciranja, infekcija na mjestu injiciranja, upala na mjestu injiciranja, izraslina na mjestu injiciranja, bol na mjestu injiciranja, reakcija na mjestu injiciranja

g „Kompleks simptoma nalik gripi“ označava sindrom gripe i/ili kombinaciju najmanje dva od sljedećih štetnih događaja: vrućice, zimice, mialgije, malaksalosti, znojenja.

9

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja inteferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

8827001297Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Interferon beta-1b primjenjivao se u odraslih bolesnika s rakom bez ozbiljnih štetnih događaja koji ugrožavaju vitalne funkcije pri pojedinačnim dozama visokim i do 5500 mikrograma (176 milijuna IU) intravenski, tri puta tjedno.

Farmakoterapijska skupina: citokini, interferoni, ATK oznaka: L03 AB 08

Mehanizam djelovanja

Interferoni pripadaju obitelji citokina, proteina koji se u organizmu javljaju prirodno. Interferoni imaju molekularnu masu u rasponu od 15 000 do 21 000 daltona. Identificirane su tri glavne klase interferona: alfa, beta i gama. Interferon alfa, interferon beta i interferon gama posjeduju preklapajuća, ali i zasebna biološka djelovanja. Djelovanja interferona beta-1b ovisna su o vrstama te stoga najvažnije farmakološke informacije o interferonu beta-1b potječu iz ispitivanja na kulturama ljudskih stanica ili ljudskim stanicama u in vivo ispitivanjima.

Dokazano je da interferon beta-1b posjeduje i antivirusna i imunoregulatorna djelovanja. Mehanizmi djelovanja interferona beta-1b u multiploj sklerozi nisu potpuno razjašnjeni. Ipak, poznato je da su biološka svojstva interferona beta-1b koja modificiraju reakciju rezultat njegovih interakcija sa specifičnim staničnim receptorima koji se nalaze na površini ljudskih stanica. Vezanje interferona beta-1b na te receptore potiče ekspresiju brojnih produkata gena za koje se smatra da su posrednici u biološkim djelovanjima interferona beta-1b. Neki od tih produkata izmjereni su u serumu i staničnim frakcijama krvi bolesnika koji se liječe interferonom beta-1b. Interferon beta-1b smanjuje afinitet vezanja te povećava internalizaciju i razgradnju gama receptora za interferon. Interferon beta-1b također povećava supresorsku aktivnost mononuklearnih stanica iz periferne krvi.

Nisu provedena zasebna ispitivanja utjecaja lijeka Betaferon na srce i krvožilni sustav, dišni sustav te funkciju endokrinih organa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

RR-MS

Provedeno je jedno kontrolirano kliničko ispitivanje s lijekom Betaferon u bolesnika s relapsno- remitirajućom multiplom sklerozom koji hodaju samostalno (početne vrijednosti na EDSS ljestvici od 0 do 5,5). Bolesnici koji primaju Betaferon pokazali su smanjenje učestalosti (30%) te težine kliničkih relapsa, kao i broja hospitalizacija koje su uzrokovane bolešću. Nadalje, zabilježeno je i produljenje razdoblja bez relapsa. Nema dokaza učinka lijeka Betaferona na trajanje relapsa ili na simptome

10

između relapsa te nije primijećen značajan učinak na progresiju bolesti u relapsno-remitirajućoj multiploj sklerozi.

SP-MS

Provedena su dva kontrolirana klinička ispitivanja s lijekom Betaferon koja uključuju ukupno 1657 bolesnika sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom (početne vrijednosti EDSS od 3 do 6,5, tj. bolesnici su mogli hodati). Bolesnici s blagom bolešću te oni koji ne mogu hodati nisu bili uključeni u ispitivanja. Dva ispitivanja pokazuju nedosljedne rezultate primarnog ishoda, vremena do potvrđene progresije, koje predstavlja odgodu u napretku invalidnosti:

Jedno od dva ispitivanja pokazalo je statistički značajnu odgodu u vremenu do napretka invalidnosti (omjer hazarda = 0,69, interval pouzdanosti 95% (0,55; 0,86), p = 0,0010, odgovara smanjenju rizika od 31% zbog primjene lijeka Betaferon) te vremena koje je potrebno da bolesnik postane vezan za invalidska kolica (omjer hazarda = 0,61; interval pouzdanosti 95% (0,44; 0,85), p = 0,0036, odgovara smanjenju rizika od 39% zbog primjene lijeka Betaferon) u bolesnika koji su liječeni lijekom Betaferon. Taj se učinak nastavlja tijekom razdoblja promatranja do 33 mjeseca. Učinak liječenja javio se u bolesnika na svim razinama ispitivane invalidnosti i neovisno o aktivnosti relapsa.

U drugom ispitivanju lijeka Betaferon u sekundarnoj progresivnoj multiploj sklerozi nije zabilježena odgoda u vremenu do napretka invalidnosti. Postoje dokazi da su bolesnici koji su uključeni u to ispitivanje ukupno gledano imali manje aktivnu bolest nego u prvom ispitivanju sekundarne progresivne multiple skleroze.

U retrospektivnim meta-analizama koje uključuju podatke iz oba ispitivanja, utvrđen je ukupni učinak liječenja za koje se smatra da je statistički značajan (p = 0,0076; 8,0 milijuna IU lijeka Betaferon naspram svih bolesnika koji su primali placebo).

Retrospektivne analize u podskupinama pokazale su da je učinak liječenja na napredak invalidnosti najvjerojatniji u bolesnika s aktivnom bolešću prije početka liječenja (omjer hazarda 0,72, interval pouzdanosti 95% (0,59; 0,88), p = 0,0011, odgovara 28%-tnoj redukciji rizika zbog primjene lijeka Betaferon u bolesnika s relapsima ili izraženom progresijom na EDSS ljestvici, 8,0 milijuna IU lijeka Betaferon naspram svih bolesnika koji su primali placebo). Iz ovih retrospektivnih analiza podskupina vidljiv je dokaz koji ukazuje da relapsi, baš kao i izražena progresija na EDSS ljestvici (EDSS > 1 bod ili > 0,5 za EDSS ≥6 u prethodne dvije godine), mogu pomoći u identifikaciji bolesnika s aktivnom bolešću.

U oba ispitivanja bolesnici sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom koji primaju Betaferon pokazali su redukciju u učestalosti kliničkih relapsa (30%). Nema dokaza da Betaferon utječe na duljinu trajanja relapsa.

Pojedinačni klinički događaj koji ukazuje na MS

U bolesnika s jednim kliničkim poremećajem i MR značajkama koje upućuju na razvoj multiple skleroze (najmanje 2 klinički tihe lezije u T2 mjerenoj slici magnetske rezonancije) provedeno je kontrolirano kliničko ispitivanje s lijekom Betaferon. Ispitivanje je uključivalo bolesnike s monožarišnim ili višežarišnim nastupom bolesti (tj. bolesnici s kliničkim dokazom pojedinačne ili najmanje dvije lezije na središnjem živčanom sustavu). Bilo koja bolest osim multiple skleroze koja bi mogla bolje objasniti znakove i simptome bolesnika morala je biti isključena. To se ispitivanje sastojalo od dvije faze pri čemu je placebom kontroliranu fazu slijedila prethodno planirana faza praćenja. Placebom kontrolirana faza trajala je dvije godine ili sve dok bolesnik nije razvio klinički definitivnu multiplu sklerozu (CDMS), što god da je od toga dvoje bilo prvo. Nakon placebom kontrolirane faze bolesnici ulaze u prethodno planiranu fazu praćenja s lijekom Betaferon da bi se procijenili učinci trenutačnog naspram odgođenog početka liječenja lijekom Betaferon, uspoređujući bolesnike koji su početno randomizirani na Betaferon („skupina s trenutnim liječenjem“) ili na placebo („skupina s odgođenim liječenjem“). Bolesnici i ispitivači nisu znali koja je terapija bolesnicima u početku bila dodijeljena.

11

Tablica 2: Primarni rezultati za djelotvornost u ispitivanju BENEFIT i ispitivanju praćenja BENEFIT Follow up

12

U placebom kontroliranoj fazi Betaferon je odgodio napredak od prvog kliničkog događaja do CDMS na statistički značajan i klinički značajan način. Robustnost učinka liječenja pokazana je i odgodom u napretku bolesti do multiple skleroze prema McDonaldovim kriterijima (Tablica 2).

Analize podskupina prema početnim čimbenicima pokazale su da postoji dokaz djelotvornosti za progresiju stanja do CDMS u svim procijenjenim podskupinama. Rizik od progresije do CDMS unutar dvije godine bio je veći u monožarišnih bolesnika s najmanje 9 T2 lezija ili gadolinijem izraženih povećanja na početnoj MRI snimci mozga. U multižarišnih bolesnika rizik od nastanka CDMS-a nije ovisio o početnim MRI nalazima što ukazuje na visoki rizik od CDMS-a jer se širenje bolesti temeljilo na kliničkim nalazima. Zasada ne postoji dobro utvrđena definicija bolesnika s visokim rizikom iako konzervativniji pristup nalaže prihvaćanje najmanje devet T2 hiperintenznih lezija na početnom skenu te najmanje jednu novu T2 leziju ili jednu novu gadolinijem pojačanu leziju na kontrolnom skenu snimljenu najmanje mjesec dana nakon početnog skena. U svakom slučaju, liječenje treba uzeti u obzir samo za bolesnike koji su klasificirani kao visokorizični.

Terapija s lijekom Betaferon bila je dobro prihvaćena na što upućuje visoki stupanj dovršetka ispitivanja (93% u skupini koja je primala Betaferon). Da bi se povećala podnošljivost lijeka Betaferon primjenjivala se titracija doze i nesteroidni protuupalni lijekovi na samom početku terapije. Pored toga, tijekom ispitivanja većina bolesnika koristila je autoinjektor.

Tijekom praćenja u fazi otvorenog liječenja, učinak liječenja na CDMS još uvijek je bio očit nakon 3 i 5 godina (Tablica 2), iako je većina bolesnika iz placebo skupine liječena s lijekom Betaferon najmanje od druge godine nadalje. Napredak na EDSS ljestvici (potvrđeno povećanje na EDSS ljestvici od najmanje jednog boda u usporedbi s početnim nalazima) bio je manji u skupini koja je primala Betaferon bez odgode (Tablica 2, značajan učinak nakon 3 godine, bez značajnog učinka nakon 5 godina). Većina bolesnika u obje skupine za liječenje nije imala napredak invalidnosti tijekom

13

razdoblja od 5 godina. Robustni dokaz koristi tog parametra ishoda ne može se iskazati za "trenutačno" liječenje. Nije zamijećena korist koja se može pripisati trenutnom liječenju lijekom Betaferon što se tiče kvalitete života (mjerena uz pomoć FAMS – Funkcionalne procjene multiple skleroze: Indeks ishoda liječenja).

RR-MS, SP-MS i pojedinačni klinički poremećaj koji ukazuje na multiplu sklerozu

Betaferon je bio učinkovit u svim ispitivanjima multiple skleroze u svrhu smanjenja aktivnosti bolesti (akutna upala u središnjem živčanom sustavu te trajne promjene na tkivima) mjerenoj magnetskom rezonancijom (MRI). Odnos aktivnosti bolesti multiple skleroze mjerene MRI snimanjem i kliničkog ishoda trenutno nije potpuno razjašnjen.

Serumske razine lijeka Betaferon praćene su u pacijenata i dobrovoljaca putem ne potpuno specifičnog biološkog određivanja. Maksimalne razine u serumu od otprilike 40 IU/ml nađene su 1-8 sati nakon supkutane injekcije od 500 mikrograma (16,0 milijuna IU) interferona beta-1b. Različita ispitivanja su pokazala da srednja brzina klirensa i poluvijekovi dispozicijskih faza u serumu iznose najviše

30 ml·min-1·kg-1, odnosno 5 sati.

Injekcije lijeka Betaferon koje se daju svaki drugi dan ne povećavaju razinu u serumu, a farmakokinetika se ne mijenja tijekom terapije.

Apsolutna bioraspoloživost supkutano primijenjenog interferona beta-1b bila je približno 50%.

Nisu provedena ispitivanja akutne toksičnosti. S obzirom da glodavci ne reagiraju na ljudski interferon beta, ispitivanja ponovljenih doza provedena su na rezus-majmunima. Primijećena je prolazna hipertermija, kao i značajan porast u broju limfocita i značajno smanjenje broja trombocita i segmentiranih neutrofila.

Nisu provedena dugoročna ispitivanja. Ispitivanja reprodukcije s rezus-majmunima otkrila su maternalnu toksičnost te povećani stupanj abortusa koji rezultira prenatalnom smrti. Na preživjelim životinjama nisu primijećene malformacije.

Nisu provedena ispitivanja plodnosti. Nije primijećen utjecaj na rasplodni ciklus u rezus-majmuna. Iskustva s drugim interferonima ukazuju na moguće oštećenje plodnosti kod muškaraca i žena.

Tijekom jednokratnog ispitivanja genotoksičnosti (Amesov test) nije primijećen mutageni učinak. Nisu provedene studije karcinogenosti. Test stanične transformacije in vitro ne ukazuje na tumorogeni potencijal lijeka.

Bočica (s praškom za otopinu za injekcije): ljudski albumin

manitol

Otapalo (otopina natrijevog klorida 5,4 mg/ml (0,54% m/V)): natrijev klorid

voda za injekcije

14

Lijek ne smije miješati s drugim lijekovima, osim s priloženim otapalom navedenim u dijelu 6.6.

2 godine.

Preporučuje se trenutna primjena nakon rekonstitucije otopine. Ipak, dokazana je stabilnost prilikom primjene tijekom 3 sata pri temperaturi 2-8°C.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica (s praškom za otopinu za injekciju):

bezbojna bočica od 3 ml (staklo tip I) s čepom od butilne gume (tip I) te aluminijskom kapicom i

Otapalo (otopina natrijevog klorida od 5,4 mg/ml (0,54% m/V)): napunjena štrcaljka od 2,25 ml (staklo tip I) s 1,2 ml otapala.

Veličine pakiranja

− pakiranje s 5 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1 napunjenu štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili

− pakiranje s 15 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1

napunjenu štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili − pakiranje s 14 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1 napunjenu

štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili

− pakiranje s 12 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1 napunjenu štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili

− pakiranje za 2 mjeseca s 2x14 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1 napunjenu štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili

− pakiranje za 3 mjeseca s 3x14 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1 napunjenu štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili

− pakiranje za 3 mjeseca s 3x15 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1 napunjenu štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili

− Titracijsko pakiranje za titraciju doze s 4 različito obojana i numerirana trostruka pakiranja: − žuto s brojem „1“ (dani liječenja 1, 3 i 5; oznaka na štrcaljki 0,25 ml)

− crveno s brojem „2“ (dani liječenja 7, 9 i 11; oznaka na štrcaljki 0,50 ml)

− zeleno s brojem „3“ (dani liječenja 13, 15 i 17; oznaka na štrcaljki 0,75 ml)

− plavo s brojem „4“ (dani liječenja 19, 21 i 23; oznake na štrcaljki 0,25, 0,50, 0,75 i 1 ml)

Svako trostruko pakiranje sadrži 3 bočice s praškom, 3 napunjene štrcaljke s otapalom, 3 nastavka za bočicu s pričvršćenom iglom i 6 alkoholom natopljenih tupfera.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Rekonstitucija

15

Za rekonstituciju liofiliziranog interferona beta-1b za injekciju spojite nastavak bočice s pričvršćenom iglom na bočicu. Spojite napunjenu štrcaljku s otapalom na nastavak bočice i injicirajte 1,2 ml otapala (otopina natrijevog klorida od 5,4 mg/ml (0,54% m/V)) u bočicu s lijekom Betaferon. Otopite prašak u potpunosti bez protresanja.

Nakon rekonstitucije otopine, uvucite 1,0 ml iz bočice u štrcaljku za primjenu 250 mikrograma lijeka Betaferon. Za titraciju doze na početku liječenja uvucite odgovarajući volumen kako je to prikazano u dijelu 4.2.

Uklonite bočicu s nastavkom za bočicu iz napunjene štrcaljke prije samog injiciranja. Betaferon se također može primjenjivati s prikladnim autoinjektorom.

Provjera prije uporabe

Prije uporabe vizualno pregledajte rekonstituirani lijek. Rekonstituirana otopina je bezbojna do svijetložute boje te je blago opalescentna do opalescentna.

Zbrinite lijek prije uporabe ako sadrži čestice ili promijeni boju.

Odlaganje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Betaferon

Betaferon je vrsta lijeka poznata kao interferon koji se koristi za liječenje multiple skleroze. Interferoni su proteini koje proizvodi tijelo te koji pomažu u borbi protiv napada na imunološki sustav kao što su virusne infekcije.

Kako Betaferon djeluje

Multipla skleroza (MS) je dugotrajno stanje koje pogađa središnji živčani sustav (CNS), posebice rad mozga i kralježnične moždine. Kod multiple skleroze upala uništava zaštitnu ovojnicu (zvanu mijelin) oko živaca središnjeg živčanog sustava te sprječava njihov normalan rad. To se naziva demijelinizacija.

Nije poznat točan uzrok multiple skleroze. Smatra se da abnormalni odgovor imunološkog sustava organizma ima važnu ulogu u procesu oštećenja središnjeg živčanog sustava.

Oštećenje središnjeg živčanog sustava može se dogoditi tijekom napada multiple skleroze (relaps). Može uzrokovati privremenu nesposobnost kao što su poteškoće u hodanju. Simptomi mogu nestati potpuno ili djelomično.

Pokazalo se da interferon beta-1b mijenja reakciju imunološkog sustava te pomaže smanjiti aktivnost bolesti.

Kako Vam Betaferon pomaže pobijediti bolest

Pojedinačni klinički događaj koji ukazuje na visoki rizik od razvoja multiple skleroze: Pokazalo se da Betaferon odgađa napredak pojave klinički jasne multiple skleroze.

Relapsno-remitirajuća multipla skleroza: Osobe s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom imaju povremene napade ili relapse tijekom kojih se simptomi vidno pogoršavaju. Pokazalo se da Betaferon smanjuje broj napadaja te ih čini manje jakim. Smanjuje broj hospitalizacija uzrokovanih

bolešću te produljuje vrijeme bez relapsa.

Sekundarno progresivna multipla skleroza: U nekim slučajevima osobe s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom primjećuju da su im se simptomi pojačali te da njihova bolest prelazi u drugi oblik, tzv. sekundarno progresivnu multiplu sklerozu. S tim oblikom bolesti osobe imaju znatno više oštećenja bez obzira imaju li relapse ili ne. Betaferon može smanjiti broj i jačinu napadaja te usporiti napredak invalidnosti.

Za što se koristi Betaferon

Betaferon se upotrebljava u bolesnika

► koji su iskusili simptome po prvi put što ukazuje na visoki rizik od razvoja multiple skleroze. Vaš će liječnik prije početka liječenja isključiti sve druge razloge koji bi mogli objasniti te simptome.

► koji imaju relapsno remitirajuću multiplu sklerozu s najmanje dva relapsa unutar posljednje dvije godine.

► koji imaju sekundarno progresivnu multiplu sklerozu s aktivnom bolešću koja se očituje relapsima.

Nemojte primjenjivati Betaferon

- ako ste alergični (preosjetljivi) na prirodni ili rekombinantni interferon beta, ljudski albumin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

- ako trenutačno patite od teške depresije i/ili mislite o samoubojstvu (pogledajte „Upozorenja i mjere opreza“ i dio

Pored toga trebate posudu za otpad za iskorištene štrcaljke i igle.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Betaferon može uzrokovati ozbiljne nuspojave. Ako neka od nuspojava postane ozbiljna ili primijetite nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, obavijestite o tome svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

► Odmah obavijestite svog liječnika i prestanite primjenjivati Betaferon:

− ako osjetite simptome kao što su svrbež po cijelom tijelu, oticanje lica i/ili jezika ili iznenadni nedostatak zraka.

− ako se osjećate primjetno tužnije ili beznadnije nego prije liječenja lijekom Betaferon ili ako Vam se javljaju misli o samoubojstvu.

− ako primijetite neuobičajene modrice, prekomjerno krvarenje nakon ozljede ili Vam se čini da ste podložniji infekcijama.

− ako ste izgubili apetit, osjećate se umorno, imate mučninu, opetovano povraćate, a osobito ako imate svrbež po cijelom tijelu, žutu boju kože ili bjeloočnica ili Vam lako nastaju modrice.

− ako osjetite simptome kao što su nepravilan rad srca, oticanje gležnjeva ili nogu ili nedostatak zraka.

− ako osjetite bol u trbuhu koja se širi u leđa i/ili imate mučninu ili vrućicu.

► Odmah obavijestite svog liječnika:

− ako imate neke od ovih simptoma: pjenušavi urin, umor, oticanje, posebice gležnjeva i očnih kapaka te povećanje tjelesne težine, obzirom da oni mogu biti znakovi mogućih problema s bubrezima.

Na početku liječenja nuspojave su češće, ali obično nestaju s daljnjim liječenjem. Najčešće primijećene nuspojave su:

► Simptomi nalik gripi kao što su vrućica, zimica, bolni zglobovi, malaksalost, znojenje, glavobolja ili bolovi u mišićima. Ti se simptomi mogu smanjiti uzimanjem paracetamola ili nesteroidnih protuupalnih lijekova kao što je ibuprofen.

► Reakcije na mjestu injiciranja. Simptomi mogu biti crvenilo, oticanje, promjena boje, upala, infekcija, bol, preosjetljivost, oštećenje tkiva (nekroza). Pogledajte „Upozorenja i mjere opreza“ u dijelu 2 za više informacija o tome što učiniti u slučaju reakcije na mjestu injiciranja. Te se reakcije mogu smanjiti primjenom autoinjektora i izmjenjivanjem mjesta injiciranja. Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri da biste saznali više o toj mogućnosti.

Da biste smanjili nuspojave na početku liječenja, liječnik Vas mora staviti na nisku dozu lijeka

Betaferon koju će postupno povećavati (pogledajte dio

.

► Važne stvari koje morate zapamtiti

− Budite dosljedni – primjenjujte Betaferon kao što je opisano u dijelu

Što Betaferon sadrži

Djelatna tvar je interferon beta-1b, 250 mikrograma po mililitru nakon pripreme otopine za primjenu.

Drugi sastojci su

− u prašku: manitol i ljudski albumin,

− u otapalu (otopina natrijevog klorida od 5,4 mg/ml (0,54 % m/V)): natrijev klorid, voda za injekcije.

Betaferon prašak dostupan je u bočici od 3 ml koja sadrži 300 mikrograma (9,6 milijuna IU) interferona beta-1b po bočici. Nakon pripreme otopine jedan mililitar sadrži 250 mikrograma (8,0 milijuna IU) interferona beta-1b.

Otapalo za Betaferon dostupno je u napunjenoj štrcaljki od 2,25 ml i sadrži 1,2 ml otopine natrijevog klorida 5,4 mg/ml (0,54 % m/V).

Kako Betaferon izgleda i sadržaj pakiranja

Betaferon je sterilni, bijeli do bjelkasti prašak za otopinu za injekciju. Betaferon je dostupan u pakiranjima od:

− višestruko pakiranje s 5 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1 napunjenu štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili

− višestruko pakiranje s 12 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1 napunjenu štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili

− višestruko pakiranje s 14 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1 napunjenu štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili

− višestruko pakiranje s 15 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1 napunjenu štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili

− pakiranje za 2 mjeseca s 2x14 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1 napunjenu štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili

− pakiranje za 3 mjeseca s 3x15 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1 napunjenu štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili

− pakiranje za 3 mjeseca s 3x14 pojedinačnih pakiranja od kojih svako sadrži 1 bočicu s praškom, 1 napunjenu štrcaljku s otapalom, 1 nastavak za bočicu s iglom, 2 tupfera natopljena alkoholom ili

− titracijsko pakiranje za prvih 12 injekcija sadrži 4 trostruka pakiranja, a svako od njih sadrži

3 bočice s praškom; 3 napunjene štrcaljke s otapalom te 3 nastavka za bočice s iglom i 6 tupfera natopljenih alkoholom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Bayer AG

51368 Leverkusen Njemačka

Proizvođač Bayer AG Müllerstraße 178 13353 Berlin Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet.

België / Belgique / Belgien Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Bъlgariя

Baйer Bъlgariя EOOD Tel. +359 (0)2 4247280 Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111 Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49-(0)214-30 513 48 Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 85 65 Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ:+30 210 618 75 00 España

Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54 Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900 Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 216 3300 Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 80 00 Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39-02-397 81 Κύπρος NOVAGEM Limited

Τηλ: +357 22 48 38 58 Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Lietuva UAB Bayer

Tel. +370 5 23 36 868 Luxembourg / Luxemburg Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország

Bayer Hungária Kft. Tel.:+36-14 87-41 00 Malta

Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05 Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)23 799 1000 Norge

Bayer AS

Tlf. +47 23 13 05 00 Österreich

Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel.: +48-22-572 35 00 Portugal

Bayer Portugal, Lda. Tel: +351-21-416 42 00 România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00 Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel.: +386-(0)1-58 14 400 Slovenská republika Bayer, spol. s r.o.

Tel: +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358-20 785 21 Sverige

Bayer AB

Tel: +46-(0)8-580 223 00

United Kingdom (Northern Ireland) Bayer AG

Tel: +44-(0)118 206 3000

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove:

http://www.ema.europa.eu

Dodatak: POSTUPAK SAMOINJICIRANJA

Liječnik Vam je propisao Betaferon za liječenje multiple skleroze. Najbolje ćete podnijeti Betaferon u početku terapije ako krenete s malom dozom lijeka koju postupno povećavate do pune standardne doze (pogledajte prvi dio ove upute, dio