Arlesias 0,5 mg tvrde kapsule

Arlesias je indiciran kao monoterapija koja modificira tijek bolesti u visoko aktivne relapsno-remitirajuće multiple skleroze u sljedećim skupinama odraslih bolesnika i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 i više godina:

- Bolesnici s visoko aktivnom bolešću unatoč cjelovitom i odgovarajućem ciklusu liječenja barem jednom terapijom koja modificira tijek bolesti (za iznimke i informacije o razdobljima ispiranja vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

ili

- Bolesnici s brzim razvojem teške relapsno-remitirajuće multiple skleroze, što se definira pojavom 2 ili više relapsa koji onesposobljuju bolesnika tijekom jedne godine te jednom ili više lezija pojačanih gadolinijevim kontrastnim sredstvom na snimci mozga magnetskom rezonancijom ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u usporedbi s prethodnom, nedavno učinjenom magnetskom rezonancijom.

Terapiju treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

U odraslih preporučena doza fingolimoda je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima peroralno jedanput na dan.

U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 i više godina) preporučena dnevna doza ovisi o tjelesnoj težini:

- pedijatrijski bolesnici s tjelesnom težinom ≤40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima peroralno jedanput na dan

- pedijatrijski bolesnici s tjelesnom težinom >40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima peroralno jedanput na dan.

Pedijatrijske bolesnike koji započnu s kapsulama od 0,25 mg i nakon toga dosegnu stabilnu tjelesnu težinu iznad 40 kg potrebno je prebaciti na kapsule od 0,5 mg. Arlesias nije dostupan u jačini od 0,25 mg. Za postizanje ove doze potrebno je primijeniti druge lijekove koji sadrže fingolimod dostupne na tržištu.

Pri prebacivanju s doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno, preporučuje se ponoviti isti oblik praćenja prve doze kao i na početka liječenja.

Preporučuje se isti oblik praćenja prve doze kao i kod početka liječenja ako se liječenje prekida na:

- 1 ili više dana tijekom prva 2 tjedna liječenja.

- više od 7 dana tijekom trećeg i četvrtog tjedna liječenja. - više od 2 tjedna nakon mjesec dana liječenja.

Ako prekid liječenja traje kraće od navedenog, liječenje treba nastaviti sljedećom dozom prema planiranom rasporedu (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije Starija populacija

Fingolimod treba primjenjivati s oprezom u bolesnika u dobi od 65 godina ili više, zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Fingolimod nije bio ispitivan u bolesnika s oštećenjem bubrega u pivotalnim ispitivanjima multiple skleroze. Na temelju ispitivanja kliničke farmakologije, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Arlesias se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.3). Iako nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, potreban je oprez kod početka liječenja u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost fingolimoda u djece u mlaĎe od 10 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Dostupni su vrlo ograničeni podaci u djece izmeĎu 10-12 godina starosti (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za peroralnu primjenu.

Arlesias se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Kapsule je uvijek potrebno progutati cijele, bez da ih se otvara.

- Sindrom imunodeficijencije.

- Bolesnici s povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitirane bolesnike (što uključuje one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitirani zbog prethodne terapije).

- Teške aktivne infekcije, aktivne kronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza). - Aktivne zloćudne bolesti.

- Teško oštećenje jetre (Child-Pugh stadij C).

- Bolesnici koji su tijekom prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitornu ishemijsku ataku (TIA), dekompenzirano zatajenje srca (koje zahtijeva hospitalizaciju) ili NYHA (New York Heart Association ) razred III/IV zatajenje srca (vidjeti dio 4.4).

- Bolesnici s teškim srčanim aritmijama koje zahtijevaju antiaritmijsko liječenje antiaritmicima skupine Ia ili skupine III (vidjeti dio 4.4).

- Bolesnici s atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stupnja Mobitz tip II ili AV blokom trećeg stupnja ili sa sindromom bolesnog sinusa, ako ne nose elektrostimulator srca (engl. pacemaker) (vidjeti dio 4.4).

- Bolesnici koji imaju početnu vrijednost QTc intervala ≥500 msec (vidjeti dio 4.4).

- Tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bradiaritmija

Početak liječenja rezultira prolaznim smanjenjem srčane frekvencije, a može biti povezan i s usporenim atrioventrikularni provoĎenjem, što uključuje pojavu izoliranih slučajeva prolaznog kompletnog atrioventrikularnog bloka koji se spontano povukao (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, usporenje srčane frekvencije započinje u roku od jednog sata i doseže maksimum u roku od 6 sati. Taj učinak nakon doze ustraje nekoliko dana, iako obično u blažem obliku, i obično se povuče u narednim tjednima. S nastavkom primjene prosječna srčana frekvencija se vraća prema početnoj vrijednosti unutar mjesec dana. MeĎutim, u pojedinih bolesnika srčana frekvencija možda se neće vratiti na početnu vrijednost do kraja prvog mjeseca. Poremećaji provoĎenja obično su bili prolazni i asimptomatski. Obično nisu zahtijevali terapiju i povukli su se unutar prva 24 sata liječenja. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvencije uzrokovano fingolimodom može se liječiti parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina.

Kod svih bolesnika treba obaviti EKG i mjerenje krvnog tlaka prije prve doze i 6 sati nakon prve doze Arlesiasa. Kod svih bolesnika treba tijekom 6 sati pratiti znakove i simptome bradikardije, uz mjerenje srčane frekvencije i krvnog tlaka svakog sata. Preporučuje se kontinuirano (u stvarnom vremenu; „real-time“) praćenje EKG-om tijekom tog 6-satnog razdoblja.

Iste mjere predostrožnosti kao i za prvu dozu preporučuju se u bolesnika koji se prebacuju s doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

Ako se nakon uzimanja doze jave simptomi povezani s bradiaritmijom, treba započeti odgovarajuće kliničko zbrinjavanje i nastaviti praćenje dok se simptomi ne povuku. Ako bolesnik treba farmakološku intervenciju tijekom praćenja prve doze, treba organizirati promatranje preko noći u medicinskoj ustanovi, a praćenje prve doze treba ponoviti nakon druge doze lijeka Arlesias.

Ako je srčana frekvencija nakon 6 sati najniža od trenutka primjene prve doze (što upućuje na to da se još nije očitovao maksimalni farmakodinamski učinak na srce), praćenje treba produžiti za najmanje 2 sata, odnosno dok se srčana frekvencija opet ne poveća. Osim toga, ako je nakon 6 sati srčana frekvencija <45 otkucaja u minuti u odraslih, <55 otkucaja u minuti u pedijatrijskih bolesnika u dobi

od 12 i više godina ili <60 otkucaja u minuti u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do ispod 12 godina, ili ako EKG pokazuje novi nastup AV bloka drugog ili višeg stupnja ili QTc interval ≥500 msek, treba obaviti produljeno praćenje (barem preko noći) te nastaviti dok se nalaz ne popravi. Pojava AV bloka trećeg stupnja u bilo kojem trenutku takoĎer bi trebala biti povod za produženo praćenje (barem preko noći).

Učinci na srčanu frekvenciju i atrioventrikularno provoĎenje mogu se ponovo javiti uslijed ponovnog uvoĎenja liječenja Arlesiasom, ovisno o trajanju prekida i vremenu proteklom od početka liječenja Arlesiasom. Isti oblik praćenja prve doze kao i kod početka liječenja preporučuje se ako se liječenje prekida (vidjeti dio 4.2).

U odraslih bolesnika liječenih fingolimodom prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi inverzije T-vala. U slučaju inverzije T-vala liječnik koji je propisao lijek treba provjeriti da nema povezanih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ako se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se potražiti savjet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, Arlesias se ne smije primjenjivati u bolesnika sa sinoatrijalnim blokom, simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili u bolesnika sa značajnim produljenjem QT intervala (QTc>470 msek [odrasle bolesnice], QTc >460 msek [pedijatrijske bolesnice] ili >450 msek [odrasli i pedijatrijski bolesnici muškog spola]), nekontroliranom hipertenzijom ili teškom apnejom u snu (takoĎer vidjeti dio 4.3). U takvih bolesnika liječenje fingolimodom treba uzeti u obzir samo ako očekivana korist premašuje potencijalni rizik te ako se prije početka liječenja zatražio savjet kardiologa kako bi se odredilo najprimjerenije praćenje. Za početak liječenja preporučuje se produženo praćenje barem preko noći (vidjeti takoĎer dio 4.5).

Fingolimod nije bio ispitivan u bolesnika s aritmijama koje zahtijevaju liječenje antiaritmicima klase Ia (npr. kinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amiodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III bili su povezani sa slučajevima aritmije torsades de pointes u bolesnika s bradikardijom (vidjeti dio 4.3).

Iskustvo s fingolimodom je ograničeno u bolesnika koji primaju istodobnu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijevih kanala koji snižavaju srčanu frekvenciju (poput verapamila ili diltiazema) ili drugim lijekovima koji mogu sniziti srčanu frekvenciju (npr. ivabradin, digoksin, inhibitori acetilkolinesteraze ili pilokarpin). Budući da je započinjanje liječenja fingolimodom takoĎer povezano s usporavanjem srčane frekvencije (vidjeti takoĎer dio 4.8, Bradiaritmija), istodobna primjena tih lijekova tijekom započinjanja liječenja Arlesiasom mogla bi biti povezana s teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog učinka na srčanu frekvenciju, liječenje Arlesiasom ne smije se započinjati u bolesnika koji se trenutno liječe tim lijekovima (vidjeti takoĎer dio 4.5). U takvih bolesnika liječenje Arlesiasom treba uzeti u obzir samo ako očekivane koristi premašuju potencijalne rizike. Ako se razmatra liječenje Arlesiasom, mora se zatražiti savjet kardiologa u vezi s prebacivanjem na lijekove koji ne snižavaju srčanu frekvenciju prije započinjanja liječenja. Ako se ne može prekinuti terapija koja snižava srčanu frekvenciju, mora se zatražiti savjet kardiologa kako bi se odredilo odgovarajuće praćenje tijekom prve doze, pri čemu se preporučuje produženo praćenje barem preko noći (vidjeti takoĎer dio 4.5).

QT interval

U detaljnom ispitivanju QT intervala kod doza od 1,25 ili 2,5 mg fingolimoda u stanju dinamičke ravnoteže, kada je negativni kronotropni učinak fingolimoda još uvijek bio prisutan, liječenje fingolimodom rezultiralo je produljenjem QTc intervala, s gornjom granicom 90%-tnog CI ≤13,0 ms. Ne postoji povezanost fingolimoda i produljenja QTc intervala s odnosom doza-odgovor ili ekspozicija-odgovor. Nema dosljednih znakova koji bi upućivali na povećanu incidenciju odstupanja od raspona QTc intervala (''QTcI outliers''), bilo apsolutne ili promjene od početne vrijednosti, povezanu s terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U ispitivanjima multiple skleroze, klinički značajni učinci na produljenje QTc-intervala nisu bili uočeni, ali bolesnici s rizikom od produljenja QT intervala nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Uputno je izbjegavati lijekove koji bi mogli produljiti QTc interval u bolesnika s relevantnim čimbenicima rizika, primjerice hipokalijemijom ili kongenitalnim produljenjem QT intervala.

Imunosupresivni učinak

Fingolimod ima imunosupresivni učinak koji predisponira bolesnike na rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti smrtonosne i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, naročito kožnih. Potrebno je da liječnici pažljivo prate bolesnike, posebno one s istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na taj rizik, potrebno je da liječnik razmotri prekid liječenja od slučaja do slučaja (vidjeti dio 4.4 „Infekcije“ i „Kožne neoplazme“ te dio 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Ključni farmakodinamički učinak fingolimoda je o dozi ovisno smanjenje broja perifernih limfocita na 20-30% od početnih vrijednosti. Smanjenje je uzrokovano reverzibilnom sekvestracijom limfocita u limfoidnim tkivima (vidjeti dio 5.1).

Prije početka liječenja Arlesiasom potrebno je imati recentan nalaz (tj. unutar posljednjih 6 mjeseci ili nakon prekida prethodne terapije) kompletne krvne slike (KKS). Preporučuje se učiniti KKS i periodički tijekom liječenja, nakon 3 mjeseca i najmanje jednom godišnje nakon toga, te u slučaju znakova infekcije. Ako se utvrdi apsolutni broj limfocita<0,2x109/l, terapiju je potrebno prekinuti do oporavka, budući da je i u kliničkim ispitivanjima terapija fingolimodom bila prekinuta u bolesnika s apsolutnim brojem limfocita<0,2x109/l.

Početak terapije Arlesiasom treba odgoditi u bolesnika s teškom aktivnom infekcijom dok se ona ne izliječi.

Učinci fingolimoda na imunološki sustav mogli bi povećati rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji imaju simptome infekcije tijekom terapije potrebno je poduzeti učinkovite dijagnostičke i terapijske mjere. Prilikom procjene bolesnika sa sumnjom na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, potrebno je razmotriti upućivanje liječniku koji je iskusan u liječenju infekcija. Za vrijeme liječenja Arlesiasom, bolesnike je potrebno uputiti da odmah prijave simptome infekcije svome liječniku.

Potrebno je razmotriti prekidanje terapije Arlesiasom ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju te prije ponovnog uvoĎenja terapije uzeti u obzir omjer koristi i rizika.

Eliminacija fingolimoda nakon prekida terapije može trajati do dva mjeseca pa stoga tijekom tog razdoblja treba nastaviti pratiti bolesnika zbog mogućih infekcija. Bolesnike je potrebno uputiti da prijave simptome infekcije u razdoblju do 2 mjeseca nakon prestanka primjene fingolimoda.

Infekcija herpes virusom

Ozbiljni, po život opasni, a ponekad i smrtonosni slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa uzrokovani virusima herpes simplex i varicella zoster pojavili su se s fingolimodom u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Ako se pojave herpesni encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, potrebno je prekinuti primjenu Arlesiasa i primijeniti odgovarajuće liječenje za ove infekcije.

Prije liječenja Arlesiasom u bolesnika je potrebno ocijeniti imunitet na varicellu (vodene kozice). Preporučuje se da se bolesnici koji nemaju vodene kozice u anamnezi potvrĎene od zdravstvenog radnika ili dokumentaciju o provedenom potpunom ciklusu cijepljenja cjepivom protiv varicelle testiraju na protutijela na varicella zoster virus (VZV) prije nego što započnu liječenje fingolimodom.

Prije nego što započne liječenje Arlesiasom preporučuje se provesti potpuni ciklus cijepljenja cjepivom protiv varicelle za bolesnike negativne na protutijela (vidjeti dio 4.8). Započinjanje liječenja fingolimodom treba odgoditi za 1 mjesec kako bi se omogućio potpuni učinak cijepljenja.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad fatalni, zabilježeni su nakon stavljanja lijeka u promet nakon približno 2-3 godine liječenja, mada je izravna veza s trajanjem liječenja nepoznata (vidjeti dio 4.8). Bolesnike sa simptomima i znakovima koji odgovaraju kriptokoknom meningitisu (npr. glavobolja popraćena mentalnim promjenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili promjene osobnosti) potrebno je odmah dijagnostički ocijeniti. Ako se dijagnosticira kriptokokni meningitis, primjenu fingolimoda treba obustaviti te započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je provesti multidisciplinarne konzultacije (tj. sa specijalistom za zarazne bolesti) ako je opravdano ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabilježena je uz liječenje fingolimodom nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John Cunningham (JCV) i koja može biti smrtonosna ili imati za posljedicu tešku onesposobljenost. Slučajevi PML-a pojavili su se nakon približno 2-3 godine liječenja monoterapijom bez prethodnog izlaganja natalizumabu. Mada se čini da procijenjeni rizik raste s kumulativnom izloženošću tijekom vremena, izravna veza s trajanjem liječenja je nepoznata. Dodatni slučajevi PMLa su se pojavili u bolesnika koji su prethodno liječeni natalizumabom, koji ima već poznatu poveznicu s PML-om. PML se može javiti samo u prisutnosti infekcije JCV-om. Ako se provodi testiranje na JCV, potrebno je imati u vidu da utjecaj limfopenije na točnost testiranja na anti-JCV antitijela nije bio ispitan u bolesnika liječenih fingolimodom. Valja takoĎer napomenuti da negativan test na anti-JCV antitijela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om. Prije početka liječenja fingolimodom potrebno je imati početnu snimku MR-om (obično napravljenu unutar 3 mjeseca) kao referencu. Nalazi MR-a mogu biti očigledni prije kliničkih znakova ili simptoma. Tijekom rutinskog MR-a (u skladu s nacionalnim i lokalnim preporukama) liječnici trebaju obratiti pozornost na lezije koje upućuju na PML. MR se može smatrati dijelom povećanog opreza u bolesnika za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML-a. Slučajevi asimptomatskog PML-a temeljeni na nalazima MR-a i pozitivnom nalazu DNA JCV-a u cerebrospinalnoj tekućini zabilježeni su u bolesnika liječenih fingolimodom. Ako postoji sumnja na PML, odmah treba obaviti snimanje MR-om za dijagnostičke svrhe, a liječenje fingolimodom obustaviti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papiloma virusom

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su HPV (humani papiloma virus) infekcije, uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak povezan s HPV-om tijekom liječenja fingolimodom (vidjeti dio 4.8). Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda potrebno je razmotriti cijepljenje protiv HPV-a prije započinjanja liječenja fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za cijepljenje. Preporučuje se probir na rak, uključujući PAPA test, prema standardu medicinske skrbi.

Makularni edem

Makularni edem sa ili bez simptoma poremećaja vida bio je prijavljen u 0,5% bolesnika liječenih fingolimodom od 0,5 mg, a javljao se uglavnom u prva 3-4 mjeseca terapije (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje učiniti oftalmološki pregled 3-4 mjeseca nakon početka terapije. Ako bolesnici prijave smetnje vida u bilo kojem trenutku dok primaju terapiju, treba učiniti pregled fundusa, uključujući makulu.

Kod bolesnika s uveitisom u anamnezi i bolesnika s dijabetesom mellitusom postoji povećani rizik od makularnog edema (vidjeti dio 4.8). Fingolimod nije bio proučavan u bolesnika oboljelih od multiple skleroze s istodobnim dijabetesom mellitusom. Preporučuje se da bolesnici s multiplom sklerozom i

istodobnim dijabetesom mellitusom ili uveitisom u anamnezi učine oftalmološki pregled prije početka terapije te da obavljaju redovite kontrolne preglede tijekom liječenja.

Nastavak liječenja u bolesnika s makularnim edemom nije bio ocijenjen. Preporučuje se prekid terapije Arlesiasom ako se kod bolesnika razvije makularni edem. Kod odlučivanja o tome treba li nakon povlačenja makularnog edema ponovno započeti terapiju Arlesiasom ili ne, treba uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike za pojedinog bolesnika.

Oštećenje jetre

Povišeni jetreni enzimi, osobito alanin aminotransaminaza (ALT) ali i gama glutamiltransferaza (GGT) i aspartat transaminaza (AST), zabilježeni su u bolesnika s multiplom sklerozom liječenih fingolimodom. TakoĎer su zabilježeni slučajevi akutnog zatajenja jetre koji su zahtijevali transplantaciju jetre i slučajevi klinički značajnog oštećenja jetre. Znakovi oštećenja jetre, uključujući izrazito povišene serumske jetrene enzime i povišeni ukupni bilirubin, pojavili su se već deset dana nakon prve doze, a zabilježeni su i nakon dulje uporabe. U kliničkim ispitivanjima, povišenje ALT u vrijednosti trostruko većoj od gornje granice normale (GGN) ili višoj, javilo se u 8,0% odraslih bolesnika liječenih fingolimodom od 0,5 mg, u usporedbi s 1,9% bolesnika liječenih placebom. Povišenje do vrijednosti peterostruko veće od GGN pojavilo se u 1,8% bolesnika liječenih fingolimodom te u 0,9% bolesnika liječenih placebom. U kliničkim ispitivanjima, terapija fingolimodom bila je prekinuta ako je povišenje bilo veće od peterostruke vrijednosti GGN. Uz ponovnu primjenu lijeka u nekih je bolesnika došlo do ponovnog povišenja jetrenih transaminaza, što ukazuje na povezanost s fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima povišenja transaminaza javljalo se u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja, iako ih se većina javila tijekom prvih 12 mjeseci. Razine transaminaza u serumu vratile su se na normalne vrijednosti unutar približno 2 mjeseca nakon prestanka primjene fingolimoda.

Fingolimod nije bio ispitivan u bolesnika s postojećim teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) i ne smije se koristiti u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, potrebno je odgoditi početak terapije u bolesnika s aktivnim virusnim hepatitisom dok ne doĎe do remisije.

Prije početka terapije Arlesiasom potreban je recentan (tj. ne stariji od 6 mjeseci) nalaz razine transaminaza i bilirubina. U odsutnosti kliničkih simptoma, jetrene transaminaze i serumski bilirubin treba pratiti u 1., 3., 6., 9. i 12. mjesecu terapije te periodički nakon toga do 2 mjeseca nakon prestanka primjene fingolimoda. U nedostatku kliničkih simptoma, ako su jetrene transaminaze više od 3, ali manje od 5 puta više od GGN bez povećanja serumskog bilirubina, potrebno je uspostaviti češće praćenje, uključujući mjerenje serumskog bilirubina i alkalne fosfataze (ALP) kako bi se utvrdilo hoće li doći do daljnjih povećanja i kako bi se utvrdilo je li prisutna neka druga etiologija disfunkcije jetre. Ako su jetrene transaminaze najmanje 5 puta više od GGN ili najmanje 3 puta više od GGN uz bilo kakvo povećanje serumskog bilirubina, potrebno je prekinuti primjenu fingolimoda. Potrebno je nastaviti s nadzorom funkcije jetre. Ako se razine u serumu vrate u normalu (uključujući otkrivanje nekog drugog uzroka poremećaja funkcije jetre), može se ponovno početi s primjenom fingolimoda na temelju pažljive procjene koristi i rizika za bolesnika

Kod bolesnika koji razviju simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, poput neobjašnjive mučnine, povraćanja, bolova u trbuhu, umora, anoreksije ili žutice i/ili tamne mokraće, potrebno je smjesta provjeriti jetrene enzime i bilirubin i prekinuti liječenje ako se potvrdi značajno oštećenje jetre. Liječenje se ne smije nastaviti, osim ako se ne utvrdi neka druga vjerojatna etiologija za znakove i simptome oštećenja jetre.

Iako nema podataka prema kojima bi se utvrdilo da bolesnici s prethodnom bolešću jetre imaju povećan rizik nastanka poremećene jetrene funkcije tijekom primjene fingolimoda, treba biti oprezan pri upotrebi Arlesiasa u bolesnika sa značajnom bolešću jetre u anamnezi.

Učinci na krvni tlak

Bolesnici s hipertenzijom koja nije regulirana lijekovima bili su isključeni iz sudjelovanja u kliničkim ispitivanjima prije stavljanja lijeka u promet te se za bolesnike s nereguliranom hipertenzijom indicira poseban oprez ukoliko se liječe fingolimodom.

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze (MS), bolesnici liječeni s 0,5 mg fingolimoda imali su prosječno povećanje sistoličkog tlaka od približno 3 mmHg, a dijastoličkog približno 1 mmHg, što je prvi put uočeno približno mjesec dana nakon početka terapije, a trajalo je s nastavkom liječenja. U dvogodišnjem placebom kontroliranom ispitivanju, hipertenzija je bila prijavljena kao štetan dogaĎaj u 6,5% bolesnika liječenih s 0,5 mg fingolimoda te u 3,3% bolesnika liječenih placebom. Stoga je potrebno redovito pratiti krvni tlak za vrijeme liječenja Arlesiasom.

Učinci na dišni sustav

Za vrijeme liječenja fingolimodom bila su zamijećena manja, o dozi ovisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiracijskog volumena (FEV1) i difuzijskog kapaciteta za ugljični monoksid (DLCO), koja su počela u prvom mjesecu liječenja i nakon toga ostala stabilna. Arlesias treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s teškom respiratornom bolešću, plućnom fibrozom i kroničnom opstruktivnom bolešću pluća (vidjeti dio 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) zabilježeni su uz dozu od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni simptomi uključuju iznenadni nastup teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promjenu mentalnog stanja, smetnje u vidu i napadaje. Simptomi PRES-a obično su reverzibilni ali mogu se razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. OdgaĎanje dijagnoze i liječenja može dovesti do trajnih neuroloških posljedica. Ako se sumnja na PRES, liječenje Arlesiasom treba prekinuti.

Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulacijskim terapijama

Nisu provedena ispitivanja za ocjenjivanje djelotvornosti i sigurnosti primjene fingolimoda kada se bolesnici prebacuju s liječenja teriflunomidom, dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na liječenje fingolimodom. Kada se bolesnici prebacuju s neke druge terapije koja modificira tijek bolesti na Arlesias, moraju se razmotriti poluvijek eliminacije i način djelovanja te druge terapije da bi se izbjegao aditivni imunološki učinak te istovremeno minimalizirao rizik od ponovne aktivacije bolesti. Preporučuje se učiniti KKS prije početka liječenja Arlesiasom kako bi se provjerilo da su se imunološki učinci prethodne terapije (tj. citopenija) povukli.

Liječenje Arlesiasom općenito se može započeti odmah nakon prekida uzimanja interferona ili glatirameracetata.

Za dimetilfumarat razdoblje ispiranja mora biti dostatno za oporavak KKS-a prije nego što započne liječenje Arlesiasom.

Zbog dugog poluvijeka eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 mjeseca nakon prekida primjene. Teriflunomid se takoĎer sporo eliminira iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se postupak ubrzane eliminacije kako je definiran u sažetku opisa svojstava lijeka za teriflunomid, u suprotnom razdoblje ispiranja ne smije biti kraće od 3,5 mjeseca. Potreban je oprez oko potencijalnih istodobnih imunoloških učinaka kada se bolesnici prebacuju s natalizumaba ili teriflunomida na Arlesias.

Alemtuzumab ima snažne i produljene imunosupresivne učinke. Budući da je stvarno trajanje tih učinaka nepoznato, ne preporučuje se započeti liječenje Arlesiasom nakon alemtuzumaba, osim ako koristi takvog liječenja očito premašuju rizike za pojedinog bolesnika.

Odluku o primjeni produljene istodobne terapije kortikosteroidima treba donijeti nakon pažljivog razmatranja.

Istodobna primjena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno primjenjivati. Istodobna primjena s gospinom travom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Zloćudne bolesti Kožne zloćudne bolesti

U bolesnika koji primaju fingolimod prijavljeni su slučajevi bazocelularnog karcinoma i drugih kožnih neoplazmi, uključujući maligni melanom, karcinom pločastih stanica, Kaposijev sarkom i karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pomno pratiti pojavu kožnih lezija, te se preporučuje provesti pregled kože na početku uzimanja lijeka, a zatim svakih 6 do 12 mjeseci prema kliničkoj prosudbi. Ako se otkriju sumnjive lezije, bolesnika treba uputiti dermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina kože, bolesnike liječene fingolimodom potrebno je upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svjetlosti bez zaštite. Ovi bolesnici ne smiju primiti istodobnu fototerapiju s UV-B zračenjem ili PUVA-fotokemoterapiju

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni slučajevi bili su heterogeni po prirodi, uglavnom ne-Hodgkinovi limfomi, uključujući i limfome B-stanica i T-stanica. Zabilježeni su slučajevi kožnog T-staničnog limfoma (fungoidna mikoza). Zabilježen je i slučaj limfoma B-stanica pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) koji je završio smrću. Ako se sumnja na limfom, liječenje Arlesiasom treba prekinuti.

Žene reproduktivne dobi

Zbog rizika za fetus fingolimod je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju. Prije početka liječenja žene reproduktivne dobi moraju biti informirane o riziku za fetus, moraju imati negativan rezultat testa za trudnoću i moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 2 mjeseca nakon prestanka liječenja (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6 te informacije koje sadrži informativni paket za liječnike).

Tumefaktivne lezije

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih s relapsom multiple skleroze. U slučaju teških relapsa potrebno je napraviti snimku mozga magnetskom rezonancijom (MRI) kako bi se isključile tumefaktivne lezije. Liječnik treba razmotriti prestanak liječenja Arlesiasom od slučaja do slučaja uzimajući u obzir individualne koristi i rizike.

Povratak aktivnosti bolesti (povratni tj. „rebound“ učinak) nakon prekida primjene fingolimoda

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet rijetko su zabilježena teška pogoršanja bolesti u nekih bolesnika koji su prestali uzimati fingolimod. To se općenito uočilo unutar 12 tjedana nakon prekida primjene fingolimoda, ali je takoĎer prijavljeno i do 24 tjedna nakon prekida primjene fingolimoda. Stoga je kod prekida primjene fingolimoda potreban oprez. Ako se smatra da je prekid liječenja fingolimodom neophodan, potrebno je uzeti u obzir mogućnost ponovnog javljanja iznimno visoke aktivnosti bolesti i bolesnike treba pratiti u pogledu relevantnih znakova i simptoma te po potrebi započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti „Prekid terapije“ dolje).

Prekid terapije

Ako postoji odluka da se prekine liječenje Arlesiasom, potrebno je šestotjedno razdoblje bez terapije, na temelju poluvijeka, da bi se fingolimod uklonio iz cirkulacije (vidjeti dio 5.2). Broj limfocita u većine se bolesnika progresivno vraća u normalni raspon u roku od 1 do 2 mjeseca nakon prekida terapije (vidjeti dio 5.1), iako potpuni oporavak u nekih bolesnika može potrajati puno duže. Početak liječenja nekim drugim lijekom tijekom ovog razdoblja imat će za posljedicu istodobnu ekspoziciju

fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo nakon prekida terapije Arlesiasom mogla bi dovesti do aditivnog učinka na imunološki sustav pa je stoga potreban oprez.

Prilikom prekida liječenja fingolimodom oprez je potreban i zbog rizika od povratnog učinka (vidjeti „Povratak aktivnosti bolesti (povratni tj. „rebound“ učinak) nakon prekida primjene fingolimoda“ iznad). Ako se prekid liječenja Arlesiasom smatra neophodnim, tijekom tog vremena u bolesnika je potrebno pratiti relevantne znakove mogućeg povratnog učinka.

Utjecaj na serološke pretrage

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi putem preraspodjele u sekundarnim limfoidnim organima, broj limfocita u perifernoj krvi ne može se koristiti za procjenu stanja pojedinačne podskupine limfocita bolesnika liječenog Arlesiasom. Za laboratorijske pretrage koje uključuju korištenje cirkulirajućih mononuklearnih stanica potrebna je veća količina krvi zbog smanjenja broja cirkulirajućih limfocita.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika sličan je onom u odraslih i stoga upozorenja i mjere opreza za odrasle takoĎer vrijede i za pedijatrijske bolesnike.

Posebno treba paziti na sljedeće kad se Arlesias propisuje pedijatrijskim bolesnicima:

- Potrebno se pridržavati mjera opreza kod primjene prve doze (vidjeti „Bradiaritmija“ u prethodnom tekstu). Iste mjere opreza kao za prvu dozu preporučuju se i kod prebacivanja bolesnika s doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

- U kontroliranom pedijatrijskom ispitivanju D2311 prijavljeni su slučajevi napadaja, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije s višom incidencijom u bolesnika liječenih fingolimodom u usporedbi s bolesnicima liječenima interferonom beta-1a. Potreban je oprez u ovoj podskupini populacije (vidjeti „Pedijatrijska populacija“ u dijelu 4.8).

- Zabilježena su blaga izolirana povišenja bilirubina u pedijatrijskih bolesnika koji uzimaju fingolimod.

- Preporučuje se da pedijatrijski bolesnici dovrše sva cijepljenja u skladu s trenutnim smjernicama za imunizaciju prije započinjanja liječenja Arlesiasom (vidjeti „Infekcije“ iznad).

- Dostupni su vrlo ograničeni podaci u djece izmeĎu 10-12 godina, težine manje od 40 kg ili stupanja razvoja po Tanner-u <2 (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Potreban je oprez u ovim podskupinama zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih ispitivanja.

- Podaci o sigurnosti dugoročne primjene u pedijatrijskih bolesnika nisu dostupni.

Arlesias sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Liječenje antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne smije se provoditi istodobno zbog rizika od aditivnih učinaka na imunološki sustav (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Potreban je oprez i kod prebacivanja bolesnika s dugodjelujućih terapija s imunološkim učincima kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (vidjeti dio 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istodobno liječenje relapsa kratkotrajnom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano s povećanom stopom infekcija.

Cijepljenje

Tijekom i do dva mjeseca nakon terapije Arlesiasom cijepljenje bi moglo biti manje učinkovito. Primjena živih atenuiranih cjepiva može predstavljati rizik za razvoj infekcije pa je zbog toga treba izbjegavati (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Lijekovi koji izazivaju bradikardiju

Fingolimod je bio ispitivan u kombinaciji s atenololom i diltiazemom. Kada se fingolimod upotrebljavao s atenololom u ispitivanju interakcija u zdravih dobrovoljaca, došlo je do dodatnog smanjenja srčane frekvencije za 15% na početku liječenja fingolimodom, a taj učinak nije bio zamijećen s diltiazemom. Ne smije se započinjati liječenje Arlesiasom u bolesnika koji primaju beta blokatore ili druge lijekove koji bi mogli usporiti srčanu frekvenciju, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijevih kanala (poput verapamila ili diltiazema), ivabradin, digoksin, antikolinesteraze ili pilokarpin, zbog mogućih aditivnih učinaka na srčanu frekvenciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako se u takvih bolesnika razmatra liječenje Arlesiasom, treba zatražiti savjet kardiologa oko prebacivanja na lijekove koji ne snižavaju srčanu frekvenciju ili oko odgovarajućeg praćenja za početak liječenja, pri čemu se preporučuje barem praćenje preko noći, ako se ne može prekinuti uzimanje lijeka koji snižava srčanu frekvenciju.

Farmakokinetičke interakcije – utjecaj drugih lijekova na fingolimod

Fingolimod se metabolizira uglavnom putem CYP4F2. Drugi enzimi poput CYP3A4 takoĎer mogu doprinijeti njegovom metabolizmu, osobito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se da bi potentni inhibitori transportnih proteina utjecali na bioraspoloživost fingolimoda. Istodobna primjena fingolimoda s ketokonazolom dovela je do povećanja ekspozicije (AUC) fingolimodu i fingolimodfosfatu od 1,7 puta inhibicijom CYP4F2. Potrebno je postupati oprezno kod primjene lijekova koji mogu inhibirati CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, neki makrolidi poput klaritromicina ili telitromicina).

Istodobna primjena karbamazepina 600 mg dvaput na dan u stanju dinamičke ravnoteže i jednokratne doze fingolimoda 2 mg smanjila je AUC fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, primjerice rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i gospina trava mogu smanjiti AUC fingolimoda i njegovog metabolita barem do te mjere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti djelotvornost, potreban je oprez kod njihove istodobne primjene. Istodobna primjena s gospinom travom se, meĎutim, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije – utjecaj fingolimoda na druge lijekove

Malo je vjerojatno da bi fingolimod stupao u interakcije s lijekovima koji se uglavnom metaboliziraju putem enzima CYP450 ili sa supstratima glavnih transportnih proteina.

Istodobna primjena fingolimoda s ciklosporinom nije uzrokovala nikakvu promjenu u ekspoziciji ciklosporinu ili fingolimodu. Stoga se ne očekuje da bi fingolimod promijenio famakokinetiku lijekova koji su supstrati CYP3A4.

Istodobna primjena fingolimoda s oralnim kontraceptivima (etinilestradiolom i levonorgestrelom) nije uzrokovala nikakvu promjenu u ekspoziciji oralnom kontraceptivu. Nisu provedena ispitivanja interakcija s oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, meĎutim, ne očekuje se da bi fingolimod mogao imati učinak na ekspoziciju tim lijekovima.

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u žena

Fingolimod je kontraindiciran u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Stoga, prije početka liječenja u žena reproduktivne dobi mora se imati negativan rezultat testa za trudnoću te je potrebno osigurati savjetovanje o ozbiljnom riziku za fetus. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja te tijekom 2 mjeseca nakon prekida liječenja Arlesiasom, budući da po završetku liječenja treba približno 2 mjeseca da se fingolimod eliminira iz tijela (vidjeti dio 4.4).

Specifične mjere su takoĎer uključene i u informativni paket za liječnike. Te se mjere moraju primijeniti prije nego što je fingolimod propisan bolesnici te tijekom liječenja.

Kad se prekida liječenje fingolimodom zbog planiranja trudnoće, potrebno je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Na temelju iskustva u ljudi, podaci iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet ukazuju na to da je fingolimod povezan s dvostruko povećanim rizikom od većih kongenitalnih malformacija kad se koristi tijekom trudnoće u usporedbi sa stopom uočenom u općoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Sljedeće veće malformacije su najčešće bile prijavljene:

- UroĎena bolest srca kao što su atrijski i ventrikularni septalni defekt, Fallotova tetralogija - Bubrežni poremećaji

- Mišićno-koštani poremećaji

Nema podataka o učincima fingolimoda na trudove i porod.

Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i gubitak fetusa i oštećenja organa, osobito perzistirajući truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (vidjeti dio 5.3). Nadalje, zna se da je receptor na koji fingolimod djeluje (receptor za sfingozin 1- fosfat) uključen u razvoj krvnih žila tijekom embriogeneze.

Posljedično, fingolimod je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Potrebno je prekinuti primjenu fingolimoda 2 mjeseca prije planiranja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Ako žena zatrudni za vrijeme liječenja, primjena fingolimoda mora se prekinuti. Potrebno je dati medicinski savjet u vezi s rizikom od štetnih učinaka na fetus koji su povezani s liječenjem i potrebno je provesti ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mlijeku životinja kod kojih je primjenjivan za vrijeme laktacije (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih nuspojava na fingolimod u dojenčadi, žene koje uzimaju Arlesias ne smiju dojiti.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi fingolimod mogao biti povezan s povećanim rizikom od smanjene plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Arlesias ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

MeĎutim, povremeno se mogu javiti omaglica ili pospanost kada se započinje liječenje. Na početku liječenja Arlesiasom preporučuje se promatrati bolesnike kroz razdoblje od 6 sati (vidjeti dio 4.4, Bradiaritmija).

4.8. Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (incidencija ≥10%) za dozu od 0,5 mg bile se glavobolja (24,5%), povišenje jetrenih enzima (15,2%), proljev (12,6%), kašalj (12,3%), gripa (11,4%), sinusitis (10,9%) i bol u leĎima (10,0%).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima te nuspojave proizašle iz spontanih prijava slučajeva ili slučajeva iz literature u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prikazane su u nastavku. Učestalosti su definirane prema sljedećoj podjeli: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

962037906526961948299021496194859394089619489201353

958900898905Manje često: Makularni edem Srčani poremećaji Često: Bradikardija Atrioventrikularni blok Vrlo rijetko: Inverzija T-vala*** Krvoţilni poremećaji Često: Hipertenzija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo često: Kašalj Često: Dispneja Poremećaji probavnog sustava Vrlo često: Proljev Manje često: Mučnina*** Poremećaji jetre i ţuči Nepoznato: Akutno zatajenje jetre*** Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Često: Ekcem Alopecija Pruritus Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često: Bol u leĎima Često: Mialgija Artralgija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: Astenija Pretrage Vrlo često: Povišenje jetrenih enzima (povišeni ALT, gama glutamil transferaza, aspartat transaminaza) Često: Smanjena težina*** Povišeni trigliceridi u krvi Manje često: Smanjeni broj neutrofila * Kategorija učestalosti temeljila se na procijenjenoj izloženosti otprilike 10 000 bolesnika fingolimodu u svim kliničkim ispitivanjima. ** PML i kriptokokne infekcije (uključujući slučajeve kriptokoknog meningitisa) zabilježene su stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4)

9589004190 *** Nuspojave prema spontanim prijavama i literaturi

**** Kategorija učestalosti i ocjena rizika temeljile su se na procjeni izloženosti više od 24 000 bolesnika fingolimodu 0,5 mg u svim kliničkim ispitivanjima.

Opis izabranih nuspojava

Infekcije

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) pri dozi od 0,5 mg bila je slična kao i u skupini koja je primala placebo. MeĎutim, infekcije donjih dišnih puteva, prvenstveno bronhitis te u manjoj mjeri infekcija herpesom i upala pluća, bile su češće u bolesnika liječenih fingolimodom.

Neki slučajevi diseminirane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabilježeni su čak i uz dozu od 0,5 mg.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi infekcija oportunističkim virusnim (npr. virusom varicella-zoster [VZV], virusom John Cunningham [JVC] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, virusom herpes simpleks [HSV]), gljivičnim (npr. kriptokokima, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr. atipičnom mikobakterijom) patogenima, od koji su neki bili fatalni (vidjeti dio 4.4).

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su HPV (humani papiloma virus) infekcije, uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak povezan s HPV-om tijekom liječenja fingolimodom (vidjeti dio 4.4). Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda potrebno je razmotriti cijepljenje protiv HPV-a prije započinjanja liječenja fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za cijepljenje. Preporučuje se probir na rak, uključujući PAPA test, prema standardu medicinske skrbi.

Makularni edem

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze makularni edem pojavio se u 0,5% bolesnika liječenih preporučenom dozom od 0,5 mg te u 1,1% bolesnika liječenih višom dozom od 1,25 mg. Većina slučajeva dogodila se u roku od prva 3-4 mjeseca liječenja. Neki su bolesnici imali zamućen vid ili smanjenu vidnu oštrinu, ali drugi su slučajevi bili asimptomatski i dijagnosticirani na redovitom oftalmološkom pregledu. Makularni edem uglavnom se poboljšao ili povukao spontano nakon prekida liječenja. Rizik od ponovne pojave nakon ponovne primjene lijeka nije bio ocijenjen.

Incidencija makularnog edema povećana je u bolesnika oboljelih od mulitple skleroze s uveitisom u anamnezi (17% u onih koji su ranije imali uveitis, u odnosu na 0,6% u onih koji nisu ranije imali uveitis). Fingolimod nije bio ispitivan u bolesnika oboljelih od multiple skleroze s istodobno prisutnim dijabetesom mellitusom, bolesti koja je povezana s povećanim rizikom od makularnog edema (vidjeti dio 4.4). U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s transplantiranim bubregom, u koja su bili uključeni bolesnici oboljeli od dijabetesa mellitusa, liječenje fingolimodom u dozama od 2,5 mg i 5 mg dovelo je do dvostrukog povećanja incidencije makularnog edema.

Bradiaritmija

Početak liječenja rezultira prolaznim smanjenjem srčane frekvencije, a može biti povezano i s produljenim atrioventrikularnim provoĎenjem. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, maksimalno sniženje srčane frekvencije bilo je uočeno unutar 6 sati od početka terapije, uz usporenje srednje vrijednosti srčane frekvencije od 12 do 13 otkucaja u minuti kod fingolimoda 0,5 mg. Srčana frekvencija ispod 40 otkucaja u minuti u odraslih te ispod 50 otkucaja u minuti u pedijatrijskih bolesnika bila je rijetko uočena u bolesnika koji su primali fingolimod 0,5 mg. Prosječna srčana frekvencija se vratila prema početnoj vrijednosti unutar mjesec dana kronične terapije. Bradikardija je općenito bila asimptomatska, ali neki su bolesnici osjetili blage do umjerene simptome, uključujući hipotenziju, omaglicu, umor i/ili palpitacije, a koji su se povukli unutar prva 24 sata od početka terapije (takoĎer vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stupnja (produljeni PR interval u elektrokardiogramu) bio je uočen nakon početka terapije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika. U kliničkim ispitivanjima u odraslih pojavio se u 4,7% bolesnika koji su primali fingolimod

0,5 mg, u 2,8% bolesnika koji su primali intramuskularni interferon beta-1a te u 1,6% bolesnika koji su primali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stupnja bio je uočen u manje od 0,2% odraslih bolesnika koji su primali fingolimod 0,5 mg. Nakon stavljanja lijeka u promet, tijekom 6-satnog razdoblja praćenja nakon prve doze fingolimoda uočeni su izolirani slučajevi prolaznog potpunog AV bloka koji se spontano povukao. Bolesnici su se spontano oporavili. Poremećaji u provoĎenju uočeni kako u kliničkim ispitivanjima tako i nakon stavljanja lijeka u promet obično su bili prolazni, asimptomatski i povukli su se unutar prva 24 sata od početka liječenja. Iako kod većine bolesnika nije bila potrebna liječnička intervencija, jedan je bolesnik koji je uzimao fingolimod 0,5 mg primio izoprenalin zbog asimptomatskog atrioventrikularnog bloka drugog stupnja tipa Mobitz I.

Nakon stavljanja lijeka u promet, unutar 24 sata od prve doze javili su se izolirani dogaĎaji odgoĎenog nastupa, koji su uključivali prolaznu asistoliju i neobjašnjenu smrt. Ti su slučajevi nejasni zbog konkomitatnih lijekova i/ili bolesti koja je od ranije postojala. Povezanost tih dogaĎaja s fingolimodom nije sigurna.

Krvni tlak

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, fingolimod 0,5 mg je bio povezan s prosječnim povišenjem sistoličkog tlaka od približno 3 mmHg te dijastoličkog tlaka od približno 1 mmHg, koje se pojavilo približno mjesec dana nakon početka liječenja. To je povišenje trajalo i s nastavkom liječenja. Hipertenzija je bila prijavljena u 6,5% bolesnika koji su primali fingolimod od 0,5 mg i u 3,3% bolesnika koji su primali placebo. Nakon stavljanja lijeka u promet, unutar prvog mjeseca od početka liječenja te prvog dana liječenja, bilo je prijavljenih slučajeva hipertenzije koji mogu zahtijevati liječenje antihipertenzivima ili prekid uzimanja fingolimoda (vidjeti takoĎer dio 4.4, Učinci na krvni tlak).

Jetrena funkcija

Povišenje razine jetrenih enzima zabilježeno je u odraslih i pedijatrijskih bolesnika oboljelih od multiple skleroze liječenih fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima u 8,0% odnosno 1,8% odraslih bolesnika liječenih fingolimodom 0,5 mg pojavilo se asimptomatsko povišenje razine ALT u serumu od ≥3 x GGN (gornje granice normale), odnosno ≥5 x GGN. Nakon ponovne primjene u nekih je bolesnika došlo do ponovnog povišenja jetrenih transaminaza, što ukazuje na povezanost s lijekom. U kliničkim ispitivanjima, povišenja transaminaza dogaĎala su se u bilo koje vrijeme tijekom liječenja, iako se većina dogodila tijekom prvih 12 mjeseci liječenja. Razine ALT vratile su se na normalu unutar približno 2 mjeseca nakon prekida liječenja fingolimodom. U malog broja bolesnika (N=10 na 1,25 mg i N=2 na 0,5 mg) kod kojih je došlo do povišenja ALT ≥5 x GGN, a koji su nastavili liječenje fingolimodom, razine ALT vratile su se u normalu unutar približno 5 mjeseci (vidjeti takoĎer dio 4.4, Funkcija jetre).

Poremećaji živčanog sustava

U kliničkim ispitivanjima, u bolesnika liječenih fingolimodom u višim dozama (1,25 ili 5,0 mg), javili su se rijetki dogaĎaji koji uključuju živčani sustav, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su dogaĎaji nalik akutnom diseminiranom encefalomijelitisu (ADEM).

Uz primjenu fingolimoda, u kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su slučajevi napadaja, uključujući status epilepticus.

Poremećaji krvnih žila

Pojavili su se rijetki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti u bolesnika liječenih fingolimodom u višim dozama (1,25 mg).

Dišni sustav

Manja, o dozi ovisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiracijskog volumena (FEV1) i difuzijskog kapaciteta pluća za ugljični monoksid (DLCO) bila su zamijećena kod primjene fingolimoda u prvom

mjesecu liječenja, nakon čega su ostala stabilna. U 24. mjesecu, smanjenje od početnih vrijednosti u postotku predviĎenog FEV1 iznosilo je 2,7% za fingolimod 0,5 mg te 1,2% za placebo, a nakon prekida liječenja više nije bilo te razlike. Za DLCO, smanjenje u 24. mjesecu iznosilo je 3,3% za fingolimod 0,5 mg i 2,7% za placebo.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma različitih vrsta, u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući i slučaj limfoma B-stanica pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) koji je završio smrću. Incidencija slučajeva ne-Hodgkinovog limfoma (B-stanica i T-stanica) bila je veća u kliničkim ispitivanjima od očekivane incidencije u općoj populaciji. Zabilježeni su i slučajevi limfoma T-stanica u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući slučajeve kožnog T-staničnog limfoma (fungoidna mikoza) (vidjeti takoĎer dio 4.4, Zloćudne bolesti).

Hemofagocitni sindrom

Vrlo rijetki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabilježeni su u bolesnika liječenih fingolimodom u prisustvu infekcije. HPS je rijetka bolest koja se može javiti uz infekcije, imunosupresiju i razne autoimune bolesti.

Pedijatrijska populacija

U kontroliranom pedijatrijskom ispitivanju D2311 (vidjeti dio 5.1) sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika (10 do ispod 18 godina starosti) koji su primali 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno ukupno je bio sličan onom u odraslih bolesnika. Ipak, u ispitivanju je uočeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. U ovoj podskupini potreban je oprez zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkog ispitivanja.

U pedijatrijskom ispitivanju napadaji su prijavljeni u 5,6% bolesnika liječenih fingolimodom te u 0,9% bolesnika liječenih interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju s povećanom učestalošću u populaciji oboljeloj od multiple skleroze. Depresija i anksioznost takoĎer su prijavljene u pedijatrijskih bolesnika liječenih fingolimodom.

Zabilježena su blaga izolirana povišenja bilirubina u pedijatrijskih bolesnika koji uzimaju fingolimod.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5946394364943899464537155Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Pojedinačne doze do 80 puta veće od preporučene doze (0,5 mg) zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili. Pri 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je blago stezanje ili osjećaj nelagode u prsištu, koja je bila klinički u skladu s reaktivnošću malih dišnih puteva.

Fingolimod može izazvati bradikardiju na početku liječenja. Usporavanje srčane frekvencije obično započinje u roku od jednog sata od prve doze, a maksimum doseže u roku od 6 sati. Negativni kronotropni učinak fingolimoda traje i nakon 6 sati i progresivno se ublažava tijekom narednih dana liječenja (vidjeti dio 4.4 za pojedinosti). Bilo je izvješća o usporenom atrioventrikularnom provoĎenju, s izoliranim slučajevima prolaznog potpunog AV bloka koji se spontano povukao (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)

Ako prekomjerna doza predstavlja prvo izlaganje fingolimodu, važno je pratiti bolesnike s kontinuiranim („u stvarnom vremenu“) EKG-om i mjerenjima srčane frekvencije i krvnog tlaka svakog sata, najmanje tijekom prvih 6 sati (vidjeti dio 4.4).

Uz to, ako je nakon 6 sati srčana frekvencija <45 otkucaja u min u odraslih, <55 otkucaja u minuti u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 i više godina ili <60 otkucaja u minuti i u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 godina do ispod 12 godina ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stupnja, ili ako pokazuje QTc interval ≥500 msek, praćenje treba produžiti barem preko noći i do povlačenja simptoma. Pojava AV bloka trećeg stupnja u bilo kojem trenutku takoĎer je povod za produženo praćenje, uključujući i praćenje preko noći.

Niti dijaliza ni plazmafereza ne dovode do uklanjanja fingolimoda iz tijela.

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA27

Mehanizam djelovanja

Fingolimod je modulator sfingozin 1-fosfat receptora. Fingolimod se metabolizira pomoću sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimodfosfat. Fingolimodfosfat se pri niskim nanomolarnim koncentracijama veže za sfingozin 1-fosfat (S1P) receptor 1 smješten na limfocitima te lako prelazi krvno-moždanu barijeru da bi se vezao za S1P receptor 1 smješten na živčanim stanicama u središnjem živčanom sustavu (SŽS). Djelujući kao funkcionalni antagonist receptora S1P na limfocitima, fingolimodfosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne čvorove te tako dovodi do preraspodjele, a ne do deplecije limfocita. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su da ova preraspodjela smanjuje infiltraciju patogenih limfocita, uključujući pro-upalne Th17 stanice u SŽS, gdje bi one bile uključene u razvoj upale živaca i oštećenje živčanog tkiva. Ispitivanja provedena na životinjama i in vitro pokusi ukazuju da bi fingolimod mogao djelovati i putem interakcije s S1P receptorima na živčanim stanicama.

Farmakodinamički učinci

U roku od 4 do 6 sati nakon prve doze fingolimoda od 0,5 mg, broj limfocita se smanjuje na približno 75% od početne vrijednosti u perifernoj krvi. Uz nastavak svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja se smanjivati tijekom razdoblja od dva tjedna te se postiže minimalni broj od približno 500 stanica po mikrolitru ili približno 30% od početne vrijednosti. Osamnaest posto bolesnika postiglo je minimalan broj od manje od 200 stanica po mikrolitru barem u jednom navratu. Niski broj limfocita održava se kroničnim dnevnim doziranjem. Većina T i B limfocita redovito putuje kroz limfoidne organe i fingolimod uglavnom utječe na te stanice. Približno 15-20% T limfocita ima fenotip efektorskih memorijskih stanica, koje su važne za periferni imunološki nadzor. Budući da ta podskupina limfocita obično ne putuje u limfoidne organe, fingolimod na njih ne utječe. Povećanje broja perifernih limfocita vidljivo je unutar nekoliko dana nakon prestanka terapije fingolimodom i normalne se vrijednosti obično dosežu unutar mjesec do dva. Kronično doziranje fingolimodom dovodi do blagog smanjenja u broju neutrofila na približno 80% od početne vrijednosti. Fingolimod ne utječe na monocite.

Fingolimod uzrokuje prolazno sniženje srčane frekvencije i usporenje atrioventrikularnog provoĎenja na početku terapije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Maksimalno sniženje srčane frekvencije vidi se unutar 6 sati nakon uzimanja doze, pri čemu se 70% negativnog kronotropnog učinka postiže prvog dana. S nastavkom primjene srčana frekvencija se vraća na početnu vrijednost unutar mjesec dana. Sniženje srčane frekvencije uzrokovano fingolimodom može se liječiti parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina. Pokazalo se i da inhalirani salmeterol ima skromni pozitivni kronotropni učinak. U početku terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja preuranjenih atrijskih kontrakcija, ali nema

povećane stope fibrilacije/undulacije atrija, ventrikularnih aritmija ili ektopije. Terapija fingolimodom nije povezana sa smanjenjem minutnog volumena srca. Fingolimod ne utječe na odgovor srca na podražaj autonomnog živčanog sustava, uključujući varijacije srčane frekvencije tijekom dana i odgovor na tjelovježbu.

S1P4 bi mogao djelomično doprinositi učinku, ali nije glavni receptor odgovoran za limfoidnu depleciju. Mehanizam djelovanja bradikardije i vazokonstrikcije ispitivan je takoĎer in vitro u zamoraca i izoliranoj aorti i koronarnoj arteriji kunića. Zaključeno je da bi bradikardija mogla biti posredovana prvenstveno aktivacijom ulazno-ispravljačkog kalijevog kanala (engl. inward-rectifying potassium channel) ili ulazno-ispravljačkog K + kanala aktiviranog G-proteinom (engl. G-protein activated inwardly rectifying K+ channel) (IKACh / GIRK) te se čini da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i mehanizmom koji ovisi o kalciju.

Terapija fingolimodom s jednom ili višekratnim dozama od 0,5 i 1,25 mg kroz dva tjedna nije povezana s uočljivim povećanjem u otporu dišnih puteva mjereno s FEV1 i forsiranim ekspiracijskim protokom (FEF) 25 – 75. MeĎutim, jednokratne doze fingolimoda ≥5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezane su s povećanjem otpora u dišnim putovima ovisnim o dozi. Terapija fingolimodom s višekratnim dozama od 0,5, 1,25 ili 5 mg nije povezana s poremećenom oksigenacijom ili desaturacijom kisikom uz tjelovježbu ili povećanjem reaktivnosti dišnih putova na metakolin. Ispitanici koji primaju terapiju fingolimodom imaju normalan bronhodilatacijski odgovor na inhalirane beta-agoniste.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost fingolimoda dokazana je u dva ispitivanja u kojima su se ocjenjivale doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno u odraslih bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS). Oba su ispitivanja uključivala odrasle bolesnike koji su doživjeli ≥2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥1 relapsa tijekom prethodne godine. Zbroj bodova na proširenoj ljestvici statusa onesposobljenosti (EDSS; od engl. Expanded Disability Status Score) iznosio je izmeĎu 0 i 5,5. Treće ispitivanje koje je bilo usmjereno na istu odraslu bolesničku populaciju dovršeno je nakon registracije fingolimoda.

Ispitivanje D2301 (FREEDOMS) bilo je dvogodišnje randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze III provedeno na 1272 bolesnika (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Medijani vrijednosti za početne karakteristike bili su: dob 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina te EDSS 2,0. Rezultati su prikazani u Tablici 1. Nije bilo značajnih razlika izmeĎu doze od 0,5 mg i doze od 1,25 mg s obzirom na bilo koju mjeru ishoda.

Tablica 1 Ispitivanje D2301 (FREEDOMS): glavni rezultati

830580-1588389mjesecu Medijan (srednja vrijednost) % promjene u volumenu mozga tijekom 24 mjeseca -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3) † Napredovanje onesposobljenosti definirano kao povećanje od 1 boda na EDSS-u potvrĎeno nakon 3 mjeseca ** p<0,001, *p<0,05 u usporedbi s placebom Sve analize kliničkih mjera ishoda temeljile su se na podacima namjere liječenja (intent-to-treat analiza). Analize MR koristile su podatke koji su se mogli ocjenjivati.

Bolesnici koji su dovršili 24-mjesečno osnovno ispitivanje FREEDOMS mogli su se uključiti u produžetak ispitivanja s maskiranom dozom (D2301E1) i primati fingolimod. Ukupno se uključilo 920 bolesnika (n=331 koji su nastavili primati 0,5 mg, 289 koji su nastavili primati 1,25 mg, 155 koji su prešli s placeba na dozu od 0,5 mg te 145 koji su prešli s placeba na dozu od 1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (36. mjesec), 856 bolesnika (93%) bilo je još uvijek uključeno. IzmeĎu 24. i 36. mjeseca godišnja stopa relapsa (ARR, engl. annualised relapse rate) za bolesnike koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnom ispitivanju i nastavili primati 0,5 mg bila je 0,17 (0,21 u osnovnom ispitivanju). ARR za bolesnike koji su prešli s placeba na 0,5 mg fingolimoda bio je 0,22 (0,42 u osnovnom ispitivanju).

Usporedivi rezultati dobiveni su u repliciranom dvogodišnjem, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju faze III s fingolimodom provedenom na 1083 bolesnika (n=358 na 0,5 mg, 370 na 1,25 mg, 355 na placebu) s RRMS-om (D2309; FREEDOMS 2). Medijani vrijednosti za početne karakteristike bili su: dob 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina te EDSS 2,5.

Tablica 2 Ispitivanje D2309 (FREEDOMS 2): glavni rezultati

830580-4025555 Fingolimod 0,5 mg Placebo Kliničke mjere ishoda Godišnja stopa relapsa (primarna mjera ishoda) 0,21** 0,40 Postotak bolesnika bez relapsa nakon 24 mjeseca 71,5%** 52,7% Udio bolesnika s napredovanjem onesposobljenosti potvrĎenim nakon 3 mjeseca† Omjer hazarda (95%-tni CI) 25% 0,83 (0,61; 1,12) 29% Mjere ishoda definirane magnetskom rezonancijom Medijan (srednja vrijednost) broja novih ili povećanih T2 lezija tijekom 24 mjeseca 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9) Medijan (srednja vrijednost) broja lezija pojačanih gadolinijevim (Gd) kontrastnim sredstvom u 24. mjesecu 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2) Medijan (srednja vrijednost) % promjene u volumenu mozga tijekom 24 mjeseca -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28) † Napredovanje onesposobljenosti definirano kao povećanje od 1 boda na EDSS-u potvrĎeno nakon 3 mjeseca ** p<0,001 u usporedbi s placebom Sve analize kliničkih mjera ishoda temeljile su se na podacima namjere liječenja (intent-to-treat analiza). Analize MR koristile su podatke koji su se mogli ocjenjivati.

60492649815830

Ispitivanje D2302 (TRANSFORMS) bilo je jednogodišnje, dvostruko slijepo, dvostruko maskirano ispitivanje faze III s aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), provedeno na 1280 bolesnika (n=429 na 0,5 mg, 420 na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 µg intramuskularnom injekcijom jedanput tjedno). Medijani vrijednosti za početne karakteristike bili su: dob 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina te EDSS 2,0. Rezultati su prikazani u Tablici 3. Nije bilo značajnih razlika izmeĎu doze od 0,5 mg i doze od 1,25 mg s obzirom na mjere ishoda ispitivanja.

Tablica 3 Ispitivanje D2302 (TRANSFORMS): glavni rezultati

830580-4292459 Fingolimod 0,5 mg Interferon beta-1a, 30 μg Kliničke mjere ishoda Godišnja stopa relapsa (primarna mjera ishoda) 0,16** 0,33 Postotak bolesnika bez relapsa nakon 12 mjeseci 83%** 71% Udio bolesnika s napredovanjem onesposobljenosti potvrĎenim nakon 3 mjeseca† Omjer hazarda (95%-tni CI) 6% 0,71 (0,42; 1,21) 8% Mjere ishoda definirane magnetskom rezonancijom Medijan (srednja vrijednost) broja novih ili povećanih T2 lezija tijekom 12 mjeseci 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) Medijan (srednja vrijednost) broja lezija pojačanih gadolinijevim (Gd) kontrastnim sredstvom u 12. mjesecu 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5) Medijan (srednja vrijednost) % promjene u volumenu mozga tijekom 12 mjeseci -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5) † Napredovanje onesposobljenosti definirano kao povećanje od 1 boda na EDSS-u potvrĎeno nakon 3 mjeseca. * p<0,01,** p<0,001, u usporedbi s interferonom beta-1a Sve analize kliničkih mjera ishoda temeljile su se na podacima namjere liječenja (intent-to-treat analiza). Analize MRI koristile su podatke koji su se mogli ocjenjivati.

Bolesnici koji su dovršili 12-mjesečno osnovno ispitivanje TRANSFORMS mogli su se uključiti u produžetak ispitivanja s maskiranom dozom (D2302E1) i primati fingolimod. Ukupno se uključilo 1030 bolesnika, meĎutim, 3 od tih bolesnika nije primalo terapiju (n=356 koji su nastavili primati 0,5 mg, 330 koji su nastavili primati 1,25 mg, 167 koji su prešli s interferona beta-1a na 0,5 mg i 174 koji su prešli s interferona beta-1a na 1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (24. mjesec), 882 bolesnika (86%) još uvijek je bilo uključeno. IzmeĎu 12. i 24. mjeseca, ARR za bolesnike koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnom ispitivanju i koji su ostali na dozi od 0,5 mg bio je 0,20 (0,19 u osnovnom ispitivanju). ARR za bolesnike koji su prešli s interferona beta-1a na 0,5 mg fingolimoda bio je 0,33 (0,48 u osnovnom ispitivanju).

Objedinjeni rezultati ispitivanja D2301 i D2302 pokazali su dosljedno i statistički značajno smanjenje godišnje stope relapsa u usporedbi s lijekom usporedbe u podskupinama definiranima prema spolu, dobi, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili razinama onesposobljenosti na početku.

Daljnje analize podataka iz kliničkih ispitivanja pokazuju dosljedne učinke terapije u visoko aktivnim podskupinama bolesnika s relapsno-remitirajućim oblikom multiple skleroze.

Pedijatrijska populacija

21

Djelotvornost i sigurnost fingolimoda u dozi od 0,25 mg ili 0,5 mg jedanput na dan (doza izabrana na osnovu tjelesne težine i mjerenja izloženosti) utvrĎene su u pedijatrijskih bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom u dobi od 10 do <18 godina.

Ispitivanje D2311 (PARADIGMS) bilo je dvostruko slijepo ispitivanje s dvostrukim placebom i aktivnom kontrolom, te fleksibilnim trajanjem do 24 mjeseca, s 215 bolesnika u dobi od 10 do <18 godina starosti (n=107 koji su primali fingolimod, 108 koji su primali interferon beta-1a 30 μg intramuskularnom injekcijom jednom tjedno).

Medijani vrijednosti za početne karakteristike bili su: dob od 16 godina, medijan trajanja bolesti 1,5 godina te EDSS zbroj bodova 1,5. Većina bolesnika je bila s Tanner stupnjem 2 ili višim (94,4%) i imali su >40 kg (95,3%). Sveukupno, 180 (84%) bolesnika dovršilo je osnovnu fazu s ispitivanim lijekom (n=99 [92,5%] s fingolimodom, 81 [75%] s interferonom beta-1a). Rezultati ishoda prikazani su u Tablici 4.

Tablica 4 Ispitivanje D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati

830580-4614248 Fingolimod 0,25 mg ili 0,5 mg Interferon beta-1a, 30 μg Kliničke mjere ishoda N=107 N=107# Anualizirana stopa relapsa (primarna mjera ishoda) 0,122** 0,675 Postotak bolesnika bez relapsa nakon 24 mjeseca 85,7** 38,8 Mjere ishoda definirane magnetskom rezonancijom Anualizirana stopa broja novih ili novo povećavajućih T2 lezija n=106 n=102 PrilagoĎena srednja vrijednost 4,393** 9,269 Broj lezija pojačanih gadolinijevim (Gd) kontrastnim sredstvom po snimanju do 24. mjeseca n=105 n=95 PrilagoĎena srednja vrijednost 0,436** 1,282 Anualizirana stopa atrofije mozga od početne vrijednosti do 24. mjeseca n=96 n=89 Srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata -0,48* -0,80 # Jedan bolesnik koji je bio randomiziran da primi interferon beta-1a intramuskularnom injekcijom nije mogao progutati „dvostruki placebo” lijek te je prekinuo ispitivanje. Bolesnik je isključen iz potpunog skupa podataka za analizu i skupa za sigurnosnu analizu. * p<0,05, ** p<0,001, u usporedbi s interferonom beta-1a. Sve analize kliničkih mjera ishoda provedene su na potpunom skupu podataka za analizu.

Neklinički sigurnosni profil fingolimoda bio je procijenjen kod miševa, štakora, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sustav (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana težina, hipertrofija glatkih mišića na spoju bronha i alveola) i srce (negativni kronotropni učinak, povećanje krvnog tlaka, perivaskularne promjene i degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvne žile (vaskulopatija) bile su zahvaćene samo u štakora pri dozama od 0,15 mg/kg i višim u dvogodišnjem ispitivanju, što predstavlja približno četverostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku ekspoziciju (AUC) kod ljudi pri svakodnevnoj dozi od 0,5 mg.

Nisu bili zamijećeni dokazi karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju u štakora, uz peroralne doze fingolimoda do maksimalne tolerirane doze od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno 50- erostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost (AUC) kod ljudi pri dozi od 0,5 mg. MeĎutim, u dvogodišnjem ispitivanju na miševima, povećana incidencija malignog limfoma bila je uočena pri dozama od 0,25 mg/kg i višim, što predstavlja približno šesterostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost (AUC) kod ljudi pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Fingolimod nije bio mutagen niti klastogen u ispitivanjima na životinjama.

Fingolimod nije imao nikakav učinak na broj ili pokretljivost spermija niti na plodnost u mužjaka i ženki štakora do najveće ispitivane doze (10 mg/kg), što predstavlja približno 150-erostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost (AUC) kod ljudi pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Fingolimod je bio teratogen u štakora u dozama od 0,1 mg/kg ili višim. Izloženost lijeku u toj dozi u štakora bila je slična onoj u bolesnika na terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće fetalne visceralne malformacije uključivale su perzistirajući truncus arteriosus i defekt ventrikularnog septuma. Teratogeni potencijal u kunića nije mogao u potpunosti biti procijenjen, meĎutim, povećani mortalitet embrija i fetusa bio je uočen pri dozama od 1,5 mg/kg i višim, a smanjenje broja fetusa koji mogu

preživjeti, kao i poremećaj rasta fetusa bili su zamijećeni pri dozama od 5 mg/kg. Izloženost lijeku u tim dozama u kunića bila je slična onoj u bolesnika.

U štakora, preživljenje mladunčadi F1 generacije bilo je smanjeno u ranom poslijeporoĎajnom razdoblju, pri dozama koje nisu uzrokovale maternalnu toksičnost. MeĎutim, liječenje fingolimodom nije utjecalo na tjelesnu težinu, razvoj, ponašanje i plodnost F1 generacije.

Fingolimod se izlučivao u mlijeku liječenih životinja tijekom laktacije u koncentracijama koje su za 2 do 3 puta više od onih koje se mogu naći u majčinoj plazmi. Fingolimod i njegovi metaboliti prešli su placentarnu barijeru u skotnih kunića.

Ispitivanja u juvenilnih životinja

Rezultati iz dva ispitivanja toksičnosti u juvenilnih štakora pokazali su slab učinak na neurobihevioralni odgovor, zakašnjelo spolno sazrijevanje i smanjeni imunološki odgovor na ponovljene stimulacije KLH-om (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin), što se nije smatralo štetnim. Sveukupno gledano, učinci fingolimoda u juvenilnih životinja bili su usporedivi s onima u odraslih štakora kod sličnih razina doze, s iznimkom u promjenama u mineralnoj gustoći kostiju i neurobihevioralnom oštećenju (smanjen odgovor u testu prestrašenosti na zvučni podražaj, engl. auditory startle response) u dozi od 1,5 mg/kg i više u juvenilnih životinja i odsutnosti hipertrofije glatkih mišića u plućima juvenilnih štakora.

Sadrţaj kapsule

kalcijev hidrogenfosfat dihidrat karmelozanatrij, umrežena hidroksipropilceluloza

voda, pročišćena magnezijev stearat

Neoznačena bijelo/ţuta kapsula želatina

titanijev dioksid (E171) žuti željezov oksid (E172)

Tinta za označavanje šelak

propilenglikol (E1520) amonijak, koncentrirana otopina crni željezov oksid (E172) kalijev hidroksid

Nije primjenjivo

24 mjeseca

PVC/PVDC/aluminij blisteri Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

PVC/PE/PVDC/aluminij blisteri

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

28 ili 98 kapsula u PVC/PVDC/aluminij blisterima ili u PVC/PE/PVDC/aluminij blisterima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Arlesias

Arlesias sadrži djelatnu tvar fingolimod.

Za što se Arlesias koristi

Arlesias se koristi kod odraslih osoba i u djece i adolescenata (10 godina starosti i više) za liječenje relapsno-remitirajuće multiple skleroze (MS), odnosno kod:

 Bolesnika kod kojih nije bilo odgovora usprkos liječenju terapijom za MS. Ili

 Bolesnika koji boluju od teške multiple skleroze koja se brzo razvija.

Arlesias neće izliječiti MS, ali pomaže u smanjivanju broja relapsa i usporava napredovanje fizičke onesposobljenosti uzrokovane MS-om.

Što je multipla skleroza

MS je dugotrajno stanje koje pogaĎa središnji živčani sustav (SŽS), kojeg čine mozak i kralježnična moždina. Kod MS-a upala uništava zaštitnu ovojnicu (koja se naziva mijelin) oko živaca u SŽS-u i sprječava živce da funkcioniraju kako treba. To se zove demijelinizacija.

Relapsno-remitirajući MS karakteriziraju opetovani napadi (relapsi) simptoma živčanog sustava koji su posljedica upale u SŽS-u. Simptomi se razlikuju od bolesnika do bolesnika, ali obično uključuju poteškoće u hodanju, utrnulost, probleme s vidom ili poremećaj ravnoteže. Simptomi relapsa mogu potpuno nestati kada relaps završi, ali neke poteškoće mogu i ostati.

Kako djeluje Arlesias

Arlesias pomaže zaštititi SŽS od napada imunološkog sustava tako što smanjuje sposobnost nekih bijelih krvnih stanica (limfocita) da se slobodno kreću po tijelu i sprječava ih da dospiju do mozga i kralježnične moždine. To ograničava oštećenje živaca koje uzrokuje MS. Arlesias takoĎer smanjuje neke od imunoloških reakcija Vašeg tijela.

Nemojte uzimati Arlesias

- ako imate oslabljen imunološki odgovor (uzrokovan sindromom imunodeficijencije, bolešću ili lijekovima koji oslabljuju imunološki sustav).

- ako imate tešku aktivnu infekciju ili aktivnu kroničnu infekciju poput hepatitisa ili tuberkuloze.

- ako imate aktivni rak.

- ako imate teške probleme s jetrom.

- ako ste u posljednjih 6 mjeseci doživjeli srčani udar, anginu, moždani udar ili upozorenje pred udar ili neku vrstu srčanog zatajenja.

- ako imate neku vrstu nepravilnih ili poremećenih otkucaja srca (aritmiju), uključujući bolesnike u kojih je elektrokardiogram (EKG) prije početka uzimanja Arlesiasa pokazao produljeni QT interval.

- ako uzimate ili ste nedavno uzeli lijek za nepravilne otkucaje srca kao što su kinidin, dizopiramid, amiodaron ili sotalol.

- ako ste trudni ili ste žena reproduktivne dobi koja ne koristi učinkovitu kontracepciju. - ako ste alergični na fingolimod ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Ako se to odnosi na Vas ili niste sigurni, razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego uzmete Arlesias.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Arlesias:

- ako imate teške probleme s disanjem tijekom spavanja (teški poremećaji disanja u snu). - ako Vam je rečeno da imate poremećen elektrokardiogram.

- ako imate simptome usporene srčane frekvencije (npr. omaglicu, mučninu ili osjećaj lupanja srca).

- ako uzimate lijekove koji usporavaju brzinu otkucaja srca (kao što su beta blokatori, verapamil, diltiazem ili ivabradin, digoksin, antikolinesteraze ili pilokarpin).

- ako ste u prošlosti iznenada izgubili svijest ili se onesvijestili (sinkopa). - ako se planirate cijepiti.

- ako nikada niste imali vodene kozice.

- ako imate ili ste imali smetnje vida ili druge znakove oticanja u središnjem vidnom području (makuli) u stražnjem dijelu oka (stanje koje se naziva makularni edem, pogledajte u nastavku), upalu ili infekciju oka (uveitis) ili ako imate šećernu bolest (koja može uzrokovati probleme s očima).

- ako imate probleme s jetrom.

- ako imate povišeni krvni tlak koji se ne može kontrolirati lijekovima. - ako imate teške probleme s plućima ili pušački kašalj.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, razgovarajte sa svojim liječnikom prije uzimanja Arlesiasa.

Usporena srčana frekvencija (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca

Na početku liječenja ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg kad se prebacujete s doze od 0,25 mg dnevno, Arlesias uzrokuje usporavanje srčane frekvencije. Kao rezultat toga mogli biste osjećati omaglicu ili umor, ili svjesno osjećati otkucaje srca, ili Vam krvni tlak može pasti. Ako su ti učinci teški, obratite se svom liječniku jer će Vam možda odmah biti potrebno liječenje. Arlesias može uzrokovati i nepravilne otkucaje srca, osobito nakon prve doze. Nepravilni otkucaji srca obično se vraćaju u normalu za manje od jednog dana. Usporena srčana frekvencija obično se vraća u normalu u roku od mjesec dana. U tom se razdoblju obično ne očekuju klinički značajni učinci na brzinu srčanih otkucaja.

Liječnik će Vas zamoliti da ostanete u ambulanti ili klinici najmanje 6 sati, uz mjerenje pulsa i krvnog tlaka svakog sata, nakon uzimanja prve doze Arlesiasa ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg kad se prebacujete s doze od 0,25 mg dnevno, kako bi se mogle poduzeti odgovarajuće mjere u slučaju nuspojava koje se javljaju na početku liječenja. Trebate obaviti elektrokardiogram prije uzimanja prve doze Arlesiasa te nakon 6-satnog razdoblja praćenja. Liječnik će Vam možda kontinuirano pratiti elektrokardiogram u tom razdoblju. Ako nakon 6-satnog razdoblja imate vrlo spore otkucaje srca ili se otkucaji usporavaju, ili ako Vaš elektrokardiogram pokazuje nepravilnosti, možda će Vas trebati motriti tijekom duljeg razdoblja (najmanje još 2 sata, a moguće i preko noći) dok se poremećaji ne povuku. Isto vrijedi i ako nastavljate liječenje Arlesiasom nakon prekida liječenja, ovisno o tome koliko je dug bio prekid i koliko ste dugo prije prekida uzimali Arlesias.

Ako imate nepravilne ili poremećene otkucaje srca, ili ako kod Vas postoji rizik od nepravilnih ili poremećenih otkucaja srca, ako Vam je elektrokardiogram poremećen ili ako imate srčanu bolest ili zatajenje srca, Arlesias možda nije odgovarajući lijek za Vas.

Ako ste u prošlosti doživjeli iznenadan gubitak svijesti ili usporenu srčanu frekvenciju, Arlesias možda nije odgovarajući lijek za Vas. Vaše će stanje ocijeniti kardiolog (stručnjak za srce), koji će preporučiti kako da započnete liječenje Arlesiasom, što uključuje i praćenje preko noći.

Ako uzimate lijekove koji mogu uzrokovati usporavanje srčane frekvencije, Arlesias možda nije odgovarajući lijek za Vas. Vaše će stanje morati ocijeniti kardiolog koji će provjeriti možete li se prebaciti na neki drugi lijek koji ne usporava srčanu frekvenciju kako bi se omogućilo liječenje Arlesiasom. Ako takvo prebacivanje nije moguće, kardiolog će savjetovati kako biste trebali započeti liječenje Arlesiasom, što uključuje i praćenje preko noći.

Ako nikad niste imali vodene kozice

Ako nikad niste imali vodene kozice, liječnik će Vam provjeriti imunitet protiv virusa koji ih uzrokuje (virus varicella zoster). Ako niste zaštićeni od virusa, možda ćete se trebati cijepiti prije nego što počnete liječenje Arlesiasom. Ako je to slučaj, liječnik će odgoditi početak liječenja Arlesiasom dok ne proĎe mjesec dana od dovršetka punog ciklusa cijepljenja.

Infekcije

Arlesias snižava broj bijelih krvnih stanica (osobito broj limfocita). Bijele krvne stanice bore se protiv infekcije. Dok uzimate Arlesias (i do 2 mjeseca nakon što ga prestanete uzimati), mogli biste lakše dobiti neku infekciju. Bilo koja infekcija koju već imate mogla bi se pogoršati. Infekcije bi mogle biti ozbiljne i opasne po život. Ako mislite da imate infekciju, ili imate vrućicu, osjećate se kao da imate gripu, imate herpes zoster ili imate glavobolju popraćenu ukočenim vratom, osjetljivošću na svjetlost, mučninom, osipom i/ili smetenošću ili epileptičkim napadajima (to mogu biti simptomi meningitisa i/ili encefalitisa uzrokovani gljivičnom ili herpes virusnom infekcijom), odmah kontaktirajte svog liječnika jer se može raditi o ozbiljnom i po život opasnom stanju.

Ako mislite da Vam se MS pogoršava (npr. slabost ili promjene vida) ili ako primijetite bilo kakve nove simptome, odmah se obratite svom liječniku, zato što bi to mogli biti simptomi rijetkog poremećaja mozga uzrokovanog infekcijom koji se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljna bolest koja može dovesti do teške onesposobljenosti ili smrti. Vaš liječnik će razmotriti snimanje mozga magnetskom rezonancijom kako bi procijenio stanje te će odlučiti trebate li prestati uzimati Arlesias.

Prijavljene su infekcije uzrokovane humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak povezan s HPV-om u bolesnika koji su liječeni Arlesiasom. Vaš liječnik će razmotriti trebate li se cijepiti cjepivom protiv HPV-a prije početka liječenja. Ako ste žena, Vaš liječnik će preporučiti i probir na HPV.

Makularni edem

Prije nego što počnete uzimati Arlesias, ako imate ili ste imali smetnje vida ili druge znakove oticanja u središnjem vidnom području (makuli) u stražnjem dijelu oka, upalu ili infekciju oka (uveitis) ili šećernu bolest, liječnik će možda zatražiti da obavite očni pregled.

Vaš će liječnik možda zatražiti da obavite očni pregled 3 do 4 mjeseca nakon početka liječenja Arlesiasom.

Makula („žuta pjega“) je malo područje mrežnice u stražnjem dijelu oka koje Vam omogućuje da jasno i oštro vidite oblike, boje i pojedinosti. Arlesias može uzrokovati oticanje u makuli, a to se stanje zove makularni edem. Oticanje se obično dogaĎa u prva 4 mjeseca liječenja Arlesiasom.

Mogućnost da će se kod Vas razviti makularni edem veća je ako imate šećernu bolest ili ste imali upalu oka koja se zove uveitis. U tim slučajevima liječnik će htjeti da redovito obavljate očne preglede da bi se mogao otkriti makularni edem.

Ako ste imali makularni edem, porazgovarajte sa svojim liječnikom prije nego što nastavite liječenje Arlesiasom.

Makularni edem može uzrokovati neke od istih simptoma s vidom kao i napadaj MS-a (optički neuritis). U početku možda neće biti nikakvih simptoma. Svakako obavijestite svog liječnika ako osjetite ikakve promjene u svom vidu. Liječnik će možda zatražiti da obavite očni pregled, osobito ako:

- središte Vašeg vidnog polja postane mutno ili ima sjene; - razvijete slijepu pjegu u središtu vidnog polja;

- imate poteškoća u razabiranju boja ili sitnijih detalja.

Testovi jetrene funkcije

Ako imate teške probleme s jetrom, ne smijete uzimati Arlesias. Arlesias može utjecati na funkciju Vaše jetre. Vjerojatno nećete osjetiti nikakve simptome, ali ako primijetite žutilo kože ili bjeloočnica, neuobičajeno tamnu mokraću (smeĎe boje), bol s desne strane trbuha (abdomena), umor, osjećaj manje gladi nego obično ili neobjašnjivu mučninu i povraćanje, odmah o tome obavijestite svoga liječnika.

Ako osjetite bilo koji od tih simptoma nakon početka liječenja Arlesiasom, odmah obavijestite svog liječnika.

Prije, tijekom i nakon liječenja, liječnik će zatražiti krvne pretrage da bi pratio funkciju Vaše jetre. Ako rezultati pretraga ukažu na postojanje problema s jetrom, možda ćete morati prekinuti liječenje Arlesiasom.

Visoki krvni tlak

Budući da Arlesias uzrokuje blago povišenje krvnog tlaka, liječnik će možda htjeti redovito kontrolirati Vaš krvni tlak.

Plućne tegobe

Arlesias ima blagi učinak na funkciju pluća. Kod bolesnika koji imaju teške plućne probleme ili pušački kašalj mogla bi postojati veća vjerojatnost za razvoj nuspojava.

Krvna slika

Željeni učinak liječenja Arlesiasom je smanjenje broja bijelih krvnih stanica u Vašoj krvi. On će se obično vratiti na normalu u roku od 2 mjeseca nakon prekida liječenja. Ako trebate obaviti ikakve krvne pretrage, recite liječniku da uzimate Arlesias. U suprotnom, Vaš liječnik možda neće moći razumjeti rezultate pretraga, a za odreĎene vrste krvnih pretraga liječnik će možda morati uzeti više od uobičajene količine krvi.

Prije nego što počnete liječenje Arlesiasom, liječnik će potvrditi imate li dovoljno bijelih krvnih stanica u krvi i možda će htjeti to redovito provjeravati. U slučaju da nemate dovoljno bijelih krvnih stanica, možda ćete morati prekinuti liječenje Arlesiasom.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Bolest koja se naziva sindromom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) rijetko je zabilježena u bolesnika s MS-om liječenih Arlesiasom. Simptomi mogu uključivati iznenadni nastup teške glavobolje, smetenost, napadaje i promjene vida. Obratite se odmah svom liječniku ako osjetite bilo koji od tih simptoma tijekom liječenja Arlesiasom, jer bi moglo biti ozbiljno.

Rak

U bolesnika s multiplom sklerozom koji uzimaju Arlesias prijavljene su različite vrste raka kože. Odmah obavijestite svog liječnika ako na koži primijetite bilo kakve čvoriće (npr. sjajne perlaste čvoriće), mrlje ili otvorene rane koje ne zacjeljuju tjednima. Simptomi raka kože mogu uključivati abnormalni rast ili promjene tkiva kože (npr. neuobičajeni madeži) s promjenom boje, oblika ili veličine tijekom vremena. Prije nego počnete uzimati Arlesias, morate obaviti pregled kože kako bi se provjerilo imate li bilo kakvih čvorića na koži. Tijekom liječenja Arlesiasom liječnik će Vam isto tako redovito pregledavati kožu. Ako se jave problemi s kožom, liječnik Vas može uputiti dermatologu koji će nakon konzultacija možda odlučiti da morate dolaziti na redovite kontrole.

Vrsta raka limfnog sustava (limfom) zabilježena je u bolesnika s MS-om liječenih Arlesiasom.

Izlaganje suncu i zaštita od sunca

Fingolimod slabi Vaš imunološki sustav. To povećava rizik od nastajanja raka, naročito raka kože. Nužno je da ograničite izlaganje suncu i UV zrakama na način da:

- nosite prikladnu zaštitnu odjeću.

- redovito nanosite kremu za sunčanje s visokim stupnjem UV zaštite.

Neuobičajene lezije u mozgu povezane s relapsom multiple skleroze

Prijavljeni su rijetki slučajevi neuobičajeno velikih lezija u mozgu koje se povezuju s relapsom multiple skleroze u bolesnika koji se liječe Arlesiasom. U slučaju teškog relapsa Vaš liječnik će razmotriti snimanje mozga magnetskom rezonancijom kako bi procijenio stanje te će odlučiti trebate li prestati uzimati Arlesias.

Prebacivanje s drugih liječenja na Arlesias

Liječnik će Vas možda odmah prebaciti s liječenja beta interferonom, glatirameracetatom ili dimetilfumaratom na liječenje Arlesiasom ako nema znakova poremećaja uzrokovanih Vašim prethodnim liječenjem. Liječnik će možda morati obaviti krvnu pretragu da bi se isključili takvi poremećaji. Nakon prestanka uzimanja natalizumaba možda ćete morati čekati 2-3 mjeseca prije početka liječenja Arlesiasom. Da biste se prebacili s teriflunomida, liječnik Vam može savjetovati da pričekate odreĎeno vrijeme ili da proĎete kroz postupak ubrzane eliminacije. Ako ste se liječili alemtuzumabom, potrebna je temeljita procjena i razgovor s Vašim liječnikom da bi se odlučilo je li Arlesias primjeren za Vas.

Žene reproduktivne dobi

Ako se koristi tijekom trudnoće, Arlesias može naškoditi neroĎenom djetetu. Prije početka liječenja Arlesiasom Vaš liječnik će Vam objasniti rizik i zatražiti da napravite test za trudnoću kako biste bili sigurni da niste trudni. Vaš liječnik će Vam dati karticu na kojoj je objašnjeno zašto ne smijete zatrudnjeti dok uzimate Arlesias. TakoĎer je objašnjeno što trebate raditi kako biste izbjegli trudnoću dok uzimate Arlesias. Morate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 2 mjeseca nakon prekida liječenja (vidjeti dio „Trudnoća i dojenje“).

Pogoršanje multiple skleroze nakon prekida liječenja Arlesiasom

Nemojte prestati uzimati Arlesias ili mijenjati dozu bez da prvo razgovarate sa svojim liječnikom.

Odmah obavijestite svog liječnika ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prekida liječenja Arlesiasom. To može biti ozbiljno (vidjeti „Ako prestanete uzimati Arlesias“ u dijelu 3 i takoĎer dio

Liječenje Arlesiasom će nadzirati liječnik koji ima iskustva u liječenju multiple skleroze.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni. Preporučena doza je:

Odrasli:

Doza je jedna kapsula od 0,5 mg na dan.

Djeca i adolescenti (10 i više godina): Doza ovisi o tjelesnoj težini:

 Djeca i adolescenti s tjelesnom težinom jednakom ili manjom od 40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg na dan.

 Djeca i adolescenti s tjelesnom težinom iznad 40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg na dan.

Djecu i adolescente koji započinju s jednom kapsulom od 0,25 mg na dan i kasnije dosegnu stabilnu tjelesnu težinu iznad 40 kg, liječnik će uputiti da se prebace na jednu kapsulu od 0,5 mg na dan. U ovom slučaju preporučuje se ponoviti razdoblje motrenja prve doze.

Nemojte premašiti preporučenu dozu.

Arlesias je za primjenu kroz usta.

Uzimajte Arlesias jedanput na dan uz čašu vode. Kapsule Arlesiasa je uvijek potrebno progutati cijele, bez da ih se otvara. Arlesias možete uzimati s hranom ili bez nje. Uzimanje Arlesiasa u isto vrijeme svakoga dana pomoći će Vam da se sjetite kada trebate uzeti lijek.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo uzimati Arlesias, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Ako uzmete više Arlesiasa nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše Arlesiasa, odmah se javite svom liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti Arlesias

Ako ste uzimali Arlesias manje od mjesec dana i cijeli dan zaboravite uzeti jednu dozu, nazovite svog liječnika prije nego što uzmete sljedeću dozu. Liječnik će možda odlučiti staviti Vas na promatranje u vrijeme kad uzmete sljedeću dozu.

Ako ste uzimali Arlesias najmanje mjeseca dana i zaboravili uzimati terapiju više od 2 tjedna nazovite svog liječnika prije nego što uzmete sljedeću dozu. Liječnik će možda odlučiti staviti Vas na promatranje u vrijeme kada uzmete sljedeću dozu. MeĎutim, ako ste zaboravili terapiju uzimati do 2 tjedna, možete uzeti sljedeću dozu prema planu.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Arlesias

Nemojte prestati uzimati Arlesias ili promijeniti dozu, a da prije ne razgovarate o tome sa svojim liječnikom.

Arlesias će ostati u Vašem tijelu do 2 mjeseca nakon što je prestanete uzimati. Broj Vaših bijelih krvnih stanica (broj limfocita) takoĎer bi mogao ostati nizak za to vrijeme, a nuspojave opisane u ovoj uputi još uvijek bi se mogle pojaviti. Nakon prestanka uzimanja Arlesiasa možda ćete trebati pričekati 6-8 tjedana prije nego što započnete novu terapiju za MS.

Ako morate ponovo početi uzimati Arlesias više od 2 tjedna nakon što ste ga prestali uzimati, učinak na srčanu frekvenciju koji se obično javlja kada se liječenje prvi put započne mogao bi se ponovo pojaviti pa ćete trebati biti na praćenju u liječničkoj ambulanti ili klinici radi ponovnog započinjanja liječenja. Ne započinjite ponovno uzimati Arlesias nakon što ste je prestali uzimati na više od dva tjedna ako prethodno niste zatražili savjet svog liječnika.

Vaš liječnik će odlučiti trebate li, i na koji način, biti praćeni nakon prekida uzimanja Arlesiasa. Odmah obavijestite svog liječnika ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prekida liječenja Arlesiasom. To bi moglo biti ozbiljno.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke bi nuspojave mogle biti ili postati ozbiljne

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- kašljanje sa sluzi, osjećaj nelagode u prsnom košu, vrućica (znakovi poremećaja pluća)

- infekcija herpes virusom (herpes zoster) sa simptomima kao što su mjehurići, peckanje, svrbež ili bol kože, obično na gornjem dijelu tijela ili licu. Drugi simptomi mogu biti vrućica i slabost u ranim fazama infekcije, nakon čega slijedi utrnulost, svrbež ili crvene mrlje uz tešku bol

- usporeni otkucaji srca (bradikardija), nepravilni otkucaji srca

- vrsta raka koji se zove karcinom bazalnih stanica, a često se javlja u obliku perlastog čvorića, iako može biti i drugačijeg oblika

- poznato je da se depresija i tjeskoba javljaju s većom učestalošću u populaciji oboljeloj od multiple skleroze te su takoĎer prijavljene u pedijatrijskih bolesnika koji su liječeni Arlesiasom .

- gubitak težine.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- upala pluća sa simptomima kao što su vrućica, kašalj, otežano disanje

- makularni edem (oticanje u središnjem vidnom području mrežnice u stražnjem dijelu oka) sa simptomima kao što su sjene ili slijepa pjega u središtu vidnog polja, zamućen vid, problemi s razabiranjem boja ili detalja

- smanjenje broja trombocita u krvi što povećava rizik od krvarenja ili stvaranja modrica

- zloćudni melanom (vrsta raka kože koji se obično razvije iz nepravilnog madeža). Mogući znakovi melanoma uključuju madeže koji mijenjaju veličinu, oblik, uzdignutost ili boju tijekom vremena ili novi madeži. Madeži mogu svrbjeti, krvariti ili ulcerirati

- konvulzije, napadaji (češće u djece i adolescenata nego u odraslih)

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

- poremećaj koji se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Simptomi mogu uključivati iznenadni nastup teške glavobolje, smetenost, napadaje i/ili smetnje vida

- limfom (vrsta raka koji zahvaća limfni sustav)

- karcinom pločastih stanica: vrsta raka kože koja se može pojaviti kao čvrsti crveni čvor, ranica s krastom ili nova ranica na postojećem ožiljku

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba):

- promjena elektrokardiograma (inverzija T-vala)

- tumor povezan s infekcijom humanim herpes virusom 8 (Kaposijev sarkom)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- alergijske reakcije uključujući simptome osipa ili koprivnjače praćene svrbežom, oticanje usana, jezika ili lica, za koje postoji veća vjerojatnost da će se javiti na dan kad počnete uzimati Arlesias ,

- znakovi bolesti jetre (uključujući zatajenje jetre) kao što je žutilo kože ili bjeloočnica (žutica), mučnina ili povraćanje, bol s desne strane trbuha (abdomena), tamni urin (smeĎe boje), osjećaj manje gladi nego inače, umor i abnormalni testovi funkcije jetre. U vrlo malom broju slučajeva zatajenje jetre moglo bi dovesti do transplantacije jetre.

- rizik od rijetke infekcije mozga koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simptomi PML-a mogu biti slični relapsu MS-a. Mogu se pojaviti i simptomi kojih možda nećete biti svjesni, kao što su promjene u raspoloženju ili ponašanju, gubitak pamćenja, poteškoće s govorom i komunikacijom, koje će Vaš liječnik morati podrobnije istražiti da bi isključio PML. Stoga, ako mislite da Vam se MS pogoršava ili ako Vi ili Vaši bližnji primijetite bilo kakve nove ili neobične simptome, vrlo je važno da se što prije obratite svom liječniku

- kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima kao što su glavobolja popraćena ukočenim vratom, osjetljivošću na svjetlost, mučninom i/ili smetenošću

- karcinom Merkelovih stanica (vrsta raka kože). Mogući znakovi karcinoma Merkelovih stanica uključuju bezbolnu kvržicu boje mesa ili plavkasto-crvenu, često na licu, glavi ili

vratu. Karcinom Merkelovih stanica takoĎer se može pojaviti kao čvrsti bezbolni čvor ili masa. Dugotrajna izloženost suncu i slab imunološki sustav mogu utjecati na rizik razvoja karcinoma Merkelovih stanica

- nakon prekida liječenja Arlesiasom, simptomi multiple skleroze se mogu vratiti i postati teži nego što su bili prije ili tijekom liječenja

- autoimuni oblik anemije (smanjene količine crvenih krvnih stanica) u kojem su crvene krvne stanice uništene (autoimuna hemolitička anemija)

Ako osjetite bilo što od navedenoga, odmah obavijestite svoga liječnika.

Ostale nuspojave

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- infekcija virusom gripe, sa simptomima kao što su umor, zimica, grlobolja, tupi bolovi u zglobovima ili mišićima, vrućica

- osjećaj pritiska ili boli u obrazima i čelu (sinusitis) - glavobolja

- proljev

- bol u leĎima

- krvne pretrage koje pokazuju više razine jetrenih enzima - kašalj

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- tinea, gljivična infekcija kože (tinea versicolor) - omaglica

- teška glavobolja, često popraćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlost (znakovi migrene)

- niska razina bijelih krvnih stanica (limfocita, leukocita) - slabost

- crveni osip koji svrbi i pecka (ekcem) - svrbež - povišena razina masnoća u krvi (triglicerida)

- gubitak kose

- osjećaj nedostatka zraka - depresija

- zamućen vid (pogledajte takoĎer odjeljak o makularnom edemu pod naslovom „Neke bi nuspojave mogle biti ili postati ozbiljne“)

- hipertenzija (Arlesias može uzrokovati blago povišenje krvnog tlaka) - bol u mišićima

- bol u zglobovima

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- niska razina odreĎenih bijelih krvnih stanica (neutrofila) - depresivno raspoloženje

- mučnina

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba) - rak limfnog sustava (limfom)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - periferno oticanje

Ako se bilo koja od navedenih nuspojava pogorša, obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

PVC/PVDC/aluminij blisteri Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

PVC/PE/PVDC/aluminij blisteir

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Arlesias sadrži

Djelatna tvar je fingolimod. Svaka kapsula sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku klorida).

Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule: kalcijev hidrogenfosfat dihidrat, umrežena karmelozanatrij, hidroksipropilceluloza, pročišćena voda, magnezijev stearat.

Neoznačena bijelo/žuta kapsula: želatina, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172).

Tinta za označavanje: šelak, propilenglikol (E1520), koncentrirana otopina amonijaka, , crni željezov oksid (E172), kalijev hidroksid.

Kako Arlesias izgleda i sadržaj pakiranja

Tvrde kapsule sa žutom kapicom i bijelim neprozirnim tijelom. Oznaka „FD 0.5 mg“ otisnuta je crnom tintom na kapici, nominalna duljina kapsule iznosi 15,9 mm.

Arlesias tvrde kapsule dostupne su blister pakiranjima od 28 ili 98 kapsula. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

JADRAN-GALENSKI LABORATORIJ d.d., Svilno 20, 51000 Rijeka, Hrvatska

ProizvoĎač

Genepharm S.A, 18th km Marathonos Avenue, 153 51 Pallini Attiki, Grčka

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2022.