Ayvakyt*

Neoperabilni ili metastatski gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)

AYVAKYT je indiciran kao monoterapija u liječenju odraslih bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) s mutacijom D842V alfa receptora za faktor rasta podrijetlom iz trombocita (PDGFRA).

Uznapredovala sistemska mastocitoza (AdvSM)

AYVAKYT je indiciran kao monoterapija u liječenju odraslih bolesnika s agresivnom sistemskom mastocitozom (ASM), sistemskom mastocitozom s pridruženom hematološkom neoplazmom

(SM-AHN) ili leukemijom mastocita (MCL), nakon najmanje jedne sistemske terapije.

Indolentna sistemska mastocitoza (ISM)

AYVAKYT je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s indolentnom sistemskom mastocitozom (ISM) u kojih umjereni do teški simptomi nisu odgovarajuće kontrolirani simptomatskim liječenjem (vidjeti dio 5.1).

Terapiju treba započeti zdravstveni radnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je indicirana primjena avapritiniba (vidjeti dio 4.1).

Doziranje

Neoperabilni ili metastatski GIST

Za GIST, preporučena početna doza avapritiniba je 300 mg peroralno jedanput na dan, na prazan želudac (vidjeti „Način primjene“). Liječenje treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Odabir bolesnika za liječenje neoperabilnog ili metastatskog GIST-a s mutacijom D842V PDGFRA treba se temeljiti na validiranoj metodi pretrage.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu avapritiniba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A. Ako se istodobna primjena s umjerenim inhibitorom CYP3A ne može izbjeći, početnu dozu avapritiniba mora se smanjiti s 300 mg na 100 mg peroralno jedanput na dan (vidjeti dio 4.5).

Uznapredovala sistemska mastocitoza

Za AdvSM, preporučena početna doza avapritiniba je 200 mg peroralno jedanput na dan, na prazan želudac (vidjeti „Način primjene“). Ova doza od 200 mg jedanput na dan ujedno je i maksimalna preporučena doza koju bolesnici s AdvSM-om ne smiju prekoračiti. Liječenje se treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

3

Liječenje avapritinibom ne preporučuje se u bolesnika s brojem trombocita < 50 × 109/l (vidjeti tablicu 2 i dio 4.4).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu avapritiniba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A. Ako se istodobna primjena s umjerenim inhibitorom CYP3A ne može izbjeći, početnu dozu avapritiniba mora se smanjiti s 200 mg na 50 mg peroralno jedanput na dan (vidjeti dio 4.5).

Indolentna sistemska mastocitoza

Za ISM, preporučena doza avapritiniba iznosi 25 mg peroralno jedanput na dan, na prazan želudac (vidjeti „Način primjene“). Ova doza od 25 mg jedanput na dan ujedno je i maksimalna preporučena doza koju bolesnici s ISM-om ne smiju prekoračiti. Liječenje ISM-a treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu avapritiniba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Prilagodbe doze zbog nuspojava

Za liječenje nuspojava može se uzeti u obzir privremeni prekid liječenja uz smanjenje ili bez smanjenja doze na temelju njihove težine i kliničke slike, bez obzira na indikaciju.

Dozu treba prilagoditi u skladu s preporukama na temelju sigurnosti i podnošljivosti.

Smanjenja i prilagodbe doze koje se zbog nuspojava preporučuju u bolesnika s GIST-om, AdvSM-om ili ISM-om navedene su u tablicama 1 i 2.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Krvarenja

Avapritinib je povezan s povećanom učestalošću hemoragijskih nuspojava, uključujući ozbiljne i teške nuspojave, poput krvarenja u probavnom sustavu i intrakranijalnog krvarenja u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om i AdvSM-om. Gastrointestinalne hemoragijske nuspojave bile su najčešće prijavljivane hemoragijske nuspojave tijekom liječenja avapritinibom bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om, a u tih je bolesnika došlo i do krvarenja jetre i tumorskog krvarenja (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om, rutinski nadzor hemoragijskih nuspojava mora uključivati fizikalni pregled. U bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om potrebno je pratiti kompletnu krvnu sliku, uključujući trombocite, i parametre koagulacije, a posebno u bolesnika sa stanjima koja predisponiraju za krvarenje i u onih liječenih antikoagulansima (npr. varfarin i fenprokumon) ili istodobno liječenih drugim lijekovima koji povećavaju rizik od krvarenja.

Intrakranijalna krvarenja

Nuspojava intrakranijalno krvarenje pojavila se u bolesnika s GIST-om i AdvSM-om koji su primali avapritinib.

Prije početka liječenja bilo kojom dozom avapritiniba, rizik od intrakranijalnog krvarenja treba pažljivo razmotriti u bolesnika s potencijalno povećanim rizikom, uključujući one s anamnezom vaskularne aneurizme, intrakranijalnog krvarenja, cerebrovaskularnog inzulta u prethodnoj godini, one koji istodobno uzimaju antikoagulanse ili one s trombocitopenijom.

Bolesnici u kojih se pojave klinički značajni neurološki znakovi i simptomi (npr. teška glavobolja, problemi s vidom, somnolencija i/ili fokalni ispadi) tijekom liječenja avapritinibom moraju prekinuti doziranje avapritinibom i odmah obavijestiti svog liječnika. Snimanje mozga magnetskom rezonancijom (MR) ili kompjutoriziranom tomografijom (CT) može se provesti prema odluci liječnika na temelju težine i kliničke slike.

U bolesnika s opaženim intrakranijalnim krvarenjem tijekom liječenja avapritinibom u bilo kojoj indikaciji, bez obzira na stupanj težine, primjena avapritiniba mora se trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Neoperabilni ili metastatski GIST

Ozbiljne nuspojave intrakranijalnog krvarenja prijavljene su u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om koji su primali avapritinib (vidjeti dio 4.8). Točan mehanizam nije poznat.

6

Nema iskustva iz kliničkih ispitivanja uz primjenu avapritiniba u bolesnika s metastazama u mozgu.

Uznapredovala sistemska mastocitoza (AdvSM)

Ozbiljne nuspojave intrakranijalnog krvarenja prijavljene su u bolesnika s AdvSM-om koji su primali avapritinib (vidjeti dio 4.8). Točan mehanizam nije poznat. Učestalost intrakranijalnog krvarenja bila je veća u bolesnika s brojem trombocita < 50 × 109/l i u bolesnika s početnom dozom ≥ 300 mg.

Uzimajući u obzir gore navedeno, prije početka liječenja mora se provjeriti broj trombocita. Avapritinib se ne preporučuje u bolesnika s brojem trombocita < 50 × 109/l. Nakon početka liječenja, broj trombocita mora se kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prvih 8 tjedana, bez obzira na početni broj trombocita. Nakon 8 tjedana liječenja, kontrolirajte broj trombocita svaka 2 tjedna (ili češće kako je klinički indicirano) ako su vrijednosti manje od 75 × 109/l, svaka 4 tjedna ako su vrijednosti između 75 i 100 × 109/l i prema kliničkim indikacijama ako su vrijednosti veće od 100 × 109/l.

Zbrinite broj trombocita < 50 × 109/l privremenim prekidom uzimanja avapritiniba. Može biti potrebna potpora trombocitima, a mora se slijediti preporučena modifikacija doze navedena u tablici 2 (vidjeti dio 4.2). U kliničkim ispitivanjima trombocitopenija je općenito bila reverzibilna smanjenjem doze ili privremenim prekidom uzimanja avapritiniba. Maksimalna doza za bolesnike s AdvSM-om ne smije prelaziti 200 mg jedanput na dan.

Kognitivni učinci

Kognitivni učinci, poput oštećenja pamćenja, kognitivnog poremećaja, konfuznog stanja i encefalopatije mogu se pojaviti u bolesnika koji primaju avapritinib (vidjeti dio 4.8). Mehanizam kognitivnih učinaka nije poznat.

Preporučuje se kliničko praćenje bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om zbog mogućih znakova i simptoma kognitivnih događaja kao što su nova ili povećana zaboravnost, konfuzija i/ili poteškoće s kognitivnim funkcioniranjem. Bolesnici s GIST-om ili AdvSM-om moraju odmah obavijestiti liječnika ako primijete nove ili pogoršanje postojećih kognitivnih simptoma.

U bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om u kojih su opaženi kognitivni učinci povezani s liječenjem avapritinibom mora se slijediti preporučena prilagodba doze navedena u tablici 2 (vidjeti dio 4.2). U kliničkim ispitivanjima provedenim u bolesnika s GIST-om i AdvSM-om, smanjenja doze ili privremeni prekidi primjene lijeka poboljšali su kognitivne učinke 2. stupnja ili višeg u usporedbi s nepoduzimanjem mjera.

U bolesnika s ISM-om, kognitivni učinci mogu biti jedan od simptoma bolesti. Bolesnici s ISM-om moraju se obratiti liječniku ako primijete pojavu novih ili pogoršanje postojećih kognitivnih simptoma.

Zadržavanje tekućine

Pojave zadržavanja tekućine, uključujući teške slučajeve lokaliziranog edema (facijalni, periorbitalni, periferni edem i/ili pleuralni izljev) ili generalizirani edemi, prijavljeni su bar s kategorijom učestalosti „često“ u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om koji uzimaju avapritinib. Drugi lokalizirani edemi (laringealni edem i/ili perikardijalni izljev) prijavljeni su s učestalošću „manje često“ (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s AdvSM-om opaženi su lokalizirani (facijalni, periorbitalni, periferni, plućni edem, perikardijalni i/ili pleuralni izljev) ili generalizirani edem i ascites s kategorijom učestalosti „najmanje često“ (vidjeti dio 4.8). Ostali lokalizirani edemi (edem larinksa) prijavljeni su rijetko.

Stoga se u bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om preporučuje procijeniti te nuspojave, uključujući redovitu procjenu tjelesne težine i respiratornih simptoma. Mora se pažljivo ispitati neočekivano brzo povećanje tjelesne težine ili respiratorne simptome koji ukazuju na zadržavanje tekućine te poduzeti

7

odgovarajuće mjere potporne skrbi i terapijske mjere, kao što je primjena diuretika. Za bolesnike s GIST-om ili AdvSM-om koji imaju ascites, preporučuje se procijeniti etiologiju ascitesa.

U bolesnika s ISM-om zabilježeni su lokalizirani (periferni, facijalni) edemi, a njihova učestalost nije bila manja od „često“ (vidjeti dio 4.8).

Produljenje QT intervala

Produljenje QT intervala zamijećeno je u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om i AdvSM-om liječenih avapritinibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Produljenje QT intervala može izazvati povećan rizik od ventrikularnih aritmija, uključujući torsade de pointes.

Avapritinib treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om i poznatim produljenjem QT intervala ili u onih s rizikom od produljenja QT intervala (npr. zbog istodobno primjenjivanih lijekova, prethodne srčane bolesti i/ili poremećaja elektrolita). Istodobnu primjenu jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 treba izbjegavati zbog povećanog rizika od nuspojava, uključujući produljenje QT intervala i povezane aritmije (vidjeti dio 4.5). Ako se istodobna primjena umjerenih inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, vidjeti dio 4.2 za upute o prilagodbi doze.

U bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om potrebno je uzeti u obzir procjene QT intervala putem elektrokardiograma (EKG-a) ako se avapritinib uzima istodobno s lijekovima koji mogu produljiti QT interval.

U bolesnika s ISM-om, potrebno je uzeti u obzir procjene QT intervala na elektrokardiogramu (EKG-u), a osobito u bolesnika s istodobno postojećim čimbenicima koji bi mogli produljiti QT interval (npr. dob, postojeći poremećaji srčanog ritma itd.).

Poremećaji gastrointestinalnog sustava

Proljev, mučnina i povraćanje bile su najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om i AdvSM-om (vidjeti dio 4.8). Bolesnike s GIST-om ili AdvSM-om koji imaju proljev, mučninu i povraćanje treba pregledati kako bi se isključile etiologije povezane s bolešću. Potporno liječenje onih gastrointestinalnih nuspojava koje zahtijevaju liječenje može uključivati antiemetike, antidijaroike ili antacide.

Status hidracije bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om koji imaju gastrointestinalne nuspojave mora se pomno pratiti i liječiti prema standardnoj kliničkoj praksi.

Laboratorijske pretrage

Liječenje avapritinibom u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om i AdvSM-om povezano je s anemijom, neutropenijom i/ili trombocitopenijom. Tijekom liječenja avapritinibom, u bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om moraju se redovito obavljati pretrage kompletne krvne slike. Vidjeti također odlomak „Intrakranijalna krvarenja“ u ovom dijelu i u dijelu 4.8.

Liječenje avapritinibom povezano je u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om i AdvSM-om s povišenjem bilirubina i jetrenih transaminaza (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om koji primaju avapritinib treba redovito pratiti funkciju jetre (transaminaze i bilirubin).

Inhibitori i induktori CYP3A4

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A jer ona može povećati koncentraciju avapritiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A jer ona može povećati koncentraciju avapritiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).

8

Reakcija fotoosjetljivosti

Izloženost izravnoj sunčevoj svjetlosti mora se izbjegavati ili smanjiti na najmanju moguću mjeru zbog rizika od fototoksičnosti povezane s avapritinibom. Bolesnike se mora uputiti da koriste mjere kao što su zaštitna odjeća i sredstvo za zaštitu od sunca s visokim faktorom zaštite (SPF).

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Djelatne tvari koje mogu utjecati na avapritinib

Snažni i umjereni inhibitori CYP3A

Istodobna primjena lijeka avapritiniba sa snažnim inhibitorom CYP3A povećala je koncentracije avapritiniba u plazmi i može rezultirati povećanim nuspojavama. Istodobna primjena itrakonazola (200 mg dvaput na dan 1. dana, a zatim 200 mg jedanput na dan tijekom 13 dana) s jednokratnom dozom od 200 mg avapritiniba 4. dana u zdravih ispitanika, povećala je Cmax avapritiniba 1,4 puta i AUC0-inf 4,2 puta u odnosu na dozu od 200 mg avapritiniba primijenjenog samostalno.

Mora se izbjegavati istodobna primjena avapritiniba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A (kao što su antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin; djelatne tvari za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije/sindroma stečene imunodeficijencije (HIV/SIDA) kao što su kobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir; kao i konivaptan za hiponatremiju i boceprevir za liječenje hepatitisa), uključujući grejp ili sok od grejpa. Ako se istodobna primjena s umjerenim inhibitorom CYP3A ne može izbjeći, početnu dozu lijeka avapritinib treba smanjiti s

300 mg na 100 mg peroralno jedanput na dan za bolesnike s GIST-om i s 200 mg na 50 mg peroralno jedanput na dan za bolesnike s AdvSM-om. U bolesnika s ISM-om mora se izbjegavati istodobna primjena avapritiniba i snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Snažni i umjereni induktori CYP3A

Istodobna primjena avapritiniba sa snažnim induktorom CYP3A smanjila je koncentracije avapritiniba u plazmi i može rezultirati smanjenom djelotvornošću avapritiniba. Istodobna primjena rifampicina (600 mg jedanput na dan tijekom 18 dana) s jednokratnom dozom od 400 mg avapritiniba 9. dana u zdravih ispitanika, smanjila je Cmax avapritiniba za 74 % i AUC0-inf za 92 % u odnosu na dozu avapritiniba od 400 mg primijenjenu samostalno.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu avapritiniba sa snažnim i umjerenim induktorima CYP3A (npr. deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom, fosfenitoinom, primidonom, bosentanom, efavirenzom, etravirinom, modafinilom, dabrafenibom, nafcilinom ili s Hypericum perforatum, također poznatim kao gospina trava).

Učinak avapritiniba na druge djelatne tvari

Ispitivanja in vitro pokazala su da je avapritinib izravan inhibitor CYP3A i inhibitor CYP3A ovisan o vremenu. Stoga bi avapritinib mogao povećati koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati CYP3A.

Ispitivanja in vitro pokazala su da je avapritinib induktor CYP3A. Stoga bi avapritinib mogao smanjiti koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova, koji su supstrati CYP3A.

Obavezan je oprez kod istodobne primjene avapritiniba sa supstratima CYP3A s uskim terapijskim indeksom, jer se njihove koncentracije u plazmi mogu promijeniti.

9

Avapritinib je inhibitor P-gp-a, BCRP-a, MATE1, MATE2-K i BSEP-a in vitro. Stoga bi avapritinib mogao promijeniti koncentracije istodobno primijenjenih supstrata tih prijenosnika.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi mora se obavijestiti da avapritinib može uzrokovati oštećenje fetusa (vidjeti dio 5.3).

Prije početka liječenja lijekom AYVAKYT mora se provjeriti status trudnoće u žena reproduktivne dobi.

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još

6 tjedana nakon posljednje doze lijeka AYVAKYT. Muškarci s partnericama reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 2 tjedna nakon posljednje doze lijeka AYVAKYT.

Bolesnicama se mora savjetovati da se odmah obrate svom liječniku ako zatrudne ili ako posumnjaju na trudnoću tijekom uzimanja lijeka AYVAKYT.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni avapritiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek AYVAKYT tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Ako se AYVAKYT primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja lijeka AYVAKYT, bolesnicu se mora upozoriti na mogući rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se avapritinib/metaboliti u majčino mlijeko.

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja lijekom AYVAKYT i 2 tjedna nakon posljednje doze.

Plodnost

Ne postoje podaci o učinku lijeka AYVAKYT na plodnost kod ljudi. Međutim, na temelju nekliničkih nalaza dobivenih u životinja, liječenje avapritinibom može utjecati na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

AYVAKYT može uzrokovati nuspojave kao što su kognitivni učinci, koji mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Bolesnike treba upozoriti na mogućnost nuspojava koje utječu na sposobnost koncentracije i reagiranja. Bolesnici koji osjete ove nuspojave moraju biti posebno oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

10

Sažetak sigurnosnog profila

Baza podataka o sigurnosti uključuje ukupno 585 bolesnika s GIST-om (sve doze), od kojih je

550 bolesnika primalo avapritinib u početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg; 193 bolesnika uključena u ispitivanja AdvSM-a (sve doze), od kojih je 126 bolesnika primalo avapritinib u početnoj dozi od 200 mg, i 246 bolesnika s ISM-om (doze 25 mg – 100 mg) od kojih je 141 bolesnik u glavnom dijelu ispitivanja PIONEER, dijelu 2, primao avapritinib u preporučenoj dozi od 25 mg (vidjeti dio 5.1).

Neoperabilni ili metastatski GIST

Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja tijekom liječenja avapritinibom pri početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg bile su mučnina (45 %), umor (40 %), anemija (39 %), periorbitalni edem (33 %), edem lica (27 %), hiperbilirubinemija (28 %), proljev (26 %), povraćanje (24 %), periferni edem (23 %), pojačano suzenje (22 %), smanjen apetit (21 %) i oštećenje pamćenja (20 %).

Ozbiljne nuspojave pojavile su se u 23 % bolesnika koji su primali avapritinib. Najčešće ozbiljne nuspojave tijekom liječenja avapritinibom bile su anemija (6 %) i pleuralni izljev (1 %).

Najčešće nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja bile su umor, encefalopatija i intrakranijalno krvarenje (svaka < 1 %). Nuspojave koje dovode do smanjenja doze uključivale su anemiju, umor, smanjenje broja neutrofila, povišen bilirubin u krvi, oštećenje pamćenja, kognitivni poremećaj, periorbitalni edem, mučninu i edem lica.

Uznapredovala sistemska mastocitoza (AdvSM)

Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja tijekom liječenja avapritinibom pri početnoj dozi od 200 mg bile su periorbitalni edem (38 %), trombocitopenija (37 %), periferni edem (33 %) i anemija (22 %).

Ozbiljne nuspojave pojavile su se u 12 % bolesnika koji su primali avapritinib. Najčešće ozbiljne nuspojave tijekom liječenja avapritinibom bile su subduralni hematom (2 %), anemija (2 %) i krvarenje (2 %).

U bolesnika s AdvSM-om liječenih dozom od 200 mg, 7,1 % je imalo nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja. U dva bolesnika (1,6 %) pojavio se subduralni hematom. Kognitivni poremećaj, depresivno raspoloženje, proljev, poremećaj pažnje, smanjen hemoglobin, promjene boje kose, smanjen libido, mučnina, neutropenija, prerana menopauza i trombocitopenija javili su se u jedne bolesnice (po 0,8 %). Nuspojave koje su dovele do smanjenja doze uključivale su trombocitopeniju, neutropeniju, periorbitalni edem, kognitivni poremećaj, periferni edem, smanjen broj trombocita, smanjen broj neutrofila, anemiju, asteniju, umor, artralgiju, povećanje alkalne fosfataze u krvi i povećanje razine bilirubina i smanjenje broja bijelih krvnih stanica u krvi.

Indolentna sistemska mastocitoza

U dijelu 2 ispitivanja PIONEER, tijekom liječenja avapritinibom u preporučenoj dozi od 25 mg najčešća je nuspojava bio periferni edem (12 %). Ukupno gledano, zabilježene nuspojave edema većinom su bile 1. stupnja (94 % perifernih edema, 90 % edema lica); nijedna od tih nuspojava nije bila ≥ 3. stupnja i nije dovela do prestanka liječenja.

U 141 bolesnika koji je u dijelu 2 ispitivanja PIONEER primao avapritinib u preporučenoj dozi od 25 mg nije bilo ozbiljnih nuspojava ili nuspojava sa smrtnim ishodom. Do prestanka liječenja zbog nuspojava došlo je u < 1 % bolesnika koji su primali avapritinib.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima u ≥ 1 % bolesnika s GIST-om navedene su u nastavku (tablica 3), s izuzetkom nuspojava navedenih u dijelu 4.4 koje su uključene bez obzira na učestalost, prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Za bolesnike s AdvSM-om, nuspojave koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima u ≥ 3 % bolesnika navedene su u nastavku (tablica 4).

11

Nuspojave u bolesnika s ISM-om, zabilježene u dijelu 2 ispitivanja PIONEER u ≥ 5 % bolesnika, navedene su u tablici 5.

Učestalost je definirana prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Neoperabilni ili metastatski GIST

Simptomi

Ograničeno je iskustvo sa slučajevima predoziranja zabilježenima u kliničkim ispitivanjima s avapritinibom. Maksimalna klinički ispitana doza avapritiniba iznosi 600 mg peroralno jedanput na dan. Nuspojave opažene pri ovoj dozi bile su u skladu sa sigurnosnim profilom pri dozi od 300 mg ili 400 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.8).

Zbrinjavanje

Nema poznatog antidota za predoziranje avapritinibom. U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je prekinuti liječenje avapritinibom i uvesti potpornu skrb. S obzirom na veliki volumen distribucije avapritiniba i njegovo opsežno vezivanje za proteine, malo je vjerojatno da će dijaliza u značajnoj mjeri ukloniti avapritinib.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitor protein kinaze, ATK oznaka: L01EX18.

Mehanizam djelovanja

Avapritinib je inhibitor kinaze tipa 1 koji je pokazao biokemijsku in vitro aktivnost kod

D842V PDGFRA mutacija i D816V KIT mutacija povezanih s rezistencijom na imatinib, sunitinib i regorafenib, s IC50 (koncentracija pri kojoj se postiže 50 % maksimalne inhibicije) od 0,24 nM odnosno 0,27 nM i većom potentnošću protiv klinički značajnih mutacija na eksonu 11 KIT,

eksonu 11/17 KIT i eksonu 17 KIT nego protiv „divljeg tipa“ enzima KIT.

U staničnim testovima, avapritinib je inhibirao autofosforilaciju KIT D816V i PDGFRA D842V s IC50 od 4 nM odnosno 30 nM. U staničnim testovima, avapritinib je inhibirao proliferaciju u KIT mutantnim staničnim linijama, uključujući staničnu liniju mišjeg mastocitoma i staničnu liniju leukemije ljudskih mastocita. Avapritinib je također pokazao aktivnost inhibicije rasta u modelu ksenografta mišjeg mastocitoma s mutacijom na eksonu 17 KIT.

Farmakodinamički učinci

Mogućnost produljenja QT intervala

Sposobnost avapritiniba da produlji QT interval procijenjena je u 27 bolesnika koji su primali avapritinib u dozama od 300/400 mg (1,33 puta većim od doze od 300 mg preporučene za bolesnike s GIST-om, 12 ‒ 16 puta većim od doze od 25 mg preporučene za bolesnike s ISM-om) jedanput na dan u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom u bolesnika s GIST-om. Procijenjena srednja vrijednost promjene QTcF-a u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 6,55 ms (interval pouzdanosti [CI] od

90 %: od 1,80 do 11,29) pri opaženoj geometrijskoj sredini vrijednosti Cmax od 899 ng/ml u stanju dinamičke ravnoteže (12,8 puta većoj od geometrijske sredine vrijednosti Cmax avapritiniba u stanju dinamičke ravnoteže za dozu od 25 mg jedanput na dan u bolesnika s ISM-om). Nije opažen učinak na srčanu frekvenciju ili srčanu provodljivost (PR, QRS i RR intervale).

19

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička ispitivanja neoperabilnog ili metastatskog GIST-a

Djelotvornost i sigurnost avapritiniba procijenjena je u multicentričnom, otvorenom kliničkom ispitivanju s jednom skupinom (BLU-285-1101, NAVIGATOR). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici s potvrđenom dijagnozom GIST-a i funkcionalnim stanjem (engl. performance status, PS) prema kriterijima Istočne kooperativne onkološke skupine (engl. Eastern Clinical Oncology Group, ECOG) od 0 do 2 (58% odnosno 3% bolesnika imali su status ECOG 1 odnosno 2). Ukupno je

217 bolesnika primalo početnu dozu od ili 300 mg ili 400 mg jedanput dnevno.

Djelotvornost je procijenjena na temelju ukupne stope odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema Kriterijima procjene odgovora u solidnim tumorima (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) v1.1 modificiranim za bolesnike s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om (mRECIST v1.1) i trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR), kako je procijenjeno zaslijepljenim neovisnim središnjim pregledom (engl. Blinded Independent Central Review, BICR).

Uz to, ukupno 239 bolesnika primalo je liječenje avapritinibom u odgovarajućoj početnoj dozi u otvorenom, randomiziranom ispitivanju faze 3 (BLU-285-1303; VOYAGER) koje je u tijeku, u kojem je PFS primarna mjera ishoda. Devedeset i šest dodatnih bolesnika primalo je avapritinib u ovom ispitivanju nakon napredovanja bolesti na kontrolnom liječenju regorafenibom (engl. crossover). Prema posljednjem završnom datumu prikupljanja podatka (engl. cut-off date), od 9. ožujka 2020., medijan trajanja liječenja bio je 8,9 mjeseci u bolesnika s GIST-om uključenih u ovo ispitivanje, koji su imali D842V PDGFRA mutaciju, što daje neke preliminarne komparativne podatke o sigurnosti.

D842V mutacija PDGFRA

Ukupno 38 bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om koji su imali D842V PDGFRA mutaciju uključeno je i liječeno avapritinibom u početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg jedanput na dan. U ispitivanju NAVIGATOR 71 % bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om koji su imali D842V PDGFRA mutaciju, imalo je smanjenja doze na 200 mg ili 100 mg jedanput na dan tijekom terapije. Medijan vremena do smanjenja doze iznosio je 12 tjedana. Bolesnici s GIST-om morali su imati neoperabilnu ili metastatsku bolest i imati dokumentiranu D842V PDGFRA mutaciju određenu lokalno dostupnim dijagnostičkim testom. Nakon 12 mjeseci 27 bolesnika još uvijek je primalo avapritinib, a 22 % je primalo 300 mg jedanput na dan, 37 % je primalo 200 mg jedanput na dan i

41 % je primalo 100 mg jedanput na dan.

Početni demografski podaci i karakteristike bolesti bili su srednja dob od 64 godina (raspon: od 29 do 90 godina), 66 % muškaraca, 66 % bijele rase, ECOG PS od 0-2 (61 % i 5 % bolesnika imalo je ECOG status 1 odnosno 2), 97 % je imalo metastatsku bolest, najveća ciljna lezija bila je > 5 cm za 58 %, 90 % je prethodno imalo kiruršku resekciju, a medijan broja prethodnih linija inhibitora

tirozin kinaze 1 (raspon: od 0 do 5).

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BLU-285-1101 (NAVIGATOR) za bolesnike s GIST-om koji su imali D842V PDGFRA mutaciju sažeti su u tablici 6. Podaci predstavljaju medijan trajanja praćenja od 26 mjeseci u svih bolesnika s D842V PDGFRA mutacijama koji su bili živi, medijan ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) nije dostignut uz 74 % živih bolesnika. Medijan preživljenja bez progresije bolesti iznosio je 24 mjeseca. Radiografska smanjenja tumora opažena su u

98 % bolesnika.

20

905560323101Parametar djelotvornosti N = 38 mRECIST 1.1 ORR1, (%) (95 % CI) CR PR 95 (82,3; 99,4) 13 82 DOR (mjeseci), medijan (CI) 22,1 (14,1; NE)

Nakon primjene avapritiniba jedanput na dan, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je za 15 dana.

Neoperabilni ili metastatski GIST (doza od 300 mg jedanput na dan)

Nakon jednokratne doze i ponovljenog doziranja avapritiniba, sistemska izloženost avapritinibu bila je proporcionalna dozi u rasponu doza od 30 do 400 mg jedanput na dan u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska srednja vrijednost (CV %) maksimalne koncentracije (Cmax) i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC0-tau) avapritiniba u dozi od 300 mg jedanput na dan iznosile su 813 ng/ml (52 %) odnosno 15 400 h•ng/ml (48 %). Omjer geometrijske srednje vrijednosti akumulacije nakon ponovljenog doziranja iznosio je od 3,1 do 4,6.

Uznapredovala sistemska mastocitoza (200 mg jedanput na dan)

Cmax i AUC avapritiniba u stanju dinamičke ravnoteže povećali su se proporcionalno u rasponu doza od 30 mg do 400 mg jedanput na dan u bolesnika s AdvSM-om. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska srednja vrijednost (CV%) Cmax i AUC0-24 avapritiniba u dozi od 200 mg jedanput na dan

25

iznosile su 377 ng/ml (62 %) odnosno 6 600 h•ng/ml (54 %). Omjer geometrijske srednje vrijednosti akumulacije nakon ponovljenog doziranja (30-400 mg) iznosio je od 2,6 do 5,8.

Indolentna sistemska mastocitoza (doza od 25 mg jedanput na dan)

U bolesnika s ISM-om, vrijednosti Cmax i AUC avapritiniba proporcionalno su se povećale u rasponu doza od 25 mg do 100 mg jedanput na dan. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska sredina

(CV %) vrijednosti Cmax i AUC0-24 avapritiniba, primjenjivanog u dozi od 25 mg jedanput na dan, iznosila je 70,2 ng/ml (47,8 %) odnosno 1330 h•ng/ml (49,5 %). Omjer geometrijskih sredina akumulacije nakon ponovljenog doziranja iznosio je 3,59.

Apsorpcija

Nakon primjene jednokratnih peroralnih doza avapritiniba od 25 do 400 mg, medijan vremena do vršne koncentracije (Tmax) kretao se u rasponu od 2 do 4 sata nakon doze. Apsolutna bioraspoloživost nije utvrđena. Na temelju populacijske procjene srednja vrijednost oralne bioraspoloživosti avapritiniba u bolesnika s GIST-om i AdvSM-om niža je 16 % odnosno 47 % u usporedbi s onom u bolesnika s ISM-om.

Učinak hrane

Cmax i AUCinf avapritiniba bile su povećane za 59 % odnosno 29 % u zdravih ispitanika koji su primali avapritinib nakon obroka s visokim udjelom masti (približno 909 kalorija, 58 grama ugljikohidrata, 56 grama masti i 43 grama proteina) u usporedbi s Cmax i AUCinf nakon noćnog posta.

Distribucija

In vitro je 98,8 % avapritiniba vezano za proteine ljudske plazme, a vezanje ne ovisi o koncentraciji. Omjer distribucije između krvi i plazme je 0,95. Na temelju populacijske procjene prividni centralni volumen distribucije avapritiniba (Vc/F) iznosi 971 litru pri medijanu tjelesne mase bez masnog tkiva od 54 kg. Interindividualna varijabilnost vrijednosti Vc/F iznosi 50,1 %.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da je oksidativni metabolizam avapritiniba pretežno posredovan putem CYP3A4, CYP3A5 i u manjoj mjeri putem CYP2C9. Relativni doprinosi CYP2C9 i CYP3A in vitro metabolizmu avapritiniba bili su 15,1 % odnosno 84,9 %. Formiranje glukurunida M690 katalizira uglavnom UGT1A3.

Nakon jednokratne doze od približno 310 mg (~100 μCi) [14C]avapritiniba u zdravih ispitanika, oksidacija, glukuronidacija, oksidativna deaminacija i N-dealkilacija bili su primarni metabolički putevi. Nepromijenjeni avapritinib (49 %) i metaboliti, M690 (hidroksi glukuronid; 35 %) i M499 (oksidativna deaminacija; 14 %) bile su glavne cirkulirajuće radioaktivne komponente. Nakon peroralne primjene avapritiniba u dozi od 300 mg jedanput na dan u bolesnika, AUC konstitutivnih enantiomera M499, BLU111207 i BLU111208 u stanju dinamičke ravnoteže iznose približno 35 % odnosno 42 % AUC-a avapritiniba. Uz primjenu doze od 25 mg jedanput na dan, omjer metabolita i osnovnog spoja iznosio je za BLU111207 10,3 %, a za BLU111208 17,5 %. U usporedbi s avapritinibom (IC50 = 4 nM), enantiomeri BLU111207 (IC50 = 41,8 nM) i BLU111208

(IC50 = 12,4 nM) su 10,5 odnosno 3,1 puta manje potentni protiv D816V mutacije KIT in vitro.

Ispitivanja in vitro pokazala su da je avapritinib izravni inhibitor CYP3A4 i inhibitor CYP3A4 ovisan o vremenu pri klinički značajnim koncentracijama (vidjeti dio 4.5). In vitro avapritinib nije inhibirao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6 pri klinički značajnim koncentracijama.

In vitro, pri klinički značajnim koncentracijama, avapritinib je inducirao CYP3A (vidjeti dio 4.5). In vitro avapritinib nije inducirao CYP1A2 ili CYP2B6 pri klinički značajnim koncentracijama.

26

Eliminacija

Nakon jednokratnih doza lijeka AYVAKYT u bolesnika s GIST-om, AdvSM-om i ISM-om, srednja vrijednost poluvremena eliminacije avapritiniba u plazmi iznosila je od 32 do 57 sati, od 20 do 39 sati, odnosno od 38 do 45 sati.

Populacijskom procjenom srednja vrijednost prividnog klirensa (CL/F) avapritiniba iznosi 16,9 l/h. U bolesnika s AdvSM-om, o vremenu ovisan CL/F smanjio se 9. dana na 39,4 % u usporedbi s onim u bolesnika s GIST-om i ISM-om. Interindividualna varijabilnost vrijednosti CL/F iznosi 44,4 %.

Nakon jednokratne peroralne doze od približno 310 mg (~100 μCi) [14C]avapritiniba u zdravih ispitanika, 70 % radioaktivne doze pronađeno je u fecesu, a 18 % se izlučuje urinom. Udio nepromijenjenog avapritiniba bio je 11 % i 0,23 % primijenjene radioaktivne doze izlučene fecesom odnosno urinom.

Učinci avapritiniba na transportne proteine

In vitro avapritinib nije supstrat P-gp-a, BCRP-a, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K i BSEP-a pri klinički značajnim koncentracijama.

Avapritinib je inhibitor P-gp-a, BCRP-a, MATE1, MATE2-K i BSEP-a in vitro (vidjeti dio 4.5).

In vitro avapritinib nije inhibirao OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ili OCT2 pri klinički značajnim koncentracijama.

Djelatne tvari koje smanjuju želučanu kiselinu

Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lijekova. Na temelju populacijskih i nekompartmentalnih farmakokinetičkih analiza, učinak lijekova za smanjenje želučane kiseline na bioraspoloživost avapritiniba nije klinički značajan.

Posebne populacije

Analize populacijske farmakokinetike pokazuju da dob (18-90 godina), tjelesna težina (40 ‒ 156 kg), spol i koncentracija albumina nemaju učinak na izloženost avapritinibu. Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe (eng. proton pump inhibitors, PPI) na bioraspoloživost (F) i tjelesna masa bez masnog tkiva na prividni središnji volumen distribucije (Vc/F) identificirani su kao statistički značajne kovarijate s utjecajem na izloženost avapritinibu. Tjelesna masa bez masnog tkiva (30 kg do 80 kg) pokazala je skroman utjecaj na Cmax u stanju dinamičke ravnoteže (± 5 %), dok je istodobna primjena PPI-ja dovela do ~19 % smanjenja AUC-a i Cmax. Ovi manji učinci na izloženost nisu klinički značajni s obzirom na varijabilnost FK (> 40 % CV) i ne očekuje se da će utjecati na djelotvornost ili sigurnost. Nije pronađen značajan utjecaj rase na farmakokinetiku avapritiniba, iako mali broj ispitanika crne rase (N = 27) i Azijata (N = 26) ograničava zaključke koji se mogu izvesti na temelju rase.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da je eliminacija putem jetre glavni put izlučivanja avapritiniba, oštećenje funkcije jetre može rezultirati povišenim koncentracijama avapritiniba u plazmi. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, izloženosti avapritinibu bile su slične u 72 ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin unutar gornje granice normale [GGN] i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 puta GGN i bilo koja vrijednost AST), 13 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3,0 puta GGN i bilo koja vrijednost AST) i 402 ispitanika s normalnom funkcijom jetre (ukupni bilirubin i AST unutar GGN). U kliničkom ispitivanju u kojemu se istraživao učinak teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku avapritiniba nakon primjene jedne peroralne doze od 100 mg avapritiniba, srednja vrijednost AUC-a slobodnog avapritiniba bila je 61 % viša u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) u usporedbi s podudarnim zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se niža početna doza (vidjeti dio 4.2)

27

Oštećenje funkcije bubrega

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, izloženost avapritinibu bila je slična u 136 ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 60 ‒ 89 ml/min), 52 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 30 ‒ 59 ml/min) i 298 ispitanika s normalnom funkcijom bubrega

(CLcr ≥ 90 ml/min), što upućuje na to da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika avapritiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 15 ‒ 29 ml/min) ili završnim stadijem bubrežne bolesti (CLcr < 15 mL/min) nije ispitivana.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Krvarenje u mozgu i kralježničnoj moždini nastupilo je u pasa pri dozama od 15 mg/kg na dan ili većim (izloženost približno 9,0, 1,8 i 0,8 puta izloženost u ljudi na temelju AUC-a pri dozi od 25 mg, 200 mg odnosno 300 mg jedanput na dan), a edem koroidnog pleksusa u mozgu razvio se u pasa pri dozama od 7,5 mg na dan ili većim (izloženost približno 4,7, 1,0 odnosno 0,4 puta izloženost u ljudi na temelju AUC-a pri kliničkoj dozi od 25 mg, 200 mg odnosno 300 mg jedanput na dan). Štakori su manifestirali konvulzije, koje su mogle biti posljedica inhibicije Nav 1.2 pri sistemskoj izloženosti

≥ 96, 12 i ≥ 8 puta većoj od izloženosti u bolesnika pri kliničkoj dozi od 25 mg, 200 mg odnosno 300 mg jedanput na dan.

U 6-mjesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza provedenom u štakora, došlo je do krvarenja i cistične degeneracije žutog tijela i vaginalne mucifikacije pri razinama doze od 3 mg/kg na dan ili većim, s marginama izloženosti 15, 3 i 1,3 puta većim od izloženosti u ljudi na temelju AUC-a pri dozi od 25 mg, 200 mg odnosno 300 mg. U 9-mjesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza provedenom u pasa, opažena je hipospermatogeneza (3/4 mužjaka) pri najvišoj ispitanoj dozi od

5 mg/kg na dan (5,7, 1,2 i < 1 puta izloženosti u ljudi (AUC) pri dozi od 25 mg, 200 mg odnosno 300 mg).

Genotoksičnost/kancerogenost

Avapritinib nije bio mutagen in vitro u testu reverzibilne bakterijske mutacije (Amesov test). Bio je pozitivan u in vitro testu kromosomske aberacije u kulturi limfocita ljudske periferne krvi, a negativan na mikronukleusnom testu koštane srži i na komet testovima kromosomskog oštećenja jetre u štakora te stoga općenito nije genotoksičan. Kancerogeni potencijal avapritiniba procijenjen je u 6-mjesečnom ispitivanju u transgeničnih miševa, u kojemu je opažena veća incidencija smanjene celularnosti korteksa timusa pri dozama od 10 i 20 mg/kg na dan. U tijeku je dugotrajno ispitivanje kancerogenosti avapritiniba.

Toksičnost za reprodukciju i razvoj

Posebno, kombinirano ispitivanje plodnosti mužjaka i ženki i ranog embrionalnog razvoja provedeno je na štakorima pri peroralnim dozama avapritiniba od 3, 10 i 30 mg/kg na dan za mužjake te 3, 10 i 20 mg/kg na dan za ženke. Nisu zabilježeni izravni učinci na plodnost mužjaka ili ženki pri najvišim razinama doze ispitanim u ovom ispitivanju (100,8 i 62,6 puta većim od izloženosti u ljudi (AUC) pri dozi od 25 mg, 20,3 i 9,5 puta većim od izloženosti u ljudi (AUC) pri dozi od 200 mg te 8,7 i 4,1 puta većim od izloženosti u ljudi (AUC) pri dozi od 300 mg).

Avapritinib se raspodjeljuje u sjemenu tekućinu u do 0,1 puta koncentracije u ljudskoj plazmi pri dozi od 25 mg. U ženki štakora došlo je do povećanja preimplantacijskog gubitka i do rane resorpcije uz marginu izloženosti od 15, 3 odnosno 1,3 puta veću od izloženosti u ljudi (AUC) pri kliničkoj dozi od 25 mg, 200 mg odnosno 300 mg. U mužjaka štakora opaženo je smanjenje proizvodnje sperme i relativne težine testisa nakon primjene avapritiniba pri izloženostima 7 i 30 puta, 1 i 5 puta odnosno 0,6 i 3 puta većim od izloženosti u ljudi pri dozama od 25 mg, 200 mg odnosno 300 mg.

U ispitivanju toksičnosti za embriofetalni razvoj u štakora, avapritinib je pokazao embriotoksične i teratogene učinke (smanjenje fetalne težine i održivosti te povećanje visceralnih i koštanih malformacija). Peroralno primijenjen avapritinib tijekom razdoblja organogeneze bio je teratogen i

28

embriotoksičan za štakore pri izloženostima približno 31,4, 6,3 i 2,7 puta većim od izloženosti u ljudi (AUC) pri dozi od 25 mg, 200 mg odnosno 300 mg.

Ispitivanja fototoksičnosti

Ispitivanje fototoksičnosti in vitro na 3T3 mišjim fibroblastima, kao i ispitivanje fototoksičnosti u pigmentiranih štakora pokazalo je da avapritinib ima blagi potencijal fototoksičnosti.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična kopovidon karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Ovojnica tablete

talk

makrogol 3350 poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171)

Tinta za označivanje (samo za filmom obložene tablete od 100 mg, 200 mg i 300 mg)

šelak glazura 45 % (20 % esterificirana) u etanolu brilliant blue FCF (E133)

titanijev dioksid (E171) crni željezov oksid (E172) propilenglikol

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa zatvaračem sigurnim za djecu (polipropilen) sa zaštitnom folijom (indukcijski zavarena folija s pulpom) i sredstvom za sušenje u spremniku.

Svaka kutija sadrži jednu bočicu s 30 filmom obloženih tableta.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

29

Što je AYVAKYT

AYVAKYT je lijek koji sadrži djelatnu tvar avapritinib.

Za što se AYVAKYT koristi

AYVAKYT se koristi u odraslih za liječenje jedne vrste raka probavnog trakta koji se naziva gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), kada se ne može liječiti kirurškim zahvatom (neoperabilan) ili se proširio na druge dijelove tijela (metastatski) i koji ima specifičnu mutaciju (D842V) u genu za protein kinazu alfa receptora faktora rasta koji potiče od trombocita (PDGFRA).

Kako AYVAKYT djeluje

AYVAKYT spriječava aktivnost skupine bjelančevina u tijelu koje se zovu kinaze. Stanice koje tvore rak obično imaju promjene (mutacije) u genima koji su uključeni u stvaranje specifičnih kinaza povezanih s rastom i širenjem tih stanica.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako AYVAKYT djeluje ili zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se svom liječniku.

Nemojte uzimati AYVAKYT:

- ako ste alergični na avapritinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek AYVAKYT:

- ako ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje stijenke krvnih žila) ili krvarenje u mozgu u posljednjih godinu dana

- ako uzimate lijek za razrjeđivanje krvi, kao što je varfarin ili fenprokumon, kako bi se spriječilo stvaranje krvnih ugrušaka.

Uzimajte ovaj lijek uz poseban oprez:

- Možete razviti simptome kao što su teška glavobolja, problemi s vidom, jaka pospanost ili teška slabost na jednoj strani tijela (znakovi krvarenja u mozgu). Ako se to dogodi, odmah se obratite svom liječniku i privremeno prekinite liječenje.

- Liječenje ovim lijekom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Avapritinib može uzrokovati krvarenje u probavnom sustavu, npr. u želucu, rektumu ili crijevima. U bolesnika s GIST-om, avapritinib također može uzrokovati krvarenje u jetri, kao i krvarenje tumora. Obavijestite svog liječnika ako ste imali ili imate bilo kakvih problema s krvarenjem. Prije nego počnete uzimati avapritinib, liječnik može odlučiti napraviti krvne pretrage. Odmah potražite liječničku pomoć ako dobijete sljedeće simptome: krv u stolici ili crnu stolicu, bol u želucu, kašalj/povraćanje krvi.

- Također možete razviti gubitak pamćenja, promjene pamćenja ili smetenost (znakovi učinaka na kognitivne (misaone) procese). Avapritinib ponekad može promijeniti način na koji razmišljate i kako se sjećate informacija. Obratite se svom liječniku u slučaju da osjetite ove simptome ili u slučaju da član obitelji, njegovatelj ili netko tko vas zna primijeti da ste postali zaboravni ili smeteni.

- Tijekom liječenja ovim lijekom odmah obavijestite svog liječnika ako vrlo brzo dobijete na težini, razvijete oticanje lica ili udova, imate otežano disanje ili nedostatak zraka. Ovaj lijek može uzrokovati zadržavanje vode (zadržavanje velike količine tekućine).

- Avapritinib može uzrokovati abnormalnost srčanog ritma. Vaš liječnik može provesti pretrage kako bi procijenio te probleme tijekom liječenja avapritinibom. Obavijestite svog liječnika ako osjećate omaglicu, nesvjesticu ili imate abnormalne otkucaje srca dok uzimate ovaj lijek.

- Mogu Vam se pojaviti veliki problemi sa želucem i crijevima (proljev, mučnina i povraćanje). Odmah potražite liječničku pomoć ako osjetite ove simptome.

- Možete postati osjetljiviji na sunce tijekom uzimanja ovog lijeka. Važno je pokriti područja kože izložena suncu i koristiti sredstvo za zaštitu od sunca s visokim faktorom zaštite (SPF).

Liječnik će od Vas zatražiti da redovito provodite krvne pretrage dok uzimate avapritinib. Također će Vam se redovito mjeriti tjelesna težina.

Za više informacija pogledajte dio 4.

Djeca i adolescenti

AYVAKYT nije ispitivan u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Ovaj lijek ne smije se davati djeci i adolescentima mlađim od 18 godina.

Drugi lijekovi i AYVAKYT

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. AYVAKYT može utjecati na način na koji drugi lijekovi djeluju, a neki drugi lijekovi mogu utjecati na način na koji ovaj lijek djeluje.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika prije nego uzmete AYVAKYT ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

Sljedeći lijekovi mogu pojačati učinke avapritiniba i mogu povećati nuspojave: - boceprevir – koristi se za liječenje hepatitisa C

- kobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir – koriste se za liječenje HIV infekcija/AIDS-a

- klaritromicin, eritromicin, telitromicin – koriste se za liječenje bakterijskih infekcija

- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol – koriste se za liječenje ozbiljnih gljivičnih infekcija

- konivaptan – koristi se za liječenje niskih razina natrija u krvi (hiponatrijemije)

Sljedeći lijekovi mogu smanjiti učinke avapritiniba:

- rifampicin – koristi se za liječenje tuberkuloze (TBC) i nekih drugih bakterijskih infekcija

- karbamazepin, fenitoin, fosfenitoin, primidon, fenobarbital – koriste se za liječenje epilepsije - gospina trava (Hypericum perforatum) – biljni lijek za liječenje depresije

- bosentan – koristi se za liječenje visokog krvnog tlaka

- efavirenz i etravirin – koriste se za liječenje HIV infekcija/AIDS-a - modafinil – koristi se za liječenje poremećaja spavanja

- dabrafenib – koristi se za liječenje određenih vrsta raka

- nafcillin – koristi se za liječenje određenih bakterijskih infekcija - deksametazon – koristi se za smanjenje upale

Ovaj lijek može utjecati na djelovanje sljedećih lijekova ili povećati njihove nuspojave: - alfentanil – koristi se za kontrolu boli tijekom operacija i medicinskih postupaka

- atazanavir – koristi se za liječenje HIV infekcije/AIDS-a

- midazolam – koristi se za anesteziju, sedaciju ili za smanjenje tjeskobe - simvastatin – koristi se za liječenje visokog kolesterola

- sirolimus, takrolimus – koriste se za sprječavanje odbacivanja presađenog organa

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

AYVAKYT s hranom i pićem

Ne smijete piti sok od grejpa ili jesti grejp dok se liječite lijekom AYVAKYT.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ovaj lijek se ne preporučuje za primjenu tijekom trudnoće, osim ako to nije očito potrebno. Izbjegavajte trudnoću dok se liječite ovim lijekom jer on može naškoditi Vašem nerođenom djetetu. Liječnik će s Vama razgovarati o mogućim rizicima uzimanja lijeka AYVAKYT tijekom trudnoće.

Vaš liječnik može provjeriti jeste li trudni prije nego što započnete liječenje ovim lijekom.

Žene koje mogu zatrudnjeti moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 6 tjedana nakon završetka liječenja. Muškarci s partnericama koje mogu zatrudnjeti moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 2 tjedna nakon završetka liječenja. Razgovarajte sa svojim liječnikom o učinkovitim metodama kontracepcije koje su najbolje za Vas.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ako dojite ili planirate dojiti. Nije poznato izlučuje li se AYVAKYT u majčino mlijeko. Ne smijete dojiti tijekom liječenja ovim lijekom i još najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze. Razgovarajte sa svojim liječnikom o najboljem načinu hranjenja Vašeg djeteta tijekom tog vremena.

Plodnost

AYVAKYT može uzrokovati probleme s plodnošću u muškaraca i žena. Ako Vas to brine, obratite se svojem liječniku.

Upravljanje vozilima i strojevima

AYVAKYT može uzrokovati simptome koji utječu na Vašu sposobnost koncentracije i reagiranja (pogledajte dio 4.). Stoga AYVAKYT može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Ako osjetite ove nuspojave, potreban je poseban oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

AYVAKYT sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koju jačinu lijeka AYVAKYT koristiti

Preporučena doza lijeka AYVAKYT ovisit će o Vašoj bolesti – pogledajte dalje u tekstu. AYVAKYT je dostupan u tabletama različite jačine. Jačine su 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg i 300 mg. Vaš liječnik će Vas savjetovati o jačini i broju tableta koje trebate uzeti:

Liječenje GIST-a

Preporučena doza je 300 mg kroz usta jedanput na dan.

Ako imate problema s jetrom, liječnik Vam terapiju može započeti nižom dozom lijeka AYVAKYT.

Ako primijetite nuspojave, liječnik Vam može promijeniti dozu, privremeno prekinuti liječenje ili trajno prekinuti liječenje. Nemojte mijenjati dozu ili prestati uzimati AYVAKYT osim ako Vam to ne kaže liječnik.

Progutajte AYVAKYT tabletu(e) cijelu(e) s čašom vode, na prazan želudac. Nemojte jesti najmanje 2 sata prije i najmanje 1 sat nakon uzimanja lijeka AYVAKYT.

Ako povraćate nakon uzimanja lijeka AYVAKYT, nemojte uzeti dodatnu dozu. Uzmite sljedeću dozu u predviđeno vrijeme.

Ako uzmete više lijeka AYVAKYT nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se obratite svom liječniku. Možda će Vam trebati medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti AYVAKYT

Ako propustite dozu lijeka AYVAKYT, uzmite je čim se sjetite, osim ako sljedeća doza prema rasporedu treba doći unutar 8 sati. Uzmite sljedeću dozu u redovito vrijeme.

Nemojte uzeti dvije doze unutar 8 sati kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Najozbiljnije nuspojave

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne. Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo što od sljedećeg (pogledajte i dio 2.):

- tešku glavobolju, probleme s vidom, jaku pospanost ili tešku slabost na jednoj strani tijela (znakovi krvarenja u mozgu)

- gubitak pamćenja, promjene pamćenja ili smetenost (znakovi kognitivnih učinaka)

Ostale nuspojave mogu uključiti

Vrlo često (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba): - smanjen apetit

- gubitak pamćenja, promjene pamćenja ili smetenost (kognitivni učinci) - omaglica

- promijenjen okus

- povećano stvaranje suza - bol u abdomenu (trbuhu)

- mučnina, dizanje želuca i povraćanje - proljev

- suhoća koja zahvaća oči, usne, usta i kožu - žgaravica

- promjena boje kose - osip

- oticanje (npr. stopala, gležnja, lica, oka, zglobova) - umor

- krvne pretrage koje pokazuju smanjenje broja crvenih krvnih stanica (anemija) i bijelih krvnih stanica

- krvne pretrage koje pokazuju povećano opterećenje jetre i visoke razine bilirubina, tvari koju proizvodi jetra

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - crveno ili bolno oko, zamagljen vid

- dehidracija

- niski albumin u krvi - depresija

- tjeskoba

- poteškoće sa spavanjem (nesanica) - krvarenje u mozgu

- smanjen osjet, obamrlost, trnci ili povećana osjetljivost na bol u rukama i nogama - osjećaj slabosti ili neuobičajena pospanost

- poremećaj govora ili promuklost - poremećaj kretanja

- glavobolja

- nevoljno drhtanje (tremor) - krvarenje u oku

- povećana osjetljivost na svjetlost - povišen krvni tlak

- nedostatak zraka - začepljen nos

- kašalj uključujući produktivni kašalj - gastrointestinalno krvarenje

- povećano nakupljanje tekućina u trbuhu - zatvor, vjetrovi (flatulencija)

- otežano gutanje

- bolna usta, usne ili jezik, gljivična infekcija kandidom - povećana proizvodnja sline

- crvenilo ili svrbež kože - promjena boje kože

- gubitak kose - bol

- grčevi u mišićima - krv u mokraći

- vrućica ili osjećaj opće nelagode

- promjene u električnoj aktivnosti srca - povećanje ili gubitak tjelesne težine

- krvne pretrage koje pokazuju nisku razinu trombocita, često povezano s lakim stvaranjem modrica ili krvarenjem

- krvne pretrage koje pokazuju promijenjene količine minerala u krvi - krvne pretrage koje pokazuju smanjenu funkciju bubrega

- krvne pretrage koje pokazuju pojačanu razgradnju mišića

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - krvarenje tumora

- tekućina oko srca - krvarenje u jetri

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice i vanjskoj kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je bočica oštećena ili ima vidljive znakove otvaranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što AYVAKYT sadrži

- Djelatna tvar je avapritinib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 300 mg avapritiniba. - Drugi sastojci su (pogledajte dio 2 „AYVAKYT sadrži natrij”):

- Jezgra tablete sadrži: mikrokristaličnu celulozu, kopovidon, umreženu karmelozunatrij i magnezijev stearat.

- Ovojnica tablete sadrži: talk, makrogol 3350, poli(vinilni alkohol) i titanijev dioksid (E171).

- Tinta za označavanje sadrži: šelak glazuru 45 % (20 % esterificiranu) u etanolu, brilliant blue FCF (E133), titanijev dioksid (E171), crni željezov oksid (E172) i propilenglikol.

Kako AYVAKYT izgleda i sadržaj pakiranja

AYVAKYT 300 mg filmom obložene tablete su ovalne, bijele tablete duljine 18 mm i širine 9 mm, s oznakom „BLU” na jednoj strani i „300” na drugoj strani, plavom tintom.

AYVAKYT se isporučuje u bočici koja sadrži 30 filmom obloženih tableta. Svaka kutija sadrži jednu bočicu.

Držite spremnik sa sredstvom za sušenje u bočici

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.

Gustav Mahlerplein 2 1082 MA Amsterdam Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien, Bъlgariя, Česká republika, Danmark, Deutschland, Eesti, España, France, Hrvatska, Ireland, Ísland, Italia, Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta, Nederland, Norge, Österreich, Polska, Portugal, România, Slovenija, Slovenská republika, Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom (Northern Ireland)

Blueprint Medicines (Netherlands) B.V., NL Tel/ Tél/ Tel/ Tlf/ Sími/ Puh: +31 85 064 4001

e-mail: [email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ovom lijeku izdano je „uvjetno odobrenje”.

Ελλάδα, Κύπρος

Swixx Biopharma S.M.S.A. Τηλ: +30 214 444 9670

To znači da će biti dostavljeno još dodatnih podataka o ovome lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se ova uputa ažurirati prema potrebi.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu/en.