Benlysta*

Benlysta je indicirana kao dodatna terapija u bolesnika u dobi od 5 ili više godina s aktivnim sistemskim eritematoznim lupusom (engl. systemic lupus erythematosus, SLE) s pozitivnim autoprotutijelima, koji imaju visok stupanj aktivnosti bolesti (npr. pozitivna anti-dsDNA protutijela i snižene vrijednosti komplementa) unatoč standardnoj terapiji (vidjeti dio 5.1).

Benlysta je u kombinaciji s osnovnim imunosupresivnim terapijama indicirana za liječenje odraslih bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

52

Liječenje lijekom Benlysta treba započeti i nadzirati kvalificirani liječnik s iskustvom u dijagnostici i liječenju SLE-a. Infuzije lijeka Benlysta mora primjenjivati kvalificirani zdravstveni radnik obučen za davanje infuzijske terapije.

Primjena lijeka Benlysta može dovesti do teških ili po život opasnih reakcija preosjetljivosti i infuzijskih reakcija. Prijavljeni su slučajevi u kojima su bolesnici razvili simptome akutne preosjetljivosti nekoliko sati nakon primjene infuzije. Također je zapažena ponovna pojava klinički značajnih reakcija nakon početno odgovarajućeg zbrinjavanja simptoma (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Stoga Benlysta mora biti primijenjena u okruženju u kojem je odmah dostupna oprema za zbrinjavanje takvih reakcija. Preporučuje se da bolesnici ostanu pod produženim kliničkim nadzorom (nekoliko sati), i to barem nakon prve dvije infuzije lijeka, uzimajući u obzir mogućnost pojave odgođenih reakcija.

Bolesnici liječeni lijekom Benlysta moraju biti upoznati s mogućim rizikom nastanka teških ili po život opasnih reakcija preosjetljivosti i moguće odgođene ili ponovne pojave simptoma. Svaki put kada se primjenjuje Benlysta, bolesniku se mora dati uputa o lijeku (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Premedikacija, uključujući antihistaminik, s ili bez antipiretika, može se primijeniti prije infuzije lijeka Benlysta (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika sa SLE-om ili aktivnim lupusnim nefritisom preporučeni režim doziranja lijekom Benlysta je 10 mg/kg tjelesne težine, na 0., 14. i 28. dan, te u 4-tjednim intervalima nakon toga. Stanje bolesnika potrebno je kontinuirano procjenjivati.

U bolesnika sa SLE-om mora se razmotriti prekid liječenja lijekom Benlysta ako nema poboljšanja u kontroli bolesti nakon 6 mjeseci liječenja.

U bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom Benlysta se mora primjenjivati ili ciklofosfamidom za uvodno liječenje, odnosno u kombinaciji s mikofenolatom ili azatioprinom za terapiju održavanja.

Prelazak s intravenske na supkutanu primjenu

SLE

Ako se bolesnika sa SLE-om prebacuje s intravenske na supkutanu primjenu lijeka Benlysta, prva supkutana injekcija mora se primijeniti 1 do 4 tjedna nakon posljednje intravenske doze (vidjeti dio 5.2).

Lupusni nefritis

Ako se bolesnika s lupusnim nefritisom prebacuje s intravenske na supkutanu primjenu lijeka Benlysta, preporučuje se prvu supkutanu dozu od 200 mg primijeniti 1 do 2 tjedna nakon posljednje intravenske doze. Prelazak se može obaviti u bilo kojem trenutku nakon što bolesnik primi prve

2 intravenske doze (vidjeti dio 5.2).

Posebne populacije

Starije osobe

Podaci o bolesnicima u dobi od ≥ 65 godina su ograničeni (vidjeti dio 5.1). Lijek Benlysta u starijih bolesnika mora se primjenjivati s oprezom. Prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Belimumab je ispitan na ograničenom broju bolesnika sa SLE-om i oštećenjem funkcije bubrega.

53

Na temelju dostupnih informacija, prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Zbog nedostatka podataka, oprez se ipak savjetuje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena specifična ispitivanja lijeka Benlysta u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Malo je vjerojatno da će za bolesnike s oštećenjem jetrene funkcije biti potrebna prilagodba doze (vidjeti

dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

SLE

Preporučeni režim primjene lijeka Benlysta u djece u dobi od 5 ili više godina je 10 mg/kg tjelesne težine 0., 14. i 28. dana, a zatim u intervalima od 4 tjedna.

Sigurnost i djelotvornost intravenske primjene lijeka Benlysta u djece mlađe od 5 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Lupusni nefritis

Sigurnost i djelotvornost intravenske primjene lijeka Benlysta u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Benlysta se primjenjuje intravenskom infuzijom, te mora biti rekonstituirana i razrijeđena prije primjene. Za upute o rekonstituciji, razrjeđivanju i čuvanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Benlysta se mora infundirati tijekom sat vremena.

Benlysta se ne smije primijeniti kao intravenski bolus.

Brzina infuzije se može smanjiti ili privremeno prekinuti ako bolesnik razvije infuzijsku reakciju. Infuzija mora biti smjesta prekinuta ako bolesnik razvije potencijalno po život opasnu nuspojavu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Benlysta nije ispitivana u sljedećim skupinama odraslih i pedijatrijskih bolesnika i njezina se primjena ne preporučuje kod:

· teškog aktivnog lupusa središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 5.1)

· HIV-a

· preboljenog ili aktivnog hepatitisa B ili C

1711706589· hipogamaglobulinemije (IgG < 400 mg/dl) ili nedostatka IgA (IgA < 10 mg/dl)

54

· anamneze transplantacije vitalnih organa ili transplantacije hematopoetskih matičnih stanica/ koštane srži ili transplantacije bubrega.

Istodobna primjena s ciljanom terapijom za B limfocite

Dostupni podaci ne podržavaju istodobnu primjenu rituksimaba uz lijek Benlysta u bolesnika sa

SLE-om (vidjeti dio 5.1). Potreban je oprez kad se Benlysta primjenjuje istodobno s drugom ciljanom terapijom za B limfocite.

Infuzijske reakcije i preosjetljivost

Primjena lijeka Benlysta može rezultirati reakcijama preosjetljivosti i infuzijskim reakcijama koje mogu biti teške pa i smrtonosne. U slučaju teške reakcije, primjena lijeka Benlysta mora se prekinuti, te primijeniti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.2). Rizik od razvoja reakcija preosjetljivosti je najveći kod prve dvije infuzije; međutim taj se rizik mora uzeti u obzir prilikom svake primjene infuzije. Bolesnici s anamnezom alergije na različite lijekove ili značajnom preosjetljivošću mogu biti pod povećanim rizikom.

900988162281Premedikacija, uključujući antihistaminik, s ili bez antipiretika, može se primijeniti prije infuzije lijeka Benlysta. Nema dovoljno saznanja o tome može li premedikacija smanjiti učestalost ili težinu infuzijskih reakcija.

900988229U kliničkim su ispitivanjima ozbiljne infuzijske i reakcije preosjetljivosti bile prisutne u približno 0,9% odraslih bolesnika, te su uključivale pojavu anafilaktičke reakcije, bradikardije, hipotenzije, angioedema i dispneje. Infuzijske reakcije su se pojavljivale češće tijekom prve dvije infuzije i imale su tendenciju rjeđeg pojavljivanja u sljedećim infuzijama (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni su slučajevi u kojima su bolesnici razvili simptome akutne preosjetljivosti nekoliko sati nakon primjene infuzije. Također je zapažena ponovna pojava klinički značajnih reakcija nakon početno odgovarajućeg zbrinjavanja simptoma (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Stoga Benlysta mora biti primijenjena u okruženju u kojem je odmah dostupna oprema za zbrinjavanje takvih reakcija. Preporučuje se da bolesnici ostanu pod kliničkim nadzorom duže vrijeme (nekoliko sati), i to barem nakon prve dvije infuzije lijeka, uzimajući u obzir mogućnost pojave odgođenih reakcija. Bolesnike se mora upoznati s mogućnošću pojave reakcija preosjetljivosti na dan primjene infuzije kao i nekoliko dana nakon toga, i biti informirani o mogućim znakovima i simptomima takvih reakcija te mogućnosti njihove ponovljene pojave. Bolesnike se mora upozoriti da u slučaju pojave bilo kojeg od tih simptoma odmah potraže medicinsku pomoć. Svaki put kada se primjenjuje Benlysta, bolesniku se mora dati uputa o lijeku (vidjeti dio 4.2).

Primijećene su i neakutne reakcije kasne preosjetljivosti koje su uključivale simptome poput osipa, mučnine, umora, mialgije, glavobolje i edema lica.

Infekcije

Mehanizam djelovanja belimumaba mogao bi povećati rizik od razvoja infekcija u odraslih i djece s lupusom, uključujući oportunističke infekcije, a rizik bi mogao biti povećan u mlađe djece. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, incidencija ozbiljnih infekcija je bila slična u skupini koja je primala lijek Benlysta i skupini koja je primala placebo, međutim, infekcije sa smrtnim ishodom (npr. upala pluća i sepsa) javljale su se češće kod bolesnika koji su primali lijek Benlysta u usporedbi sa placebom (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja lijekom Benlysta treba se razmotriti cijepljenje protiv pneumokoka. Liječenje lijekom Benlysta se ne smije započeti u bolesnika s aktivnim ozbiljnim infekcijama (uključujući ozbiljne kronične infekcije). Liječnici trebaju biti oprezni pažljivo procijeniti očekuje li se da će korist nadmašiti rizik kad razmatraju primjenu lijeka Benlysta u bolesnika s anamnezom rekurentnih infekcija. Liječnici trebaju savjetovati bolesnike da se obrate svom liječniku ako razviju simptome infekcije. Bolesnici koji razviju infekciju za vrijeme liječenja lijekom Benlysta moraju biti pod pomnim nadzorom te se treba pažljivo razmotriti prekid terapije imunosupresivima

55

uključujući lijek Benlysta dok se infekcija ne riješi. Rizik primjene lijeka Benlysta u bolesnika s aktivnom ili latentnom tuberkulozom nije poznat.

Depresija i suicidalnost

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima intravenske i supkutane primjene psihijatrijski poremećaji (depresija, suicidalne misli i ponašanje, uključujući samoubojstva) prijavljeni su češće u bolesnika koji su primali lijek Benlysta (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lijekom Benlysta liječnici trebaju ocijeniti rizik od depresije i samoubojstva, uzimajući u obzir bolesnikovu anamnezu i trenutačan psihijatrijski status, te trebaju nastaviti nadzirati bolesnike tijekom liječenja. Liječnici moraju uputiti bolesnike (a po potrebi i njegovatelje) da se u slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih psihijatrijskih simptoma obrate svom liječniku. U bolesnika kod kojih se razviju takvi simptomi treba razmotriti prekid liječenja.

Teške kožne nuspojave

Kod liječenja lijekom Benlysta prijavljeni su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN), koji mogu biti opasni po život ili smrtonosni. Bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome SJS-a i TEN-a te ih pomno pratiti zbog moguće pojave kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Benlysta i razmotriti zamjensko liječenje. Ako se u bolesnika tijekom primjene lijeka Benlysta razviju SJS ili TEN, tom se bolesniku više nikada ne smije ponovno uvesti liječenje lijekom Benlysta.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

U bolesnika sa SLE-om liječenih lijekom Benlysta prijavljena je progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Liječnici moraju osobito pripaziti na simptome koji ukazuju na PML, a koje bolesnici možda ne primjećuju (npr. kognitivne, neurološke ili psihijatrijske simptome ili znakove). Bolesnike treba nadzirati kako bi se uočila moguća pojava ili pogoršanje tih simptoma i znakova, a ako se oni pojave, mora se razmotriti upućivanje bolesnika neurologu i uvođenje odgovarajućih dijagnostičkih mjera za PML kako je klinički indicirano. Ako se sumnja na PML, liječenje imunosupresivima, uključujući lijek Benlysta, mora se obustaviti sve dok se PML ne isključi. Ako se PML potvrdi, liječenje imunosupresivima, uključujući lijek Benlysta, mora se prekinuti.

Imunizacija

Živa cjepiva ne smiju se primjenjivati 30 dana prije ili istodobno s lijekom Benlysta, budući da klinička sigurnost nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prijenosu infekcije s osoba koje primaju živa cjepiva na bolesnike koji primaju lijek Benlysta.

Zbog svog mehanizma djelovanja, belimumab može interferirati s odgovorom na imunizacije. Međutim u malom ispitivanju u kojem se ocjenjivao odgovor na 23-valentno pneumokokno cjepivo, ukupni imuni odgovori na različite serotipove bili su slični u bolesnika sa SLE-om koji su primali lijek Benlysta u usporedbi s onima koji su primali standardno imunosupresivno liječenje u vrijeme cijepljenja. Nema dovoljno podataka za donošenje zaključka o odgovoru na druga cjepiva.

Prema ograničenim podacima, Benlysta ne utječe značajno na sposobnost održavanja zaštitnog imunog odgovora na imunizacije primljene prije primjene lijeka Benlysta. U jednom se podispitivanju pokazalo da je mala skupina bolesnika koji su prethodno primili cjepivo protiv tetanusa, pneumokoka ili gripe zadržala zaštitne titre nakon liječenja lijekom Benlysta.

18488662992926715299Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Imunomodulatorni lijekovi, uključujući lijek Benlysta, mogu povećati rizik od nastanka malignih tumora. Preporučuje se oprez pri razmatranju terapije lijekom Benlysta u bolesnika s anamnezom maligne bolesti ili pri procjeni nastavka liječenja u bolesnika koji su razvili maligni tumor. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika koji su razvili malignu neoplazmu unutar posljednjih 5 godina, uz

56

iznimku onih s bazocelularnim ili planocelularnim karcinomom kože, ili karcinomom cerviksa uterusa, koji je bio u potpunosti odstranjen i odgovarajuće liječen.

Sadržaj polisorbata 80

Ovaj lijek sadrži polisorbat 80 (vidjeti dio 2), koji može uzrokovati alergijske reakcije.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Međutim, budući da se Benlysta prašak za koncentrat razrjeđuje u otopini za infuziju koja sadrži natrij, to treba uzeti u obzir u bolesnika na dijeti s kontroliranim unosom natrija (vidjeti dio 6.6).

Nisu provedena ispitivanja interakcija in vivo. Povišene razine određenih citokina tijekom kronične upale potiskuju stvaranje nekih CYP450 enzima. Nije poznato bi li belimumab mogao biti neizravan modulator takvih citokina. Ne može se isključiti rizik da će belimumab neizravno smanjiti aktivnost CYP enzima. Potrebno je razmotriti terapijsko praćenje kada se liječenje belimumabom uvodi ili prekida u bolesnika koji se liječe supstratima CYP enzima uskog terapijskog indeksa, čija se doza individualno prilagođava (npr. varfarinom).

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Benlysta i još barem 4 mjeseca nakon zadnjeg liječenja.

Trudnoća

Podaci o primjeni lijeka Benlysta u trudnica su ograničeni. Uz očekivani farmakološki učinak, tj. smanjenje broja B limfocita, ispitivanja na životinjama provedena na majmunima ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Benlysta se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako potencijalna korist ne opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Benlysta u majčino mlijeko u ljudi i apsorbira li se sistemski nakon ingestije. Međutim, belimumab je pronađen u mlijeku ženki majmuna nakon davanja 150 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna.

S obzirom na to da se majčina protutijela (IgG) izlučuju u majčino mlijeko, preporučuje se odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili terapija lijekom Benlysta, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka o učincima belimumaba na plodnost u ljudi. Učinci na mušku i žensku plodnost nisu formalno procjenjivani u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Farmakologija belimumaba ne predviđa nikakve štetne učinke pri takvim aktivnostima. Preporučuje se imati na umu kliničko stanje pojedinca i profil nuspojava lijeka Benlysta prilikom razmatranja

57

sposobnosti bolesnika za obavljanje zadataka koji zahtijevaju prosuđivanje, motorne ili kognitivne vještine.

Sažetak sigurnosnog profila u odraslih

Sigurnost belimumaba u bolesnika sa SLE-om ocjenjivana je u trima predregistracijskim, placebom kontroliranim ispitivanjima intravenske primjene i jednom naknadnom regionalnom placebom kontroliranom ispitivanju intravenske primjene, jednom placebom kontroliranom ispitivanju supkutane primjene i dvama placebom kontroliranim ispitivanjima intravenske primjene provedenima nakon stavljanja lijeka u promet; sigurnost u bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom ocjenjivala se u jednom placebom kontroliranom ispitivanju intravenske primjene.

Podaci navedeni u sljedećoj tablici odnose se na izloženost lijeku u 674 bolesnika sa SLE-om iz triju predregistracijskih kliničkih ispitivanja i 470 bolesnika iz naknadnog placebom kontroliranog ispitivanja koji su primali intravensku formulaciju lijeka Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine tijekom sat vremena 0., 14. i 28. dana, a nakon toga svakih 28 dana tijekom najviše 52 tjedna) te u

556 bolesnika sa SLE-om liječenih supkutanom formulacijom lijeka Benlysta (200 mg jedanput tjedno tijekom najviše 52 tjedna). Prikazani podaci o sigurnosti uključuju podatke i nakon 52. tjedna u nekih bolesnika sa SLE-om. Podaci dodatno odražavaju i izloženost lijeku u 224 bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom koja su primala intravensku formulaciju lijeka Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine tijekom najviše 104 tjedna). Uključeni su i podaci o slučajevima prijavljenima nakon stavljanja lijeka u promet.

Većina bolesnika istodobno je dobivala jedan ili više lijekova za SLE: kortikosteroide, imunomodulatorne lijekove, antimalarike, nesteroidne protuupalne lijekove.

Nuspojave su bile prijavljene u 84% bolesnika liječenih lijekom Benlysta, te u 87% bolesnika liječenih placebom. Najčešće prijavljena nuspojava (≥ 5% bolesnika sa SLE-om liječenih lijekom Benlysta u kombinaciji sa standardnom terapijom, te sa stopom ≥ 1% višom od placeba) bio je nazofaringitis. Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava bio je 7% za bolesnike liječene lijekom Benlysta te 8% za one liječene placebom.

Najčešće prijavljene nuspojave (> 5% bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom koji su primali lijek Benlysta plus standardno liječenje) bile su infekcija gornjih dišnih putova, infekcija mokraćnih putova i herpes zoster. Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava iznosio je 12,9% među bolesnicima liječenima lijekom Benlysta te 12,9% među onima koji su primali placebo.

Teške kožne nuspojave: Kod liječenja lijekom Benlysta prijavljeni su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN) (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Koristile su se sljedeće kategorije učestalosti:

Vrlo često > 1/10

Često Manje često

 1/100 i < 1/10

 1/1000 i < 1/100

Rijetko Nepoznato

 1/10 000 i < 1/1000

ne može se procijeniti iz dostupnih podataka

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Navedena je najveća učestalost zabilježena kod bilo koje od dviju formulacija.

58

904036-6695440Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojave Infekcije i infestacije1 vrlo često bakterijske infekcije, npr. bronhitis, infekcija mokraćnih putova često virusni gastroenteritis, faringitis, nazofaringitis, virusna infekcija gornjih dišnih putova Poremećaji krvi i limfnog sustava često leukopenija Poremećaji imunološkog sustava često reakcije preosjetljivosti2 manje često anafilaktička reakcija rijetko neakutne reakcije kasne preosjetljivosti Psihijatrijski poremećaji često depresija manje često suicidalno ponašanje, suicidalne misli Poremećaji živčanog sustava često migrena Poremećaji probavnog sustava često proljev, mučnina Poremećaji kože i potkožnog tkiva često reakcije na mjestu injiciranja3, urtikarija, osip manje često angioedem nepoznato Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva često bol u ekstremitetima Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često sistemske reakcije povezane s primjenom infuzije ili injekcije2, pireksija 1Vidjeti „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4. „Infekcije“ za daljnje informacije.

2 „Reakcije preosjetljivosti“ obuhvaćaju skupinu termina, uključujući anafilaksiju, te se mogu manifestirati kao niz simptoma koji uključuju hipotenziju, angioedem, urtikariju ili drugu vrstu osipa, pruritus i dispneju. „Sistemske reakcije povezane s primjenom infuzije ili injekcije“ obuhvaćaju skupinu termina te se mogu manifestirati kao niz simptoma uključujući bradikardiju, mialgiju, glavobolju, osip, urtikariju, pireksiju, hipotenziju, hipertenziju, omaglicu i artralgiju. Uslijed preklapanja znakova i simptoma, u svim slučajevima nije moguće razlikovati reakcije preosjetljivosti od sistemskih reakcija povezanih s infuzijom ili injekcijom.

3Odnosi se samo na formulaciju za supkutanu primjenu.

Opis odabranih nuspojava

Podaci navedeni u nastavku objedinjeni su iz triju predregistracijskih kliničkih ispitivanja intravenske primjene (samo intravenska doza od 10 mg/kg tjelesne težine) i kliničkog ispitivanja supkutane primjene. „Infekcije“ i „Psihijatrijski poremećaji“ uključuju i podatke prikupljene u ispitivanju

59

provedenom nakon stavljanja lijeka u promet.

Sistemske reakcije povezane s infuzijom ili injekcijom i preosjetljivost: Sistemske reakcije povezane s primjenom infuzije ili injekcije i preosjetljivost uglavnom su zabilježene na dan primjene, no akutne reakcije preosjetljivosti mogu se javiti i nekoliko dana nakon primjene. Bolesnici koji u anamnezi imaju alergiju na više lijekova ili značajne reakcije preosjetljivosti mogu biti pod povećanim rizikom.

Incidencija infuzijskih reakcija i reakcija preosjetljivosti koje su se javile unutar 3 dana nakon intravenske infuzije bila je 12% u skupini koja je primala lijek Benlysta te 10% u skupini koja je primala placebo, uz 1,2% bolesnika u prvoj, odnosno 0,3% u drugoj skupini koji su zahtijevali trajni prekid liječenja.

Infekcije: Ukupna incidencija infekcija u predregistracijskim ispitivanjima intravenske i supkutane primjene kod SLE-a iznosila je 63% i u skupini koja je primala lijek Benlysta i u onoj koja je primala placebo. Infekcije koje su se javile u najmanje 3% bolesnika koji su primali lijek Benlysta te barem 1% češće nego u bolesnika koji su primali placebo bile su virusna infekcija gornjih dišnih putova, bronhitis i bakterijska infekcija mokraćnih putova. Ozbiljne infekcije javile su se u 5% bolesnika i u skupini koja je primala lijek Benlysta i u onoj koja je primala placebo; ozbiljne oportunističke infekcije činile su 0,4% odnosno 0% tih slučajeva. Infekcije koje su dovele do prekida liječenja javile su se u 0,7% bolesnika koji su primali lijek Benlysta i 1,5% bolesnika koji su primali placebo. Neke su infekcije bile teške ili su imale smrtni ishod.

Za informacije o infekcijama opaženima u pedijatrijskih bolesnika sa SLE-om vidjeti odlomak „Pedijatrijska populacija“ u nastavku.

U ispitivanju kod lupusnog nefritisa bolesnici su primali standardno liječenje kao osnovnu terapiju (vidjeti dio 5.1), a ukupna incidencija infekcija iznosila je 82% među bolesnicima liječenima lijekom Benlysta, u usporedbi sa 76% među onima koji su primali placebo. Ozbiljne infekcije javile su se u 13,8% bolesnika liječenih lijekom Benlysta te 17,0% onih koji su primali placebo. Infekcije sa smrtnim ishodom zabilježene su u 0,9% (2/224) bolesnika liječenih lijekom Benlysta te

0,9% (2/224) onih koji su primali placebo.

U randomiziranom dvostruko slijepom, 52-tjednom ispitivanju sigurnosti kod SLE-a nakon stavljanja lijeka u promet (BEL115467) koje je ocjenjivalo smrtnost i specifične štetne događaje kod odraslih, ozbiljne infekcije pojavile su se u 3,7% bolesnika koji su primali lijek Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine intravenski) u usporedbi s 4,1% bolesnika koji su primali placebo. Međutim, infekcije sa smrtnim ishodom (npr. upala pluća i sepsa) dogodile su se u 0,45% (9/2002) bolesnika liječenih lijekom Benlysta u odnosu na 0,15% (3/2001) bolesnika koji su primali placebo, dok je učestalost smrtnosti od svih uzroka iznosila 0,50% (10/2002) u bolesnika koji su primali lijek Benlysta u odnosu na 0,40% (8/2001) u bolesnika koji su primali placebo. Većina infekcija sa smrtnim ishodom zabilježena je tijekom prvih 20 tjedana liječenja lijekom Benlysta.

Psihijatrijski poremećaji: U predregistracijskim kliničkim ispitivanjima intravenske primjene kod SLE-a ozbiljni psihijatrijski događaji prijavljeni su u 1,2% (8/674) bolesnika koji su primali lijek Benlysta u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine te 0,4% (3/675) bolesnika koji su primali placebo. Ozbiljna depresija prijavljena je u 0,6% (4/674) bolesnika koji su primali lijek Benlysta u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine te 0,3% (2/675) onih koji su primali placebo. U bolesnika liječenih lijekom Benlysta zabilježena su dva slučaja samoubojstva (uključujući jedan u bolesnika koji je primao lijek Benlysta u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine).

U ispitivanju kod SLE-a koje je provedeno nakon stavljanja lijeka u promet, ozbiljni psihijatrijski događaji prijavljeni su u 1,0% (20/2002) bolesnika koji su primali lijek Benlysta te 0,3% (6/2001) onih koji su primali placebo. Ozbiljna depresija prijavljena je u 0,3% (7/2002) bolesnika koji su primali lijek Benlysta te < 0,1% (1/2001) onih koji su primali placebo. Ukupna incidencija ozbiljnih suicidalnih misli ili ponašanja ili samoozljeđivanja bez suicidalne namjere iznosila je 0,7% (15/2002) u bolesnika koji su primali lijek Benlysta te 0,2% (5/2001) u skupini koja je primala placebo. Ni u jednoj skupini nije prijavljen nijedan slučaj samoubojstva.

60

U navedenim ispitivanjima intravenske primjene kod SLE-a mogli su sudjelovati bolesnici koji su u anamnezi imali psihijatrijske poremećaje.

U kliničkom ispitivanju supkutane primjene kod SLE-a, u kojem nisu mogli sudjelovati bolesnici s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi, ozbiljni psihijatrijski događaji prijavljeni su u

0,2% (1/556) bolesnika koji su primali lijek Benlysta, dok u onih koji su primali placebo nije zabilježen nijedan takav događaj. Ni u jednoj skupini nije prijavljen nijedan ozbiljan događaj povezan s depresijom te nijedan slučaj samoubojstva.

Leukopenija: Incidencija leukopenije koja je prijavljena kao štetni događaj u bolesnika sa SLE-om iznosila je 3% u skupini koja je primala lijek Benlysta te 2% u skupini koja je primala placebo.

Poremećaji probavnog sustava: Pretili bolesnici sa SLE-om [indeks tjelesne mase (ITM) > 30 kg/m2 liječeni intravenski primijenjenim lijekom Benlysta prijavili su veće stope mučnine, povraćanja i proljeva u odnosu na placebo, i u usporedbi s bolesnicima normalne težine (ITM ≥ 18,5 do

≤ 30 kg/m2). Nijedna od ovih probavnih tegoba u pretilih bolesnika nije bila ozbiljna.

Pedijatrijska populacija

Profil nuspojava u pedijatrijskih bolesnika temelji se na jednom ispitivanju supkutane primjene i jednom ispitivanju intravenske primjene.

U 52-tjednom otvorenom ispitivanju u kojem je 25 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 do

17 godina) sa SLE-om primalo supkutane doze lijeka Benlysta kojima se postiže izloženost usporediva onoj u odraslih (200 mg prema fiksnom intervalu primjene utemeljenom na tjelesnoj težini), uz istodobnu primjenu osnovne terapije, sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika koji su primali supkutane doze lijeka Benlysta bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom belimumaba.

U 52-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju u kojem su 53 bolesnika sa SLE-om (u dobi od 6 do 17 godina) primala lijek Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine intravenski 0., 14. i 28. dana, a zatim svakih 28 dana, uz istodobno primijenjenu osnovnu terapiju), nisu opaženi novi sigurnosni signali u pedijatrijskoj populaciji u dobi od 12 ili više godina (n = 43). Podaci o sigurnosti primjene u djece mlađe od 12 godina (n = 10) su ograničeni.

Infekcije

Bolesnici u dobi od 5 do 11 godina: Infekcije su prijavljene u 8/10 bolesnika koji su primali intravensku formulaciju lijeka Benlysta i 3/3 bolesnika koja su primala placebo, dok su ozbiljne infekcije prijavljene u 1/10 bolesnika koji su primali intravensku formulaciju lijeka Benlysta i 2/3 bolesnika koja su primala placebo (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici u dobi od 12 do 17 godina: Infekcije su prijavljene u 22/43 bolesnika koja su primala intravensku formulaciju lijeka Benlysta i 25/37 bolesnika koji su primali placebo, dok su ozbiljne infekcije prijavljene u 3/43 bolesnika koja su primala intravensku formulaciju lijeka Benlysta i

3/37 bolesnika koji su primali placebo. U otvorenom nastavku ispitivanja zabilježena je jedna infekcija sa smrtnim ishodom u bolesnika liječenog intravenskom formulacijom lijeka Benlysta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622332760900988497352Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

61

Postoji ograničeno kliničko iskustvo s predoziranjem lijekom Benlysta. Prijavljene nuspojave povezane sa slučajevima predoziranja su u skladu s onima očekivanima za belimumab.

Dvije doze do 20 mg/kg tjelesne težine primijenjene su u razmaku od 21 dan putem intravenske infuzije bez porasta incidencije ili težine nuspojava u usporedbi s dozama od 1, 4 ili 10 mg/kg tjelesne težine.

U slučaju nenamjernog predoziranja, bolesnike treba pomno nadgledati i pružiti odgovarajuću potpornu skrb sukladno potrebi.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, monoklonska antitijela, ATK oznaka: L04AG04

Mehanizam djelovanja

Belimumab je humano, IgG1λ monoklonsko protutijelo specifično za topivi humani protein – stimulator B limfocita (BlyS, također poznat kao BAFF i TNFSF13B). Belimumab blokira vezanje topivog BLyS, koji je faktor za preživljavanje B limfocita, za njegove receptore na B limfocitima. Belimumab se ne veže na B limfocite izravno, već vežući BLyS inhibira preživljavanje B limfocita, uključujući autoreaktivne B limfocite, te reducira diferencijaciju B limfocita u plazma stanice koje proizvode imunoglobuline.

Razine BLyS proteina povišene su u bolesnika sa SLE-om i ostalim autoimunim bolestima. Postoji povezanost između razina BLyS u plazmi i aktivnosti SLE-a. Relativni doprinos razina BLyS patofiziologiji samog SLE-a nije u potpunosti razjašnjen.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima zamijećene su promjene u biomarkerima kod intravenske primjene lijeka Benlysta. U odraslih bolesnika sa SLE-om i hipergama-globulinemijom, normalizacija razine IgG-a bila je do 52. tjedna opažena u 49% bolesnika koji su primali lijek Benlysta, te u 20% bolesnika koji su primali placebo.

U bolesnika sa SLE-om i anti-dsDNA protutijelima, 16% onih liječenih lijekom Benlysta postiglo je do 52. tjedna konverziju tj. negativnost anti-dsDNA, u usporedbi sa 7% onih koji su primali placebo.

U bolesnika sa SLE-om i niskom razinom komplementa, normalizacija razine C3 i C4 opažena je do 52. tjedna u 38% odnosno 44% bolesnika koji su primali lijek Benlysta, te u 17% odnosno

18% bolesnika koji su primali placebo.

Od antifosfolipidnih antitijela, mjerenja su rađena samo za antikardiolipinsko protutijelo. Za antikardiolipinsko IgA protutijelo, opaženo je smanjenje od 37% u 52. tjednu (p = 0,0003), za antikardiolipinsko protutijelo IgG, opaženo je smanjenje od 26% u 52. tjednu (p = 0,0324), a za antikardiolipinsko protutijelo klase IgM, opaženo je smanjenje od 25% (p = NS; 0,46).

Promjene u B stanicama (uključujući naivne, memorijske i aktivirane B stanice i plazma stanice) i razine IgG-a koje se pojavljuju u bolesnika sa SLE-om tijekom liječenja intravenski primijenjenim belimumabom praćene su u dugoročnom nekontroliranom produžetku kliničkog ispitivanja. Nakon 7 i pol godina liječenja (uključujući 72 tjedna primarnog ispitivanja), zamijećeno je značajno i postojano smanjenje različitih podskupina B limfocita koje je dovelo do sniženja broja naivnih B limfocita s medijanom od 87%, memorijskih B limfocita od 67%, aktiviranih B limfocita od 99% te sniženjem u

62

broju plazma stanica s medijanom od 92% nakon više od 7 godina liječenja. Nakon otprilike 7 godina, zamijećeno je smanjenje razine IgG protutijela s medijanom od 28%, a u 1,6% ispitanika je zabilježeno sniženje razine IgG ispod 400 mg/dl. Tijekom ispitivanja, prijavljena incidencija nuspojava općenito je ostala stabilna ili se smanjila.

Nakon primjene lijeka Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine intravenski) ili placeba u bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom opažen je porast serumskih razina IgG-a, koji je bio povezan sa smanjenom proteinurijom. U odnosu na skupinu koja je primala placebo, u onoj liječenoj lijekom Benlysta opažen je manji porast serumskih razina IgG-a, što je bilo očekivano s obzirom na poznati mehanizam djelovanja belimumaba. U 104. tjednu medijan postotnog povišenja razina IgG-a u odnosu na početnu vrijednost iznosio je 17% uz lijek Benlysta te 37% uz placebo. Opažena sniženja vrijednosti autoprotutijela, povišenja razina komplementa i smanjena ukupnog broja cirkulirajućih

B limfocita te broja različitih podskupina B limfocita odgovarala su onima opaženima u ispitivanjima kod SLE-a.

U jednom ispitivanju intravenske primjene provedenom u pedijatrijskih bolesnika sa SLE-om (u dobi od 6 do 17 godina) farmakodinamički je odgovor bio u skladu s podacima zabilježenima u odraslih.

Imunogenost

Osjetljivost testa na neutralizirajuća antitijela i nespecifična antitijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) ograničena je prisutnošću aktivnog lijeka u prikupljenim uzorcima. Stoga prava pojava neutralizirajućih protutijela i nespecifičnih ADA u krvi ispitanika nije poznata.

U dva ispitivanja faze III provedena u odraslih sa SLE-om, 4 od 563 (0,7%) bolesnika u skupini koja je primala lijek Benlysta 10 mg/kg tjelesne težine, te 27 od 559 (4,8%) bolesnika u skupini koja je primala lijek Benlysta u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine, bilo je pozitivno na stalnu prisutnost

anti-belimumab protutijela. Među trajno pozitivnim ispitanicima u ispitivanjima faze III kod SLE-a, 1/10 (10%) ispitanika u placebo skupini, 2/27 (7%) ispitanika u skupini koja je primala dozu od

1 mg/kg tjelesne težine te 1/4 (25%) ispitanika koji su primali dozu od 10 mg/kg tjelesne težine, imalo je infuzijske reakcije na dan primjene lijeka; nijedna od tih infuzijskih reakcija nije bila ozbiljna i bile su blage do umjerene težine. Nekoliko bolesnika s ADA prijavilo je ozbiljne/teške nuspojave. Stope infuzijskih reakcija među trajno pozitivnim ispitanicima bile su usporedive sa stopama

ADA-negativnih ispitanika u 75/552 (14%) bolesnika u placebo skupini, 78/523 (15%) u skupini koja je primala 1 mg/kg tjelesne težine te 83/559 (15%) u skupini koja je primala dozu od 10 mg/kg tjelesne težine.

U ispitivanju kod lupusnog nefritisa, u kojem su 224 odrasla bolesnika primala lijek Benlysta u intravenskoj dozi od 10 mg/kg tjelesne težine, nisu utvrđena protutijela na belimumab.

U jednom ispitivanju intravenske primjene provedenom u pedijatrijskih bolesnika sa SLE-om u dobi od 6 do 17 godina (n = 53) ni u jednoga se bolesnika nisu razvila protutijela na belimumab.

Klinička djelotvornost i sigurnost

SLE

Intravenska infuzija u odraslih

Djelotvornost intravenski primijenjenog lijeka Benlysta bila je ocijenjena u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u 1684 bolesnika s kliničkom dijagnozom SLE-a prema klasifikacijskim kriterijima American College of Rheumatology (ACR). Bolesnici su imali aktivnu bolest, definiranu indeksom SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)  6 i pozitivan test na antinuklearna protutijela (engl. anti-nuclear antibody, ANA) - (ANA titar  1:80 i/ili pozitivna anti-dsDNA [ 30 jedinica/ml]) na probiru. Bolesnici su bili na stabilnoj terapiji za SLE koja se sastojala od (samih ili u kombinaciji): kortikosteroida, antimalaričkih lijekova, nesteroidnih protuupalnih lijekova ili drugih imunosupresiva. Ta dva ispitivanja bila su

63

sličnog dizajna, osim što je BLISS-76 bilo 76-tjedno ispitivanje, dok je ispitivanje BLISS-52 trajalo 52 tjedna. U oba je ispitivanja primarna mjera ishoda djelotvornosti ocijenjena u 52. tjednu.

Bolesnici s teškim aktivnim lupusnim nefritisom ili s teškim aktivnim lupusom središnjeg živčanog sustava bili su isključeni iz ispitivanja.

Ispitivanje BLISS-76 bilo je primarno provođeno u Sjevernoj Americi i zapadnoj Europi. Osnovno liječenje uključivalo je kortikosteroide (76%; 46% bolesnika je primalo dozu > 7,5 mg/dan), imunosupresive (56%), i antimalarike (63%).

Ispitivanje BLISS-52 bilo je provedeno u Južnoj Americi, istočnoj Europi, Aziji i Australiji. Osnovno liječenje uključivalo je kortikosteroide (96%; 69% ih je primalo > 7,5 mg/dan), imunosupresive (42%) i antimalarike (67%).

Na početku ispitivanja je 52% bolesnika imalo visoki stupanj aktivnosti bolesti (SELENA-SLEDAI rezultat > 10), u 59% bolesnika zahvaćene su bile koža i sluznice, u 60% bolesnika mišićno-koštani sustav, u 16% hematološki sustav, u 11% bubrezi, te u 9% vaskularni sustav (BILAG A ili B na početku ispitivanja).

Kao primarna mjera ishoda djelotvornosti korištena je kompozitna mjera ishoda (indeks odgovora SLE-a - SLE Responder Index [SRI]) koja je definirala odgovor na terapiju kao postizanje svakog od sljedećih navedenih kriterija, nakon 52 tjedna u usporedbi s početnom procjenom:

· smanjenje rezultata SELENA-SLEDAI za  4 boda, i

· bez novih bodova zahvaćenosti organskih sustava kategorije BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) A ili dva nova boda zahvaćenosti organskih sustava kategorije BILAG B, i

· bez pogoršanja (porast bodova za < 0,30) rezultata PGA (Physician’s Global Assessment score).

Indeks odgovora SLE-a mjeri poboljšanje vezano uz aktivnost bolesti, bez pogoršanja u bilo kojem organskom sustavu ili u općem stanju bolesnika.

64

Niže navedeni farmakokinetički pokazatelji za intravensku formulaciju temelje se na procjenama populacijskih pokazatelja za 563 bolesnika sa SLE-om koja su primala 10 mg/kg tjelesne težine lijeka Benlysta u dva ispitivanja faze III.

Apsorpcija

Benlysta se primjenjuje putem intravenske infuzije. Maksimalne serumske koncentracije belimumaba su općenito bile zamijećene na kraju ili ubrzo nakon infuzije. Maksimalna serumska koncentracija je iznosila 313 µg/ml (raspon: 173 – 573 µg/ml) temeljeno na simulaciji vremenskog profila koncentracije koristeći tipične parametarske vrijednosti populacijskog farmakokinetičkog modela.

Distribucija

Belimumab se raspodjeljuje u tkiva, uz volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) od približno 5 litara.

Biotransformacija

Belimumab je protein za koji je očekivani metabolički put razgradnja na male peptide i pojedine aminokiseline putem široko rasprostranjenih proteolitičkih enzima. Klasična ispitivanja biotransformacije nisu provedena.

Eliminacija

Serumske koncentracije belimumaba smanjile su se bieksponencijalno, s poluvijekom distribucije od 1,75 dana i terminalnim poluvijekom od 19,4 dana. Sistemski klirens iznosio je 215 ml/dan (raspon: 69 – 622 ml/dan).

72

Ispitivanje kod lupusnog nefritisa

Provedena je populacijska farmakokinetička analiza koja je obuhvatila 224 odrasla bolesnika s lupusnim nefritisom liječena lijekom Benlysta u intravenskoj dozi od 10 mg/kg tjelesne težine (0., 14. i 28. dana, a zatim svakih 28 dana tijekom razdoblja do 104 tjedna). Zbog aktivnosti bubrežne bolesti u bolesnika s lupusnim nefritisom klirens belimumaba na početku je bio viši od onog opaženog u ispitivanjima kod SLE-a; međutim, nakon 24 tjedna liječenja i tijekom preostalog trajanja ispitivanja klirens belimumaba i izloženost bili su slični onima opaženima u odraslih bolesnika sa SLE-om koji su primali lijek Benlysta u intravenskoj dozi od 10 mg/kg tjelesne težine.

Posebne populacije bolesnika

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetički parametri temelje se na procjenama pojedinačnih parametara iz populacijske farmakokinetičke analize koja je obuhvatila 53 bolesnika sa SLE-om iz pedijatrijskog ispitivanja. Nakon intravenske primjene doze od 10 mg/kg tjelesne težine 0., 14. i

28. dana te u 4-tjednim intervalima nakon toga, izloženost belimumabu bila je slična u pedijatrijskih i odraslih ispitanika sa SLE-om. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, Cmin i AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 305 g/ml, 42 g/ml odnosno 2569 dana·g/ml u dobnoj skupini od 5 do 11 godina te 317 g/ml, 52 g/ml odnosno 3126 dana·g/ml u dobnoj skupini od 12 do

17 godina (n = 43).

Starije osobe: Benlysta je ispitivana na ograničenom broju starijih bolesnika. U ukupnoj populaciji ispitanika s SLE-om u ispitivanju intravenske primjene lijeka, dob nije utjecala na izloženost belimumabu u farmakokinetičkoj analizi populacije. Međutim, s obzirom na mali broj ispitanika u dobi od ≥ 65 godina, učinak dobi ne može se definitivno isključiti.

Oštećenje funkcije bubrega: Nisu provedena posebna ispitivanja u svrhu ocjenjivanja učinaka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku belimumaba. Tijekom kliničkog razvoja, Benlysta je bila ispitivana u bolesnika sa SLE-om i oštećenjem funkcije bubrega (261 ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega, klirens kreatinina  30 i < 60 ml/min; 14 ispitanika s teškim oštećenjem bubrega, klirens kreatinina  15 i < 30 ml/min). Smanjenje sistemskog klirensa procijenjeno putem populacijskog farmakokinetičkog modeliranja za bolesnike sa središnjim vrijednostima kategorija oštećenja bubrežne funkcije u odnosu na bolesnike s medijanom klirensa kreatinina u farmakokinetičkoj populaciji (79,9 ml/min) bilo je 1,4% za blago (75 ml/min), 11,7% za umjereno (45 ml/min) i 24,0% za teško (22,5 ml/min) oštećenje funkcije bubrega. Iako je proteinurija

(> 2 g/dan) povisila klirens belimumaba, a smanjenja klirensa kreatinina su smanjila klirens belimumaba, ovi učinci su bili unutar očekivanog raspona varijabilnosti. Prema tome, ne preporučuje se prilagođavanje doze za bolesnike s oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre: Nisu provedena posebna ispitivanja u svrhu ocjenjivanja učinaka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku belimumaba. IgG1 molekule, kao što je belimumab, se kataboliziraju putem široko rasprostranjenih proteolitičkih enzima, koji nisu ograničeni samo na jetreno tkivo, te je malo vjerojatno da će promjene u funkciji jetre imati ikakvog učinka na eliminaciju belimumaba.

Tjelesna težina / Indeks tjelesne mase (ITM)

Doziranje belimumaba prilagođeno težini dovodi do smanjenja izloženosti za pothranjene osobe (ITM < 18,5) i do povećanja izloženosti za pretile osobe (ITM > 30). Promjene u izloženosti ovisne o ITM-u nisu dovele do odgovarajućih promjena u djelotvornosti. Povećana izloženost u pretilih osoba koje su primale 10 mg/kg tjelesne težine belimumaba nije dovela do ukupnog porasta stope nuspojava ili ozbiljnih nuspojava, u usporedbi s pretilim osobama koje su primale placebo. No, u pretilih bolesnika uočene su veće stope mučnine, povraćanja i proljeva. Nijedna od ovih probavnih smetnji u pretilih bolesnika nije bila ozbiljna. Ne preporučuje se prilagodba doze za pothranjene ili pretile bolesnike.

73

Prelazak s intravenske na supkutanu primjenu

SLE

U bolesnika sa SLE-om koji su prešli s liječenja dozom od 10 mg/kg tjelesne težine intravenski svaka 4 tjedna na liječenje supkutanom dozom od 200 mg uz prijelazni interval od 1 do 4 tjedna, serumske koncentracije belimumaba prije primjene prve supkutane doze bile su približno jednake najnižoj koncentraciji u stanju dinamičke ravnoteže koju su ti bolesnici naposljetku postigli uz supkutanu primjenu (vidjeti dio 4.2). Prema simulacijama na temelju populacijskih farmakokinetičkih parametara, prosječne koncentracije belimumaba u stanju dinamičke ravnoteže uz supkutanu primjenu u dozi od 200 mg jedanput tjedno (u odraslih bolesnika i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do manje od 18 godina i tjelesne težine ≥ 50 kg), svakih 10 dana (u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do manje od 18 godina i tjelesne težine od 30 do < 50 kg) ili svaka 2 tjedna (u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do manje od 18 godina i tjelesne težine od 15 do < 30 kg) bile su slične onima uz intravensku primjenu u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna.

Lupusni nefritis

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih simulacija procjenjuje se da će bolesnici s lupusnim nefritisom koji su 1 - 2 tjedna nakon primjene prve 2 intravenske doze prešli s liječenja intravenskom dozom od 10 mg/kg tjelesne težine na liječenje supkutanom dozom od 200 mg jedanput tjedno imati slične prosječne serumske koncentracije belimumaba kao i oni liječeni intravenskom dozom od

10 mg/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna (vidjeti dio 4.2).

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti.

Intravenska i supkutana primjena u majmuna rezultirala je očekivanim smanjenjem broja B limfocita u perifernim i limfatičkim tkivima bez povezanih toksikoloških pojava.

Provedena su ispitivanja reprodukcije u skotnih ženki makaki majmuna koje su primale belimumab 150 mg/kg tjelesne težine putem intravenske infuzije (otprilike 9 puta više od predviđene maksimalne kliničke izloženosti za ljude) svaka 2 tjedna tijekom najviše 21 tjedna te liječenje belimumabom nije bilo povezano s posrednim ili neposrednim štetnim učincima vezanima uz reproduktivnu toksičnost, razvojnu toksičnost ili teratogenost.

Nalazi povezani s liječenjem bili su ograničeni na očekivano reverzibilno smanjenje broja B limfocita u ženskog roditelja i u potomka te reverzibilno smanjenje IgM-a u mladunčadi majmuna. Broj

B limfocita obnovio se nakon prestanka liječenja belimumabom nakon otprilike jedne godine poslije okota u odraslih majmuna te do 3. mjeseca života u mladunčadi majmuna; razine IgM-a u mladunčadi pri izloženosti belimumabu in utero oporavile su se do 6. mjeseca života.

Učinci na mušku i žensku plodnost u majmuna bili su procijenjeni u 6-mjesečnim toksikološkim ispitivanjima ponovljenih doza belimumaba, s dozama do, i uključujući, 50 mg/kg tjelesne težine. Nisu uočene promjene vezane uz liječenje na muškim i ženskim reproduktivnim organima spolno zrelih životinja. Neformalno ispitivanje menstrualnog ciklusa u ženki pokazalo je da nema promjena vezanih uz primjenu belimumaba.

Budući da je belimumab monoklonsko protutijelo, nisu provedena ispitivanja genotoksičnosti. Nisu provedena ispitivanja karcinogenosti niti plodnosti (muške ili ženske).

citratna kiselina hidrat (E 330)

74

natrijev citrat (E 331) saharoza

polisorbat 80 (E 433)

Benlysta nije kompatibilna s 5% glukozom.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorene bočice

5 godina.

Rekonstituirana otopina

Nakon rekonstitucije s vodom za injekciju, rekonstituirana otopina, ako se ne koristi odmah, mora se zaštititi od izravne sunčeve svjetlosti te čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2 C do 8 C.

Rekonstituirana i razrijeđena otopina za infuziju

Otopina lijeka Benlysta razrijeđena u 0,9%-tnoj (9 mg/ml) otopini natrijevog klorida, 0,45%-tnoj (4,5 mg/ml) otopini natrijevog klorida ili otopini Ringerovog laktata za infuziju može se čuvati na temperaturi od 2 C do 8 C ili na sobnoj temperaturi (15 C – 25 C).

Ukupno vrijeme proteklo od rekonstitucije lijeka do završetka infuzije ne smije biti dulje od 8 sati.

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Benlysta 120 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Staklene (tip 1) bočice (5 ml), zatvorene silikoniziranim klorobutilnim gumenim čepom i zaštitnim aluminijskim prstenom sadrže 120 mg praška.

Veličina pakiranja: 1 bočica

Benlysta 400 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Staklene (tip 1) bočice (20 ml), zatvorene silikoniziranim klorobutilnim gumenim čepom i zaštitnim aluminijskim prstenom sadrže 400 mg praška.

Veličina pakiranja: 1 bočica

75

Priprema 120 mg otopine za infuziju

Rekonstitucija

Rekonstitucija i razrjeđivanje moraju biti provedeni u aseptičkim uvjetima.

Ostavite bočicu 10 – 15 minuta da se zagrije na sobnu temperaturu (15 C – 25 C).

Preporučuje se upotreba igle veličine 21 – 25 G za bušenje čepa na bočici kod rekonstitucije i razrjeđivanja.

Bočica od 120 mg belimumaba za jednokratnu uporabu rekonstituira se s 1,5 ml vode za injekciju kako bi se postigla konačna koncentracija od 80 mg/ml belimumaba.

Mlaz vode za injekcije treba biti usmjeren prema stijenci bočice kako bi se pjenjenje smanjilo na najmanju moguću mjeru. Nježno vrtite bočicu tijekom 60 sekundi. Ostavite bočicu da stoji na sobnoj temperaturi (15 C – 25 C) tijekom rekonstitucije, nježno vrteći bočicu tijekom 60 sekundi, svakih 5 minuta, dok se prašak ne otopi. Ne tresite bočicu. Rekonstitucija je najčešće završena unutar 10 do 15 minuta nakon dodavanja vode, no može potrajati i do 30 minuta.

Zaštitite rekonstituiranu otopinu od sunčeve svjetlosti.

Ako koristite mehanički uređaj za rekonstituciju lijeka Benlysta, brzina ne smije biti viša od 500 okretaja/min, a bočica se ne smije vrtjeti duže od 30 minuta.

Nakon što je rekonstitucija završena, otopina bi trebala biti opalescentna i bezbojna do blijedožuta i bez čestica. Međutim, vjerojatno će se stvoriti mali mjehurići zraka i to je prihvatljivo.

Nakon rekonstitucije, volumen od 1,5 ml (koji odgovara 120 mg belimumaba) može se izvući iz svake bočice.

Razrjeđivanje

Rekonstituirani lijek se razrjeđuje do 250 ml s 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida, 0,45%-tnom (4,5 mg/ml) otopinom natrijevog klorida ili otopinom Ringerovog laktata za infuziju. Za bolesnike tjelesne težine 40 kg ili manje može se razmotriti uporaba infuzijskih vrećica koje sadrže 100 ml navedenih sredstava za razrjeđivanje, pod uvjetom da konačna koncentracija belimumaba u infuzijskoj vrećici ne bude veća od 4 mg/ml.

5%-tne intravenske otopine glukoze nisu kompatibilne s lijekom Benlysta te se ne smiju koristiti.

Iz infuzijske vrećice ili boce od 250 ml (ili 100 ml) 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida, 0,45%-tne (4,5 mg/ml) otopine natrijevog klorida ili otopine Ringerovog laktata za infuziju, izvucite i odbacite volumen jednak volumenu rekonstituirane otopine lijeka Benlysta potrebne za bolesnikovu dozu. Nakon toga dodajte potreban volumen rekonstituirane otopine lijeka Benlysta u infuzijsku vrećicu ili bocu. Nježno okrenite vrećicu ili bocu kako biste promiješali otopinu. Sva neiskorištena otopina u bočicama mora se baciti.

Prije primjene vizualno pregledajte otopinu lijeka Benlysta radi čestica ili promjene boje. Bacite otopinu ako primijetite bilo kakve čestice ili promjenu boje.

Ukupno vrijeme proteklo od rekonstitucije lijeka Benlysta do završetka infuzije ne smije biti dulje od 8 sati.

76

Priprema 400 mg otopine za infuziju

Rekonstitucija

Rekonstitucija i razrjeđivanje moraju biti provedeni u aseptičkim uvjetima.

Ostavite bočicu 10 – 15 minuta da se zagrije na sobnu temperaturu (15 C – 25 C).

Preporučuje se upotreba igle veličine 21 – 25 G za bušenje čepa na bočici kod rekonstitucije i razrjeđivanja.

Bočica od 400 mg belimumaba za jednokratnu uporabu rekonstituira se s 4,8 ml vode za injekciju kako bi se postigla konačna koncentracija od 80 mg/ml belimumaba.

Mlaz vode za injekcije treba biti usmjeren prema stijenci bočice kako bi se pjenjenje smanjilo na najmanju moguću mjeru. Nježno vrtite bočicu tijekom 60 sekundi. Ostavite bočicu da stoji na sobnoj temperaturi (15 C – 25 C) tijekom rekonstitucije, nježno vrteći bočicu tijekom 60 sekundi, svakih 5 minuta, dok se prašak ne otopi. Ne tresite bočicu. Rekonstitucija je najčešće završena unutar 10 do 15 minuta nakon dodavanja vode, no može potrajati i do 30 minuta.

Zaštitite rekonstituiranu otopinu od sunčeve svjetlosti.

Ako koristite mehanički uređaj za rekonstituciju lijeka Benlysta, brzina ne smije biti viša od 500 okretaja/min, a bočica se ne smije vrtjeti duže od 30 minuta.

Nakon što je rekonstitucija završena, otopina bi trebala biti opalescentna i bezbojna do blijedožuta i bez čestica. Međutim, vjerojatno će se stvoriti mali mjehurići zraka i to je prihvatljivo.

Nakon rekonstitucije, volumen od 5 ml (koji odgovara 400 mg belimumaba) može se izvući iz svake bočice.

Razrjeđivanje

Rekonstituirani lijek se razrjeđuje do 250 ml s 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida, 0,45%-tnom (4,5 mg/ml) otopinom natrijevog klorida ili otopinom Ringerovog laktata za infuziju.

5%-tne intravenske otopine glukoze nisu kompatibilne s lijekom Benlysta te se ne smiju koristiti.

Iz infuzijske vrećice ili boce od 250 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida, 0,45%-tne (4,5 mg/ml) otopine natrijevog klorida ili otopine Ringerovog laktata za infuziju, izvucite i odbacite volumen jednak volumenu rekonstituirane otopine lijeka Benlysta potrebne za bolesnikovu dozu. Nakon toga dodajte potreban volumen rekonstituirane otopine lijeka Benlysta u infuzijsku vrećicu ili bocu. Nježno okrenite vrećicu ili bocu kako biste promiješali otopinu. Sva neiskorištena otopina u bočicama mora se baciti.

Prije primjene vizualno pregledajte otopinu lijeka Benlysta radi čestica ili promjene boje. Bacite otopinu ako primijetite bilo kakve čestice ili promjenu boje.

Ukupno vrijeme proteklo od rekonstitucije lijeka Benlysta do završetka infuzije ne smije biti dulje od 8 sati.

Način primjene

Benlysta se primjenjuje infuzijom u trajanju od 1 sat.

Benlysta se ne smije primjenjivati istovremeno istom intravenskom linijom s drugim lijekovima. Nisu provedena ispitivanja o fizičkoj ili biokemijskoj kompatibilnosti u svrhu procjene istovremene primjene lijeka Benlysta s drugim lijekovima.

77

Nisu uočene inkompatibilnosti između lijeka Benlysta i polivinilkloridnih ili poliolefinskih vrećica.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Benlysta za infuziju je lijek koji se primjenjuje za liječenje lupusa (sistemski eritematozni lupus, SLE) u odraslih i djece (u dobi od 5 ili više godina), čija bolest je i dalje visoko aktivna unatoč standardnom liječenju. Benlysta se također primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje odraslih osoba (u dobi od 18 ili više godina) s aktivnim lupusnim nefritisom (upalom bubrega povezanom s lupusom).

Lupus je bolest u kojoj vlastiti imunološki sistem (sistem koji se brine za obranu od infekcija) napada stanice i tkiva vlastitog tijela, uzrokujući upalu i oštećenje organa. Može zahvatiti bilo koji organ u tijelu, a smatra se da je posredovan tipom bijelih krvnih stanica koje se zovu B limfociti.

Benlysta sadrži belimumab (monoklonsko protutijelo). Smanjuje broj B limfocita u krvi blokirajući djelovanje BLyS-a, proteina koji omogućuje B limfocitima da žive duže. Osobe s lupusom imaju povišene razine BLyS proteina.

Lijek Benlysta ćete primiti uz Vašu uobičajenu terapiju za lupus.

Nemojte primiti lijek Benlysta:

· ako ste alergični na belimumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) è Provjerite kod svog liječnika odnosi li se ovo na Vas

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primite lijek Benlysta:

· ako imate trenutnu ili dugotrajnu infekciju ili ako često imate infekcije (pogledajte dio 4). Vaš liječnik će odlučiti smijete li primati lijek Benlysta

· ako se planirate cijepiti ili ste cijepljeni u zadnjih 30 dana. Neka cjepiva se ne bi smjela primjenjivati neposredno prije ili za vrijeme liječenja lijekom Benlysta

· ako Vam lupus zahvaća živčani sustav

· ako ste HIV pozitivni ili imate nisku razinu imunoglobulina

· ako imate ili ste preboljeli hepatitis B ili C

· ako Vam je transplantiran organ, koštana srž ili matične stanice

· ako ste imali karcinom

· ako ste ikada imali težak kožni osip, ili ljuštenje kože, mjehuriće po koži i/ili afte u ustima nakon primjene lijeka Benlysta

è Obavijestite svog liječnika ako se išta od ovoga odnosi na Vas.

Depresija i samoubojstvo

Tijekom liječenja lijekom Benlysta prijavljeni su slučajevi depresije, samoubilačkih misli i pokušaja samoubojstva, uključujući izvršena samoubojstva. Recite svom liječniku ako ste imali neko od navedenih stanja. Ako u bilo kojem trenutku primijetite pojavu novih ili pogoršanje postojećih simptoma:

è Odmah se obratite svom liječniku ili otiđite u bolnicu.

Ako ste depresivni ili razmišljate o tome da si naudite ili počinite samoubojstvo, moglo bi Vam pomoći da o tome razgovarate s članom obitelji ili bliskim prijateljem te da ih zamolite da pročitaju ovu uputu. Možete ih zamoliti da Vam kažu ako su zabrinuti zbog promjena u Vašem raspoloženju ili ponašanju.

Teške kožne reakcije

Kod primjene lijeka Benlysta prijavljeni su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

è Prestanite primati lijek Benlysta i odmah zatražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koji simptom opisan u dijelu 4.

Pripazite na važne simptome

Osobe koje uzimaju lijekove koji djeluju na imunološki sustav mogu imati povećan rizik od infekcija, uključujući rijetku, ali ozbiljnu infekciju koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

è Pročitajte informacije u odlomku „Povećan rizik od infekcije mozga“ u dijelu 4. ove upute.

Kako bi se poboljšala sljedivost ovog lijeka, liječnik treba zabilježiti broj serije lijeka Benlysta u Vaš bolesnički karton. Bilo bi dobro da i Vi zabilježite taj podatak za slučaj da ga netko zatraži od Vas u budućnosti.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nije namijenjen za primjenu u:

· djece mlađe od 5 godina sa SLE-om

· djece i adolescenata (mlađih od 18 godina) s aktivnim lupusnim nefritisom

Drugi lijekovi i Benlysta

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Osobito je važno da kažete liječniku ako se liječite lijekovima koji utječu na imunološki sustav, uključujući bilo koji lijek koji utječe na B stanice (koji se koristi za liječenje raka ili upalnih bolesti).

Primjena takvih lijekova u kombinaciji s lijekom Benlysta može učiniti Vaš imunološki sustav manje učinkovitim. To može povećati rizik od ozbiljne infekcije.

Trudnoća i dojenje

Kontracepcija za žene koje mogu zatrudnjeti

· Koristite učinkovitu metodu kontracepcije dok se liječite lijekom Benlysta i još najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze.

Trudnoća

Benlysta se obično ne preporučuje u trudnoći.

· Obavijestite svog liječnika ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete. Liječnik će odlučiti možete li primiti lijek Benlysta.

· Ako zatrudnite za vrijeme liječenja lijekom Benlysta, obavijestite svog liječnika.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ako dojite. Benlysta se vjerojatno izlučuje u majčino mlijeko. Liječnik će razgovarati s Vama o tome trebate li prekinuti liječenje lijekom Benlysta tijekom dojenja, ili trebate prekinuti dojenje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Benlysta može izazvati nuspojave koje mogu smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Benlysta sadrži polisorbat 80

Benlysta 120 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju: Ovaj lijek sadrži 0,6 mg polisorbata 80 u jednoj bočici.

Benlysta 400 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju: Ovaj lijek sadrži 2,0 mg polisorbata 80 u jednoj bočici.

Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite liječnika ako Vi ili Vaše dijete imate bilo kakve poznate alergije.

Benlysta sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Međutim, prije nego što je Vi ili Vaše dijete primite, Benlysta se miješa s otopinom koja sadrži natrij. Obratite se liječniku ako ste Vi ili Vaše dijete na dijeti sa smanjenim unosom soli.

Medicinska sestra ili liječnik dat će Vam lijek Benlysta kroz venski put (intravenska infuzija) u trajanju od sat vremena.

Odrasli i djeca (u dobi od 5 ili više godina)

Vaš će liječnik odlučiti o točnoj dozi s obzirom na Vašu tjelesnu težinu. Preporučena doza je 10 mg za svaki kilogram (kg) Vaše tjelesne težine.

Uobičajeno je da se Benlysta primjenjuje na prvi dan liječenja, te ponovno 14 i 28 dana kasnije. Nakon toga, Benlysta se uobičajeno primjenjuje jednom svaka 4 tjedna.

Lijekovi koji se primjenjuju prije infuzije

Liječnik može odlučiti da Vam prije primjene lijeka Benlysta da lijekove koji pomažu smanjivanju infuzijskih reakcija. Ti lijekovi mogu uključivati lijekove poznate kao antihistaminici i lijekove za sprječavanje povišene tjelesne temperature. Pažljivo će Vas se pratiti, a bilo kakva reakcija će biti liječena.

Prestanak liječenja lijekom Benlysta

Liječnik će odlučiti trebate li prekinuti liječenje lijekom Benlysta.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prestanite primati lijek Benlysta i odmah zatražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma teške kožne reakcije:

· crvenkaste mrlje po trupu, kružnog oblika ili poput mete, često s mjehurićem u sredini, ljuštenje kože, vrijedove u ustima, grlu, nosu, spolnim organima i očima. Tim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi vrućica i simptomi nalik gripi (Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza). Učestalost tih prijavljenih nuspojava je nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Alergijske reakcije – odmah potražite liječničku pomoć

Benlysta može uzrokovati reakciju na infuziju ili alergijsku reakciju (reakciju preosjetljivosti).

Radi se o čestim nuspojavama (koje se mogu javiti u do 1 na 10 osoba). Takve reakcije ponekad mogu biti teške (manje često; javljaju se u do 1 na 100 osoba), a mogu biti i opasne po život. Veća je vjerojatnost da će se takve teške reakcije javiti prvi ili drugi dan liječenja lijekom Benlysta, ali mogu biti i odgođene i javiti se nekoliko dana kasnije.

Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ili otiđite u hitnu službu najbliže bolnice ako se javi bilo koji od sljedećih simptoma alergijske ili infuzijske reakcije:

· oticanje lica, usana, usta ili jezika

· piskanje pri disanju, otežano disanje ili nedostatak zraka

· osip

· izdignuti osip praćen svrbežom ili koprivnjača

Rijetko se kod primjene lijeka Benlysta mogu javiti i manje teške, odgođene reakcije, koje obično nastupaju 5 - 10 dana nakon infuzije, a uključuju simptome poput osipa, mučnine, umora, bolova u mišićima, glavobolje ili oticanja lica.

Ako primijetite navedene simptome, a osobito ako se istodobno pojave dva simptoma ili više njih: è Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru.

Infekcije

Benlysta može povećati vjerojatnost razvoja infekcija, uključujući infekciju mokraćnih i dišnih putova, a rizik može biti povećan u mlađe djece. One su vrlo česte i mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba. Neke infekcije mogu biti teške i mogu manje često uzrokovati smrt.

Ako dobijete neke od sljedećih simptoma infekcije:

· vrućica i/ili zimica

· kašalj, problemi s disanjem

· proljev, povraćanje

· osjećaj pečenja dok mokrite; često mokrenje

· topla, crvena ili bolna koža ili čirevi na tijelu.

è Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru.

Depresija i samoubojstvo

Tijekom liječenja lijekom Benlysta prijavljeni su slučajevi depresije, samoubilačkih misli i pokušaja samoubojstva. Depresija se može javiti u do 1 na 10 osoba, dok se samoubilačke misli i pokušaji samoubojstva mogu javiti u do 1 na 100 osoba. Ako se osjećate depresivno, razmišljate o tome da si naudite ili imate druge uznemirujuće misli, odnosno ako ste depresivni i primijetite da se osjećate gore ili da imate nove simptome:

è Odmah se obratite svom liječniku ili otiđite u bolnicu.

Povećan rizik od infekcije mozga

Lijekovi koji oslabljuju imunološki sustav, kao što je Benlysta, mogu povećati rizik od razvoja rijetke, ali ozbiljne i po život opasne infekcije mozga, koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Simptomi PML-a uključuju:

· gubitak pamćenja

· poteškoće s razmišljanjem

· poteškoće s govorom ili hodanjem

· gubitak vida

è Odmah obavijestite svog liječnika ako imate bilo koji od tih simptoma ili slične tegobe koje traju nekoliko dana.

Ako ste te simptome već imali i prije početka liječenja lijekom Benlysta:

è Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo kakve promjene tih simptoma.

Ostale moguće nuspojave:

Vrlo česte nuspojave

Mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba:

· bakterijske infekcije (pogledajte odlomak „Infekcije“ u prethodnom tekstu)

Česte nuspojave

Mogu se javiti u do 1 na 10 osoba:

· povišena tjelesna temperatura ili vrućica

· izdignuti osip praćen svrbežom (koprivnjača), kožni osip

· sniženi broj bijelih krvnih stanica (vidi se u nalazima krvnih pretraga)

· infekcije nosa, grla ili želuca

· bolovi u šakama i stopalima

· migrena

· mučnina, proljev

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti se odnosi na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštitite od svjetlosti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što Benlysta sadrži

· Djelatna tvar je belimumab.

Jedna bočica od 5 ml sadrži 120 mg belimumaba. Jedna bočica od 20 ml sadrži 400 mg belimumaba.

Nakon rekonstitucije, otopina sadrži 80 mg belimumaba po ml.

· Drugi sastojci su citratna kiselina hidrat (E 330), natrijev citrat (E 331), saharoza i polisorbat 80 (E 433). Pogledajte dio 2. za više informacija o sadržaju polisorbata 80 i natrija.

Kako Benlysta izgleda i sadržaj pakiranja

Benlysta je bijeli do gotovo bijeli prašak za otopinu za infuziju, dostupan u staklenoj bočici zatvorenoj silikoniziranim gumenim čepom i zaštitnim aluminijskim prstenom.

Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Irska

Proizvođač

GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A. Strada Provinciale Asolana No. 90

I-43056 San Polo di Torrile Parma

Italija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Bъlgariя

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel.: + 359 80018205

Lietuva

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 370 80000334

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00

[email protected]

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]

Eesti

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 372 8002640

Ελλάδα

GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 900 202 700 [email protected]

France

Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]

Hrvatska

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel:+ 385 800787089

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Ísland Vistor ehf.

Sími: +354 535 7000

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 7741111

Κύπρος

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Τηλ: + 357 80070017

Magyarország

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel.: + 36 80088309

Malta

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 356 80065004

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)33 2081100

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]

Polska

GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]

România

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 40 800672524

Slovenija

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 386 80688869

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 421 800500589

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]

Latvija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 371 80205045

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za korištenje i rukovanje – rekonstitucija, razrjeđivanje i primjena

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

1) Kako rekonstituirati lijek Benlysta

Rekonstitucija i razrjeđivanje moraju biti provedeni u aseptičkim uvjetima.

Ostavite bočicu 10 – 15 min da se zagrije na sobnu temperaturu (15 C – 25 C).

Preporučuje se upotreba igle veličine 21 – 25 G za bušenje čepa na bočici kod rekonstitucije i razrjeđivanja.

UPOZORENJE: bočice od 5 ml i od 20 ml rekonstituiraju se s različitim volumenima otapala, vidjeti niže:

Bočica od 120 mg

Jednokratna bočica lijeka Benlysta od 120 mg rekonstituira se s 1,5 ml vode za injekciju, kako bi se postigla konačna koncentracija od 80 mg/ml belimumaba.

Bočica od 400 mg

Jednokratna bočica lijeka Benlysta od 400 mg rekonstituira se s 4,8 ml vode za injekciju, kako bi se postigla konačna koncentracija od 80 mg/ml belimumaba.

Mlaz vode za injekcije treba biti usmjeren prema stijenci bočice kako bi se smanjilo pjenjenje. Nježno vrtite bočicu tijekom 60 sekundi. Ostavite bočicu da stoji na sobnoj temperaturi (15 C – 25 C) tijekom rekonstitucije, nježno vrteći bočicu 60 sekundi, svakih 5 minuta, dok se prašak ne otopi. Ne tresite bočicu. Rekonstitucija je najčešće završena unutar 10 do 15 minuta nakon dodavanja vode, no može potrajati i do 30 minuta. Zaštitite rekonstituiranu otopinu od sunčeve svjetlosti.

Ako koristite mehanički uređaj za rekonstituciju lijeka Benlysta, brzina ne smije biti veća od 500 okretaja/min, a bočica se ne smije vrtjeti duže od 30 minuta.

2) Prije razrjeđivanja lijeka Benlysta

Nakon što je rekonstitucija završena, otopina bi trebala biti opalescentna i bezbojna do blijedo žuta i bez čestica. Mali mjehurići zraka su očekivani i prihvatljivi.

120 mg bočica

Nakon rekonstitucije, volumen od 1,5 ml (koji odgovara 120 mg belimumaba) može se izvući iz svake bočice od 5 ml.

400 mg bočica

Nakon rekonstitucije, volumen od 5 ml (koji odgovara 400 mg belimumaba) može se izvući iz svake bočice od 20 ml.

3) Kako razrijediti otopinu za infuziju

Rekonstituirani lijek razrjeđuje se do 250 ml s 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida, 0,45%-tnom (4,5 mg/ml) otopinom natrijevog klorida ili otopinom Ringerovog laktata za infuziju. Za bolesnike tjelesne težine 40 kg ili manje može se razmotriti uporaba infuzijskih vrećica koje sadrže 100 ml navedenih sredstava za razrjeđivanje, pod uvjetom da konačna koncentracija belimumaba u infuzijskoj vrećici ne bude veća od 4 mg/ml.

5%-tne intravenske otopine glukoze nisu kompatibilne s lijekom Benlysta, te se ne smiju koristiti.

Iz infuzijske vrećice ili boce od 250 ml (ili 100 ml) 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida, 0,45%-tne (4,5 mg/ml) otopine natrijevog klorida ili otopine Ringerovog laktata za infuziju, izvucite i odbacite volumen jednak volumenu rekonstituirane otopine lijeka Benlysta potrebne za bolesnikovu dozu. Nakon toga dodajte potreban volumen rekonstituirane otopine lijeka Benlysta u infuzijsku vrećicu ili bocu. Nježno okrenite vrećicu ili bocu kako biste promiješali otopinu. Sva neiskorištena otopina u bočicama mora se baciti.

Prije primjene vizualno pregledajte otopinu lijeka Benlysta radi čestica ili promjene boje. Bacite otopinu ako primijetite bilo kakve čestice ili promjenu boje.

Rekonstituirana otopina, koja se ne koristi odmah, mora se zaštititi od direktne sunčeve svjetlosti, te čuvati u hladnjaku na 2 C – 8 C. Otopina lijeka Benlysta razrijeđena 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida, 0,45%-tnom (4,5 mg/ml) otopinom natrijevog klorida ili otopinom Ringerovog laktata za infuziju može se čuvati na temperaturi od 2 C do 8 C ili na sobnoj temperaturi (15 C – 25 C).

Ukupno vrijeme proteklo od rekonstitucije lijeka Benlysta do završetka infuzije ne smije biti dulje od 8 sati.

4) Kako primjenjivati razrijeđenu otopinu

Benlysta se primjenjuje infuzijom u trajanju od 1 sat.

Benlysta se ne smije primjenjivati istodobno istom intravenskom linijom s drugim lijekovima. Nisu uočene inkompatibilnosti između lijeka Benlysta i polivinilkloridnih ili poliolefinskih vrećica.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------