Azacitidin Sandoz 25 mg/ml prašak za suspenziju za injekciju

Azacitidin Sandoz indiciran je za liječenje odraslih bolesnika koji nisu zadovoljavali kriterije za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (THMS) i koji boluju od:

- mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg-2 i visokog rizika prema meĎunarodnom prognostičkom numeričkom sustavu rangiranja (engl. International Prognostic Scoring System, IPSS),

- kronične mijelomonocitne leukemije (KMML) s 10-29 % blasta u koštanoj srţi bez mijeloproliferativnog poremećaja,

- akutne mijeloične leukemije (AML) s 20-30 % blasta i displazijom više loza, prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO),

- AML-a s >30 % blasta u koštanoj srţi prema klasifikaciji SZO-a.

Liječenje lijekom Azacitidin Sandoz treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u primjeni kemoterapijskih lijekova. Bolesnicima u premedikaciji treba dati antiemetike zbog mučnine i povraćanja.

Doziranje

Preporučena početna doza za prvi ciklus liječenja za sve je bolesnike, bez obzira na početne hematološke laboratorijske vrijednosti, 75 mg/m² površine tijela, a injicira se supkutano, jednom dnevno tijekom 7 dana, nakon čega slijedi stanka od 21 dana (28-dnevni ciklus liječenja).

Preporučuje se bolesnike liječiti u najmanje 6 ciklusa. Liječenje treba nastaviti sve dok bolesnik i dalje ima koristi ili do pojave znakova progresije bolesti.

Kod bolesnika treba pratiti hematološki odgovor/toksičnost i bubreţne toksičnosti (vidjeti dio 4.4); moţda će biti nuţna odgoda početka sljedećeg ciklusa ili smanjenje doze kao što je ispod opisano.

Azacitidin Sandoz se ne smije primjenjivati naizmjence s oralnim azacitidinom. Zbog razlika u izloţenosti, dozi i rasporedu doziranja preporuke za oralni azacitidin razlikuju se od onih za injektabilni azacitidin. Preporučuje se da zdravstveni radnici provjere naziv lijeka, dozu i put primjene.

Laboratorijske pretrage

Prije početka liječenja i prije svakog ciklusa liječenja treba odrediti pokazatelje jetrene funkcije, kreatinin u serumu i bikarbonate u serumu. Da bi se nadzirao odgovor i toksičnost nuţno je kompletnu krvnu sliku napraviti prije početka terapije i prema potrebi, ali barem prije svakog ciklusa liječenja.

Prilagodba doza zbog hematološke toksičnosti

Hematološka toksičnost definirana je kao najniţa vrijednost dosegnuta u odreĎenom ciklusu ako su trombociti ≤ 50,0 × 109/l i/ili ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) ≤ 1 × 109/l.

Oporavak je definiran kao porast staničnih linija kod kojih je uočena hematološka toksičnost, i to najmanje za polovinu apsolutne razlike najniţe i početne vrijednosti, uvećanu za najniţu vrijednost (tj. krvna slika u oporavku ≥ najniţa vrijednost + (0,5 × [početna vrijednost – najniţa vrijednost]).

Bolesnici bez smanjenih početnih vrijednosti krvne slike (tj. bijele krvne stanice ≥ 3,0 × 109/l i ABN ≥ 1,5 × 109/l i trombociti ≥ 75,0 × 109/l) prije prvog liječenja

Ako se nakon liječenja lijekom Azacitidin Sandoz opazi hematološka toksičnost, sljedeći ciklus liječenja treba odgoditi sve dok se ne oporave vrijednosti trombocita i apsolutnog broja neutrofila. Ako je oporavak postignut unutar 14 dana, prilagodba doze nije potrebna. MeĎutim, ako oporavak nije postignut unutar 14 dana, dozu treba smanjiti prema sljedećoj tablici. Nakon prilagodbi doza, trajanje ciklusa treba opet biti 28 dana.

988618-900740Najniţe vrijednosti u ciklusu % doze u sljedećem ciklusu, ako oporavak* nije postignut unutar 14 dana ABN (× 109/l) Trombociti (× 109/l) ≤ 1,0 ≤ 50,0 50 % > 1,0 > 50,0 100 % * Oporavak = vrijednosti ≥ najniţa vrijednost + (0,5 × [početna vrijednost – najniţa vrijednost])

Bolesnici sa smanjenim vrijednostima početne krvne slike (tj. bijele krvne stanice < 3,0 × 109/l ili ABN < 1,5 × 109/l ili trombociti < 75,0 × 109/l) prije prvog liječenja

Sljedeći ciklus ne treba odgaĎati, te dozu ne treba prilagoĎavati ako je nakon liječenja lijekom Azacitidin Sandoz smanjenje vrijednosti bijelih krvnih stanica ili apsolutnog broja neutrofila ili trombocita u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja ≤ 50 % ili veće od 50 %, ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje stanične linije.

Ako je smanjenje vrijednosti bijelih krvnih stanica ili apsolutnog broja neutrofila ili trombocita veće od 50 % u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja, i bez poboljšanja u diferencijaciji stanične linije, sljedeći ciklus liječenja lijekom Azacitidin Sandoz treba odgoditi sve dok se vrijednosti trombocita i apsolutnog broja neutrofila ne oporave. Ako je oporavak postignut unutar 14 dana, nije potrebna prilagodba doze. MeĎutim, ako oporavak nije postignut unutar 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srţi. Prilagodba doze nije potrebna ako je celularnost koštane srţi > 50 %. Ako je celularnost koštane srţi ≤ 50 %, liječenje treba odgoditi i dozu smanjiti prema sljedećoj tablici:

913942-933726Celularnost koštane srţi % doze u sljedećem ciklusu, ako oporavak nije postignut unutar 14 dana Oporavak* ≤ 21 dana Oporavak* > 21 dana 15 – 50 % 100 % 50 % < 15 % 100 % 33 %

* Oporavak = vrijednosti ≥ najniţa vrijednost + (0,5 × [početna vrijednost – najniţa vrijednost])

Nakon izmjena doze trajanje slijedećeg ciklusa ponovno treba biti 28 dana.

Posebne populacije Starije osobe

Ne preporučuju se posebne prilagodbe doza kod starijih osoba. Budući da je u starijih bolesnika veća vjerojatnost smanjene bubreţne funkcije, korisno bi bilo nadzirati bubreţnu funkciju.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Azacitidin Sandoz moţe se primjenjivati bolesnicima s oštećenjem bubrega bez prilagodbe početne doze (vidjeti dio 5.2). Ako doĎe do neobjašnjenog smanjenja razine bikarbonata u serumu ispod 20 mmol/l, u sljedećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50 %. Ako doĎe do neobjašnjenog povećanja serumskog kreatinina ili dušika iz ureje u krvi (BUN) na vrijednosti ≥ 2 puta veće od početne vrijednosti i iznad gornje granice normale (GGN), sljedeći ciklus treba odgoditi sve dok se vrijednosti ne vrate na normalnu ili početnu vrijednost, a dozu u sljedećem ciklusu liječenja treba smanjiti za 50 % (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nisu provedena sluţbena ispitivanja kod bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4). Bolesnike s teškim oštećenjem jetre treba paţljivo nadzirati zbog štetnih dogaĎaja. Kod bolesnika s oštećenjem jetre prije početka liječenja nisu preporučene posebne izmjene početne doze; naknadne izmjene doza treba temeljiti na hematološkim laboratorijskim pokazateljima. Azacitidin Sandoz je kontraindiciran u bolesnika s uznapredovalim malignim tumorima jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Azacitidin Sandoz u djece u dobi od 0 do 17 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Rekonstituirani lijek Azacitidin Sandoz treba injicirati supkutano u nadlakticu, bedro ili abdomen.

Mjesta injiciranja treba mijenjati. Nove injekcije treba primijeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta i nikada na osjetljiva mjesta, mjesta s modricama, na crvena ili otvrdnuta područja.

Nakon rekonstitucije suspenzija se ne smije filtrirati. Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Uznapredovali maligni tumori jetre (vidjeti dio 4.4). Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Hematološka toksičnost

Liječenje azacitidinom povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom, osobito tijekom prva 2 ciklusa (vidjeti dio 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba napraviti kad je potrebno da bi se pratio odgovor i toksičnost, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja. Nakon primjene preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sljedeće cikluse treba smanjiti ili odgoditi njenu primjenu na temelju najniţih vrijednosti i hematološkog odgovora (vidjeti dio 4.2). Bolesnike treba uputiti da što prije prijave epizode vrućice. Bolesnicima i liječnicima takoĎer se savjetuje da obrate pozornost na znakove i simptome krvarenja.

Oštećenje jetre

Nisu provedena sluţbena ispitivanja kod bolesnika s oštećenjem jetre. Prijavljena je pojava progresivne hepatičke kome i smrti tijekom liječenja azacitidinom kod bolesnika s opseţnim opterećenjem metastatskim tumorom, osobito kod bolesnika s početnim vrijednostima serumskog albumina < 30 g/l. Azacitidin je kontraindiciran u bolesnika s uznapredovalim malignim tumorima jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrega

Prijavljene su bubreţne abnormalnosti u rasponu od povišenog serumskog kreatinina do zatajenja bubrega i smrti kod bolesnika liječenih intravenskim azacitidinom u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima. Uz to, kod 5 se bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) liječenih azacitidinom i etopozidom razvila bubreţna tubularna acidoza, definirana kao pad serumskih bikarbonata do < 20 mmol/l u kombinaciji s luţnatim urinom i hipokalemijom (serumski kalij < 3 mmol/l). Ako doĎe do neobjašnjenog smanjenja serumskih bikarbonata (< 20 mmol/l) ili povišenja serumskog kreatinina ili dušika iz ureje u krvi, potrebno je smanjiti dozu ili odgoditi njenu primjenu (vidjeti dio 4.2).

Bolesnicima treba savjetovati da zdravstvenom djelatniku odmah prijave oliguriju i anuriju.

Premda nisu uočene klinički značajne razlike u učestalosti nuspojava izmeĎu ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i onih s oštećenjem bubrega, bolesnike s oštećenjem bubrega treba paţljivo pratiti zbog toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijske pretrage

Prije početka liječenja i prije svakog ciklusa liječenja treba odrediti pokazatelje jetrene funkcije, kreatinin u serumu i bikarbonate u serumu. Da bi se nadzirao odgovor i toksičnost nuţno je kompletnu krvnu sliku napraviti prije početka terapije i prema potrebi, ali barem prije svakog ciklusa liječenja, vidjeti takoĎer dio 4.8.

Srčane i plućne bolesti

Bolesnici s anamnezom teškoga kongestivnog zatajenja srca, klinički nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz pivotalnih registracijskih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001), pa stoga sigurnost i djelotvornost azacitidina u takvih bolesnika nije ustanovljena. Noviji podaci iz

kliničkog ispitivanja u bolesnika s kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u povijesti bolesti pokazali su značajno povišenu incidenciju srčanih dogaĎaja uz azacitidin (vidjeti dio 4.8). Stoga se savjetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim bolesnicima. Potrebno je razmotriti kardiopulmonalnu procjenu prije i tijekom liječenja.

Nekrotizirajući fasciitis

Nekrotizirajući fasciitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, zabiljeţen je u bolesnika liječenih azacitidinom. U bolesnika koji razviju nekrotizirajući fasciitis, terapiju azacitidinom treba prekinuti i brzo započeti odgovarajuće liječenje.

Sindrom lize tumora

Bolesnici sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom prije liječenja. Te bolesnike treba pomno nadzirati i poduzimati odgovarajuće mjere opreza.

Sindrom diferencijacije

U bolesnika koji su primali azacitidin u injekciji zabiljeţeni su slučajevi sindroma diferencijacije (poznatog i kao sindrom retinoične kiseline). Sindrom diferencijacije moţe imati smrtni ishod, a simptomi i klinički nalazi uključuju respiratorni distres, plućne infiltrate, vrućicu, osip, plućni edem, periferni edem, brzo dobivanje na teţini, pleuralne izljeve, perikardijalne izljeve, hipotenziju i bubreţnu disfunkciju (vidjeti dio 4.8). Pri prvoj pojavi simptoma ili znakova koji upućuju na sindrom diferencijacije treba razmotriti liječenje visokim dozama i.v. kortikosteroida i hemodinamski nadzor. Potrebno je razmotriti privremeni prestanak primjene azacitidina dok se simptomi ne povuku, a ako se nastavi s primjenom lijeka, savjetuje se oprez.

Na temelju podataka in vitro čini se da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citokroma P450 (CYP), UDP-glukuronil transferazama (UGT), sulfotransferazama (SULT) i glutation transferazama (GST); stoga se smatra da interakcije povezane s tim metabolizirajućim enzimima in vivo nisu vjerojatne.

Klinički značajni inhibicijski ili indukcijski učinci azacitidina na enzime citokroma P450 nisu vjerojatni (vidjeti dio 5.2).

Nisu provedena sluţbena klinička ispitivanja interakcija s azacitidinom.

Ţene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i ţena

Ţene u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja i još najmanje 6 mjeseci nakon liječenja. Muškarce treba upozoriti da ne bi smjeli začeti dijete tijekom liječenja te da za vrijeme liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon njega moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni azacitidina u trudnica. Ispitivanja na miševima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude je nepoznat. Na temelju rezultata ispitivanja na ţivotinjama i mehanizma djelovanja, azacitidin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja, osim ako je to prijeko potrebno. Prednosti liječenja treba usporediti s mogućim rizikom za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se azacitidin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja azacitidinom zbog mogućih ozbiljnih nuspojava kod djeteta na majčinom mlijeku.

Plodnost

Nema podataka o učinku azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabiljeţeni su štetni učinci primjene azacitidina na plodnost muţjaka kod ţivotinja (vidjeti dio 5.3). Prije početka liječenja bolesnike treba upozoriti da potraţe savjet o pohrani sjemena.

Azacitidin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Uz primjenu azacitidina zabiljeţen je umor. Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Odrasla populacija s MDS-om, KMML-om i AML-om (20 – 30 % blasta u koštanoj srži)

Nuspojave za koje se smatra da su moţda ili vjerojatno povezane s primjenom azacitidina pojavile su se u 97 % bolesnika.

Najčešće ozbiljne nuspojave zabiljeţene u pivotalnom ispitivanju (AZA PH GL 2003 CL 001) uključivale su febrilnu neutropeniju (8,0 %) i anemiju (2,3 %), koje su takoĎer bile prijavljene u potpornim ispitivanjima (CALGB 9221 i CALGB 8921). Druge ozbiljne nuspojave iz ta 3 ispitivanja uključivale su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8 %) i pneumonija (2,5 %) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopeniju (3,5 %), reakcije preosjetljivosti (0,25 %) i hemoragijske dogaĎaje (npr. moţdano krvarenje [0,5 %], gastrointestinalno krvarenje [0,8 %] i intrakranijalno krvarenje [0,5 %]).

Najčešće prijavljene nuspojave kod liječenja azacitidinom bile su hematološke reakcije (71,4 %), uključujući trombocitopeniju, neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3. – 4. stupnja), gastrointestinalne dogaĎaje (60,6 %) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1. – 2. stupnja) ili reakcije na mjestu primjene (77,1 %; najčešće 1. – 2. stupnja).

Odrasla populacija u dobi od 65 ili više godina s AML-om s >30 % blasta u koštanoj srži Najčešće ozbiljne nuspojave (≥ 10 %) zabiljeţene u ispitivanju AZA-AML-001 u skupini liječenoj

azacitidinom uključivale su febrilnu neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druge manje često zabiljeţene ozbiljne nuspojave u skupini liječenoj azacitidinom uključivale su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %), neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju mokraćnog sustava (3,0 %), trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %), omaglicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).

Najčešće zabiljeţene (≥ 30 %) nuspojave liječenja azacitidinom bile su gastrointestinalni dogaĎaji, uključujući konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i proljev (36,9 %), (obično 1. – 2. stupnja), opće poremećaje i reakcije na mjestu primjene, uključujući pireksiju (37,7 %; obično 1. – 2. stupnja) i hematološke dogaĎaje, koji su uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %), (obično 3. – 4. stupnja).

Tablični prikaz nuspojava

9116568367268

Donja tablica 1 sadrţi nuspojave povezane s liječenjem azacitidinom, dobivene iz glavnih kliničkih ispitivanja MDS-a i AML-a i postmarketinškog praćenja.

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često (≥ 1/1000 i <1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene od ozbiljnih prema manje ozbiljnima. Nuspojave su prikazane u donjoj tablici prema najvišoj učestalosti opaţenoj u bilo kojem od glavnih kliničkih ispitivanja.

Tablica 1: Nuspojave zabiljeţene u bolesnika s MDS-om ili AML-om liječenih azacitidinom

(klinička ispitivanja i ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet)

843076914400Poremećaji krvi i limfnog sustava febrilna neutropenija*, neutropenija, leukopenija, trombocitopenij a, anemija pancitopenija*, zatajenje koštane srţi Poremećaji imunološkog sustava reakcije preosjetljivos ti Poremećaji metabolizma i prehrane anoreksija, smanjeni apetit, hipokalemija dehidracija sindrom lize tumora Psihijatrijski poremećaji nesanica konfuzno stanje, anksioznost Poremećaji ţivčanog sustava omaglica, glavobolja intrakranijalno krvarenje*, sinkopa, somnolencija, letargija Klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Manje često Rijetko Nepoznato Poremećaji oka krvarenje u oku, krvarenje konjunktive Srčani poremećaji perikardijalni izljev perikarditis Krvoţilni poremećaji hipotenzija*, hipertenzija, ortostatska hipotenzija, hematom Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja dispneja, epistaksa pleuralni izljev, dispneja u naporu, faringolaringealn a bol intersticijsk a bolest pluća

843076914400Poremećaji probavnog sustava proljev, povraćanje, konstipacija, mučnina, bol u abdomenu (uključuje nelagodu u gornjem dijelu i abdominalnu nelagodu) gastrointestinaln o krvarenje* (uključuje krvarenje u ustima), krvarenje iz hemoroida, stomatitis, krvarenje iz gingiva, dispepsija Poremećaji jetre i ţuči zatajenje jetre*, progresivna hepatična koma Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva petehije, svrbeţ (uključuje generalizirani), osip, ekhimoze purpura, alopecija, urtikarija, eritem, makularni osip akutna febrilna neutrofilna dermatoza, gangrenozna pioderma koţni vaskulitis Klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Manje često Rijetko Nepoznato Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva artralgija, mišićno-koštana bol (uključuje bol u leĎima, kostima i udovima) spazmi u mišićima, mialgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava zatajenje bubrega*, hematurija, povišen serumski kreatinin bubreţna tubularna acidoza Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene pireksija*, umor, astenija, bol u prsištu, eritem na mjestu primjene, bol na mjestu primjene, modrica, hematom, otvrdnuće, osip, svrbeţ, upala, diskoloracija, čvorić i krvarenje (na nekroza na mjestu primjene (na mjestu primjene)

843076-1562100reakcija na mjestu primjene (nespecifična) mjestu primjene), malaksalost, zimica, krvarenje na mjestu katetera Pretrage Smanjenje teţine * = rijetko su prijavljeni smrtni slučajevi a = vidjeti dio 4.4

Opis odabranih nuspojava Hematološke nuspojave

Najčešće prijavljene (≥ 10 %) hematološke nuspojave povezane s liječenjem azacitidinom uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju, febrilnu neutropeniju i leukopeniju, te su obično bile 3. i 4. stupnja. Veći je rizik za pojavu navedenih nuspojava tijekom prva 2 ciklusa, nakon čega se javljaju s manjom učestalošću u bolesnika s oporavkom hematološke funkcije.

Većina hematoloških nuspojava rješava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odgaĎanjem sljedećeg ciklusa primjene azacitidina, prema potrebi profilaktičkom primjenom antibiotika i/ili stimulirajućeg čimbenika rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije te transfuzije kod anemije ili trombocitopenije.

Infekcije

Mijelosupresija moţe dovesti do neutropenije i povećanog rizika od infekcije. Kod bolesnika koji su primali azacitidin prijavljene su ozbiljne nuspojave poput sepse, uključujući neutropeničnu sepsu i pneumoniju, od kojih su neke imale smrtni ishod. Infekcije se mogu suzbiti primjenom antimikrobnih lijekova i stimulirajućeg čimbenika rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije.

Krvarenje

Kod bolesnika koji primaju azacitidin moţe se javiti krvarenje. Prijavljene su ozbiljne nuspojave poput gastrointestinalnog krvarenja i intrakranijalnog krvarenja. Bolesnike treba nadzirati zbog znakova i simptoma krvarenja, a osobito one s prethodno postojećom ili s liječenjem povezanom trombocitopenijom.

Preosjetljivost

Kod bolesnika liječenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti. U slučaju reakcije slične anafilaktoidnoj reakciji, liječenje azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti primjereno simptomatsko liječenje.

Nuspojave na koži i potkožnome tkivu

Većina nuspojava na koţi i potkoţnome tkivu povezana je s mjestom primjene. Nijedna od tih nuspojava nije dovela do prekida primjene azacitidina, niti do smanjenja doza azacitidina u pivotalnim ispitivanjima. Većina nuspojava pojavila se tijekom prva 2 ciklusa liječenja, s tendencijom smanjenja u sljedećim ciklusima. Nuspojave na potkoţnome tkivu poput osipa/upale/svrbeţa na mjestu primjene, osipa, eritema i lezija na koţi, mogu zahtijevati zbrinjavanje istodobnom primjenom lijekova poput antihistaminika, kortikosteroida i nesteroidnih protuupalnih lijekova (engl. NSAID). Te reakcije na koţi treba razlikovati od infekcija mekog tkiva kakve se katkad javljaju na mjestu primjene injekcije. Infekcije mekog tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući fasciitis koji u rijetkim slučajevima dovodi do smrti, zabiljeţene su

za azacitidin nakon stavljanja lijeka u promet. Za kliničko zbrinjavanje infekcija nastalih kao nuspojave, vidjeti dio 4.8 Infekcije.

Gastrointestinalne nuspojave

Najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave povezane s primjenom azacitidina su konstipacija, proljev, mučnina i povraćanje. Te su nuspojave liječene simptomatski, antiemeticima za mučninu i povraćanje; antidijaroicima za proljev i laksativima i/ili tvarima koje omekšavaju stolicu za konstipaciju.

Nuspojave povezane s bubrezima

Kod bolesnika liječenih azacitidinom, zabiljeţeni su bubreţni poremećaji u rasponu od povišenog serumskog kreatinina i hematurije do bubreţne tubularne acidoze, zatajenja bubrega i smrti (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave povezane s jetrom

Kod bolesnika s opseţnim opterećenjem metastatskim tumorima, prijavljeno je zatajenje jetre, progresivna hepatična koma i smrt tijekom liječenja azacitidinom (vidjeti dio 4.4).

Srčani događaji

Podaci iz jednog kliničkog ispitivanja koje je dopustilo uključivanje bolesnika s kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u povijesti bolesti pokazali su povećanje srčanih dogaĎaja u bolesnika s novodijagnosticiranom AML koji su bili liječeni azacitidinom (vidjeti dio 4.4).

Starija populacija

Dostupni podaci o sigurnosti primjene azacitidina u bolesnika u dobi od ≥ 85 godina (s 14 [5,9 %] bolesnika u dobi od ≥ 85 godina u ispitivanju AZA-AML-001) su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju AZA-JMML-001, u 28 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 mjeseca do manje od 18 godina) azacitidinom su liječeni MDS (n = 10) ili juvenilna mijelomonocitna leukemija (JMML) (n = 18) (vidjeti dio 5.1).

Svih 28 bolesnika doţivjelo je najmanje 1 štetan dogaĎaj, a 17 (60,7 %) doţivjelo je najmanje 1 štetan dogaĎaj povezan s liječenjem. Najčešće prijavljeni štetni dogaĎaji u ukupnoj pedijatrijskoj populaciji 11 bili su pireksija, hematološki dogaĎaji uključujući anemiju, trombocitopeniju i febrilnu neutropeniju i gastrointestinalni dogaĎaji uključujući konstipaciju i povraćanje.

Tri (3) ispitanika doţivjeli su štetan dogaĎaj nastao tijekom liječenja koji je doveo do prekida primjene lijeka (pireksija, napredovanje bolesti i bol u trbuhu).

U ispitivanju AZA-AML-004, u 7 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 do 12 godina) azacitidinom je liječen AML kod molekularnog relapsa nakon prve potpune remisije [CR1] (vidjeti dio 5.1).

Svih 7 bolesnika imalo je najmanje 1 štetan dogaĎaj povezan s liječenjem. Najčešće prijavljeni štetni dogaĎaji bili su neutropenija, mučnina, leukopenija, trombocitopenija, proljev i povišenje alanin aminotransferaze (ALT). Dvoje bolesnika imalo je štetan dogaĎaj povezan s liječenjem koji je doveo do prekida davanja lijeka (febrilna neutropenija, neutropenija).

Novi signali vezani za sigurnost nisu utvrĎeni u ograničenom broju pedijatrijskih bolesnika liječenih azacitidinom tijekom kliničkog ispitivanja. Ukupni sigurnosni profil bio je u skladu s ukupnim sigurnosnim profilom odrasle populacije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5452618325627Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Tijekom kliničkih ispitivanja prijavljen je jedan slučaj predoziranja azacitidinom. Nakon primjene jedne intravenske doze od pribliţno 290 mg/m², gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod bolesnika su se pojavili proljev, mučnina i povraćanje.

U slučaju predoziranja bolesniku treba nadzirati krvnu sliku i po potrebi primijeniti suportivno liječenje. Nema poznatog antidota za predoziranje azacitidinom.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, analozi pirimidina, ATK oznaka: L01BC07

Mehanizam djelovanja

Pretpostavlja se da azacitidin ispoljava protutumorsko djelovanje brojnim mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema abnormalnim hematopoetskim stanicama u koštanoj srţi i hipometilaciju DNK-a. Citotoksična djelovanja azacitidina mogu biti rezultat brojnih mehanizama, uključujući inhibiciju sinteze DNK-a, RNK-a i proteina, ugraĎivanje u RNK i DNK te aktivaciju puteva oštećenja DNK-a. Neproliferativne stanice su relativno neosjetljive na azacitidin. Ugradnjom azacitidina u DNK inaktivira se metiltransferaza DNK-a, što dovodi do hipometilacije DNK-a. Hipometilacija DNK-a, aberantno metiliranih gena uključenih u regulaciju normalnog staničnog ciklusa, diferencijaciju i puteve stanične smrti, moţe rezultirati ponovnom ekspresijom tumor-supresorskih gena i obnavljanjem njihove funkcije u tumorskim stanicama. Relativna vaţnost hipometilacije DNK-a naspram citotoksičnosti ili drugih djelovanja na kliničke ishode azacitidina nije ustanovljena.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Odrasla populacija (MDS, KMML i AML [20 – 30 % blasta u koštanoj srži])

Djelotvornost i sigurnost azacitidina bila je ispitana u meĎunarodnom, multicentričnom, kontroliranom, otvorenom, randomiziranom, komparativnom ispitivanju faze 3 u paralelnim skupinama (AZA PH GL 2003 CL 001) odraslih bolesnika sa srednjim-2 i visokim rizikom MDS-a prema meĎunarodnom prognostičkom numeričkom sustavu rangiranja (IPSS), refraktornom anemijom sa suviškom blasta (RAEB), refraktornom anemijom sa suviškom blasta u transformaciji (RAEB-T) i modificiranom kroničnom mijelomonocitnom leukemijom (mKMML) prema francusko-američko-britanskom (FAB) klasifikacijskom sustavu. Bolesnici s RAEB-T-om (21 – 30 % blasta) danas se, prema vaţećem klasifikacijskom sustavu SZO-a, smatraju bolesnicima s AML-om. Azacitidin s najboljom potpornom skrbi (engl. best supportive care, BSC) (n=179) usporeĎivan je s reţimom konvencionalne skrbi (engl. conventional care regimens, CCR). CCR se sastojao samo od BSC-a (n=105), niske doze citarabina s BSC-om (n=49) ili standardne indukcijske kemoterapije s BSC-om (n=25). Prije randomizacije liječnici su prethodno izabrali bolesnike za 1 od 3 CCR-a. Ako bolesnici nisu bili randomizirani na azacitidin, primili bi prethodno odabrani reţim. Kao dio kriterija za uključenje, bolesnici su trebali imati indeks funkcionalnog stanja zdravlja 0-2 prema ljestvici Istočne kooperativne onkološke skupine (ECOG).

Bolesnici sa sekundarnim MDS-om bili su isključeni iz ispitivanja. Primarni ishod ispitivanja bio je sveukupno preţivljenje. Azacitidin se primjenjivao supkutano u dozi od 75 mg/m² dnevno tijekom 7 dana, zatim je slijedilo razdoblje odmora od 21 dana (28-dnevni ciklus liječenja) za medijan od 9 ciklusa (raspon = 1 – 39) i prosjek od 10,2 ciklusa. Unutar populacije koju se namjeravalo liječiti (engl. Intent to Treat, ITT) medijan dobi bio je 69 godina (raspon od 38 do 88 godina).

U ITT analizi 358 bolesnika (179 s azacitidinom i 179 s CCR-om) liječenje azacitidinom bilo je povezano s medijanom preţivljenja od 24,46 mjeseci naspram 15,02 mjeseci u bolesnika liječenih CCR-om, razlika od 9,4 mjeseci sa stratificiranom log-rang p-vrijednošću od 0,0001. Omjer hazarda za učinke liječenja bio je 0,58 (95 % CI: 0,43; 0,77). Stopa dvogodišnjeg preţivljenja kod bolesnika liječenih azacitidinom je bila 50,8 % naspram 26,2 % kod bolesnika liječenih CCR-om (p<0,0001).

914400167145

Broj pod rizikom AZA

CCR

179 152 130 85 52 30 10 1 0 179 132 95 69 32 14 5 0 0

KRATICE: AZA = azacitidin; CCR = reţim konvencionalne skrbi; CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda

Dobrobit od azacitidina za vrijeme preţivljenja bila je konzistentna bez obzira na vrstu liječenja primijenjenu u kontrolnoj skupini tijekom liječenja CCR-om (samo BSC-om, niske doze citarabina s BSC-om ili standardna indukcijska kemoterapija s BSC-om).

Analizom citogenetičkih podskupina IPSS opaţeni su slični rezultati medijana sveukupnog preţivljenja u

svim skupinama (dobra, srednja, loša citogenetika, uključujući monosomiju 7).

U analizi dobnih podskupina zabiljeţeno je povećanje medijana sveukupnog preţivljenja u svim skupinama (< 65 godina, ≥ 65 godina i ≥75 godina).

Liječenje azacitidinom bilo je povezano s medijanom vremena do smrti ili transformacije u AML od 13,0 mjeseci naspram 7,6 mjeseci za bolesnike liječene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 mjeseci sa stratificiranom log-rang p-vrijednošću od 0,0025.

Liječenje azacitidinom takoĎer je bilo povezano sa smanjenjem citopenija i s njima povezanih simptoma. Liječenje azacitidinom smanjilo je potrebu za transfuzijom crvenih krvnih stanica i trombocita. Od bolesnika u skupini liječenoj azacitidinom koji su na početku bili ovisni o transfuziji eritrocita, tijekom liječenja ih je 45,0 % postalo neovisno o transfuziji eritrocita, u usporedbi s 11,4 % bolesnika u kombiniranim skupinama liječenih CCR-om, te je razlika i statistički značajna (p<0,0001) od 33,6 % (95 % CI: 22,4; 44,6). Kod bolesnika koji su neovisni o transfuziji eritrocita, a bili su ovisni na početku liječenja, u skupini liječenoj azacitidinom medijan trajanja neovisnosti o transfuziji eritrocita bio je 13 mjeseci.

Odgovor su procjenjivali istraţivač ili neovisno stručno povjerenstvo (engl. Independent Review Committee, IRC). Ukupni odgovor (potpuna remisija [engl. complete remission, CR] + djelomična remisija [engl. partial remission, PR]) utvrĎen od istraţivača bio je 29 % u skupini liječenoj azacitidinom i 12 % u kombiniranim skupinama liječenim CCR-om (p=0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA PH GL 2003 CL 001 bio je 7 % (12/179) u skupini liječenoj azacitidinom u usporedbi s 1 % (2/179) u kombiniranoj skupini liječenoj CCR-om (p=0,0113). Razlike izmeĎu procjena odgovora IRC-a i istraţivača posljedice su kriterija MeĎunarodne radne skupine (engl. International Working Group, IWG) koji zahtijevaju poboljšanje periferne krvne slike i odrţavanje tih poboljšanja tijekom minimalno 56 dana. TakoĎer je dokazano poboljšanje preţivljenja kod bolesnika kod kojih nije postignut potpuni/djelomični odgovor nakon liječenja azacitidinom. Hematološko poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC postignuto je kod 49 % bolesnika koji su primali azacitidin u odnosu na 29 % bolesnika koji su liječeni kombiniranim CCR-om (p<0,0001).

Kod bolesnika s jednom ili više citogenetičkih abnormalnosti na početku liječenja, postotak bolesnika sa znatnim citogenetičkim odgovorom bio je sličan u skupini liječenoj azacitidinom i kombiniranim skupinama liječenim CCR-om. Manji citogenetički odgovor bio je statistički značajno veći (p=0,0015) u skupini liječenoj azacitidinom (34 %) u odnosu na kombinirane skupine liječene CCR-om (10 %).

Odrasla populacija u dobi od 65 ili više godina s AML-om s >30 % blasta u koštanoj srži

Niţe prikazani podaci odnose se na populaciju koju se namjeravalo liječiti u ispitivanju AZA-AML-001 (vidjeti dio 4.1 za odobrene indikacije).

Djelotvornost i sigurnost azacitidina bila je ispitana u meĎunarodnom, multicentričnom, kontroliranom, otvorenom ispitivanju faze 3 na usporednim skupinama bolesnika u dobi od 65 i više godina s novodijagnosticiranom de novo ili sekundarnom AML s >30 % blasta u koštanoj srţi prema klasifikaciji SZO-a, koji nisu zadovoljavali kriterije za THMS. UsporeĎivao se azacitidin uz BSC (n=241) s CCR-om. CCR se sastojao od samog BSC-a (n=45), niske doze citarabina uz BSC (n=158) ili standardne intenzivne kemoterapije citarabinom i antraciklinom uz BSC (n=44). Bolesnike je prethodno odabrao njihov liječnik za 1 od 3 CCR-a prije randomizacije. Bolesnici su primili unaprijed odabrani reţim ako nisu bili randomizirani u skupinu koja prima azacitidin. U sklopu kriterija uključenja bolesnici su morali imati ECOG funkcionalno stanje 0-2 i citogenetske abnormalnosti srednjeg ili visokog rizika. Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je ukupno preţivljenje.

Azacitidin se primjenjivao s.c. u dozi od 75 mg/m² na dan tijekom 7 dana, nakon čega je slijedila stanka od uzimanja lijeka od 21 dan (ciklus liječenja od 28 dana), tijekom medijana od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28), bolesnici koji su primali samo BSC tijekom medijana od 3 ciklusa (raspon: od 1 do 20), bolesnici koji su primali nisku dozu citarabina tijekom medijana od 4 ciklusa (raspon: od 1 do 25) i bolesnici koji

9144003649979

su primali standardnu intenzivnu kemoterapiju tijekom medijana od 2 ciklusa (raspon: od 1 do 3, uvodni ciklus plus 1 ili 2 konsolidacijska ciklusa).

Početni parametri pojedinih bolesnika bili su usporedivi izmeĎu skupina koje su primale azacitidin i skupina koje su primale CCR. Medijan dobi ispitanika bio je 75,0 godina (raspon: od 64 do 91 godine), 75,2 % subjekata bili su bijelci, a 59,0 % bili su muškarci. Na početku je njih 60,7 % bilo kategorizirano kao AML koja nije dodatno klasificirana, 32,4 % kao AML s promjenama povezanim s mijelodisplazijom, 4,1 % kao mijeloidne novotvorine povezane s terapijom te 2,9 % kao AML s rekurentnim genetskim abnormalnostima prema klasifikaciji SZO-a.

U ITT analizi 488 bolesnika (od kojih je 241 primao azacitidin, a njih 247 primalo je CCR), liječenje azacitidinom bilo je povezano s medijanom preţivljenja od 10,4 mjeseca naspram 6,5 mjeseci za one koji su primali liječenje CCR-om, što je razlika od 3,8 mjeseci, uz stratificiranu log-rang p-vrijednost od 0,1009 (dvostrano). Omjer hazarda za učinak liječenja iznosio je 0,85 (95 % CI = 0,69; 1,03). Stope jednogodišnjeg preţivljenja iznosile su 46,5 % u bolesnika koji su primali azacitidin nasuprot 34,3 % u bolesnika koji su primali CCR.

Prema Coxovu modelu prilagođenom za prije određene početne prognostičke faktore određen je omjer hazarda za azacitidin u usporedbi s CCR-om od 0,80 (95 % CI = 0,66; 0,99; p=0,0355).

Uz to, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da se dokaţe statistički značajna razlika izmeĎu skupine liječene azacitidinom i skupine liječene CCR-om prije selekcije, preţivljenje bolesnika liječenih azacitidinom bilo je dulje u usporedbi s mogućnostima liječenja CCR-om samo BSC-om, niskom dozom citarabina uz BSC te je bilo slično kad se usporedilo sa standardnom intenzivnom kemoterapijom uz BSC.

Trend koristi za ukupno preţivljenje išao je u prilog azacitidinu u svim unaprijed odreĎenim podskupinama po dobi [(< 75 godina i ≥75 godina), spolu, rasi, ECOG funkcionalnom stanju (0 ili 1 i 2),

početnom citogenetskom riziku (srednji i visoki), geografskoj regiji, klasifikaciji AML-a prema SZO-u (uključujući AML s promjenama povezanim s mijelodisplazijom), početnom broju bijelih krvnih stanica (≤ 5 × 109/l i >5 × 109/l), blastima u koštanoj srţi na početku (≤ 50 % i >50 %) i prethodnom MDS-u u anamnezi]. Omjer hazarda ukupnog preţivljenja dostigao je statističku značajnost u nekoliko unaprijed odreĎenih podskupina uključujući bolesnike s visokim citogenetskim rizikom, bolesnike s AML-om s promjenama povezanim s mijelodisplazijom, bolesnike u dobi < 75 godina, ţene i bijelce.

Hematološke i citogenetske odgovore procijenili su ispitivač i IRC sa sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] + potpuna remisija s nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je utvrdio IRC bila je 27,8 % u skupini liječenoj azacitidinom i 25,1 % kombiniranoj skupini liječenoj CCR-om (p=0,5384). U bolesnika koji su postigli potpunu remisiju ili potpunu remisiju s nepotpunim oporavkom krvne slike, medijan trajanja remisije iznosio je 10,4 mjeseca (95 % CI = 7,2; 15,2) u ispitanika liječenih azacitidinom i 12,3 mjeseca (95 % CI = 9,0; 17,0) u ispitanika liječenih CCR-om. Korist za preţivljenje takoĎer je bila dokazana u bolesnika koji nisu postigli potpuni odgovor na azacitidin u usporedbi s CCR-om.

Liječenje azacitidinom poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se da je bolesnik ovisan o transfuzijama eritrocita odnosno trombocita na početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija eritrocita ili trombocita tijekom 56 dana (8 tjedana) prilikom odnosno prije randomizacije. Smatralo se da bolesnik nije ovisan o transfuziji eritrocita ili trombocita tijekom razdoblja liječenja ako taj ispitanik nije primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tijekom bilo kojih uzastopnih 56 dana tijekom razdoblja izvješćivanja.

Od bolesnika u skupini liječenoj azacitidinom koji su na početku bili ovisni o transfuziji eritrocita, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) postalo je neovisno o transfuzijama eritrocita tijekom razdoblja liječenja u usporedbi s 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) bolesnika u kombiniranim skupinama liječenima CCR-om. U bolesnika koji su ovisili o transfuzijama eritrocita na početku i postigli neovisnost o transfuzijama uz liječenje, medijan trajanja neovisnosti o transfuzijama eritrocita iznosio je 13,9 mjeseci u skupini koja je primala azacitidin i nije bio postignut u skupini koja je primala CCR.

Od bolesnika u skupini liječenoj azacitidinom koji su na početku bili ovisni o transfuziji trombocita, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) postalo je neovisno o transfuziji trombocita tijekom razdoblja liječenja u usporedbi s 29,3 % (95 % CI = 19,7; 40,4) bolesnika u kombiniranim skupinama liječenima CCR-om. U bolesnika koji su na početku bili ovisni o transfuzijama trombocita i postigli neovisnost o transfuzijama uz liječenje, medijan trajanja neovisnosti o transfuzijama trombocita bio je 10,8 mjeseci u skupini liječenoj azacitidinom i 19,2 mjeseca u skupini liječenoj CCR-om.

Kvaliteta ţivota povezana sa zdravljem (engl. Health-Related Quality of Life, HRQoL) bila je procijenjena pomoću glavnog upitnika o kvaliteti ţivota Europske organizacije za istraţivanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). Podaci o kvaliteti ţivota vezanoj za zdravlje (HRQoL) mogli su se analizirati za jednu podskupinu cjelokupne ispitivane populacije. Iako su u analizi postojala ograničenja, dostupni podaci pokazuju da bolesnici nemaju značajno pogoršanje kvalitete ţivota tijekom liječenja azacitidinom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje AZA-JMML-001 bilo je meĎunarodno, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 2 za procjenu farmakokinetike, farmakodinamike, sigurnosti i aktivnosti azacitidina prije THMS-a u pedijatrijskoj populaciji s novodijagnosticiranim MDS-om ili JMML-om. Primarni cilj kliničkog ispitivanja bio je procijeniti učinak azacitidina na stopu odgovora 28. dana 3. ciklusa.

Bolesnici (MDS, n = 10; JMML, n = 18, od 3 mjeseca do 15 godina; 71 % muškog spola) liječeni su intravenski azacitidinom u dozi od 75 mg/m², dnevno od 1. do 7. dana 28-dnevnog ciklusa tijekom

najmanje 3 ciklusa i najviše 6 ciklusa. Uključivanje u skupinu s MDS-om prekinuto je nakon 10 bolesnika s MDS-om zbog odsustva djelotvornosti: nisu zabiljeţeni potvrĎeni odgovori u tih 10 bolesnika.

U skupinu s JMML-om uključeno je 18 bolesnika (13 s PTPN11, 3 s NRAS, 1 s KRAS somatskim mutacijama i 1 s kliničkom dijagnozom neurofibromatoze tipa 1 [NF-1]). Šesnaest bolesnika završilo je 3 ciklusa liječenja, a od njih je 5 završilo 6 ciklusa. Ukupno 11 bolesnika s JMML-om imalo je klinički odgovor 28. dana 3. ciklusa, od tih 11 ispitanika 9 (50 %) ispitanika imalo je potvrĎeni klinički odgovor (3 ispitanika s cCR i 6 ispitanika s cPR). U kohorti bolesnika s JMML-om liječenih azacitidinom 7 (43,8 %) bolesnika imalo je trajni odgovor trombocita (brojevi ≥ 100 × 109 /l), a u 7 (43,8 %) bolesnika bila je potrebna transfuzija kod THMS-a. 17/18 bolesnika započeli su s THMS-om.

Zbog nacrta ispitivanja (mali broj bolesnika i razni zbunjujući čimbenici), iz ovog kliničkog ispitivanja nije moguće zaključiti poboljšava li primjena azacitidina prije THMS-a ishod preţivljenja u bolesnika s JMML-om.

Ispitivanje AZA-AML-004 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 2 za procjenu sigurnosti, farmakodinamike i djelotvornosti azacitidina u usporedbi s neprimjenom terapije protiv raka u djece i mlaĎih odraslih osoba s AML-om kod molekularnog relapsa nakon CR1.

Sedmero bolesnika (medijan dobi 6,7 godina [raspon od 2 do 12 godina]; 71,4 % muških) liječeno je intravenski azacitidinom u dozi od 100 mg/m2 , svakodnevno od 1. do 7. dana svakoga 28-dnevnog ciklusa tijekom najviše 3 ciklusa.

Za petero bolesnika procijenjena je minimalna rezidualna bolest (MRD) 84. dan, s 4 bolesnika koji su postigli bilo molekularnu stabilizaciju (n = 3) ili molekularno poboljšanje (n = 1), a 1 bolesnik imao je klinički relaps. Šestero od 7 bolesnika (90 % [95 % CI = 0,4; 1,0] liječeno azacitidinom podvrgnuto je transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica (HSCT).

Zbog malog uzorka nije moguće utvrditi djelotvornost azacitidina kod pedijatrijskog AML-a. Vidjeti dio 4.8 za informacije o sigurnosti.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m², azacitidin se brzo apsorbirao te se vršna koncentracija azacitidina u plazmi od 750 ± 403 ng/ml postigla za 0,5 h nakon primjene (prva točka uzorkovanja). Apsolutna bioraspoloţivost azacitidina nakon supkutane primjene u odnosu na intravensku primjenu (jednokratnih doza od 75 mg/m²) bila je pribliţno 89 % na osnovi površine ispod krivulje (AUC).

Pri supkutanoj primjeni azacitidina, površina ispod krivulje i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) bile su pribliţno proporcionalne unutar raspona doza od 25 do 100 mg/m².

Distribucija

Nakon intravenske primjene srednji volumen distribucije bio je 76 ± 26 l, a sistemski klirens 147 ± 47 l/h.

Biotransformacija

Na temelju in vitro podataka, čini se da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citokroma P450 (CYP), UDP-glukuronil transferazama (UGT), sulfotransferazama (SULT) i glutation transferazama (GST).

Azacitidin prolazi spontanu hidrolizu i deaminaciju posredovanu citidin deaminazom. U S9 frakcijama ljudske jetre, nastanak metabolita bio je neovisan o NADPH-u, što upućuje na to da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citokroma P450. In vitro ispitivanje azacitidina na kulturi ljudskih hepatocita upućuje na to da azacitidin u koncentracijama od 1,0 μM do 100 μM (tj. do pribliţno 30 puta koncentracija od klinički doseţne) ne inducira CYP 1A2, 2C19, ili 3A4 ili 3A5. U ispitivanjima kojima se procjenjivala inhibicija serije P450 izoenzima (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacitidin u koncentraciji do 100 μM nije izazvao inhibiciju. Stoga indukcija ili inhibicija enzima CYP klinički doseţnim koncentracijama azacitidina u plazmi nije vjerojatna.

Eliminacija

Azacitidin se brzo uklanja iz plazme s srednjom vrijednosti poluvremena eliminacije (t½) nakon supkutane primjene od 41 ± 8 minuta. Ne dolazi do nakupljanja azacitidina nakon supkutane primjene 75 mg/m² jedanput dnevno tijekom 7 dana. Izlučivanje urinom glavni je put eliminacije azacitidina i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i supkutane primjene 14C-azacitidina, 85 i 50 % primijenjene radioaktivnosti naĎeno je u urinu, dok je < 1 % naĎeno u stolici.

Posebne populacije

Učinci oštećenja jetre (vidjeti dio 4.2), spola, dobi ili rase na farmakokinetiku azacitidina nisu formalno ispitivani.

Oštećenje bubrega

Oštećenje bubrega nema veliki utjecaj na farmakokinetičku izloţenost azacitidinu nakon supkutane primjene jednokratne i višekratnih doza. U usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, nakon supkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m² srednje vrijednosti izloţenosti (AUC i Cmax) bile su povišene u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega za 11 – 21 %, u onih s umjerenim oštećenjem za 15 – 27 %, a u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega za 41 – 66 %. Ipak, izloţenost je bila unutar istog općeg raspona izloţenosti kakav je opaţen u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. Azacitidin se moţe primjenjivati bolesnicima s oštećenjem bubrega bez prilagodbe početne doze, uz uvjet da ih se prati zbog toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega.

Farmakogenomika

Učinak poznatih polimorfizama citidin deaminaze na metabolizam azacitidina nije sluţbeno ispitivan.

In vitro azacitidin inducira genske mutacije i kromosomske aberacije u staničnim sustavima bakterija i sisavaca. Potencijalna kancerogenost azacitidina procijenjena je na miševima i štakorima. Azacitidin je inducirao tumore hematopoetskog sustava kod ţenki miševa nakon intraperitonejske primjene 3 puta tjedno tijekom 52 tjedna. Povećana učestalost tumora limforetikularnog sustava, pluća, mliječnih ţlijezda i koţe primijećena je kod miševa kojima je azacitidin primjenjivan intraperitonejski tijekom 50 tjedana. U ispitivanjima tumorogenosti kod štakora zabiljeţena je povećana učestalost tumora testisa.

U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabiljeţena je učestalost intrauterine embrijske smrti (povećana resorpcija) od 44 % nakon jedne intraperitonejske injekcije azacitidina za trajanja organogeneze. Otkrivene su razvojne abnormalnosti mozga kod miševa kod kojih je azacitidin primijenjen prije ili tijekom zatvaranja tvrdog nepca. Kod štakora, azacitidin primijenjen prije implantacije embrija nije prouzročio nuspojave ali je, primijenjen tijekom organogeneze, bio nedvojbeno embriotoksičan. Fetalne abnormalnosti prouzročene u štakora tijekom organogeneze uključuju: anomalije središnjega ţivčanog sustava (egzencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, ekvinovarus

626110091821009893808397880

stopala, sindaktilija, oligodaktilija) i druge (mikrooftalmija, mikrognatija, gastroshiza, edem i abnormalnosti rebara).

Primjena azacitidina na muţjacima miševa prije parenja s neliječenim ţenkama rezultirala je smanjenjem plodnosti i gubitkom potomaka tijekom daljnjeg embrijskog i postnatalnog razvoja.

Liječenje muţjaka štakora rezultiralo je smanjenjem teţine testisa i epididimisa, smanjenjem broja spermija, smanjenjem stopa graviditeta i povećanjem broja abnormalnih embrija te povećanim gubitkom embrija u gravidnih ţenki (vidjeti dio 4.4).

Manitol

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

2 godine

Nakon rekonstitucije

Kada se lijek Azacitidin Sandoz rekonstituira vodom za injekcije koja nije bila rashlaĎena, kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituiranog lijeka u primjeni dokazana je pri sobnoj temperaturi od 25 °C tijekom 60 minuta, a pri temperaturi od 2 °C do 8 °C tijekom 24 sata čuvana u bočici ili štrcaljki.

Rok valjanosti rekonstituiranog lijeka moţe se produljiti rekonstitucijom rashlaĎenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C). Kada se lijek Azacitidin Sandoz rekonstituira rashlaĎenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C), kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituiranog lijeka u primjeni dokazana je pri 2 °C do 8 °C tijekom 36 sati pohranjena u bočici i tijekom 30 sati pohranjena u štrcaljki.

S mikrobiološkog gledišta, rekonstituirani lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije uporabe odgovoran je korisnik, te vrijeme čuvanja ne smije biti dulje od 24 sata pri 2 °C do 8 °C.

Neotvorene bočice

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Rekonstituirana suspenzija

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

19

Prozirna bezbojna staklena bočica tip I sa 100 mg azacitidina, zatvorena brombutilnim gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem s plastičnom „flip-off“ kapicom. Bočica se pakira u kartonsku kutiju.

Veličina pakiranja: 1 bočica.

Upute za sigurno rukovanje

Azacitidin Sandoz je citotoksični lijek te je, kao i s drugim potencijalno toksičnim tvarima, potreban oprez pri rukovanju i pripremi suspenzija azacitidina. Treba primijeniti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje antitumorskih lijekova.

Ako rekonstituirani azacitidin doĎe u dodir s koţom, treba je odmah dobro isprati sapunom i vodom. Ako doĎe u dodir sa sluznicama, treba ih dobro isprati vodom.

Postupak rekonstitucije

Azacitidin Sandoz treba rekonstituirati vodom za injekcije. Rok valjanosti rekonstituiranog lijeka moţe se produljiti rekonstitucijom rashlaĎenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C). Pojedinosti o čuvanju rekonstituiranog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

1. Potrebno je pripremiti sljedeći pribor: bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za

injekcije; nesterilne kirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; štrcaljku (štrcaljke) od 5

ml s iglom (iglama).

2. 4 ml vode za injekcije treba uvući u štrcaljku, osiguravajući da se istisne sav zrak iz štrcaljke.

3. Iglu štrcaljke s 4 ml vode za injekcije treba ubosti kroz gumeni čep na vrhu bočice azacitidina te

ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.

4. Nakon uklanjanja štrcaljke i igle, bočicu treba snaţno protresti dok se ne dobije jednolična mutna

suspenzija. Nakon rekonstitucije jedan ml suspenzije sadrţi 25 mg azacitidina (100 mg/4 ml).

Rekonstituirani lijek je homogena, mutna suspenzija bez nakupina. Lijek treba baciti ako sadrţi

velike čestice ili nakupine. Ne filtrirajte suspenziju nakon rekonstitucije jer to moţe ukloniti

djelatnu tvar. Mora se uzeti u obzir da su filtri prisutni kod nekih nastavaka, šiljaka i zatvorenih

sustava; stoga se takvi sustavi ne smiju upotrebljavati za primjenu lijeka nakon rekonstitucije. 5. Gumeni čep treba obrisati i u bočicu umetnuti novu štrcaljku s iglom. Bočicu treba okrenuti

naopačke, osiguravajući da vrh igle bude ispod razine tekućine. Klip treba povući prema natrag

kako bi se u štrcaljku povukla količina lijeka potrebna za odgovarajuću dozu, osiguravajući da se

istisne sav zrak iz štrcaljke. Štrcaljku s iglom treba ukloniti iz bočice te iglu zbrinuti.

6. Novu supkutanu iglu (preporučeno od 25 G) treba dobro pričvrstiti na štrcaljku. Prije davanja

injekcije, iz igle se ne smije ištrcavati sadrţaj da bi se izbjegle reakcije na mjestu primjene.

7. Kada je potrebno više od 1 bočice, ponovite sve ranije navedene postupke za pripremu suspenzije.

Za doze koje zahtijevaju više od 1 bočice, dozu treba jednako podijeliti, npr. doza 150 mg = 6 ml,

2 štrcaljke s 3 ml u jednoj štrcaljki. Zbog zadrţavanja u bočici i igli, moţda nije izvedivo

izvlačenje cijele količine suspenzije iz bočice.

8. Sadrţaj štrcaljke za doziranje mora se ponovno resuspendirati neposredno prije primjene.

Štrcaljku napunjenu rekonstituiranom suspenzijom treba ostaviti do 30 minuta prije primjene tako

da dosegne temperaturu od oko 20°C do 25°C. Ako je proteklo više od 30 minuta, suspenziju

treba odgovarajuće zbrinuti i pripremiti novu dozu. Za resuspenziju, snaţno valjajte štrcaljku

meĎu dlanovima dok se ne dobije jednolična mutna suspenzija. Lijek treba baciti ako sadrţi velike

čestice ili nakupine.

Čuvanje rekonstituiranog lijeka

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Izračun pojedinačne doze

Ukupna doza prema površini tijela (PT) računa se kako slijedi:

Ukupna doza (mg) = doza (mg/m²) × PT (m²)

Sljedeća tablica sluţi samo kao primjer kako se računaju pojedinačne doze azacitidina prema prosječnoj vrijednosti PT-a od 1,8 m².

846124-1152724Doza mg/m² (% preporučene početne doze) Ukupna doza prema vrijednosti PT-a od 1,8 m² Broj potrebnih bočica Ukupni volumen potrebne rekonstituirane suspenzije 75 mg/m² (100 %) 135 mg 2 bočice 5,4 ml 37,5 mg/m² (50 %) 67,5 mg 1 bočica 2,7 ml 25 mg/m² (33 %) 45 mg 1 bočica 1,8 ml

Način primjene

Rekonstituirani lijek Azacitidin Sandoz treba injicirati supkutano (iglu uvesti pod kutom od 45 – 90°) koristeći se iglom od 25 G u nadlakticu, bedro ili abdomen.

Doze veće od 4 ml treba injicirati na dva različita mjesta.

Mjesta injiciranja treba mijenjati. Nove injekcije treba primijeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i nikada na osjetljivim mjestima, mjestima na kojima su nastale modrice, crvenim ili otvrdnutim mjestima.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Azacitidin Sandoz

Azacitidin Sandoz je lijek protiv raka i pripada skupini lijekova koji se zovu „antimetaboliti“. Azacitidin Sandoz sadrži djelatnu tvar azacitidin.

Za što se Azacitidin Sandoz koristi

Azacitidin Sandoz se primjenjuje u odraslih kojima se ne mogu transplantirati matične stanice, a za liječenje:

• mijelodisplastičnih sindroma (MDS) visokog rizika

• kronične mijelomonocitne leukemije (KMML)

• akutne mijeloične leukemije (AML)

To su bolesti koje zahvaćaju koštanu srž i mogu uzrokovati probleme sa stvaranjem normalnih krvnih stanica.

Kako Azacitidin Sandoz djeluje

Azacitidin Sandoz djeluje tako što sprječava rast tumorskih stanica. Azacitidin se sjedinjuje s genetičkim materijalom stanica (ribonukleinskom kiselinom (RNK) i deoksiribonukleinskom kiselinom (DNK)). Smatra se da djeluje tako da mijenja način na koji se geni u stanicama „aktiviraju“ i „deaktiviraju“ te ometanjem stvaranja nove RNK i DNK. Pretpostavlja se da takvo djelovanje ispravlja nepravilnosti u sazrijevanju i rastu mladih krvnih stanica u koštanoj srži koje uzrokuju mijelodisplastične poremećaje i ubija stanice raka pri leukemiji.

Razgovarajte sa svojim liječnikom ili medicinskom sestrom ako imate pitanja o tome kako djeluje Azacitidin Sandoz ili zašto Vam je propisan.

Nemojte primjenjivati Azacitidin Sandoz

• ako ste alergični na azacitidin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

• ako imate uznapredovali rak jetre

• ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego što Vam je primijenjen Azacitidin Sandoz:

• ako imate smanjen broj trombocita, crvenih ili bijelih krvnih stanica

• ako imate bolest bubrega

• ako imate bolest jetre

• ako ste u prošlosti imali srčanu bolest ili srčani udar ili bilo kakvu plućnu bolest.

Azacitidin može uzrokovati ozbiljnu imunološku reakciju koja se zove „sindrom diferencijacije“ (pogledajte dio 4).

Krvne pretrage

Prije početka liječenja lijekom Azacitidin Sandoz i prije početka svakog razdoblja liječenja (zvanog „ciklus“) napravit će Vam se krvne pretrage. Time se provjerava imate li dovoljno krvnih stanica te funkcioniraju li Vaša jetra i bubrezi ispravno.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Azacitidin Sandoz u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Azacitidin Sandoz

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To je potrebno zbog toga što Azacitidin Sandoz može utjecati na djelovanje drugih lijekova. Isto tako, drugi lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Azacitidin Sandoz.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Ne smijete uzimati Azacitidin Sandoz tijekom trudnoće jer može biti štetan za dijete.

Ako ste žena koja može zatrudnjeti, morate koristiti učinkovitu metodu kontracepcije dok uzimate Azacitidin Sandoz i još 6 mjeseci nakon završenog liječenja lijekom Azacitidin Sandoz.

Ako zatrudnite tijekom liječenja, odmah o tome obavijestite svog liječnika.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Dojenje

Ne smijete dojiti za vrijeme primjene lijeka Azacitidin Sandoz. Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko u ljudi.

Plodnost

Muškarci ne smiju začeti dijete tijekom liječenja lijekom Azacitidin Sandoz.

Muškarci trebaju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije dok uzimaju Azacitidin Sandoz i još 3 mjeseca nakon završenog liječenja lijekom Azacitidin Sandoz..

Obratite se svom liječniku ako želite pohraniti sjeme prije početka liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte upravljati vozilima i raditi alatima ili strojevima ako osjećate nuspojave poput umora.

Prije primjene lijeka Azacitidin Sandoz liječnik će Vam dati drugi lijek za sprječavanje mučnine i povraćanja na početku svakoga ciklusa liječenja.

• Preporučena doza je 75 mg/m² površine tijela. Liječnik će odrediti dozu ovog lijeka ovisno Vašem općem stanju, visini i težini. Vaš će liječnik provjeravati kako napreduje liječenje i ako

• Azacitidin Sandoz se primjenjuje svakoga dana tijekom jednog tjedna, nakon čega slijedi razdoblje stanke od 3 tjedna. Taj će se „ciklus liječenja“ ponoviti svaka 4 tjedna. Uobičajeno je da primite najmanje 6 ciklusa liječenja.

Ovaj lijek će Vam dati liječnik ili medicinska sestra kao injekciju ispod kože (supkutano). Injekcija se može davati ispod kože bedra, trbuha ili nadlaktice.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se obratite svojem liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

• Omamljenost, tresavicu, žuticu, nadimanje u trbuhu i lako nastajanje modrica. To mogu biti simptomi zatajenja jetre i mogu biti opasni za život.

• Oticanje nogu i stopala, bol u leĎima, smanjeno mokrenje, povećanu žeĎ, brzi puls, omaglicu i mučninu, povraćanje ili smanjeni apetit te osjećaj smetenosti, nemira ili umora. To mogu biti simptomi zatajenja bubrega i mogu biti opasni za život.

• Vrućica. To može nastati uslijed infekcije nastale zbog niskih razina bijelih krvnih stanica što može biti opasno za život.

• Bol u prsnom košu ili nedostatak zraka koji mogu biti praćeni vrućicom. To može nastati zbog infekcije pluća odnosno „pneumonije“ i može biti opasno po život.

• Krvarenje. Kao što je krv u stolici zbog krvarenja u želucu ili crijevima ili krvarenje unutar glave. To mogu biti simptomi niskog broja krvnih pločica u krvi.

• Otežano disanje, oticanje usana, svrbež ili osip. To može nastati zbog alergijske reakcije (preosjetljivost).

Ostale nuspojave uključuju:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

• smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija). Možda ćete se osjećati umorno i biti blijedi.

• smanjen broj bijelih krvnih stanica. Može biti popraćeno vrućicom. TakoĎer ste podložniji pojavi infekcija.

• nizak broj trombocita (trombocitopenija). Skloniji ste krvarenju i modricama.

• zatvor, proljev, mučnina, povraćanje

• upala pluća

• bol u prsnom košu, nedostatak zraka

• iscrpljenost (umor)

• reakcija na mjestu primjene uključujući crvenilo, bol ili kožnu reakciju

• gubitak apetita

• bolovi u zglobovima

• modrice

• osip

• crvene ili ljubičaste mrlje ispod kože

• bol u trbuhu (abdominalna bol)

• svrbež

• vrućica

• bol u nosu i grlu

• omaglica

• glavobolja

• poteškoće sa spavanjem (nesanica)

• krvarenje iz nosa (epistaksa)

• bolovi u mišićima

• slabost (astenija)

• gubitak na težini

• niske razine kalija u krvi.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

• krvarenje u glavi

• infekcija krvi prouzročena bakterijama (sepsa). Može nastati zbog niskih razina bijelih krvnih stanica u krvi.

• zatajenje koštane srži. Može prouzročiti niske razine crvenih i bijelih krvnih stanica i trombocita.

• vrsta anemije kod koje su smanjene crvene i bijele krvne stanice i trombociti

• infekcija mokraćnih puteva

• virusna infekcija koja uzrokuje herpes

• krvarenje desni, krvarenje u želucu ili crijevima, krvarenje iz izlaznog dijela debelog crijeva zbog hemoroida (hemoroidalno krvarenje), krvarenje u oku, krvarenje ispod kože ili u kožu (hematom)

• krv u mokraći

• ranice u ustima ili jeziku

• promjene kože na mjestu primjene. To uključuje oticanje, tvrdu kvržicu, modrice, krvarenje u kožu (hematom), osip, svrbež i promjene boje kože.

• crvenilo kože

• infekcija kože (celulitis)

• infekcija nosa i grla ili grlobolja

• bolan nos ili curenje iz nosa ili sinusa (sinusitis)

• visok ili nizak krvni tlak (hipertenzija ili hipotenzija)

• nedostatak zraka pri kretanju

• bol u grlu i glasnicama

• probavne tegobe

• letargija

• opće loše osjećanje

• tjeskoba

• smetenost

• gubitak kose

• zatajenje bubrega

• dehidracija

• bijelim naslagama obložen jezik, unutarnje strane obraza i ponekad nepce, desni i tonzile (oralna gljivična infekcija)

• nesvjestica

• pad krvnog tlaka tijekom stajanja (ortostatska hipotenzija) koji dovodi do omaglice kod ustajanja ili sjedanja

• pospanost, omamljenost (somnolencija)

• krvarenje zbog katetera

• bolest koja zahvaća crijeva, što može dovesti do vrućice, povraćanja i bolova u trbuhu (divertikulitis)

• tekućina oko pluća (pleuralni izljev)

• drhtanje (zimica)

• grčevi u mišićima

• izbočeni osip na koži praćen svrbežom (urtikarija)

• nakupljanje tekućine oko srca (perikardijalni izljev).

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

• alergijska reakcija (preosjetljivost)

• tresavica

• zatajenje jetre

• velike, tamnoljubičaste, odignute, bolne mrlje na koži s vrućicom

• bolni čirevi na koži (gangrenozna pioderma)

• upala srčane ovojnice (perikarditis).

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

• suhi kašalj

• bezbolno oticanje jagodica prstiju (batićasti prsti)

• sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje mogu nastati tijekom liječenja raka, a ponekad i bez liječenja. Ove komplikacije prouzročene su produktima stanica raka koje odumiru i mogu uključivati sljedeće: promjene u kemijskom sastavu krvi; povišeni kalij, fosfor i mokraćnu kiselinu te sniženi kalcij, što posljedično vodi do promjena u funkciji bubrega, otkucaja srca, napadaja i ponekad smrti.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• infekcija dubljih slojeva kože koja se brzo širi, oštećuje kožu i tkivo što može biti opasno po

život (nekrotizirajući fasciitis)

• ozbiljna imunološka reakcija (sindrom diferencijacije) koja može uzrokovati vrućicu, kašalj, otežano disanje, osip, sniženje količine mokraće, sniženi krvni tlak (hipotenziju), oticanje ruku

ili nogu i ubrzano dobivanje na težini

• upala krvnih žila na koži koja može rezultirati osipom (kožni vaskulitis)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Vaš liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra odgovorni su za čuvanje lijeka Azacitidin Sandoz. TakoĎer su odgovorni za pravilnu pripremu i zbrinjavanje neiskorištenog lijeka Azacitidin Sandoz.

Za neotvorene bočice ovog lijeka

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Za neposrednu primjenu

Kada je suspenzija pripremljena treba je primijeniti unutar 60 minuta.

Za kasniju primjenu

Ako je suspenzija lijeka Azacitidin Sandoz pripremljena s vodom za injekcije koja nije bila rashlaĎena, suspenziju se mora staviti u hladnjak (2 °C do 8 °C) odmah nakon pripreme te čuvati u hladnjaku najviše 24 sata.

Ako je suspenzija lijeka Azacitidin Sandoz pripremljena rashlaĎenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C), suspenziju se mora staviti u hladnjak (2 °C do 8 °C) odmah nakon pripreme te držati

u hladnjaku najviše 36 sati pohranjena u bočici i tijekom 30 sati pohranjena u štrcaljki.

Prije primjene suspenziju treba ostaviti stajati do 30 minuta, tako da dosegne sobnu temperaturu (20 °C do 25 °C).

Ako su u suspenziji prisutne velike čestice, suspenziju treba baciti.

Što Azacitidin Sandoz sadrži:

• Djelatna tvar je azacitidin. Jedna bočica s praškom sadrži 100 mg azacitidina. Nakon rekonstitucije s 4 ml vode za injekcije, suspenzija sadrži 25 mg/ml azacitidina.

• Drugi sastojak je manitol (E421).

Azacitidin Sandoz je bijeli prašak za suspenziju za injekcije koji se isporučuje u staklenoj bočici s gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem s plastičnom „flip-off“ kapicom koja sadrži 100 mg azacitidina. Bočica se pakira u kartonsku kutiju.

Veličina pakiranja: 1 bočica.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač:

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Republika Hrvatska

ProizvoĎač:

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, Barleben, Sachsen-Anhalt, 39179 Njemačka Pharmadox Healthcare Ltd, KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjeoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Austrija

Belgija

Bugarska

Češka

Danska

Francuska

Finska

Grčka

Irska

Island

Italija

MaĎarska

Nizozemska

Azacitidin Sandoz 25 mg/ml – Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension

Azacitidin Sandoz

25 mg/ml poeder voor suspensie voor injectie

Azacitidin Sandoz 25 mg/ml prah za inžekcionna suspenziя

Azacitidin Sandoz

Azacitidine Sandoz

AZACITIDINE SANDOZ 25 mg/ml poudre pour suspension injectable

Azacitidine Sandoz

Azacitidine/Sandoz 25 mg/ml κόνις για ενέσιμο εναιώρημα

Azacitidine Rowex 25 mg/ml Powder for suspension for injection

Azacitidine Sandoz

Azacitidina Sandoz

Azacitidin Sandoz 25 mg/ml por szuszpenziós injekcióhoz

Azacitidine Sandoz 25 mg/ml, poeder voor suspensie voor injectie

Njemačka

Norveška

Estonija

Poljska

Portugal

Rumunjska

Slovačka

Slovenija

Španjolska

Švedska

Ujedinjena Krajevina (Sjeverna Irska)

Azacitidin HEXAL 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension

Azacitidine Sandoz

Azacitidina Sandoz 25mg/ml polvo para solucion inyectable EFG

Azacitidine Sandoz

Azacitidina Sandoz

Azacitidină Sandoz 25 mg/ml pulbere pentru suspensie injectabilă

Azacitidine Sandoz 25 mg/ml prášok na injekčnú suspenziu

Azacitidin Sandoz 25 mg/ml prašek za suspenzijo za injiciranje

Sandoz 25mg/ml polvo para suspensión inyectable EFG

Azacitidine Sandoz

Azacitidine Sandoz 25 mg/ml powder for suspension for injection

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u prosincu 2023.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za sigurno rukovanje

Azacitidin Sandoz je citotoksični lijek te je, kao i s drugim potencijalno toksičnim tvarima, potreban oprez pri rukovanju i pripremi suspenzija azacitidina. Treba primijeniti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje antitumorskih lijekova. Ako rekonstituirani azacitidin doĎe u dodir s kožom, treba je odmah dobro isprati sapunom i vodom. Ako doĎe u dodir sa sluznicama, treba ih dobro isprati vodom.

Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih ispod (vidjeti „Postupak rekonstitucije“).

Postupak rekonstitucije

Azacitidin Sandoz treba rekonstituirati vodom za injekcije. Rok valjanosti rekonstituiranog lijeka može se produljiti rekonstitucijom rashlaĎenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C). Pojedinosti o čuvanju rekonstituiranog lijeka navedene su niže.

1. Potrebno je pripremiti sljedeći pribor: bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije; nesterilne kirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; štrcaljku (štrcaljke) od 5 ml s iglom (iglama).

2. 4 ml vode za injekcije treba uvući u štrcaljku, osiguravajući da se istisne sav zrak iz štrcaljke.

3. Iglu štrcaljke s 4 ml vode za injekcije treba ubosti kroz gumeni čep na vrhu bočice azacitidina te ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.

4. Nakon uklanjanja štrcaljke i igle, bočicu treba snažno protresti dok se ne dobije jednolična mutna suspenzija. Nakon rekonstitucije jedan ml suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100 mg/4 ml). Rekonstituirani lijek je homogena, mutna suspenzija bez nakupina. Lijek treba baciti ako sadrži velike čestice ili nakupine. Ne filtrirajte suspenziju nakon rekonstitucije jer to može ukloniti djelatnu tvar. Mora se uzeti u obzir da su filtri prisutni kod nekih nastavaka, šiljaka i zatvorenih sustava; stoga se takvi sustavi ne smiju upotrebljavati za primjenu lijeka nakon rekonstitucije.

5. Gumeni čep treba obrisati i u bočicu umetnuti novu štrcaljku s iglom. Bočicu treba okrenuti naopačke, osiguravajući da vrh igle bude ispod razine tekućine. Klip treba povući prema natrag kako bi se u štrcaljku povukla količina lijeka potrebna za odgovarajuću dozu, osiguravajući da se istisne sav zrak iz štrcaljke. Štrcaljku s iglom treba ukloniti iz bočice te iglu zbrinuti.

6. Novu supkutanu iglu (preporučeno od 25 G) treba dobro pričvrstiti na štrcaljku. Prije davanja injekcije, iz igle se ne smije ištrcavati sadržaj kako bi se izbjegle reakcije na mjestu primjene.

7. Kada je potrebno više od 1 bočice, ponovite sve ranije navedene postupke za pripremu suspenzije. Za doze koje zahtijevaju više od 1 bočice, dozu treba jednako podijeliti, npr. doza 150 mg = 6 ml, 2 štrcaljke s 3 ml u jednoj štrcaljki. Zbog zadržavanja u bočici i igli, možda nije izvedivo izvlačenje cijele količine suspenzije iz bočice.

8. Sadržaj štrcaljke za doziranje mora se ponovno resuspendirati neposredno prije primjene. Štrcaljku napunjenu rekonstituiranom suspenzijom treba ostaviti do 30 minuta prije primjene tako da dosegne temperaturu od oko 20°C do 25°C. Ako je proteklo više od 30 minuta, suspenziju treba odgovarajuće zbrinuti i pripremiti novu dozu. Za resuspenziju, snažno valjajte štrcaljku meĎu dlanovima dok se ne dobije jednolična mutna suspenzija. Lijek treba baciti ako sadrži velike čestice ili nakupine.

Čuvanje rekonstituiranog lijeka

Kada se lijek Azacitidin Sandoz rekonstituira vodom za injekcije koja nije bila rashlaĎena, kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituiranog lijeka u primjeni dokazana je pri sobnoj temperaturi od 25 °C tijekom 60 minuta, a pri temperaturi od 2 °C do 8 °C tijekom 24 sata čuvana u bočici ili štrcaljki.

Rok valjanosti rekonstituiranog lijeka može se produljiti rekonstitucijom rashlaĎenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C). Kada se lijek Azacitidin Sandoz rekonstituira rashlaĎenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C), kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituiranog lijeka u primjeni dokazana je pri 2 °C do 8 °C tijekom 36 sati pohranjena u bočici i tijekom 30 sati pohranjena u štrcaljki.

S mikrobiološkog gledišta, rekonstituirani lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije uporabe odgovoran je korisnik, te vrijeme čuvanja ne smije biti dulje od 24 sata pri 2 °C do 8 °C.

Izračun pojedinačne doze

Ukupna doza prema površini tijela (PT) računa se kako slijedi:

Ukupna doza (mg) = doza (mg/m²) × PT (m²)

Sljedeća tablica služi samo kao primjer kako se računaju pojedinačne doze azacitidina prema prosječnoj vrijednosti PT-a od 1,8 m².

Način primjene

Ne filtrirajte suspenziju nakon rekonstitucije.

Rekonstituirani lijek Azacitidin Sandoz treba injicirati supkutano (iglu uvesti pod kutom od 45 – 90°) koristeći se iglom od 25 G u nadlakticu, bedro ili abdomen.

Doze veće od 4 ml treba injicirati na dva različita mjesta.

Mjesta injiciranja treba mijenjati. Nove injekcije treba primijeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i nikada na osjetljivim mjestima, mjestima na kojima su nastale modrice, crvenim ili otvrdnutim mjestima.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.