Arsenov trioksid Tillomed 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Arsenov trioksid Tillomed je indiciran za indukciju remisije i konsolidaciju u odraslih bolesnika s:

• novodijagnosticiranom akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) niskog do srednjeg rizika (broj bijelih krvnih stanica ≤ 10 x 103/μl) u kombinaciji sa sve-trans-retinoatnom kiselinom (engl. all-trans-retinoic acid, ATRA)

• akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) koja je u fazi relapsa/refraktorna na liječenje (prethodno liječenje trebalo je uključivati retinoatnu kiselinu i kemoterapiju)

a koja je karakterizirana prisutnošću translokacije t(15;17) i/ili prisutnošću gena za alfa receptor za promijelocitnu leukemiju/retinoatnu kiselinu (PML/RAR-alfa).

Stopa odgovora drugih podtipova akutne mijelogene leukemije na arsenov trioksid nije proučavana.

Arsenov trioksid Tillomed se mora primijeniti pod nadzorom liječnika koji je iskusan u liječenju akutnih leukemija te se mora pridržavati posebnih postupaka nadzora opisanih u dijelu 4.4.

Doziranje

Ista se doza preporučuje za odrasle i starije bolesnike.

Novodijagnosticirana akutna promijelocitna leukemija (APL) niskog do srednjeg rizika

Raspored indukcijskog liječenja

Arsenov trioksid Tillomed se mora primjenjivati intravenski pri dozi od 0,15 mg/kg/dan, svaki dan, sve dok se ne postigne potpuna remisija. Ako se potpuna remisija nije dogodila do 60. dana, doziranje se mora prekinuti.

Raspored konsolidacije

Arsenov trioksid Tillomed se mora primjenjivati intravenski pri dozi od 0,15 mg/kg/dan, 5 dana u tjednu. Liječenje je potrebno nastaviti tijekom 4 tjedna nakon čega slijedi 4 tjedna pauze, što se ponavlja kroz ukupno 4 ciklusa.

Akutna promijelocitna leukemija (APL) koja je u fazi relapsa/refraktorna na liječenje

Raspored indukcijskog liječenja

Arsenov trioksid Tillomed se mora primjenjivati intravenski pri fiksnoj dozi od 0,15 mg/kg/dan, svaki dan, sve dok se ne postigne potpuna remisija (manje od 5% blasta prisutnih u stanicama koštane srži bez dokaza leukemičnih stanica). Ako se potpuna remisija nije dogodila do 50. dana, doziranje se mora prekinuti.

Raspored konsolidacije

Liječenje konsolidacijom mora početi 3 do 4 tjedna nakon dovršetka indukcijske terapije. Arsenov trioksid Tillomed se primjenjuje intravenski pri dozi od 0,15 mg/kg/dan po 25 doza koje se daju 5 dana u tjednu, nakon čega slijedi 2 dana pauze, a cijeli se ciklus ponavlja tijekom 5 tjedana.

Odgoda doze, izmjena i ponovni početak terapije

Liječenje lijekom Arsenov trioksid Tillomed mora se privremeno prekinuti prije planiranog kraja terapije u bilo kojem trenutku ako se primijeti toksičnost 3. stupnja ili veća prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za rak te procijeni da su toksični učinci možda povezani s liječenjem lijekom Arsenov trioksid Tillomed. Bolesnici koji osjete takve reakcije koje se smatraju povezane s lijekom Arsenov trioksid Tillomed moraju nastaviti liječenje samo nakon rješavanja toksičnih dogaĎaja ili nakon oporavka na početno stanje abnormalnosti koje je uzrokovalo prekid liječenja. U takvim se slučajevima liječenje mora nastaviti s 50% prethodne dnevne doze. Ako se toksični dogaĎaj ne pojavi unutar 7 dana od ponovnog početka liječenja pri smanjenoj dozi, dnevna doza može se ponovno povećati na 100% početne doze. Bolesnici koji iskuse povratne reakcije toksičnosti moraju prekinuti liječenje.

Za EKG, poremećaje elektrolita i hepatotoksičnost vidjeti dio 4.4.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

S obzirom da ni za jednu skupinu s oštećenjem jetre nema dostupnih podataka, a hepatotoksični učinci se mogu pojaviti tijekom liječenja lijekom Arsenov trioksid Tillomed, potreban je oprez kod primjene lijeka Arsenov trioksid Tillomed u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4 i 4.8).

Oštećenje bubrega

S obzirom da ni za jednu skupinu s oštećenjem bubrega nema dostupnih podataka, potreban je oprez kod primjene lijeka Arsenov trioksid Tillomed u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Arsenov trioksid Tillomed u djece u dobi do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci za djecu u dobi od 5 do 16 godina opisani su u dijelu 5.1, meĎutim, nije moguće dati preporuku o doziranju. Nema dostupnih podataka o primjeni u djece mlaĎe od 5 godina.

Način primjene

Arsenov trioksid Tillomed se mora primjenjivati intravenski tijekom 1-2 sata. Trajanje infuzije može se produljiti do 4 sata ako se primijete vazomotoričke reakcije. Središnji venski kateter nije potreban. Bolesnike se mora hospitalizirati na početku liječenja zbog simptoma bolesti te osigurati odgovarajući nadzor.

Za upute o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički nestabilni bolesnici s APL-om su posebice ugroženi te će zahtijevati češći nadzor razina elektrolita i glikemije kao i češće hematološke pretrage, jetrene probe te testiranja parametara koagulacije i bubrega.

Sindrom aktivacije leukocita (sindrom diferencijacije APL-a)

U 27% bolesnika s APL-om koji je u fazi relapsa/refraktoran na liječenje i koji su liječeni arsenovim trioksidom pojavili su se simptomi slični sindromu zvanom sindrom retinoatne kiseline u akutnoj promijelocitnoj leukemiji (RA-APL) ili sindrom diferencijacije APL-a, koji karakteriziraju vrućica, dispneja, porast tjelesne težine, plućni infiltrati i pleuralni ili perikardijalni izljevi s leukocitozom ili bez nje. Taj sindrom može biti smrtonosan. U bolesnika s novodijagnosticiranim APL-om liječenih arsenovim trioksidom i sve-trans-retinoatnom kiselinom (ATRA), sindrom diferencijacije APL-a primijećen je u njih 19% uključujući 5 teških slučajeva. Na prve znakove koji bi mogli ukazivati na sindrom (neobjašnjiva vrućica, dispneja i/ili porast tjelesne težine, abnormalni nalazi auskultacije prsnog koša ili radiografske abnormalnosti), mora se privremeno prekinuti liječenje arsenovim trioksidom i mora se odmah započeti s visokim dozama steroida (deksametazon 10 mg intravenski dvaput na dan) neovisno o broju leukocita, i nastaviti s liječenjem najmanje 3 dana ili dulje sve dok se simptomi i znakovi ne povuku. Ako je klinički opravdano/potrebno, takoĎer se preporučuje istodobna terapija diureticima. Većina bolesnika ne zahtijeva trajan prekid liječenja arsenovim trioksidom tijekom liječenja sindroma diferencijacije APL-a. Čim se znakovi i simptomi povuku, liječenje arsenovim trioksidom može se nastaviti pri 50% prethodne doze tijekom prvih 7 dana. Nakon toga, u odsutnosti pogoršanja prethodne toksičnosti, liječenje arsenovim trioksidom može se nastaviti u punoj dozi. U slučaju ponovne pojave simptoma potrebno je sniziti arsenov trioksid na prethodnu dozu. Radi sprječavanja razvoja sindroma diferencijacije APL-a tijekom indukcijskog liječenja, može se primjenjivati prednizon (0,5 mg/kg tjelesne težine na dan tijekom indukcijskog liječenja) od 1. dana primjene arsenovog trioksida do kraja indukcijske terapije u bolesnika s APL-om. Preporučuje se da se kemoterapija ne dodaje liječenju steroidima jer nema iskustva s primjenom i steroida i kemoterapije tijekom liječenja sindroma aktivacije leukocita izazvanog arsenovim trioksidom. Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet ukazuje na to da se sličan sindrom može javiti u bolesnika s drukčijim vrstama maligne bolesti. Nadzor i liječenje ovih bolesnika mora biti kako je to prethodno opisano.

Odstupanja elektrokardiograma (EKG-a)

Arsenov trioksid može uzrokovati produljenje QT intervala te potpuni atrioventrikularni blok. Produljenje QT intervala može uzrokovati ventrikularnu aritmiju tipa torsade de pointes koja može biti smrtonosna. Prethodno liječenje antraciklinima može povećati rizik od produljenja QT intervala. Rizik od torsade de pointes povezan je sa stupnjem produljenja QT intervala, istodobnom primjenom lijekova koji produljuju QT interval (poput antiaritmika klase Ia i III (primjerice, kinidina, amiodarona, sotalola, dofetilida), antipsihotika (primjerice, tioridazina), antidepresiva (primjerice, amitriptilina), nekih makrolida (primjerice, eritromicina), nekih antihistaminika (primjerice, terfenadina i astemizola), nekih kinolonskih antibiotika

(primjerice, sparfloksacina) i drugih pojedinačnih lijekova za koje je poznato da produljuju QT interval (primjerice, cisaprid)), anamnezom torsade de pointes, već postojećim produljenjem QT intervala, kongestivnim zatajenjem srca, primjenom diuretika koji troše kalij, amfotericina B ili s drugim stanjima koja rezultiraju hipokalemijom ili hipomagnezijemijom. U kliničkim ispitivanjima bolesti u fazi relapsa/refraktorne na liječenje, 40% bolesnika liječenih arsenovim trioksidom iskusilo je najmanje jedan korigirani produžetak QT (QTc) intervala veći od 500 ms. Produljenje QTc primijećeno je izmeĎu 1. i 5. tjedna nakon infuzije arsenovog trioksida, a potom se vratilo na početnu vrijednost do kraja 8. tjedna nakon infuzije arsenovog trioksida. Jedan je bolesnik (koji je primao više lijekova istodobno, uključujući i amfotericin B) imao asimptomatsku torsade de pointes tijekom indukcijske terapije arsenovim trioksidom za relaps APL-a. MeĎu bolesnicima s novodijagnosticiranim APL-om, njih 15,6% pokazalo je produljenje QTc intervala uz arsenov trioksid u kombinaciji s ATRA-om (vidjeti dio 4.8). U jednog novodijagnosticiranog bolesnika indukcijsko je liječenje bilo prekinuto zbog jako produljenog Qtc intervala i poremećaja elektrolita 3. dana indukcijskog liječenja.

Preporuke za praćenje EKG-a i nadzor nad elektrolitima

Prije početka liječenja arsenovim trioksidom mora se snimiti 12-kanalni EKG i odrediti elektrolite u serumu (kalij, kalcij i magnezij) te kreatinin; postojeće abnormalnosti u elektrolitima moraju se korigirati i, ako je moguće, prekinuti primjenu lijekova za koje se zna da produljuju QT interval. Bolesnike koji su pod rizikom od produljenja QTc intervala ili od torsade de points mora se nadzirati neprekidnim praćenjem kardiološkog statusa (EKG). Za QTc intervale veće od 500 ms treba moraju se dovršiti korektivne mjere te ponovno ispitati QTc serijskim EKG-ovima te se, ako je dostupan, može potražiti savjet specijalista prije razmatranja liječenja arsenovim trioksidom. Tijekom liječenja arsenovim trioksidom moraju se držati koncentracije kalija iznad 4 mEq/l, a magnezija iznad 1,8 mg/dl. Bolesnici koji postignu apsolutnu vrijednost QT intervala > 500 ms moraju se ponovno podvrgnuti pregledu te je potrebno hitno djelovati kako bi se korigirali istodobni čimbenici rizika, ako postoje, te je potrebno razmotriti omjer rizika/dobrobiti nastavka liječenja naspram prekida terapijom arsenovim trioksidom. U slučaju sinkope, brzih ili nepravilnih srčanih otkucaj,a bolesnika se mora hospitalizirati i neprekidno nadzirati, te odrediti razinu elektrolita u serumu, a liječenje arsenovim trioksidpm privremeno prekinuti sve dok se QTc interval ne vrati na vrijednost ispod 460 ms, abnormalne razine elektrolita ne korigiraju, a sinkopa i nepravilni srčani otkucaji ne prestanu. Nakon oporavka, potrebno je nastaviti s liječenjem pri 50% prethodne dnevne doze. Ako ne nastupi produljenje QTc intervala unutar 7 dana od ponovnog početka liječenja pri smanjenoj dozi, liječenje arsenovim trioksidom može se nastaviti u dozi od 0,11 mg/kg tjelesne težine na dan tijekom drugog tjedna. Dnevna doza može se ponovno povisiti na 100% prvobitne doze ako ne nastupi produljenje. Nema podataka o učinku arsenovog trioksida na interval QTc tijekom infuzije. Elektrokardiogrami se moraju snimiti dvaput tjedno te češće za klinički nestabilne bolesnike tijekom indukcije i konsolidacije.

Hepatotoksičnost (3. stupnja ili veća)

MeĎu novodijagnosticiranim bolesnicima s APL-om niskog do srednjeg rizika, njih 63,2% razvilo je 3. ili 4. stupanj hepatotoksičnih učinaka tijekom indukcijskog ili konsolidacijskog liječenja arsenovim trioksidom u kombinaciji s ATRA-om (vidjeti dio 4.8). MeĎutim, toksični učinci povukli su se pri privremenom prekidu liječenja arsenovim trioksidom, lijekom ATRA ili obama lijekovima. Liječenje arsenovim trioksidom mora se prekinuti prije planiranog kraja terapije u bilo kojem trenutku ako se primijeti hepatotoksičnost 3. stupnja ili veća prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za rak. Čim se vrijednosti bilirubina i/ili SGOT-a i/ili alkalne fosfataze smanje ispod 4-struke vrijednosti gornje granice normale, liječenje arsenovim trioksidom potrebno je nastaviti s 50% prethodne doze tijekom prvih 7 dana. Nakon toga, u odsutnosti pogoršanja prethodne toksičnosti, potrebno je nastaviti liječenje arsenovim trioksidom u punoj dozi. U slučaju ponovne pojave hepatotoksičnosti liječenje arsenovim trioksidom mora se trajno prekinuti.

Odgoda i prilagodba doze

Liječenje arsenovim trioksidom mora se privremeno prekinuti prije planiranog kraja terapije u bilo kojem trenutku ako se primijeti toksičnost 3. stupnja ili veća prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za rak te procijeni da su toksični učinci možda povezani s liječenjem arsenovim trioksidom (vidjeti dio 4.2)

Laboratorijske pretrage

Moraju se nadzirati bolesnikove razine elektrolita i glikemije kao i hematološki, renalni, jetreni i koagulacijski parametri najmanje dvaput tjedno, a češće za klinički nestabilne bolesnike tijekom faze indukcije te najmanje jednom tjedno tijekom faze konsolidacije.

Oštećenje bubrega

S obzirom da ni za jednu skupinu s oštećenjem bubrega nema dostupnih podataka, potreban je oprez kod primjene arsenovog trioksida u bolesnika s oštećenjem bubrega. Iskustvo u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega nedovoljno je za odreĎivanje je li potrebna prilagodba doze.

Primjena arsenovog trioksida u bolesnika na dijalizi nije proučavana.

Oštećenje jetre

S obzirom da ni za jednu skupinu s oštećenjem jetre nema dostupnih podataka, a hepatotoksični učinci se mogu pojaviti tijekom liječenja arsenovim trioksidom, potreban je oprez kod primjene arsenovog trioksida u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4 o hepatotoksičnosti i dio 4.8). Iskustvo u bolesnika s teškim oštećenjem jetre nedovoljno je za odreĎivanje je li potrebna prilagodba doze.

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni arsenovog trioksid u starije populacije. U ovih je bolesnika potreban oprez.

Hiperleukocitoza

Liječenje arsenovim trioksidom povezano je razvojem hiperleukocitoze (≥ 10 x 103/μl) u nekih bolesnika s APL-om koji je u fazi relapsa/refraktoran na liječenje. Nije se činilo da postoji veza izmeĎu početnih vrijednosti leukocita i razvoja leukocitoza niti se pojavila korelacija izmeĎu početnih i vršnih vrijednosti leukocita. Hiperleukocitoza nikad nije bila liječena dodatnom kemoterapijom te se povukla pri nastavku liječenja arsenovim trioksidom. Vrijednosti leukocita tijekom konsolidacije nisu bile tako visoke kao što su bile tijekom indukcijskog liječenja i iznosile su < 10 x 103/μl, osim u jednog bolesnika koji je imao broj leukocita 22 x 103/μl tijekom konsolidacije. Dvadeset bolesnika s APL-om koji je u fazi relapsa/refraktoran na liječenje (50%), imalo je leukocitozu; meĎutim, kod svih tih bolesnika broj leukocita bio je u padu ili se normalizirao do vremena remisije koštane srži pa citotoksična terapija ili leukofereza nije bila potrebna. U novodijagnosticiranih bolesnika s APL-om niskog do srednjeg rizika razvila se leukocitoza tijekom indukcijske terapije u 35 od 74 (47%) bolesnika (vidjeti dio 4.8). MeĎutim, svi su slučajevi uspješno liječeni terapijom hidroksiurejom.

U bolesnika s novodijagnosticiranim APL-om i APL-om koji je u fazi relapsa/refraktoran na liječenje, a koji su razvili trajnu leukocitozu nakon započinjanja terapije potrebno je primijeniti hidroksiureju. Potrebno je nastaviti s primjenom hidroksiureje pri danoj dozi radi održanja broja bijelih krvnih stanica na ≤ 10 x 103/μl i naknadno je postupno sniziti.

Tablica 1 Preporuka za započinjanje liječenja hidroksiurejom

1073200-503433broj bijelih krvnih stanica hidroksiureja 10–50 x 103 /µl 500 mg četiri puta na dan > 50 x 103 /µl 1000 mg četiri puta na dan

Razvoj drugih primarnih malignih bolesti

Djelatna tvar lijeka Arsenov trioksid Tillomed, arsenov trioksid, kancerogen je za ljude. Nadzirite bolesnike zbog mogućeg razvoja druge primarne maligne bolesti.

Encefalopatija

Uz liječenje arsenovim trioksidom zabilježeni su slučajevi encefalopatije. U bolesnika s manjkom vitamina B1 zabilježena je Wernickeova encefalopatija nakon liječenja arsenovim trioksidom. Bolesnike pod rizikom od manjka vitamina B1 mora se pažljivo pratiti nakon početka primjene arsenovog trioksida zbog eventualnih znakova i simptoma encefalopatije. U nekih je slučajeva nastupilo poboljšanje s nadoknadom vitamina B1.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena službena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija izmeĎu arsenovog trioksida i drugih lijekova.

Lijekovi za koje je poznato da uzrokuju produljenje QT/QTc intervala, hipokalemiju ili hipomagnezijemiju

Produljenje intervala QT/QTc očekuje se tijekom liječenja arsenovim trioksidom, a prijavljeni su i torsade de pointes te potpuni srčani blok. Bolesnici koji primaju, ili koji su primali, lijekove za koje se zna da uzrokuju hipokalemiju ili hipomagnezijemiju, poput diuretika ili amfotericina B, mogu biti pod većim rizikom od torsade de pointes. Preporučuje se oprez kad se arsenov trioksid primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje se zna da uzrokuju produljenje QT/QTc intervala poput makrolidnih antibiotika, antipsihotika tioridazina ili lijekovima za koje se zna da uzrokuju hipokalemiju ili hipomagnezijemiju. Dodatne informacije o lijekovima koji produljuju QT interval nalaze se u dijelu 4.4.

Lijekovi za koje je poznato da imaju hepatotoksične učinke

Tijekom liječenja arsenovim trioksidom mogu se pojaviti hepatotoksični učinci; potreban je oprez kada se arsenov trioksid istodobno primjenjuje s drugim lijekovima za koje je poznato da imaju hepatotoksične učinke (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Drugi lijekovi protiv leukemije

Utjecaj arsenovog trioksida na djelotvornost drugih lijekova protiv leukemije nije poznat.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog rizika od genotoksičnosti arsenovih spojeva (vidjeti dio 5.3), žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja arsenovim trioksidom i još 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Muškarci moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije i mora im se savjetovati da ne začinju dijete dok primaju terapiju lijekom Arsenov trioksid Tillomed i još 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Arsenov trioksid pokazao se embriotoksičnim i teratogenim u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja na trudnicama koje su uzimale arsenov trioksid nisu provedena.

Ako se ovaj lijek koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok je na terapiji ovim lijrkom, mora se obavijestiti bolesnicu o mogućim štetnim učincima lijeka na plod.

Dojenje

Arsen se izlučuje u majčino mlijeko. Prije i tijekom primjene arsenovog trioksida te još dva tjedna nakon posljednje doze mora se prekinuti dojenje zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih nuspojava u dojenčadi i djece.

Plodnost

Nisu provedena klinička ili neklinička ispitivanja utjecaja arsenovog trioksida na plodnost.

Arsenov trioksid ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Povezane nuspojave CTC stupnja 3 ili 4 pojavile su se u 37% ispitanika s APL-om koji je bio u fazi relapsa/refraktoran na liječenje u kliničkim ispitivanjima. Najčešće prijavljene nuspojave bile su hiperglikemija, hipokalemija, neutropenija i povećana razina alanin aminotransferaze (ALT). Leukocitoza se pojavila u 50% bolesnika s APL-om koji je bio u fazi relapsa/refraktoran na liječenje, kako je to utvrĎeno hematološkim pretragama.

Ozbiljne nuspojave bile su česte (1-10%) i nisu bile neočekivane za populaciju u fazi relapsa/refraktornoj na liječenje. Te ozbiljne nuspojave pripisane arsenovom trioksidu uključivale su sindrom diferencijacije APL-a (3), leukocitozu (3), produljeni QT interval (4, 1 s torsade de pointes), fibrilaciju atrija/undulaciju atrija (1), hiperglikemiju (2) i razne ozbiljne nuspojave povezane s krvarenjem, infekcijama, boli, proljevom, mučninom.

Općenito, štetni dogaĎaji koji su nastali tijekom liječenja težili su smanjivanju tijekom vremena, u bolesnika s ALP-om koji je bio u fazi relapsa/refraktoran na liječenje, moguće zbog poboljšanja procesa osnovne bolesti. Bolesnici su težili toleranciji konsolidacije i održavanju terapije s manje toksičnosti nego u indukciji. To je vjerojatno stoga jer štetni dogaĎaji interferiraju s nekontroliranim procesom bolesti u ranoj fazi liječenja te su potrebni brojni istodobno primijenjeni lijekovi za kontrolu simptoma i morbiditeta.

U multicentričnom ispitivanju neinferiornosti faze 3 u kojem je usporeĎena primjena kombinacije sve-trans-retinoatne kiseline (ATRA) i kemoterapije s primjenom kombinacije ATRA-e i arsenovog trioksida u novodijagnosticiranih bolesnika s APL-om niskog do srednjeg rizika (ispitivanje APL0406; vidjeti takoĎer dio 5.1), primijećene su ozbiljne nuspojave uključujući hepatotoksičnost, trombocitopeniju, neutropeniju i produljenje QTc intervala.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave prijavljene su u ispitivanju APL0406 u novodijagnosticiranih bolesnika te u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s APL-om koji je bio u fazi relapsa/refraktoran na liječenje. Nuspojave su navedene u tablici 2 u nastavku u skladu s MedDRA preporučenim izrazima, prema klasi organskih sustava i učestalosti primijećenoj tijekom liječenja arsenovim trioksidom u kliničkim ispitivanjima na 52 bolesnika s APL-om u refraktornoj fazi/relapsu. Učestalosti se definiraju kao: (vrlo često ≥ 1/10), (često ≥ 1/100 i < 1/10), (manje često ≥ 1/1000 i < 1/100), te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2

1073200-3563874Umor Vrlo često Nepoznato Edem Vrlo često Nepoznato Bolovi u prsima Često Često Zimica Često Nepoznato Pretrage Porast alanin aminotransferaze Vrlo često Često Porast aspartat aminotransferaze Vrlo često Često Produljenje QT intervala elektrokardiograma Vrlo često Često Hiperbilirubinemija Često Često Porast kreatinina u krvi Često Nepoznato Porast tjelesne težine Često Nepoznato Porast gama-glutamiltransferaze* Nepoznato* Nepoznato*

*U ispitivanju CALGB C9710, 2 slučaja stupnja ≥ 3 povećane GGT prijavljena su između 200 bolesnika koji su primali konsolidacijske cikluse arsenovog trioksida (ciklus 1 i ciklus 2) dok u kontrolnoj skupini nije bilo nijednog slučaja.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom diferencijacije

Tijekom liječenja arsenovim trioksidom, 14 od 52 bolesnika s APL-om u fazi relapsa imali su jedan ili više simptoma sindroma diferencijacije APL-a, koji karakteriziraju vrućica, dispneja, porast tjelesne težine, plućni infiltrati i pleuralni ili perikardijalni izljevi, s leukocitozom ili bez nje (vidjeti dio 4.4). Dvadeset i sedam bolesnika je imalo leukocitozu (leukociti ≥ 10 x 103/μl) tijekom indukcije, a od njih su 4 imala vrijednosti iznad 100 000/μl. Početne vrijednosti leukocita nisu korelirale s razvojem leukocitoze u ispitivanju, a broj leukocita tijekom konsolidacijske terapije nije bio tako visok kao tijekom indukcije. U ovim ispitivanjima, leukocitoza se nije liječila kemoterapeuticima. Lijekovi koji se koriste za snižavanje leukocita često pojačaju toksičnosti povezane s leukocitozom, te se nijedan standardni pristup nije pokazao učinkovitim. Jedan bolesnik liječen u programu milosrdnog davanja lijeka umro je od moždanog infarkta zbog leukocitoze nakon liječenja kemoterapeuticima za snižavanje razine leukocita. Opažanje je preporučeni pristup s intervencijom u samo odabranim slučajevima.

U pivotalnim je ispitivanjima bolesti u fazi relapsa vrlo često bio prijavljivan (> 10%) mortalitet zbog krvarenja povezanog s diseminiranom intravaskularnom koagulacijom (DIK), što je u skladu s preuranjenim mortalitetom opisanim u literaturi.

U novodijagnosticiranih bolesnika s APL-om niskog do srednjeg rizika primijećen je sindrom diferencijacije u njih 19% uključujući 5 teških slučajeva.

Prema iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet, sindrom diferencijacije, poput sindroma retinoatne kiseline, bio je zabilježen i kada su arsenovim trioksidom liječene druge maligne bolesti osim APL-a.

Produljenje QT intervala

Arsenov trioksid može uzrokovati produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.4). Produljenje QT intervala može uzrokovati ventrikularnu aritmiju tipa torsade de points, koja može biti smrtonosna. Rizik od torsade de pointes povezan je sa stupnjem produljenja QT intervala, istodobnom primjenom lijekovakoji produljuju QT interval, anamnezom torsade de pointes, postojećim prethodnim produljenjem QT intervala, kongestivnim zatajenjem srca, primjenom diuretika koji troše kalij ili druga stanja koja rezultiraju hipokalemijom ili hipomagnezijemijom. Jedna je bolesnica (koja je primala više lijekova istodobno, uključujući i amfotericin B) imala asimptomatsku torsade de pointes tijekom indukcijske terapije arsenovim trioksidom za relaps APL-a. Ušla je u fazu konsolidacije bez daljnjeg dokaza produljenja QT intervala.

U novodijagnosticiranih bolesnika s APL-om niskog do srednjeg rizika primijećeno je produljenje QTc intervala u njih 15,6%. U jednog bolesnika indukcijsko je liječenje bilo prekinuto zbog jako produljenog QTc intervala i poremećaja elektrolita 3. dana.

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija koju karakterizira parestezija/dizestezija čest je i dobro poznati učinak arsena iz okoliša. Samo su 2 bolesnika s APL-om koji je bio u fazi relapsa/refraktoran na liječenje prekinula liječenje ranije zbog ovog štetnog dogaĎaja, a jedan je primio dodatni arsenov trioksid tijekom naknadnog protokola. Četrdeset i četiri posto bolesnika s APL-om koji je bio u fazi relapsa/refraktoran na liječenje imalo je simptome koji su se mogli povezati s neuropatijom; većina ih je bila blaga do umjerena te su postali reverzibilni nakon prekida liječenja arsenovim trioksidom.

Hepatotoksičnost (3.- 4. stupnja)

MeĎu novodijagnosticiranim bolesnicima s APL-om niskog do srednjeg rizika, njih 63,2% razvilo je hepatotoksične učinke 3. ili 4. stupnja tijekom indukcijskog ili konsolidacijskog liječenja arsenovim trioksidom u kombinaciji s ATRA-om. MeĎutim, toksični su se učinci povukli pri privremenom prekidu liječenja bilo arsenovim trioksidom, lijekom ATRA ili obama lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Hematološka i gastrointestinalna toksičnost

U novodijagnosticiranih bolesnika s APL-om niskog do srednjeg rizika pojavili su se gastrointestinalna toksičnost, neutropenija 3.- 4. stupnja i trombocitopenija 3. ili 4. stupnja, meĎutim ti su učinci bili 2,2 puta manje česti u bolesnika liječenih arsenovim trioksidom u kombinaciji s ATRA-om u usporedbi s bolesnicima liječenima kombinacijom ATRA + kemoterapija (vidjeti tablicu 2).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

1783332474626navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Ako se pojave simptomi koji ukazuju na ozbiljne akutne toksične reakcije arsena (primjerice, konvulzije, slabosti u mišićima i konfuzija), mora se odmah prekinuti primjenu arsenovog trioksida i razmotriti primjenu kelirajućih agensa s penicilaminom pri dnevnoj dozi od ≤ 1 g na dan. Trajanje liječenja penicilaminom mora se procijeniti uzimajući u obzir vrijednosti laboratorijskih pretraga arsena u mokraći. Za bolesnike koji ne mogu uzimati oralne lijekove, može se razmotriti primjena dimerkaprola u dozi od 3 mg/kg intramuskularno svaka 4 sata sve dok ne prestane bilo koja po život opasna neposredna toksičnost. Nakon toga se može davati dnevna doza penicilamina ≤ 1 g po danu. Ako je prisutna koagulopatija, preporučuje se peroralna primjena kelirajućeg agensa sukcimera dimerkaptosukcinilne kiseline (DCI) 10

mg/kg ili 350 mg/m2 svakih 8 sati tijekom 5 dana i potom svakih 12 sati tijekom 2 tjedna. Za bolesnike s teškim, akutnim predoziranjem arsenom potrebno je uzeti u obzir dijalizu.

5 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Drugi antineoplastici, ATK oznaka: L01XX27 Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja arsenovog trioksida nije potpuno razjašnjen. Arsenov trioksid uzrokuje morfološke promjene i fragmentaciju deoksiribonukleinske kiseline (DNK) karakteristične za apoptozu u humanim NB4 stanicama promijelocitne leukemije in vitro. Arsenov trioksid takoĎer uzrokuje oštećenje ili degradaciju fuzijskog proteina alfa-receptora promijelocitne leukemije / retinoične kiseline (PML/RAR alfa).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Bolesnici s novodijagnosticiranim APL-om koji nije visokog rizika

Arsenov trioksid je ispitan u 77 novodijagnosticiranih bolesnika s APL-om niskog do srednjeg rizika u kontroliranom, randomiziranom, kliničkom ispitivanju neinferiornosti faze 3 koje je usporeĎivalo djelotvornost i sigurnost liječenja arsenovim trioksidom u kombinaciji sa sve-trans-retinoatnom kiselinom (ATRA) u odnosu na kombinirano liječenje ATRA+kemoterapija (npr. idarubicin i mitoksantron) (Ispitivanje APL0406). Uključeni su bili bolesnici s novodijagnosticiranim APL-om koji je bio potvrĎen prisutnošću translokacije t(15; 17) ili PML-RARα metodom RT-PCR ili mikro raspršenom nuklearnom distribucijom PML-a u leukemijskim stanicama. Nema dostupnih podataka o bolesniku s drugačijim translokacijama poput t(11;17) (PLZF/RARα). Iz ovog su ispitivanja bili isključeni bolesnici sa značajnim aritmijama, odstupanjima u EKG-u (kongenitalnim sindromom produljenog QT intervala, anamnezom ili prisutnošću značajnih ventrikularnih ili atrijskih tahiaritmija, klinički značajnom bradikardijom u mirovanju (< 50 otkucaja srca u minuti), QTc > 450 ms na probirnom EKG-u, blokom desne grane i prednjim lijevim hemiblokom, bifascikularnim blokom) ili neuropatijom. Bolesnici u skupini liječenoj kombinacijom ATRA+ arsenov trioksid primali su kroz usta ATRA u dozi 45 mg/m2 dnevno, a u venu arsenov trioksid u dozi 0,15 mg/kg dnevno do potpune remisije. Tijekom konsolidacije, ATRA se davala u istoj dozi tijekom razdoblja od 2 tjedna nakon čega su slijedila 2 tjedna pauze, u ukupno 7 ciklusa, a Arsenov trioksid se davao u istoj dozi 5 dana u tjednu tijekom 4 tjedna, nakon čega su slijedila 4 tjedna pauze, u ukupno 4 ciklusa. Bolesnici u skupini liječenoj kombinacijom ATRA+kemoterapija primali su u intravenski idarubicin u dozi od 12 mg/m2 2., 4., 6. i 8. dana, a peroralno ATRA-u u dozi od 45 mg/m2 dnevno do potpune remisije. Tijekom konsolidacije bolesnici su primali idarubicin u dozi od 5 mg/m2 tijekom 1.- 4. dana i ATRA-u u dozi od 45 mg/m2 dnevno tijekom 15 dana, potom u venu mitoksantron u dozi od 10 mg/m2 tijekom 1.-5. dana i ATRA-u ponovno u dozi od 45 mg/m2 dnevno tijekom 15 dana i konačno jednu dozu idarubicina od 12 mg/m2 i ATRA-e od 45 mg/m2 dnevno tijekom 15 dana. Svaki ciklus konsolidacije započeo je pri hematološkom oporavku od prethodnog ciklusa definiranom kao apsolutni broj neutrofila > 1,5 × 109/l i trombocita > 100 × 109/l. Bolesnici u skupini liječenoj kombinacijom ATRA+kemoterapija takoĎer su primali liječenje održavanja tijekom 2 godine koje se sastojalo od peroralno primijenjenog 6-merkaptopurina u dozi od 50 mg/m2 dnevno, metotreksata u dozi od 15 mg/m2 tjedno primijenjenog intramuskularno i ATRA-e u dozi od 45 mg/m2 dnevno tijekom 15 dana svaka 3 mjeseca.

Ključni rezultati djelotvornosti sažeti su u tablici 3 u nastavku: Tablica 3

1073200-5876544Mjera ishoda ATRA + arsenov trioksid (n = 77) [%] ATRA + kemoterapija (n = 79) [%] Interval pouzdanosti (CI) P-vrijednost 2-godišnje preživljenje bez dogaĎaja (engl. event-free survival, EFS) 97 86 95% CI za razliku, 2-22 postotnih bodova p < 0,001 za neinferiornost p = 0,02 za superiornost kombinacije ATRA+ arsenov trioksid potpuna hematološka remisija (engl. hematologic complete remission, HCR) 100 95 p = 0,12 2-godišnje ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) 99 91 p = 0,02 2-godišnje preživljenje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) 97 90 p = 0,11 2-godišnja kumulativna incidencija relapsa (engl. cumulative incidence of relapse CIR) 1 6 p = 0,24 APL = akutna promijelocitna leukemija; ATRA = sve-trans-retinoatna kiselina

APL u fazi relapsa/refraktoran na liječenje

Arsenov trioksid je ispitivan u 52 bolesnika s APL-om, koji su prethodno bili liječeni antraciklinom i retinoidima u dva otvorena, neusporedna ispitivanja s pojedinačnim skupinama. Jedno je ispitivanje bilo s jednim ispitivačem (n = 12), a drugo je bilo multicentrično s 9 uključenih centara (n = 40). Bolesnici u prvom ispitivanju primili su medijan doze arsenovog trioksida od 0,16 mg/kg/dan (raspon od 0,06 do 0,20 mg/kg/dan) a bolesnici u multicentričnom ispitivanju primili su fiksnu dozu od 0,15 mg/kg/dan. arsenov trioksid je primjenjivan intravenski tijekom 1 do 2 sata sve dok koštana srž nije bila bez leukemičnih stanica, a maksimalno do 60 dana. Bolesnici s potpunom remisijom primili su konsolidacijsku terapiju arsenovog trioksida od 25 dodatnih doza u razdoblju od 5 tjedana. Konsolidacijska terapija počela je 6 tjedana (raspon, 3-8) nakon indukcije u monocentričnom ispitivanje i 4 tjedna (raspon, 3-6) nakon indukcije u multicentričnom ispitivanju. Potpuna remisija (CR) bila je definirana kao odsutnost vidljivih leukemičnih stanica u koštanoj srži i periferni oporavak trombocita i leukocita.

Bolesnici u monocentričnom ispitivanju doživjeli su relaps nakon 1 do 6 terapija prije liječenja, a 2 su bolesnika doživjela relaps nakon transplantacije matičnim stanicama.

Bolesnici u multicentričnom ispitivanju doživjeli su relaps nakon 1 do 4 terapije prije liječenja, a 5 bolesnika doživjelo je relaps nakon transplantacije matičnim stanicama.

Medijan dobi u monocentričnom ispitivanju iznosio je 33 godine (raspon dobi od 9 do 75 godina). Medijan dobi u multicentričnom ispitivanju iznosio je 40 godina (raspon dobi od 5 do 73 godine).

Rezultati su sažeti u tablici 4 u nastavku.

Tablica 4

1073200-2179773 Monocentrično ispitivanje N=12 Multicentrično ispitivanje N=40 Doza arsenovog trioksida, mg/kg/dan (medijan, raspon) 0,16 (0,06 – 0,20) 0,15 Potpuna remisija 11 (92 %) 34 (85 %) Vrijeme do remisije koštane srţi (medijan) 32 day 35 days Vrijeme do potpune remisije (medijan) 54 days 59 days preživljenje od 18 mjeseci 67 % 66 % Provedeno monocentrično ispitivanje uključivalo je 2 pedijatrijska bolesnika (mlaĎa od 18 godina), od kojih su oba postigla potpunu remisiju. Multicentrično ispitivanje uključivalo je 5 pedijatrijskih bolesnika (mlaĎih od 18 godina), od kojih su 3 postigla potpunu remisiju. Nije liječeno nijedno dijete mlaĎe od 5 godina.

U kontrolnom praćenju nakon konsolidacije, 7 je bolesnika u monocentričnom i 18 u multicentričnom ispitivanju primilo nastavak terapije održavanja arsenovim trioksidom. Tri bolesnika iz monocentričnog ispitivanja i 15 bolesnika iz multicentričnog ispitivanja podvrgnuli su se transplantaciji matičnih stanica nakon dovršetka liječenja arsenovim trioksidom. Kaplan-Meierov medijan potpune remisije tijekom trajanja u monocentričnom ispitivanju iznosi 14 mjeseci te nije postigao vrijednost iz multicentričnog ispitivanja. Prilikom zadnje kontrole, preživjelo je 6 od 12 bolesnika u monocentričnom ispitivanju s medijanom vremena kontrole od 28 mjeseci (raspon 25 to 29). U monocentričnom ispitivanju preživjelo je 27 od 40 bolesnika s medijanom vremena kontrole od 16 mjeseci (raspon 9 to 25). Kaplan-Meierove procjene za 18-mjesečno preživljenje za svaku studiju prikazane su u nastavku.

60492649815830

1141094-3431794

Citogenetska potvrda konverzije u normalni genotip i detekcija konverzije PML/RARα u normalnu reakcijom obrnute transkriptaze - lančane polimeraze (RT-PCR), prikazane su u tablici 5 u nastavku.

Citogenetika nakon terapije arsenovim trioksidom Tablica 5

1073200-2712044 Monocentrično pilot ispitivanje Bolesnici s potpunom remisijom = 11 Multicentrično ispitivanje Bolesnici s potpunom remisijom = 34 standardna citogenetika [t(15;17)] Odsutno Prisutno Ne moţe se procijeniti 8 (73 %) 1 (9 %) 2 (18 %) 31 (91 %) 0 % 3 (9 %) RT-PCR za PML/ RARα Negativno Pozitivno Ne moţe se procijeniti 8 (73 %) 3 (27 %) 0 27 (79 %) 4 (12 %) 3 (9 %)

Reakcije su zapažene u svim testiranim dobnim skupinama, u rasponu od 6 do 75 godina. Stopa odgovora bila je slična za oba spola. Nema iskustva s učinkom arsenovog trioksida na varijante APL-a s kromosomskim translokacijama t(11;17) i t(5;17).

Pedijatrijska populacija

16

Iskustvo u djece je ograničeno. Od 7 bolesnika mlaĎih od 18 godina (raspon od 5 do 16 godina) koji su liječeni arsenovim trioksidom pri preporučenoj dozi od 0,15 mg/kg/dan, 5 bolesnika postiglo je potpuni odgovor (vidjeti dio 4.2).

Anorganski, liofilizirani oblik arsenovog trioksida odmah stvara hidrolitički produkt arsenične kiseline (AsIII) kad se stavi u otopinu. AsIII je farmakološki aktivni oblik arsenova trioksida.

Distribucija

Volumen distribucije (Vd) za AsIII je velik (> 400 l) što ukazuje na značajnu raspodjelu u tkiva sa zanemarivim vezivanjem na proteine. Vd takoĎer ovisi o težini i povećava se s porastom tjelesne težine. Ukupni arsen akumulira se uglavnom u jetri, bubrezima i srcu te u manjem opsegu u plućima, kosi i noktima.

Biotransformacija

Metabolizam arsenova trioksida uključuje oksidaciju arsenične kiseline (AsIII), aktivnog oblika arsenova trioksida u arsenovu kiselinu (AsV), kao i oksidativnu metilaciju u monometilarsoničnu kiselinu (MMAV) i dimetilarseničnu kiselinu (DMAV) putem metiltransferaza, prvenstveno u jetri. Pentavalentni metaboliti MMAV i DMAV, sporo se pojavljuju u plazmi (približno 10-24 sata nakon prve primjene arsenova trioksida), ali zbog njihova duljeg poluvremena, akumuliraju se više nakon višestrukog doziranja nego AsIII. Opseg akumulacije ovih metabolita ovisi o režimu doziranja. Približna akumulacija bila je u rasponu od 1,4 do 8 puta veća nakon primjene višestruke doze u usporedbi s pojedinačnom dozom. AsV je prisutan u plazmi u relativno niskim razinama.

Enzimatska in vitro ispitivanja na humanim jetrenim mikrosomima otkrila su da arsenov trioksid ne posjeduje inhibitornu aktivnost spram supstrata najvažnijih enzima citokroma P450 poput 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Ne očekuje se da će tvari koje su supstrati za ove enzime P450 stupiti u interakciju s arsenovim trioksidom.

Eliminacija

Približno 15% primijenjene doze arsenovog trioksida izlučuje se u mokraći kao nepromijenjeni AsIII. Metilirani metaboliti AsIII (MMAV, DMAV) izlučuju se primarno u mokraći. Plazmatske koncentracije AsIII opadaju s vršnih plazmatskih koncentracija na dvofazni način sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 10 do 14 sati. Ukupni klirens AsIII u rasponu pojedinačnih doza od 7-32 mg (primijenjenih kao 0,15 mg/kg) iznosi 49 l/h, a bubrežni klirens je 9 l/h. Klirens ne ovisi o težini ispitanika ili primijenjenoj dozi iz raspona ispitivanih doza. Procijenjena srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije metabolita MMAV i DMAV su 32 sata odnosno 70 sati.

Oštećenje bubrega

Plazmatski klirens AsIII nije bio izmijenjen u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina od 50 do 80 ml/min) ili umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina od 30 do 49 ml/min). Plazmatski klirens AsIII u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) bio je 40% niži u usporedbi s bolesnicima normalne bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

Sistemska izloženost MMAV i DMAV veća je kod bolesnika s oštećenjem bubrega; kliničke posljedice ovog nisu poznate, ali nije primijećena povećana toksičnost.

Oštećenje jetre

Farmakokinetički podaci za bolesnike s hepatocelularnim karcinomom koji imaju blago do umjereno oštećenje jetre pokazuju da se AsIII ili AsV ne akumulira nakon infuzije dva puta tjedno. Nije primijećen jasan trend povećanja sistemske izloženosti AsIII, AsV, MMAVili

DMAV s opadajućom razinom jetrene funkcije kako se to vidi iz AUC-a normalizirane doze (po mg doze).

Linearnost/nelinearnost

U ukupnom rasponu pojedinačne doze od 7 do 32 mg (primijenjena kao 0,15 mg/kg), sistemska izloženost (AUC) čini se linearnom. Pad vršne plazmatske koncentracije AsIII dogaĎa se na dvofazni način te ga karakterizira početna brza faza raspodjele nakon koje slijedi sporija završna faza eliminacije. Nakon primjene režima od 0,15 mg/kg dnevno (n = 6) ili dvaput tjedno (n = 3), približna dvostruka akumulacija AsIII primijećena je u usporedbi s pojedinačnom infuzijom. Ta je akumulacija bila nešto viša od očekivane na temelju rezultata za pojedinačnu dozu.

Ograničena ispitivanja reproduktivne toksičnosti arsenova trioksida na životinjama ukazuju na embriotoksičnost i teratogenost (oštećenja neuralne cijevi, anoftalmiju i mikroftalmiju) pri primjeni 1-10 puta većih doza od preporučene kliničke doze (mg/m2). S arsenovim trioksidom nisu provedena ispitivanja plodnosti. Spojevi arsena induciraju kromosomske aberacije i morfološke promjene u stanicama sisavaca in vitro te in vivo. Nisu provedena službena ispitivanja kancerogenosti s arsenovim trioksidom. MeĎutim, arsenov trioksid i drugi anorganski arsenovi spojevi imaju dokazano kancerogeno djelovanje na ljude.

6 FARMACEUTSKI PODACI

Natrijev hidroksid Kloridna kiselina Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Arsenov trioksid Tillomed 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

11234928118924 mjeseca

Nakon razrjeĎivanja u intravenskim otopinama, Arsenov trioksid Tillomed je kemijski i fiziikalnostabilan 48 sati na temperaturi od 15-30 °C i 96 sati u hladnjaku (2-8 °C).

S mikrobiološkog stajališta lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja u uporabi i uvjeti prije uporabe odgovornost su korisnika te inače ne bi smjeli biti dulji od 24 sata pri 2-8 °C, osim kad se razrjeĎivanje provodi u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Arsenov trioksid Tillomed 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju je bistra, bezbojna otopina od 6 ml napunjena u prozirnu staklenu bočicu tipa I s tamnosivim teflonskim laminiranim klorobutil gumenim čepom i bijelom MT flip-off kapicom. Napunjene bočice su

60492649815830

označene i zatvorene skupljajućim omotačima s plastičnom bazom te su dostupne u pakiranjima s 1 bočicom i 10 bočica.

Priprema lijeka Arsenov trioksid Tillomed

Potrebno je pridržavati se strogih zahtjeva aseptičke tehnike tijekom rukovanja lijekom Arsenov trioksid Tillomed s obzirom da lijek ne sadrži konzervans.

Arsenov trioksid Tillomed se mora razrijediti pomoću 100 do 250 ml otopine glukoze za injekciju 50 mg/ml (5%) ili otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju odmah nakon izvlačenja lijeka iz ampule ili bočice.

Arsenov trioksid Tillomed se ne smije miješati ili davati istodobno s drugim lijekovima kroz istu intravensku liniju.

RazrijeĎena otopina mora biti bistra i bezbojna. Sve parenteralne otopine prije primjene treba vizualno pregledati na strane čestice i promjenu boje. Nemojte koristiti otopinu ako su u njoj prisutne strane čestice.

Postupak za pravilno zbrinjavanje

Arsenov trioksid Tillomed je samo za jednokratnu upotrebu i neiskorišteni dio svake bočice mora se odložiti na ispravan način. Nemojte čuvati nijedan neiskorišteni dio lijeka za kasniju primjenu.

Neiskorišteni lijek, bilo koji predmet koji dolazi u dodir s lijekom ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7 NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Tillomed Malta Limited

Tower Business Centre 2nd floor, Tower Street, SWATAR Birkirkara, BKR4013, Malta

8 BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

HR-H-691684005

9 DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 02. listopada 2025. Datum posljednje obnove odobrenja: /

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

/-

19

Arsenov trioksid Tillomed se koristi u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) niskog do srednjeg rizika te u odraslih bolesnika čija bolest ne reagira na druga liječenja. Promijelocitna leukemija je jedinstveni tip mijeloidne leukemije, bolesti kod koje se javljaju poremećene bijele krvne stanice i neuobičajena krvarenja i stvaranje modrica.

Arsenov trioksid Tillomed se mora dati pod nadzorom liječnika koji je iskusan u liječenju akutnih leukemija.

Ne smijete primiti Arsenov trioksid Tillomed

ako ste alergični na arsenov trioksid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Morate se obratiti svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego što primite Arsenov trioksid Tillomed, ako

- imate oštećenu funkciju bubrega

- imate bilo kakve probleme s jetrom.

Vaš će liječnik poduzeti sljedeće mjere opreza:

- Provest će se testovi kako bi se provjerila količina kalija, magnezija, kalcija i kreatinina u Vašoj krvi prije prve doze lijeka Arsenov trioksid Tillomed.

- Morate se podvrgnuti električnom snimanju rada srca (elektrokardiogram, EKG) prije prve doze.

- Krvne pretrage (kalij, kalcij, magnezij i funkcija jetre) moraju se ponoviti tijekom liječenja lijekom Arsenov trioksid Tillomed.

- Pored toga podvrgnut ćete se elektrokardiogramu dva puta tjedno.

- Ako ste pod rizikom od odreĎenih tipova poremećenog srčanog ritma (primjerice, torsade de pointes ili produljenje QTc intervala), Vaše će srce biti pod stalnim nadzorom.

- Liječnik će možda nadzirati Vaše zdravlje tijekom i nakon liječenja jer arsenov trioksid može uzrokovati druge vrste raka. Nužno je da prijavite sve nove i izvanredne simptome i okolnosti svaki put kada posjetite liječnika.

- Praćenje kognitivnih funkcija i pokretljivosti ako ste pod rizikom od manjka vitamina B1.

Djeca i adolescenti

Arsenov trioksid Tillomed se ne preporučuje u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Arsenov trioksid Tillomed

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ukoliko uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

Naročito obavijestite svog liječnika

- ako uzimate bilo koje druge lijekove koji su mogli uzrokovati promjenu Vašeg srčanog ritma. To uključuje:

• neke tipove antiaritmika (lijekovi koji se koriste za korekciju nepravilnog srčanog ritma, primjerice kinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)

• lijekove za liječenje psihoze (gubitak dodira sa stvarnošću, primjerice tioridazin)

• lijekove za depresiju (primjerice, amitriptilin)

• neke vrste lijekova za liječenje bakterijskih infekcija (primjerice, eritromicin i sparfloksacin)

• neke lijekove za liječenje alergija poput peludne groznice, zvani antihistaminici (primjerice terfenadin i astemizol)

• bilo koje lijekove koji uzrokuju smanjenje magnezija ili kalija u krvi (primjerice, amfotericin B)

• cisaprid (lijek koji se koristi za liječenje odreĎenih problema u želucu).

Učinak tih lijekova na Vaše otkucaje srca može se pogoršati uzimanjem lijeka Arsenov trioksid Tillomed. Obavijestite svog liječnika o svim lijekovima koje uzimate.

- ukoliko uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koji drugi lijek koji može utjecati na jetru. Ako niste sigurni, pokažite svom liječniku bocu ili pakiranje.

Arsenov trioksid Tillomed s hranom i pićem

Nema ograničenja za uzimanje hrane i pića dok ste na terapiji lijekom Arsenov trioksid Tillomed.

Trudnoća

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Arsenov trioksid Tillomed može oštetiti plod ako ga koriste trudne žene.

Ako biste mogli zatrudnjeti, morate koristiti učinkovitu metodu kontrole začeća tijekom liječenja lijekom Arsenov trioksid Tillomed i još 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Ako ste trudni ili zatrudnite tijekom liječenja lijekom Arsenov trioksid Tillomed, obratite se svom liječniku za savjet.

Muškarci takoĎer moraju koristiti učinkovitu kontracepciju i savjetuje im se da ne začinju dijete dok primaju terapiju lijekom Arsenov trioksid Tillomed i još 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Dojenje

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek. Arsenov trioksid se izlučuje u majčino mlijeko.

S obzirom da arsenov trioksid može naškoditi dojenčetu, nemojte dojiti dijete dok se liječite arsenovim trioksidom i još dva tjedna nakon posljednje doze arsenovog trioksida.

Upravljanje vozilima i strojevima

Za arsenov trioksid se očekuje da ne utječe ili zanemarivo utječe na Vašu sposobnost vožnje i rada sa strojevima.

Ako osjetite nelagodu ili Vam nije dobro nakon injekcije lijeka Arsenov trioksid Tillomed, morate pričekati da se simptomi povuku prije nego što počnete voziti ili upravljati strojevima.

Arsenov trioksid Tillomed sadrži natrij

Arsenov trioksid Tillomed sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi. To znači da sadrži zanemarive količine natrija.

Trajanje i učestalost liječenja

Bolesnici s novodijagnosticiranom akutnom promijelocitnom leukemijom

Liječnik će Vam dati Arsenov trioksid Tillomed svakog dana kao infuziju. U Vašem prvom ciklusu liječenja možda ćete dobivati Arsenov trioksid Tillomed svaki dan do 60 dana najviše ili dok liječnik ne utvrdi da Vam je bolje. Ako Vaša bolest reagira na liječenje lijekom Arsenov trioksid Tillomed, započet ćete 4 dodatna ciklusa liječenja. Svaki ciklus sastoji se od 20 doza koje se daju 5 dana u tjednu (nakon čega slijedi 2 dana pauze) tijekom 4 tjedna nakon čega slijedi pauza od 4 tjedna. Liječnik će točno odrediti koliko dugo morate nastaviti liječenje lijekom Arsenov trioksid Tillomed.

Bolesnici s akutnom promijelocitnom leukemijom čija bolest ne reagira na druge terapije Liječnik će Vam svakog dana jedanput dnevno davati Arsenov trioksid Tillomed kao infuziju. U

Vašem prvom ciklusu liječenja možda ćete dobivati Arsenov trioksid Tillomed svaki dan do najviše 50 dana ili dok liječnik ne utvrdi da Vam je bolje. Ako Vaša bolest reagira na liječenje lijekom Arsenov trioksid Tillomed, započet ćete drugi ciklus liječenja od 25 doza koje se daju 5 dana u tjednu (nakon čega slijedi 2 dana pauze), tijekom 5 tjedana. Liječnik će točno odrediti koliko dugo morate nastaviti liječenje lijekom Arsenov trioksid Tillomed.

Način i put primjene

Arsenov trioksid Tillomed se mora razrijediti otopinom koja sadrži glukozu ili natrijev klorid.

Arsenov trioksid Tillomed obično daje liječnik ili medicinska sestra. Daje se kao drip (infuzija) u venu tijekom 1-2 sata, ali infuzija može trajati dulje ako se pojave nuspojave poput navale crvenila i omaglice.

Arsenov trioksid Tillomed se ne smije miješati ili davati infuzijom kroz istu cjevčicu s drugim lijekovima.

Ako primite više lijeka Arsenov trioksid Tillomed nego što ste trebali

Možete osjetiti konvulzije, slabost u mišićima i smetenost. Ako se to dogodi, liječenje lijekom Arsenov trioksid Tillomed mora se odmah prekinuti, a Vaš će liječnik liječiti predoziranje arsenom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava jer one mogu biti znakovi ozbiljnog stanja zvanog „sindrom diferencijacije“ koji može biti smrtonosan:

- otežano disanje - kašalj

- bolovi u prsima - vrućica

Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koju od sljedećih

nuspojava jer one mogu biti znakovi alergijskih reakcija: - poteškoće u disanju

- vrućica

- iznenadni porast tjelesne težine - zadržavanje vode

- nesvjestica

- palpitacije (snažni otkucaji srca koje možete osjetiti u prsima)

Dok se liječite lijekom Arsenov trioksid Tillomed, možete osjetiti neke od sljedećih reakcija:

Vrlo često (javljaju se u više od jedne na 10 osoba): - umor (klonulost), bol, vrućica, glavobolja

- mučnina, povraćanje, proljev

- omaglica, bolovi u mišićima, obamrlost ili trnci

- osip ili svrbež, povećana razina šećera u krvi, oticanje (oteklina zbog viška tekućine) - zadihanost, ubrzani srčani otkucaji, poremećeni EKG nalaz srca

- smanjene razine kalija ili magnezija u krvi, poremećeni testovi jetrene funkcije uključujući prisutnost viška bilirubina ili gama- glutamiltransferaze u krvi

Često (javljaju se u najviše 1 od 10 osoba):

- smanjenje broja krvnih stanica (trombocita, crvenih i/ili bijelih krvnih stanica), povećana razina bijelih krvnih stanica

- zimica, povećana tjelesna težina

- vrućica zbog infekcije i niskih razina bijelih krvnih stanica, infekcija herpesom zosterom

- bolovi u prsima, krvarenje u plućima, hipoksija (niska razina kisika), nakupljanje tekućine oko srca ili pluća, nizak krvni tlak, poremećeni srčani ritam

- napadaji, bolovi u zglobovima ili kostima, upala krvnih žila

- povećana razina natrija ili magnezija, ketoni u krvi i mokraći (ketoacidoza), poremećeni testovi bubrežne funkcije, zatajenje bubrega

- bolovi u želucu (trbuhu)

- crvenilo kože, natečeno lice, zamućeni vid

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - infekcija pluća, infekcija u krvi

- upala pluća koja uzrokuje bol u prsima i nedostatak zraka, zatajenje srca - dehidracija, smetenost

- bolest mozga (encefalopatija, Wernickeova encefalopatija) koja se iskazuje na raznolike načine uključujući otežano korištenje ruku i nogu, poremećaje govora i smetenost

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice i kutiji.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nakon razrjeĎivanja, ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na 2-8 °C, osim ako razrjeĎivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite strane čestice ili ako je otopina promijenila boju.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako

baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Arsenov trioksid Tillomed sadrži:

Djelatna tvar je arsenov trioksid. Jedan ml koncentrata sadrži 2 mg arsenovog trioksida. Jedna bočica od 6 ml sadrži 12 mg arsenovog trioksida.

Drugi sastojci su natrijev hidroksid, kloridna kiselina i voda za injekcije.

Kako Arsenov trioksid Tillomed izgleda i sadržaj pakiranja

Arsenov trioksid Tillomed 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju je bistra, bezbojna otopina od 6 ml napunjena u prozirnu staklenu bočicu tipa I s tamnosivim teflonskim laminiranim klorobutil gumenim čepom i bijelom MT flip-off kapicom. Napunjene bočice su označene i zatvorene skupljajućim omotačima s plastičnom podlogom te su dostupne u pakiranjima od 1 bočice i 10 bočica.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Tillomed Malta Limited

Tower Business Centre 2nd floor, Tower Street, SWATAR Birkirkara, BKR4013, Malta

Proizvođač Tillomed Malta Ltd.

Malta Life Sciences Park, LS2.01.06 Industrial Estate, San Gwann, SGN 3000, Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PharmaS d.o.o.

Radnicka cesta 47, HR 10 000 Zagreb, Croatia +385989755283

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim

nazivima: Austrija Bugarska

Cipar

Češka Danska Finska Francuska Njemačka Grčka MaĎarska Italija Litva Latvija Malta

Arsentrioxid Tillomed 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Arsenov trioksid Tillomed 1 mg/ml koncentrat za infuzionen raztvor Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml concentrate for solution for infusion

Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml πσκνό διάλσμα για παραζκεσή διαλύμαηος προς έγτσζη

ARSENIC TRIOXIDE TILLOMED Arsentrioxid Tillomed

Arsenic trioxide Tillomed

Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/mL solution à diluer pour perfusion Arsentrioxid 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Arsenic trioxide/ Tillomed

Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz ARSENICO TRIOSSIDO TILLOMED

Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml concentrate for solution for infusion

Norveška Poljska Slovačka

Arsenic trioxide Tillomed Arsenic trioxide Tillomed

Arsenic trioxide Tillomed 2 mg/ml koncentrát na infúzny roztok

Slovenija Španjolska Švedska Hrvatska Estonija Rumunija

Arzenov trioksid Tillomed 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje Trióxido de arsénico Tillomed 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión Arsenic trioxide Tillomed

Arsenov trioksid Tillomed 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju Arsenic trioxide Tillomed

Trioxid de arsen Tillomed 2 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u listopadu 2025.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

POTREBNO JE PRIDRŽAVATI SE STROGIH ZAHTJEVA ASEPTIČKE TEHNIKE TIJEKOM RUKOVANJA LIJEKOM ARSENOV TRIOKSID TILLOMED S OBZIROM DA LIJEK NE SADRŽI KONZERVANS.

Razrjeđivanje LIJEKA Arsenov trioksid Tillomed Arsenov trioksid Tillomed se mora razrijediti prije primjene.

Osoblje mora biti obučeno u rukovanju i razrjeĎivanju arsenovog trioksida i mora nositi odgovarajuću zaštitnu odjeću.

RazrjeĎivanje: Pažljivo umetnite iglu štrcaljke u bočicu te izvucite potreban volumen. Arsenov trioksid Tillomed se mora odmah razrijediti pomoću 100 do 250 ml glukoze 50 mg/ml (5%) otopine za injekciju ili otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju.

Neiskorišteni dio svake bočice mora se odložiti na ispravan način. Nemojte čuvati nijedan neiskorišteni dio lijeka za kasniju primjenu.

Uporaba lijeka Arsenov trioksid Tillomed

Arsenov trioksid Tillomed je samo za jednokratnu uporabu. Ne smije se miješati ili davati istodobno s drugim lijekovima kroz istu intravensku liniju.

Arsenov trioksid Tillomed se mora primjenjivati intravenski tijekom 1-2 sata. Trajanje infuzije može se produljiti do 4 sata ako se primijete vazomotoričke reakcije. Središnji venski kateter nije potreban. RazrijeĎena otopina mora biti bistra i bezbojna. Sve parenteralne otopine treba prije primjene vizualno pregledati na strane čestice i promjenu boje. Nemojte koristiti otopinu ako su u njoj prisutne strane čestice.

Nakon razrjeĎivanja u intravenskoj otopini, Arsenov trioksid Tillomed je kemijski i fizikalno stabilan 48 sata pri temperaturi od 15-30 °C i 96 sata pri nižim temperaturama (2-8 °C). S mikrobiološkog stajališta lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja u uporabi i uvjeti prije uporabe odgovornost su korisnika te inače ne bi smjeli biti dulji od 24 sata pri 2–8 °C, osim kad se razrjeĎivanje provodi u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima

Postupak za pravilno zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek, bilo koji predmet koji dolazi u dodir s lijekom i otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.