Amvuttra*

Lijek Amvuttra indiciran je za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze u odraslih bolesnika s 1. ili 2. stadijem polineuropatije (hATTR-PN).

Lijek Amvuttra indiciran je za liječenje divljeg tipa ili nasljedne transtiretinske amiloidoze u odraslih bolesnika s kardiomiopatijom (ATTR-CM).

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju amiloidoze. Liječenje treba započeti u što ranijoj fazi bolesti kako bi se spriječila akumulacija onesposobljenosti.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Amvuttra je 25 mg primijenjena supkutanom injekcijom jednom svaka 3 mjeseca.

Bolesnicima koji se liječe lijekom Amvuttra savjetuje se nadomještanje vitamina A u dozi od približno 2500 IU do 3000 IU vitamina A dnevno, ali ne višoj (vidjeti dio 4.4).

Odluku o nastavku liječenja onih bolesnika čija bolest progredira do 3. stadija polineuropatije treba donijeti liječnik po vlastitom nahođenju na osnovi ukupne procjene koristi i rizika.

Ograničeni su podaci o primjeni vutrisirana u bolesnika NYHA klase IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva (engl. New York Heart Association, NYHA) te u bolesnika NYHA klase III i stadija III prema Nacionalnom centru za amiloidozu (engl. National Amyloidosis Centre, NAC). Međutim, ako u bolesnika liječenih vutrisiranom bolest progredira do tih stadija, ovi podaci upućuju na to da se te bolesnike može nastaviti liječiti.

2

8827002134Propuštena doza

U slučaju propuštene doze, lijek Amvuttra treba primijeniti što je prije moguće. Doziranje treba provoditi svaka 3 mjeseca od posljednje primijenjene doze.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (ukupni bilirubin ≤ 1 x gornja granica normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > 1 x GGN, ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a). Vutrisiran nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i smije se primjenjivati u tih bolesnika samo kad očekivana klinička korist nadmašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration

rate, eGFR] ≥ 30 do < 90 ml/min/1,73 m2). Vutrisiran nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti i smije se primjenjivati u tih bolesnika samo kad očekivana klinička korist nadmašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Amvuttra u djece ili adolescenata u dobi od < 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Amvuttra namijenjen je samo za supkutanu primjenu.

Lijek Amvuttra može primijeniti zdravstveni radnik, bolesnik ili njegovatelj.

Bolesnici ili njegovatelji mogu injicirati lijek Amvuttra nakon što ih zdravstveni radnik uputi u tehniku pravilne primjene supkutane injekcije.

Ovaj je lijek spreman za uporabu i namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

Potrebno je vizualno pregledati otopinu radi prisutnosti čestica i promjene boje. Lijek se ne smije koristiti ako je otopina promijenila boju ili su prisutne čestice.

Prije primjene, ako se čuva na hladnom, napunjenu štrcaljku treba zagrijati tako da se kutija ostavi na sobnoj temperaturi oko 30 minuta.

· Supkutanu injekciju treba primijeniti na jedno od sljedećih mjesta: abdomen, bedra ili nadlaktice. Ako se ubrizgava u nadlakticu, tada injekciju treba primijeniti zdravstveni radnik ili njegovatelj. Lijek Amvuttra ne smije se ubrizgavati u tkivo s ožiljcima ili područja koja su crvena, upaljena ili natečena.

· Prilikom ubrizgavanja u abdomen treba izbjegavati područje oko pupka.

8827001865

Teška preosjetljivost (npr. anafilaksija) na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

3

Nedostatak vitamina A

Zbog smanjenja proteina transtiretina (TTR) u serumu, liječenje lijekom Amvuttra uzrokuje smanjenje razine vitamina A (retinola) u serumu (vidjeti dio 5.1). Prije početka liječenja lijekom Amvuttra potrebno je korigirati razinu vitamina A u serumu ako je ispod donje granice normalnih vrijednosti i procijeniti bilo kakve očne simptome ili znakove nastale zbog nedostatka vitamina A.

Bolesnici koji se liječe lijekom Amvuttra moraju uzimati peroralni nadomjestak vitamina A u dozi od približno 2500 IU do 3000 IU dnevno, ali ne višoj, kako bi smanjili potencijalni rizik od pojave očnih simptoma zbog nedostatka vitamina A. Preporučuje se oftalmološki pregled ako se u bolesnika razviju očni simptomi koji upućuju na nedostatak vitamina A, uključujući smanjen noćni vid ili noćno sljepilo, perzistirajuću suhoću očiju, upalu očiju, upalu ili ulceraciju rožnice, zadebljanje rožnice ili perforaciju rožnice.

Tijekom prvih 60 dana trudnoće previsoka ili preniska razina vitamina A može biti povezana s povećanim rizikom od fetalne malformacije. Stoga je potrebno isključiti mogućnost trudnoće prije započinjanja liječenja lijekom Amvuttra te žene reproduktivnog potencijala moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.6). Ako žena planira zatrudnjeti, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Amvuttra i nadomještanje vitamina A te pratiti razinu vitamina A u serumu koja se mora vratiti u okvire normalnih vrijednosti prije pokušaja začeća. Razine vitamina A u serumu mogu ostati smanjene dulje od 12 mjeseci nakon zadnje doze lijeka Amvuttra.

U slučaju neplanirane trudnoće, liječenje lijekom Amvuttra treba prekinuti (vidjeti dio 4.6). Nije moguće dati preporuke za nastavak ili prekid nadomještanja vitamina A tijekom prvog tromjesečja neplanirane trudnoće. Ako se nadomještanje vitamina A nastavi, dnevna doza ne smije premašiti 3000 IU vitamina A dnevno, zbog nedostatka podataka koji bi podupirali veće doze. Ako se razina vitamina A u serumu još nije vratila na normalne vrijednosti, potrebno je nastaviti s nadomještanjem vitamina A u dozi od 2500 IU do 3000 IU dnevno u drugom i trećem tromjesečju zbog povećanog rizika od nedostatka vitamina A u trećem tromjesečju.

Nije poznato hoće li nadomještanje vitamina A tijekom trudnoće biti dostatno za sprječavanje nedostatka vitamina A ako trudnica nastavi primati lijek Amvuttra. Međutim, povećanje doze nadomjeska vitamina A iznad 3000 IU dnevno tijekom trudnoće vjerojatno neće dovesti do korekcije razina retinola u plazmi zbog mehanizma djelovanja lijeka Amvuttra, a može biti štetno po majku i fetus.

8827001228Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mililitru, tj. zanemarive količine natrija.

8827001128

Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija. Ne očekuje se da će vutrisiran izazvati interakcije ili da će na vutrisiran utjecati inhibitori ili induktori enzima citokroma P450 niti da će modulirati djelovanje transportera. Stoga se ne očekuje da će vutrisiran imati klinički značajne interakcije s drugim lijekovima.

Žene reproduktivnog potencijala

Liječenje lijekom Amvuttra smanjuje razinu vitamina A u serumu. I previsoka i preniska razina vitamina A može biti povezana s povećanim rizikom od fetalne malformacije. Zbog toga je potrebno isključiti mogućnost trudnoće prije započinjanja liječenja, a žene reproduktivnog potencijala moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju. Ako žena planira zatrudnjeti, liječenje lijekom Amvuttra i

4

nadomještanje vitamina A treba prekinuti te pratiti razine vitamina A u serumu koje se moraju vratiti u okvire normalnih vrijednosti prije pokušaja začeća (vidjeti dio 4.4). Razine vitamina A u serumu mogu ostati smanjene dulje od 12 mjeseci nakon zadnje doze lijeka.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Amvuttra u trudnica. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalnog teratogenog rizika koji proizlazi iz neuravnotežene razine vitamina A, Amvuttra se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Kao mjeru opreza, razinu vitamina A (vidjeti dio 4.4) i razinu tireostimulirajućeg hormona potrebno je izmjeriti u ranoj trudnoći. Potrebno je pažljivo pratiti fetus, osobito tijekom prvog tromjesečja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se vutrisiran u majčino mlijeko. Informacije o izlučivanju vutrisirana u mlijeko životinja su nedostatne (vidjeti dio 5.3).

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Amvuttra, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju lijeka Amvuttra na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nije zabilježen utjecaj na plodnost u mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

Amvuttra ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Tablični popis nuspojava

Sigurnosni profil lijeka Amvuttra opisan je na temelju podataka iz randomiziranih, kontroliranih kliničkih ispitivanja faze 3. Nuspojave zabilježene u objedinjenom skupu podataka iz ispitivanja HELIOS-A i HELIOS-B navedene su u tablici 1. Nuspojave se navode prema preporučenim pojmovima terminologije MedDRA u skladu s MedDRA-inom klasifikacijom organskih sustava (engl. System Organ Class, SOC). Učestalost nuspojava iskazana je u skladu sa sljedećom kategorijom: često (≥ 1/100 i < 1/10).

Tablica 1: Nuspojave prijavljene za lijek Amvuttra

904036-1423902Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene reakcija na mjestu primjene injekcijea često Pretrage povišena alanin transaminaza često povišena alkalna fosfataza u krvi često a Prijavljeni simptomi uključuju modrice, eritem, bol, svrbež i osjećaj topline. Reakcije na mjestu primjene injekcije bile su blage, prolazne i nisu dovele do trajnog prekida liječenja.

Opis odabranih nuspojava

Pretrage funkcije jetre

U ispitivanju HELIOS-B, 97 (30 %) bolesnika liječenih lijekom Amvuttra i 78 (24 %) bolesnika koji

5

su primali placebo imalo je blago povišenu vrijednost alanin aminotransferaze (ALT) veću od GGN-a i jednaku ili manju od 3 × GGN. Svi bolesnici liječeni lijekom Amvuttra s blago povišenom vrijednošću ALT-a bili su asimptomatski i u većine su se razine ALT-a normalizirale s nastavkom primjene lijeka.

Imunogenost

U ispitivanjima HELIOS-A i HELIOS-B, u 4 (3,3 %) odnosno 1 (0,3 %) bolesnika liječenih lijekom Amvuttra došlo je do pojave antitijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA). U oba su ispitivanja titri antitijela na lijek bili niski i prolazni te nije bilo dokaza da su utjecali na kliničku djelotvornost, sigurnost ili farmakokinetički ili farmakodinamički profil vutrisirana.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622323457900988483782Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

8827001876U slučaju predoziranja preporučuje se pratiti bolesnika radi znakova ili simptoma nuspojava prema medicinskim indikacijama i osigurati primjenu odgovarajućeg simptomatskog liječenja.

Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav; ATK oznaka: N07XX18

Mehanizam djelovanja

Amvuttra sadrži vutrisiran, kemijski stabiliziranu dvolančanu malu interferirajuću ribonukleinsku kiselinu (engl. small interfering ribonucleic acid, siRNA) koja specifično cilja transtiretinsku (TTR) glasničku RNA (mRNA) za sve varijante i/ili divlji tip, i kovalentno je vezana za ligand koji sadrži tri N-acetilgalaktozaminska (GalNAc) ostatka radi dopremanja siRNA do hepatocita.

Putem prirodnog procesa koji se naziva RNA interferencija (RNAi) vutrisiran uzrokuje katalitičku razgradnju TTR mRNA u jetri, što dovodi do smanjenja razina varijanti i divljeg tipa amiloidogenog proteina TTR u serumu, čime se smanjuje taloženje TTR amiloida u tkivima.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanju HELIOS-A srednja vrijednost proteina TTR u serumu brzo se smanjila već 22. dana, a srednja vrijednost smanjenja TTR-a gotovo u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 73 % do 6. tjedna. Uz ponovljeno doziranje od 25 mg svaka 3 mjeseca, srednje vrijednosti smanjenja proteina TTR u serumu nakon 9 i 18 mjeseci liječenja iznosile su 83 % odnosno 88 %. Slična smanjenja proteina TTR primijećena su neovisno o genotipu (V30M ili ne-V30M), ranijoj primjeni stabilizatora proteina TTR, tjelesnoj težini, spolu, dobi ili rasnoj pripadnosti.

U ispitivanju HELIOS-B profil smanjenja srednje vrijednosti proteina TTR u serumu podudarao se s onim opaženim u ispitivanju HELIOS-A, i bio je sličan u svim ispitivanim podskupinama (dob, spol, rasna pripadnost, tjelesna težina i status protutijela na lijek [ADA], tip ATTR bolesti [divlji tip ili nasljedni], kategorija prema klasifikaciji zatajenja srca društva New York Heart Association [NYHA] i upotreba tafamidisa na početku).

6

Serumski TTR je nositelj retinol-vezujućeg proteina 4, koji je glavni nosač vitamina A u krvi. U ispitivanju HELIOS-A, lijek Amvuttra smanjio je razine vitamina A u serumu, uz srednju vrijednost smanjenja vršne koncentracije i minimalne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 70 % odnosno 63 % (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). U ispitivanju HELIOS-B, smanjenja vitamina A u serumu podudarala su se s onima opaženima u ispitivanju HELIOS-A.

U ispitivanju HELIOS-B, NT-proBNP i troponin I, srčani biomarkeri povezani sa zatajivanjem srca, pokazali su relativnu stabilnost u bolesnika liječenih lijekom Amvuttra s obzirom na medijan promjene od početka ispitivanja do 30-og mjeseca primjene lijeka u ukupnoj populaciji (NT-proBNP: 9 %-tno povećanje; troponin I: 10 %-tno smanjenje), dok su razine u bolesnika koji su primali placebo pokazale pogoršanje (NT-proBNP: 52 %-tno povećanje; troponin I: 22 %-tno povećanje). U populaciji na monoterapiji opaženi su dosljedni trendovi.

U ispitivanju HELIOS-B, središnje procijenjeni ehokardiogrami pokazali su smanjenje u debljini stijenke lijeve klijetke, koje je bilo u prilog lijeku Amvuttra u odnosu na placebo (LS srednja vrijednost razlike: -0,4 mm [95 % CI -0,8; -0,0]) i longitudinalnom naprezanju (LS srednja vrijednost razlike: ˗1,23 % [95 % CI ˗1,73; ˗0,73]) u ukupnoj populaciji. U populaciji na monoterapiji rezultati su bili dosljedni.

Klinička djelotvornost i sigurnost

hATTR amiloidoza s polineuropatijom

Djelotvornost lijeka Amvuttra ispitivana je u globalnom, randomiziranom otvorenom kliničkom ispitivanju (HELIOS-A) provedenom u odraslih bolesnika s hATTR-PN. Bolesnici su randomizirani u omjeru 3:1 da primaju 25 mg lijeka Amvuttra (N = 122) supkutanim putem jednom svaka 3 mjeseca ili 0,3 mg/kg patisirana (N = 42) intravenskim putem jednom svaka 3 tjedna. Razdoblje liječenja u ispitivanju trajalo je 18 mjeseci, uz provođenje dviju analiza u 9-om mjesecu i 18-om mjesecu. Devedeset sedam posto (97 %) bolesnika koji su primali lijek Amvuttra završilo je najmanje

18 mjeseci dodijeljenog liječenja (vutrisiranom ili patisiranom). Procjene djelotvornosti temeljile su se na usporedbi skupine u ispitivanju koja je primala vutrisiran s eksternom skupinom koja je primala placebo (skupinom koja je primala placebo u ispitivanju APOLLO faze 3) koju je sačinjavala slična populacija bolesnika s hATTR-PN. Procjena neinferiornosti smanjenja proteina TTR u serumu temeljila se na usporedbi skupine koja je primala vutrisiran sa skupinom koja je primala patisiran u ispitivanju.

Među bolesnicima koji su primali lijek Amvuttra, medijan dobi bolesnika na početku ispitivanja bio je 60 godina (raspon od 34 do 80 godina), 38 % bolesnika imalo je ≥ 65 godina, a 65 % bolesnika bili su muškarci. Bile su zastupljene 22 različite varijante TTR-a: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) i ostalo (18 %). Dvadeset posto (20 %) bolesnika imalo je genotip V30M i ranu pojavu simptoma (< 50 godina). Na početku ispitivanja, 69 % bolesnika imalo je bolest 1. stadija (nenarušeni hod; blaga senzorna, motorička i autonomna neuropatija u donjim ekstremitetima), a 31 % imalo je bolest 2. stadija (potrebna pomoć pri hodu; umjereno narušena funkcija donjih ekstremiteta, gornjih ekstremiteta i trupa). Nijedan bolesnik nije imao bolest 3. stadija. Šezdeset jedan posto (61 %) bolesnika prethodno je primalo liječenje stabilizatorima TTR tetramera. Prema klasifikaciji NYHA, 9 % bolesnika imalo je zatajenje srca 1. kategorije, a 35 % bolesnika zatajenje srca 2. kategorije. Trideset tri posto (33 %) bolesnika ispunilo je unaprijed definirane kriterije za zahvaćenost srca (debljina stijenke lijeve klijetke na početku ispitivanja od

≥ 13 mm bez anamneze hipertenzije ili bolesti aortnog zalistka).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je promjena od početnih vrijednosti do 18-og mjeseca u modificiranoj ocjeni neuropatološkog oštećenja +7 (engl. modified Neuropathy Impairment Score, mNIS+7). Ta je mjera ishoda kompozitna mjera motoričke, senzorne i autonomne neuropatije koja uključuje procjene motoričke snage, refleksa, kvantitativnog senzornog testiranja, ispitivanja provodljivosti živaca i posturalnog krvnog tlaka, s rezultatom u rasponu od 0 do 304 boda, s time da rastući rezultat upućuje na pogoršavanje oštećenja.

7

Sekundarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti do 18-og mjeseca u ukupnom rezultatu Norfolškog upitnika o kvaliteti života – dijabetička neuropatija (engl. Norfolk Quality of Life ‒Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Upitnik Norfolk QoL-DN (vlastita procjena bolesnika) sadrži domene koje se odnose na funkciju tankih i debelih živčanih vlakana te autonomnu živčanu funkciju, simptome polineuropatije i aktivnosti svakodnevnog života, s ukupnim rezultatom u rasponu

od -4 do 136, pri čemu rastući rezultat upućuje na pogoršanje kvalitete života.

Ostale sekundarne mjere ishoda bile su brzina hoda (test hoda na 10 metara), status uhranjenosti (mBMI) i sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti i sudjelovanja u društvenim aktivnostima prema procjeni bolesnika (Ljestvica opće onesposobljenosti po Rasch-Builtu [engl. Rasch-Built Overall Disability Scale, R-ODS]).

Liječenje lijekom Amvuttra u ispitivanju HELIOS-A pokazalo je statistički značajna poboljšanja svih mjera ishoda (tablica 2 i slika 1) izmjerena od početka ispitivanja do 9-og i 18-og mjeseca, u usporedbi s eksternom skupinom iz ispitivanja APOLLO koja je primala placebo (sve vrijednosti p < 0,0001).

Vremenski uprosječeno postotno smanjenje minimalne vrijednosti proteina TTR do 18-og mjeseca iznosilo je 84,7 % za vutrisiran i 80,6 % za patisiran. Postotno smanjenje razina proteina TTR u serumu u skupini koja je primala vutrisiran bilo je neinferiorno (prema unaprijed definiranim kriterijima) skupini koja je primala patisiran u ispitivanju do 18-og mjeseca, a medijan razlike iznosio je 5,3 % (95 %-tni CI 1,2 %; 9,3 %).

Tablica 2: Sažetak rezultata kliničke djelotvornosti iz ispitivanja HELIOS-A

972616-4019161Mjera ishodaa Početna vrijednost, srednja vrijednost (SD) Promjena od početne vrijednosti, srednja vrijednost LS (SEM) Amvuttra -placebob Razlika u liječenju, srednja vrijednost LS (95 %-tni CI) p-vrijednost Amvuttra N = 122 Placebob N = 77 Amvuttra Placebob 9. mjesec mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6 (37,0) -2,2 (1,4) 14,8 (2,0) -17,0 (-21,8; -12,2) p < 0,0001 Norfolk QoL-DNc 47,1 (26,3) 55,5 (24,3) -3,3 (1,7) 12,9 (2,2) -16,2 (-21,7; -10,8) p < 0,0001 Test hoda na 10 metara (m/s)d 1,01 (0,39) 0,79 (0,32) 0 (0,02) -0,13 (0,03) 0,13 (0,07; 0,19) p < 0,0001 18. mjesec mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6 (37,0) -0,5 (1,6) 28,1 (2,3) -28,5 (-34,0; -23,1) p < 0,0001 Norfolk QoL-DNc 47,1 (26,3) 55,5 (24,3) -1,2 (1,8) 19,8 (2,6) -21,0 (-27,1; -14,9) p < 0,0001 Test hoda na 10 metara (m/s)d 1,01 (0,39) 0,79 (0,32) -0,02 (0,03) -0,26 (0,04) 0,24 (0,15; 0,33) p < 0,0001 mBMIe 1057,5 (233,8) 989,9 (214,2) 25,0 (9,5) -115,7 (13,4) 140,7 (108,4; 172,9) p < 0,0001 R-ODSf 34,1 (11,0) 29,8 (10,8) -1,5 (0,6) -9,9 (0,8) 8,4 (6,5; 10,4) p < 0,0001 Kratice: CI = interval pouzdanosti; srednja vrijednost LS = srednja vrijednost najmanjih kvadrata; mBMI = modificirani indeks tjelesne mase; mNIS = modificirana ocjena neuropatološkog oštećenja; QoL-DN = kvaliteta života – dijabetička neuropatija; SD = standardno odstupanje; SEM = standardna pogreška srednje vrijednosti

a Sve mjere ishoda u 9-om mjesecu analizirane su primjenom analize kovarijance (ANCOVA) metodom višestruke imputacije, a sve mjere ishoda u 18-om mjesecu analizirane su primjenom mješovitog modela za ponovljena mjerenja (engl. mixed-effect model for repeated measures, MMRM).

b Eksterna skupina koja je primala placebo u randomiziranom kontroliranom ispitivanju APOLLO. c Manji broj označava manje oštećenje / manji broj simptoma.

d Veći broj označava manju onesposobljenost / manje oštećenje.

8

e mBMI: indeks tjelesne mase (BMI; kg/m2) pomnožen s vrijednošću albumina u serumu (g/l); veći broj označava bolji status uhranjenosti.

f Veći broj označava manju onesposobljenost / manje oštećenja.

Slika 1: Promjena rezultata mNIS+7 od početne vrijednosti (9. mjesec i 18. mjesec)

900429-386931Promjena srednje vrijednosti LS (SE) za rezultat mNIS+7 28,1 (2,3)

Placeboa

14,8 (2,0)

-17,0

Cl -21,8; -12,2)

p 3,5 x 10-12

-2,2 (1,4)

-28,5

Cl -34,0; -23,1)

p =6,5x10-20

Amvuttra

-0,5 (1,6)

Početna vrijednost 9. mjesec 18. mjesec

N procjenjivi bolesnici Placeboa Amvuttra

Smanjenje rezultata mNIS+7 označava poboljšanje.  označava razliku između terapijskih skupina, izraženu kao razliku u srednjoj vrijednosti LS (95 %-tni CI) za lijek AMVUTTRA – eksterni placebo

Sve mjere ishoda u 9-om mjesecu analizirane su primjenom analize kovarijance (ANCOVA) metodom višestruke imputacije, a sve mjere ishoda u 18-om mjesecu analizirane su primjenom mješovitog modela za ponovljena mjerenja (MMRM).

a Eksterna skupina koja je primala placebo u randomiziranom kontroliranom ispitivanju APOLLO.

Bolesnici koji su primali lijek Amvuttra doživjeli su slične koristi u odnosu na placebo u ukupnom rezultatu mNIS+7 i Norfolk QoL-DN u 9-om mjesecu i 18-om mjesecu u svim podskupinama, uključujući dob, spol, rasu, područje, rezultat NIS, status genotipa V30M, prethodnu primjenu stabilizatora proteina TTR, stadij bolesti i bolesnike s prethodno utvrđenim kriterijima za zahvaćenost srca ili bez njih.

N-terminalni natrijuretički peptid prohormon-B tipa (NT-proBNP) prognostički je biomarker za srčanu disfunkciju. Početne vrijednosti NT-proBNP (geometrijska srednja vrijednost) bile su 273 ng/l i

531 ng/l u bolesnika koji su liječeni lijekom Amvuttra odnosno bolesnika koji su primali placebo. U 18-om mjesecu geometrijska srednja vrijednost razina NT-proBNP-a smanjila se za 6 % u bolesnika koji su liječeni lijekom Amvuttra, dok je u bolesnika koji su primali placebo zabilježeno povećanje za 96 %.

Na središnje procijenjenim ehokardiogramima vidljive su razlike u debljini stijenke lijeve klijetke (razlika srednje vrijednosti LS: -0,18 mm [95 %-tni CI -0,74; 0,38]) i uzdužnom naprezanju (razlika srednje vrijednosti LS: -0,4 % [95 %-tni CI -1,2; 0,4]) kod primjene lijeka Amvuttra u odnosu na placebo.

wtATTR ili hATTR amiloidoza s kardiomiopatijom

Djelotvornost lijeka Amvuttra dokazana je u globalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (HELIOS-B) provedenom u odraslih bolesnika s ATTR-CM. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje 25 mg lijeka Amvuttra

9

supkutano jednom svaka 3 mjeseca ili odgovarajućeg placeba. Na početku je 40 % bolesnika liječeno tafamidisom. Dodjela vrste terapije stratificirana je prema primjeni tafamidisa na početku, tipu bolesti ATTR (amiloidoza divljeg tipa, wtATTR ili nasljednog tipa, hATTR), prema težini bolesti na početku i dobi (NYHA klasa I ili II i dob < 75 godina naspram svih drugih).

U bolesnika koji su primali lijek Amvuttra, medijan dobi bolesnika na početku je iznosio 77 godina (raspon od 45 do 85 godina), a 92 % bili su muškarci. Osamdeset i pet posto (85 %) bolesnika bili su bijelci, 7 % crnci ili Afroamerikanci, 6 % bili su azijati. Osamdeset i devet posto (89 %) bolesnika imalo je wtATTR amiloidozu, a 11 % hATTR amiloidozu. Prema NYHA klasifikaciji srčanog zatajivanja, 15 % bolesnika imalo je klasu I, 77 % klasu II, 8 % klasu III, a prema stupnjevima NAC-a bolest ATTR bila je 1. ili 2. stupnja. Demografski podaci i značajke bolesti bili su slični u obje liječene skupine.

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je kompozitni ishod za smrtnost od svih uzroka i rekurentne kardiovaskularne događaje (hospitalizacije zbog kardiovaskularnih događaja i hitni dolasci zbog zatajenja srca) tijekom dvostruko slijepog razdoblja liječenja do 36 mjeseci, procijenjena u ukupnoj populaciji i u populaciji na monoterapiji (definiranoj kao bolesnici koji na početku ispitivanja nisu primali tafamidis).

U usporedbi s placebom, lijek Amvuttra doveo je do značajnog smanjenja rizika za smrtnost od svih uzroka i za rekurentne kardiovaskularne događaje u ukupnoj populaciji i populaciji na monoterapiji, od 28,2 % odnosno 32,8 % (tablica 3). Približno 77 % svih smrtnih slučajeva u ispitivanju HELIOS-B odnosilo se na kardiovaskularne događaje. Stopa smrtnih slučajeva, i onih kojima su uzrok bili kardiovaskularni događaji i onih kojima nisu, bila je niža u bolesnika liječenih lijekom Amvuttra u usporedbi s placebom. Od ukupnog broja kardiovaskularnih događaja, 87,9 % odnosilo se na hospitalizacije, a 12,1 % na hitne dolaske zbog zatajenja srca. Kaplan-Meierova krivulja koja prikazuje vrijeme do prvog kardiovaskularnog događaja ili smrtnosti od svih uzroka prikazana je na slici 2.

Obje komponente mjere primarnog kompozitnog ishoda pojedinačno su pridonijele učinku liječenja u ukupnoj populaciji i u populaciji na monoterapiji (tablica 3).

U analizi mjere sekundarnog ishoda smrtnosti od svih uzroka uključujući podatke do 42-og mjeseca liječenja, koja obuhvaća razdoblje dvostruko slijepog ispitivanja i podatke o preživljenju svih bolesnika tijekom dodatnih 6 mjeseci, lijek Amvuttra doveo je do smanjenja rizika od smrti od 35,5 % u odnosu na placebo, u ukupnoj populaciji (omjer hazarda: 0,645; 95 % CI: 0,463; 0,898; p = 0,0098) i do 34,5 % smanjenja toga rizika u populaciji na monoterapiji (omjer hazarda: 0,655; 95 % CI: 0,440; 0,973; p = 0,0454).

10

Tablica 3: Mjera primarnog kompozitnog ishoda i njezine pojedinačne komponente u ispitivanju HELIOS-B

Mjera ishoda	Ukupna populacija	Populacija na monoterapiji
	Amvuttra  (N = 326)	Placebo (N = 328)	Amvuttra (N = 196)	Placebo (N = 199)
Mjera primarnog kompozitnog ishodaa	Omjer hazarda (95 % CI)b p-vrijednostb	0,718 (0,555; 0,929) 0,0118	0,672 (0,487; 0,929) 0,0162
Komponente mjere primarnog kompozitnog ishoda
Smrtnost od svih uzroka	Omjer hazarda (95 % CI)c	0,694 (0,490; 0,982)	0,705 (0,467; 1,064)
Hospitalizacije zbog kardiovaskularnih događaja i UHF dolasci	Relativni omjer stope (95 % CI)d	0,733 (0,610; 0,882)	0,676 (0,533; 0,857)
Kratice: CI = interval pouzdanosti; UHF = zatajenje srca koje zahtijeva hitno liječenje (engl. urgent heart failure) Transplantacija srca i postavljanje pomoćnog uređaja za lijevu klijetku smatraju se kao smrtni slučaj. Smrti koje su nastupile nakon prestanka sudjelovanja u ispitivanju uključene su u analizu komponenata smrtnosti od svih uzroka.

11

Slika 2: Vrijeme do prvog kardiovaskularnog događaja ili smrtnosti od svih uzroka (ukupna populacija)

830580-1069473328 (0)317 (11)295 (31)270 (53)253 (70)237 (84)221 (96)210 (105)199 (115)183 (131)172 (142)155 (154)52 (159)0 (159)326 (0)306 (19)294 (30)284 (39)271 (50)254 (65)247 (72)237 (81)227 (90)216 (101)206 (110)185 (118)62 (125)0 (125)No. at Risk (Cumulative No. of Events) PlaceboAMVUTTRA036912151821242730333639Month0102030405060708090100HR:0.716 (0.566, 0.905), p-value:0.0062Vjerojatnost bez kardiovaskularnog događaja ili bez smrtnog slučaja (%) AMVUTTRA

Placebo

HR: 0,716 (0,566; 0,905), p-vrijednost 0,0062

Broj pod rizikom (kumulativni br. događaja) Mjesec

Placebo AMVUTTRA

900988955Kratice: CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda

Transplantacija srca i postavljanje pomoćnog uređaja za lijevu klijetku smatraju se smrtnim slučajem. Kaplan-Meierove krivulje prilagođene su za karakteristike bolesti na početku pomoću metode inverzne vjerojatnosti ponderirane za liječenje. HR i 95 % CI temelje se na Coxovom modelu proporcionalnih hazarda, a p-vrijednost temelji se na log-rank testu.

Rezultati analize podskupina za mjeru primarnog kompozitnog ishoda bili su u prilog lijeku Amvuttra u svim unaprijed određenim podskupinama ukupne populacije i populacije na monoterapiji. U podskupini bolesnika na osnovnoj terapiji tafamidisom, lijek Amvuttra doveo je do brojčanog smanjenja rizika smrtnosti od svih uzroka i rekurentnih kardiovaskularnih događaja od 21,5 % u odnosu na placebo (omjer hazarda: 0,785; 95 % CI: 0,511; 1,207) (slika 3).

12

1127760167817HR9 CI0.672(0.487, 0.929)0.785(0.511, 1.207)0.545(0.348, 0.854)0.806(0.584, 1.114) Overall (N=6 )0.718(0.555, 0.929)Ta amidis use at baselineAge at baselineATTR disease t peN HA class at baselineNT pro NP at baselineNo (N=395)Yes (N=259) 75 (N=257) 75 (N=397)hATTR (N=76)0.922(0.494, 1.724)wtATTR (N=578)0.674(0.506, 0.898)I/II (N=592)0.727(0.552, 0.958)III (N=62)0.681(0.330, 1.406) 2000 (N=342)0.525(0.349, 0.788) 2000 (N=312)0.798(0.562, 1.133)Favours AmvuttraFavours PlaceboSlika 3: Analiza podskupina u mjeri primarnog kompozitnog ishoda (ukupna populacija)

Ukupno (N = 654) Primjena tafamidisa na početku

Ne (N = 395) Da (N = 259) Dob na početku < 75 (N = 257) ≥ 75 (N = 397)

Tip bolesti ATTR hATTR (N = 76) wATTR (N = 578) NYHA klasa na početku I/II (N = 592)

III (N = 62)

NT-proBNP na početku ≤ 2000 (N = 342)

> 2000 (N = 312)

HR 95 % CI

0,718 (0,555; 0,929)

0,672 (0,487; 0,929) 0,785 (0,511; 1,207)

0,545 (0,348; 0,854) 0,806 (0,584; 1,114)

0,922 (0,494; 1,724) 0,674 (0,506; 0,898)

0,727 (0,552; 0,958) 0,681 (0,330; 1,406)

0,525 (0,349; 0,788) 0,798 (0,562; 1,133)

0,5

U prilog lijeku Amvuttra U prilog placebu

Kratice: ATTR = transtiretinska amiloidoza; CI = interval pouzdanosti; hATTR = nasljedna transtiretinska amiloidoza; HR = omjer hazarda; NT-proBNP = N-terminalni prohormon B-tipa natrijuretskog peptida; NYHA = klasifikacija srčanog zatajivanja (engl. New York Heart Association); wtATTR = transtiretinska amiloidoza divljeg tipa.

HR i 95 % CI temelje se na analizama modificiranog modela Andersena i Gilla.

Terapijski učinak lijeka Amvuttra na funkcionalni kapacitet, zdravstveni status i kvalitetu života prema samoprocjeni bolesnika, kao i težina simptoma zatajenja srca bili su procijenjeni promjenom do 30-og mjeseca liječenja u odnosu na početak, izmjerenim 6-minutnim testom hoda (engl. 6-Minute Walk Test, 6-MWT), rezultatom upitnika za kardiomiopatiju (engl. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS) i NYHA klasom. Upitnik KCCQ-OS sastavljen je od četiri domene koje uključuju ukupne simptome (učestalost simptoma i opterećenje simptomima), fizička ograničenja, kvalitetu života i socijalna ograničenja. Ukupni sažeti rezultat i rezultati domena kreću se u rasponu od 0 do 100, s time da viši rezultati znače bolji zdravstveni status.

Statistički značajan terapijski učinak u prilog lijeku Amvuttra, zabilježen je u ukupnoj populaciji i u populaciji na monoterapiji u 6-minutnom testu hoda, rezultatu upitnika KCCQ-OS i u stabilnoj ili poboljšanoj NYHA klasi (tablica 4), s time da su se rezultati podudarali u svim ispitivanim podskupinama. Učinak liječenja vidljiv u rezultatu upitnika KCCQ-OS bio je dosljedan rezultatima u sve četiri domene.

13

Farmakokinetička svojstva lijeka Amvuttra okarakterizirana su mjerenjem koncentracija vutrisirana u plazmi i urinu.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene vutrisiran se brzo apsorbira uz vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (tmax) od 3,0 (raspon: od 2,0 do 6,5) sati. Uz preporučeni režim doziranja od 25 mg jednom svaka 3 mjeseca supkutanim putem, srednje vrijednosti (% koeficijenta varijacije [%CV]) vršnih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax) i površine ispod krivulje odnosa

14

koncentracije i vremena od 0 do 24 sata (AUC0-24) iznosile su 0,12 μg/ml (64,3 %) odnosno

0,80 μg·h/ml (35,0 %). Nije zabilježena akumulacija vutrisirana u plazmi nakon ponavljanog doziranja svaka tri mjeseca.

Distribucija

Vutrisiran se vezuje za proteine plazme preko 80 % u rasponu koncentracija zabilježenom u ljudi pri dozi od 25 mg jednom svaka 3 mjeseca primijenjenoj supkutanim putem. Vezivanje vutrisirana za proteine plazme ovisilo je o koncentraciji i smanjivalo se s povećanjem koncentracija vutrisirana

(sa 78 % pri 0,5 µg/ml na 19 % pri 50 µg/ml). Populacijska procjena za prividni volumen distribucije u centralnom odjeljku (Vd/F) vutrisirana u ljudi iznosila je 10,2 l (% relativne standardne pogreške [RSE] = 5,71 %). Vutrisiran se prvenstveno distribuira u jetru nakon supkutane primjene.

Biotransformacija

Vutrisiran se metabolizira posredstvom endonukleaza i egzonukleaza u kratke fragmente nukleotida različitih veličina unutar jetre. U ljudi nisu zabilježeni značajni cirkulirajući metaboliti. In vitro ispitivanja ukazuju na to da se vutrisiran ne metabolizira posredstvom enzima CYP450.

Eliminacija

Nakon pojedinačne supkutane doze od 25 mg, medijan prividnog klirensa u plazmi iznosio je 21,4 (raspon: 19,8; 30,0) l/h. Medijan terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) vutrisirana iznosio je 5,23 (raspon: 2,24; 6,36) sata. Nakon pojedinačne supkutane doze od 5 do 300 mg, srednja vrijednost frakcije eliminirane djelatne tvari u nepromijenjenom stanju u urinu kretala se od 15,4 do 25,4 %, a srednja vrijednost bubrežnog klirensa kretala se od 4,45 do 5,74 l/h za vutrisiran.

Linearnost/nelinearnost

Nakon pojedinačnih supkutanih doza u rasponu doze od 5 do 300 mg, vrijednost Cmax za vutrisiran pokazala se proporcionalna dozi, dok su površina ispod krivulje odnosa koncentracije i vremena od vremena doziranja ekstrapoliranog do beskonačnosti (AUCinf) i površina ispod krivulje odnosa koncentracije i vremena od vremena doziranja do zadnje mjerljive koncentracije (AUClast) bile nešto više nego proporcionalne dozi.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Analize populacijske farmakokinetike/farmakodinamike u zdravih ispitanika i bolesnika s

hATTR amiloidozom (n = 202) pokazale su o dozi ovisan odnos između predviđenih koncentracija vutrisirana u jetri i smanjenja vrijednosti proteina TTR u serumu. Modelom predviđeni medijan smanjenja vršne vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteže, minimalne i prosječne vrijednosti proteina TTR iznosio je 88 %, 86 % odnosno 87 %, što potvrđuje minimalnu varijabilnost od vršne do minimalne vrijednosti tijekom intervala doziranja svaka tri mjeseca. Analiza kovarijance pokazala je slično smanjenje proteina TTR u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili blagim oštećenjem funkcije jetre, kao i prema spolu, rasi, prethodnoj primjeni stabilizatora proteina TTR, genotipu (V30M ili ne-V30M), dobi i tjelesnoj težini.

Posebne populacije

Spol i rasa

Na temelju kliničkih ispitivanja nisu utvrđene značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima u stanju dinamičke ravnoteže ili smanjenju proteina TTR prema spolu ili rasi.

Stariji bolesnici

U ispitivanju HELIOS-A, 46 (38 %) bolesnika liječenih vutrisiranom bilo je u dobi od ≥ 65 godina, a od tog broja 7 (5,7 %) bolesnika bilo je u dobi od ≥ 75 godina. U ispitivanju HELIOS-B,

299 (91,7 %) bolesnika liječenih vutrisiranom bilo je u dobi od ≥ 65 godina, s medijanom dobi od

15

77,0 godina, a od tog broja 203 (62,3 %) bolesnika bilo je u dobi od ≥ 75 godina. Nije bilo značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima u stanju dinamičke ravnoteže ili smanjenju proteina TTR.

Oštećenje funkcije jetre

Klinička ispitivanja su pokazala da blago (ukupni bilirubin ≤ 1 x GGN i AST > 1 x GGN, ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili umjereno oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) nema utjecaja na izloženost vutrisiranu ili smanjenje proteina TTR u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre. Vutrisiran nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Klinička ispitivanja su pokazala da blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega

(eGFR ≥ 30 do < 90 ml/min/1,73 m2) nema utjecaja na izloženost vutrisiranu ili smanjenje proteina TTR u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Vutrisiran nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ni završnim stadijem bubrežne bolesti.

Opća toksikologija

Ponavljana supkutana primjena vutrisirana u dozi od ≥ 30 mg/kg jednom mjesečno u majmuna dovela je do očekivanih održanih smanjenja cirkulirajućeg proteina TTR (do 99 %) i vitamina A (do 89 %) bez vidljivih toksikoloških nalaza.

Nakon ponovljenog doziranja jednom mjesečno tijekom najviše 6 mjeseci u štakora i 9 mjeseci u majmuna, blage i dosljedne histološke promjene jetre (hepatociti, Kupfferove stanice) koje nisu bile štetne, bubrega (bubrežni tubuli), limfnih čvorova i promjene na mjestu ubrizgavanja injekcije (makrofagi) odražavale su glavnu distribuciju i akumulaciju vutrisirana. Međutim, nisu zabilježene toksičnosti pri više od 1000 i 3000 puta većoj vrijednosti AUC-a u plazmi, kada se normalizira na doziranje svaka tri mjeseca i u usporedbi s očekivanom izloženošću pri maksimalnoj preporučenoj dozi u ljudi [engl. maximum recommended human dose, MRHD].

Genotoksičnost/kancerogenost

Vutrisiran nije pokazao genotoksični potencijal in vitro i in vivo. Vutrisiran nije bio kancerogen u štakora i mužjaka miševa. U ženki miševa kojima je jednom mjesečno primjenjivana doza vutrisirana od 3, 9 ili 18 mg/kg, opažen je statistički značajan o dozi ovisan trend kombiniranih hepatocelularnih adenoma i karcinoma nepoznatog značenja za ljude. Uzimajući u obzir sve podatke o toksičnosti, kancerogeni potencijal vutrisirana smatra se niskim.

Reproduktivna toksičnost

Vutrisiran nije farmakološki aktivan u štakora i kunića, što ograničava prediktivnost ovih pretraga. Ipak, pojedinačna doza ortologa vutrisirana specifičnog za štakore nije utjecala na plodnost i rani razvoj embrija u kombiniranom ispitivanju na štakorima.

Supkutana primjena vutrisirana jednom tjedno nije utjecala na plodnost i rani razvoj embrija pri dozi preko 300 puta većoj od normaliziranog MRHD-a. U embriofetalnom ispitivanju sa svakodnevnom supkutanom primjenom vutrisirana u skotnih ženki štakora, štetni učinci na tjelesnu težinu, konzumiranje hrane, povećan prijevremeni okot i gubitak ploda nakon implantacije primijećeni su u ženki pri maternalnom NOAEL-u od 10 mg/kg na dan, što je preko 300 puta više od normaliziranog MRHD-a od 0,005 mg/kg na dan. Na osnovi štetnog smanjenja tjelesne težine fetusa i povećanih skeletnih varijacija pri dozi od ≥ 10 mg/kg na dan, fetalni NOAEL vutrisirana iznosio je 3 mg/kg na dan, što je 97 puta više od normaliziranog MRHD-a.

16

U ispitivanju embriofetalnog razvoja na skotnim ženkama kunića, nisu zabilježeni štetni učinci na embriofetalni razvoj pri dozi vutrisirana od ≤ 30 mg/kg/dan, koja je preko 1900 puta veća od normaliziranog MRHD-a.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja, supkutana primjena vutrisirana svakih šest dana nije utjecala na rast i razvoj potomaka uz NOAEL od 20 mg/kg, što je preko 90 puta više od normaliziranog MRHD-a.

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za prilagodbu pH) fosfatna kiselina (za prilagodbu pH)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Ne zamrzavati.

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s iglom debljine 29 G od nehrđajućeg čelika i štitnikom za iglu.

Lijek Amvuttra dostupan je u pakiranjima koja sadrže jednu napunjenu štrcaljku za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Djelatna tvar u lijeku Amvuttra je vutrisiran.

Za što se Amvuttra koristi

Amvuttra se primjenjuje za liječenje bolesti koja se naziva „ATTR amiloidoza“. Radi se o bolesti koja se može prenositi generacijski u obitelji i također može biti uzrokovana starenjem. ATTR amiloidozu uzrokuju problemi s proteinom u tijelu koji se naziva „transtiretin” (TTR). Taj protein uglavnom nastaje u jetri te u tijelu prenosi vitamin A i druge tvari.

U osoba koje imaju ovu bolest mala vlakna proteina TTR spajaju se u nakupine i stvaraju naslage koje se nazivaju „amiloid”. Amiloid se može nakupiti oko ili unutar živaca, srca i na drugim mjestima u tijelu, sprečavajući njihov normalan rad. Na taj način nastaju simptomi bolesti.

Kako Amvuttra djeluje

Amvuttra djeluje tako što smanjuje količinu proteina TTR koje stvara jetra što znači da u krvi ima manje proteina TTR koji mogu stvoriti amiloid. Na taj način pomaže se ublažavanju učinaka ove bolesti.

Amvuttra se primjenjuje samo u odraslih.

Nemojte primjenjivati lijek Amvuttra

· ako ste ikad imali tešku alergijsku reakciju na vutrisiran ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Ako niste sigurni, obratite se svojem liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego što primijenite ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Snižene razine vitamina A u krvi i nadomjesci vitamina

Lijek Amvuttra smanjuje količinu vitamina A u Vašoj krvi.

Liječnik će Vam reći da svakodnevno uzimate nadomjestak vitamina A. Pridržavajte se doze vitamina A koju Vam je preporučio liječnik.

Znakovi niske razine vitamina A mogu biti: problemi s vidom osobito noću, suhoća očiju, nejasan ili zamagljen vid.

· Ako primijetite promjene vida ili bilo kakve druge probleme s očima dok primate lijek Amvuttra, obratite se svom liječniku. Liječnik Vas može poslati na pregled specijalistu za oči.

I previsoke i preniske razine vitamina A mogu štetno djelovati na razvoj Vašeg nerođenog djeteta. Stoga žene reproduktivne dobi moraju isključiti trudnoću prije početka liječenja lijekom Amvuttra i moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju (pogledajte dio „Trudnoća, dojenje i kontracepcija“ u nastavku).

· Razine vitamina A mogu biti smanjene dulje od 12 mjeseci nakon zadnje doze lijeka Amvuttra.

· Obratite se svojem liječniku ako planirate trudnoću. Liječnik će Vam savjetovati da prestanete primati lijek Amvuttra i nadomjestak vitamina A. Liječnik će se pobrinuti da Vam se razina vitamina A vrati na normalne vrijednosti prije nego što pokušate zatrudnjeti.

· Obratite se svojem liječniku ako ste neplanirano zatrudnjeli. Liječnik će Vam savjetovati da prestanete primati lijek Amvuttra. Tijekom prva 3 mjeseca trudnoće liječnik će Vam možda reći da prestanete uzimati nadomjestak vitamina A. Tijekom posljednjih 6 mjeseci trudnoće, ako Vam se razina vitamina A u krvi još nije vratila na normalne vrijednosti, liječnik Vam može reći da nastavite uzimati nadomjestak vitamina A zbog povećanog rizika od nedostatka vitamina A u posljednja 3 mjeseca trudnoće.

Djeca i adolescenti

Lijek Amvuttra ne preporučuje se djeci i adolescentima mlađim od 18 godina.

Drugi lijekovi i Amvuttra

Obavijestite svojeg liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i kontracepcija

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Trudnoća

Ne smijete primati lijek Amvuttra ako ste trudni.

Žene u reproduktivnoj dobi

Amvuttra će Vam smanjiti razinu vitamina A u krvi, a vitamin A je važan za normalan razvoj Vašeg nerođenog djeteta (pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“ iznad).

· Ako ste žena u reproduktivnoj dobi, trebate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Amvuttra.

· O odgovarajućim metodama kontracepcije savjetujte se sa svojim liječnikom ili medicinskom sestrom.

· Potrebno je isključiti mogućnost trudnoće prije početka liječenja lijekom Amvuttra.

· Obavijestite svog liječnika ako planirate trudnoću ili ako neplanirano zatrudnite. Liječnik će Vam savjetovati da prestanete primati lijek Amvuttra.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se vutrisiran u majčino mlijeko. Vaš liječnik će razmotriti potencijalne koristi liječenja za Vas i usporediti ih s rizicima od dojenja za Vaše dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da će Amvuttra utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima. Vaš će Vam liječnik objasniti možete li sigurno upravljati vozilima i strojevima s obzirom na Vaše stanje.

Amvuttra sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

Lijek Amvuttra možete primijeniti sami ili će Vam ga primijeniti njegovatelj ili zdravstveni radnik.

Prije nego što s primjenom započnete sami, liječnik ili zdravstveni radnik pokazat će Vama i/ili njegovatelju kako se priprema i ubrizgava doza lijeka Amvuttra.

Upute o tome kako se primjenjuje lijek Amvuttra pročitajte u dijelu „Upute za upotrebuˮ na kraju ove upute.

Koliko lijeka Amvuttra morate primijeniti

Preporučena doza je 25 mg jednom svaka 3 mjeseca.

Gdje se primjenjuje injekcija lijeka Amvuttra

Lijek Amvuttra primjenjuje se potkožnom injekcijom („supkutana injekcijaˮ) u područje trbuha (abdomena), nadlakticu (ako injekciju daje netko drugi) ili bedro.

Koliko dugo treba primati lijek Amvuttra

Vaš će Vam liječnik objasniti koliko dugo trebate primati lijek Amvuttra. Nemojte prekidati liječenje lijekom Amvuttra bez prethodne upute svojeg liječnika.

Ako primijenite više lijeka Amvuttra nego što ste trebali

Iako to nije vjerojatno, ako primijenite previše lijeka (prekomjernu dozu), obratite se liječniku ili ljekarniku čak i ako nemate nuspojave. Liječnik će provjeriti imate li nuspojave.

Ako zaboravite primijeniti lijek Amvuttra

Ako se propusti doza, primijenite lijek Amvuttra što prije. Nakon toga nastavite s primjenom doze svaka 3 mjeseca od zadnje primijenjene doze.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

· crvenilo, bol, svrbež, modrice ili osjećaj topline na mjestu primjene injekcije

· povišene vrijednosti jetrenih enzima pod nazivom alkalna fosfataza i alanin transaminaza u rezultatima pretraga krvi

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici, poklopcu plitice i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Ne zamrzavati.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6. Sadržaj pakiranja i druge in ormacije

Što Amvuttra sadrži

· Djelatna tvar je vutrisiran.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži vutrisirannatrij u količini koja odgovara 25 mg vutrisirana u 0,5 ml otopine.

· Drugi sastojci su: natrijev dihidrogenfosfat dihidrat, natrijev hidrogenfosfat dihidrat, natrijev klorid i voda za injekcije. Natrijev hidroksid i fosfatna kiselina mogu se koristiti za prilagođavanje pH vrijednosti (pogledajte „Amvuttra sadrži natrij“ u dijelu 2.).

Kako Amvuttra izgleda i sadržaj pakiranja

Ovaj lijek je prozirna, bezbojna do žuta otopina za injekciju (injekcija). Jedno pakiranje sadrži jednu napunjenu štrcaljku za jednokratnu primjenu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Alnylam Netherlands B.V.

Tél/Tel: 0800 81 443 (+32 234 208 71) [email protected]

Bъlgariя

Genesis Pharma Bulgaria EOOD Tel.: +359 2 969 3227 [email protected]

Česká republika Medison Pharma s.r.o. Tel: +420 221 343 336

[email protected]

Danmark

Alnylam Sweden AB

Tlf.: 433 105 15 (+45 787 453 01) [email protected]

Deutschland

Alnylam Germany GmbH

Tel: 0800 2569526 (+49 89 20190112) [email protected]

Eesti

Medison Pharma Estonia OÜ Tel: +372 679 5085

[email protected]

Ελλάδα

ΓΕΝΕΣΙΣ ΦΑΡΜΑ Α.Ε Τηλ: +30 210 87 71 500

[email protected]

España

Alnylam Pharmaceuticals Spain SL Tel: 900810212 (+34 910603753) [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Alnylam Netherlands B.V.

Tél/Tel: 80085235 (+352 203 014 48) [email protected]

Lietuva

Medison Pharma Lithuania UAB Tel: +370 37 213824

[email protected]

Magyarország

Medison Pharma Hungary Kft Tel.: +36 1 293 0955

[email protected]

Malta

Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Tel: +357 22765715

[email protected]

Nederland

Alnylam Netherlands B.V.

Tel: 0800 282 0025 (+31 20 369 7861) [email protected]

Norge

Alnylam Sweden AB

Tlf: 800 544 00 (+472 1405 657) [email protected]

Österreich

Alnylam Austria GmbH

Tel: 0800 070 339 (+43 720 778 072) [email protected]

Polska

Medison Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48 22 152 49 42

[email protected]

France

Alnylam France SAS

Tél: 0805 542 656 (+33 187650921) [email protected]

Hrvatska

Genesis Pharma Adriatic d.o.o Tel: +385 1 5530 011

[email protected]

Ireland

Alnylam Netherlands B.V.

Tel: 1800 924260 (+353 818 882213) [email protected]

Ísland

Alnylam Netherlands B.V. Sími: +31 20 369 7861 [email protected]

Italia

Alnylam Italy S.r.l.

Tel: 800 90 25 37 (+39 02 89 73 22 91) [email protected]

Κύπρος

Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 22765715

[email protected]

Latvija

Medison Pharma Latvia SIA Tel: +371 67 717 847

[email protected]

Ova uputa je zadnji put revidirana u

Ostali izvori informacija

Portugal Alnylam Portugal

Tel: 707201512 (+351 21 269 8539) [email protected]

România

Genesis Biopharma Romania SRL Tel: +40 21 403 4074 [email protected]

Slovenija

Genesis Biopharma SL d.o.o Tel: +386 1 292 70 90

[email protected]

Slovenská republika Medison Pharma s.r.o. Tel: +421 2 201 109 65

[email protected]

Suomi/Finland Alnylam Sweden AB

Puh/Tel: 0800 417 452 (+358 942 727 020) [email protected]

Sverige

Alnylam Sweden AB

Tel: 020109162 (+46 842002641) [email protected]

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

UPUTE ZA UPOTREBU

Amvuttra 25 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki vutrisiran

jednodozna napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu

Prije upotrebe napunjene štrcaljke pročitajte ove upute.

Upoznajte napunjenu štrcaljku

Napunjena štrcaljka (dalje u tekstu „štrcaljka”) samo je za jednokratnu upotrebu.

Put i način primjene

Jedna kutija sadrži jednu Amvuttra štrcaljku za jednokratnu upotrebu. Jedna Amvuttra štrcaljka sadrži 25 mg vutrisirana za potkožnu injekciju (supkutana injekcija) jednom svaka 3 mjeseca.

Prije nego što s primjenom započnete sami, Vaš liječnik ili zdravstveni radnik pokazat će Vama i/ili Vašem njegovatelju kako se priprema i ubrizgava doza lijeka Amvuttra. Ako je potrebno, obratite se svojem zdravstvenom radniku ili liječniku za daljnje upute i pomoć.

Sačuvajte ove upute sve dok ne upotrijebite štrcaljku.

Kako čuvati lijek Amvuttra

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Ne zamrzavati.

Čuvajte ovaj lijek izvan pogleda i dohvata djece.

Važna upozorenja

Ne upotrebljavati ako je kutija oštećena ili pokazuje znakove neovlaštenog otvaranja. Ne upotrebljavati štrcaljku ako je pala na tvrdu površinu.

Ne dodirivati potisni klip dok niste spremni primijeniti injekciju. Ne uklanjati kapicu igle sve do neposredno prije primjene injekcije. Nikad ne vraćati kapicu na iglu štrcaljke.

Kako štrcaljka izgleda prije i nakon upotrebe:

Prije upotrebe

Nakon upotrebe

Kapica igle

Igla

Tijelo štr jk

Naljepnica n štr jki

Otopina lijeka

Štitnik za iglu

(blokiran)

Oslonac za prste

Hv tišt z Potisni klip palac

1. korak: prikupite pribor

Prikupite sljedeći pribor (nije isporučen) i stavite ga na čistu ravnu površinu:

· alkoholnu maramicu

· jastučić gaze ili kuglicu vate

· flaster

· spremnik za oštre predmete

Alkoholna maramica

Jastučić gaze ili kuglica vate

2. korak: pripremite štrcaljku

Ako se štrcaljka čuvala na hladnom, ostavite je da se zagrije na sobnu temperaturu najmanje 30 minuta prije upotrebe.

Spremnik za oštre predmete

Flaster

Ne zagrijavati štrcaljku na neki drugi način, npr. u mikrovalnoj pećnici, vrućoj vodi ili blizu drugih izvora topline.

Uhvatite tijelo štrcaljke i izvadite štrcaljku iz pakiranja.

Ne dodirivati potisni klip dok niste spremni primijeniti injekciju.

Ne upotrebljavati štrcaljku ako je pala na tvrdu površinu.

Ne uklanjati kapicu igle sve do neposredno prije primjene injekcije.

3. korak: pregledajte štrcaljku

Provjerite: ü da štrcaljka nije oštećena, napukla ili

curi

ü da je kapica igle netaknuta i pričvršćena na štrcaljku

ü da je otopina lijeka u štrcaljki bistra i bezbojna do žuta

ü da na naljepnici štrcaljke piše „Amvuttra 25 mg“

ü rok valjanosti na naljepnici štrcaljke.

Normalno je vidjeti mjehuriće zraka u štrcaljki.

Ne upotrebljavati štrcaljku ako su provjerom štrcaljke i otopine lijeka ustanovljeni neki problemi.

Ne upotrebljavati ako je istekao rok valjanosti.

Ne upotrebljavati ako otopina lijeka sadrži čestice, zamućena je ili je promijenila boju.

Ako ustanovite bilo koji problem, obratite se zdravstvenom radniku.

4. korak: odaberite mjesto za primjenu injekcije

Za primjenu injekcije odaberite mjesto u sljedećim područjima:

· trbuh (abdomen), osim područja na udaljenosti 5 cm oko pupka

· prednji dio bedara

· ako injekciju primjenjuje netko drugi, može se upotrijebiti i stražnji dio

Samo njegovatelji

nadlaktice.

Ne ubrizgavati u područja kože koja su osjetljiva na dodir, crvena, otečena, imaju modrice ili otvrdnuća, ili na udaljenosti do 5 cm od pupka.

5. korak: pripremite se za primjenu injekcije

Operite ruke sapunom i vodom i temeljito ih osušite čistim ručnikom.

Alkoholnom maramicom očistite mjesto odabrano za primjenu injekcije.

Prije ubrizgavanja pustite da se koža osuši na zraku. Nakon čišćenja izbjegavajte dodirivanje ili puhanje na mjesto za primjenu injekcije.

6. korak: uklonite kapicu s igle Jednom rukom uhvatite tijelo štrcaljke.

Drugom rukom povucite kapicu s igle ravno prema gore i odmah odložite kapicu.

Normalno je vidjeti kapljicu tekućine na vrhu igle.

Ne dodirivati iglu ili dopustiti da dodirne bilo koju površinu.

Ne vraćati kapicu na štrcaljku. Ne povlačiti potisni klip.

Ne upotrebljavati štrcaljku ako je pala na

tvrdu površinu.

7. korak: umetnite iglu

Slobodnom rukom lagano uštipnite očišćenu kožu oko mjesta za primjenu injekcije kako biste oblikovali nabor za ubrizgavanje.

Ubodite iglu do kraja u nabor kože pod kutom od 45 do 90 stupnjeva.

8. korak: ubrizgajte lijek

Pomoću hvatišta za palac i držeći prste na osloncu za prste pritisnite potisni klip.

Pritisnite potisni klip do kraja koliko god je moguće da biste ubrizgali svu otopinu lijeka.

Za primjenu doze potisni klip mora biti pritisnut do kraja.

9. korak: otpustite potisni klip

Otpustite potisni klip tako da prekrije iglu.

Izvucite štrcaljku iz kože.

Ne blokirati pomicanje potisnog klipa.

Ne povlačiti štitnik igle prema dolje. Štitnik igle automatski će prekriti iglu.

10. korak: provjerite mjesto primjene injekcije

Na mjestu primjene injekcije može biti mala količina krvi ili tekućine.

U tom slučaju pritisnite mjesto primjene injekcije jastučićem gaze ili kuglicom vate sve dok se krvarenje ne zaustavi.

Izbjegavajte trljanje mjesta primjene injekcije.

11. korak: zbrinite štrcaljku

Upotrijebljenu štrcaljku odmah odložite u spremnik za oštre predmete.

Za odlaganje štrcaljki upotrijebite samo spremnik za oštre predmete.