Alunbrig*

Alunbrig je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na kinazu anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) koji prethodno nisu liječeni inhibitorom ALK.

2

Alunbrig je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om prethodno liječenih krizotinibom.

Liječenje lijekom Alunbrig mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

ALK pozitivni status NSCLC-a mora biti poznat prije početka liječenja lijekom Alunbrig. Za probir bolesnika sa ALK-pozitivnim NSCLC-om nužan je validirani ALK test (vidjeti dio 5.1). Testiranje za ALK pozitivni NSCLC se mora provoditi u laboratoriju koji je dokazano stručan u korištenju odabrane tehnologije ispitivanja.

Doziranje

Preporučena početna doza lijeka Alunbrig je 90 mg jedanput dnevno tijekom prvih 7 dana, a potom 180 mg jedanput dnevno.

Ako se uzimanje lijeka Alunbrig prekine na 14 dana ili dulje zbog razloga koji nisu vezani uz nuspojave, liječenje treba nastaviti sa 90 mg jedanput dnevno tijekom 7 dana prije povećanja na prethodno podnošljivu dozu.

Ako bolesnik propusti dozu ili nakon uzimanja doze povrati, ne smije primijeniti dodatnu dozu, već sljedeću dozu treba uzeti u planirano vrijeme.

Liječenje treba nastaviti sve dok postoji klinička korist.

Prilagodbe doze

Temeljem sigurnosti i podnošljivosti lijeka za pojedinog bolesnika, može biti potrebno privremeno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu.

U Tablici 1 prikazane su razine smanjenja doze lijeka Alunbrig.

Tablica 1: Preporučene razine smanjenja doze lijeka Alunbrig

903732-1155710Doza Razine smanjenja doze Prva Druga Treća 90 mg jedanput dnevno (prvih 7 dana) smanjiti na 60 mg jedanput dnevno trajno prekinuti nije primjenjivo 180 mg jedanput dnevno smanjiti na 120 mg jedanput dnevno smanjiti na 90 mg jedanput dnevno smanjiti na 60 mg jedanput dnevno

Liječenje lijekom Alunbrig se mora trajno prekinuti ako bolesnik ne može tolerirati dozu od 60 mg jedanput dnevno.

Preporuke za prilagodbe doze lijeka Alunbrig radi zbrinjavanja nuspojava sažete su u Tablici 2.

3

Tablica 2: Preporučene prilagodbe doze lijeka Alunbrig radi nuspojava

Nuspojava	Težina*	Prilagodba doze
Intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis	1. stupanj	· Ako se događaj javi tijekom prvih 7 dana liječenja, uzimanje lijeka Alunbrig treba prekinuti do oporavka na početno stanje, a potom nastaviti istom dozom i ne je povećati na 180 mg jedanput dnevno.
	2. stupanj	· Ako se IBP/pneumonitis javi tijekom prvih 7 dana liječenja, uzimanje lijeka Alunbrig treba prekinuti do oporavka na početno stanje, a potom nastaviti liječenje sljedećom nižom razinom doze opisanom u Tablici 1 i ne je povećati na 180 mg jedanput dnevno.
	3. ili 4. stupanj	· Liječenje lijekom Alunbrig se mora trajno prekinuti.
Hipertenzija	Hipertenzija 3. stupnja	· Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig dok se hipertenzija ne vrati do stupnja ≤ 1 (SKT < 140 mmHg i
	Hipertenzija 4. stupnja	· Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig dok se hipertenzija ne vrati do stupnja ≤ 1 (SKT < 140 mmHg i

4

Nuspojava	Težina*	Prilagodba doze
Bradikardija (srčana frekvencija niža od 60 otkucaja u minuti)	Simptomatska bradikardija	· Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig do oporavka do asimptomatske bradikardije ili postizanja srčane frekvencije u mirovanju od 60 ili više otkucaja u minuti.
	Bradikardija s po život opasnim posljedicama, indicirana hitna intervencija	· Ako se identificira istodobno primjenjivani lijek koji pridonosi stanju i prekine se njegova primjena ili mu se prilagodi doza, nakon oporavka do asimptomatske bradikardije ili postizanja srčane frekvencije u mirovanju od 60 ili više otkucaja u minuti, liječenje lijekom Alunbrig treba nastaviti sljedećom nižom razinom doze prema Tablici 1, uz učestali nadzor kako je klinički indicirano.
Porast vrijednosti CPK-a	Porast vrijednosti CPK 3. ili 4. stupnja (> 5,0 × GGN) s mišićnim bolom ili slabosti stupnja ≥ 2	· Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig do oporavka na stupanj ≤ 1

5

Nuspojava	Težina*	Prilagodba doze
Porast vrijednosti lipaze ili amilaze	Porast vrijednosti lipaze ili amilaze 3. stupnja	· Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig do oporavka na stupanj ≤ 1
	Porast vrijednosti lipaze ili amilaze 4. stupnja	· Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig do oporavka na stupanj ≤ 1
Hepatotoksičnost	Porast vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST)	· Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig do oporavka na početne vrijednosti ili vrijednosti jednake 3 × GGN ili niže i potom nastaviti liječenje sljedećom nižom razinom doze prema Tablici 1.
	Porast vrijednosti ALT-a ili	· Liječenje lijekom Alunbrig se mora trajno prekinuti
Hiperglikemija	Za 3. stupanj (više od 250 mg/dl ili 13,9 mmol/l) ili viši	· Ako se adekvatna kontrola hiperglikemije ne može postići optimalnim medicinskim zbrinjavanjem, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig do postizanja odgovarajuće kontrole hiperglikemije. Nakon oporavka liječenje lijekom Alunbrig se može nastaviti sljedećom nižom dozom prema Tablici 1 ili se može trajno prekinuti.
Poremećaj vida	2. ili 3. stupanj	· Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig do oporavka na 1. stupanj ili početno stanje, a potom nastaviti liječenje sljedećom nižom razinom doze prema Tablici 1.
	4. stupanj	· Liječenje lijekom Alunbrig se mora trajno prekinuti.

6

903732-3415410Nuspojava Težina* Prilagodba doze Druge nuspojave 3. stupanj · Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alumbrig do oporavka na početno stanje, a potom nastaviti liječenje istom dozom. · Ako se ponovi nuspojava 3. stupnja, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig do oporavka na početno stanje, a potom nastaviti liječenje sljedećom nižom razinom doze prema Tablici 1 ili ga trajno prekinuti. 4. stupanj · Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig do oporavka na početno stanje, a potom nastaviti liječenje sljedećom nižom razinom doze prema Tablici 1. · Ako se ponovi nuspojava 4. stupnja, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig do oporavka na početno stanje, a potom nastaviti liječenje sljedećom nižom razinom doze prema Tablici 1 ili ga trajno prekinuti. CPK = kreatin fosfokinaza; DKT = dijastolički krvni tlak; SKT = sistolički krvni tlak; GGN = gornja granica normale *Stupnjevanje na temelju Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak. Verzija 4.0 (NCI CTCAE v4).

Posebne populacije

Starije osobe

Ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka Alunbrig u bolesnika u dobi od 65 i više godina ukazuju na to da nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.8). Za bolesnike starije od 85 godina nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Alunbrig u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B). Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) preporučuje se smanjena početna doza od 60 mg jedanput dnevno tijekom prvih 7 dana, a potom 120 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) ≥ 30 ml/min) nije potrebna prilagodba doze lijeka Alunbrig. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min) preporučuje se smanjena početna doza od 60 mg jedanput dnevno tijekom prvih 7 dana, a potom 90 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 5.2). Bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega mora se pažljivo nadzirati zbog novih ili pogoršanih respiratornih simptoma koji mogu ukazivati na IBP/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj, itd.), posebice u prvom tjednu (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Alunbrig u bolesnika mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Alunbrig je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete treba progutati cijele i s vodom. Alunbrig se može uzimati s hranom ili bez nje.

Grejp ili sok od grejpa mogu povećati koncentracije brigatiniba u plazmi pa ih treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

7

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nuspojave na plućima

U bolesnika liječenih lijekom Alunbrig mogu se pojaviti teške, po život opasne i smrtonosne nuspojave na plućima, uključujući one sa simptomima koji ukazuju na ILD/pneumonitis (vidjeti dio 4.8).

Većina nuspojava na plućima opažena je tijekom prvih 7 dana liječenja. Nuspojave na plućima 1-2. stupnja povukle su se s prekidom liječenja ili prilagodbom doze. Starija dob i kraće razdoblje (kraće od 7 dana) između posljednje doze krizotiniba i prve doze lijeka Alunbrig bile su svaka za sebe povezane s povećanom stopom nuspojava na plućima. Te čimbenike treba uzeti u obzir pri početku liječenja lijekom Alunbrig. Bolesnici s anamnezom IBP-a ili pneumonitisa izazvanog lijekom bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja.

Neki bolesnici su dobili pneumonitis kasnije tijekom liječenja lijekom Alunbrig.

Bolesnike se mora pažljivo nadzirati zbog pojave novih ili pogoršanih respiratornih simptoma (npr. dispneja, kašalj, itd.), posebice u prvom tjednu liječenja. Znakove pneumonitisa treba odmah istražiti u svih bolesnika s pogoršanim respiratornim simptomima. Ako se sumnja na pneumonitis, uzimanje sljedeće doze lijeka Alunbrig treba odgoditi, a bolesnika obraditi radi ocjene drugih uzroka simptoma (npr. plućna embolija, progresija tumora i infektivna upala pluća). Potrebno je odgovarajuće prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

U bolesnika liječenih lijekom Alunbrig javila se hipertenzija (vidjeti dio 4.8).

Tijekom liječenja lijekom Alunbrig mora se redovito pratiti krvni tlak. Hipertenziju treba liječiti prema standardnim smjernicama kako bi se kontrolirao krvni tlak. Potrebno je češće pratiti srčanu frekvenciju ako se u bolesnika ne može izbjeći istodobna uporaba lijeka za kojeg je poznato da uzrokuje bradikardiju. U slučajevima teške hipertenzije (≥ 3. stupanj), primjenu lijeka Alunbrig treba prekinuti dok se hipertenzija ne vrati do 1. stupnja ili početne vrijednosti. Potrebno je odgovarajuće prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).

Bradikardija

U bolesnika liječenih lijekom Alunbrig javila se bradikardija (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kad se Alunbrig primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima za koje je poznato da uzrokuju bradikardiju. Srčana frekvencija i krvni tlak se moraju redovito pratiti.

Ako se javi simptomatska bradikardija, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig i procijeniti istodobnu primjenu lijekova za koje je poznato da uzrokuju bradikardiju. Nakon oporavka, potrebno je odgovarajuće prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2). U slučaju bradikardije opasne po život, ako se ne identificira istodobno primjenjivani lijek koji pridonosi stanju, ili u slučaju ponovne pojave, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Alunbrig (vidjeti dio 4.2).

Poremećaj vida

U bolesnika liječenih lijekom Alunbrig javile su se nuspojave poremećaja vida (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba savjetovati da prijave sve poremećaje vida. Za nove ili pogoršane teške simptome poremećaja vida potrebno je razmotriti oftalmološku procjenu i smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

8

Porast razine kreatin fosfokinaze (CPK)

U bolesnika liječenih lijekom Alunbrig javio se porast razina CPK (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba savjetovati da prijave sve neobjašnjive bolove u mišićima, osjetljivost ili slabost. Razine CPK moraju se redovito pratiti za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig. Ovisno o težini porasta razina CPK i ako je povezan s mišićnim bolom ili slabosti, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig, i odgovarajuće prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).

Porast razina enzima gušterače

U bolesnika liječenih lijekom Alunbrig javio se porast razina amilaze i lipaze (vidjeti dio 4.8). Tijekom liječenja lijekom Alunbrig mora se redovito pratiti razine lipaze i amilaze. Na temelju težine odstupanja u laboratorijskim nalazima, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig, i odgovarajuće prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost

U bolesnika liječenih lijekom Alunbrig javio se porast razina jetrenih enzima (aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze) i bilirubina (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lijekom Alunbrig, a potom svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca liječenja, potrebno je pratiti jetrenu funkciju, uključujući AST, ALT i ukupni bilirubin. Nakon toga je potrebno periodičko praćenje. Na temelju težine odstupanja u laboratorijskim nalazima, potrebno je prekinuti primjenu, i odgovarajuće prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).

Hiperglikemija

U bolesnika liječenih lijekom Alunbrig javio se porast razine glukoze u serumu. Prije početka liječenja lijekom Alunbrig potrebno je odrediti glukozu u serumu natašte i nakon toga je periodički pratiti. Po potrebi, treba započeti ili optimizirati antihiperglikemijsko liječenje. Ako se optimalnim terapijskim mjerama ne može postići adekvatna kontrola glikemije, primjenu lijeka Alunbrig treba prekinuti dok se ne postigne odgovarajuća kontrola glikemije; nakon oporavka može se razmotriti smanjenje doze kako je opisano u tablici 1 ili liječenje lijekom Alunbrig treba trajno prekinuti.

Interakcije s drugim lijekovima

Istodobnu primjenu lijeka Alunbrig s jakim inhibitorima CYP3A treba izbjegavati. Ako nije moguće izbjeći istodobnu primjenu s jakim inhibitorom CYP3A, potrebno je smanjiti dozu lijeka Alunbrig sa 180 mg na 90 mg, ili sa 90 mg na 60 mg. Nakon prekida liječenja s jakim inhibitorom CYP3A, liječenje lijekom Alunbrig treba nastaviti u dozi koja je bila podnošljiva prije početka liječenja jakim inhibitorom CYP3A.

Istodobnu primjenu lijeka Alunbrig s jakim i umjerenim induktorima CYP3A treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Ako nije moguće izbjeći istodobnu primjenu s umjerenim induktorima CYP3A, doza lijeka Alunbrig može se povećavati u koracima od 30 mg nakon 7 dana liječenja trenutačno podnošljivom dozom lijeka Alunbrig, do najviše dvostruke doze lijeka Alunbrig koja je bila podnošljiva prije početka davanja umjerenog induktora CYP3A. Nakon prekida liječenja umjerenim induktorom CYP3A, liječenje lijekom Alunbrig treba nastaviti u dozi koja je bila podnošljiva prije početka liječenja umjerenim induktorom CYP3A.

Fotoosjetljivost i fotodermatoza

U bolesnika liječenih lijekom Alunbrig javila se fotoosjetljivost na sunčevu svjetlost (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba savjetovati da izbjegavaju dugotrajno izlaganje suncu tijekom uzimanja lijeka Alunbrig i najmanje 5 dana nakon prekida liječenja. Bolesnike treba savjetovati da na otvorenome nose šešir i zaštitnu odjeću, te da koriste kremu za sunčanje koja štiti od širokog spektra ultraljubičastih zraka A (UVA)/ ultraljubičastih zraka B (UVB) i balzam za usne (SPF ≥ 30) za zaštitu

9

od mogućih opeklina od sunca. Za teške reakcije fotoosjetljivosti (≥ stupanj 3), Alunbrig treba obustaviti do oporavka. Dozu je potrebno prilagoditi (vidjeti dio 4.2).

Plodnost

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu nehormonsku kontracepciju za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig i tijekom najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze. Muškarcima s partnericama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja i tijekom najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alunbrig (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Alunbrig sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po jednoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Tvari koje mogu povećati koncentracije brigatiniba u plazmi

Inhibitori CYP3A

In vitro ispitivanja pokazala su da je brigatinib supstrat CYP3A4/5. U zdravih ispitanika, istodobna primjena višestruke doze itrakonazola od 200 mg dvaput na dan, snažnog inhibitora CYP3A, sa jednom dozom brigatiniba od 90 mg povisila je Cmax brigatiniba za 21%, AUC0 -INF za 101% (dvostruko) i AUC0 -120 za 82% (< dvostruko), u odnosu na dozu brigatiniba od 90 mg primijenjenu samu. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A s lijekom Alunbrig, uključujući između ostalog određene antivirotike (npr. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir), makrolidne antibiotike (npr. klaritromicin, telitromicin, troleandomicin), antimikotike (npr. ketokonazol, vorikonazol) i nefazodon. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A, dozu lijeka Alunbrig treba smanjiti za približno 50% (tj. sa 180 mg na 90 mg ili sa 90 mg na 60 mg). Nakon prekida liječenja s jakim inhibitorom CYP3A, treba nastaviti liječenje lijekom Alunbrig u dozi koja je bila podnošljiva prije početka liječenja jakim inhibitorom CYP3A.

Umjereni inhibitori CYP3A (npr. diltiazem i verapamil) mogu povećati AUC brigatiniba za približno 40%, temeljeno na simulacijama iz fiziološki temeljenog farmakokinetičkog modela. Za kombinaciju lijeka Alunbrig i umjerenih inhibitora CYP3A nije potrebna prilagodba doze. Bolesnike se treba pažljivo nadzirati kad se Alunbrig daje istovremeno s umjerenim inhibitorima CYP3A.

Grejp ili sok od grejpa također može povećati koncentracije brigatiniba u plazmi pa ga treba izbjegavati (vidjeti dio 4.2).

Inhibitori CYP2C8

In vitro ispitivanja pokazala su da je brigatinib supstrat CYP2C8. U zdravih ispitanika, istodobna primjena višestruke doze gemfibrozila od 600 mg dvaput na dan, snažnog inhibitora CYP2C8, sa jednom dozom brigatiniba od 90 mg smanjila je Cmax brigatiniba za 41%, AUC0 -INF za 12% i

AUC0-120 za 15%, u odnosu na dozu brigatiniba od 90 mg primijenjenu samu. Učinak gemfibrozila na farmakokinetiku brigatiniba nije klinički značajan, a temeljni mehanizam smanjene izloženosti brigatinibu nije poznat. Tijekom istodobne primjene s jakim inhibitorima CYP2C8 nije potrebna prilagodba doze.

10

Inhibitori Pgp i BCRP

Brigatinib je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP) in vitro. Budući da brigatinib pokazuje visok stupanj topljivosti i visok stupanj permeabilnosti, ne očekuje se da će inhibicija Pgp-a i BCRP-a rezultirati klinički značajnom promjenom u sistemskoj izloženosti brigatinibu. Za vrijeme istodobne primjene lijeka Alunbrig i inhibitora P-gp-a i BCRP-a nije potrebna prilagodba doze.

Tvari koje mogu smanjiti koncentracije brigatiniba u plazmi

Induktori CYP3A

U zdravih ispitanika, istodobna primjena višestruke dnevne doze rifampicina od 600 mg, snažnog induktora CYP3A, s jednom dozom brigatiniba od 180 mg smanjila je Cmax brigatiniba za 60%, AUC0-INF za 80% (peterostruko) i AUC0 -120 za 80% (peterostruko), u odnosu na dozu brigatiniba od 180 mg primijenjenu samu. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snažnih induktora CYP3A s lijekom Alunbrig, uključujući između ostalog rifampicin, karbamezapin, fenitoin, rifabutin, fenobarbital i gospinu travu.

Umjereni induktori CYP3A mogu smanjiti AUC brigatiniba za približno 50%, temeljeno na simulacijama iz fiziološki temeljenog farmakokinetičkog modela. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu umjerenih induktora CYP3A s lijekom Alunbrig, uključujući između ostalog efavirenz, modafinil, bosentan, etravirin i nafcilin. Ako nije moguće izbjeći istodobnu primjenu s umjerenim induktorima CYP3A, doza lijeka Alunbrig može se povećavati u koracima od 30 mg nakon 7 dana liječenja trenutačno podnošljivom dozom lijeka Alunbrig, do najviše dvostruke doze lijeka Alunbrig koja je bila podnošljiva prije početka davanja umjerenog induktora CYP3A. Nakon prekida liječenja umjerenim induktorom CYP3A, liječenje lijekom Alunbrig treba nastaviti u dozi koja je bila podnošljiva prije početka liječenja umjerenim induktorom CYP3A.

Tvari čija se koncentracija u plazmi može promijeniti pod utjecajem brigatiniba

Supstrati CYP3A

In vitro ispitivanja na hepatocitima pokazala su da je brigatinib induktor CYP3A4. U bolesnika s karcinomom, istodobna primjena višestrukih dnevnih doza lijeka Alunbrig od 180 mg s jednom peroralnom dozom midazolama od 3 mg, osjetljivog supstrata CYP3A, smanjila je Cmax midazolama za 16%, AUC0-INF za 26% i AUC0-last za 30% u odnosu na samu peroralnu dozu midazolama od 3 mg. Brigatinib snižava koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP3A. Prema tome, istodobnu primjenu lijeka Alunbrig sa supstratima CYP3A uskog terapijskog indeksa (npr. alfentanil, fentanil, kinidin, ciklosporin, sirolimus, takrolimus) treba izbjegavati jer njihova učinkovitost može biti smanjena.

Alunbrig također može inducirati druge enzime i transportere (npr. CYP2C, P-gp) putem istih mehanizama odgovornih za induciranje CYP3A (npr. aktiviranje pregnan X receptora).

Supstrati transportera

Istodobna primjena brigatiniba sa supstratima P-gp-a (poput digoksina, dabigatrana, kolhicina, pravastatina) ili BCRP-a (poput metotreksata, rosuvastatina, sulfasalazina), transportera organskih kationa 1 (OCT1), proteina za ekstruziju više lijekova i toksina 1 (MATE1), i 2K (MATE2K) može povisiti njihove plazmatske koncentracije. Bolesnike se treba pažljivo nadzirati kad se Alunbrig daje istodobno sa supstratima tih transportera s uskim terapijskim indeksom (npr. digoksin, dabigatran, metotreksat).

11

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi koje se liječe lijekom Alunbrig treba savjetovati da ne zatrudne, a muškarcima koji se liječe lijekom Alunbrig također treba savjetovati da ne začnu dijete tijekom liječenja. Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu nehormonsku kontracepciju za vrijeme liječenja i tijekom najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alunbrig. Muškarcima s partnericama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja i tijekom najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alunbrig.

Trudnoća

Alunbrig može naštetiti fetusu ako se primjenjuje u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nema kliničkih podataka o primjeni Alunbriga u trudnica. Alunbrig se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje majke ne zahtijeva liječenje. Ako se Alunbrig koristi tijekom trudnoće ili bolesnica zatrudni dok uzima ovaj lijek, bolesnicu treba obavijestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Alunbrig u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci ne mogu isključiti mogućnost izlučivanja u majčino mlijeko. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku lijeka Alunbrig na plodnost u ljudi. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na mužjacima životinja, pokazalo se da Alunbrig može uzrokovati smanjenu plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj ovih nalaza za ljudsku plodnost nije poznat.

Alunbrig malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, potreban je oprez prilikom vožnje ili upravljanja strojevima jer bolesnici mogu iskusiti smetnje vida, omaglicu ili umor dok uzimaju lijek Alunbrig.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (≥ 25%) prijavljene u bolesnika liječenih lijekom Alunbrig u preporučenom režimu doziranja bile su povišeni AST, povišen CPK, hiperglikemija, povišena lipaza, hiperinzulinemija, proljev, povišeni ALT, povišena amilaza, anemija, mučnina, umor, hipofosfatemija, smanjen broj limfocita, kašalj, povišena alkalna fosfataza, osip, povišen APTT, mialgija, glavobolja, hipertenzija, smanjen broj bijelih krvnih stanica, dispneja i povraćanje.

Najčešće ozbiljne nuspojave (≥ 2%) prijavljene u bolesnika liječenih lijekom Alunbrig u preporučenom režimu doziranja, osim događaja vezanih za progresiju neoplazme, bile su upala pluća, pneumonitis, dispneja i pireksija.

Tablični prikaz nuspojava

Podaci opisani u nastavku odražavaju izlaganje lijeku Alunbrig u preporučenom režimu doziranja u trima kliničkim ispitivanjima: ispitivanju faze 3 (ALTA 1L) u bolesnika s uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om koji nisu prethodno liječeni inhibitorom ALK (N = 136), ispitivanju faze 2 (ALTA) u bolesnika s ALK pozitivnim NSCLC-om liječenih lijekom Alunbrig koji su prethodno imali

12

progresiju na krizotinib (N = 110) i ispitivanju faze 1/2 povišenja/proširenja doze u bolesnika s uznapredovalim zloćudnim bolestima (N = 28). U tim ispitivanjima medijan trajanja izloženosti u bolesnika koji su primali Alunbrig u preporučenom režimu doziranja bio je 21,8 mjeseci.

Prijavljene nuspojave prikazane su u Tablici 3 i navedene prema klasifikaciji organskih sustava, preporučenim izrazima i učestalosti. Kategorije učestalosti su vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100

do < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 do < 1/100). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane prema redoslijedu učestalosti.

Tablica 3: Nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih lijekom Alunbrig (prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (CTCAE), verzija 4.03) u režimu doziranja od 180 mg (N = 274)

Klasifikacija organskih sustava	Kategorija učestalosti	Nuspojave† svih stupnjeva	Nuspojave 3. ili 4. stupnja
Infekcije i infestacije	Vrlo često	Upala plućaa,b
	Često		Upala plućaa
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često	Anemija	Smanjen broj limfocita
	Često	Smanjen broj trombocita	Povišen APTT Anemija
	Manje često		Smanjen broj neutrofila
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo često	Hiperglikemija Hiperinzulinemijac Hipofosfatemija Hipomagnezijemija Hiperkalcijemija Hiponatrijemija Hipokalijemija Smanjen apetit
	Često		Hipofosfatemija Hiperglikemija Hiponatrijemija Hipokalijemija Smanjen apetit
Psihijatrijski poremećaji	Često	Nesanica
Poremećaji živčanog sustava	Vrlo često	Glavoboljad
	Često	Poremećaj pamćenja Disgeuzija	Glavoboljad
	Manje često		Omaglica
Poremećaji oka	Vrlo često	Poremećaj vidaf
	Često		Poremećaj vidaf

13

Klasifikacija organskih sustava	Kategorija učestalosti	Nuspojave† svih stupnjeva	Nuspojave 3. ili 4. stupnja
Srčani poremećaji	Često	Bradikardijag Produljeni QT interval u elektrokardiogramu Tahikardijah	Produljeni QT interval u elektrokardiogramu
	Manje često		Bradikardijag
Krvožilni poremećaji	Vrlo često	Hipertenzijai	Hipertenzijai
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Vrlo često	Kašalj Dispnejaj
	Često	Pneumonitisk	Pneumonitisk Dispnejaj
Poremećaji probavnog sustava	Vrlo često	Povišena lipaza Proljev	Povišena lipaza
	Često	Suha usta Dispepsija Flatulencija	Povišena amilaza Mučnina
	Manje često	Pankreatitis	Povraćanje Stomatitism Dispepsija Pankreatitis
Poremećaji jetre i žuči	Vrlo često	Povišeni AST Povišeni ALT
	Često	Povišena laktat dehidrogenaza u krvi	Povišeni ALT Povišeni AST
	Manje često		Hiperbilirubinemija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Vrlo često	Osipn Prurituso
	Često	Suha koža	Osipn
	Manje često		Suha koža Prurituso
Poremećaji mišićno-koštan og sustava i vezivnog tkiva	Vrlo često	Povišen CPK u krvi Mialgijaq Artralgija	Povišen CPK u krvi
	Često	Mišićno-koštana bol u prsištu Bol u udovima
	Manje često		Bol u udovima

14

903732-7182865Klasifikacija organskih sustava Kategorija učestalosti Nuspojave† svih stupnjeva Nuspojave 3. ili 4. stupnja Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo često Povišen kreatinin u krvi Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Umorr Edems Pireksija Često Nesrčana bol u prsištu Nelagoda u prsištu Bol Umorr Manje često Pireksija Edems Nesrčana bol u prsištu Pretrage Često Povišen kolesterol u krvit Gubitak težine Manje često Gubitak težine † Učestalosti za pojmove koje se odnose na nuspojave povezane s promjenama kemijskih i hematoloških laboratorijskih nalaza određene su na temelju učestalosti abnormalnih pomaka u nalazima u odnosu na početne vrijednosti a Uključuje atipičnu upalu pluća, upalu pluća, aspiracijsku upalu pluća, kriptokoknu upalu pluća, infekciju donjih dišnih puteva, virusnu infekciju donjih dišnih puteva, infekciju pluća b Uključuje događaje 5. stupnja c Stupanj nije primjenjiv d Uključuje glavobolju, sinusnu glavobolju, nelagodu u glavi, migrenu, tenzijsku glavobolju e Uključuje paresteziju, perifernu senzornu neuropatiju, disesteziju, hiperesteziju, hipoesteziju, neuralgiju, perifernu neuropatiju, neurotoksičnost, perifernu motornu neuropatiju, polineuropatiju, osjećaj pečenja, postherpetičnu neuralgiju f Uključuje izmijenjenu percepciju dubine vida, kataraktu, stečenu sljepoću za boje, diplopiju, glaukom, povišen intraokularni tlak, makularni edem, fotofobiju, fotopsiju, edem retine, zamagljen vid, smanjenu oštrinu vida, defekt vidnog polja, pogoršanje vida, odvajanje staklovine, leteće mutnine u vidnom polju, amaurosis fugax g Uključuje bradikardiju, sinusnu bradikardiju h Uključuje sinusnu tahikardiju, tahikardiju, atrijsku tahikardiju, povećanu srčanu frekvenciju i Uključuje povišen krvni tlak, dijastoličku hipertenziju, hipertenziju, sistoličku hipertenziju j Uključuje dispneju, dispneju pri naporu k Uključuje intersticijsku plućnu bolest, pneumonitis l Uključuje nelagodu u abdomenu, distenziju abdomena, bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagodu u epigastriju m Uključuje aftozni stomatitis, stomatitis, aftozni ulkus, ulceracije u usnoj šupljini, mjehuriće na usnoj sluznici n Uključuje akneiformni dermatitis, eritem, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni osip, dermatitis, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis, generalizirani eritem, folikularni osip, urtikariju, erupciju lijeka, toksičnu erupciju kože o Uključuje pruritus, alergijski pruritus, generalizirani pruritus, genitalni pruritus, vulvovaginalni pruritus p Uključuje reakcije fotoosjetljivosti, polimorfnu svjetlosnu erupciju, solarni dermatitis q Uključuje mišićno-koštanu bol, mialgiju, spazam mišića, zategnutost mišića, trzanje mišića, mišićno-koštanu nelagodu r Uključuje asteniju, umor s Uključuje edem očnog kapka, edem lica, periferni edem, periorbitalni edem, oticanje lica, generalizirani edem, periferno oticanje, angioedem, oticanje usana, periorbitalno oticanje, oticanje kože, oticanje kapka t Uključuje povišen kolesterol u krvi, hiperkolesterolemiju

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave na plućima

U ispitivanju ALTA 1L 2,9% bolesnika imalo je ILD/pneumonitis bilo kojeg stupnja na početku liječenja (u roku od 8 dana), a 2,2% bolesnika imalo je ILD/pneumonitis 3. - 4. stupnja. Nije bilo smrtnih slučajeva ILD-a/pneumonitisa. Uz to, 3,7% bolesnika imalo je pneumonitis kasnije u liječenju.

U ispitivanju ALTA, 6,4% bolesnika imalo je na početku liječenja nuspojave na plućima nekog stupnja, uključujući IDL/pneumonitis, upalu pluća i dispneju (u roku od 9 dana, medijan vremena do pojave: 2 dana); 2,7% bolesnika imalo je nuspojave na plućima 3-4. stupnja, a 1 bolesnik (0,5%) imao

15

je upalu pluća sa smrtnim ishodom. Zbog nuspojava na plućima 1-2. stupnja, liječenje lijekom Alunbrig je ili prekinuto i zatim nastavljeno ili je doza smanjena. Nuspojave na plućima na početku liječenja također su se javile u ispitivanju povišenja doze u bolesnika (N = 137) (Ispitivanje 101), uključujući tri slučaja sa smrtnim ishodom (hipoksija, akutni respiratorni distres sindrom i upala pluća). Pored toga, 2,3% bolesnika u ispitivanju ALTA imalo je pneumonitis kasnije tijekom liječenja, dok su 2 bolesnika imala pneumonitis 3. stupnja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Starije osobe

Nuspojava na plućima na početku liječenja prijavljena je u 10,1% bolesnika ≥ 65 godina, u usporedbi s 3,1% bolesnika < 65 godina.

Hipertenzija

Hipertenzija je prijavljena u 30% bolesnika liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja od 180 mg, od kojih je 11% imalo hipertenziju 3. stupnja. Doza je zbog hipertenzije smanjena u 1,5% bolesnika na režimu doziranja od 180 mg. Srednji sistolički i dijastolički krvni tlak u svih se bolesnika povisio tijekom vremena (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Bradikardija

Bradikardija je prijavljena u 8,4% bolesnika liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg.

U 8,4% bolesnika na režimu doziranja 180 mg prijavljena je srčana frekvencija niža od 50 otkucaja u minuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Poremećaj vida

Nuspojave poremećaja vida prijavljene su u 14% bolesnika liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Među njima su prijavljene tri nuspojave 3. stupnja (1,1%) uključujući makularni edem i kataraktu.

Doza je zbog poremećaja vida smanjena u dva bolesnika (0,7%) na režimu doziranja od 180 mg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Periferna neuropatija

Nuspojavu periferne neuropatije prijavilo je 20% bolesnika liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Kod trideset i tri posto bolesnika povukle su se sve nuspojave periferne neuropatije. Medijan trajanja periferne neuropatije bio je 6,6 mjeseci, uz maksimalno trajanje od 28,9 mjeseci.

Porast razine kreatin fosfokinaze (CPK)

U ispitivanju ALTA 1L i ALTA, porast razine CPK prijavljen je u 64% bolesnika liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Incidencija porasta razina CPK 3.-4. stupnja bila je 18%. Medijan vremena do pojave porasta razine CPK bio je 28 dana.

Doza je zbog porasta razine CPK smanjena u 10% bolesnika na režimu doziranja od 180 mg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Porast razine enzima gušterače

Porast razina amilaze i lipaze prijavljen je u 47% odnosno 54% bolesnika liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Incidencija porasta razina 3. i 4. stupnja bila je 7,7% za amilazu i 15% za lipazu. Medijan vremena za pojavu porasta razina amilaze i lipaze bio je 16 dana, odnosno 29 dana.

16

Doza je zbog porasta razina lipaze i amilaze smanjena u 4,7%, odnosno 2,9% bolesnika na režimu doziranja od 180 mg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Porast razine jetrenih enzima

Prijavljen je porast razine ALT-a i AST-a u 49% odnosno 68% bolesnika liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Incidencije porasta na razine 3. i 4. stupnja, bile su 4,7% za ALT, odnosno 3,6% za AST.

Doza je zbog porasta ALT-a i AST-a smanjena u 0,7% i 1,1% bolesnika u režimu doziranja od 180 mg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Hiperglikemija

Šezdeset i jedan posto bolesnika imalo je hiperglikemiju. U 6,6% bolesnika javila se hiperglikemija 3. stupnja.

Ni u jednog bolesnika doza nije smanjena zbog hiperglikemije.

Fotoosjetljivost i fotodermatoza

Zbirna analiza podataka iz sedam kliničkih ispitivanja s ukupno 804 bolesnika koji su liječeni lijekom Alunbrig u različitim režimima doziranja, pokazala je da su fotoosjetljivost i fotodermatoza zabilježene u 5,8% bolesnika, a stupanj 3-4 u 0,7% bolesnika. Doza je smanjena u 0,4% bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863590321486900684482268Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema specifičnog antidota za predoziranje lijekom Alunbrig. U slučaju predoziranja, bolesnika je potrebno pažljivo nadzirati zbog nuspojava (vidjeti dio 4.8) i pružiti mu odgovarajuću suportivnu skrb.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01ED04

Mehanizam djelovanja

Brigatinib je inhibitor tirozin kinaze koji cilja ALK, c-ros onkogen 1(ROS1) i receptor inzulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1R). U in vitro i in vivo testovima brigatinib je inhibirao autofosforilaciju ALK i ALK-posredovanu fosforilaciju signalnog proteina STAT3 nizvodne kaskade.

Brigatinib je inhibirao in vitro proliferaciju staničnih linija koje eksprimiraju fuzijske proteine EML4-ALK i NPM-ALK i pokazao o dozi ovisnu inhibiciju rasta EML4-ALK-pozitivnog NSCLC ksenografta u miševa. Brigatinib je inhibirao, in vitro i in vivo, vijabilnost stanica koje eksprimiraju mutirane oblike EML4-ALK povezane s rezistencijom na inhibitore ALK, uključujući G1202R i L1196M.

17

Srčana elektrofiziologija

U Ispitivanju 101, potencijal lijeka Alunbrig za produljenje QT intervala procijenjen je u

123 bolesnika s uznapredovalim zloćudnim bolestima nakon primjene doza brigatiniba od 30 mg do 240 mg jedanput dnevno. Maksimalna prosječna promjena QTcF (QT korigiran metodom Fridericia) u odnosu na početnu vrijednost bila je manja od 10 msek. Analiza QT intervala u odnosu na izloženost nije ukazala na produljenje QTc intervala ovisno o koncentraciji.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

ALTA 1L

Sigurnost i djelotvornost lijeka Alunbrig procijenjena je u randomiziranom (1:1), otvorenom, multicentričnom ispitivanju (ALTA 1L) u 275 odraslih bolesnika s uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om koji nisu prethodno primili liječenje usmjereno na ALK. Uključni kriteriji dozvolili su uključenje bolesnika s dokumentiranim preuređenjem (rearrangement) gena za ALK-a temeljem testiranja prema lokalnom standardu skrbi i ECOG funkcionalnog statusa 0 - 2. Bolesnici su mogli prethodno biti liječeni jednim režimom kemoterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest. Neurološki stabilni bolesnici s liječenim ili neliječenim metastazama u središnjem živčanom sustavu (CNS), uključujući leptomeningealne metastaze, mogli su sudjelovati u ispitivanju. Bolesnici s anamnezom intersticijske plućne bolesti, pneumonitisa povezanog s lijekom ili pneumonitisa zbog zračenja bili su isključeni.

Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali Alunbrig 180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno (N = 137) ili krizotiniba 250 mg peroralno dvaput dnevno (N = 138). Randomizacija je stratificirana po metastazama na mozgu (prisutne, odsutne) i prethodnom režimu kemoterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest (da, ne).

Bolesnicima u skupini liječenoj krizotinibom, kod kojih je došlo do progresije bolesti, ponuđen je prijelaz u skupinu liječenu lijekom Alunbrig. Od 121 bolesnika koji su randomizirani u skupinu koja je primala krizotinib i prekinuli su liječenje u ispitivanju do konačne analize, 99 (82%) bolesnika primilo je naknadne inhibitore ALK tirozin kinaze. Osamdeset (66%) bolesnika koji su randomizirani u skupinu koja je primala krizotinib primilo je naknadno liječenje Alunbrigom, uključujući 65 (54%) bolesnika koji su prešli u drugu skupinu tijekom ispitivanja.

Glavna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema Kriterijima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST v1.1) prema procjeni Zaslijepljenog nezavisnog povjerenstva za ocjenu (engl. Blinded Independent Review Committee, BIRC). Dodatne mjere ishoda prema procjeni BIRC-a uključuju potvrđenu stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), vrijeme do postizanja odgovora, stopu kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR), intrakranijski ORR, intrakranijski PFS i intrakranijski DOR. Ishodi koje je procijenio ispitivač uključuju PFS i ukupno preživljenje.

Početne demografske karakteristike te karakteristike bolesti u ispitivanju ALTA 1L bile su medijan dobi od 59 godina (raspon od 27 do 89; 32% u dobi od 65 i više), 59% bijelaca i 39% azijata, 55% žena, 39% ECOG PS 0 i 56% ECOG PS 1, 58% nikada pušača, 93% 4. stadij bolesti, 96% histološki adenokarcinom, 30% metastaze u CNS-u na početku liječenja, 14% prethodna radioterapija mozga i 27% prethodna kemoterapija. Najčešća mjesta ekstratorakalnih metastaza uključuju mozak (30% bolesnika), kosti (31% bolesnika) i jetru (20% bolesnika). Medijan relativnog intenziteta doze bio je 97% za Alunbrig i 99% za krizotinib.

2029206370900684161152U primarnoj analizi provedenoj nakon medijana trajanja praćenja od 11 mjeseci u skupini koja je dobivala Alunbrig, u ispitivanju ALTA 1L postignuta je primarna mjera ishoda, odnosno statistički značajno poboljšanje PFS-a prema ocjeni BIRC-a.

18

Protokolom određena interim analiza s graničnim datumom 28. lipnja 2019. provedena je uz medijan trajanja praćenja od 24,9 mjeseci u skupini liječenoj lijekom Alunbrig. Medijan PFS-a prema ocjeni BIRC-a u ITT populaciji bio je 24 mjeseca u skupini liječenoj Alunbrigom i 11 mjeseci u skupini liječenoj krizotinibom (HR = 0,49 [95% CI (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

U nastavku su prikazani rezultati konačne analize određene protokolom s datumom posljednjeg kontakta posljednjeg bolesnika 29. siječnja 2021. provedene s medijanom trajanja praćenja od 40,4 mjeseca u skupini liječenoj lijekom Alunbrig.

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju ALTA IL (ITT populacija)

903732-4656476Parametri djelotvornosti Alunbrig N = 137 Crizotinib N = 138 Medijan trajanja praćenja (mjeseci) a 40,4 (raspon: 0,0 – 52,4) 15,2 (raspon: 0,1 – 51,7) Primarni parametri djelotvornosti PFS (BIRC) Broj bolesnika koji su doživjeli događaje, n (%) 73 (53,3%) 93 (67,4%) Progresivna bolest, n (%) 66 (48,2%)b 88(63,8%)c Smrt, n (%) 7 (5,1%) 5 (3,6%) Medijan (u mjesecima) (95% CI) 24,0 (18,5; 43,2) 11,1 (9,1; 13,0) Omjer rizika (95% CI) 0,48 (0,35; 0,66) P-vrijednost testa log-rangd < 0,0001 Sekundarni parametri djelotvornosti Potvrđena stopa objektivnog odgovora (BIRC) Ispitanici, n (%) (95% CI) 102 (74,5%) (66,3; 81,5) 86 (62,3%) (53,7; 70,4) p-vrijednostd,e 0,0330 Potpuni odgovor,% 24,1% 13,0% Djelomični odgovor,% 50,4% 49,3% Trajanje potvrđenog odgovora (BIRC) Medijan (mjeseci) (95% CI) 33,2 (22,1; NP) 13,8 (10,4; 22,1) Ukupno preživljenjef Broj događaja, n (%) 41 (29,9%) 51 (37,0%) Medijan (u mjesecima) (95% CI) NP (NP, NP) NP (NP, NP) Omjer hazarda (95% CI) 0,81 (0,53; 1,22) P-vrijednost testa log-rangd 0,3311 Ukupno preživljenje u 36 mjeseci 70,7% 67,5% BIRC = Zaslijepljeno nezavisno povjerenstvo za procjenu; NP = Ne može se procijeniti; CI = Interval pouzdanosti Rezultati u ovoj tablici predstavljaju konačnu analizu djelotvornosti sa zadnjim kontaktom zadnjeg bolesnika 29. siječnja 2021.

a trajanje praćenja tijekom cijelog ispitivanja

b uključuje 3 bolesnika s palijativnom radioterapijom mozga c uključuje 9 bolesnika s palijativnom radioterapijom mozga

d Stratificirano na temelju prisutnosti metastaza iCNS na početku liječenja i prethodne kemoterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest za test log-rang i Cochran-Mantel-Haenszel

e za test Cochran-Mantel-Haenszel

f Bolesnicima u skupini liječenih krizotinibom kod kojih je došlo do progresije bolesti ponuđen je prelazak na liječenje Alunbrigom.

19

900429321537Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti prema BIRC-u u ispitivanju ALTA 1L

Rezultati na ovoj slici temelje se na konačnoj analizi djelotvornosti sa zadnjim kontaktom zadnjeg bolesnika 29. siječnja 2021.

BIRC-ova procjena intrakranijske djelotvornosti prema kriterijima RECIST v1.1 u bolesnika s bilo kakvim metastazama na mozgu i bolesnika s mjerljivim metastazama na mozgu (≥ 10 mm u najduljem promjeru) na početku liječenja sažeta je u tablici 5.

20

Tablica 5: BIRC-ova procjena intrakranijske djelotvornosti u bolesnika u ispitivanju ALTA 1L

903732-5304889Parametri djelotvornosti Bolesnici s mjerljivim metastazama na mozgu na početku liječenja Alunbrig N = 18 Krizotinib N = 23 Potvrđena intrakranijska stopa objektivnog odgovora Ispitanici, n (%) (95% CI) 14 (77,8%) (52,4; 93,6) 6 (26,1%) (10,2; 48,4) p-vrijednosta, b 0,0014 Potpuni odgovor % 27,8% 0,0% Djelomični odgovor % 50,0% 26,1% Trajanje potvrđenog intrakranijskog odgovoraa, b Medijan (mjeseci) (95% CI) 27,9 (5,7; NP) 9,2 (3,9; NP) Bolesnici s bilo kakvim metastazama na mozgu na početku liječenja Alunbrig N = 47 Krizotinib N = 49 Potvrđena intrakranijska stopa objektivnog odgovora Ispitanici, n (%) (95% CI) 31 (66,0%) (50,7; 79,1) 7 (14,3%) (5,9; 27,2) p-vrijednosta, b < 0,0001 Potpuni odgovor (%) 44,7% 2,0% Djelomični odgovor (%) 21,3% 12,2% Trajanje potvrđenog intrakranijskog odgovorac Medijan (mjeseci) (95% CI) 27,1 (16,9; 42,8) 9,2 (3,9; NP) Intrakranijski PFSd Broj bolesnika koji su doživjeli događaje, n (%) 27 (57,4%) 35 (71,4%) Progresivna bolest, n (%) 27 (57,4%)e 32 (65,3%)f Smrt, n (%) 0 (0,0%) 3 (6,1%) Medijan (u mjesecima) (95% CI) 24,0 (12,9; 30,8) 5,5 (3,7; 7,5) Omjer hazarda (95% CI) 0,29 (0,17; 0,51) p-vrijednost testa log-ranga < 0,0001 CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se procijeniti

Rezultati u tablici temelje se na konačnoj analizi djelotvornosti sa zadnjim kontaktom zadnjeg bolesnika 29. siječnja 2021.

a Stratificirano na temelju postojanja prethodne kemoterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest za test log-rang i Cochran-Mantel-Haenszel

b za test Cochran-Mantel-Haenszel

c mjereno od datuma prvog potvrđenog intrakranijskog odgovora do datuma progresije intrakranijske bolesti (nove intrakranijske lezije, rast u promjeru intrakranijske ciljne lezije ≥ 20% od najniže vrijednosti ili jednoznačno utvrđena progresija intrakranijskih ne-ciljnih lezija) ili smrtni ishod ili cenzura

d mjereno od datuma randomizacije do datuma progresije intrakranijske bolesti (nove intrakranijske lezije, rast u promjeru intrakranijske ciljne lezije ≥ 20% od najniže vrijednosti ili jednoznačno utvrđena progresija intrakranijskih ne-ciljnih lezija) ili smrtni ishod ili cenzura.

e uključuje 1 bolesnika s palijativnom radioterapijom mozga f uključuje 3 bolesnika s palijativnom radioterapijom mozga

ALTA

Sigurnost i djelotvornost lijeka Alunbrig procijenjena je u randomiziranom (1:1), otvorenom, multicentričnom ispitivanju (ALTA) u 222 odrasla bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim ALK-pozitivnim NSCLC-om koji je progredirao uz krizotinib. Uključni kriteriji dozvolili su uključenje bolesnika s dokumentiranim mutacijama preslagivanja ALKa temeljem validiranog testa, ECOG funkcionalnog statusa 0-2, i prethodno liječenih kemoterapijom. Dodatno, uključeni su bolesnici s metastazama u središnjem živčanom sustavu (CNS), pod uvjetom da su bili neurološki stabilni i nisu trebali povećanu dozu kortikosteroida. Bolesnici s anamnezom intersticijske plućne bolesti ili pneumonitisa povezanog s lijekom su bili isključeni.

21

Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali Alunbrig 90 mg jedanput dnevno (režim doziranja 90 mg, N = 112) ili 180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno (režim doziranja 180 mg, N = 110). Medijan trajanja praćenja bio je 22,9 mjeseci. Randomizacija je stratificirana po metastazama na mozgu (prisutne, odsutne) i najboljem prethodnom odgovoru na liječenje krizotinibom (kompletan ili djelomičan odgovor, bilo koji drugi odgovor/nepoznato).

Glavna mjera ishoda bila je potvrđena stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema Kriterijima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST v1.1) prema procjeni ispitivača. Dodatne mjere ishoda uključivale su potvrđenu ORR prema ocjeni Neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (engl. Independent Review Committee, IRC); vrijeme do odgovora; preživljenje bez progresije bolesti (engl. progresion free survival, PFS); trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR); ukupno preživljenje; i intrakranijski ORR i intrakranijski DOR, prema procjeni IRC-a.

Početne demografske karakteristike te karakteristike bolesti u ispitivanju ALTA bile su medijan dobi od 54 godine (raspon od 18 do 82; 23% u dobi od 65 i više), 67% bijelaca i 31% azijata, 57% žena, 36% ECOG PS 0 i 57% ECOG PS 1, 7% ECOG PS2, 60% nikada pušača, 35% bivših pušača, 5% trenutnih pušača, 98% 4. stadij, 97% adenokarcinom i 74% prethodna kemoterapija. Najčešća mjesta ekstratorakalnih metastaza uključuju 69% mozak (od kojih je 62% prethodno imalo zračenje mozga), 39% kosti i 26% jetru.

Rezultati djelotvornosti iz analize ispitivanja ALTA sažeto su prikazani u Tablici 6, a Kaplan -Meierova krivulja za PFS prema procjeni ispitivača prikazana je na Slici 2.

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju ALTA (ITT populacija)

903732-3487168Parametar djelotvornosti Procjena ispitivača Procjena IRC-a režim od 90 mg* N = 112 režim od 180 mg† N = 110 režim od 90 mg* N = 112 režim od 180 mg† N = 110 Stopa objektivnog odgovora (%) 46% 56% 51% 56% CI‡ (35, 57) (45, 67) (41, 61) (47, 66) Vrijeme do odgovora Medijan (mjeseci) 1,8 1,9 1,8 1,9 Trajanje odgovora Medijan (mjeseci) 12,0 13,8 16,4 15,7 95% CI (9,2; 17,7) (10,2; 19,3) (7,4; 24,9) (12,8; 21,8) Preživljenje bez progresije bolesti Medijan (mjeseci) 9,2 15,6 9,2 16,7 95% CI (7,4; 11,1) (11,1; 21) (7,4; 12,8) (11,6; 21,4) Ukupno preživljenje Medijan (mjeseci) 29,5 34,1 Nije primjenjivo Nije primjenjivo 95% CI (18,2; NP) (27,7; NP) Nije primjenjivo Nije primjenjivo Vjerojatnost preživljenja 12 mjeseci (%) 70,3% 80,1% Nije primjenjivo Nije primjenjivo CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se procijeniti; *režim 90 mg jedanput dnevno

†180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno

‡Interval pouzdanosti za ORR prema procjeni ispitivača je 97,5% a za ORR prema procjeni IRC-a je 95%

22

900428321537Slika 2: Preživljenje bez progresije prema procjeni ispitivača: ITT populacija po liječenoj skupni (ALTA)

Skraćenice: ITT = populacija predviđena za liječenje (engl. intent to treat)

Napomena: Preživljenje bez progresije bolesti definirano je kao vrijeme od početka liječenja do datuma u kojem je prvi put dokazana progresija bolesti ili je došlo do fatalnog ishoda, što god nastupi ranije.

*režim 90 mg jedanput dnevno

†180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno

Procjene IRC-a za intrakranijski ORR i trajanje intrakranijskog odgovora u bolesnika u ispitivanju ALTA, s mjerljivim metastazama na mozgu (≥ 10 mm na najduljem promjeru) na početku liječenja sažeto su prikazane u Tablici 7.

Tablica 7: Intrakranijska djelotvornost u bolesnika s mjerljivim metastazama na početku liječenja u ispitivanju ALTA

903732-2359670Parametar djelotvornosti prema procjeni IRC-a Bolesnici s mjerljivim metastazama na mozgu na početku liječenja režim od 90 mg* (N = 26) režim od 180 mg† (N = 18) Intrakranijska stopa objektivnog odgovora (%) 50% 67% 95% CI (30, 70) (41, 87) Stopa kontrole intrakranijske bolesti (%) 85% 83% 95% CI (65, 96) (59, 96) Trajanje intrakranijskog odgovora‡, Medijan (mjeseci) 9,4 16,6 95% CI (3,7; 24,9) (3,7; NP) %CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se procijeniti *režim 90 mg jedanput dnevno

†180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno

‡Događaji uključuju progresiju intrakranijske bolesti (nove lezije, rast promjera intrakranijske ciljne lezije ≥ 20% od najniže vrijednosti, ili jednoznačno utvrđenu progresiju intrakranijskih ne-ciljnih lezija) ili smrtni ishod.

U bolesnika s bilo kakvim metastazama na početku liječenja stopa kontrole intrakranijske bolesti bila je 77,8% (95% CI 67,2-86,3) u skupini liječenoj s 90 mg (N = 81) i 85,1% (95% CI 75-92,3) u skupini s 180 mg (N = 74).

Ispitivanje 101

U zasebnom ispitivanju određivanja doze, 25 bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om sa progresijom na krizotinibu, primalo je 180 mg lijeka Alunbrig jedanput dnevno uz uvodni režim 7-dnevnog uzimanja 90 mg jedanput dnevno. Među njima, 19 bolesnika imalo je potvrđenu stopu objektivnog odgovora prema procjeni ispitivača (76%; 95% CI: 55; 91) a medijan trajanja odgovora među tih 19

23

ispitanika s odgovorom prema KM procjeni bio je 26,1 mjesec (95% CI: 7,9; 26,1). KM medijan

PFS-a bio je 16,3 mjeseca (95% CI: 9,2; NP), a 12 -mjesečna vjerojatnost ukupnog preživljenja bila je 84,0% (95% CI: 62,8; 93,7).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Alunbrig u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje karcinoma pluća (karcinoma malih stanica i nemalih stanica) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

U Ispitivanju 101, nakon peroralne primjene jedne doze brigatiniba (30-240 mg) u bolesnika, medijan vremena do postizanja vršne koncentracije (Tmax) bio je 1-4 sati od primjene. Nakon jednokratne doze i u stanju dinamičke ravnoteže, sistemska izloženost bila je proporcionalna dozi u rasponu od

60-240 mg jedanput dnevno. Umjerena akumulacija lijeka zabilježena je nakon opetovane primjene (akumulacijski omjer geometrijskih sredina: 1,9 do 2,4). Geometrijska sredina Cmax brigatiniba u stanju dinamičke ravnoteže u dozama od 90 mg i 180 mg jedanput dnevno bila je 552, odnosno 1452 ng/ml, a pripadajući AUC0-t bio je 8165, odnosno 20 276 h∙ng/ml. Brigatinib je supstrat transportnih proteina P-gp i BCRP.

U zdravih ispitanika, obrok s visokim udjelom masti, u usporedbi s primjenom natašte, umanjiio je Cmax brigatiniba za 13% bez utjecaja na AUC. Brigatinib se može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Brigatinib se umjereno vezivao (91%) za proteine u ljudskoj plazmi, a vezivanje nije ovisilo o koncentraciji. Omjer koncentracije u krvi i plazmi iznosi 0,69. U bolesnika kojima je davano 180 mg brigatiniba jedanput dnevno, geometrijska sredina prividnog volumena distribucije (Vz/F) brigatiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 307 l, ukazujući na umjerenu distribuciju u tkiva.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se brigatinib prvenstveno metabolizira putem CYP2C8 i CYP3A4, a u puno manjoj mjeri putem CYP3A5.

Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 180 mg [14C]brigatiniba zdravim ispitanicima,

N-demetilacija i konjugacija s cisteinom bile su dva glavna puta metaboličkog klirensa. Putem urina i fecesa zajedno, izlučeno je 48%, 27% i 9,1% radioaktivne doze u obliku nepromijenjenog brigatiniba, N-desmetilbrigatiniba (AP26123), odnosno konjugata brigatiniba s cisteinom. Nepromijenjeni brigatinib bio je glavni cirkulirajući radioaktivni sastojak (92%) zajedno sa AP26123 (3,5%), primarnim metabolitom također opaženim in vitro. U bolesnika u stanju dinamičke ravnoteže, AUC AP26123 u plazmi iznosio je < 10% izloženosti brigatinibu. U in vitro testovima kinaze i kulture stanica, metabolit AP26123 inhibirao je ALK uz približno trostruko nižu potentnost nego brigatinib.

Eliminacija

U bolesnika kojima je davano 180 mg brigatiniba jedanput dnevno, geometrijska sredina prividnog peroralnog klirensa (CL/F) brigatiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 8,9 l/h, a medijan poluvijeka eliminacije iz plazme iznosio je 24 sati.

Primarni put izlučivanja brigatiniba je putem fecesa. U šest zdravih muških ispitanika koji su dobili jednokratnu peroralnu dozu od 180 mg [14C]brigatiniba, 65% primijenjene doze izlučilo se u fecesu, a 25% primijenjene doze izlučilo se urinom. Nepromijenjeni brigatinib predstavljao je 41% i 86% ukupne radioaktivnosti u fecesu, odnosno urinu, a ostatak su bili metaboliti.

24

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Farmakokinetika brigatiniba karakterizirana je u zdravih ispitanika s normalnom funkcijom jetre (N = 9) i bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A, N = 6), umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B, N = 6) ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C, N = 6). Farmakokinetika brigatiniba slična je između zdravih ispitanika s normalnom funkcijom jetre, i bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetre.

AUC0 -INF za nevezani lijek bio je 37% viši u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) u usporedbi sa zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Na temelju rezultata populacijske farmakokinetičke analize, farmakokinetika brigatiniba slična je u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR ≥ 30 ml/min). U farmakokinetičkom ispitivanju, AUC0 -INF za nevezani lijek bio je 94% viši u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min, N = 6) u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8) (vidjeti dio 4.2).

Rasa i spol

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da rasa i spol nisu imali utjecaja na farmakokinetiku brigatiniba.

Dob, tjelesna težina i koncentracije albumina

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da tjelesna težina, dob i koncentracija albumina nisu imali klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku brigatiniba.

Ispitivanja sigurnosne farmakologije brigatiniba identificirala su potencijal za učinke na pluća (promijenjena brzina disanja, kod 1-2 puta Cmax u ljudi), učinke na kardiovaskularni sustav (promijenjena srčana frekvencija i krvni tlak; kod 0,5 puta Cmax u ljudi) i učinke na bubrege (smanjena funkcija bubrega; kod 1-2,5 puta Cmax u ljudi), ali nisu ukazala na nikakav potencijal za produljenje QT intervala niti učinke na neurološku funkciju.

Nuspojave opažene u životinja pri razinama izloženosti sličnima kliničkim izloženostima s mogućom povezanosti s kliničkom uporabom bile su sljedeće: gastrointestinalni sustav, koštana srž, oči, testisi, jetra, bubrezi, kost i srce. Ovi učinci općenito su bili reverzibilni za vrijeme razdoblja oporavka bez primjene doze; ipak, učinci na oči i testise bili su značajne iznimke zbog nedostatka oporavka.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze, opažene su promjene na plućima (pjenasti alveolarni makrofagi) u majmuna pri izloženosti ≥ 0,2 puta AUC u ljudi; međutim, one su bile minimalne i slične onima prijavljenima kao osnovni nalaz u neliječenih majmuna pa nema kliničkih dokaza o respiratornom distresu u ovih majmuna.

Ispitivanja kancerogenosti s brigatinibom nisu provedena.

Brigatinib nije bio mutagen in vitro u bakterijskom testu reverzne mutacije (Ames) ili testovima kromosomskih aberacija u stanicama sisavaca, ali je blago povisio broj mikronukleusa u mikronukleusnom testu koštane srži štakora. Mehanizam indukcije mikronukleusa bio je abnormalna segregacija kromosoma (aneugenost), a ne klastogeni učinak na kromosome. Ovaj je učinak opažen na približno pet puta većoj izloženosti od one u ljudi pri dnevnoj dozi od 180 mg jedanput dnevno.

25

Brigatinib može smanjiti plodnost mužjaka. U ispitivanju ponovljenih doza na životinjama, opažena je testikularna toksičnost. U štakora, nalazi su uključivali nižu težinu testisa, sjemenih vrećica i prostate, te degeneraciju kanala testisa; ti učinci nisu bili reverzibilni tijekom razdoblja oporavka. U majmuna, nalazi su uključivali smanjenu veličinu testisa zajedno s mikroskopskim dokazom postojanja hipospermatogeneze; ti su učinci bili reverzibilni tijekom razdoblja oporavka. Ukupno, ti učinci na reproduktivne organe mužjaka štakora i majmuna javljali su se pri izloženostima ≥ 0,2 - puta od

AUC-a opaženog u bolesnika na dozi od 180 mg jedanput dnevno. U općim toksikološkim ispitivanjima nisu opaženi vidljivi štetni učinci na reproduktivne organe ženki štakora i majmuna.

U ispitivanju embriofetalnog razvoja, u kojemu su na skotnim ženkama štakora primjenjivane dnevne doze brigatiniba za vrijeme organogeneze, opažene su anomalije kostura povezano s dozom, pri dozama približno 0,7 puta nižim od ljudske izloženosti na temelju AUC -u pri dnevnoj dozi od 180 mg jedanput dnevno. Nalazi su uključivali smrtnost embrija, smanjen rast fetusa i promjene kostura.

Jezgra tablete Laktoza hidrat

Mikrokristalična celuloza Natrijev škroboglikolat, vrsta A

Silicijev dioksid, koloidni, hidrofobni Magnezijev stearat

Ovojnica tablete Talk

Makrogol Poli(vinilni alkohol) Titanijev dioksid

Nije primjenjivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Alunbrig 30 mg filmom obložene tablete

Bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) okruglog širokog otvora s dvodijelnim polipropilenskim navojnim sigurnosnim zatvaračem za djecu s indukcijski zavarenom zaštitnom folijom, sadržavaju

60 ili 120 filmom obloženih tableta zajedno sa HDPE spremnikom koji sadrži molekularno sito kao sredstvo za sušenje.

Prozirni blister od termoformabilnog poliklorotrifluoroetilena (PCTFE) s toplinski zalijepljenom višeslojnom pokrovnom folijom u kutiji koja sadrži 28, 56 ili 112 filmom obloženih tableta.

26

Alunbrig 90 mg filmom obložene tablete

Bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) okruglog širokog otvora s dvodijelnim polipropilenskim navojnim sigurnosnim zatvaračem za djecu s indukcijski zavarenom zaštitnom folijom, sadržavaju 7 ili 30 filmom obloženih tableta zajedno sa HDPE spremnikom koji sadrži molekularno sito kao sredstvo za sušenje.

Prozirni blister od termoformabilnog poliklorotrifluoroetilena (PCTFE) s toplinski zalijepljenom višeslojnom pokrovnom folijom u kutiji koja sadrži 7 ili 28 filmom obloženih tableta.

Alunbrig 180 mg filmom obložene tablete

Bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) okruglog širokog otvora s dvodijelnim polipropilenskim navojnim sigurnosnim zatvaračem za djecu s indukcijski zavarenom zaštitnom folijom, sadržavaju

30 filmom obloženih tableta zajedno sa HDPE spremnikom koji sadrži molekularno sito kao sredstvo za sušenje.

Prozirni blister od termoformabilnog poliklorotrifluoroetilena (PCTFE) s toplinski zalijepljenom višeslojnom pokrovnom folijom u kutiji koja sadrži 28 filmom obloženih tableta.

Početno pakiranje Alunbrig 90 mg i 180 mg obložene tablete

Svako pakiranje se sastoji od vanjske kutije s dvije unutarnje kutije koje sadrže:

· Alunbrig 90 mg obložene tablete

1 prozirni blister od termoformabilnog poliklorotrifluoroetilena (PCTFE) s toplinski zalijepljenom višeslojnom pokrovnom folijom u kutiji koja sadrži 7 filmom obloženih tableta.

· Alunbrig 180 mg obložene tablete

3 prozirna blistera od termoformabilnog poliklorotrifluoroetilena (PCTFE) s toplinski zalijepljenom višeslojnom pokrovnom folijom u kutiji koja sadrži 21 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Bolesnike treba savjetovati da spremnik sa sredstvom za sušenje čuvaju u bočici i da ga ne progutaju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Alunbrig sadrži djelatnu tvar brigatinib, vrstu lijeka protiv raka koji pripada u skupinu inhibitora kinaze. Alunbrig se koristi za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim stadijima raka pluća koji se naziva rakom pluća nemalih stanica. Daje se bolesnicima čiji je rak pluća povezan s izmijenjenim oblikom gena zvanog kinaza anaplastičnog limfoma (ALK).

Kako djeluje Alunbrig

Izmijenjeni gen proizvodi protein kinazu koji potiče rast stanica raka. Alunbrig blokira djelovanje tog proteina i tako usporava rast i širenje raka.

Nemojte uzimati Alunbrig

· ako ste alergični na brigatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Alunbrig ili za vrijeme liječenja ako imate:

· probleme s plućima ili disanjem

Problemi s plućima, neki od njih teški, češći su unutar prvih 7 dana liječenja. Simptomi mogu biti slični simptomima raka pluća. Obavijestite svog liječnika ako se jave novi ili pogoršani simptomi uključujući nelagodu prilikom disanja, nedostatak zraka, bol u prsnom košu, kašalj i vrućicu.

· visoki krvni tlak

· usporene otkucaje srca (bradikardija)

· smetnje vida

· Obavijestite svog liječnika o bilo kakvim smetnjama vida koje se jave tijekom liječenja, poput bljeskova, zamućenja vida ili osjetljivosti na svjetlo

· probleme s mišićima

Prijavite liječniku svaku neobjašnjivu bol u mišićima, osjetljivost ili slabost.

· probleme s gušteračom

Recite svom liječniku ako imate bol u gornjem dijelu trbuha, uključujući bol u trbuhu koja se pojačava kada jedete i koja se može širiti u leđa, ako gubite na tjelesnoj težini ili imate mučnine.

· probleme s jetrom

Recite svom liječniku ako imate bol desno od želuca, žutilo kože ili bjeloočnica ili tamnu mokraću.

· povišeni šećer u krvi

· osjetljivost na sunčevo svjetlo

Ograničite vrijeme boravka na suncu tijekom liječenja i najmanje 5 dana nakon zadnje doze. Kada ste na suncu, nosite šešir, zaštitnu odjeću, kremu za sunčanje širokog spektra koja štiti od ultraljubičastih zraka A (UVA)/ ultraljubičastih zraka B (UVB zraka) i balzam za usne sa zaštitnim faktorom (SPF) od 30 ili više. To će pomoći u zaštiti od mogućih opeklina od sunca.

Obavijestite svog liječnika ako imate probleme s bubrezima ili ste na dijalizi. Simptomi problema s bubrezima mogu uključivati mučninu, promjene u volumenu ili učestalosti mokrenja, odstupanja u krvnim nalazima (vidjeti dio 4).

Vaš liječnik će možda trebati prilagoditi liječenje ili ga privremeno ili trajno prekinuti. Pogledajte također početak dijela 4.

Djeca i adolescenti

Alunbrig nije ispitan u djece ili adolescenata. Liječenje lijekom Alunbrig se ne preporučuje u osoba mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Alunbrig

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Sljedeći lijekovi mogu utjecati na Alunbrig ili Alunbrig može utjecati na njih:

· ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol: lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija

· indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir: lijekovi za liječenje HIV infekcije

· klaritromicin, telitromicin, troleandomicin: lijekovi za liječenje bakterijskih infekcija

· nefazodon: lijek za liječenje depresije

· gospina trava: biljni lijek za liječenje depresije

· karbamazepin: lijek za liječenje epilepsije, euforičnih/depresivnih stanja i određenih bolnih stanja

· fenobarbital, fenitoin: lijekovi za liječenje epilepsije

· rifabutin, rifampicin: lijekovi za liječenje tuberkuloze ili određenih drugih infekcija

· digoksin: lijek za liječenje problema sa srcem

· dabigatran: lijek za sprečavanje zgrušavanja krvi

· kolhicin: lijek za liječenje napadaja gihta

· pravastatin, rosuvastatin: lijekovi za snižavanje povišenih razina kolesterola

· metotreksat: lijek za liječenje teške upale zglobova, raka i kožne bolesti psorijaze

· sulfasalazin: lijek za liječenje teške upale crijeva i reumatske upale zglobova

· efavirenz, etravirin: lijekovi za liječenje HIV infekcije

· modafinil: lijek za liječenje narkolepsije

· bosentan: lijek za liječenje plućne hipertenzije

· nafcilin: lijek za liječenje bakterijskih infekcija

· alfentanil, fentanil: lijekovi za ublažavanje bola

· kinidin: lijek za liječenje nepravilnog srčanog ritma

· ciklosporin, sirolimus, takrolimus: lijekovi za potiskivanje imunološkog sustava

Alunbrig s hranom i pićem

Za vrijeme liječenja izbjegavajte sve proizvode s grejpom jer oni mogu izmijeniti količinu brigatiniba u tijelu.

Trudnoća

Alunbrig se ne preporučuje tijekom trudnoće osim ako je korist od liječenja veća od rizika za bebu. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, razgovarajte sa svojim liječnikom o rizicima uzimanja lijeka Alunbrig tijekom trudnoće.

Ženama reproduktivne dobi koje se liječe lijekom Alunbrig se ne preporučuje trudnoća. Tijekom liječenja i 4 mjeseca nakon prestanka uzimanja lijeka Alunbrig nužno je koristiti učinkovitu nehormonsku kontracepciju. Posavjetujte se sa svojim liječnikom o metodama kontrole začeća koje su najbolje za Vas.

Dojenje

Ne smijete dojiti za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig. Nije poznato izlučuje li se brigatinib u majčino mlijeko i može li potencijalno naškoditi bebi.

Plodnost

Muškarcima koji primaju Alunbrig savjetuje se da ne začinju dijete tijekom liječenja i da koriste učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja i 3 mjeseca nakon prestanka liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Alunbrig može uzrokovati smetnje vida, omaglicu ili umor. Ne smijete voziti ili koristiti strojeve ako se jave takvi znakovi za vrijeme liječenja.

Alunbrig sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Alunbrig sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po jednoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je

Jedna tableta od 90 mg jedanput dnevno tijekom prvih 7 dana; zatim jedna tableta od 180 mg jedanput dnevno.

Ne smijete mijenjati dozu bez savjetovanja sa liječnikom. Vaš liječnik može prilagoditi dozu prema Vašim potrebama, a to može zahtijevati uporabu tablete od 30 mg kako bi se postigla nova, preporučena doza.

Početno pakiranje

Na početku Vašeg liječenja lijekom Alunbrig, liječnik Vam može propisati početno pakiranje. Kako bi Vam se pomoglo početi liječenje, svako početno pakiranje sastoji se od vanjskog pakiranja s dva unutarnja pakiranja koja sadrže

· 7 Alunbrig filmom obloženih tableta od 90 mg

· 21 Alunbrig filmom obloženu tabletu od 180 mg Potrebna doza otisnuta je na početnom pakiranju.

Način uporabe

· Alunbrig uzimajte jedanput dnevno, uvijek u isto vrijeme.

· Tablete progutajte cijele, s čašom vode. Nemojte drobiti ili otapati tablete.

· Tablete možete uzeti s hranom ili bez nje.

· Ako povratite nakon uzimanja lijeka Alunbrig, nemojte uzeti dodatne tablete prije sljedeće planirane doze.

Nemojte progutati spremnik sa sredstvom za sušenje koji se nalazi u boci.

Ako uzmete više Alunbriga nego što ste trebali

Odmah obavijestite liječnika ili ljekarnika ako ste uzeli više tableta nego što je preporučeno.

Ako ste zaboravili uzeti Alunbrig

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Svoju sljedeću dozu uzmite u redovno vrijeme.

Ako prestanete uzimati Alunbrig

Ne smijete prestati uzimati Alunbrig prije savjetovanja sa liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· visoki krvni tlak

Obavijestite svog liječnika ako dobijete glavobolje, omaglicu, zamagljen vid, bol u prsnom košu ili nedostatak zraka.

· problemi s vidom

Obavijestite svog liječnika ako osjetite bilo kakve smetnje vida, poput bljeskova, zamagljenog vida ili vam smeta svjetlost. Vaš liječnik može prekinuti liječenje lijekom Alunbrig i uputiti vas oftlamologu.

· povišena razina kreatin fosfokinaze u nalazima krvi – može ukazivati na oštećenje mišića, kao što je srčani. Obavijestite svoj liječnika ako osjetite bilo kakav neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost ili slabost.

· povišene razine amilaze ili lipaze u nalazima krvi – mogu ukazivati na upalu gušterače Obavijestite svog liječnika ako imate bol u gornjem dijelu abdomena, uključujući bol u abdomenu koja se pogoršava dok jedete i može se širiti na leđa, gubitak težine ili mučninu.

· povišene razine jetrenih enzima u nalazima krvi (aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze) mogu ukazivati na oštećenje stanica jetre. Obavijestite svog liječnika ako vas boli na desnoj strani trbuha, ako se javlja žutilo kože ili bjeloočnica, ili imate tamnu mokraću.

· povišeni šećer u krvi

Obavijestite svog liječnika ako osjećate veliku žeđ, potrebu za mokrenjem češće nego obično, osjećate veliku glad, mučninu u trbuhu, slabost ili umor, ili ste smeteni.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· upala pluća

Obavijestite svog liječnika ako imate nove ili pogoršane probleme s plućima ili disanjem, uključujući bol u prsnom košu, kašalj i vrućicu, posebice tijekom prvog tjedna uzimanja lijeka Alunbrig, jer to mogu biti znakovi ozbiljnih problema s plućima.

· usporeni otkucaji srca

Obavijestite svog liječnika ako imate bol ili nelagodu u prsnom košu, promjene u otkucajima srca, omaglicu, ošamućenost ili nesvjesticu.

· osjetljivost na sunčevo svjetlo

Obavijestite svog liječnika ako Vam se javi bilo kakva kožna reakcija. Također pogledajte dio 2 "Upozorenja i mjere opreza".

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· upala gušterače koja može uzrokovati tešku i stalnu bol u trbuhu, sa ili bez mučnine i povraćanja (pankreatitis)

Druge moguće nuspojave su:

Odmah obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· upala pluća

· simptomi slični prehladi (infekcija gornjih dišnih puteva)

· smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija) u nalazima krvi

· smanjen broj bijelih krvnih stanica, zvanih neutrofili i limfociti u nalazima krvi

· povećano vrijeme zgrušavanja krvi utvrđeno testom aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena

· nalazi krvi mogu pokazati povišenu razinu u krvi: - inzulina

- kalcija

· nalazi krvi mogu pokazati smanjenu razinu u krvi: - fosfora

- magnezija - natrija

- kalija

· smanjen apetit

· glavobolja

· simptomi kao što su utrnulost, bockanje, peckanje, slabost ili bol u šakama ili stopalima (periferna neuropatija)

· omaglica

· kašalj

· nedostatak zraka

· proljev

· mučnina

· povraćanje

· bol u trbuhu

· zatvor

· upala usta i usana (stomatitis)

· povišena razina enzima alkalna fosfataza u nalazima krvi – može ukazivati na nepravilan rad ili oštećenje organa

· osip

· svrbež kože

· bol u zglobovima ili mišićima (uključujući grčeve mišića)

· povišena razina kreatinina u nalazima krvi – može ukazivati na smanjenu funkciju bubrega

· umor

· oticanje tkiva uzrokovano prekomjernim nakupljanjem tekućine

· vrućica

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· nizak broj trombocita u nalazima krvi, što može povećati rizik za krvarenje i nastanak modrica

· poteškoće sa spavanjem (nesanica)

· poremećaj pamćenja

· poremećaj osjeta okusa

· poremećena električna aktivnost srca (produljeni QT interval u elektrokardiogramu)

· ubrzani otkucaji srca (tahikardija)

· osjećaj lupanja srca (palpitacije)

· suha usta

· probavne tegobe

· vjetrovi

· povišena razina laktat dehidrogenaze u nalazima krvi – može ukazivati na razgradnju tkiva

· povišena razina bilirubina u nalazima krvi

· suha koža

· mišićno-koštana bol u prsištu

· bol u rukama i nogama

· ukočenost mišića i zglobova

· bol i nelagoda u prsnom košu

· bol

· povišena razina kolesterola u nalazima krvi

· gubitak tjelesne težine

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice ili na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Alunbrig sadrži

· Djelatna tvar je brigatinib.

Jedna filmom obložena tableta od 30 mg sadrži 30 mg brigatiniba. Jedna filmom obložena tableta od 90 mg sadrži 90 mg brigatiniba. Jedna filmom obložena tableta od 180 mg sadrži 180 mg brigatiniba.

· Drugi sastojci su laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, natrijev škroboglikolat (vrsta A), hidrofobni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat, talk, makrogol, poli(vinilni alkohol) i titanijev dioksid (također pogledajte dio 2. „Alunbrig sadrži laktozu“ i „Alunbrig sadrži natrij“).

Kako Alunbrig izgleda i sadržaj pakiranja

Alunbrig filmom obložene tablete su bijele do gotovo bijele, ovalne (90 mg i 180 mg) ili okrugle (30 mg). Konveksne su s gornje i donje strane.

Alunbrig 30 mg:

· Jedna tableta od 30 mg sadrži 30 mg brigatiniba.

· Filmom obložene tablete približnog su promjera 7 mm s oznakom „U3“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Alunbrig 90 mg:

· Jedna tableta od 90 mg sadrži 90 mg brigatiniba.

· Filmom obložene tablete približne su dužine 15 mm s oznakom „U7“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Alunbrig 180 mg:

· Jedna tableta od 180 mg sadrži 180 mg brigatiniba.

· Filmom obložene tablete približne su dužine 19 mm s oznakom „U13“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Alunbrig je dostupan u plastičnim blisterima s pokrovnom folijom, pakiranima u kutiji:

· Alunbrig 30 mg: 28, 56 ili 112 filmom obloženih tableta

· Alunbrig 90 mg: 7 ili 28 filmom obloženih tableta

· Alunbrig 180 mg: 28 filmom obloženih tableta

Alunbrig je dostupan u plastičnim bočicama s navojnim sigurnosnim zatvaračima za djecu. Svaka bočica sadrži jedan spremnik sa sredstvom za sušenje, i pakirana je u kutiju:

· Alunbrig 30 mg: 60 ili 120 filmom obloženih tableta

· Alunbrig 90 mg: 7 ili 30 filmom obloženih tableta

· Alunbrig 180 mg: 30 filmom obloženih tableta

Spremnik sa sredstvom za sušenje držite u bočici.

Alunbrig je dostupan kao početno pakiranje. Svako pakiranje se sastoji od vanjske kutije s dvije unutarnje kutije koje sadrže:

· Alunbrig 90 mg filmom obloženih tableta 1 blister sa 7 filmom obloženih tableta

· Alunbrig 180 mg filmom obloženih tableta 3 blistera sa 21 filmom obloženom tabletom

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Takeda Pharma A/S Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand Danska

Proizvođač

Takeda Austria GmbH St. Peter-StraBe 25

A-4020 Linz Austrija

Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery

Co. Wicklow A98 CD36 Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Bъlgariя

Takeda Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 958 27 36 [email protected]

Česká republika

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: +420 234 722 722 [email protected]

Danmark

Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 10 10

[email protected]

Deutschland Takeda GmbH

Tel: +49 (0)800 825 3325 [email protected]

Eesti

Takeda Pharma AS Tel: +372 6177 669

[email protected]

Lietuva Takeda, UAB

Tel: +370 521 09 070 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel.: +36 1 270 7030

[email protected]

Malta Drugsales Ltd

Tel: +356 21419070 [email protected]

Nederland

Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492

[email protected]

Norge Takeda AS

Tlf: +47 800 800 30 [email protected]

Ελλάδα

Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Tηλ: +30 210 6387800

[email protected]

España

Takeda Farmacéutica España, S.A. Tel: +34 917 90 42 22 [email protected]

France

Takeda France SAS Tél: + 33 1 40 67 33 00

[email protected]

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96 [email protected]

Ireland

Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 [email protected]

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000 [email protected]

Italia

Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601

[email protected]

Κύπρος

A.POTAMITIS MEDICARE LTD Τηλ: +357 22583333 [email protected]

Latvija

Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Österreich

Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50 [email protected]

Polska

Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48223062447 [email protected]

Portugal

Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457 [email protected]

România

Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 [email protected]

Slovenija

Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.

Tel: + 386 (0) 59 082 480 [email protected]

Slovenská republika

Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 [email protected]

Suomi/Finland Takeda Oy

Puh/Tel: 0800 774 051 [email protected]

Sverige

Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079

[email protected]

United Kingdom (Northern Ireland) Takeda UK Ltd

Tel: +44 (0) 3333 000 181 [email protected]

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.