Besponsa*

BESPONSA je indicirana kao monoterapija za liječenje odraslih osoba s recidivirajućom ili refraktornom CD22-pozitivnom akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) prekursora B limfocita, te odraslih osoba s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita pozitivnim na Philadelphia kromosom (Ph+), koje su prethodno neuspješno liječene barem jednim inhibitorom tirozin-kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI).

BESPONSA se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka te u okruženju gdje je odmah dostupna puna oprema za reanimaciju.

Kad se razmatra primjena lijeka BESPONSA za liječenje recidivirajućeg ili refraktornog B-staničnog ALL-a, nužno je da se prije početka liječenja primjenom validiranog i osjetljivog testa utvrdi početna pozitivnost na CD22 > 0% (vidjeti dio 5.1).

Citoredukcija s primjenom kombinacije hidroksiureje, steroida i/ili vinkristina do broja perifernih blasta od ≤ 10 000/mm3 preporučuje se u bolesnika s cirkulirajućim limfoblastima prije primjene prve doze.

Premedikacija s kortikosteroidom, antipiretikom i antihistaminikom preporučuje se prije doziranja (vidjeti dio 4.4).

Premedikacija u svrhu smanjenja razine mokraćne kiseline i hidratacija preporučuju se prije doziranja u bolesnika s velikim tumorskim opterećenjem (vidjeti dio 4.4).

Bolesnike treba promatrati tijekom infuzije i najmanje 1 sat nakon završetka infuzije zbog moguće pojave simptoma reakcija povezanih s primanjem infuzije (vidjeti dio 4.4).

2

Doziranje

BESPONSA se treba primjenjivati u ciklusima od 3 do 4 tjedna.

Bolesnicima koji liječenje nastavljaju s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) preporučuje se trajanje liječenja od 2 ciklusa. Treći ciklus može se uzeti u obzir u onih bolesnika u kojih potpuna remisija (engl. complete remission, CR) nije postignuta, ili u kojih je postignuta potpuna remisija s nepotpunim oporavkom krvne slike (engl. complete remission with incomplete haematological recovery, CRi) i negativnim statusom minimalne ostatne bolesti (engl. minimal residual disease, MRD) nakon 2 ciklusa (vidjeti dio 4.4). U bolesnika koji liječenje neće nastaviti s HSCT-om može se primijeniti maksimalno 6 ciklusa. U svakog bolesnika u kojeg unutar 3 ciklusa nije postignut CR/CRi treba prekinuti liječenje.

Tablica 1 prikazuje preporučeni režim doziranja.

Za prvi ciklus, preporučena ukupna doza lijeka BESPONSA u svih bolesnika je 1,8 mg/m2 po ciklusu te se daje podijeljena u 3 doze: 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2). Prvi ciklus traje 3 tjedna, ali se može produljiti na 4 tjedna ako je u bolesnika postignut CR ili CRi, i/ili kako bi se omogućio oporavak od toksičnosti.

Za sljedeće cikluse, preporučena ukupna doza lijeka BESPONSA je 1,5 mg/m2 po ciklusu te se daje podijeljena u 3 doze: 1. dana (0,5 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) u bolesnika u kojih je postignut CR/CRi, odnosno 1,8 mg/m2 po ciklusu podijeljeno u 3 doze: 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) u bolesnika u kojih nije postignut CR/CRi. Sljedeći ciklusi traju 4 tjedna.

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

5

-Bolesnici koji su već bolovali od potvrđene teške venookluzivne bolesti jetre/sindroma sinusoidalne opstrukcije (VOD/SOS) ili koji trenutno boluju od VOD/SOS.

-Bolesnici koji trenutno boluju od ozbiljne bolesti jetre (npr. ciroze, nodularne regenerativne hiperplazije, aktivnog hepatitisa).

1450136150635Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati (ili navesti).

19167471506742594621150674Hepatotoksičnost, uključujući VOD/SOS

Prijavljena je hepatotoksičnost, uključujući tešku, po život opasnu i ponekad fatalnu jetrenu VOD/SOS u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om koji primaju lijek BESPONSA (vidjeti dio 4.8). U ovoj populaciji bolesnika BESPONSA značajno povećava rizik od VOD/SOS-a iznad onog standardnih režima kemoterapije. Rizik je bio najizraženiji u bolesnika koji su kasnije bili podvrgnuti HSCT-u.

U sljedećim podgrupama prijavljena je učestalost VOD/SOS-a nakon HSCT-a bila ≥ 50%:

-Bolesnici koji su primili režim kondicioniranja za HSCT koji uključuje 2 alkilirajuća agensa; - Bolesnici u dobi od ≥ 65 godina, i

-Bolesnici s razinom bilirubina u serumu ≥ GGN prije HSCT-a.

Potrebno je izbjegavati primjenu režima kondicioniranja za HSCT koji uključuju 2 alkilirajuća agensa. Potrebno je pažljivo razmotriti omjer koristi i rizika prije primjene lijeka BESPONSA u bolesnika u kojih se primjena režima kondicioniranja prije HSCT-a koji uključuju 2 alkilirajuća agensa u budućnosti vjerojatno neće moći izbjeći.

U bolesnika u kojih je razina bilirubina u serumu ≥ GGN prije HSCT-a, smije se nastaviti s HSCT-om poslije liječenja lijekom BESPONSA samo nakon pažljivog razmatranja koristi i rizika. Ako ovi bolesnici ipak nastave s HSCT-om, treba obratiti posebnu pažnju na znakove i simptome VOD/SOS-a (vidjeti dio 4.2).

Ostali čimbenici vezani uz bolesnika za koje se čini da su povezani s povećanim rizikom od

VOD/SOS-a nakon HSCT-a, uključuju već provedeni HSCT, dob ≥ 55 godina, povijest bolesti jetre i/ili hepatitisa prije liječenja, terapija spasa u kasnijoj liniji i veći broj ciklusa liječenja.

Potrebno je pažljivo razmatranje prije primjene lijeka BESPONSA u bolesnika u kojih je već proveden HSCT. Nijedan bolesnik s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om liječen lijekom BESPONSA u kliničkim ispitivanjima nije podvgrnut HSCT-u u zadnja 4 mjeseca.

Potrebno je pažljivo procijeniti bolesnike s poviješću bolesti jetre (npr. ultrazvučna pretraga, testiranje na virusni hepatitis) prije liječenja lijekom BESPONSA kako bi se isključila mogućnost trenutne ozbiljne bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).

Zbog rizika od VOD/SOS-a, u bolesnika koji nastavljaju s HSCT-om preporučeno trajanje liječenja inotuzumab ozogamicinom je 2 ciklusa; treći ciklus se može uzeti u obzir u onih bolesnika koji ne postignu CR ili CRi i negativan status MRD-a nakon 2 ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Treba obratiti posebnu pažnju na znakove i simptome VOD/SOS-a u svih bolesnika, osobito nakon provedenog HSCT-a. Znakovi mogu uključivati povećanja ukupne razine bilirubina, hepatomegaliju (koja može biti bolna), nagli porast tjelesne težine i ascites. Praćenje samo ukupne razine bilirubina ne mora nužno identificirati sve bolesnike u riziku od VOD/SOS-a. Potrebno je pratiti jetrene probe, uključujući ALT, AST, ukupnu razinu bilirubina i alkalnu fosfatazu u svih bolesnika prije i nakon

6

svake doze lijeka BESPONSA. Preporučuje se češće praćenje jetrenih proba, kliničkih znakova i simptoma hepatotoksičnosti u bolesnika u kojih se pojave abnormalni nalazi jetrenih proba. U bolesnika koji nastavljaju s HSCT-om treba pažljivo pratiti jetrene probe tijekom prvog mjeseca nakon HSCT-a, a nakon toga manje često, prema standardnoj medicinskoj praksi. Povećanje razina u nalazima jetrenih proba može zahtijevati privremeni prekid doziranja, smanjenje doze ili trajni prekid primjene lijeka BESPONSA (vidjeti dio 4.2).

Nužno je trajno prekinuti liječenje ako se pojavi VOD/SOS (vidjeti dio 4.2). Ako se pojavi teški VOD/SOS, treba provesti liječenje u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Mijelosupresija/citopenije

U bolesnika koji primaju inotuzumab ozogamicin prijavljene su neutropenija, trombocitopenija, anemija, leukopenija, febrilna neutropenija, limfopenija i pancitopenija, od kojih su neke opasne po život (vidjeti dio 4.8).

U nekih bolesnika koji primaju inotuzumab ozogamicin prijavljene su komplikacije povezane s neutropenijom i trombocitopenijom (uključujući infekcije, odnosno slučajeve krvarenja/hemoragije) (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku prije primjene svake doze lijeka BESPONSA te obratiti pažnju na znakove i simptome infekcije tijekom liječenja i nakon HSCT-a (vidjeti dio 5.1), krvarenja/hemoragije i druge učinke mijelosupresije tijekom liječenja. Po potrebi, profilaktički primijeniti antiinfektivne lijekove i provjeravati krvnu sliku tijekom i nakon liječenja.

Zbrinjavanje teške infekcije, krvarenja/hemoragije i drugih učinaka mijelosupresije, uključujući tešku neutropeniju ili trombocitopeniju, može zahtijevati privremeni prekid doziranja, smanjenje doze ili prekid liječenja (vidjeti dio 4.2).

137966415078219442931507822033943150782Reakcije povezane s infuzijom

Reakcije povezane s infuzijom su prijavljene u bolesnika koji primaju inotuzumab ozogamicin (vidjeti dio 4.8).

Premedikacija kortikosteroidom, antipiretikom i antihistaminikom se preporučuje prije doziranja (vidjeti dio 4.2).

Potrebno je pažljivo pratiti bolesnike tijekom i barem 1 sat nakon završetka infuzije kako bi se otkrila moguća pojava reakcija povezanih s infuzijom, uključujući simptome kao što su hipotenzija, navala vrućine ili problemi s disanjem. Ako se pojavi reakcija povezana s infuzijom, potrebno je prekinuti infuziju i započeti s odgovarajućim medicinskim zbrinjavanjem. Ovisno o težini reakcije povezane s infuzijom, potrebno je razmotriti prekid infuzije ili primjenu steroida i antihistaminika (vidjeti dio 4.2). U slučaju reakcija povezanih s infuzijom koje su teške ili opasne po život, potrebno je trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).

3125203150300284076115030024004391503001609725150300204209515030037362631503001372196150300Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

U bolesnika koji primaju inotuzumab ozogamicin prijavljen je TLS, koji može biti opasan po život ili imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.8).

Premedikacija u svrhu smanjenja razina mokraćne kiseline i hidratacija preporučuju se prije doziranja u bolesnika s velikim tumorskim opterećenjem (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike je potrebno pratiti radi znakova i simptoma TLS-a te liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

7

1547710150552Produljenje QT-intervala

Produljenje QT-intervala je primijećeno u bolesnika koji primaju inotuzumab ozogamicin (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Lijek BESPONSA treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji imaju povijest ili predispoziciju za produljenje QT-intervala, primaju lijekove za koje je poznato da produljuju QT-interval (vidjeti dio 4.5) te u bolesnika s poremećajima elektrolita. Potrebno je napraviti nalaze EKG-a i elektrolita prije početka liječenja te ih periodički pratiti tijekom liječenja (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

2318320150565224428015056513954881505651773135150565Povišene razine amilaze i lipaze

Povišene razine amilaze i lipaze prijavljene su u bolesnika koji primaju inotuzumab ozogamicin (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno pratiti radi povećanja razina amilaze i lipaze. Potrebno je procijeniti moguću pojavu hepatobilijarne bolesti te je liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

15158971505792311692150579Cijepljenje (imunizacija)

Sigurnost provođenja imunizacije živim virusnim cjepivima tijekom ili nakon liječenja lijekom BESPONSA nije ispitivana. Cijepljenje živim virusnim cjepivima ne preporučuje se u razdoblju od najmanje 2 tjedna prije početka liječenja lijekom BESPONSA, tijekom liječenja i sve do oporavka B-limfocita nakon posljednjeg ciklusa liječenja.

14110331505931703146150593Pomoćne tvari

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po 1 mg inotuzumab ozogamicina, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek može se dodatno pripremiti za primjenu s otopinama koje sadrže natrij (vidjeti dio 4.2 i dio 6.6) te je to potrebno razmotriti u odnosu na ukupnu količinu natrija iz svih izvora koja će se dati bolesniku.

Nisu provedena ispitivanja interakcija (vidjeti dio 5.2).

In vitro podaci pokazuju da nije vjerojatno da će istodobna primjena inotuzumab ozogamicina s inhibitorima ili induktorima enzima citokroma P450 (CYP) ili uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT), koji metaboliziraju lijek, izmijeniti izloženost N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazidu. Nadalje, nije vjerojatno da će inotuzumab ozogamicin i N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid izmijeniti izloženost supstrata CYP enzima i nije vjerojatno da će

N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid izmijeniti izloženost supstrata UGT enzima ili glavnih prijenosnika lijeka.

Produljenje QT-intervala je primijećeno u bolesnika koji primaju inotuzumab ozogamicin (vidjeti dio 4.4). Stoga treba pažljivo razmotriti istodobnu primjenu inotuzumab ozogamicina i lijekova za koje je poznato da produljuju QT-interval ili koji izazivaju Torsades de Pointes. Treba pratiti QT-interval u slučaju kombinacije takvih lijekova (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

8

394448015060338704391506033235680150603200583815060311693291506033130473150603Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću dok primaju lijek BESPONSA.

Žene trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom BESPONSA i najmanje 8 mjeseci nakon završne doze. Muškarci koji imaju partnerice koje mogu zatrudnjeti trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom BESPONSA i najmanje 5 mjeseci nakon završne doze.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni inotuzumab ozogamicina u trudnica. Na temelju nekliničkih sigurnosnih rezultata, inotuzumab ozogamicin može imati štetan učinak na embrio-fetalni razvoj kada se daje trudnici. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

BESPONSA se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim u slučaju kada potencijalna korist za majku premašuje mogući rizik za fetus. Trudnice ili bolesnice koje zatrudne dok primaju inotuzumab ozogamicin, odnosno liječene muške bolesnike kao partnere trudnica, mora se informirati o mogućoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nema podataka o prisutnosti inotuzumab ozogamicina ili njegovih metabolita u majčinom mlijeku, učincima na dojenče ili učincima na proizvodnju mlijeka. Zbog mogućih nuspojava u dojenčadi, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja lijekom BESPONSA i najmanje 2 mjeseca nakon zadnje doze (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

8890003611Na temelju nekliničkih nalaza, liječenje inotuzumab ozogamicinom može ugroziti plodnost muškarca i žene (vidjeti dio 5.3). Ne postoje informacije o plodnosti bolesnika. I muškarac i žena moraju potražiti savjet o očuvanju plodnosti prije liječenja.

BESPONSA može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici mogu osjetiti umor tijekom liječenja lijekom BESPONSA (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

17340961505011325143150501Sažetak profila sigurnosti

Najčešće (≥ 20%) nuspojave su bile: trombocitopenija (51%), neutropenija (49%), infekcija (48%), anemija (36%), leukopenija (35%), umor (35%), hemoragija (33%), vrućica (32%), mučnina (31%), glavobolja (28%), febrilna neutropenija (26%), povećane razine transaminaza (26%), bol u abdomenu (23%), povećane razine gama-glutamil transferaze (21%) i hiperbilirubinemija (21%).

Najčešće (≥ 2%) su ozbiljne nuspojave u bolesnika koji su primali lijek BESPONSA bile infekcija (23%), febrilna neutropenija (11%), hemoragija (5%), bol u abdomenu (3%), vrućica (3%), VOD/SOS (2%) i umor (2%).

134747015057716864951505772290305150577Tablični popis nuspojava

Tablica 5 prikazuje nuspojave zabilježene u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om koji

9

su primali lijek BESPONSA.

Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti, definiranima prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om, maksimalna

13

pojedinačna i maksimalne višestruke doze inotuzumab ozogamicina bile su 0,8 mg/m2, odnosno 1,8 mg/m2 po ciklusu, primijenjena podijeljeno u 3 doze 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) (vidjeti dio 4.2). Predoziranja mogu rezultirati nuspojavama koje se podudaraju s reakcijama primijećenim pri preporučenoj terapijskoj dozi (vidjeti dio 4.8).

U slučaju predoziranja infuziju treba privremeno prekinuti, a bolesnike pratiti kako bi se ustanovilo jesu li prisutne jetrene ili hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.2). Kad se povuku sve toksičnosti, treba razmotriti ponovnu primjenu lijeka BESPONSA, uz točnu terapijsku dozu.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, i imunomodulatori, monoklonska protutijela i konjugat lijeka i protutijela, CD22 (klaster diferencijacije 22) inhibitori , ATK oznaka: L01FB01.

15510891507882170377150788Mehanizam djelovanja

Inotuzumab ozogamicin je konjugat protutijela i lijeka (engl. antibody drug conjugate, ADC) koji se sastoji od monoklonskog protutijela usmjerenog protiv CD22, koje je kovalentno vezano na

N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid. Inotuzumab je humanizirani imunoglobulin razreda G podtipa 4 (IgG4), protutijelo koje specifično prepoznaje ljudski CD22. Mala molekula

N-acetil-gama-kalikeamicin je citotoksični lijek.

N-acetil-gama-kalikeamicin je kovalentno vezan na protutijelo preko poveznice koja hidrolizira u kiselom. Neklinički podaci ukazuju da lijek BESPONSA ima antitumorsku aktivnost zahvaljujući vezivanju ADC-a na tumorske stanice s ekspresijom CD22, nakon čega slijedi unos ADC-CD22 kompleksa i unutarstanično otpuštanje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida putem hidrolitičkog cijepanja poveznice. Aktiviranje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida uzrokuje lomove dvolančane DNA te potom uzrokuje zastoj staničnog ciklusa i apoptotsku smrt stanice.

137199315034021610571503402235098150340Klinička djelotvornost i sigurnost

Bolesnici s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om koji su već primili 1 ili 2 režima liječenja za ALL -Ispitivanje 1

Sigurnost i djelotvornost lijeka BESPONSA u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim

CD22-pozitivnim ALL-om su ocijenjeni u otvorenom, međunarodnom, multicentričnom ispitivanju faze 3 (Ispitivanje 1) u kojem su bolesnici randomizirani kako bi primili lijek BESPONSA (N=164 [164 je primilo liječenje]) ili kemoterapiju po izboru ispitivača (N=162 [143 je primilo liječenje]), točnije fludarabin + citarabin + čimbenik stimulacije granulocitne kolonije (FLAG) (N=102 [93 je primilo liječenje], mitoksantron/citarabin (MXN/Ara-C) (N=38 [33 je primilo liječenje] ili visoku dozu citarabina (engl. high dose cytarabine, HIDAC) (N=22 [17 je primilo liječenje]).

Bolesnici podobni za uključivanje u ispitivanje su imali ≥ 18 godina i CD22-pozitivnu akutnu limfoblastičnu leukemiju prekursora B limfocita s Philadephia negativnim (Ph-) ili pozitivnim (Ph+) kromosomom.

Ekspresija CD22 procjenjivala se protočnom citometrijom na temelju aspirata koštane srži. U bolesnika s neodgovarajućim uzorkom aspirata koštane srži ispitivao se uzorak iz periferne krvi. Alternativno se ekspresija CD22 procjenjivala imunohistokemijski u bolesnika s nedostatnim uzorkom aspirata koštane srži i nedostatnim cirkulirajućim blastima.

U kliničkom ispitivanju je osjetljivost nekih lokalnih testova bila niža od laboratorijskih testova provedenih u središnjici. Stoga treba koristiti samo validirane testove dokazano visoke osjetljivosti.

14

Svi bolesnici su trebali imati ≥ 5% blasta u koštanoj srži i već primiti 1 do 2 režima indukcijske kemoterapije za ALL. Bolesnici s Ph+ ALL prekursora B limfocita su trebali imati neuspjelo liječenje s barem 1 TKI-om druge ili treće generacije i standardnom kemoterapijom. Tablica 1 (vidjeti dio 4.2) prikazuje režim doziranja koji se primjenjuje za liječenje bolesnika.

Ko-primarni ishodi koje je slijepo procijenio nezavisni odbor za odlučivanje o mjerama ishoda (engl. Endpoint Adjudication Committee, EAC) su bili CR/CRi i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Sekundarni ishodi uključivali su negativni status minimalne ostatne bolesti (engl. minimal residual disease, MRD), trajanje remisije (engl. duration of remission, DoR), stopu HSCT-a i preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS). Primarna analiza CR/CRi-a i negativnog statusa MRD-a provedena je među prvih 218 randomiziranih bolesnika, a analiza OS-a, PFS-a, DoR-a i stope HSCT-a među svih 326 randomiziranih bolesnika.

Od svih 326 randomiziranih ispitanika (ITT populacija), 215 (66%) bolesnika je primilo 1 prethodni režim liječenja i 108 (33%) bolesnika je primilo 2 prethodna režima liječenja za ALL. Medijan dobi je bio 47 godina (raspon: 18-79 godina), 206 (63%) bolesnika je bilo s vremenom < 12 mjeseci do prve remisije i 55 (17%) bolesnika je prošlo HSCT prije primitka lijeka BESPONSA ili kemoterapije po izboru ispitivača. Dvije terapijske skupine općenito su bile ujednačene obzirom na početne demografske podatke i karakteristike bolesti. Ukupno je 276 (85%) bolesnika imalo akutnu limfoblastičnu leukemiju s Philadephia negativnim (Ph-) kromosomom. Od 49 (15%) bolesnika s Ph+ ALL, 4 bolesnika nisu prethodno primili inhibitor tirozin kinaze (TKI), 28 bolesnika je primilo jedan TKI i njih 17 je primilo 2 prethodna TKI. Najčešće primijenjen TKI je bio dasatinib (42 bolesnika), nakon čega slijedi imatinib (24 bolesnika).

Svih 218 randomiziranih bolesnika imalo je slične karakteristike u početku.

Od 326 bolesnika (ITT populacija), 253 bolesnika imalo je uzorke valjane za CD22 testiranje u lokalnom i središnjem laboratoriju. U testiranju u lokalnom i središnjem laboratoriju 231/253 (91,3%) bolesnika i 130/253 (51,4% bolesnika) imalo je ≥ 70% CD22-pozitivnih leukemijskih blasta na početku.

Tablica 6 prikazuje rezultate djelotvornosti iz ovog ispitivanja.

U bolesnika s recidivirajućimili refraktornim ALL-om liječenim s inotuzumab ozogamicinom u preporučenoj početnoj dozi od 1,8 mg/m2/ciklus (vidjeti dio 4.2), izloženost u stanju dinamičke ravnoteže bila je postignuta do 4. ciklusa. Srednja vrijednost (SD) maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) inotuzumab ozogamicina je iznosila 308 ng/ml (362). Srednja vrijednost (SD) simulirane ukupne površine pod krivuljom (AUC) koncentracija-vrijeme po ciklusu u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 100 µg•h/ml (32,9).

1563535150640Distribucija

In vitro vezanje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida na proteine ljudske plazme je približno 97%. In vitro je N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid supstrat P-glikoproteina (P-gp). U ljudi je ukupan volumen distribucije inotuzumab ozogamicina iznosio približno 12 l.

Biotransformacija

In vitro je N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid prvenstveno metaboliziran putem neenzimske redukcije. U ljudi su razine N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida u serumu obično ispod granice kvantifikacije (50 pg/ml), ali u nekih su se bolesnika povremeno pojavile mjerljive razine nekonjugiranog kalikeamicina do 276 pg/ml.

1547558150833Eliminacija

Farmakokinetika inotuzumab ozogamicina je bila dobro predočena modelom s 2 odjeljka s linearnim i komponentama klirensa koje su ovisne o vremenu. U 234 bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om klirens inotuzumab ozogamicina u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 0,0333 l/h, a terminalni poluvijek eliminacije (t½) na kraju 4. ciklusa bio je oko 12,3 dana. Nakon primjene višestrukih doza zabilježena je 5,3 puta veća akumulacija inotuzumab ozogamicina između 1. i 4. ciklusa.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize u 765 bolesnika, zaključeno je da tjelesna površina značajno utječe na dispoziciju inotuzumab ozogamicina. Doza inotuzumab ozogamicina se primjenjuje ovisno o tjelesnoj površini (vidjeti dio 4.2).

19

Farmakokinetika u određenim skupinama ispitanika ili bolesnika

116563115066714265141506671500543150667Dob, rasa i spol

Na osnovi populacijske farmakokinetičke analize, dob, rasa i spol nisu značajno utjecali na dispoziciju inotuzumab ozogamicina.

19366231507441441983150744Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena posebna farmakokinetička ispitivanja inotuzumab ozogamicina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Na osnovi populacijske farmakokinetičke analize u 765 bolesnika, klirens inotuzumab ozogamicina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, definiranim od strane Radne skupine za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) kao kategorija B1 (ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN; N=133) ili B2 (ukupni bilirubin > 1,0-1,5 × GGN i AST s bilo kojom razinom; N=17), bio je sličan onom u bolesnika s normalnom funkcijom jetre (ukupni bilirubin/AST ≤ GGN; N=611) (vidjeti dio 4.2). U 3 bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, definiranim NCI ODWG-ovom kategorijom C (ukupni bilirubin > 1,5-3 × GGN i AST s bilo kojom razinom), i u jednog (1) bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, definiranim NCI

ODWG-ovom kategorijom D (ukupni bilirubin > 3 × GGN i AST s bilo kojom razinom), klirens inotuzumab ozogamicina se nije smanjio.

14419831502431936623150243Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena posebna farmakokinetička ispitivanja inotuzumab ozogamicina u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Na osnovi populacijske farmakokinetičke analize u 765 bolesnika, klirens inotuzumab ozogamicina u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 60-89 ml/min; N=237), umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 30-59 ml/min; N=122) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 15-29 ml/min; N=4) bio je sličan onome u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (CLcr ≥ 90 ml/min; N=402) (vidjeti dio 4.2). Inotuzumab ozogamicin nije ispitivan u bolesnika sa završnom fazom bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.2).

1603235150286Pedijatrijska populacija

Pri primjeni preporučene doze za odrasle osobe medijan izloženosti u pedijatrijskih bolesnika s

ALL-om (u dobi ≥ 1 i < 18 godina) bio je 25% veći nego onaj zabilježen u odraslih osoba. Nije poznat klinički značaj povećane izloženosti.

1270622150402Srčana elektrofiziologija

Populacijska farmakokinetička/farmakodinamička procjena ukazala je na korelaciju između povećanja koncentracije inotuzumab ozogamicina u serumu i produljenja QTc-intervala u bolesnika s ALL-om i non-Hodgkinovim limfomom (NHL). Medijan (gornja granica 95% CI) promjene QTcF-a pri supraterapijskoj koncentraciji Cmax iznosio je 3,87 ms (7,54 ms).

U randomiziranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim

ALL-om(Ispitivanje 1), najveća produljenja QTcF intervala od ≥ 30 ms i ≥ 60 ms od početne vrijednosti izmjerena su u 30/162 (19%) bolesnika odnosno 4/162 (3%) bolesnika u skupini koja je primala inotuzumab ozogamicin, naspram 18/124 (15%) odnosno 3/124 (2%) bolesnika u skupini s kemoterapijom po izboru ispitivača. Produljenja QTcF intervala na > 450 ms i > 500 ms zabilježena su u 26/162 (16%) bolesnika odnosno ni u jednog bolesnika iz skupine koja je primala inotuzumab

20

ozogamicin, naspram 12/124 (10%) odnosno 1/124 (1%) bolesnika u skupini s kemoterapijom po izboru ispitivača (vidjeti dio 4.8).

14956791506672154008150667Toksičnost ponovljene doze

U životinja, primarni ciljni organi uključuju jetru, koštanu srž i limfoidne organe s povezanim hematološkim promjenama, bubrege i živčani sustav. Druge primijećene promjene su uključivale učinke na reproduktivne organe mužjaka i ženki (vidjeti u nastavku) i preneoplastične i neoplastične lezije jetre (vidjeti u nastavku). Većina učinaka je bila reverzibilna do djelomično reverzibilna, osim učinaka na jetru i živčani sustav. Važnost ireverzibilnih životinjskih nalaza za ljude nije sigurna.

Genotoksičnost

Inotuzumab ozogamicin je bio klastogen in vivo u koštanoj srži mužjaka miševa. Ovo je u skladu s poznatom indukcijom DNA lomova od strane kalikeamicina.

N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid (citotoksična tvar koju otpušta inotuzumab ozogamicin) bio je mutagen u in vitro testu bakterijske reverzne mutacije (Amesov test).

1618856150847Kancerogeni potencijal

Nisu provedena posebna ispitivanja kancerogenosti s inotuzumab ozogamicinom. U ispitivanjima toksičnosti, štakori su razvili hiperplaziju ovalnih stanica, izmijenjena hepatocelularna žarišta i hepatocelularne adenome u jetri pri izloženosti dozama koje su približno 0,3 puta veće od kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC. U jednog (1) majmuna je žarište hepatocelularne promjene detektirano pri izloženosti dozama koje su približno 3,1 puta veće od kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC na kraju 26-tjednog razdoblja doziranja. Značaj ovih životinjskih nalaza za ljude nije siguran.

1738160150289Reproduktivna toksičnost

Primjena inotuzumab ozogamicina u ženki štakora u maternalno toksičnoj dozi (približno 2,3 puta veće od kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC) prije parenja i tijekom prvog tjedna gestacije je rezultirala embrio-fetalnom toksičnošću, uključujući povećane resorpcije i smanjeni broj vijabilnih embrija. Toksična maternalna doza (približno 2,3 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC) je isto tako rezultirala usporavanjem fetalnog rasta, uključujući smanjenu fetalnu težinu i zakašnjelu osifikaciju skeleta. Neznatno usporavanje fetalnog rasta u štakora se isto tako dogodilo i pri izloženosti koja je bila približno 0,4 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC (vidjeti dio 4.6).

Smatra se da inotuzumab ozogamicin ima potencijal oštetiti reproduktivnu funkciju i plodnost u muškaraca i žena na temelju nekliničkih nalaza. U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze u štakora i majmuna, reproduktivni nalazi u ženki su uključivali atrofiju jajnika, maternice, rodnice i mliječnih žlijezda. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) za učinke na reproduktivne organe ženki štakora i majmuna je bila oko 2,2, odnosno 3,1 veća od kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC. U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze u štakora, reproduktivni nalazi u mužjaka su uključivali testikularnu degeneraciju povezanu s hipospermijom te atrofiju prostate i atrofiju sjemenskog mjehurića. NOAEL nije identificiran za učinke na muške reproduktivne organe koji su zabilježeni pri izloženosti približno 0,3 puta većoj od kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC.

21

saharoza polisorbat 80 natrijev klorid trometamin

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

1543291150769Neotvorena bočica

5 godina.

1793684150257Rekonstituirana otopina

BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituirana otopina se mora odmah iskoristiti. Ako se rekonstituirana otopina ne može odmah iskoristiti, može se čuvati najviše 4 sata u hladnjaku (2°C – 8°C). Zaštititi od svjetlosti i ne zamrzavati.

1571218150366Razrijeđena otopina

Razrijeđena otopina se mora odmah iskoristiti ili čuvati na sobnoj temperaturi (20°C – 25°C) ili u hladnjaku (2°C – 8°C). Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba biti ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razrjeđivanja smije proći ≤ 4 sata. Zaštititi od svjetlosti i ne zamrzavati.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica od stakla tipa I boje jantara, s klorobutilnim gumenim čepom te prstenastim zatvaračem s flip-off kapicom, koja sadrži 1 mg praška.

Svaka kutija sadrži 1 bočicu.

30285301508362247836150836139137315083612317921508363102559150836Upute za rekonstituciju, razrjeđivanje i primjenu

Koristite odgovarajuću aseptičku tehniku za postupke rekonstitucije i razrjeđivanja. Inotuzumab ozogamicin (koji ima gustoću od 1,02 g/ml pri temperaturi od 20°C) je osjetljiv na svjetlost te ga treba zaštititi od ultraljubičastih zraka tijekom rekonstitucije, razrjeđivanja i primjene.

Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba biti ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razrjeđivanja smije proći ≤ 4 sata.

Rekonstitucija

22

Izračunajte dozu (mg) i broj potrebnih bočica lijeka BESPONSA.

Rekonstituirajte svaku bočicu od 1 mg s 4 ml vode za injekcije kako biste dobili otopinu s 0,25

mg/ml lijeka BESPONSA za jednokratnu upotrebu.

Nježno vrtite bočicu kako biste pospješili otapanje. Ne tresite.

Pregledajte rekonstituiranu otopinu kako bi se utvrdilo da ne sadrži čestice i nije promijenila boju. Rekonstituirana otopina mora biti bistra do neznatno zamućena, bezbojna i u biti bez vidljivih čestica. Ako primijetite čestice ili promjenu boje, nemojte je koristiti.

Lijek BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituirana otopina se mora odmah iskoristiti. Ako se rekonstituirana otopina ne može odmah iskoristiti, može se čuvati najviše 4 sata u hladnjaku (2°C – 8°C). Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Razrjeđivanje

Izračunajte volumen rekonstituirane otopine potreban kako bi se dobila odgovarajuća doza prema tjelesnoj površini bolesnika. Ovu količinu treba izvući iz bočice (bočica) pomoću štrcaljke. Zaštitite od svjetlosti. Bacite neiskorištenu rekonstituiranu otopinu koja je preostala u bočici.

Dodajte rekonstituiranu otopinu u spremnik za infuziju s otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju do ukupnog nominalnog volumena od 50 ml. Konačna koncentracija mora biti između 0,01 i 0,1 mg/ml. Zaštitite od svjetlosti. Preporučuje se spremnik za infuziju napravljen od polivinil klorida (PVC) (koji sadrži di-(2-etilheksil)ftalat [DEHP] ili koji ne sadrži DEHP), poliolefina (polipropilena i/ili polietilena) ili etilen vinil acetata (EVA).

Nježno preokrenite spremnik za infuziju kako bi se promiješala razrijeđena otopina. Ne tresite. Razrijeđena otopina se mora odmah iskoristiti, čuvati na sobnoj temperaturi (20°C – 25°C) ili

u hladnjaku (2°C – 8°C). Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba biti ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razrjeđivanja smije proći ≤ 4 sata. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Primjena

Ako se razrijeđena otopina čuva u hladnjaku (2°C – 8°C), mora se ostaviti da dosegne sobnu temperaturu (20°C – 25°C) oko 1 sat prije primjene.

Nije potrebno filtrirati razrijeđenu otopinu. Međutim, ako se razrijeđena otopina filtrira, preporučuju se filteri bazirani na polietersulfonu (PES), poliviniliden fluoridu (PVDF) ili hidrofilnom polisulfonu (HPS). Ne koristite filtere napravljene od najlona ili miješanog celuloznog estera (MCE).

Tijekom infuzije zaštitite intravensku vrećicu od svjetlosti pomoću navlake koja blokira ultraljubičaste zrake (tj. pomoću vrećica jantarne, tamnosmeđe ili zelene boje ili aluminijske folije). Cjevčicu za infuziju nije potrebno zaštititi od svjetlosti.

Infundirajte razrijeđenu otopinu tijekom 1 sat brzinom od 50 ml/h na sobnoj temperaturi (20°C – 25°C). Zaštitite od svjetlosti. Preporučuju se cjevčice za infuziju napravljene od PVC-a (koji sadrži DEHP ili koji ne sadrži DEHP), poliolefina (polipropilena i/ili polietilena) ili polibutadiena.

BESPONSA se ne smije miješati ili primjenjivati kao infuzija s drugim lijekovima.

Tablica 8 prikazuje vremena čuvanja i uvjete za rekonstituciju, razrjeđivanje i primjenu lijeka BESPONSA.

23

Tablica 8. Vremena i uvjeti čuvanja rekonstituirane i razrijeđene otopine lijeka BESPONSA

957580-2160688Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene ≤ 8 satiaRekonstituirana otopinaRazrijeđena otopinaNakon početka razrjeđivanjaPrimjenaIskoristite Iskoristite razrijeđenu otopinu Ako se razrijeđena otopina čuvala u rekonstituiranu otopinu odmah ili nakon što je bila čuvana u hladnjaku (2°C – 8°C) najviše 4 sata. Zaštitite od svjetlosti. Ne zamrzavajte.odmah ili nakon što je bila čuvana na sobnoj temperaturi (20°C – 25°C) ili u hladnjaku (2°C – 8°C). Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba biti ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razrjeđivanja smije proći ≤ 4 sata. Zaštitite od svjetlosti. Ne zamrzavajte.hladnjaku (2°C – 8°C), pustite je da dosegne sobnu temperaturu (20°C – 25°C) oko 1 sat prije primjene. Primijenite razrijeđenu otopinu kao jednosatnu infuziju brzinom od 50 ml/h na sobnoj temperaturi (20°C – 25°C). Zaštitite od svjetlosti.a Između rekonstitucije i razrjeđivanja smije proći ≤ 4 sata.

885013154007Zbrinjavanje

BESPONSA je namijenjena samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Djelatna tvar lijeka BESPONSA je inotuzumab ozogamicin. On pripada skupini lijekova koji ciljaju stanice raka. Ti se lijekovi zovu antineoplastični lijekovi.

BESPONSA se koristi za liječenje odraslih osoba koji boluju od akutne limfoblastične leukemije. Akutna limfoblastična leukemija je rak krvi pri kojem se pojavljuje previše bijelih krvnih stanica. BESPONSA je namijenjena liječenju akutne limfoblastične leukemije u odraslih bolesnika koji su već pokušali sa drugim terapijama i kojima te terapije nisu uspjele.

BESPONSA djeluje tako da se veže na stanice s bjelančevinom koja se zove CD22. Tu bjelančevinu imaju stanice limfoblastične leukemije. Kada se veže na stanice limfoblastične leukemije, lijek u stanice unosi tvar koja ometa DNA stanica te ih na kraju ubija.

Nemojte primjenjivati lijek BESPONSA

 ako ste alergični na inotuzumab ozogamicin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

 ako ste već bolovali od teške venske okluzivne bolesti (stanja u kojem krvni ugrušci oštete i začepe krvne žile u jetri) koja je bila potvrđena ili trenutno bolujete od venske okluzivne bolesti.

 ako trenutno bolujete od ozbiljne bolesti jetre, npr. ciroze (stanja u kojem jetra ne funkcionira kako bi trebala zbog dugotrajnog oštećenja), nodularne regenerativne hiperplazije (stanja sa znakovima i simptomima portalne hipertenzije koje može biti izazvano stalnim uzimanjem lijekova), aktivnog hepatitisa (bolesti koju karakterizira upala jetre).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite lijek BESPONSA ako:

 imate povijest problema s jetrom ili bolesti jetre ili ako imate znakove i simptome teškog stanja koje se zove venska okluzivna bolest jetre, stanja u kojem krvni ugrušci oštete i začepe krvne žile u jetri. Venska okluzivna bolest može biti smrtonosna te se povezuje s naglim dobivanjem na težini, boli na gornjoj desnoj strani trbuha, povećanjem veličine jetre, nakupljanjem tekućine koje uzrokuje oticanje trbuha i povećanjem razina bilirubina i/ili jetrenih enzima u rezultatima krvnih pretraga (što može rezultirati žutom bojom kože ili očiju). Ovo se stanje može javiti tijekom liječenja lijekom BESPONSA ili nakon naknadnog liječenja transplantacijom matičnih stanica. Transplantacija matičnih stanica je postupak kojim se matične stanice druge osobe (stanice koje se razviju u nove krvne stanice) presađuju u Vaš krvotok. Ovaj se postupak može provesti ako Vaša bolest u potpunosti odgovara na liječenje.

 imate znakove ili simptome niskog broja krvnih stanica poznatih kao neutrofili (što je ponekad popraćeno vrućicom), crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica, limfocita ili niskog broja krvnih sastojaka poznatih kao trombociti; ovi znakovi i simptomi uključuju dobivanje infekcije ili vrućice ili lako dobivanje modrica ili često krvarenje iz nosa.

 imate znakove ili simptome reakcija povezanih s infuzijom, kao što su vrućica i zimica tijekom ili ubrzo nakon infuzije lijeka BESPONSA.

 imate znakove i simptome sindroma lize tumora, koji može biti povezan sa simptomima u trbuhu i crijevima (na primjer, mučnina, povraćanje, proljev), srcu (na primjer, promjene u srčanom ritmu), bubregu (na primjer, smanjena količina mokraće, krv u mokraći) te živcima i mišićima (na primjer, mišićni spazmi, mišićna slabost, grčevi), tijekom ili ubrzo nakon infuzije lijeka BESPONSA.

 ste već imali ili ste skloni produljenju QT-intervala (promjena u električnoj aktivnosti srca koja može prouzrokovati ozbiljne nepravilne srčane ritmove), uzimate lijekove za koje je poznato da produljuju QT-interval i/ili imate poremećaj razine elektrolita (npr. kalcija, magnezija, kalija).

 imate povišene razine enzima amilaze ili lipaze koje mogu biti znak problema s gušteračom ili jetrom i žučnim mjehurom ili žučnim vodovima.

Odmah obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako zatrudnite tijekom razdoblja liječenja lijekom BESPONSA i do 8 mjeseci nakon završetka liječenja.

Liječnik će Vam redovito provoditi krvne testove kako bi kontrolirao Vašu krvnu sliku tijekom liječenja lijekom BESPONSA. Pogledajte također dio 4.

Tijekom liječenja, osobito u prvih nekoliko dana nakon što ste započeli s liječenjem, broj bijelih krvnih stanica može Vam se jako smanjiti (neutropenija), što može biti popraćeno vrućicom (febrilna neutropenija).

Tijekom liječenja, osobito u prvih nekoliko dana nakon što ste započeli s liječenjem, možete imati povišene jetrene enzime. Liječnik će redovito provoditi krvne testove kako bi kontrolirao Vaše jetrene enzime tijekom liječenja lijekom BESPONSA.

Liječenje lijekom BESPONSA može produljiti QT interval (promjena električne vodljivosti srca koja može uzrokovati ozbiljne nepravilne srčane ritmove). Liječnik će Vam napraviti elektrokardiogram (EKG) i krvne pretrage za određivanje elektrolita (npr. kalcija, magnezija, kalija) prije prve doze lijeka BESPONSA te ponavljati ove pretrage tijekom liječenja. Pogledajte također dio 4.

Liječnik će Vas također pratiti na znakove i simptome sindroma lize tumora nakon što primite lijek BESPONSA. Pogledajte također dio 4.

Djeca i adolescenti

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina ne smiju uzimati lijek BESPONSA jer su dostupni ograničeni podaci u ovoj populaciji.

Drugi lijekovi i BESPONSA

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje lijekove dobivene bez recepta i biljne lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Kontracepcija

Ne smijete ostati trudni ili postati otac. Žene moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja te najmanje 8 mjeseci nakon primitka završne doze. Muškarci moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja te najmanje 5 mjeseci nakon primitka završne doze.

Trudnoća

Nisu poznati učinci lijeka BESPONSA u trudnica, ali na temelju svog mehanizma djelovanja lijek BESPONSA može naškoditi Vašoj nerođenoj bebi. BESPONSA se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučaju da Vaš liječnik smatra da je to najbolji lijek za Vas.

Odmah obavijestite svog liječnika ako Vi zatrudnite ili Vaša partnerica zatrudni tijekom razdoblja liječenja ovim lijekom.

Plodnost

Muškarci i žene bi trebali potražiti savjet o očuvanju plodnosti prije terapije.

Dojenje

Ako Vam je potrebno liječenje lijekom BESPONSA, morate prestati dojiti tijekom liječenja i najmanje 2 mjeseca nakon završetka liječenja. Obratite se svom liječniku.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako osjećate neuobičajen umor (to je vrlo česta nuspojava lijeka BESPONSA), ne biste smjeli upravljati vozilima ili raditi sa strojevima.

BESPONSA sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po 1 mg inotuzumab ozogamicina, tj. zanemarive količine natrija.

3. Kako se lijek BESPONSA daje

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Kako se BESPONSA daje

 Vaš liječnik će odrediti točnu dozu.

 Liječnik ili medicinska sestra će Vam davati lijek BESPONSA putem infuzije u venu (intravenska infuzija) koja će trajati 1 sat.

 Svaka doza se daje jednom tjedno, a svaki ciklus liječenja čine 3 doze.

 Ako lijek dobro djeluje i Vi trebate ići na transplantaciju matičnih stanica (vidjeti dio 2), možete primiti 2 ciklusa ili maksimalno 3 ciklusa liječenja.

 Ako lijek dobro djeluje, ali Vi nećete ići na transplantaciju matičnih stanica (vidjeti dio 2), možete primiti do maksimalno 6 ciklusa liječenja.

 Ako niste postigli odgovor na lijek unutar 3 ciklusa, Vaše liječenje će biti zaustavljeno.

 Vaš liječnik može promijeniti Vašu dozu, privremeno prekinuti ili potpuno zaustaviti liječenje lijekom BESPONSA ako imate određene nuspojave.

 Vaš liječnik može smanjiti Vašu dozu ovisno o Vašem odgovoru na liječenje.

 Vaš liječnik će Vas slati na krvne pretrage tijekom liječenja kako bi provjeravao postoje li nuspojave ili odgovor na liječenje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Lijekovi koji se daju prije liječenja lijekom BESPONSA

Prije Vašeg liječenja lijekom BESPONSA primit ćete druge lijekove (premedikacija) koji pomažu ublažiti reakcije povezane s infuzijom i druge moguće nuspojave. Oni mogu uključivati kortikosteroide (npr. deksametazon), antipiretike (lijekove za snižavanje povišene tjelesne temperature) i antihistaminike (lijekove za smanjenje alergijskih reakcija).

Prije Vašeg liječenja lijekom BESPONSA možda ćete dobiti lijekove i biti hidrirani kako bi se spriječila pojava sindroma lize tumora. Sindrom lize tumora se povezuje s nizom različitih simptoma u trbuhu i crijevima (na primjer, mučnina, povraćanje, proljev), srcu (na primjer, promjene u srčanom ritmu), bubregu (na primjer, smanjena količina mokraće, krv u mokraći) te živcima i mišićima (na primjer, mišićni spazmi, mišićna slabost, grčevi).

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Neke od ovih nuspojava mogu biti ozbiljne.

Odmah obavijestite svog liječnika ako imate znakove i simptome bilo koje od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

 reakcije povezane s infuzijom (vidjeti dio 2); znakovi i simptomi uključuju vrućicu, zimicu ili probleme s disanjem tijekom ili neposredno nakon infuzije lijeka BESPONSA.

 venska okluzivna bolest jetre (vidjeti dio 2); znakovi i simptomi uključuju nagli porast tjelesne težine, bol u gornjem desnom dijelu trbuha, povećanje veličine jetre, nakupljanje tekućine uzrokujući oticanje trbuha i porast bilirubina i/ili jetrenih enzima (što može rezultirati žutom bojom kože ili očiju).

 nizak broj krvnih stanica poznatih kao neutrofili (što je ponekad popraćeno vrućicom), crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica, limfocita ili nizak broj krvnih sastojaka poznatih kao trombociti (vidjeti dio 2); znakovi i simptomi uključuju razvoj infekcije, vrućicu, lako nastajanje modrica ili redovito krvarenje iz nosa.

 sindrom lize tumora (vidjeti dio 2); to može biti povezano s različitim simptomima u trbuhu i crijevima (npr. mučnina, povraćanje, proljev), srcu (npr. promjena srčanog ritma), bubregu (npr. smanjena količina mokraće, krv u mokraći) te živcima i mišićima (npr. mišićni spazmi, slabost, grčevi).

 produljenja QT-intervala (vidjeti dio 2); znakovi i simptomi uključuju promjenu električne aktivnosti srca koja može uzrokovati ozbiljne nepravilne srčane ritmove. Obavijestite svog liječnika ako imate simptome poput omaglice, ošamućenosti ili nesvjestice.

Druge nuspojave mogu uključivati:

Vrlo često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

 Infekcije

 Smanjen broj bijelih krvnih stanica, što može rezultirati općom slabošću i sklonošću dobivanju infekcija

 Smanjen broj limfocita (vrste bijelih krvnih stanica), što može rezultirati sklonošću dobivanju infekcija

 Smanjen broj crvenih krvnih stanica, što može rezultirati umorom i nedostatkom zraka  Smanjeni apetit

 Glavobolja  Krvarenje

 Bol u trbuhu  Povraćanje  Proljev

 Mučnina

 Upala usne šupljine  Zatvor

 Povišene razine bilirubina koje mogu dovesti do pojave žućkaste boje kože, žućkaste boje u očima i drugim tkivima

 Vrućica  Zimica  Umor

 Visoke razine jetrenih enzima (koje mogu biti pokazatelji oštećenja jetre) u krvi

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

 Smanjenje broja raznih vrsta krvnih stanica  Višak mokraćne kiseline u krvi

 Pretjerano nakupljanje tekućine u trbuhu  Oticanje trbuha

 Promjene u srčanom ritmu (mogu se pokazati na elektrokardiogramu)

 Abnormalno visoke razine amilaze (enzima koji je potreban za probavu i pretvaranje škroba u šećere) u krvi

 Abnormalno visoke razine lipaze (enzima koji je potreban kako bi se preradile masnoće iz hrane) u krvi

 Preosjetljivost

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorena bočica

- Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

- Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. - Ne zamrzavati.

Rekonstituirana otopina

- Iskoristiti odmah ili čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C) najviše 4 sata. - Zaštititi od svjetlosti.

- Ne zamrzavati.

Razrijeđena otopina

- Iskoristiti odmah ili čuvati na sobnoj temperaturi (20°C – 25°C) ili u hladnjaku (2°C – 8°C). Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba biti ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razrjeđivanja smije proći ≤ 4 sata.

- Zaštititi od svjetlosti. - Ne zamrzavati.

Ovaj lijek treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje prije primjene. Ako primijetite čestice ili promjenu boje, nemojte ga koristiti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što BESPONSA sadrži

 Djelatna tvar je inotuzumab ozogamicin. Jedna bočica sadrži 1 mg inotuzumab ozogamicina. Nakon rekonstitucije, 1 ml otopine sadrži 0,25 mg inotuzumab ozogamicina.

 Drugi sastojci su saharoza, polisorbat 80, natrijev klorid i trometamin (vidjeti dio 2):

Kako BESPONSA izgleda i sadržaj pakiranja

BESPONSA je prašak za koncentrat za otopinu za infuziju (prašak za koncentrat).

Svako pakiranje lijeka BESPONSA sadrži:

 1 staklenu bočicu koja sadrži bijeli do gotovo bijeli liofilizirani kolačić ili prašak.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač

Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11

1932 Zaventem Belgija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

Belgique/België/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя

Tel.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

Τηλ: +30 210 6785 800

España Pfizer, S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

France Pfizer

Tel: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: + 370 52 51 4000

Magyarország Pfizer Kft.

Tel: +36-1-488-37-00

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România

Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Κύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550-520 00

United Kingdom (Northern Ireland) Pfizer Limited

Tel: +44 (0) 1304 616161

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima. Za potpune informacije o doziranju i prilagodbi doze molimo vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka.

Način primjene

BESPONSA je za intravensku primjenu. Infuzija se mora primijeniti tijekom 1 sata.

BESPONSA se ne smije primijeniti kao brza intravenska injekcija ili bolus.

BESPONSA se mora rekonstituirati i razrijediti prije primjene.

BESPONSA se treba primjenjivati u ciklusima od 3 do 4 tjedna.

Bolesnicima koji liječenje nastavljaju s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) preporučuje se trajanje liječenja od 2 ciklusa. Treći ciklus može se uzeti u obzir u onih bolesnika koji ne postignu CR/CRi i negativan status MRD-a nakon 2 ciklusa. U bolesnika koji liječenje neće nastaviti sa HSCT-om, može se primijeniti do maksimalno 6 ciklusa. U svakog bolesnika u kojeg unutar 3 ciklusa nije postignut CR/CRi treba prekinuti terapiju (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka, dio 4.2).

Tablica ispod prikazuje preporučene režime doziranja.

Za prvi ciklus, preporučena ukupna doza u svih bolesnika je 1,8 mg/m2 po ciklusu te se daje podijeljena u 3 doze: 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2). Prvi ciklus traje 3 tjedna, ali se može produljiti na 4 tjedna ako je u bolesnika postignut CR ili CRi, i/ili kako bi se omogućio oporavak od toksičnosti.

Za sljedeće cikluse, preporučena ukupna doza je 1,5 mg/m2 po ciklusu te se daje podijeljena u 3 doze: 1. dana (0,5 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) bolesnicima u kojih je postignut CR/CRi, ili 1,8 mg/m2 po ciklusu podijeljeno u 3 doze: 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) bolesnicima u kojih nije postignut CR/CRi. Sljedeći ciklusi traju 4 tjedna.

Skraćenice: ABN=apsolutni broj neutrofila; CR=potpuna remisija; CRi=potpuna remisija s nepotpunim oporavkom krvne slike.

a +/- 2 dana (potreban je razmak od minimalno 6 dana između doza).

b U bolesnika u kojih je postignut CR/CRi i/ili u svrhu omogućavanja oporavka od toksičnosti, trajanje ciklusa se može produljiti do 28 dana (odnosno uz sedmodnevno razdoblje bez liječenja počevši od 21. dana).

c CR je definiran kao < 5% blasta u koštanoj srži i odsutnost leukemijskih blasta u perifernoj krvi, puni oporavak broja krvnih stanica u perifernoj krvi (trombociti ≥ 100 x 109/l i/ili ABN < 1 x 109/l) i odsutnost bilo kakve ekstramedularne bolesti.

d CRi je definiran kao < 5% blasta u koštanoj srži i odsutnost leukemijskih blasta u perifernoj krvi, nepotpuni oporavak broja krvnih stanica u perifernoj krvi (trombociti < 100 x 109/l i/ili ABN < 1 x 109/l) i odsutnost bilo kakve ekstramedularne bolesti.

e sedmodnevno razdoblje bez liječenja koje počinje 21. dana.

Upute za rekonstituciju, razrjeđivanje i primjenu

Koristite odgovarajuću aseptičku tehniku za postupke rekonstitucije i razrjeđivanja. Inotuzumab ozogamicin (koji ima gustoću od 1,02 g/ml pri temperaturi od 20°C) osjetljiv je na svjetlost te ga treba zaštititi od ultraljubičastih zraka tijekom rekonstitucije, razrjeđivanja i primjene.

Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba biti ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razrjeđivanja smije proći ≤ 4 sata.

Rekonstitucija:

 Izračunajte dozu (mg) i broj potrebnih bočica lijeka BESPONSA.

 Rekonstituirajte svaku bočicu od 1 mg s 4 ml vode za injekcije kako biste dobili otopinu s 0,25

mg/ml lijeka BESPONSA za jednokratnu upotrebu.

 Nježno vrtite bočicu kako biste pospješili otapanje. Ne tresite.

 Pregledajte rekonstituiranu otopinu kako bi se utvrdilo da ne sadrži čestice i nije promijenila boju. Rekonstituirana otopina mora biti bistra do neznatno zamućena, bezbojna i u biti bez vidljivih čestica. Ne koristiti ako su prisutne čestice ili promjena boje.

 BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituirana otopina se mora odmah iskoristiti. Ako se rekonstituirana otopina ne može odmah iskoristiti, može se čuvati najviše 4 sata u hladnjaku (2°C – 8°C). Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Razrjeđivanje:

 Izračunajte volumen rekonstituirane otopine potreban kako bi se dobila odgovarajuća doza prema tjelesnoj površini bolesnika. Ovu količinu treba izvući iz bočice (bočica) pomoću štrcaljke. Zaštitite od svjetlosti. Bacite neiskorištenu rekonstituiranu otopinu koja je preostala u bočici.

 Dodajte rekonstituiranu otopinu u spremnik za infuziju s otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju do ukupnog nominalnog volumena od 50 ml. Konačna koncentracija mora biti između 0,01 i 0,1 mg/ml. Zaštitite od svjetlosti. Preporučuje se spremnik za infuziju napravljen od polivinil klorida (PVC) (koji sadrži di-(2-etilheksil)ftalat [DEHP] ili koji ne sadrži DEHP), poliolefina (polipropilena i/ili polietilena) ili etilen vinil acetata (EVA).

 Nježno preokrenite spremnik za infuziju kako bi se promiješala razrijeđena otopina. Ne tresite.  Razrijeđena otopina se mora odmah iskoristiti, čuvati na sobnoj temperaturi (20°C – 25°C) ili

u hladnjaku (2°C – 8°C). Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba biti ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razrjeđivanja smije proći ≤ 4 sata. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Primjena:

 Ako se razrijeđena otopina čuva u hladnjaku (2°C – 8°C), mora se ostaviti da dosegne sobnu temperaturu (20°C – 25°C) oko 1 sat prije primjene.

 Nije potrebno filtrirati razrijeđenu otopinu. Međutim, ako se razrijeđena otopina filtrira, preporučuju se filteri bazirani na polietersulfonu (PES), poliviniliden fluoridu (PVDF) ili hidrofilnom polisulfonu (HPS). Ne koristite filtere napravljene od najlona ili miješanog celuloznog estera (MCE).

 Tijekom infuzije zaštitite intravensku vrećicu od svjetlosti pomoću navlake koja blokira ultraljubičaste zrake (tj. pomoću vrećica jantarne, tamnosmeđe ili zelene boje ili aluminijske folije). Cjevčicu za infuziju nije potrebno zaštititi od svjetlosti.

 Infundirajte razrijeđenu otopinu tijekom 1 sat brzinom od 50 ml/h na sobnoj temperaturi (20°C – 25°C). Zaštitite od svjetlosti. Preporučuju se cjevčice za infuziju napravljene od PVC-a (koji sadrži DEHP ili koji ne sadrži DEHP), poliolefina (polipropilena i/ili polietilena) ili polibutadiena.

BESPONSA se ne smije miješati ili primjenjivati kao infuzija s drugim lijekovima.

Vremena i uvjeti čuvanja za rekonstituciju, razrjeđivanje i primjenu lijeka BESPONSA su navedeni ispod.

Vremena i uvjeti čuvanja rekonstituirane i razrijeđene otopine lijeka BESPONSA

a Između rekonstitucije i razrjeđivanja smije proći ≤ 4 sata.

Uvjeti čuvanja i rok valjanosti

Neotvorena bočica

5 godine.

Rekonstituirana otopina

BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituirana otopina se mora odmah iskoristiti. Ako se rekonstituirana otopina ne može odmah iskoristiti, može se čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C) do 4 sata. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Razrijeđena otopina

Razrijeđena otopina se mora odmah iskoristiti ili pohraniti na sobnoj temperaturi (20°C – 25°C) ili u hladnjaku (2°C – 8°C). Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba biti ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razrjeđivanja smije proći ≤ 4 sata. Zaštitite od svjetla i ne zamrzavajte.