Aspaveli*

ASPAVELI je indiciran kao monoterapija za liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) u odraslih bolesnika koji imaju hemolitičku anemiju.

Terapiju je potrebno započeti pod nadzorom zdravstvenog radnika s iskustvom u liječenju bolesnika s hematološkim poremećajima. Za bolesnike koji su dobro podnosili liječenje u centrima s iskustvom u liječenju, potrebno je razmotriti samoprimjenu infuzije i infuziju kod kuće. Odluku o mogućnosti samoprimjene infuzija i infuzijama kod kuće potrebno je donijeti nakon procjene i preporuke nadležnog liječnika.

Doziranje

Pegcetakoplan može davati zdravstveni radnik ili ga može primjenjivati sam bolesnik ili njegovatelj nakon pravilne obuke.

Pegcetakoplan se primjenjuje dvaput tjedno u obliku supkutane infuzije od 1080 mg, pomoću komercijalno dostupnog perfuzora (infuzijske pumpe sa štrcaljkom) koji može isporučiti doze do 20 ml. Dozu je potrebno primijeniti dvaput tjedno, 1. dana i 4. dana u svakom tjednu liječenja.

PNH je kronična bolest, a liječenje lijekom ASPAVELI preporučuje se nastaviti tijekom cijelog bolesnikovog života, osim ako je prekid primjene ovog lijeka klinički indiciran (vidjeti dio 4.4).

2

Bolesnici koji s inhibitora C5 prelaze na ASPAVELI

Pegcetakoplan se tijekom prva 4 tjedna primjenjuje supkutano, dvaput tjedno, u dozama od 1080 mg, paralelno uz primjenu bolesnikove trenutne doze inhibitora C5, a kako bi se minimizirao rizik od hemolize uslijed naglog prekida liječenja. Nakon 4 tjedna bolesnik mora prestati s primjenom inhibitora C5 prije nastavka monoterapije lijekom ASPAVELI.

Prelazak s drugih inhibitora komplementa osim ekulizumaba nije ispitivan. Prestanak primjene drugih inhibitora komplementa prije postizanja stanja dinamičke ravnoteže pegcetakoplana mora se provesti s oprezom (vidjeti dio 5.2).

Prilagodba doze

Ako bolesnik ima razinu laktat dehidrogenaze (LDH) veću od 2 x gornje granice normale (GGN), režim doziranja smije se promijeniti na primjenu 1080 mg svakog trećeg dana (npr. 1. dan, 4. dan,

7. dan, 10. dan, 13. dan, i tako dalje). U slučaju povećanja doze, LDH je potrebno pratiti dvaput tjedno tijekom najmanje 4 tjedna (vidjeti dio 4.4).

Propuštena doza

Ako se propusti doza pegcetakoplana, istu je potrebno primijeniti što je prije moguće, a potom nastaviti prema rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Iako u kliničkim ispitivanjima nisu opažene očite razlike povezane s dobi, broj bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nije dovoljan za prosudbu je li njihov odgovor drukčiji u odnosu na mlađe bolesnike. Nema dokaza koji ukazuju da su potrebne bilo kakve posebne mjere opreza pri liječenju starije populacije.

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) nema utjecaj na farmakokinetiku pegcetakoplana te stoga nije potrebna prilagodba doze pegcetakoplana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o primjeni pegcetakoplana u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost pegcetakoplana nisu ispitane u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, no ne preporučuje se prilagodba doze, jer se ne očekuje da oštećenje funkcije jetre utječe na klirens pegcetakoplana.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka ASPAVELI u djece s PNH-om u dobi od 0 do < 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u djece u dobi < 12 godina, jer za ovu dobnu skupinu nisu dostupni neklinički podaci o sigurnosti primjene.

Način primjene

ASPAVELI se smije primjenjivati samo supkutano pomoću komercijalno dostupnog perfuzora. Ovaj lijek može se samoprimjenjivati. Kada se započinje samoprimjena, kvalificirani zdravstveni radnik će bolesniku dati upute o tehnikama davanja infuzije, korištenju perfuzora, vođenju zapisa o liječenju, prepoznavanju mogućih nuspojava i mjerama koje je potrebno poduzeti ako se one jave.

3

ASPAVELI je potrebno infundirati u područje abdomena, bedara, bokova ili nadlaktica. Mjesta davanja infuzije moraju biti međusobno udaljena najmanje 7,5 cm. Svaka infuzija mora se dati u drugo mjesto. Potrebno je izbjegavati infuziju na područjima na kojima je koža osjetljiva, natučena, crvena ili tvrda. Potrebno je izbjegavati infuziju na mjestu tetovaža, ožiljaka ili strija. Uobičajeno trajanje infuzije je približno 30 minuta (ako se daje u dva mjesta) ili približno 60 minuta (ako se daje u jedno mjesto). Infuziju je potrebno započeti odmah nakon uvlačenja ovog lijeka u štrcaljku. Primjenu je potrebno dovršiti unutar 2 sata nakon pripreme štrcaljke. Za upute o pripremi i infuziji lijeka vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na pegcetakoplan ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Terapija pegcetakoplanom ne smije se započeti u bolesnika:

· s neizliječenom infekcijom inkapsuliranim bakterijama uključujući Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae (vidjeti dio 4.4).

· koji trenutno nisu cijepljeni protiv bakterija Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae, osim ako ne primaju profilaktično liječenje odgovarajućim antibioticima do 2 tjedna nakon cijepljenja (vidjeti dio 4.4).

Ozbiljne infekcije uzrokovane inkapsuliranim bakterijama

Primjena pegcetakoplana može osobe predisponirati za ozbiljne infekcije inkapsuliranim bakterijama uključujući Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae. Radi smanjenja rizika od infekcije svi se bolesnici najmanje 2 tjedna prije primanja pegcetakoplana moraju cijepiti protiv tih bakterija sukladno primjenjivim lokalnim smjernicama, osim ako rizik odgađanja terapije nije veći od rizika razvoja infekcije.

Bolesnici za koje se zna da su cijepljeni

Prije početka liječenja pegcetakoplanom u bolesnika za koje se zna da su cijepljeni, potrebno je provjeriti jesu li unutar 2 godine prije početka liječenja pegcetakoplanom primili cjepiva protiv inkapsuliranih bakterija uključujući Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipove A, C, W, Y i B te Haemophilus influenzae.

Bolesnici za koje se ne zna jesu li cijepljeni

U bolesnika za koje se ne zna jesu li cijepljeni potrebno je primijeniti odgovarajuća cjepiva najmanje 2 tjedna prije primanja prve doze pegcetakoplana. Ako je indicirana hitna terapija, potrebna cjepiva moraju se primijeniti što je prije moguće, a bolesnika preventivno liječiti odgovarajućim antibioticima do 2 tjedna nakon cijepljenja.

Praćenje bolesnika radi otkrivanja ozbiljnih infekcija

Cijepljenje možda neće biti dovoljno za sprječavanje ozbiljne infekcije. Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o prikladnoj primjeni antibiotika. Sve bolesnike potrebno je nadzirati radi otkrivanja ranih znakova infekcija uzrokovanih inkapsuliranim bakterijama uključujući Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae, odmah ocijeniti sumnja li se na infekciju te započeti liječenje odgovarajućim antibioticima, ako je potrebno. Potrebno je informirati bolesnike o tim znakovima i simptomima i o koracima za hitno traženje medicinske pomoći. Liječnici moraju razgovarati s bolesnicima o koristima i rizicima terapije pegcetakoplanom.

Preosjetljivost

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti. Ako se javi teška reakcija preosjetljivosti (uključujući anafilaksiju), infuzija pegcetakoplana mora se odmah prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje.

Reakcije na mjestu injekcije

Uz supkutanu primjenu pegcetakoplana prijavljene su reakcije na mjestu injekcije (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno odgovarajuće uvježbati za pravilnu tehniku injiciranja.

4

Laboratorijsko praćenje PNH-a

Bolesnike s PNH-om koji primaju pegcetakoplan, potrebno je redovito pratiti radi otkrivanja znakova i simptoma hemolize, što uključuje mjerenje razina LDH, te može biti potrebna prilagodba doze unutar preporučenog rasporeda doziranja (vidjeti dio 4.2).

Utjecaj na laboratorijske testove

Moguća je interferencija između pegcetakoplana i reagensa sa silicijevim dioksidom u setovima pretraga koagulacije što rezultira produženim aktiviranim parcijalnim tromboplastinskim vremenom (aPTV) te je stoga potrebno izbjegavati primjenu reagensa sa silicijevim dioksidom u setovima pretraga koagulacije.

Prestanak liječenja PNH-a

Ako bolesnici s PNH-om prekinu liječenje pegcetakoplanom, potrebno ih je pažljivo nadzirati radi otkrivanja znakova i simptoma ozbiljne intravaskularne hemolize. Ozbiljna intravaskularna hemoliza otkriva se povišenim razinama LDH zajedno s naglim smanjenjem broja PNH klonalnih stanica ili hemoglobina ili ponovnom pojavom simptoma poput umora, hemoglobinurije, bola u abdomenu, dispneje, velikog štetnog krvožilnog događaja (uključujući trombozu), disfagije ili erektilne disfunkcije. Ako je nužno prekinuti primjenu ovog lijeka, potrebno je razmotriti drugu terapiju. Ako se nakon prekida primjene lijeka javi ozbiljna hemoliza, razmotrite sljedeće postupke/liječenje: transfuziju krvi (koncentrirani eritrociti), eksangvinotransfuziju (engl. exchange transfusion), primjenu antikoagulansa i kortikosteroida. Bolesnike se mora pažljivo pratiti tijekom najmanje 8 tjedana nakon posljednje doze, što predstavlja više od 5 poluvijekova ovog lijeka, kako bi se omogućila eliminacija lijeka iz organizma (vidjeti dio 5.2) i otkrivanje ozbiljne hemolize i drugih reakcija. Osim toga, potrebno je razmotriti postupni prekid primjene lijeka.

Kontracepcija u žena reproduktivne dobi

Preporučuje se da žene reproduktivne dobi koriste učinkovite kontracepcijske metode za sprječavanje trudnoće tijekom liječenja pegcetakoplanom i još tijekom najmanje 8 tjedana nakon zadnje doze pegcetakoplana (vidjeti dio 4.6).

Nakupljanje polietilenglikola (PEG)

ASPAVELI je PEG-iliran lijek. Nisu poznati potencijalni dugotrajni učinci nakupljanja PEG-a u bubrezima, koroidnom pleksusu mozga i drugim organima (vidjeti dio 5.3). Preporučuju se redovite laboratorijske pretrage funkcije bubrega.

Edukacijski materijali

Svi liječnici koji namjeravaju propisivati lijek ASPAVELI, moraju dobiti edukacijski materijal za liječnika i biti upoznati s njegovim sadržajem. Liječnici moraju razgovarati s bolesnicima i objasniti im koristi i rizike terapije lijekom ASPAVELI i dati im informacijski paket za bolesnika i karticu za bolesnika. Bolesnika je potrebno uputiti da odmah potraži hitnu medicinsku pomoć ako razvije bilo kakve znakove ili simptome ozbiljne infekcije ili preosjetljivosti tijekom terapije lijekom ASPAVELI, a naročito one koji upućuju na infekciju inkapsuliranim bakterijama.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom Sadržaj sorbitola

ASPAVELI 1080 mg sadrži 820 mg sorbitola u jednoj bočici.

Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju uzimati/primiti ovaj lijek.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Na temelju in vitro podataka, pegcetakoplan ima nizak potencijal za kliničke interakcije s lijekovima.

5

Žene reproduktivne dobi

Preporučuje se da žene reproduktivne dobi koriste učinkovite kontracepcijske metode za sprječavanje trudnoće tijekom liječenja pegcetakoplanom i još tijekom najmanje 8 tjedana nakon zadnje doze pegcetakoplana. Za žene koje planiraju trudnoću, primjena pegcetakoplana može se razmotriti nakon ocjene rizika i koristi (vidjeti dio Trudnoća).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni pegcetakoplana u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti pegcetakoplan tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pegcetakoplan u majčino mlijeko. Nije poznat potencijal za apsorpciju i štetne učinke na dojenu dojenčad. Podaci iz ispitivanja na životinjama ukazuju na nisko izlučivanje (manje od 1 %, nije farmakološki značajno) pegcetakoplana u mlijeko majmuna (vidjeti dio 5.3). Nije vjerojatno da bi dojena dojenčad mogla biti klinički značajno izložena lijeku.

Preporučuje se prekinuti dojenje tijekom liječenja pegcetakoplanom.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o utjecaju pegcetakoplana na plodnost životinja ili u ljudi. U ispitivanjima toksičnosti nije bilo mikroskopskih abnormalnosti na reproduktivnim organima mužjaka i ženki majmuna (vidjeti dio 5.3).

ASPAVELI ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih pegcetakoplanom bile su reakcije na mjestu injekcije: eritem na mjestu injekcije, pruritus na mjestu injekcije, oticanje na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije, stvaranje modrice na mjestu injekcije. Ostale nuspojave prijavljene u više od 10 % bolesnika tijekom kliničkih ispitivanja bile su infekcije gornjih dišnih puteva, proljev, hemoliza, bol u abdomenu, glavobolja, umor, pireksija, kašalj, infekcije mokraćnog sustava, komplikacije povezane s cijepljenjem, bol u ekstremitetima, omaglica, artralgija i bol u leđima. Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave bile su hemoliza i sepsa.

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 prikazuje nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima s pegcetakoplanom u bolesnika s PNH-om i nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

6

Tablica 1: Nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima1 i nakon stavljanja lijeka u promet

7

903732-2606687MedDRA klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često eritem na mjestu injekcije pruritus na mjestu injekcije oticanje na mjestu injekcije stvaranje modrice na mjestu injekcije umor pireksija bol na mjestu injekcije često reakcija na mjestu injekcije induracija na mjestu injekcije Pretrage često porast razine alanin aminotransferaze povišen bilirubin Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije vrlo često komplikacije povezane s cijepljenjem4 1Ispitivanja APL2-308, APL2-302, APL2-202, APL2-CP-PNH-204 i APL-CP0514 u bolesnika s PNH-om. Kada je to prikladno, medicinski slični pojmovi grupirani su na temelju sličnog medicinskog koncepta. 2Sepsa uključuje jedan slučaj septičkog šoka.

3Procjena iz oba klinička ispitivanja i razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. 4Komplikacije povezane s cijepljenjem odnosile su se na obavezna cijepljenja.

Opis odabranih nuspojava Infekcije

Na temelju mehanizma djelovanja, primjena pegcetakoplana može potencijalno povećati rizik od infekcija, naročito infekcija uzrokovanih inkapsuliranim bakterijama uključujući Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipa A, C, W, Y i B te Haemophilus influenzae (vidjeti dio 4.4). Tijekom ispitivanja APL2-302 nije bila zabilježena nijedna ozbiljna infekcija uzrokovana inkapsuliranim bakterijama. U 48 bolesnika se tijekom ispitivanja pojavila neka infekcija. Najčešće infekcije u bolesnika liječenih pegcetakoplanom u ispitivanju APL2-302 bile su infekcije gornjih dišnih puteva (28 slučajeva, 35 %). Većina infekcija zabilježenih u bolesnika liječenih pegcetakoplanom tijekom ispitivanja APL2-302 nije bila ozbiljna, a po intenzitetu je uglavnom bila blaga. U 10 bolesnika razvile su se infekcije, prijavljene kao ozbiljne, uključujući i jednog bolesnika koji je umro zbog bolesti COVID-19. Najčešće ozbiljne infekcije bile su sepsa (3 slučaja) (što je dovelo do prekida primjene pegcetakoplana u jednog bolesnika) i gastroenteritis (3 slučaja), koje su se povukle u svim slučajevima. U 11 bolesnika se tijekom ispitivanja APL2-308 pojavila neka infekcija. Sve infekcije, osim jedne, prijavljene su kao blage ili umjerene po intenzitetu. U jednog bolesnika s infekcijom razvio se septički šok sa smrtnim ishodom.

Hemoliza

U bolesnika liječenih pegcetakoplanom tijekom ispitivanja APL2-302 prijavljeno je 19 slučajeva hemolize. Sedam slučajeva prijavljeno je kao ozbiljno te, u pet slučajeva došlo je do prekida primjene pegcetakoplana, a u 10 bolesnika povećana je doza pegcetakoplana. Tijekom ispitivanja APL2-308 u bolesnika liječenih pegcetakoplanom zabilježena su 3 slučaja hemolize. Nijedan od tih slučajeva nije prijavljen kao ozbiljan niti je doveo do prekida primjene pegcetakoplana. U sva 3 bolesnika povećana je doza pegcetakoplana.

Imunogenost

Incidencija protutijela na lijek (serokonverzija ili porast titra u odnosu na prethodnu razinu) bila je niska, a kada su protutijela bila prisutna, nisu imala zamjetan utjecaj na farmakokinetiku/farmakodinamiku, djelotvornost niti sigurnosni profil pegcetakoplana. Tijekom ispitivanja APL2-302 i APL2-308, u 3 od 126 bolesnika izloženih pegcetakoplanu potvrđena je prisutnost protutijela na peptide pegcetakoplana. Sva 3 bolesnika također su imala pozitivan nalaz za neutralizirajuća protutijela. Pojava neutralizirajućih protutijela nije imala vidljiv utjecaj na farmakokinetiku ni na kliničku djelotvornost. Osamnaest od 126 bolesnika razvilo je anti-PEG protutijela. U 9 bolesnika došlo je do serokonverzije, a u 9 do porasta titra izazvanog liječenjem.

8

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322833900684482853Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Dosad nije prijavljen nijedan slučaja predoziranja. U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika radi otkrivanja bilo kakvih znakova ili simptoma nuspojava te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori komplementa, ATK oznaka: L04AJ03

Mehanizam djelovanja

Pegcetakoplan je simetrična molekula sastavljena od dva identična pentadekapeptida kovalentno vezana za krajeve linearne molekule PEG od 40 kDa. Peptidni dijelovi vežu se za komplement C3 i vrše široku inhibiciju kaskade komplementa. Dio molekule koji čini PEG od 40 kDa poboljšava topljivost i produžava vrijeme zadržavanja u tijelu nakon primjene lijeka.

Pegcetakoplan se velikim afinitetom veže za protein komplementa C3 i njegov aktivacijski fragment C3b te tako regulira cijepanje proteina C3 i stvaranje nizvodnih efektora aktivacije komplementa. U PNH-u je ekstravaskularna hemoliza olakšana opsonizacijom fragmentom C3b dok je intravaskularna hemoliza posredovana nizvodnim kompleksom koji napada membranu (engl. membrane attack complex, MAC). Pegcetakoplan vrši široku regulaciju kaskade komplementa djelovanjem na stvaranje fragmenta C3b i kompleksa MAC i time kontrolira mehanizme koji dovode do ekstravaskularne i intravaskularne hemolize.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanju APL2-302 u skupini liječenoj pegcetakoplanom, srednja vrijednost koncentracije C3 povećala se s 0,94 g/l na početku ispitivanja na 3,83 g/l u 16. tjednu i održala se na toj razini sve do 48. tjedna. U ispitivanju APL2-308, srednja vrijednost koncentracije C3 povećala se s 0,95 g/l na početku ispitivanja na 3,56 g/l u 26. tjednu.

U ispitivanju APL2-302, srednja vrijednost postotka PNH tipa II + III eritrocita povećala se sa 66,80 % na početku ispitivanja na 93,85 % u 16. tjednu i održala se na toj razini sve do 48. tjedna. U

ispitivanju APL2-308, srednja vrijednost postotka PNH tipa II + III eritrocita povećala se s 42,4 % na početku ispitivanja na 90,0 % u 26. tjednu.

U ispitivanju APL2-302, srednja vrijednost postotka PNH tipa II + III eritrocita s nakupljanjem proteina C3 smanjila se sa 17,73 % na početku ispitivanja na 0,20 % u 16. tjednu i održala se na toj razini sve do 48. tjedna. U ispitivanju APL2-308, srednja vrijednost postotka PNH tipa II + III eritrocita s nakupljanjem proteina C3 smanjila se s 2,85 % na početku ispitivanja na 0,09 % u

26. tjednu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost primjene pegcetakoplana u bolesnika s PNH-om bila je ocijenjena u dva otvorena, randomizirana, kontrolirana ispitivanja faze 3: u bolesnika koji su prethodno primali inhibitor komplementa u ispitivanju APL2-302 i u bolesnika koji prethodno nisu primali inhibitor komplementa u ispitivanju APL2-308. U oba ispitivanja doza pegcetakoplana bila je 1080 mg dvaput tjedno. Doza se, po potrebi, mogla prilagoditi na 1080 mg svaka 3 dana.

9

Ispitivanje u odraslih bolesnika koji su prethodno primali inhibitor komplementa (APL2-302)

U ispitivanju APL2-302 je nakon otvorenog, randomiziranog, 16-tjednog razdoblja kontroliranog aktivnim komparatorom slijedilo 32-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. U ovo ispitivanje uključeni su bolesnici s PNH-om koji su bili liječeni stabilnom dozom ekulizumaba tijekom najmanje prethodna 3 mjeseca i čije su razine hemoglobina bile < 10,5 g/dl. Pogodni bolesnici bili su uključeni u 4-tjedno uvodno razdoblje tijekom kojeg su primali 1080 mg pegcetakoplana supkutano dvaput tjedno uz svoju trenutnu dozu ekulizumaba. Bolesnici su potom bili randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali bilo 1080 mg pegcetakoplana dvaput tjedno bilo svoju trenutnu dozu ekulizumaba tijekom 16-tjednog kontroliranog razdoblja nakon randomizacije. Randomizacija je bila stratificirana na temelju broja transfuzija koncentriranih eritrocita unutar 12 mjeseci prije dana -28 (< 4; ≥ 4) i broja trombocita pri probiru (< 100 000/mm3; ≥ 100 000/mm3). Bolesnici koji su završili kontrolirano razdoblje nakon randomizacije ušli su u razdoblje otvorenog liječenja tijekom kojeg su svi primali pegcetakoplan u trajanju do 32 tjedna (bolesnici koji su tijekom kontroliranog razdoblja nakon randomizacije primali ekulizumab prije prelaska na monoterapiju pegcetakoplanom prošli su 4-tjedno uvodno razdoblje).

Mjere primarnog i sekundarnog ishoda djelotvornosti procijenjene su u 16. tjednu. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je promjena razine hemoglobina od početne vrijednosti do 16. tjedna od randomizacije. Početna vrijednost bila je definirana kao prosjek mjerenja prije prve doze pegcetakoplana (na početku uvodnog razdoblja). Ključne mjere sekundarnog ishoda djelotvornosti bile su izbjegavanje transfuzije, definirano kao udio bolesnika kojima nije bila potrebna transfuzija tijekom kontroliranog razdoblja nakon randomizacije te promjena apsolutnog broja retikulocita (ABR), razine LDH i rezultata na ljestvici FACIT-umor (engl. FACIT-Fatigue scale) od početne vrijednosti do

16. tjedna.

U uvodno razdoblje uključilo se ukupno 80 bolesnika. Na kraju razdoblja uhodavanja svih 80 bolesnika je bilo randomizirano, 41 bolesnik u skupinu koja će primati pegcetakoplan, a 39 bolesnika u skupinu koja će primati ekulizumab. Demografske karakteristike i početne

karakteristike bolesti bile su općenito dobro uravnotežene između liječenih skupina (vidjeti tablicu 2). Ukupno je 38 bolesnika u skupini liječenoj pegcetakoplanom i 39 bolesnika u skupini liječenoj ekulizumabom završilo 16-tjedno kontrolirano razdoblje nakon randomizacije i nastavilo s otvorenim razdobljem od 32 tjedna. Ukupno je 12 od 80 bolesnika (15 %) prekinulo terapiju pegcetakoplanom zbog nuspojava. Prema protokolu je u 15 bolesnika doza prilagođena na 1080 mg svaka 3 dana. Korist je procijenjena u 12 bolesnika, a 8 od 12 bolesnika imalo je koristi od prilagodbe doze.

10

Tablica 2: Početni demografski podaci i karakteristike bolesnika u ispitivanju APL2-302

*FACIT-umor mjeri se na ljestvici od 0-52, pri čemu veće vrijednosti ukazuju na manji umor.

Pegcetakoplan je bio superioran u odnosu na ekulizumab za mjeru primarnog ishoda promjene razine hemoglobina od početne vrijednosti (P < 0,0001).

900429322691Promjena od početne vrijednosti hemoglobina (g/dl) Slika 1. Prilagođena srednja vrijednost promjene hemoglobina (g/dl) od početne vrijednosti do 16. tjedna u ispitivanju APL2-302

2. tjedan 4. tjedan 6. tjedan 8. tjedan 12. tjedan 16. tjedan Posjet radi analize

Liječenje pegcetakoplan ekulizumab

Dokazana je neinferiornost za ključne mjere sekundarnog ishoda izbjegavanja transfuzije i promjene apsolutnog broja retikulocita od početne vrijednosti.

11

Nije se pokazala neinferiornost za promjenu od početne vrijednosti LDH.

Zbog hijerarhijskog testiranja nije provedeno formalno statističko testiranje za promjenu od početne vrijednosti rezultata na ljestvici FACIT-umor.

Prilagođene srednje vrijednosti, razlika u liječenju, intervali pouzdanosti i provedene statističke analize za ključne mjere sekundarnog ishoda prikazane su na slici 2.

892810162241Slika 2. Analiza ključnih mjera sekundarnog ishoda u ispitivanju APL2-302

Pegcetakoplan Ekulizumab (n=41) (n=39)

Razlika Neinferiornost (95 % CI)

izbjegavanje transfuzije, n (%)

promjena od početne vrijednosti retikulocita, 109/L

LS srednja vrijednost (SE)

promjena od početne vrijednosti LDH; U/L

LS srednja vrijednost (SE)

favorizira ekulizumab

favorizira pegcetakoplan

favorizira pegcetakoplan

favorizira ekulizumab

63 % (48 %, 77 %)

da

da

ne

promjena od početne vrijednosti zbroja FACIT-umora

LS srednja vrijednost (SE)

favorizira pegcetakoplan

favorizira ekulizumab

favorizira ekulizumab

favorizira pegcetakoplan

nije ispitano

za svaku mjeru ishoda prikazana je granica neinferiornosti za svaki parametar

razlika između pegcetakoplana i ekulizumaba

95% CI

Rezultati svih suportivnih analiza primarne i sekundarnih mjera ishoda, uključujući sve opažene rezultate uz uključene podatke nakon transfuzije, bili su usporedivi.

Normalizacija hemoglobina u 16. tjednu bila je postignuta u 34 % bolesnika u skupini liječenoj pegcetakoplanom naspram 0 % u skupini liječenoj ekulizumabom. Normalizacija LDH-a bila je postignuta u 71 % bolesnika u skupini liječenoj pegcetakoplanom naspram 15 % u skupini liječenoj ekulizumabom.

Ukupno je 77 bolesnika ušlo u 32-tjedno razdoblje otvorenog liječenja tijekom kojeg su svi bolesnici primali pegcetakoplan, što je dovelo do izloženosti koja je ukupno trajala do 48 tjedana. Rezultati u 48. tjednu općenito su odgovarali onima u 16. tjednu i potvrdili održanu djelotvornost.

Ispitivanje u odraslih bolesnika koji prethodno nisu primali inhibitor komplementa (APL2-308) Ispitivanje APL2-308 bilo je otvoreno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje u koje su uključeni bolesnici s PNH-om koji u 3 mjeseca prije uključenja nisu bili liječeni nijednim inhibitorom komplementa, a imali su razine hemoglobina ispod donje granice normale. Pogodni bolesnici bili su randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala pegcetakoplan i skupinu koja je primala potporno liječenje (npr. transfuzije, kortikosteroide, suplementaciju željezom, folatima i

vitaminom B12), a koja je služila kao kontrolna skupina tijekom razdoblja liječenja od 26 tjedana.

Randomizacija je bila stratificirana na temelju broja transfuzija koncentriranih eritrocita unutar

12 mjeseci prije dana -28 (< 4; ≥ 4). U bilo kojem trenutku tijekom ispitivanja, bolesnici dodijeljeni u kontrolnu skupinu kojima se razina hemoglobina snizila za ≥ 2 g/dl od početne vrijednosti ili oni u kojih je došlo do tromboembolijskog događaja povezanog s PNH-om mogli su prema planu ispitivanja prijeći u skupinu koja je primala pegcetakoplan i ostati u njoj do kraja ispitivanja.

12

Ukupno su randomizirana 53 bolesnika, njih 35 u skupinu koja je primala pegcetakoplan i njih 18 u kontrolnu skupinu. Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti bile su općenito dobro uravnotežene između liječenih skupina. Srednja vrijednost dobi u skupini liječenoj pegcetakoplanom bila je 42,2 godine, a u kontrolnoj skupini 49,1 godinu. Srednja vrijednost broja transfuzija koncentrata eritrocita tijekom 12 mjeseci prije probira bila je 3,9 u skupini liječenoj pegcetakoplanom i 5,1 u kontrolnoj skupini. Pet bolesnika u svakoj skupini (14,3 % u skupini liječenoj pegcetakoplanom i 27,8 % u kontrolnoj skupini) imalo je aplastičnu anemiju u anamnezi. Ostale početne vrijednosti bile su sljedeće: srednja vrijednost početnih razina hemoglobina (skupina liječena pegcetakoplanom:

9,4 g/dl naspram kontrolnoj skupini: 8,7 g/dl), ABR (skupina liječena pegcetakoplanom: 230,2 × 109/l naspram kontrolnoj skupini: 180,3 × 109/l), LDH (skupina liječena pegcetakoplanom: 2151,0 U/l naspram kontrolnoj skupini: 1945,9 U/l) i broj trombocita (skupina liječena pegcetacoplanom:

191,4 × 109/l naspram kontrolnoj skupini: 125,5 × 109/l). Jedanaest od 18 bolesnika randomiziranih u kontrolnu skupinu prešlo je u skupinu koja je primala pegcetakoplan jer im se razina hemoglobina snizila za ≥ 2 g/dl od početne vrijednosti. Od 53 randomizirana bolesnika, njih 52 (97,8 %) primilo je profilaktičku antibiotsku terapiju u skladu s lokalnim smjernicama za propisivanje.

Mjere primarnog i sekundarnog ishoda djelotvornosti procijenjene su u 26. tjednu. Dvije koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bile su stabilizacija razine hemoglobina, definirana kao izbjegavanje smanjenja koncentracije hemoglobina za > 1 g/dl od početne vrijednosti bez primjene transfuzije, i promjena koncentracije LDH od početne vrijednosti.

U skupini liječenoj pegcetakoplanom, 30 od 35 bolesnika (85,7 %) postiglo je stabilizaciju razine hemoglobina naspram 0 bolesnika u kontrolnoj skupini. Prilagođena razlika između skupine koja je primala pegcetakoplan i kontrolne skupine bila je 73,1 % (95 % CI; 57,2 % do 89,0 %; p < 0,0001).

Srednja vrijednost (standardna pogreška [engl. standard error, SE]) promjena koncentracije LDH u odnosu na početnu vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata (engl. least square, LS) u

26. tjednu bila je 1870 U/l u skupini liječenoj pegcetakoplanom naspram -400 U/l u kontrolnoj skupini (p < 0,0001). Razlika između skupine liječene pegcetakoplanom i kontrolne skupine bila je -1470

(95 % CI; -2113 do -827). Razlike u liječenju između skupine liječene pegcetakoplanom i kontrolne skupine bile su očite u 2. tjednu i održale su se do 26. tjedna (slika 3). Koncentracije LDH u kontrolnoj skupini ostale su povišene.

Slika 3. Srednja vrijednost (± SE) koncentracije LDH (U/l) tijekom vremena po terapijskim skupinama u ispitivanju APL2-308

819150-101150Srednja vrijednost (±SE) LDH (U/l) pegcetakoplan kontrolna skupina

GGN

pegcetakoplan kontrolna skupina

Posjet radi analize

13

Za odabrane ključne mjere sekundarnog ishoda djelotvornosti, koje su uključivale odgovor hemoglobina u odsutnosti transfuzija, promjenu razine hemoglobina i promjenu ABR-a, pokazala se značajna razlika za skupinu liječenu pegcetakoplanom naspram kontrolne skupine (tablica 3).

Tablica 3: Analiza ključnih mjera sekundarnog ishoda u ispitivanju APL2-308

903732-1911458Parametar Pegcetakoplan (N = 35) Kontrolna skupina (N = 18) Razlika (95 % CI) p-vrijednost Odgovor hemoglobina u odsutnosti transfuzijaa n (%) 25 (71 %) 1 (6 %) 54 % (34 %; 74 %) p < 0,0001 Promjena razine hemoglobina od početne vrijednosti do 26. tjedna (g/dl) srednja vrijednost LS (SE) 2,9 (0,38) 0,3 (0,76) 2,7 (1,0; 4,4) Promjena ABR-a od početne vrijednosti do 26. tjedna (109/l) srednja vrijednost LS (SE) -123 (9,2) -19 (25,2) -104 (-159; -49) a Odgovor hemoglobina je bio definiran kao povećanje razine hemoglobina ≥ 1 g/dl od početne vrijednosti u 26. tjednu.

ABR = apsolutni broj retikulocita; CI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; LS = metoda najmanjih kvadrata; SE = standardna pogreška

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ASPAVELI u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Pegcetakoplan se primjenjuje supkutanom infuzijom i nakon jednokratne supkutane doze u zdravih dobrovoljaca postupno se apsorbira u sistemsku cirkulaciju uz medijan Tmax između 108 i 144 sata (4,5 do 6,0 dana). Serumske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon davanja doze od

1080 mg dvaput tjedno u bolesnika s PNH-om postignute su približno 4 do 6 tjedana nakon prve doze. U bolesnika koji su prethodno primali inhibitor komplementa (ispitivanje APL2-302) geometrijska sredina (% CV) serumskih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bila je u rasponu između

655 (18,6 %) i 706 (15,1 %) µg/ml u bolesnika liječenih tijekom 16 tjedana. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika (n=22) koji su nastavili primati pegcetakoplan do 48. tjedna iznosile su 623 µg/ml (39,7 %), što upućuje na održanu terapijsku koncentraciju pegcetakoplana tijekom svih 48 tjedana. U bolesnika koji prethodno nisu primali inhibitor komplementa (ispitivanje APL2-308) geometrijska sredina (% CV) serumskih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže u 26. tjednu bila je 744 µg/ml (25,5 %) uz doziranje dvaput tjedno. Bioraspoloživost supkutane doze pegcetakoplana procijenjena je na 76 % na temelju analize populacijske farmakokinetike.

Distribucija

Prosječna vrijednost (% CV) volumena distribucije pegcetakoplana iznosi približno 3,98 l (32 %) u bolesnika s PNH-om na temelju analize populacijske farmakokinetike.

Metabolizam/eliminacija

S obzirom na njegovu strukturu pegiliranog peptida, očekuje se metabolizam pegcetakoplana kataboličkim putevima i njegova razgradnja do malih peptida, aminokiselina i PEG-a. Rezultati ispitivanja pomoću radioobilježavanja na cynomolgus majmunima ukazuju da je primarni put eliminacije obilježenog peptidnog dijela izlučivanje putem urina. Iako eliminacija PEG-a nije ispitivana, poznato je da se odvija bubrežnim izlučivanjem.

Pegcetakoplan nije pokazao inhibiciju niti indukciju ispitivanih izoformi enzima CYP što je dokazano rezultatima in vitro ispitivanja. Pegcetakoplan nije ni supstrat ni inhibitor prijenosnika za unos ili efluks u ljudi.

14

Nakon višekratnog supkutanog doziranja pegcetakoplana u bolesnika s PNH-om, prosječna vrijednost (% CV) klirensa je 0,015 l/h (30 %), a medijan efektivnog poluvijeka eliminacije (t1/2) je 8,6 dana prema procjeni analizom populacijske farmakokinetike.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost pegcetakoplanu povećava se ovisno o dozi za raspon od 45 do 1440 mg.

Posebne populacije

Na temelju analize populacijske farmakokinetike nije uočen utjecaj dobi (19 - 81 godina), rase ili spola na farmakokinetiku pegcetakoplana.

Predviđa se da će bolesnici s tjelesnom težinom od 50 kg imati približno 20 % veću prosječnu koncentraciju u stanju dinamičke ravnoteže u usporedbi s referentnim bolesnikom od 70 kg. Za bolesnike s tjelesnom težinom od 40 kg predviđa se da će imati 45 % veću prosječnu koncentraciju. Za bolesnike s tjelesnom težinom manjom od 50 kg dostupni su minimalni podaci o sigurnosnom profilu pegcetakoplana.

Starije osobe

Iako u ovim ispitivanjima nisu opažene očite razlike povezane s dobi, broj bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nije dovoljan za prosudbu je li njihov odgovor drukčiji u odnosu na mlađe bolesnike. Vidjeti dio 4.2.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju 8 bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, definiranim klirensom kreatinina (CrCl) manjim od 30 ml/min prema Cockcroft-Gaultovoj formuli (pri čemu je 4 bolesnika imalo vrijednosti manje od 20 ml/min), oštećenje funkcije bubrega nije imalo utjecaj na farmakokinetiku jednokratne doze od 270 mg pegcetakoplana. Postoje minimalni podaci o bolesnicima s PNH-om i oštećenjem funkcije bubrega koji su primali kliničku dozu od 1080 mg dvaput tjedno. Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni pegcetakoplana u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza. Vidjeti dio 4.2.

In vitro i in vivo toksikološki podaci nisu otkrili toksičnost od posebnog značaja za ljude. Učinci opaženi na životinjama pri razinama izloženosti sličnim razinama kliničke izloženosti opisani su u nastavku. Ovi učinci nisu opaženi u kliničkim ispitivanjima.

Reprodukcija u životinja

Liječenje skotnih cynomolgus majmuna supkutanom dozom od 28 mg/kg/dan pegcetakoplana

(2,9 puta veća koncentracija od Cmax u ljudi u stanju dinamičke ravnoteže) tijekom cijele gestacije sve do okota rezultiralo je statistički značajno većim brojem abortusa ili mrtvorođenčadi. Nije uočena maternalna toksičnost niti teratogeni učinci na potomcima okoćenima u terminu. Osim toga, nisu opaženi učinci na razvoj mladunčadi do 6 mjeseci nakon okota. Sistemska izloženost pegcetakoplanu otkrivena je u fetusa majmuna liječenih dozom od 28 mg/kg/dan u razdoblju od organogeneze do kraja drugog trimestra, ali je izloženost bila minimalna (manje od 1 %, nije farmakološki značajno).

Kancerogenost

Nisu provedena dugoročna ispitivanja kancerogenosti pegcetakoplana na životinjama.

Genotoksičnost

Pegcetakoplan nije bio mutagen kada je testiran in vitro (Amesovim) testovima povratnih mutacija u bakterija i nije bio genotoksičan u in vitro testu na humanim TK6 stanicama niti u in vivo mikronukleus testu na miševima.

15

Toksikologija u životinja

Provedena su ispitivanja ponovljenih doza na kunićima i cynomolgus majmunima sa svakodnevnom supkutanom primjenom doza pegcetakoplana do 7 puta većih od doze u ljudi (1080 mg dvaput tjedno). Histološki nalazi u obje vrste uključivali su o dozi ovisnu vakuolizaciju epitela i infiltrate vakuoliziranih makrofaga u raznim tkivima. Ti su nalazi bili povezani s velikim kumulativnim dozama dugolančanog PEG-a u drugim pegiliranim lijekovima na tržištu, nisu imali kliničke posljedice i nisu se smatrali štetnima. U ispitivanjima primjene pegcetakoplana na životinjama reverzibilnost nije bila dokazana nakon jednog mjeseca, a duža razdoblja nisu bila ocijenjena. Podaci iz literature ukazuju na reverzibilnost PEG vakuola.

Mikroskopskom analizom u obiju je vrsta pri izloženostima (Cmax i AUC) manjim ili usporedivim s onima pri primjeni doze u ljudi opažena degeneracija bubrežnih tubula koja je bila minimalna i neprogresivna između 4. tjedna i 9. mjeseca svakodnevne primjene pegcetakoplana. Iako u životinja nisu bili opaženi očiti znakovi bubrežne disfunkcije, klinički značaj i funkcijske posljedice ovih nalaza nisu poznati.

sorbitol (E 420)

ledena acetatna kiselina natrijev acetat trihidrat

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

30 mjeseci.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Bočica od stakla tipa I s čepom (klorobutil ili bromobutil) i zatvaračem (aluminij) s flip-off kapicom (polipropilen) koja sadrži sterilnu otopinu od 54 mg/ml.

Svako jednostruko pakiranje sadrži 1 bočicu.

Višestruko pakiranje sadrži 8 bočica (8 pakiranja po 1).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

ASPAVELI se isporučuje kao otopina spremna za uporabu koja dolazi u bočicama za jednokratnu primjenu. Budući da otopina ne sadrži konzervans, ovaj lijek mora se infudirati odmah nakon pripreme štrcaljke.

16

ASPAVELI je bistra, bezbojna do blago žućkasta vodena otopina. Ne smije se primijeniti ako tekućina izgleda zamućeno, sadrži čestice ili je tamnožuta.

Uvijek ostaviti bočicu da dosegne sobnu temperaturu tijekom približno 30 minuta prije primjene.

Ukloniti zaštitnu flip-off kapicu s bočice kako bi se moglo pristupiti sredini sivog gumenog čepa na bočici. Obrisati čep nekorištenom gazom natopljenom alkoholom i pustiti ga da se osuši. Ne primjenjivati ako zaštitna flip-off kapica nedostaje ili je oštećena.

Opcija 1: Ako se koristi naprava za prijenos bez igle (poput adaptera za bočicu), slijediti upute proizvođača naprave.

Opcija 2: Ako se za prijenos koriste igla i štrcaljka, slijediti upute u nastavku:

· Sterilnu iglu za prijenos pričvrstiti na sterilnu štrcaljku.

· Izvući klip kako bi se štrcaljka napunila zrakom, oko 20 ml.

· Držati bočicu u uspravnom položaju. Ne okretati bočicu naopako.

· Iglu za prijenos pričvršćenu na štrcaljku napunjenu zrakom gurnuti kroz središnji dio čepa na bočici.

· Vrh igle za prijenos ne smije biti u otopini kako bi se izbjegao nastanak mjehurića.

· Nježno potisnuti zrak iz štrcaljke u bočicu. To će ubrizgati zrak iz štrcaljke u bočicu.

· Preokrenuti bočicu.

· Dok je vrh igle za prijenos u otopini, polako povući klip kako bi se sva tekućina uvukla u štrcaljku.

· Iglu za prijenos na napunjenoj štrcaljki izvući iz bočice.

· Ne vraćati kapicu na iglu za prijenos. Odviti iglu i baciti je u spremnik za oštre predmete.

Za pripremu perfuzora i cjevčica za infuziju, slijediti upute proizvođača uređaja.

Moguća područja za infuziju uključuju područje abdomena, bedara, bokova ili nadlaktica. Svaki put za infuziju odaberite drugo mjesto. Ako se infuzija primjenjuje u više mjesta, ona moraju biti međusobno udaljena najmanje 7,5 cm.

Uobičajeno trajanje infuzije je približno 30 minuta (ako se daje u dva mjesta) ili približno 60 minuta (ako se daje u jedno mjesto).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je ASPAVELI

ASPAVELI je lijek koji sadrži djelatnu tvar pegcetakoplan. Pegcetakoplan je dizajniran tako da se veže za protein komplementa C3 koji je dio obrambenog sustava tijela pod nazivom sustav komplementa. Pegcetakoplan sprječava imunosni sustav tijela da uništava crvene krvne stanice.

Za što se koristi ASPAVELI

ASPAVELI se koristi za liječenje odraslih bolesnika s bolešću pod nazivom paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) koji zbog te bolesti imaju anemiju.

U bolesnika s PNH-om sustav komplementa je pretjerano aktivan i napada njihove crvene krvne stanice, što može dovesti do niskog broja crvenih krvnih stanica (anemija), umora, otežanog funkcioniranja, bola, bola u trbuhu, tamne mokraće, nedostatka zraka, otežanog gutanja, erektilne disfunkcije i krvnih ugrušaka. Vezanjem za protein C3 i njegovim blokiranjem, ovaj lijek može zaustaviti sustav komplementa od napada na crvene krvne stanice i tako kontrolirati simptome bolesti. Za ovaj lijek je pokazano da povećava broj crvenih krvnih stanica (smanjuje anemiju) čime može ublažiti navedene simptome.

Nemojte primjenjivati ASPAVELI

- ako ste alergični na pegcetakoplan ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). - ako imate infekciju uzrokovanu takozvanim inkapsuliranim bakterijama.

- ako niste cijepljeni protiv bakterija Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite ASPAVELI.

Simptomi infekcije

Prije početka primjene lijeka ASPAVELI, obavijestite liječnika ako imate bilo kakvu infekciju.

Budući da je lijek usmjeren na sustav komplementa, koji je dio obrane tijela protiv infekcija, primjena ovog lijeka povećava rizik od infekcija, uključujući one uzrokovane takozvanim inkapsuliranim bakterijama poput Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis i Haemophilus influenzae. To su teške infekcije koje zahvaćaju nos, grlo i pluća ili ovojnice mozga te se mogu proširiti na krv i ostatak tijela.

Prije početka primjene lijeka ASPAVELI obratite se svom liječniku kako biste primili cjepivo protiv bakterija Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis i Haemophilus influenzae ako se dosad niste cijepili tim cjepivima. Ako ste se već cijepili tim cjepivima, možda ćete i dalje trebati dodatna cijepljenja prije početka primjene ovog lijeka. Ta je cijepljenja potrebno obaviti najmanje 2 tjedna prije početka terapije. Ako se ne možete cijepiti 2 tjedna unaprijed, Vaš će Vam liječnik propisati antibiotike radi smanjenja rizika od infekcije dok ne prođe 2 tjedna od cijepljenja. Nakon cijepljenja liječnik Vas može pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma infekcije.

Simptomi infekcije

Ako Vam se javi bilo koji od sljedećih simptoma, morate odmah obavijestiti liječnika: - glavobolja i vrućica

- vrućica i osip

- vrućica sa ili bez drhtanja ili zimice - nedostatak zraka

- brzi otkucaji srca (visoka srčana frekvencija) - ljepljiva, znojna koža

- glavobolja s ukočenim vratom ili ukočenim leđima - glavobolja s mučninom ili povraćanjem

- oči osjetljive na svjetlost

- bol u mišićima uz simptome nalik gripi - smetenost

- ekstremna bol ili nelagoda

Pobrinite se da se redovito cijepite. Također morate imati na umu da cjepiva smanjuju rizik od ozbiljnih infekcija, ali ne sprječavaju sve ozbiljne infekcije. U skladu s nacionalnim preporukama, liječnik može smatrati da trebate dodatne mjere za sprječavanje infekcije poput antibakterijskih lijekova.

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije se mogu javiti u nekih bolesnika. U slučaju teške alergijske reakcije, prekinite infuziju lijeka ASPAVELI i odmah potražite medicinsku pomoć. Teška alergijska reakcija može se očitovati kao otežano disanje, bol u prsnom košu ili stezanje u prsnom košu, i/ili osjećaj omaglice/nesvjestice, teški svrbež kože ili pojava uzdignuća na koži, oticanje lica, usnica, jezika i/ili grla što može uzrokovati otežano gutanje ili kolabiranje.

Reakcije na mjestu injekcije

Reakcije na mjestu injekcije opažene su kod primjene lijeka ASPAVELI. Prije samoprimjene lijeka morate proći kroz odgovarajuću obuku o pravilnoj tehnici injiciranja.

Laboratorijsko praćenje

Tijekom liječenja lijekom ASPAVELI Vaš će liječnik provoditi redovite kontrole, uključujući krvne pretrage za razine laktat dehidrogenaze (LDH) i pretrage za provjeru funkcije bubrega, te može prilagoditi Vašu dozu prema potrebi.

Utjecaj na laboratorijske testove

Kod testova koagulacije potrebno je izbjegavati primjenu reagenasa sa silicijevim dioksidom, jer to može rezultirati produženim aktiviranim parcijalnim tromboplastinskim vremenom (aPTV) koje ne odgovara stvarnom stanju.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci mlađoj od 18 godina jer za tu skupinu nema dostupnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti primjene.

Drugi lijekovi i ASPAVELI

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost Žene reproduktivne dobi

Nisu poznati učinci lijeka na nerođeno dijete. U žena koje mogu zatrudnjeti preporučuje se primjena učinkovitih metoda kontracepcije tijekom liječenja i još 8 tjedana nakon liječenja. Prije nego uzmete ovaj lijek obratite se svom liječniku za savjet.

Trudnoća/dojenje

Ne preporučuje se koristiti lijek ASPAVELI tijekom trudnoće i dojenja. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

ASPAVELI sadrži sorbitol

Sorbitol je izvor fruktoze. Ako Vam je liječnik rekao da Vi ne podnosite neke šećere ili ako Vam je dijagnosticirano nasljedno nepodnošenje fruktoze, rijetki nasljedni poremećaj kod kojeg bolesnik ne može razgraditi fruktozu, obratite se liječniku prije nego Vi uzmete ili primite ovaj lijek.

ASPAVELI sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Najmanje 2 tjedna prije početka liječenja ovim lijekom, liječnik će pregledati Vaš zdravstveni karton i možda će Vam dati jedno ili više cjepiva. Ako se ne možete cijepiti najmanje 2 tjedna prije početka liječenja lijekom ASPAVELI, Vaš će Vam liječnik propisati antibiotike radi smanjenja rizika od infekcije dok ne prođe 2 tjedna od cijepljenja.

Doza

Početna preporučena doza za odrasle s PNH-om je 1080 mg dvaput tjedno. Dozu primijenite dvaput tjedno, 1. dana i 4. dana u svakom tjednu liječenja.

Ako prelazite s drugog lijeka za PNH koji se naziva inhibitor C5 na liječenje lijekom ASPAVELI, lijek ASPAVELI morate uzimati uz trenutno propisanu dozu inhibitora C5 tijekom 4 tjedna. Nakon 4 tjedna morate prestati uzimati inhibitor C5.

Doza ili razmak između doza ne smije se mijenjati bez savjetovanja s liječnikom. Liječnik Vam može prilagoditi dozu na 1080 mg svaki treći dan (npr. 1. dan, 4. dan, 7. dan, 10. dan, 13. dan, i tako dalje) ako je to odgovarajuće. Ako mislite da ste propustili dozu, obratite se liječniku što je prije moguće.

Način i put primjene lijeka

ASPAVELI je namijenjen za davanje u obliku infuzije (dripa) pod kožu pomoću perfuzora (infuzijska pumpa sa štrcaljkom). Prvu dozu lijeka dat će Vam zdravstveni radnici u klinici ili bolnici. Ako će liječenje dobro napredovati, Vaš bi liječnik mogao s Vama razgovarati o mogućnosti da si sami dajete lijek kod kuće. Ako je to prikladno, zdravstveni radnik će Vas ili njegovatelja uvježbati za davanje infuzije.

Brzina(e) infuzije

Uobičajeno trajanje infuzije je približno 30 minuta ako se daje u 2 mjesta primjene ili približno 60 minuta ako se daje u 1 mjesto primjene. Infuziju je potrebno započeti odmah (i dovršiti unutar 2 sata od pripreme štrcaljke) nakon uvlačenja ovog lijeka u štrcaljku.

Upute za uporabu

Ako ste zaboravili primijeniti ASPAVELI

Ako propustite dozu, potrebno ju je primijeniti što je prije moguće, a potom uzmite sljedeću dozu prema planiranom rasporedu.

Ako prestanete primjenjivati ASPAVELI

PNH je doživotno stanje i stoga se očekuje da ćete dugo primjenjivati ovaj lijek. Ako želite prestati s primjenom lijeka, molimo Vas da se prvo obratite liječniku. Ako naglo prestanete uzimati lijek, postoji rizik da Vam se simptomi pogoršaju.

Ako Vam liječnik odluči prekinuti liječenje ovim lijekom, slijedite njegove upute o načinu prestanka. Vaš će Vas liječnik pažljivo pratiti tijekom najmanje 8 tjedana nakon prestanka liječenja radi otkrivanja mogućih znakova raspadanja crvenih krvnih stanica (hemolize) zbog PNH-a. Simptomi ili tegobe koji se mogu javiti zbog raspadanja crvenih krvnih stanica uključuju:

- umor

- nedostatak zraka - krv u mokraći

- bol u području trbuha (abdomen) - pad broja crvenih krvnih stanica - ugruške krvi (tromboza)

- otežano gutanje

- erektilnu disfunkciju u muškaraca

Ako imate bilo koji od tih znakova i simptoma, javite se svom liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prije početka liječenja Vaš će liječnik razgovarati s Vama o mogućim nuspojavama i objasniti Vam rizike i koristi primjene lijeka ASPAVELI.

Najozbiljnija nuspojava je ozbiljna infekcija.

Ako Vam se javi bilo koji od sljedećih simptoma (pogledajte dio 2 „Simptomi infekcije“), morate odmah obavijestiti liječnika.

Ako niste sigurni kakvi su to simptomi koji su navedeni u nastavku, zamolite liječnika da Vam ih pojasni.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- reakcije na mjestu injekcije: uključuju crvenilo (eritem), oticanje, svrbež (pruritus), stvaranje modrice i bol. Ove reakcije obično nestaju unutar nekoliko dana.

- infekcija nosa, grla ili dišnih puteva (infekcija gornjih dišnih puteva) - proljev

- raspadanje crvenih krvnih stanica (hemoliza) - bol u trbuhu (bol u abdomenu)

- glavobolja - umor

- vrućica ili visoka temperatura (pireksija) - kašalj

- infekcije mokraćnog sustava

- komplikacije povezane s obaveznim cijepljenjem - bol u rukama i nogama (bol u udovima)

- omaglica

- bol u zglobovima (artralgija) - bol u leđima

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- reakcije na mjestu injekcije kao što su crvenilo ili otvrdnuće kože - infekcija uha, usne šupljine ili kože

- bol u grlu

- smanjenje broja krvnih pločica u krvi (trombocitopenija) što može uzrokovati krvarenje ili stvaranje modrica lakše nego što je to uobičajeno

- mučnina

- snižena razina kalija u krvi (hipokalijemija) - krvarenje iz nosa (epistaksa)

- crvenilo kože (eritem)

- bol u mišićima (mialgija)

- infekcija želuca i crijeva, što može uzrokovati simptome blage do teške mučnine, povraćanja, grčeva, proljeva (infekcija probavnog sustava)

- povišene vrijednosti rezultata laboratorijskih pretraga funkcije jetre - otežano disanje (dispneja)

- smanjen broj bijelih krvnih stanica (neutropenija) - poremećaj funkcije bubrega

- promjena boje mokraće - visok krvni tlak

- grčevi u mišićima

- začepljen nos (kongestija nosa) - osip

- infekcija krvi (sepsa) - virusna infekcija

- gljivična infekcija

- infekcija dišnih puteva - infekcija oka

- koprivnjača (urtikarija) - bolest COVID-19

- bakterijska infekcija - infekcija rodnice

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): - upala vrata maternice

- infekcija u području prepona

- gnojni džep u nosu (nosni apsces) - upala pluća

- tuberkuloza

- gljivična infekcija jednjaka

- gnojni džep u anusu (analni apsces)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

· Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

· Čuvati bočicu u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

· Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što ASPAVELI sadrži

Djelatna tvar je pegcetakoplan, 1080 mg (54 mg/ml u bočici od 20 ml).

Drugi sastojci su sorbitol (E 420) (pogledajte dio 2 „ASPAVELI sadrži sorbitol”), ledena acetatna kiselina, natrijev acetat trihidrat (pogledajte dio 2 „ASPAVELI sadrži natrij”), natrijev hidroksid (pogledajte dio 2 „ASPAVELI sadrži natrij”) i voda za injekcije.

Kako ASPAVELI izgleda i sadržaj pakiranja

ASPAVELI je bistra, bezbojna do blago žućkasta otopina za supkutanu infuziju (54 mg/ml u bočici od 20 ml). Otopine koje su zamućene ili sadrže vidljive čestice ili su promijenile boju ne smiju se primjenjivati.

Veličine pakiranja

ASPAVELI se isporučuje u pakiranju od 1 bočice ili u višestrukom pakiranju od 1 x 8 bočica.

Napomena: gaze natopljene alkoholom, igle i drugi pribor ili oprema nisu sadržani u pakiranju.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm Švedska

Proizvođač

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93

113 64 Stockholm Švedska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u MM/GGGG.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.