Arosen 40 mg/10 mg tablete

Primarna hiperkolesterolemija

Rosuvastatin/ezetimib je indiciran kao dodatak dijeti za liječenje primarne hiperkolesterolemije kao zamjenska terapija u odraslih bolesnika koji su primjereno kontrolirani s istodobno primijenjenim pojedinačnim djelatnim tvarima u istoj dozi kao u fiksnoj kombinaciji, ali u obliku zasebnih lijekova.

Prevencija kardiovaskularnih dogaĎaja

Rosuvastatin/ezetimib je indiciran za smanjenje rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja (vidjeti dio 5.1) kao zamjenska terapija u bolesnika s koronarnom bolešću srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, koji su primjereno kontrolirani s istodobno primijenjenim pojedinačnim djelatnim tvarima u istoj dozi kao u fiksnoj kombinaciji, ali u obliku zasebnih lijekova.

Doziranje

Rosuvastatin/ezetimib je indiciran u odraslih bolesnika čija je hiperkolesterolemija primjereno kontrolirana sa zasebno primijenjenim monokomponentnim lijekovima u istoj dozi kao u preporučenoj kombinaciji. Bolesnik se mora pridržavati odgovarajuće dijete za snižavanje razine lipida i mora nastaviti s dijetom tijekom liječenja s tabletama rosuvastatina/ezetimiba.

Preporučena dnevna doza je jedna tableta u propisanoj dozi uz obrok ili neovisno o obroku. Rosuvastatin/ezetimib nije primjeren za početak liječenja. Početak liječenja ili prilagodba doze, ako je potrebno, provodi se isključivo primjenom monokomponentih lijekova i nakon podešavanja odgovarajuće doze može se, ako je moguće, započeti s primjenom fiksne kombinacije lijekova u odgovarajućoj jačini.

124 - 04 - 2024

Rosuvastatin/ezetimib 15 mg/10 mg i 30 mg/10 mg tablete nisu prikladne za liječenje bolesnika koji zahtijevaju dozu od 40 mg rosuvastatina.

Rosuvastatin/ezetimib treba uzeti ili ≥2 sata prije ili ≥4 sata nakon primjene sekvestranta žučne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene rosuvastatina/ezetimiba u djece mlaĎe od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Primjena u starijih osoba

Bolesnicima iznad 70 godina preporučuje se započeti liječenje s 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). Kombinacija nije prikladna za početak liječenja. Početak liječenja ili prilagodba doze, ako je potrebno, provodi se isključivo primjenom monokomponentnih lijekova i nakon podešavanja odgovarajuće doze može se, ako je moguće, započeti s primjenom fiksne kombinacije lijekova u odgovarajućoj jačini.

Doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blago do umjereno narušenom funkcijom bubrega.

U bolesnika s umjereno narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min) preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina. Fiksna kombinacija lijekova nije prikladna za početak liječenja. Za početak liječenja ili prilagodbu doze treba koristiti monokomponentne lijekove.

Primjena rosuvastatina u svim dozama kontraindicirana je za bolesnike s teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre (Child Pugh stupanj 5 do 6). Ne preporučuje se liječenje s rosuvastatinom/ezetimibom u bolesnika s umjerenom (Child Pugh stupanj 7 do 9 bodova) ili teškom (Child Pugh stupanj >9) disfunkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2.). Rosuvastatin/ezetimib je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu uočena je u ispitanika azijskog porijekla (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). U tih bolesnika preporučena početna doza iznosi 5 mg rosuvastatina. Fiksna kombinacija lijekova nije prikladna za početak liječenja. Za početak liječenja ili prilagodbu doze treba koristiti monokomponentne lijekove.

Genski polimorfizam

Poznati su specifični tipovi genskog polimorfizma koji mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike za koje je poznato da imaju te specifične tipove polimorfizma, preporučuje se niža dnevna doza rosuvastatina/ezetimiba.

Doziranje u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju

U bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju, preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). U nekih od tih bolesnika je kontraindicirana primjena rosuvastatina u dozi od 40 mg (vidjeti dio 4.3). Fiksna kombinacija lijekova nije prikladna za početak liječenja. Za početak liječenja ili prilagodbu doze treba koristiti monokomponentne lijekove.

Istodobno primijenjeni lijekovi

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada se tablete rosuvastatina/ezetimiba primjenjuju istodobno s odreĎenim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcija s tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i odreĎeni inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Kad god je to moguće, treba razmotriti primjenu alternativnih lijekova te po potrebi razmotriti i privremeni prekid liječenja tabletama rosuvastatina/ezetimiba. U situacijama kada je istodobna

224 - 04 - 2024

primjena navedenih lijekova s tabletama rosuvastatina/ezetimiba neizbježna, mora se pažljivo razmotriti korist i rizik istodobne primjene kao i prilagodba doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Rosuvastatin/ezetimib tablete treba uzeti svaki dan u isto vrijeme uz obrok ili neovisno o obroku. Tabletu treba progutati cijelu uz čašu vode.

 U bolesnika s preosjetljivošću na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 Tijekom trudnoće i dojenja te u žena u fertilnoj dobi koje ne koriste primjerene kontraceptivne mjere (vidjeti dio 4.6).

 U bolesnika s aktivnom bolešću jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza i bilo koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti.

 U bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4).

 U bolesnika s miopatijom (vidjeti dio 4.4).

 U bolesnika koji se istodobno liječe kombinacijom sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (vidjeti dio 4.5).

 U bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin (vidjeti dio 4.5).

Doza od 40 mg/10 mg kontraindicirana je u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

 umjereno oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 60 ml/min).  hipotireozu.

 nasljedne mišićne poremećaje u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi.

 miotoksičnost zabilježenu kod prethodne primjene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata.

 zlouporabu alkohola.

 situacije u kojima može doći do povišenja plazmatskih koncentracija rosuvastatina.  azijsko porijeklo.

 istodobnu primjenu fibrata. Vidjeti dijelove 4,4 , 4.5 i 5.2.

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje Arosenom treba odmah prekinuti te razmotriti zamjensko liječenje.

Ako je prilikom primjene Arosena bolesnik razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje s rosuvastatinom u ovih bolesnika ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

Učinci na skeletne mišiće

Učinci na skeletne mišiće, primjerice mialgija, miopatija i rijetko, rabdomioliza, prijavljeni su u bolesnika koji su primali bilo koju dozu rosuvastatina, ali osobito dozu veću od 20 mg. Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, učestalost prijavljivanja rabdomiolize povezane s rosuvastatinom nakon stavljanja lijeka u promet veća je kod primjene doze od 40 mg.

324 - 04 - 2024

Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize za ezetimib. MeĎutim, rabdomioliza je zabilježena vrlo rijetko uz ezetimib u monoterapiji i vrlo rijetko uz ezetimib kao dodatak drugim lijekovima za koje je poznato da su povezani s povećanim rizikom za rabdomiolizu.

Ako se na temelju mišićnih simptoma sumnja na miopatiju ili je ona dokazana razinom kreatin fosfokinaze (CPK), treba odmah prekinuti liječenje s Arosenom i svakim od drugih lijekova koje bolesnik istodobno uzima, a za koje je poznato da su povezani s povećanim rizikom od rabdomiolize. Svi bolesnici koji počinju liječenje s Arosenom moraju biti upozoreni na rizik od miopatije i treba ih uputiti da odmah prijave bilo kakvu neobjašnjivu bol, osjetljivost ili slabost u mišićima (vidjeti dio 4.8).

OdreĎivanje kreatin kinaze

Kreatin kinaza (CK) se ne bi trebala odreĎivati nakon napornog vježbanja ili kad postoji bilo kakav mogući alternativni uzrok povećanju kreatin kinaze koji može utjecati na interpretaciju rezultata. Ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povišene kod prvog odreĎivanja (> 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), testiranje treba ponoviti za 5 do 7 dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi početne vrijednosti kreatin kinaze > 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, liječenje se ne smije započeti.

Prije liječenja

Potreban je oprez kod primjene bolesnicima s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. Navedeni čimbenici uključuju:

 narušenu funkciju bubrega.  hipotireozu.

 osobnu ili obiteljsku anamnezu nasljednih mišićnih poremećaja.

 prethodnu povijest mišićne toksičnosti s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratima.  zloupotrebu alkohola.

 dob višu od 70 godina.

 situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2).

 istodobnu primjenu fibrata.

U tih se bolesnika rizik liječenja mora razmotriti u odnosu na moguću korist te se preporučuje klinički nadzor. Ako su početne vrijednosti kreatin kinaze značajno povišene (> 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje se ne smije započinjati.

Za vrijeme liječenja

Bolesnike treba zamoliti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove, slabost ili grčeve, poglavito kad su povezani s malaksalošću ili vrućicom. U tih se bolesnika mora odrediti kreatin kinaza. Liječenje treba prekinuti ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povišene (> 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i uzrokuju svakodnevnu nelagodu (čak i uz vrijednosti kreatin kinaze ≤ 5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Ako se simptomi povuku, a CK vrijednosti se vrate na normalu, tada treba razmotriti ponovno uvoĎenje rosuvastatina ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najnižim dozama, uz pomni nadzor bolesnika. Rutinsko praćenje vrijednosti kreatin kinaze kod asimptomatskih bolesnika nije opravdano. Vrlo rijetko su prijavljena izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući rosuvastatin. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija je klinički karakterizirana slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze, koji se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Arosen potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

424 - 04 - 2024

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza za povećane učinke na skeletne mišiće u malog broja bolesnika koji su istodobno primali rosuvastatin i neki drugi lijek. MeĎutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije primijećena je u bolesnika koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibratne kiseline uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike.

Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kad se uzima istodobno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Stoga se kombinacija rosuvastatina i gemfibrozila ne preporučuje. Korist od budućih promjena vrijednosti lipida pri kombiniranoj primjeni rosuvastatina s fibratima ili niacinom treba pažljivo ocijeniti prema potencijalnim rizicima takvih kombinacija. Kontraindicirano je istodobno uzimanje doze od 40 mg rosuvastatina i fibrata (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Arosen se ne smije primjenjivati istodobno sa sistemskim formulacijama fusidatne kiseline niti unutar 7 dana od prestanka liječenja fusidatnom kiselinom. Kod bolesnika kod kojih se primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, primjenu statina treba prekinuti za sve vrijeme liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke fatalne slučajeve) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć u slučaju da se pojave simptomi mišićne slabosti, boli ili osjetljivosti. Statini se mogu ponovno početi primjenjivati 7 dana nakon zadnje primijenjene doze fusidatne kiseline. U iznimnim slučajevima, kada je potrebna produljena primjena fusidatne kiseline, primjerice kod teških infekcija, potrebu istodobne primjene Arosena i fusidatne kiseline treba razmatrati za svaki pojedini slučaj i pod strogim medicinskim nadzorom.

Arosen ne smiju uzimati bolesnici s akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zatajenja bubrega kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći kirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji; ili nekontrolirane konvulzije).

Učinci na funkciju jetre

Arosen, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba koristiti s oprezom u bolesnika koji konzumiraju prekomjerne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

U kontroliranim ispitivanjima u bolesnika koji primaju ezetimib istodobno sa statinima, zabilježene su uzastopno povišene transaminaze (≥ 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti).

Preporučuje se učiniti pretrage jetrene funkcije prije početka i 3 mjeseca nakon uvoĎenja terapije. Rosuvastatin se mora prestati uzimati ili se doza mora smanjiti ako su vrijednosti transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti. Stopa prijavljivanja ozbiljnih jetrenih dogaĎaja (prvenstveno povišenih vrijednosti jetrenih transaminaza) nakon stavljanja lijeka u promet veća je kod primjene doze od 40 mg.

Kod bolesnika sa sekundarnom hiperkolesterolemijom koja je uzrokovana hipotireozom ili nefrotskim sindromom, treba liječiti osnovnu bolest prije početka terapije rosuvastatinom.

Budući da nisu poznati učinci povećane izloženosti ezetimibu u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, primjena Arosena se tim bolesnicima ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Učinci na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom, uglavnom tubularnog porijekla, primijećena u bolesnika koji su primali velike doze rosuvastatina, posebice 40 mg, bila je u većini slučajeva prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala pretkazateljem akutne ili progresivne bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.8). Stopa prijavljivanja ozbiljnih bubrežnih dogaĎaja nakon stavljanja lijeka u promet veća je kod primjene doze od 40 mg. Potrebno je razmotriti procjenu bubrežne funkcije u sklopu rutinskog praćenja bolesnika liječenih dozom od 40 mg.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da lijekovi iz skupine statina podižu razinu glukoze u krvi, a u pojedinih bolesnika s visokim rizikom za nastanak budućeg dijabetesa mogu producirati razinu hiperglikemije koju treba liječiti kao dijabetes. Ovaj rizik je, meĎutim, prevladan redukcijom

524 - 04 - 2024

vaskularnog rizika sa statinima i stoga ne bi trebao biti razlogom za prekidanje liječenja statinima. Bolesnike s rizikom (vrijednosti glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba nadzirati klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama.

U ispitivanju JUPITER je sveukupna učestalost prijave dijabetes melitusa bila 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom u bolesnika kod kojih je vrijednost glukoze u krvi natašte iznosila od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Intersticijska bolest pluća

Intersticijska bolest pluća je bila prijavljivana u iznimnim slučajevima tijekom liječenja nekim statinima, posebice za vrijeme dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). Bolest može biti karakterizirana dispnejom, neproduktivnim kašljem i pogoršanjem općeg stanja (umor, gubitak težine i vrućica). Ako se posumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinima.

Inhibitori proteaze

Opažena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu u osoba koje su rosuvastatin primale istodobno s različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji s ritonavirom. Treba razmotriti i korist od snižavanja lipida primjenom Arosena u bolesnika zaraženih HIV-om koji primaju inhibitore proteaze i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi kod uvoĎenja i povećanja doze rosuvastatina u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istodobna primjena s odreĎenim inhibitorima proteaze, osim ako doza rosuvastatina nije prilagoĎena (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost ezetimiba primijenjenog s fibratima nije ustanovljena (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Ako se sumnja na kolelitijazu u bolesnika koji primaju Arosen i fenofibrat, indicirana je pretraga žučnog mjehura, a navedenu terapiju treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Antikoagulansi

Ako se Arosen primjenjuje uz varfarin, drugi kumarinski antikoagulans, ili fluindion, treba provoditi odgovarajuće praćenje meĎunarodnog normaliziranog omjera (INR, eng. International Normalised Ratio) (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin

Vidjeti dijelove 4.3 i 4.5.

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja ukazuju na povećanje izloženosti rosuvastatinu u ispitanika azijskog porijekla u usporedbi s pripadnicima bijele rase (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene rosuvastatina/ezetimiba u djece mlaĎe od 18 godina nije još ustanovljena, stoga se primjena ne preporučuje u toj dobnoj skupini.

Arosen sadrži laktozu hidrat i natrij

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Kontraindicirane kombinacije

Ciklosporin

Istodobna primjena lijeka Arosen i ciklosporina je kontraindicirana zbog rosuvastatina (vidjeti dio 4.3).

624 - 04 - 2024

Tijekom istodobne primjene rosuvastatina i ciklosporina, vrijednosti AUC rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih primijećenih u zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tablicu 1). Istodobna primjena nije utjecala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

U ispitivanju osmorice bolesnika nakon presaĎivanja bubrega koji su bili na stabilnoj dozi ciklosporina i u kojih je klirens kreatinina bio > 50 ml/min, jednokratna primjena ezetimiba od 10 mg povisila je srednji AUC ukupnoga ezetimiba 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom iz drugoga ispitivanja koja je dobivala samo ezetimib (n=17). U drugom je ispitivanju, bolesnik s presaĎenim bubregom i teškim oštećenjem bubrega, koji je primao ciklosporin i više drugih lijekova, imao čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu od kontrolnih ispitanika koji su uzimali samo ezetimib. U ukriženom ispitivanju provedenom kroz dva razdoblja u 12 zdravih ispitanika, primjena 20 mg ezetimiba tijekom 8 dana s jednokratnom primjenom 100 mg ciklosporina sedmoga dana rezultirala je prosječnim 15% povišenjem AUC-a ciklosporina (raspon 10% sniženje do 51% povišenje) u usporedbi s jednokratnom primjenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobne primjene ezetimiba na izloženost ciklosporinu u bolesnika s presaĎenim bubregom.

Gemfibrozil i ostali lijekovi za snižavanje lipida

Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindicirana uz istodobnu primjenu fibrata (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Kombinacije koje se ne preporučuju

Gemfibrozil i ostali lijekovi za snižavanje lipida

U bolesnika koji uzimaju fenofibrat i ezetimib, liječnici moraju imati na umu mogući rizik za razvoj kolelitijaze i bolesti žučnog mjehura (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako se sumnja na kolelitijazu u bolesnika koji primaju ezetimib i fenofibrat, indicirana je pretraga žučnog mjehura, a navedenu terapiju treba prekinuti (vidjeti dio 4.8). Istodobna primjena s fenofibratom ili gemfibrozilom umjereno je povisila koncentraciju ukupnog ezetimiba (otprilike 1,5 odnosno 1,7 puta). Nisu provedena ispitivanja istodobne primjene ezetimiba i drugih fibrata. Fibrati mogu povećati izlučivanje kolesterola u žuč, što vodi kolelitijazi. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je ponekad povisio koncentraciju kolesterola u žuči žučne vrećice, ali ne u svih ispitivanih vrsta (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti litogeni rizik povezan s primjenom terapijskih doza ezetimiba.

Istodobna primjena rosuvastatina i gemfibrozila rezultira je dvostrukim povećanjem Cmax i AUC-a rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).

Na temelju podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se bilo kakva relevantna farmakokinetička interakcija s fenofibratom, iako je farmakodinamička interakcija moguća. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati te niacin (nikotinska kiselina) u dozama za snižavaje lipida (> ili jednake 1 g/dan) povećavaju rizik od miopatije kad se uzimaju istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerojatno zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kad se primjenjuju kao monoterapija.

Inhibitori proteaze

Iako je točan mehanizam interakcije nepoznat, istodobna primjena inhibitora proteaze može značajno povećati izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tablicu 1). U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju, istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i kombiniranog lijeka koji sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) u zdravih dobrovoljaca dovela do približno trostrukog povećanja AUC-a te približno sedmerostrukog povećanja Cmax rosuvastatina. Istodobna primjena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se razmotriti nakon pomnog razmatranja prilagodbe doze rosuvastatina na temelju očekivanog porasta izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tablica 1).

Inhibitori transportnih proteina

Rosuvastatin je supstrat odreĎenih transportnih proteina, uključujući transporter pohrane u jetru OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istodobna primjena rosuvastatina s lijekovima koji su

724 - 04 - 2024

inhibitori tih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tablica 1).

Fusidatna kiselina

Ispitivanja interakcija rosuvastatina s fusidatnom kiselinom nisu provedena. Rizik od miopatije uključujući rabdomiolizu može biti povećan istodobnom primjenom fusidatne kiseline za sistemsku primjenu sa statinima. Mehanizam ovih interakcija (farmakodinamičkih ili farmakokinetičkih, ili oboje) nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke fatalne) u bolesnika koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu neophodno, primjenu rosuvastatina treba prekinuti za sve vrijeme liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti takoĎer dio 4.4.

Druge interakcije

Enzimi citokroma P450

Rezultati in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slabi supstrat za te izoenzime. Stoga se ne očekuju interakcije izmeĎu lijekova koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu primijećene klinički značajne interakcije izmeĎu rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Neklinička su ispitivanja pokazala da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji metaboliziraju lijekove. Nisu zapažene nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije izmeĎu ezetimiba i lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaze.

Antacidi

Istodobna primjena s antacidom smanjila je udio apsorpcije ezetimiba, ali nije imala učinka na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjeni udio apsorpcije se ne smatra klinički značajnim. Istodobna primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadrži aluminijev i magnezijev hidroksid rezultirala je smanjivanjem koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Taj je učinak bio ublažen kad se antacid uzimao 2 sata nakon rosuvastatina. Klinička važnost te interakcije do sada se nije ispitivala.

Kolestiramin

Istodobna primjena kolestiramina smanjuje srednje vrijednosti površine ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za približno 55%. Dodavanjem ezetimiba kolestiraminu, dodatno smanjenje lipoproteina male gustoće (LDL kolesterola) zbog navedene interakcije može biti smanjeno (vidjeti dio 4.2).

Antikoagulansi, antagonisti vitamina K

U ispitivanju na dvanaest zdravih odraslih muškaraca, istodobna primjena ezetimiba (10 mg jedanput na dan) nije imala značajan učinak na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. MeĎutim, nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su primali ezetimib kao dodatak varfarinu ili fluindionu, prijavljena su povećanja meĎunarodnog normaliziranog omjera (INR). Ako se Arosen primjenjuje uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba provoditi odgovarajuće praćenje INR-a (vidjeti dio 4.4).

Kao što je slučaj i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili titriranje rosuvastatinom prema većim dozama u bolesnika koji istodobno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može rezultirati povećanjem INR-a. Prekid uzimanja ili smanjivanje doze rosuvastatina može rezultirati smanjivanjem INR-a. U takvim je situacijama poželjno provoditi odgovarajuće praćenje INR-a.

Tikagrelor

Tikagrelor može utjecati na bubrežno izlučivanje rosuvastatina, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako sam mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima, istodobna primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja bubrežne funkcije, povećanja razine CPK i rabdomiolize.

824 - 04 - 2024

Eritromicin

Istodobna primjena rosuvastatina i eritromicina smanjila je AUC(0 – t) rosuvastatina za 20%, a njegov Cmax za 30%. Ta interakcija može biti posljedica povećanja motiliteta crijeva koju uzrokuje eritromicin.

Oralni kontraceptivi/hormonsko nadomjesno liječenje (HNL)

Istodobna primjena rosuvastatina i oralnog kontraceptiva rezultira povećanjem AUC etinilestradiola za 26%, odnosno norgestrela za 34%. To povećanje razine u plazmi treba uzeti u obzir kad se odreĎuje doza oralnog kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnice koje su istodobno uzimale rosuvastatin i hormonsko nadomjesno liječenje, pa se stoga sličan učinak ne može isključiti. MeĎutim, ta se kombinacija često primjenjivala u žena u sklopu kliničkih ispitivanja i dobro se podnosila.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, ezetimib nije imao utjecaj na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel).

Statini

Nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije kada se ezetimib primjenjivao zajedno s atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom ili rosuvastatinom.

Ostali lijekovi

Na temelju podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se klinički značajna interakcija izmeĎu rosuvastatina i digoksina. U kliničkim ispitivanjima interakcija, ezetimib nije imao učinak na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama, tijekom istodobne primjene. Kada se primjenjivao istodobno s ezetimibom, cimetidin nije imao utjecaj na bioraspoloživost ezetimiba.

Ezetimib/rosuvastatin

Istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba povećala je za 1,2 puta AUC rosuvastatina u ispitanika s hiperkolesterolemijom (Tablica 1). Ne može se isključiti farmakodinamička interakcija izmeĎu rosuvastatina i ezetimiba koja bi mogla dovesti do nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Interakcije koje zahtijevaju prilagodbu doze rosuvastatina (takoĎer vidjeti Tablicu 1)

Kada se rosuvastatin mora primjenjivati istodobno s drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, doze se moraju prilagoditi. Započinje se s dozom rosuvastatina od 5 mg jednom na dan, ako je očekivano povećanje izloženosti (AUC) približno dvostruko ili veće. Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne prijeĎe onu koja se postiže primjenom dnevne doze rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez popratnih lijekova koji mogu izazvati interakciju, primjerice doza od 20 mg rosuvastatina s gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina s kombinacijom ritonavir/atazanavir (povećanje od 3,1 puta). Ako se uoči da lijek povećava AUC rosuvastatina manje od dvostruko, početnu dozu ne treba smanjivati, ali potreban je oprez ako se doza rosuvastatina povećava iznad 20 mg.

Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na izloţenost rosuvastatinu (AUC; u padajućem nizu po veličini učinka) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

924 - 04 - 2024

879652-7695184Regorafenib 160 mg, OD, 14 dana 5 mg jedna doza 3,8-puta ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dana 10 mg, jedna doza 3,1 puta ↑ Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jedna doza 2,7-puta ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 dana 5 mg, jedna doza 2,6-puta ↑ Teriflunomid Nije dostupno 2,5-puta ↑ Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dana 10 mg, jedna doza 2,3-puta ↑ Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dana 5 mg OD, 7 dana 2,2-puta ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dana 20 mg OD, 7 dana 2,1 puta ↑ Kapmatinib 400 mg BID 10 mg, jedna doza 2,1 puta ↑ Klopidogrel 300 mg u udarnoj dozi, te dodatno 75 mg nakon 24 sata 20 mg, jedna doza 2 puta ↑ Fostamatnib 100 mg dva puta na dan 20 mg, jedna doza 2,0 puta ↑ Manje od dvostrukog povećanja AUC rosuvastatina Reţim doziranja lijeka koji izaziva interakciju Reţim doziranja rosuvastatina Promjena AUC rosuvastatina* Febuksostat 120 mg OD 10 mg, jedna doza 1,9 puta ↑ Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana 80 mg, jedna doza 1,9 puta ↑ Eltrombopag 75 mg OD, 5 dana 10 mg, jedna doza 1,6 puta ↑ Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dana 10 mg OD, 7 dana 1,5 puta ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dana 10 mg, jedna doza 1,4 puta ↑ Dronedaron 400 mg BID Nije dostupno 1,4 puta ↑ Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana 10 mg, jedna doza 1,4 puta ↑** Ezetimib 10 mg OD, 14 dana 10 mg, OD, 14 dana 1,2 puta ↑** Smanjenje AUC rosuvastatina Reţim doziranja lijeka koji izaziva interakciju Reţim doziranja rosuvastatina Promjena AUC rosuvastatina* Eritromicin 500 mg QID, 7 dana 80 mg, jedna doza 20 % ↓ Baikalin 50 mg TID, 14 dana 20 mg, jedna doza 47 % ↓ * Podaci izraženi kao višekratnik promjene predstavljaju jednostavan omjer izmeĎu primjene rosuvastatina u navedenoj kombinaciji i samostalno. Podaci izraženi kao % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu rosuvastatina samog. Porast je prikazan kao “↑“, sniženje kao “↓”. ** Provedeno je više ispitivanja interakcija s različitim dozama rosuvastatina, u tablici je prikazan najznačajniji omjer AUC = površina ispod krivulje; OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno

Sljedeći lijekovi/kombinacije nisu imali klinički značajan učinak na omjer AUC rosuvastatina u istodobnoj primjeni:

aleglitazar 0,3 mg 7 dana doziranja; fenofibrat 67 mg 7 dana TID doziranje; flukonazol 200 mg 11 dana OD doziranje; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana BID doziranje; ketokonazol 200 mg 7 dana BID doziranje; rifampin 450 mg 7 dana OD doziranje; silimarin 140 mg 5 dana TID doziranje.

1024 - 04 - 2024

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Arosen je kontraindiciran tijekom trudnoće i dojenja (vidjeti dio 4.3). Žene u fertilnoj dobi moraju koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere.

Trudnoća

Nisu dostupni klinički podaci vezani uz primjenu ezetimiba tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinja vezano uz primjenu ezetimiba u monoterapiji nisu pokazala direktan ili indirektan štetan učinak na trudnoću, embriofetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Budući da su kolesterol i ostali produkti biosinteze kolesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik povezan s inhibicijom HMG-CoA reduktaze nadilazi prednosti liječenja tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pružaju ograničene dokaze reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako bolesnica zatrudni tijekom primjene lijeka Arosen, liječenje odmah treba prekinuti.

Dojenje

Ispitivanja na štakorima su pokazala da se ezetimib izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ezetimib u majčino mlijeko u ljudi.

Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko ženki štakora. Nema podataka o izlučivanju u majčino mlijeko u ljudi (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu dostupni podaci iz klinički ispitivanja o učinku ezetimiba ili rosuvastatina na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije utjecao na plodnost kod mužjaka ili ženki štakora, rosuvastatin je u višim dozama pokazao testikularnu toksičnost u majmuna i pasa (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, pri upravljanju vozilima ili rada sa strojevima, treba uzeti u obzir da je zabilježena omaglica.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave prethodno prijavljene za jednu od pojedinačnih komponenti (ezetimib ili rosuvastatin) mogu biti potencijalne nuspojave za lijek Arosen.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 tjedana, 2 396 bolesnika je primalo ezetimib 10 mg dnevno kao monoterapiju, 11 308 bolesnika u kombinaciji sa statinom i 185 bolesnika u kombinaciji s fenofibratom.

Nuspojave su obično bile blage i prolazne. Ukupna incidencija nuspojava bila je slična izmeĎu skupina koje su primale ezetimib i placebo. Učestalost prekida sudjelovanja u ispitivanju zbog nuspojava takoĎer je bila slična izmeĎu skupina koje su primale ezetimib i placebo.

Sljedeće nuspojave primijećene su u bolesnika liječenih ezetimibom (n = 2 396) s većom incidencijom nego u bolesnika koji su primali placebo (n = 1 159) ili u bolesnika liječenih ezetimibom istodobno sa statinom (n = 11 308) i s većom incidencijom nego kad je statin primijenjen samostalno (n = 9 361). Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet izvedene su iz izvješća o ezetimibu primijenjenom samostalno ili sa statinom. Nuspojave primijećene u kliničkim ispitivanjima ezetimiba (kao monoterapije ili zajedno sa statinom) ili ezetimiba prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet primijenjenog samostalno ili sa statinom navedene su u tablici u nastavku. Ove reakcije prikazane su prema organskim sustavima i učestalosti.

1124 - 04 - 2024

Nuspojave pri uzimanju rosuvastatina su obično blage i prolazne. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% bolesnika koji su primali rosuvastatin povuklo se iz ispitivanja zbog nuspojava.

Prema dostupnim podacima, 1 200 bolesnika su uzimali kombinaciju rosuvastatina i ezetimiba u kliničkim ispitivanjima. Kako je zabilježeno u objavljenoj literaturi, najčešće prijavljene nuspojave povezane s liječenjem kombinacijom rosuvastatina-ezetimiba u bolesnika s hiperkolesterolemijom su povišene jetrene transaminaze, gastrointestinalni problemi i bol u mišićima.

Ovo su poznate nuspojave djelatnih tvari. MeĎutim, ne može se isključiti farmakodinamička interakcija izmeĎu rosuvastatina i ezetimiba koja bi mogla dovesti do nuspojava (vidjeti dio 5.2).

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava klasificirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1224 - 04 - 2024

1324 - 04 - 2024

60492649815830

899464-1419479Pretrage često povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a4 manje često povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a3, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi3, povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze3, abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre3 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često astenija2, umor3 manje često bol u prsištu3, bol3, astenija4, perfireni edem4 nepoznato edem2, astenija5 1 Učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti drugih faktora rizika (vrijednosti glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u povijesti bolesti) – za rosuvastatin.

2 Profil nuspojava za rosuvastatin se temelji na podacima iz kliničkih ispitivanja i opsežnom iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.

3 Ezetimib u monoterapiji. Nuspojave su opažene u bolesnika liječenih ezetimibom (N = 2396) i njihova

je incidencija bila veća nego u bolesnika koji su primali placebo (N = 1159).

4 Ezetimib primijenjen istodobno sa statinom. Nuspojave su opažene u bolesnika istodobno liječenih ezetimibom i statinom (N = 11 308) i njihova je incidencija bila veća nego u bolesnika koji su primali samo statin (N = 9361).

5 Dodatne nuspojave ezetimiba, prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (sa statinom ili bez njega).

Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidencija nuspojava lijeka ovisna je o dozi.

Učinci na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom i uglavnom tubularnog porijekla, primijećena je u bolesnika liječenih rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od negativnog nalaza ili prisutnosti u tragovima do nalaza „++“ ili više primijećene su u <1% bolesnika tijekom liječenja s 10 i 20 mg te u približno 3% bolesnika koji su uzimali dozu od 40 mg. Kod primjene doze od 20 mg opažen je manji porast vrijednosti proteina u urinu (od negativnog nalaza ili prisutnosti u tragovima do nalaza „+“). U većini slučajeva proteinurija slabi ili nestaje spontano tijekom liječenja. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, do sada nije ustanovljena uzročna povezanost izmeĎu proteinurije i akutne ili progresivne bubrežne bolesti.

Opažena je hematurija u bolesnika liječenih rosuvastatinom i prema podacima iz kliničkih ispitivanja učestalost je bila niska.

Učinci na skeletne mišiće

Učinci na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko, rabdomioliza sa ili bez akutnog zatajenja bubrega, prijavljeni su u bolesnika koji su se liječili bilo kojom dozom rosuvastatina, a osobito s dozom višom od 20 mg.

O dozi ovisno povećanje kreatin kinaze primijećeno je u bolesnika koji su uzimali rosuvastatin; većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna. Ako su razine CK-a povišene (> 5 puta iznad gornje granice normale), liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Učinci na jetru

Kao i slučaju svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, o dozi ovisno povećanje transaminaza primijećeno je u malog broja bolesnika koji su uzimali rosuvastatin; većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna.

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih dogaĎaja i ozbiljnih jetrenih dogaĎaja (uglavnom povišenje jetrenih transaminaza) veća je kod primjene doze od 40 mg.

Kod primjene nekih statina prijavljene su sljedeće nuspojave:  poremećaji seksualne funkcije

 iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti

dio 4.4)

14

Laboratorijski nalazi

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima primjene u monoterapiji, učestalost klinički značajnih povišenja transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3 puta iznad gornje granice normale, uzastopno) bila je slična meĎu skupinama koje su primale ezetimib (0,5%) odnosno placebo (0,3%). U ispitivanjima kombinirane primjene, učestalost povišenja transaminaza u bolesnika koji su uz ezetimib primali statin bila je 1,3%, dok je u bolesnika koji su primali samo statin učestalost bila 0,4%. Ova povišenja su uglavnom bila bez simptoma i nisu bila povezana s kolestazom, a vrijednosti bi se vratile na početne nakon prekida liječenja ili s nastavkom liječenja (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima, prijavljene su povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze > 10 puta iznad gornje granice normale, u 4 od 1674 (0,2%) bolesnika koji su primali samo ezetimib naspram 1 od 786 (0,1%) bolesnika koji su primali placebo, te u 1 od 917 (0,1%) bolesnika koji su istodobno primali ezetimib i statin naspram 4 od 929 (0,4%) bolesnika koji su primali samo statin. Nije bilo porasta miopatije ili rabdomiolize povezane s primjenom ezetimiba u usporedbi s odgovarajućom kontrolnom skupinom (placebo ili statin sam) (vidjeti dio 4.4).

Ezetimib primijenjen istodobno s fenofibratom Poremećaji probavnog sustava: bol u trbuhu (često)

U multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s mješovitom hiperlipidemijom, 625 bolesnika liječeno je do 12 tjedana, a 576 bolesnika do 1 godine. U ovom ispitivanju, 172 bolesnika liječena ezetimibom i fenofibratom završila su terapiju od 12 tjedana, a 230 bolesnika liječenih ezetimibom i fenofibratom (uključujući 109 koji su primali samo ezetimib prvih 12 tjedana) završilo je terapiju od 1 godine. Ovo ispitivanje nije bilo osmišljeno za usporedbu liječenih skupina za rijetke dogaĎaje. Stope incidencije (95% CI) za klinički važna povišenja (> 3 puta iznad gornje granice normale, uzastopno) u serumskim transaminazama bile su 4,5% (1,9; 8,8) odnosno 2,7% (1,2; 5,4) za monoterapiju fenofibratom i za ezetimib primijenjen istodobno s fenofibratom, prilagoĎeno izloženosti liječenju. Odgovarajuće stope incidencije za kolecistektomiju bile su 0,6% (0,0; 3,1) odnosno 1,7% (0,6; 4,0) za monoterapiju fenofibratom odnosno za ezetimib primijenjen istodobno s fenofibratom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene rosuvastatina/ezetimiba u djece mlaĎe od 18 godina još nije ustanovljena (vidjeti dio 5.1).

Rosuvastatin

Povišenja vrijednosti kreatin kinaze >10 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti i mišićni simptomi nakon tjelovježbe ili povećane fizičke aktivnosti primijećena su u kliničkom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna, češće u djece i adolescenata nego u odraslih bolesnika. U svakom drugom pogledu, sigurnosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata bio je sličan sigurnosnom profilu kod odraslih.

Ezetimib

U kliničkom ispitivanju u koje su bili uključeni pedijatrijski bolesnici (u dobi od 6 do 10 godina) s heterozigotnom obiteljskom ili nenasljednom hiperkolesterolemijom (n=138), povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a (≥ 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, uzastopno) zabilježene su u 1,1 % bolesnika (1 bolesnik) koji su primali ezetimib u odnosu na 0 % bolesnika u placebo skupini. Nisu bile povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (≥10 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti). Nije bio prijavljen nijedan slučaj miopatije.

U posebnom kliničkom ispitivanju u koje su bili uključeni adolescenti (od 10 do 17 godina) s obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom (n = 248), povišene vrijednosti ALT i/ili AST (≥3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, uzastopno) su zabilježene u 3% bolesnika (4 bolesnika) uz primjenu ezetimiba/simvastatina u usporedbi s 2% (2 bolesnika) u skupini koja je primala simvastatin kao monoterapiju; povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) zabilježene su u 2% (2 bolesnika) uz primjenu

1524 - 04 - 2024

ezetimiba/simvastatina odnosno u 0% uz primjenu samo simvastatina. Nije bio prijavljen nijedan slučaj miopatije.

Ova klinička ispitivanja nisu bila prikladna za usporedbu rijetkih nuspojava.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5946394325120899464486663Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja, treba poduzeti simptomatske i suportivne mjere liječenja.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima, primjena ezetimiba, 50 mg/dan u 15 zdravih ispitanika tijekom 14 dana, ili 40 mg/dan u 18 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom tijekom 56 dana, uglavnom se dobro podnosila. U životinja, nakon pojedinačnih oralnih doza od 5000 mg/kg ezetimiba u štakora i miševa, te 3000 mg/kg u pasa, toksičnost nije opažena.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom; većina nije bila povezana s nuspojavama. Prijavljene nuspojave nisu bile ozbiljne.

Rosuvastatin

Nema objavljenih literaturnih podataka vezanih uz predoziranje rosuvastatinom. Nema specifičnog liječenja u slučaju predoziranja rosuvastatinom. Moraju se nadzirati jetrena funkcija i vrijednosti kreatin kinaze.

Hemodijaliza najvjerojatnije ne bi bila korisna.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji modificiraju lipide; Kombinacije različitih lijekova koji modificiraju lipide,

ATK oznaka: C10BA06

Rosuvastatin/ezetimib pripada skupini lijekova koji snižavaju vrijednosti lipida tako što selektivno inhibira apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola u crijevima te inhibira endogenu sintezu kolesterola.

Mehanizam djelovanja Rosuvastatin

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji pretvara 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, preteču kolesterola. Rosuvastatin primarno djeluje u jetri, ciljnom organu za snižavanje kolesterola.

Rosuvastatin povećava broj jetrenih LDL receptora na površini stanice, povećavajući apsorpciju i katabolizam LDL-a i inhibirajući sintezu VLDL-a u jetri, smanjujući tako ukupan broj čestica VLDL-a i LDL-a.

Ezetimib

Ezetimib pripada novoj skupini lijekova koji snižavaju vrijednosti lipida tako što selektivno inhibiraju apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola u crijevima. Ezetimib je lijek za oralnu primjenu, s mehanizmom djelovanja koji se razlikuje od drugih lijekova iz skupine hipokolesterolemika (npr. statina, adsorbensa žučnih kiselina [smola], derivata fibratne kiseline i biljnih stanola). Na

1624 - 04 - 2024

molekularnoj razini ezetimib djeluje na transporter sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za unos kolesterola i fitosterola iz crijeva.

Farmakodinamički učinci

Rosuvastatin

Rosuvastatin smanjuje povećani LDL-kolesterol, ukupni kolesterol i trigliceride te povećava HDL-kolesterol. TakoĎer smanjuje ApoB, ne-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i povećava ApoA-I (vidjeti Tablicu 2). Rosuvastatin takoĎer snižava omjere LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i omjere ne-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-I.

Terapija rosuvastatinom i ezetimibom

Istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba rezultirala je povećanjem 1,2 puta površine ispod krivulje (AUC) rosuvastatina u ispitanika s hiperkolesterolemijom. Ne može se isključiti farmakodinamička interakcija izmeĎu rosuvastatina i ezetimiba koja bi mogla dovesti do nuspojava.

Rosuvastatin

Apsorpcija: Maksimalna koncentracija rosuvastatina u plazmi postiže se za približno 5 sati nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija: Rosuvastatin brzo prodire u jetru gdje primarno dolazi do sinteze kolesterola i klirensa LDL-C. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 l. Približno 90% rosuvastatina veže se za proteine u plazmi, uglavnom za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin se ograničeno metabolizira (otprilike 10%). Ispitivanja metabolizma in vitro na humanim hepatocitima ukazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam posredovan citokromom P450. U njegovu metabolizmu sudjeluje prvenstveno izoenzim CYP2C9, a u manjoj mjeri i izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6. Glavni identificirani metaboliti su N-dezmetil i metaboliti laktona. N-dezmetil je za približno 50% manje aktivan od rosuvastatina dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulirajućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% rosuvastatina izluči se nepromijenjeno u fecesu (sastoji se od apsorbirane i neapsorbirane djelatne tvari), a ostatak se izlučuje u urinu.

Približno 5% izluči se u urinu nepromijenjeno. Poluvijek eliminacije u plazmi iznosi oko 19 sati. Poluvijek eliminacije ne povećava se s većim dozama. Geometrijski srednji klirens plazme otprilike iznosi 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%).

Kao i u slučaju ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, za ulazak rosuvastatina u jetrene stanice uključen je membranski prijenosnik OATP-C. Taj prijenosnik važan je u eliminaciji rosuvastatina iz jetre.

1824 - 04 - 2024

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promjena u farmakokinetičkim parametrima nakon višekratnog dnevnog doziranja.

Posebne skupine bolesnika

Dob i spol: U odraslih osoba dob ili spol ne utječe značajno na farmakokinetiku rosuvastatina. Farmakokinetika rosuvastatina u djece i adolescenata s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom bila je slična onoj u odraslih dobrovoljaca (vidjeti dio „Pedijatrijska populacija“ u nastavku).

Rasa: Farmakokinetička ispitivanja pokazuju približno dvostruko povećanje medijana površine ispod krivulje (AUC) i maksimalne koncentracije (Cmax) u ispitanika azijskog porijekla (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejci) u usporedbi s pripadnicima bijele rase. Azijati-Indijci pokazuju približno 1,3 puta povećanje medijana površine ispod krivulje (AUC) i maksimalne koncentracije (Cmax).

Populacijska farmakokinetička analiza nije otkrila klinički značajne razlike u farmakokinetici izmeĎu pripadnika bijele rase i pripadnika crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega: U ispitivanju bolesnika s različitim stupnjem oštećenja funkcije bubrega, uočeno je da blaga do umjerena bolest bubrega ne utječe na koncentraciju rosuvastatina ili N-dezmetil metabolita u plazmi. Ispitanici s teško narušenom funkcijom bubrega (CrCl <30 ml/min) imali su u plazmi trostruko povećanje koncentracije rosuvastatina i deveterostruko povećanje koncentracije N-dezmetil metabolita u odnosu na zdrave dobrovoljce. Koncentracija rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteže u ispitanika na hemodijalizi bila je približno 50% veća u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.

Oštećenje funkcije jetre: U ispitivanju bolesnika s različitim stupnjem oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza za povećanu izloženost rosuvastatinu u ispitanika sa 7 ili manje bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji. MeĎutim, u dva ispitanika s 8 i 9 bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji zabilježeno je barem dvostruko povećanje sistemske izloženosti u odnosu na ispitanike s manje bodova po istoj klasifikaciji.

Nema iskustva s ispitanicima s više od 9 bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji.

Genski polimorfizam: Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. U bolesnika koji imaju polimorfizam gena SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Pojedinačni polimorfizmi gena SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su s većom izloženošću rosuvastatinu (AUC) u usporedbi s genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ova specifična genotipizacija nije uspostavljena u kliničkoj praksi, ali za bolesnike za koje se zna da imaju ove tipove polimorfizma, preporučuje se niža dnevna doza rosuvastatin/ezetimiba.

Pedijatrijska populacija: Dva farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina (primijenjenog u obliku tableta) u pedijatrijskih bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 10-17 ili od 6-17 godina (ukupno 214 bolesnika), pokazala su da je izloženost lijeku u pedijatrijskih bolesnika usporediva ili manja od izloženosti u odraslih bolesnika. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidljiva s obzirom na dozu i vrijeme tijekom 2-godišnjeg razdoblja.

Ezetimib

Apsorpcija: Nakon peroralne primjene, ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri konjugira u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja najviša koncentracija ezetimib-glukoronida u plazmi (Cmax) postiže se unutar 1 do 2 sata, a ezetimiba za 4 do 12 sati. Apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba nije moguće odrediti jer se spoj gotovo i ne otapa u vodenim medijima koji su pogodni za injiciranje.

1924 - 04 - 2024

Istodobna primjena hrane (obroci bogati mastima ili bez njih) nije utjecala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba. Ezetimib se može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija: Na proteine ljudske plazme veže se 99,7% ezetimiba i 88 do 92% ezetimib-glukuronida.

Biotransformacija: Ezetimib se primarno metabolizira u tankom crijevu i jetri konjugacijom s glukuronidom (reakcija II. faze) te se potom izlučuje putem žuči. U svih ispitivanih vrsta uočen je minimalan oksidativni metabolizam (reakcija I. faze). Ezetimib i ezetimib-glukuronid glavni su derivati lijeka koji su detektirani u plazmi, koji čine približno 10-20%, odnosno 80-90% ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid se sporo eliminiraju iz plazme, a dokazana je i značajna enterohepatička recirkulacija. Poluvrijeme eliminacije ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi približno 22 sata.

Eliminacija: Nakon peroralne primjene 14C-ezetimiba (20 mg) u ljudi, ukupni ezetimib činio je približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. U razdoblju od 10 dana, oko 78% radioaktivnosti pronaĎeno u fecesu, a oko 11% u mokraći. Nakon 48 sati, razina radioaktivnosti u plazmi nije se mogla izmjeriti.

Posebne populacije

Dob i spol: Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su približno 2 puta više kod starijih (≥65 godina) nego kod mlaĎih (18 do 45 godina). Smanjenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil izmeĎu starijih i mlaĎih ispitanika liječenih ezetimibom su usporedivi. Stoga nije potrebno prilagoĎavati dozu u starijih osoba. Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su malo više (približno 20 %) u žena nego u muškaraca. Smanjenje LDL kolesterola i sigurnosni profil su usporedivi izmeĎu muškaraca i žena liječenih ezetimibom.

Stoga nije potrebno prilagoĎavati dozu lijeka prema spolu.

Oštećenje funkcije bubrega: Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg u bolesnika s teškom bolesti bubrega (n=8; srednja vrijednost klirensa kreatinina [CrCl] ≤ 30 ml/min/1,73 m2), srednja AUC ukupnog ezetimiba porasla je oko 1,5 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagoĎavati dozu.

Jedan naknadno uključen bolesnik u ovom ispitivanju (nakon presaĎivanja bubrega i na različitim lijekovima, uključujući ciklosporin) je imao 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.

Oštećenje funkcije jetre: Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg, srednja AUC za ukupni ezetimib u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj 5 ili 6) porasla je oko 1,7 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U 14-dnevnom ispitivanju s višekratnim dozama (10 mg na dan) u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj 7 do 9), srednja AUC ukupnog ezetimiba bila je oko četiri puta veća na Dan 1 i Dan 14 u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagoĎavati dozu. Budući da nisu poznati učinci povećane izloženosti ezetimibu u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj > 9), u tih se bolesnika ne preporučuje primjena rosuvastatina/ezetimiba (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika ezetimiba je slična kod djece ≥ 6 godina i kod odraslih. Farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju u dobi < 6 godina nisu dostupni. Kliničko iskustvo s pedijatrijskim bolesnicima i adolescentima ograničeno je na bolesnike s obiteljskom homozigotnom hiperkolesterolemijom (HoFH), obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom (HeFH) ili sitosterolemijom.

2024 - 04 - 2024

60492649815830

U ispitivanjima istodobnog liječenja ezetimibom i statinima, uočeni toksični učinci mahom su se odnosili na one tipično povezane s primjenom statina. Neki od tih toksičnih učinaka bili su izraženiji od onih zamijećenih u primjeni statina u monoterapiji. To se objašnjava farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama u istodobnom liječenju. U kliničkim ispitivanjima nisu uočene ovakve interakcije. Kod štakora je miopatija uočena tek nakon njihova izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta više od terapijske doze za ljude (približno 20 puta više od razine AUC za statine i 500 do 2000 puta više od razine AUC za aktivne metabolite).

Istodobna primjena ezetimiba i statina nije bila teratogena kod štakora. Kod skotnih zečica opažen je manji broj skeletnih deformiteta (spojeni torakalni i kaudalni kralješci, smanjeni broj kaudalnih kralježaka).

U nizu in vivo i in vitro ispitivanja, ezetimib primijenjen kao monoterapija ili istodobno s nekim od statina, nije pokazao genotoksični potencijal.

Ezetimib

Ispitivanja kronične toksičnosti ezetimiba kod životinja nisu utvrdila postojanje ciljnih organa za toksične učinke. Kod pasa, koji su ezetimib primali četiri tjedna (≥ 0,03 mg/kg na dan), koncentracija kolesterola u žuči žučnog mjehura porasla je za faktor od 2,5 do 3,5. MeĎutim, u jednogodišnjem ispitivanju s dozama do 300 mg/kg na dan kod pasa, nije opaženo povećanje incidencije kolelitijaze ili drugih hepatobilijarnih učinaka. Nije poznata važnost ovih podataka za ljude. Ne može se isključiti postojanje litogenog rizika povezanog s terapijskom primjenom ezetimiba.

Dugotrajni testovi karcinogenosti s ezetimibom bili su negativni.

Ezetimib nije imao učinka na plodnost mužjaka ili ženki štakora, niti se pokazao teratogenim kod štakora ili zečeva te nije utjecao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prošao placentnu barijeru kod skotnih štakorica i zečica koje su primale višekratne doze od 1000 mg/kg na dan. Istodobna primjena ezetimiba s lovastatinom dovela je do embrioletalnih učinaka.

Rosuvastatin

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Specifični testovi za učinke na hERG nisu se ocjenjivali. Nuspojave koje nisu opažene u kliničkim ispitivanjima, ali su primijećene u životinja pri razinama izloženosti sličnima kliničkim razinama izloženosti bile su sljedeće: u ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza histopatološke promjene jetre, vjerojatno uzrokovane farmakološkim učinkom rosuvastatina, primijećene su kod miševa, štakora, a u manjoj mjeri primijećeni su učinci na žučni mjehur kod pasa, ali ne i kod majmuna. Dodatno, testikularna toksičnost je primijećena u majmuna i pasa kod primjene viših doza. U štakora je primijećena reproduktivna toksičnost, u smislu manje veličine legla te manje tjelesne težine i preživljenja mladunaca kod primjene doza toksičnih za majku, kojima se postizala sistemska izloženost nekoliko puta veća od

terapijske izloženosti.

laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična krospovidon, vrsta A karmelozanatrij, umrežena natrijev laurilsulfat povidon K 30

magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

21

30 mjeseci.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ovaj lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Pakiranje sa 30 tableta u blisteru (PA/Al/PVC/Al). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Arosen tablete sadrže dvije različite djelatne tvari u jednoj tableti. Jedna od djelatnih tvari je rosuvastatin, koji pripada skupini lijekova koji se zovu statini, a druga djelatna tvar je ezetimib.

Arosen tablete su lijek koji se koristi za snižavanje razine ukupnog kolesterola, "lošeg" kolesterola (LDL kolesterol) i masnih tvari koje se nazivaju trigliceridi u Vašoj krvi. Nadalje, takoĎer povećava razinu "dobrog" kolesterola (HDL kolesterol). Ovaj lijek snižava kolesterol na dva načina: smanjuje apsorpciju kolesterola u probavnom sustavu, kao i kolesterol koji tijelo samo proizvodi.

Većina ljudi ne osjeća povišenu razinu kolesterola, jer ona ne uzrokuje pojavu simptoma. MeĎutim, ako se ne liječi, masne naslage se mogu nataložiti u stijenkama krvnih žila te mogu uzrokovati njihovo suženje.

Ponekad se sužene krvne žile mogu začepiti što može prekinuti dovod krvi do srca ili mozga te tako dovesti do srčanog ili moždanog udara. Sniženjem razine kolesterola u krvi, možete smanjiti rizik za nastanak srčanog ili moždanog udara ili s njima povezanih zdravstvenih problema.

Arosen tablete se koriste u bolesnika čije se razine kolesterola ne mogu kontrolirati isključivo dijetom za snižavanje kolesterola. Nužno je nastaviti s prehranom za snižavanje kolesterola dok uzimate ovaj lijek.

Vaš liječnik Vam može propisati Arosen tablete ako već uzimate rosuvastatin i ezetimib u jednakim dozama.

Arosen tablete se koriste ako imate:

- povišene razine kolesterola u krvi (primarna hiperkolesterolemija)

- bolest srca, Arosen smanjuje rizik od srčanog udara, moždanog udara, operativnog zahvata radi povećanja protoka krvi kroz srce ili hospitalizacije radi boli u prsnom košu

Arosen tablete Vam neće pomoći da smanjite tjelesnu težinu.

Nemojte uzimati Arosen tablete ako:

− ste alergični na rosuvastatin, ezetimib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.); − imate bolest jetre;

− imate teško oštećenje bubrega;

− imate ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima (miopatija);

− uzimate kombinaciju lijekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (koristi se u liječenju virusne infekcije jetre pod nazivom hepatitis C);

− uzimate lijek koji se zove ciklosporin (koji se koristi, primjerice, nakon presaĎivanja organa); − ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite tijekom uzimanja Arosen tableta, odmah prekinite s

njihovom primjenom i obavijestite svog liječnika. Žene bi tijekom uzimanja Arosen tableta trebale izbjegavati trudnoću, štiteći se odgovarajućom metodom kontracepcije (vidjeti u nastavku „Trudnoća i dojenje“);

− ste ikad razvili teški kožni osip ili ljuštenje kože, stvaranje mjehurića i/ili ranice u ustima nakon uzimanja Arosen tableta ili drugih srodnih lijekova.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku.

Nadalje, nemojte uzimati Arosen 40 mg/10 mg (najviša doza) ako

 imate umjerenih problema s bubrezima (ako niste sigurni, pitajte svog liječnika).  Vaša štitnjača ne radi kako treba (hipotireoza).

 ste imali ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili članovi Vaše obitelji imali bilo kakve probleme s mišićima ili ako ste prije pri uzimanju lijekova za snižavanje razine kolesterola imali problema s mišićima.

 redovito pijete velike količine alkohola.

 ste azijskog porijekla (Japanac, Kinez, Filipinac, Vijetnamac, Korejac i Indijac).

 uzimate druge lijekove za snižavanje kolesterola koji se zovu fibrati (vidjeti dio “Drugi lijekovi i Arosen tablete”).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Arosen tablete ako: − imate probleme s bubrezima;

− imate probleme s jetrom;

− ste imali ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili članovi Vaše obitelji imali bilo kakve probleme s mišićima, ili ako ste prije, pri uzimanju lijekova za snižavanje razine kolesterola, imali problema s mišićima. Obavijestite odmah svog liječnika ako imate neobjašnjive bolove u mišićima, posebno ako se osjećate loše ili imate vrućicu. TakoĎer, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate dugotrajnu mišićnu slabost;

− ste azijskog porijekla - Japanac, Kinez, Filipinac, Vijetnamac, Korejac i Indijac. Vaš liječnik mora odrediti točnu dozu Arosen tableta koja Vam odgovara;

− uzimate lijekove za liječenje infekcija, uključujući HIV ili hepatitis C infekcije, npr. lopinavir/ritonavir i/ili atazanavir (molimo pogledajte dio “Drugi lijekovi i Arosen tablete”);

− imate teško respiratorno zatajenje;

− uzimate druge lijekove za snižavanje razine kolesterola koji se zovu fibrati. Molimo Vas pažljivo pročitajte ovu uputu, čak i ako ste ranije uzimali druge lijekove za snižavanje visoke razine kolesterola. Molimo pogledajte dio “Drugi lijekovi i Arosen tablete”;

− redovito pijete velike količine alkohola;

− Vaša štitnjača ne radi kako treba (hipotireoza);

− ste stariji od 70 godina (Vaš liječnik mora odrediti točnu dozu Arosen tableta koja Vam odgovara);

− uzimate ili ste uzimali u zadnjih 7 dana lijek koji se naziva fusidatna kiselina (lijek za liječenje bakterijske infekcije), primijenjen kroz usta ili injekcijom. Kombinacija fusidatne kiseline i Arosen tableta može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomioliza);

− imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.);

− ste ikada razvili jak kožni osip ili ljuštenje kože, stvaranje mjehurića i/ili ranice u ustima nakon uzimanja rosuvastatina ili drugih srodnih lijekova.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni): nemojte uzimati Arosen 40 mg/10 mg (najviša doza) i provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego počnete uzimati bilo koju dozu Arosen tableta.

Kod malog broja ljudi, statini mogu utjecati na funkciju jetre. To se može utvrditi jednostavnim testom kojim se otkriva povišena razina jetrenih enzima u krvi. Zbog toga će Vaš liječnik redovito tražiti krvne pretrage (provjeru funkcije jetre) tijekom liječenja s Arosen tabletama. Važno je da se javite liječniku radi potrebnih laboratorijskih pretraga.

Tijekom liječenja ovim lijekom, Vaš će liječnik pažljivo nadzirati imate li šećernu bolest ili rizik za razvoj šećerne bolesti. Veća je vjerojatnost rizika za razvoj šećerne bolesti ako imate povišene razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visoki krvni tlak.

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), prijavljene su u vezi s liječenjem rosuvastatinom. Prestanite uzimati Arosen tablete i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koje simptome opisane u dijelu 4.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena Arosen tableta u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Arosen tablete

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite svog liječnika ako koristite bilo što od sljedećeg:

− ciklosporin (koristi se, primjerice, nakon presaĎivanja organa radi sprječavanja odbacivanja presaĎenog organa. Učinak rosuvastatina je povećan s istodobnom primjenom). Nemojte uzimati Arosen tablete dok uzimate ciklosporin;

− lijekove za razrjeĎivanje krvi, npr. varfarin, acenokumarol, fluindion, tikagrelor ili klopidogrel (njihov učinak na razrjeĎivanje krvi i rizik od krvarenja mogu biti povećani tijekom istodobne primjene s Arosen tabletama);

− druge lijekove za snižavanje razine kolesterola koji se nazivaju fibrati, koji takoĎer reguliraju razinu triglicerida u krvi (npr. gemfibrozil i drugi fibrati). Tijekom istodobne primjene, učinak rosuvastatina je pojačan; Nemojte uzimati Arosen 40 mg/10 mg tablete dok uzimate fibrate;

− kolestiramin (lijek za snižavanje kolesterola), jer utječe na način na koji ezetimib djeluje; − darolutamid, regorafenib, kapmatinib (koriste se za liječenje raka);

− bilo koji od sljedećih lijekova koji se primjenjuju za liječenje virusnih infekcija, uključujući infekcije virusom HIV-a ili hepatitisa C, pojedinačno ili u kombinaciji (molimo pogledajte dio Upozorenja i mjere opreza): ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voksilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir. Pogledajte dio Upozorenja i mjere opreza;

− lijekove protiv probavnih smetnji koji sadrže aluminij i magnezij (koji se koriste za neutraliziranje kiseline u želucu; oni smanjuju razinu rosuvastatina u plazmi). Ovaj se učinak može ublažiti ako se ova vrsta lijeka koristi 2 sata nakon primjene rosuvastatina;

− eritromicin (antibiotik). Učinak rosuvastatina je smanjen tijekom njihove istodobne primjene; − fusidatnu kiselinu. Ako morate uzimati fusidatnu kiselinu oralno za liječenje bakterijske

infekcije, morat ćete privremeno prestati uzimati ovaj lijek. Vaš liječnik će Vam reći kada je

sigurno ponovno početi uzimati Arosen tablete. Uzimanje Arosen tableta s fusidatnom kiselinom može rijetko dovesti do slabosti mišića, osjetljivosti ili boli u mišićima (rabdomioliza). Više informacija o rabdomiolizi pogledajte u dijelu 4;

− oralne kontraceptive (pilule). Razine spolnih hormona apsorbiranih iz pilule su povišene; − hormonsku nadomjesnu terapiju (povišena razina hormona u krvi);

− fostamatinib (koristi se za liječenje niskog broja trombocita);

− febuksostat (koristi se za liječenje i prevenciju visokih razina mokraćne kiseline u krvi); − teriflunomid (koristi se za liječenje multiple skleroze).

Ako odete u bolnicu ili primate liječenje za drugo medicinsko stanje, obavijestite zdravstveno osoblje da uzimate Arosen tablete.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Trudnoća

Nemojte uzimati Arosen tablete ako ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili mislite da biste mogli biti trudni. Zatrudnite li tijekom uzimanja Arosen tableta, odmah prekinite s njihovom primjenom i obavijestite svog liječnika. Žene bi trebale koristiti kontracepcijske mjere tijekom liječenja s Arosen tabletama.

Dojenje

Nemojte uzimati Arosen tablete ako dojite, jer nije poznato izlučuje li se lijek u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se utjecaj Arosen tableta na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima. MeĎutim, treba uzeti u obzir da neki ljudi osjećaju omaglicu nakon uzimanja Arosen tableta. Ako osjećate omaglicu, obratite se svom liječniku prije upravljanja vozilima ili strojevima.

Arosen tablete sadrže laktozu hidrat

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Arosen tablete sadrže natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Tijekom uzimanja Arosen tableta trebate nastaviti s prehranom za snižavanje kolesterola i tjelovježbom.

Preporučena dnevna doza za odrasle je jedna tableta u propisanoj jačini.

Uzmite Arosen tablete jednom dnevno.

Možete ih uzeti u bilo koje doba dana, uz obrok ili neovisno o obroku. Progutajte svaku tabletu cijelu uz čašu vode.

Uzmite svoj lijek svaki dan u isto vrijeme.

Arosen tablete nisu prikladne za početak liječenja. Početak liječenja ili prilagodba doze, ako je potrebno, se provodi isključivo primjenom svake djelatne tvari zasebno i nakon podešavanja odgovarajuće doze se može započeti s primjenom Arosen tableta u odgovarajućoj dozi, ako je moguće.

Maksimalna dnevna doza rosuvastatina je 40 mg. Namijenjen je samo bolesnicima s visokim razinama kolesterola i visokim rizikom od srčanog ili moždanog udara kod kojih razina kolesterola nije dovoljno snižena s 30 mg.

Redovne pretrage kolesterola

Važno je da se redovito javite liječniku radi provjere kolesterola kako bi se potvrdilo da je Vaš kolesterol postigao odgovarajuću razinu i da se na njoj održava.

Ako uzmete više Arosen tableta nego što ste trebali

Javite se svom liječniku ili na hitni odjel najbliže bolnice jer ćete možda trebati medicinsku pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Arosen tablete

Ne brinite, preskočite zaboravljenu dozu i uzmite sljedeću dozu u točno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Arosen tablete

Obavijestite svog liječnika ako želite prestati uzimati Arosen tablete. Ako prestanete uzimati Arosen tablete, razina kolesterola se može ponovno povisiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Važno je da budete svjesni koje se nuspojave mogu pojaviti.

Prestanite uzimati Arosen tablete i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo što od sljedećeg:

− alergijske reakcije: oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koje može uzrokovati otežano disanje i gutanje; jaki svrbež kože (s izdignutim kvržicama). Ovo moguće nuspojave su rijetke;

− sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i učinke na krvne stanice). Ova moguća nuspojava je rijetka;

− ruptura mišića. Ovo je rijetka nuspojava;

− crvenkaste mrlje u razini kože, u obliku mete ili kružne mrlje na trupu, često sa središnjim mjehurićima, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi vrućica i simptomi nalik gripi (Stevens-Johnsonov sindrom). Učestalost ove moguće nuspojave je nepoznata;

− široko raširen osip, visoka tjelesna temperatura i povećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijek). Učestalost ove moguće nuspojave je nepoznata.

Odmah se obratite svom liječniku ako imate bilo kakve neuobičajene bolove u mišićima ili bolove koji traju dulje nego što biste očekivali. Rijetko se to može razviti u potencijalno po život opasno oštećenje mišića poznato kao rabdomioliza, što dovodi do slabosti, vrućice i oštećenja bubrega.

Sljedeći pojmovi se koriste za opisivanje učestalosti prijavljivanja nuspojava:  Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 bolesnika)

 Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 bolesnika)

 Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 bolesnika)  Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1 000 bolesnika)

 Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 bolesnika, uključujući izolirane prijave).

Česte nuspojave − glavobolja; − zatvor;

− osjećaj mučnine; − bol u mišićima; − osjetljivost;

− osjećaj slabosti; − omaglica;

− povećana količina proteina u urinu – razina proteina obično se vraća na normalne vrijednosti bez potrebe za prestankom uzimanja Arosena (samo za dozu od 40 mg rosuvastatina);

− šećerna bolest. Veća je vjerojatnost za ovo ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visoki krvni tlak. Vaš liječnik će Vas pažljivo nadzirati dok uzimate ovaj lijek;

− bol u želucu; − proljev;

− vjetrovi (višak plinova u probavnom sustavu); − osjećaj umora;

− povišenje vrijednosti nekih laboratorijskih krvnih pretraga funkcije jetre (transaminaze).

Manje česte nuspojave

− osip, svrbež, koprivnjača;

− može se pojaviti povećana količina proteina u urinu – razina proteina obično se vraća na normalne vrijednosti bez potrebe za prestankom uzimanja rosuvastatina (samo za doze od 10 mg i 20 mg rosuvastatina);

− povišenje vrijednosti nekih laboratorijskih krvnih pretraga funkcije mišića (kreatin kinaze); − kašalj;

− probavne tegobe; − žgaravica;

− mučnina;

− bol u zglobovima; − grčevi u mišićima; − bol u vratu;

− smanjeni apetit; − bol;

− bol u prsnom košu; − navala vrućine;

− visoki krvni tlak; − osjećaj trnaca; − suha usta;

− upala želuca; − bol u leĎima; − slabost mišića;

− bol u rukama i nogama;

− oticanje, posebno šaka i stopala.

Rijetke nuspojave

− upala gušterače, koja uzrokuje jaku bol u trbuhu koja se može proširiti na leĎa;

− krvarenje ili olakšano stvaranje modrica nego je to normalno zbog niskog broja trombocita u krvi.

Vrlo rijetke nuspojave:

žutica (žuta boja kože i očiju); upala jetre (hepatitis); tragovi krvi u urinu; oštećenje živaca nogu i ruku (poput utrnulosti); gubitak pamćenja; povećanje dojki u muškaraca (ginekomastija)

Nepoznato:

Nedostatak zraka, edem (oticanje), poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćne more, poremećaj seksualne funkcije, depresija, poteškoće s disanjem uključujući stalni kašalj i/ili nedostatak zraka ili vrućicu, ozljede tetiva, mišićna slabost koja je dugotrajna, izdignut crvenkasti osip, ponekad s lezijama u obliku mete (erythema multiforme); osjetljivost mišića; žučni kamenci ili upala žučnog mjehura (koja može uzrokovati bol u trbuhu, mučninu, povraćanje)

Miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju), okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića). Obratite se svom liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svoga ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Arosen tablete sadrže

- Djelatne tvari su rosuvastatin (u obliku rosuvastatinkalcija) i ezetimib. Jedna tableta sadrži rosuvastatinkalcija u količini koja odgovara 40 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba.

- Drugi sastojci su: laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, krospovidon vrsta A, povidon K-30, natrijev laurilsulfat i magnezijev stearat

Kako Arosen tablete izgledaju i sadržaj pakiranja

Arosen 40 mg/10 mg: bijela do gotovo bijela, eliptična, bikonveksna, neobložena tableta, dimenzija približno 13 x 6 mm i s utisnutim “E6” na obje strane.

Pakiranje sa 30 tableta u blisteru (PA/AL/PVC // Al) uloženim u kartonsku kutiju i s priloženom uputom o lijeku.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.

Hafnerstrasse 211, 8054 Graz Austrija

e-pošta: [email protected]

ProizvoĎači

Adamed Pharma S.A., ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Poljska Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H., Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Austrija

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Genericon Pharma d.o.o.

Nova Ves 17 10 000 Zagreb

Tel: 01 4669322

Ovaj lijek je odobren u državama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima: Austrija: Rosumib 40 mg/10 mg Tabletten

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2025.