Alpedam 5 mg/1,25 mg/10 mg filmom obložene tablete

Alpedam je indiciran kao zamjenska terapija za liječenje esencijalne hipertenzije u bolesnika čija je bolest već dobro kontrolirana s istodobnom primjenom fiksne kombinacije perindoprila/indapamida te amlodipina u istim dozama.

Doziranje

Jednu Alpedam filmom obloţenu tabletu uzeti kao pojedinačnu dozu jednom dnevno, po mogućnosti ujutro, prije obroka.

Fiksna kombinacija doza lijeka nije prikladna za započinjanje terapije.

Ako je potrebna promjena doziranja, titriranje treba provesti s pojedinačnim komponentama.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) liječenje je kontraindicirano.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30 do 60 ml/min), Alpedam pri dozama od 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg je kontraindiciran. Preporučeno je započeti liječenje odgovarajućom dozom slobodne kombinacije.

Uobičajeno medicinsko praćenje obuhvatiti će učestalo praćenje vrijednosti kreatinina i kalija. Istodobna primjena perindoprila s aliskirenom je kontraindicirana kod bolesnika s oštećenjem bubrega (GF < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3)

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre, Alpedam je kontraindiciran.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, Alpedam se treba primjenjivati s oprezom budući da preporučene doze za amlodipin nisu utvrĎene u ovoj populaciji.

Starije osobe (vidjeti dio 4.4)

Eliminacija perindoprilata je smanjena u starijih osoba (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe se mogu liječiti Alpedamom u skladu s funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i sigurnost primjene Alpedama u djece i adolescenata nisu utvrĎene. Podaci nisu dostupni.

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

 bolesnici na dijalizi

 bolesnici s neliječenim dekompenziranim zatajivanjem srca

 teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min)

 umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min) za doze Alpedama koji sadrţe kombinaciju perindoprila i indapamida od 10 mg/2,5 mg (npr. Alpedam 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg)

 preosjetljivost na djelatnu tvar, na druge sulfonamide, na derivate dihidropiridina, na bilo koji drugi ACE inhibitor ili na neku od pomoćnih tvari lijeka navedenih u dijelu 6.1

 povijest pojave angioedema (Quinckeov edem) povezanog s prethodnom terapijom ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4)

 hereditarni/idiopatski angioedem

 drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)  hepatična encefalopatija

 teško oštećenje funkcije jetre  hipokalemija

 teška hipotenzija

 šok, uključujući kardiogeni šok

 opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. aortna stenoza)

 hemodinamički nestabilno zatajivanje srca nakon akutnog infarkta miokarda

 istodobna primjena Alpedama s lijekovima koji sadrţe aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1)

 istodobna primjena Alpedama sa sakubitrilom/valsartanom. Primjena Alpedama se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5),

 izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5),

 značajna bilateralna stenoza bubreţne arterije ili stenoza bubreţne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Sva dolje navedena upozorenja povezana s primjenom pojedinih komponenti ovog lijeka, takoĎer se odnose i na fiksnu kombinaciju Alpedam.

Posebna upozorenja Litij

Istodobna primjena litija i kombinacije perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubreţne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nuţnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz paţljivo praćenje bubreţne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Lijekovi koji štede kalij/dodaci kalija/nadomjestci soli koji sadrţavaju kalij

Kombinacija perindoprila i lijekova koji štede kalij, dodataka kalija ili nadomjestaka soli koji sadrţavaju kalij općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Bilo je prijava neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije u bolesnika koji su primali inhibitore ACE. U bolesnika s normalnom funkcijom jetre i bez ostalih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Perindopril treba primjenjivati krajnje oprezno u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, bolesnika koji primaju imunosupresijsko liječenje te onih koji uzimaju alopurinol ili prokainamid, kao i u bolesnika s kombinacijom tih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je u anamnezi prisutno oštećenje funkcije bubrega. U nekih od tih bolesnika javile su se teške infekcije, koje u malobrojnim slučajevima nisu reagirale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim bolesnicima daje perindopril, savjetuje se periodična provjera broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da liječnika obavijeste o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica) (vidjeti dio 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubreţne arterije ili stenozom bubreţne arterije u jednom funkcionalnom bubregu, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika moţe biti dodatni čimbenik rizika. Gubitak funkcije bubrega se moţe pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i kod bolesnika s jednostranom stenozom bubreţne arterije.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je zabiljeţen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril. On se moţe javiti bilo kada tijekom liječenja. U tim slučajevima perindopril treba odmah obustaviti, a bolesnika pratiti na odgovarajući način sve dok simptomi posve ne nestanu. U slučajevima gdje je oteknuće bilo ograničeno na lice i usne, stanje se općenito riješilo bez liječenja, premda su se antihistaminici pokazali korisnima u ublaţavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom grkljana moţe imati smrtni ishod. Kada oteknuće zahvaća jezik, glotis ili grkljan, vjerojatno je da će izazvati opstrukciju dišnih putova, treba odmah provesti odgovarajuće liječenje. Ono obuhvaća supkutanu primjenu otopine adrenalina 1:1000 (0,3 do 0,5 ml) i/ili mjere za osiguravanje prohodnosti zračnih putova.

Zabiljeţena je veća učestalost pojave angioedema u bolesnika crne rase koji primaju ACE inhibitore u usporedbi s bolesnicima ostalih rasa.

Bolesnici s poviješću pojave angioedema koji nije povezan s terapijom ACE inhibitorima mogu imati povećan rizik pojave angioedema kod primanja ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem zabiljeţen je rijetko kod bolesnika liječenih s ACE inhibitorima. Ovi bolesnici osjećali su bolove u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima i bez prethodne pojave angioedema lica i s normalnim vrijednostima C-1 esteraze. Angioedem se dijagnosticirao postupcima uključujući CT snimanje abdomena, ultrazvuk, pri operativnom zahvatu te prema simptomima koji su se povukli nakon prekida terapije s ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem se treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore a ţale se na bolove u abdomenu.

Istodobna primjena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom moţe započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotril), inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) moţe povećati rizik nastanka angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan prije započinjanja liječenje racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod bolesnika koji već uzima ACE inhibitore.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije

Zabiljeţeni su izolirani slučajevi bolesnika koji su doţivjeli produljene ţivotno ugroţavajuće anafilaktoidne reakcije, koji su uzimali ACE inhibitore tijekom desenzibilizacije s otrovom opnokrilaca (pčele, ose). ACE inhibitori trebaju se primjenjivati s oprezom u alergičnih bolesnika liječenih desenzibilizacijom, a izbjegavati u onih podvrgnutih imunoterapiji otrovom. MeĎutim ove

reakcije mogu se izbjeći privremenom obustavom primjene ACE inhibitora najmanje 24 sata prije liječenja kod bolesnika koji trebaju i terapiju ACE inhibitorima i desenzibilizaciju.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL)

Bilo je rijetkih slučajeva pojave anafilaktoidnih reakcija opasnih po ţivot u bolesnika koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL) s dekstran-sulfatom. Te su se reakcije izbjegavale privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.

Bolesnici na hemodijalizi

Anafilaktoidne rekcije zabiljeţene su u bolesnika dijaliziranih s visokopropusnim membranama (e.g., AN 69®) i istodobno liječenih s ACE inhibitorom. U ovih bolesnika potrebno je razmotriti uporabu različite vrste dijalitičke membrane ili primjenu antihipertenziva iz druge skupine.

Primarni aldosteronizam:

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin – angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća

Terapija s ACE inhibitorima se ne smije započinjati za vrijeme trudnoće. Osim kada se kontinuirana primjena ACE inhibitora smatra neophodnom, u bolesnica koje planiraju trudnoću treba primijeniti alternativnu antihipertenzivnu terapiju za koju je utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i, ako je moguće, početi s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Hepatična encefalopatija

Kada je oštećena funkcija jetre, tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu, osobito u slučajevima neuravnoteţenosti elektrolita, uzrokovati hepatičku encefalopatiju koja moţe preći u hepatičnu komu. Ako se ona pojavi treba odmah prekinuti uzimanje diuretika.

Fotosenzitivnost

Opisani su slučajevi fotosenzitivnih reakcija vezani uz primjenu tiazida i tiazidima srodnih diuretika (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se reakcija fotosenzitivnosti javi tijekom primjene lijeka, preporučuje se prekid liječenja. No, ako se ponovno uvoĎenje diuretika smatra neophodnim, preporuka je zaštiti dijelove koţe izloţene suncu ili umjetnim UVA-zrakama.

Mjere opreza pri uporabi

Funkcija bubrega

– U slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) liječenje je kontraindicirano.

– Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min), liječenje je kontraindicirano s Alpedamom u dozama koje sadrţe kombinaciju perindoprila i indapamida od 10 mg/ 2,5 mg (npr. Alpedam 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg).

– U nekih hipertenzivnih bolesnika bez prethodno postojećih bubreţnih lezija i kod kojih krvne pretrage pokazuju funkcionalnu insuficijenciju bubrega, liječenje treba prekinuti i ponovno početi s niskom dozom ili sa samo jednim sastojkom.

U ovih bolesnika uobičajeno medicinsko praćenje obuhvaćat će učestalu kontrolu kalija i kreatinina nakon dva tjedna liječenja, a zatim svaka dva mjeseca tijekom perioda stabilizacije terapije. Zatajenje bubrega zabiljeţeno je većinom u bolesnika s teškim zatajivanjem srca ili podleţećim zatajenjem bubrega uključujući stenozu bubreţne arterije.

Lijek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze bubreţne arterije ili kod jednog funkcionalnog bubrega.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubreţne insuficijencije (u slučaju srčane insuficijencije, manjka vode i elektrolita itd.): uočena je znatna stimulacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron posebno tijekom znatne deplecije vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrija ili produţena diuretička terapija), u bolesnika čiji je krvni tlak na početku nizak, u slučajevima stenoze bubreţne arterije, kongestivnog zatajenja srca ili ciroze s edemom i ascitesom.

Blokiranje ovog sistema s inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima moţe uzrokovati, posebno u vrijeme prve primjene i tijekom prva dva tjedna liječenja, iznenadan pad krvnog tlaka i/ili povećanje razina kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu renalnu insuficijenciju. Povremeno, iako rijetko, ona moţe biti akutna, te s varijabilnim vremenom nastupa.

U takvim slučajevima liječenje treba započeti niţom dozom te je postepeno povećavati. U bolesnika s ishemijskom bolesti srca ili s cerebrovaskularnom bolešću zbog prekomjernog sniţenja krvnog tlaka mogao bi nastupiti infarkt miokarda ili cerebrovaskularni dogaĎaj.

– Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici u potpunosti su učinkoviti jedino kad je bubreţna funkcija uredna ili samo blago oštećena (razina kreatinina manja od pribliţno 25 mg/l odnosno 220 µmol/l za odrasle osobe).

U starijih osoba vrijednost razine kreatinina u plazmi treba se podesiti tako da se u obzir uzme dob, tjelesna teţina i spol bolesnika.

Hipovolemija zbog gubitka vode i natrija, uzrokovana djelovanjem diuretika na početku liječenja, uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To moţe uzrokovati povećanje razine ureje i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubreţna insuficijencija ne uzrokuje posljedice u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, meĎutim moţe pogoršati prethodno postojeće oštećenje funkcije bubrega.

– Amlodipin se moţe u bolesnika sa zatajenjem bubrega primijeniti u normalnim dozama. Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu povezane sa stupnjem oštećenja funkcije bubrega

– Učinak fiksne kombinacije Alpedam nije ispitan u poremećaju funkcije bubrega. Kod oštećenja funkcije bubrega, doza Alpedama treba slijediti doze pojedinih komponenti kada se uzimaju pojedinačno.

Hipotenzija i manjak vode i natrija

– Pri već postojećem manjku natrija (u prvom redu u bolesnika sa suţenjem bubreţne arterije) postoji rizik od iznenadne hipotenzije. Stoga se treba obaviti sustavno testiranje na kliničke znakove deplecije vode i elektrolita, koji se mogu pojaviti s interkurentnom epizodom proljeva ili povraćanja. U takvih bolesnika treba provoditi redovitu kontrolu razine elektrolita u plazmi. Izrazita hipotenzija moţe zahtijevati primjenu intravenske infuzije fiziološke otopine.

Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak liječenja. Nakon ponovnog uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog tlaka, liječenje moţe ponovno početi ili sa smanjenom dozom ili samo s jednim sastojkom.

– -Sniţenje razine natrija na početku moţe biti asimptomatsko pa je vaţna redovita provjera. OdreĎivanje razine mora biti učestalije u starijih bolesnika i bolesnika s cirozom (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

Svako liječenje diureticima moţe izazvati hiponatrijemiju koja ponekad moţe imati ozbiljne posljedice. Hiponatrijemija s hipovolemijom odgovorne su za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istodobni gubitak kloridnih iona moţe dovesti do kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidencija i stupanj ovog učinka je blagi.

Razina kalija

– Kombinacija indapamida s perindoprilom i amlodipinom ne sprečava pojavu hipokalijemije, posebno u dijabetičara ili u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Kao i pri primjeni ostalih antihipertenzivnih lijekova koji sadrţavaju diuretik, potrebno je redovito praćenje razine serumskog kalija

– Porast serumske koncentracije kalija zabiljeţen je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobaĎanje aldosterona. Učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom bubreţnom funkcijom. Rizični faktori za razvoj hiperkalijemije uključuju: renalnu insuficijenciju, pogoršanje renalne funkcije, dob (> 70 godina), šećernu bolest, interkurentne dogaĎaje: posebno dehidrataciju, akutno srčano zatajenje, metaboličku acidozu, istodobno uzimanje diuretika koji čuvaju kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje pripravaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadrţavaju kalij; rizik postoji i u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom razine serumskog kalija (npr. heparin, kotrimoksazol, poznat još pod nazivom trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora. Primjena pripravaka kalija, diuretika koji čuvaju kalij ili nadomjestaka soli koji sadrţavaju kalij u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega moţe uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalija. Hiperkalijemija moţe uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. Diuretici koji štede kalij i blokatori angiotenzinskih receptora moraju se primjenjivati uz oprez kod bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore te se moraju nadzirati razina kalija u serumu i bubreţna funkcija. U slučaju istodobne primjene s navedenim pripravcima, preporuča se redovito praćenje razine serumskog kalija (vidjeti dio 4.5).

– Deplecija kalija s hipokalijemijom predstavlja glavni rizik kod primjene tiazidnih diuretika i tiazidima srodnih diuretika. Hipokalijemija moţe uzrokovati mišićne poremećaje. Zabiljeţeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu ozbiljne hipokalijemije. Rizik pojave sniţenih razina kalija (< 3,4 mmol/l) potrebno je spriječiti u nekih visokorizičnih skupina kao što su starije osobe i/ili pothranjene osobe, bilo da uzimaju ili ne uzimaju više lijekova, cirotični bolesnici s edemom i ascitesom, koronarni bolesnici i bolesnici sa zatajivanjem srca.

Kod takvih slučajeva hipokalijemija povećava kardijalnu toksičnost srčanih glikozida i rizik pojave poremećaja srčanog ritma.

U bolesnika koji imaju dugi QT interval takoĎer postoji rizik tih pojava, bilo da je uzrok kongenitalan ili jatrogen.

Hipokalijemija, kao i bradikardija, predstavljaju faktor za nastup teških poremećaja ritma, posebno torsades de pointes, što moţe biti i fatalno.

U svim je slučajevima potrebno učestalije odreĎivanje razine kalija. Prvo mjerenje treba obaviti tijekom prvog tjedna liječenja.

Ako se utvrde niske razine kalija, potrebno ih je korigirati. Hipokalijemija povezana s niskom koncentracijom magnezija u serumu moţe biti refraktorna na liječenje ako se ne korigira razina magnezija u serumu.

Razine kalcija

Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcija putem urina i uzrokovati blago i prolazno povećanje razina kalcija u plazmi. Znatno povišene razine kalcija mogu biti povezane s nedijagnosticiranim hiperparatireoidizmom. Kod takvih slučajeva liječenje se mora prekinuti prije ispitivanja paratireoidne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Razina magnezija u plazmi

Dokazano je da tiazidi i srodni diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što moţe rezultirati hipomagnezijemijom (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Liječenje renovaskularne hipertenzije provodi se kirurškom revaskularizacijom. Pored toga, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima mogu biti korisni u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju korektivni operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Ukoliko je Alpedam propisan bolesnicima s potvrĎenom ili suspektnom stenozom bubreţne arterije, liječenje treba započeti u bolničkom okruţenju i pri niţoj dozi te pratiti bubreţnu funkciju i razinu kalija budući da se u nekih bolesnika razvila funkcionalna bubreţna insuficijencija koja se povukla nakon prekida liječenja.

Kašalj

Suhi kašalj je zabiljeţen pri primjeni inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima. Za njega je karakteristično da traje, a nestaje nakon obustave terapije. Kod pojave ovog simptoma treba se razmotriti jatrogena etiologija. Ako se još preferira terapija inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima, moţe se razmotriti nastavak terapije.

Ateroskleroza

Rizik pojave hipotenzije postoji kod svih bolesnika, no posebno treba obratiti pozornost na bolesnike s ishemijskom bolešću srca i cerebrovaskularnom cirkulacijskom insuficijencijom kojima terapiju treba započeti s niţim dozama lijeka.

Hipertenzivna kriza

Sigurnost primjene i djelotvornost amlodipina nije utvrĎena u hipertenzivnim krizama.

Zatajenje srca/teška insuficijencije srca

U liječenju bolesnika sa zatajenjem srca neophodan je oprez.

U dugotrajnom placebo kontroliranom ispitivanju u koje su bili uključeni bolesnici s teškim popuštanjem srca (NYHA stupanj III i IV) prijavljena incidencija pulmonalnog edema bila je viša u skupini liječenoj amlodipinom nego u skupini s placebom, meĎutim to nije ukazivalo na pogoršanje zatajenja srca. Antagonisti kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, moraju se primjeniti s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, budući da mogu povećati rizik budućih kardiovaskularnih dogaĎaja i mortaliteta.

U bolesnika s teškom insuficijencijom srca (IV. stupnja) liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom manjom početnom dozom. Ne smije se prekidati liječenje beta blokatorom u hipertenzivnih bolesnika s koronarnom insuficijencijom: ACE inhibitor treba dodati beta blokatoru.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitori trebaju se primjenjivati s oprezom u bolesnika s opstrukcijom izlaznog trakta lijeve klijetke.

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom ovisnim o inzulinu (spontana sklonost povišenim vrijednostima kalija) liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom manjom početnom dozom.

Glikemijske razine treba paţljivo pratiti u dijabetičara koji su prethodno liječeni oralnim antidijabeticima ili inzulinom, tj. tijekom prvog mjeseca liječenja s ACE inhibitorom.

Kontrola glukoze u krvi vaţna je kod dijabetičara, osobito kada su razine kalija niske.

Etničke razlike

Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, i perindopril je očigledno manje učinkovit u sniţavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase negoli u pripadnika ostalih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja niske razine renina u hipertenzivnoj populaciji pripadnika crne rase.

Kirurški zahvati/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima mogu uzrokovati hipotenziju u slučajevima anestezije, posebno kada je primijenjeni anestetik sredstvo s hipotenzivnim potencijalom. Stoga se preporučuje prekinuti liječenje s dugodjelujućim inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima kao što je perindopril, gdje je to moguće, jedan dan prije operativnog zahvata.

Oštećenje jetre

U rijetkim je slučajevima primjena ACE inhibitora bila povezana s pojavom sindroma koji započinje kolestatskom ţuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (katkada) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije utvrĎen. Bolesnici koji primaju ACE inhibitore i razviju ţuticu ili im se znatno povise vrijednosti jetrenih enzima trebaju prekinuti uzimanje ACE inhibitora te ih se treba odgovarajuće medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).

Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produljeno i vrijednosti AUC-a su više u bolesnika sa oštećenom funkcijom jetre, te još nisu utvrĎene preporuke za doziranje. Stoga se amlodipin mora uvoditi s najniţom dozom te uz oprez kod uvoĎenja kao i kod povećavanja doze. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre moţe biti potrebna polagana titracija doze i paţljivo praćenje.

Učinak fiksne kombinacije Alpedam nije ispitan kod oštećenja funkcije jetre. Uzimajući u obzir učinak pojedinih komponenti ove kombinacije, Alpedam je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, a uz oprez se treba primijeniti u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre.

Mokraćna kiselina

U hiperuricemičnih bolesnika povećana je sklonost napadima gihta.

Starije osobe

Bubreţnu funkciju i razine kalija treba ispitati prije početka liječenja. Početna se doza zatim prilagoĎava ovisno o učinku antihipertenzivnog liječenja, posebno u slučajevima manjka vode i elektrolita, s ciljem izbjegavanja iznenadnog nastupa hipotenzije.

Prilikom povećanja doze u starijih bolesnika neophodan je oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Efuzija ţilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrţe sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja moţe dovesti do efuzije ţilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili očne boli i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do tjedana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta moţe dovesti do trajnog gubitka vida. Prvo je potrebno prekinuti liječenje što je brţe moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog tlaka, potrebno je razmotriti potrebu za hitnim medicinskim ili kirurškim zahvatima. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnestički podatak o alergijama na sulfonamide ili penicilin.

Sportaši

Za sportaše je vaţno da ovaj lijek sadrţi djelatnu tvar koja moţe uzrokovati pozitivnu reakciju kod testiranja na doping.

Pomoćne tvari: Razina natrija

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubreţna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijekovi koji povećavaju rizik nastanka angioedema:

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje

830580668490083058082988151731518894689760492649815830

sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom moţe započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena ACE inhibitora i racekadotrila, inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) moţe takoĎer povećati rizik nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju:

Iako kalij u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih bolesnika liječenih Alpedamom moţe se pojaviti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili terapijske skupine mogu povisiti pojavljivanje hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim moţe ponašati kao diuretik koji štedi kalij poput amilorida. Kombinacija ovih lijekova povisuje rizik nastanka hiperkalijemije. Shodno tome ne preporučuje se istodobna primjena Alpedama s gore navedenim lijekovima. U slučaju da se istodobna primjena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija.

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Aliskiren: U bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje:

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s odreĎenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Istodobna primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4):

Komponenta

Perindopril/ indapamid

perindopril

Poznata interakcija sa slijedećim proizvodom Litij

Aliskiren

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora

Interakcija s drugim lijekom

Reverzibilna povećanja koncentracija litija u serumu i pojava toksičnosti zabiljeţena su tijekom istodobne primjene litija i ACE inhibitora. Istodobna primjena tiazidnih diuretika moţe uzrokovati daljnje povećanje razine litija te povećati rizik od razvoja toksičnosti pri istodobnoj primjeni litija s ACE inhibitorima. Kombinacija perindoprila s indapamidom i litijem se ne preporučuje, no ako se ova kombinacija pokaţe neophodnom, treba pomno nadzirati razinu litija u serumu (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti. (vidjeti dio 4.4)

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora kod bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope,

17315185416678830580695007617315187439279

hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti samo na pojedinačne slučajeve s briţnim praćenjem bubreţne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4).

173151852381731518332898Estramustin Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem)

Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren,

Hiperkalijemija povezana sa

(moguće smrtonosna), oštećenjem bubrega

osobito (dodatni

8305801290986amilorid,…), soli kalija hiperkalemični učinak). Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4). MeĎutim, ukoliko je istodobna primjena nuţna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim odreĎivanjem vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca, vidjeti “Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost”.

amlodipin Dantrolen (infuzija) U ţivotinja fibrilacija i

je zabiljeţena fatalna ventrikularna kardiovaskularni kolaps povezani s

Grejp ili sok od grejpa

hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenoznog dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin kod bolesnika podloţnih malignoj hipertermiji i kod liječenja maligne hipertermije Bioraspoloţivost moţe biti povećana u nekih bolesnika što ima za posljedicu pojačani antihipertenzivni učinak.

Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost:

Komponenta Poznata interakcija sa Interakcija s drugim lijekom

perindopril/ indapamid

slijedećim proizvodom Baklofen

Nesteroidni protuupalni lijekovi (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu u visokim dozama)

Pojačani antihipertenzivni učinak. Potrebno je praćenje krvnog tlaka i bubreţne funkcije te prilagodba doze antihipertenziva ako je potrebno.

Istodobna primjena ACE inhibitora s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilna kiselina pri protuupalnim dozama, COX-2 inhibitori, te neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi) moţe dovesti do slabljenja njihovih antihipertenzivnih učinaka. Konkomitantna primjena ACE inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova dovodi do povećanog rizika od pogoršanja bubreţne funkcije, uključujući i nastanak akutne bubreţne insuficijencije te porasta razine kalija, osobito kod bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primijeniti s oprezom, osobito kod starijih bolesnika. Bolesnike treba dobro hidrirati te se mora razmotriti mogućnost praćenja bubreţne funkcije

83058012207241731518235153117315186053963

kod početka konkomitantne terapije i periodično

perindopril Antidijabetici (inzulini, peroralni

hipoglikemijski lijekovi)

Diuretici koji ne štede kalij

Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton)

tijekom liječenja.

Epidemiološka ispitivanja upućuju da se pri istodobnoj primjeni ACE inhibitora s antidijabeticima (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi) moţe pojačati učinak na sniţenje razine glukoze, te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom moţe prekomjerno sniziti. Mogućost hipotenzijskog učinka moţe se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila, koje se potom povećavaju.

Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju moţe ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje niţom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij.

Kod svih bolesnika, tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora se pratiti funkcija bubrega (razina kreatina).

Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama izmeĎu 12,5 mg i 50 mg dnevno i s niskim dozama ACE inhibitora:

U liječenju srčanog zatajenja II. do IV. stupnja (NYHA) s ejekcijskom frakcijom <40% kod bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridrţavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova. Prije početka liječenja treba provjeriti postoje li hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se briţno praćenje kalijemije i kreatinemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

8305803126Indapamid Lijekovi koji izazivaju Zbog rizika pojave hipokalijemije, indapamid se mora torsades de pointes primjenjivati s oprezom kada se koristi s lijekovima

koji induciraju torsades de pointes kao što su, ali nisu ograničeni na:

- klasa Ia antiaritmika (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid),

- klasa III antiaritmika (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid, bretilij,),

173151831485831731518411975317315186227699

- neki antipsihotici:

- fenotiazini (npr. klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin),

- benzamidi (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),

- butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), - drugi antipsihotici (pimozid),

- drugi lijekovi (npr. bepridil, cisaprid,

Amfotericin B (i.v. primjena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sustavna primjena), tetrakosaktid, stimulirajući laksativi

difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vincamin, metadon, astemizol, terfenadin).

Prevenciju niskih razina kalija i korekciju razina treba obaviti ako je potrebno: praćenje QT intervala. Povećan rizik pojave niskih razina kalija (dodatni učinak). Praćenje razina kalija i njihovu korekciju treba obaviti ako je to potrebno; posebna pozornost potrebna je u slučajevima liječenja sa srčanim glikozidima. Trebaju se primjenjivati nestimulativni laksativi.

Srčani glikozidi Hipokalijemija predispoziciju

i/ili hipomagnezijemija stvaraju za toksične učinke digitalisa.

Preporučuje se praćenje razine kalija i magnezija u krvnoj plazmi, EKG-a te, po potrebi, prilagodba liječenja.

17315184064Alopurinol Istodobna primjena s indapamidom moţe povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol

8305802922amlodipin Lijekovi koji induciraju Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4,

CYP3A4

Lijekovi koji inhibiraju CYP3A4

koncentracija amlodipina u plazmi moţe se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi kao npr. eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do povećane izloţenosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija moţe biti više naglašen u starijoj populaciji. Zbog toga moţe biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze

Povećan je rizik od nastanka hipotenzije kod bolesnika koji istovremeno uzimaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se paţljivo praćenje bolesnika kod istovremene primjene amlodipina s klaritromicinom.

8305805462

Istodobne primjene koje zahtijevaju umjerenu pozornost:

Komponenta	Poznata interakcija sa slijedećim proizvodom	Interakcija s drugim lijekom
Perindopril/ Indapamid/ Amlodipin	Antidepresivi imipraminskog tipa (triciklici), neuroleptici	Povećani antihipertenzivni učinak i povećani rizik od ortostatske hipotenzije (dodatni učinak)
	Drugi antihipertenzivni lijekovi	Primjena drugih antihipertenzivnih lijekova s kombinacijom perindopril/indapamid moţe imati za

830580898905posljedicu dodatno sniţenje krvnog tlaka Kortikosteroidi, tetrakosaktid Smanjenje antihipertenzivnog učinka (zadrţavanje vode i soli izazvano kortikosteroidima) Perindopril Antihipertenzivi i vazodilatatori Pri istodobnoj primjeni s nitroglicerinom i ostalim nitratima, ili ostalim vazodilatatorima, krvni se tlak moţe još više sniziti. Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid Istodobna primjena s ACE inhibitorima moţe dovesti do povećanog rizika pojave leukopenije. Anestetici ACE inhibitori mogu povećati hipotenzivne učinke odreĎenih anestetika. Diuretici (tiazidni ili diuretici Henleove petlje) Prethodno liječenje visokom dozom diuretika moţe uzrokovati depleciju volumena i rizik od hipotenzije pri započinjanju terapije s perindoprilom. Simpatomimetici Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzijske učinke ACE inhibitora. Soli zlata Nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabiljeţene pri istodobnoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrij aurotiomalat) i ACE inhibitora, uključujući i perindopril. Indapamid Indapamid Laktatna acidoza zbog metformina uzrokovana je mogućom insuficijencijom bubreţne funkcije koja je povezana s diureticima te osobito s diureticima Henleove petlje. Ne smije se primjenjivati metformin kada razine kreatinina u plazmi premašuju 15 mg/l (135 mikromola/l) kod muškaraca i 12 mg/l (110 mikromola/l) kod ţena. Jodirano kontrastno sredstvo U slučajevima dehidracije uzrokovane diureticima, postoji povećani rizik pojave akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze jodiranog kontrastnog sredstva. Rehidracija se treba obaviti prije primjene jodirane komponent. Kalcij (soli) Rizik od povećanih razina kalcija zbog smanjene eliminacije kalcija urinom. Ciklosporin Rizik od povećanih razina kreatinina bez promjene cirkulirajućih razina ciklosporina, čak i ako ne postoji deplecija vode i soli. Amlodipin Atorvastatin, digoksin ili varfarin U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije djelovao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina. Takrolimus Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje zajedno s amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, kod istovremene primjene s amlodipinom, potrebno je pratiti razinu takrolimusa u krvi i ako je potrebno prilagoditi dozu takrolimusa. Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (mTOR) Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu inhibitora mTOR-a amlodipin moţe povećati izloţenost inhibitorima mTOR-a. Ciklosporin Nisu provedena ispitivanja interakcija ciklosporina i

824484-2265299amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaţeno varijabilno povećanje najniţe koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti paćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina. Simvastatin Istovremena primjena višekratnih doza 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina je dovelo do 77%-tnog povećanja izloţenosti simvastatinu u usporedbi sa simvastatinom samim. Maksimalna doza simvastatina u bolesnika koji primaju terapiju amlodipinom iznosi 20 mg dnevno.

Uzimajući u obzir djelovanje pojedinih komponenti ove fiksne kombinacije na trudnoću i dojenje, ne preporučuje se primjena Alpedama tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Primjena Alpedama kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće

Primjena Alpedama nije preporučena tijekom dojenja. Potrebno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju Alpedamom, uzimajući u obzir vaţnost ove terapije za majku.

Trudnoća Perindopril:

Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindicirana u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološka ispitivanja teratogenosti kao posljedice izloţenosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu donijela jasan zaključak, meĎutim, ne moţe se isključiti povišeni rizik. Osim u slučaju da je liječenje ACE inhibitorom neophodno, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju liječenje zamijeniti drugim antihipertenzivom kojem je utvrĎen bolji sigurnosni profil u trudnoći. Ukoliko se utvrdi trudnoća, liječenje perindoprilom treba odmah obustaviti i po potrebi prijeći na liječenje alternativnim lijekom.

Poznato je da izloţenost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva u čovjeka fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnoza, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (neonatalno zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

U slučaju izloţenosti ACE inhibitoru u razdoblju od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, nuţni su pregledi ultrazvukom radi procjene bubreţne funkcije i stanja lubanje.

Djecu čija je majka uzimala ACE inhibitore mora se paţljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Indapamid:

Nema podataka ili su podaci o primjeni indapamida u trudnoći ograničeni (manje od 300 trudnoća). Produljena izloţenost tiazidu tijekom trećeg tromjesečja trudnoće moţe smanjiti volumen plazme kod majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što moţe uzrokovati feto-placentalnu ishemiju i zaostajanje

u rastu. Osim toga, zabiljeţeni su rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije u novoroĎenčadi nakon njihovog izlaganja ACE inhibitorima blizu termina poroda.

Ispitivanja na ţivotinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Amlodipin:

Sigurnost primjene amlodipina u trudnica nije utvrĎena.

U ispitivanjima na ţivotinjama opaţena je reproduktivna toksičnost kod visokih doza (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Primjena Alpedama nije preporučena tijekom dojenja.

Perindopril:

Budući da ne postoje podaci o primjeni perindoprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poţeljno liječenje započeti s lijekovima koji imaju ustanovljen bolji sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito u novoroĎenčadi i nedonoščadi.

Indapamid:

Nedostaju podaci o izlučivanju indapamida/metabolita u majčinom mlijeku. Moguća je pojava preosjetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalijemija. Ne moţe se isključiti rizik za novoroĎenčadi/dojenčadi.

Indapamid je srodan tiazidskim diureticima koji su povezani, tijekom dojenja, sa smanjenjem, pa čak i prestankom izlučivanja mlijeka.

Amlodipin:

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih ţena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 do 7 %, uz maksimum od 15 %. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat.

Plodnost

Zajedničko za perindopril i indapamid:

Ispitivanje reprodukcijske toksičnosti nije pokazalo utjecaja na plodnost muţjaka niti ţenki štakora (vidjeti dio 5.3). Ne očekuje se utjecaj na plodnost u ljudi.

Amlodipin:

U nekih bolesnika liječenih s blokatorima kalcijevih kanala zabiljeţene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija. Klinički podaci u vezi potencijalnog učinka amlodipina na plodnost su nedostatni. U jednom ispitivanju na štakorima zabiljeţeni su neţeljeni učinci na plodnost muţjaka (vidjeti dio 5.3).

Utjecaj Alpedama na sposobnost upravljanja motornim vozilima i strojevima nije ispitan.

Perindopril i indapamid ne utječu na sposobnost upravljanja motornim vozilima i strojevima, ali se kod pojedinih bolesnika mogu javiti reakcije povezane s niskim krvnim tlakom.

Amlodipin moţe imati mali ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ukoliko bolesnici pate od omaglice, glavobolje, iscrpljenosti, umora ili mučnine, njihova sposobnost reagiranja moţe biti smanjena.

Kao posljedica toga, sposobnost upravljanja vozilima ili rada na strojevima moţe biti smanjena. Preporučuje se oprez osobito na početku liječenja.

Saţetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave s perindoprilom, indapamidom i amlodipinom u pojedinačnoj primjeni su: hipokalijemija, omaglica, glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, poremećaji vida, diplopija, tinitus, vrtoglavica, palpitacije, crvenilo uz osjećaj vrućine, hipotenzija (i učinci koji su posljedica hipotenzije), kašalj, dispneja, poremećaji probave (bolovi u abdomenu, konstipacija, proljev, dispepsija, mučnina, povraćanje, promjena navike praţnjenja crijeva), svrbeţ, osip, makulopapularni osip, grčevi mišića, oticanje gleţnjeva, astenija, edemi i umor.

Tablični prikaz nuspojava

Niţe su navedene nuspojave uočene pri liječenju perindoprilom, indapamidom ili amlodipinom koje su prema učestalosti klasificirane na sljedeći način:

Vrlo česte: (>1/10); česte: (>1/100 i <1/10); manje česte: (>1/1000 i <1/100); rijetke: (>1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetke: (<1/10 000); nepoznate (učestalost se ne moţe procijeniti na temelju dostupnih podataka)

MEDRA Klasifikacija organskih sustava	Nuspojava	Učestalost
		Perindopril	Indapamid	Amlodipin
Infekcije i infestacije	Rinitis	Vrlo rijetko	-	Manje često
Endokrini poremećaji	Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH)	Rijetko	-	-
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Eozinofilija	Manje često*	-	-
	Agranulocitiza (vidjeti dio 4.4)	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko	-
	Aplastična anemija	-	Vrlo rijetko	-
	Pancitopenija	Vrlo rijetko	-	-
	Leukopenija (vidjeti dio 4.4)	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko
	Neutropenija (vidjeti dio 4.4)	Vrlo rijetko	-	-
	Hemolitička anemija	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko	-
	Trombocitopenija (vidjeti dio 4.4)	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko
Poremećaji imunološkog sustava	Prosjetljivost	-	Manje često	Vrlo rijetko
Poremećaji metabolizma i prehrane	Hipoglikemija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)	Manje često*	-	-
	Hiperkalijemija, koja je reverzibilna nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4)	Manje često*	-	-
	Hiponatrijemija (vidjeti dio 4.4)	Manje često*	Manje često	-
	Hipokloremija	-	Rijetko	-
	Hipomagnezijemija	-	Rijetko	-
	Hiperglikemija	-	-	Vrlo rijetko
	Hiperkalcemija	-	Vrlo rijetko	-
	Hipokalijemija	-	Često	-
Psihijatrijski poremećaji	Nesanica	-	-	Manje često
	Poremećaji raspoloţenja	Manje često	-	Manje često
	(uključujući anksioznost)
	Depresija	Manje često	-	Manje često
	Poremećaji sna	Manje često	-	-
	Konfuzno stanje	Vrlo rijetko	-	Rijetko
Poremećaji ţivčanog sustava	Omaglica	Često	-	Često
	Glavobolja	Često	Rijetko	Često
	Parestezija	Često	Rijetko	Manje često
	Somnolencija	Manje često*	-	Često
	Hipoestezija	-	-	Manje često
	Disgeuzija	Često	-	Manje često
	Tremor	-	-	Manje često
	Sinkopa	Manje često*	Nepoznato	Manje često
	Hipertonija	-	-	Vrlo rijetko
	Neuropatija periferna	-	-	Vrlo rijetko
	Ekstrapiramidalni poremećaj (ekstrapiramidalni sindrom)	-	-	Nepoznato
	Moţdani udar, potencijalno kao posljedica pretjerane hipotenzije u visokorizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4)	Vrlo rijetko	-	-
	U slučaju insuficijencije jetre, postoji mogućnost pojave hepatičke encefalopatije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)	-	Nepoznato	-
Poremećaji oka	Oštećenje vida	Često	Nepoznato	Često
	Akutni glaukom zatvorenog kuta	-	Nepoznato	-
	Efuzija ţilnice	-	Nepoznato	-
	Diplopija	-	-	Često
	Miopija	-	Nepoznato	-
	Vid zamućen	-	Nepoznato	-
Poremećaji uha i labirinta	Tinitus	Često	-	Manje često
	Vrtoglavica	Često	Rijetko	-
Srčani poremećaji	Palpitacije	Manje često*	-	Često
	Tahikardija	Manje često*	-	-
	Angina pektoris (vidjeti dio 4.4)	Vrlo rijetko	-	-
	Aritmija ( uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i fibrilaciju atrija)	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko	Manje često
	Infarkt miokarda, potencijalno kao posljedica pretjerane hipotenzije u visokorizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4.)	Vrlo rijetko	-	Vrlo rijetko
	Torsade de pointes (potencijalno s fatalnim ishodom) (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5)	-	Nepoznato	-
Krvoţilni	Crvenilo uz osjećaj vrućine	Rijetko*	-	Često
poremećaji	Hipotenzija (i učinci koji su posljedica hipotenzije) (vidjeti dio 4.4)	Često	Vrlo rijetko	Manje često
	Vaskulitis	Manje često*	-	Vrlo rijetko
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Kašalj (vidjeti dio 4.4)	Često	-	Manje često
	Dispneja	Često	-	Često
	Bronhospazam	Manje često	-	-
	Eozinofilna pneumonija	Vrlo rijetko	-	-
Poremećaji probavnog sustava	Bolovi u abdomenu	Često	-	Često
	Konstipacija	Često	Rijetko	Često
	Proljev	Često	-	Često
	Dispepsija	Često	-	Često
	Mučnina	Često	Rijetko	Često
	Povraćanje	Često	Manje često	Manje često
	Suhoća usta	Manje često	Rijetko	Manje često
	Poremećaji praţnjenja crijeva	-	-	Često
	Hiperplazija gingive	-	-	Vrlo rijetko
	Pankreatitis	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko
	Gastritis	-	-	Vrlo rijetko
Poremećaji jetre i ţuči	Hepatitis (vidjeti dio 4.4)	Vrlo rijetko	Nepoznato	Vrlo rijetko
	Ţutica	-	-	Vrlo rijetko
	Poremećena funkcije jetre	-	Vrlo rijetko	-
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	Pruritus	Često	-	Manje često
	Osip	Često	-	Manje često
	Osip, makulopapulozni	-	Često	-
	Urtikarija (vidjeti dio 4.4)	Manje često	Vrlo rijetko	Manje često
	Angioedem (vidjeti dio 4.4)	Manje često	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko
	Alopecija	-	-	Manje često
	Purpura	-	Manje često	Manje često
	Promjene boje koţe	-	-	Manje često
	Hiperhidroza	Manje često	-	Manje često
	Egzantem	-	-	Manje često
	Reakcije fotosenzitivnosti	Manje često*	Nepoznato (vidjeti dio 4.4)	Vrlo rijetko
	Pogoršanje psorijaze	Rijetko	-	-
	Pemfigus	Manje često*	-	-
	Multiformni eritem	Vrlo rijetko	-	Vrlo rijetko
	Stevens-Johnsonov sindrm	-	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko
	Eksfolijativni dermatitis	-	-	Vrlo rijetko
	Toksična epidermalna nekroliza	-	Vrlo rijetko	Nepoznato
	Quinckeov edem	-	-	Vrlo rijetko
Poremećaji mišićno-	Spazam u mišićima	Često	Nepoznato	Često
	Oticanje gleţnjeva	-	-	Često
koštanog sustava i vezivnog tkiva	Artralgija	Manje često*	-	Manje često
	Slabost mišića	-	Nepoznato	-
	Mijalgija	Manje često*	Nepoznato	Manje često
	Rabdomioliza	-	Nepoznato	-
	Bolovi u leĎima	-	-	Manje često
	Moguće pogoršanje postojećeg sistemskog eritematoznog lupusa	-	Nepoznato	-
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Poremećaji mokrenja	-	-	Manje često
	Noćno mokrenje,	-	-	Manje često
	Polakiurija	-	-	Manje često
	Anurija/oligurija	Rijetko*	-	-
	Akutno zatajenje bubrega	Rijetko	-	-
	Zatajivanje bubrega	Manje često	Vrlo rijetko	-
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki	Erektilna disfunkcija	Manje često	Manje često	Manje često
	Ginekomastija	-	-	Manje često
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija	Često	-	Često
	Umor	-	Rijetko	Često
	Edem	-	-	Vrlo često
	Bolovi u prsima	Manje često*	-	Manje često
	Bol	-	-	Manje često
	Slabost	Manje često*	-	Manje često
	Periferni edemi	Manje često*	-	-
	Pireksija	Manje često*	-	-
Pretrage	Povišenje tjelesne teţine	-	-	Manje često
	Smanjenje tjelesne teţine	-	-	Manje često
	Porast vrijednosti ureje u krvi	Manje često*	-	-
	Porast vrijednosti kreatinina u krvi	Manje često*	-	-
	Povišene vrijednosti bilirubina u krvi	Rijetko	-	-
	Povišene vrijednosti jetrenih enzima	Rijetko	Nepoznato	Vrlo rijetko
	Smanjenje vrijednosti hemoglobina i hematokrita (vidjeti dio 4.4)	Vrlo rijetko	-	-
	Produljen QT interval u elektrokardiogramu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)	-	Nepoznato	-
	Povišene razine glukoze u krvi	-	Nepoznato	-
	Povišene razine mokraćne kiseline u krvi	-	Nepoznato	-
Ozljede, trovanja i	Padovi	Manje često*	-	-

830580-366649proceduralne komplikacije * Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave zabiljeţene iz spontanih prijava

Opis odabranih nuspojava

Tijekom ispitivanja faze II i III u kojima su usporeĎeni indapamid u dozi od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza razine kalija u plazmi pokazala je učinak indapamida ovisan o dozi:

- Indapamid u dozi od 1,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabiljeţen je u 10 % bolesnika, a < 3,2 mmol/l u 4 % bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,23 mmol/l.

- Indapamid u dozi od 2,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabiljeţen je u 25 % bolesnika, a < 3,2 mmol/l u 10 % bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,41 mmol/l.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5946394324893899464486437Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema podataka o predoziranju s Alpedamom u ljudi.

Za fiksnu kombinaciju perindoprila i indapamida Simptomi

Najčešća nuspojava kod predoziranja je hipotenzija, koju ponekad prati mučnina, povraćanje, grčevi, omaglica, pospanost, mentalna konfuzija, oligurija koja moţe napredovati u anuriju (zbog hipovolemije). Moţe doći do poremećaja vode i elektrolita (niska razina natrija, niska razina kalija).

Liječenje

Prve mjere koje se moraju poduzeti sastoje se od brzog eliminiranja progutanog lijeka ispiranjem ţeluca i/ili primjenom aktivnog ugljena, a zatim od nadoknade tekućine i elektrolita u specijaliziranom centru dok se ne vrate u normalu.

Ako se razvije izrazita hipotenzija, bolesnika treba postaviti u leţeći poloţaj sa spuštenom glavom. Ako je potrebno, moţe se intravenski dati fiziološka otopina ili primijeniti neka druga mjera za povećanje volumena.

Perindoprilat, djelatni oblik perindoprila, moguće je dijalizirati (vidjeti dio 5.2).

Za amlodipin

Ograničeni su podaci o namjernom predoziranju amlodipinom.

Simptomi

Postojeći podaci sugeriraju da bi opseţno predoziranje moglo izazvati prekomjernu perifernu vazodilataciju s posljedičnim refleksnom tahikardijom. Zabiljeţeni su slučajevi značajne i vjerojatno prolongirane sustavne hipotenzije koji su doveli do šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se moţe manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oţivljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi odrţavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje

Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu uključujući učestalo nadziranje srčane i respiratorne funkcije, elevaciju ekstremiteta, kao i nadzor cirkulirajućeg volumena i volumena izlučenog urina.

Primjena vazokonstriktora, ukoliko nije kontraindicirana, moţe pomoći u očuvanju krvoţilnog tonusa i krvnog tlaka. Intravensko davanje kalcijevog glukonata moţe biti korisno za poništavanje učinka blokade kalcijevih kanala.

U pojedinim slučajevima je u liječenju predoziranja korisno ispiranje ţeluca. U zdravih dobrovoljaca upotreba medicinskog ugljena do 2 sata nakon administracije amlodipina u dozi od 10 mg usporava njegovu apsorpciju. S obzirom da je amlodipin u velikoj mjeri vezan za proteine plazme, nije vjerojatno da će dijaliza biti korisna.

Farmakoterapijska skupina: ACE inhibitori, kombinacije. ACE inhibitori, blokatori kalcijevih kanala i diuretici. ATK oznaka: C09BX01

Alpedam je kombinacija triju antihipertenzivnih lijekova s komplementarnim mehanizmima djelovanja za kontrolu krvnog tlaka u bolesnika s hipertenzijom. Sol perindoprilarginin je inhibitor konvertaze angiotenzina, indapamid, klorosulfamoilni diuretik, a amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona dihidropiridinske skupine.

Farmakološka svojstva Alpedama izvedena su iz onih od svake komponente zasebno. Dodatno, fiksna kombinacija perindoprila i indapamida daje dodatno sinergistički antihipertenzivni učinak obiju komponenata.

Mehanizam djelovanja Perindopril:

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertira angiotenzin I u angiotenzin II, tvar za vazokonstrikciju; nadalje, enzim stimulira izlučivanje aldosterona iz adrenalnog korteksa te stimulira raspadanje bradikinina, tvari s vazodilatacijskim djelovanjem, u inaktivne heptapeptide.

Ovo rezultira:

- smanjenjem izlučivanja aldosterona,

- povećanjem aktivnosti renina u plazmi jer aldosteron više ne aktivira negativnu povratnu spregu,

- smanjenjem ukupnog perifernnog otpora s prvenstvenim djelovanjem na vaskularni sustav u mišiću i bubregu, bez popratnog zadrţavanja soli i vode ili refleksne tahikardije, kod kroničnog liječenja.

Antihipertenzivni učinak perindoprila postoji takoĎer u bolesnika s niskom i normalnom koncentracijom renina.

Perindopril djeluje putem svog aktivnog metabolita perindoprilata. Drugi metaboliti nisu aktivni. Perindopril smanjuje rad srca:

- vazodilatacijskim učinkom na vene, vjerojatno uzrokovanim promjenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenje volumnog opterećenja,

- smanjenjem ukupnog perifernog otpora: smanjenje tlačnog opterećenja.

Ispitivanja provedena u bolesnika s insuficijencijom srca pokazala su: - smanjenje tlakova punjenja lijeve i desne klijetke,

- smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,

- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa, - povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Poboljšanje je zapaţeno i u testu opterećenja.

Indapamid:

Indapamid je derivat sulfonamida s indolskim prstenom, farmakološki srodan skupini tiazidnih diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrija u segmentu kortikalnog razrjeĎenja. On povećava izlučivanje natrija i klorida u urinu i, u manjoj mjeri, izlučivanje kalija i magnezija, čime povećava količinu urina i ima antihipertenzivno djelovanje.

Amlodipin:

Amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona dihidropiridinske grupe (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona) i inhibira transmembranski dotok kalcijevih iona u srčani mišić i glatke mišiće krvnih ţila.

Farmakodinamički učinci Perindopril/indapamid:

U hipertenzivnih bolesnika bez obzira na dob, fiksna kombinacija perindoprila i indapamida pokazuje antihipertenzivni učinak ovisan o dozi na dijastolički i sistolički arterijski tlak u leţećem i stojećem poloţaju. Kliničkim je ispitivanjima utvrĎeno da istodobna primjena perindoprila i indapamida izaziva sinergistički antihipertenzivni učinak u odnosu na primjenu svakog lijeka u monoterapiji.

Perindopril:

Perindopril djeluje pri svim stupnjevima hipertenzije: blagoj, umjerenoj i teškoj. Sniţava sistolički i dijastolički arterijski tlak u leţećem i stojećem poloţaju. Antihipertenzivna aktivnost nakon pojedinačne doze maksimalna je izmeĎu 4 i 6 sati i odrţava se preko 24 sata.

Na kraju 24-satnog razdoblja postoji visoki stupanj rezidualne blokade konvertaze angiotenzina od oko 80%. U bolesnika koji reagiraju na liječenje normalizacija arterijskog tlaka postiţe se tijekom prvoga mjeseca i odrţava bez tahifilaksije.

Ustezanje liječenja nema povratni (rebound) učinak na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorna svojstva i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, ispravlja histomorfometričke promjene u otpornim arterijama i dovodi do smanjenja hipertrofije lijeve klijetke. U slučaju potrebe dodatak tiazidnog diuretika djeluje aditivno sinergistički.

Kombinacija inhibitora konvertaze angiotenzina s tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije povezane s primjenom samog diuretika.

Indapamid:

Indapamid u monoterapiji ima antihipertenzivni učinak koji traje 24 sata. Ovaj se učinak javlja kod doza pri kojima je diuretički učinak minimalan.

Njegov je antihipertenzivni učinak proporcionalan poboljšanju rastezljivosti arterija i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog ţilnog otpora.

Indapamid smanjuje hipertrofiju lijeve klijetke.

Kad se prekorači doza tiazidnog ili tiazidima srodnog diuretika, antihipertenzivni učinak se dalje ne povećava, ali se pojačavaju nuspojave. Ako liječenje nije učinkovito, ne treba povećavati dozu.

Osim toga, dokazano je da indapamid u hipertenzivnih bolesnika kratkoročno, srednjoročno ni dugoročno:

- nema učinak na metabolizam masti: triglicerida, LDL-kolesterola i HDL-kolesterola,

- nema učinak na metabolizam ugljikohidrata čak ni u dijabetičkih bolesnika s hipertenzijom.

Amlodipin:

Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom učinku opuštanja glatkih mišića krvnih ţila. Točan mehanizam kojim amlodipin ublaţava anginu nije u potpunosti utvrĎen, meĎutim, amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sljedeća dva načina:

Amlodipin širi periferne arteriole i time smanjuje ukupan periferni otpor (tlačno opterećenje). Kako srčana frekvencija ostaje stabilna, odterećenje srca smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kisikom.

Mehanizam djelovanja amlodipina takoĎer vjerojatno uključuje širenje glavnih koronarnih arterija i arteriola, kako u normalnim tako i u ishemijskim područjima. Širenjem se povećava oslobaĎanje kisika u miokardu u bolesnika sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetalova ili varijantna angina).

U bolesnika s hipertenzijom jedna doza na dan osigurava klinički značajno sniţenje krvnog tlaka i u leţećem i u uspravnom poloţaju tijekom 24-satnog razdoblja. Zbog polagana nastupa djelovanja, terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

Amlodipin nije povezan s nikakvim nepoţeljnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme, pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci Alpedama na morbiditet i mortalitet nisu istraţeni.

Perindopril/indapamid:

PICXEL, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano ispitivanje utvrdilo je na ehokardiografiji učinak kombinacije perindoprila/indapamida na LVH (hipertrofija lijevog ventrikula) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.

U PICXEL, hipertenzivni bolesnici s LVH (definiran kao maseni indeks lijevog ventrikula (LVMI) > 120 g/m² u muškaraca i > 100 g/m² u ţena) bili su randomizirani za perindopril tert-butilamin od 2 mg (ekvivalentan 2,5 mg perindopril-argininu)/indapamid 0,625 mg ili za enalapril 10 mg jednom dnevno za liječenje tijekom jedne godine. Doza je prilagoĎena prema kontroli krvnog tlaka, do 8 mg perindopril tert-butilamina (ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo je 34% ispitanika ostalo na terapiji s 2 mg perindopril tert-butilaminom (ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina)/indapamid 0,625mg (u odnosu na 20% s 10 mg enalaprila).

Na kraju liječenja, LVMI se značajno više smanjio u skupine liječene s perindoprilom/indapamidom (-10,1 g/m²) nego u skupini liječenoj enalaprilom (-1,1 g/m²) u cijeloj randomiziranoj populaciji bolesnika. Razlika izmeĎu skupina u promjeni LVMI bila je -8,3 (95% CI [-11,5; -5,0], p < 0,0001).

Bolji učinak na LVMI postignut je s višom dozom perindopril/indapamida od perindoprila/indapamida 2,5mg/0,625mg i perindoprila/indapamida 5mg/1,25mg.

Vezano za vrijednosti krvnog tlaka, procijenjena razlika srednje vrijednosti izmeĎu skupina bila je -5,8 mmHg (95% CI [-7,9 ; -3,7], p< 0,0001) za sistolički tlak te -2,3 (95% CI [-3,6; -0,9], p= 0,0004) za dijastolički tlak sa prednošću kombinacije perindopril/indapamid.

ADVANCE, multicentrično, meĎunarodno, randomizirano, 2x2 faktorijalno ispitivanje, imalo je za cilj odrediti korist sniţenja krvnog tlaka s fiksnom kombinacijom perindopril/indapamid u usporedbi s placebom koji je nadodan na postojeću standardnu terapiju (dvostruko slijepa usporedba) kao i usporediti intenzivirano liječenje razine glukoze (ciljni HbA1c 6,5% ili manje) temeljeno na liječenju gliklazidom MR sa standardnim liječenjem razine glukoze (prospektivno, randomizirano, otvoreno ispitivanje sa maskiranom evaluacijom) na velike makrovaskularne i mikrovaskularne dogaĎaje u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2.

Primarni ishod je sastavljen od velikih makrovaskularnih (kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moţdani udar) i mikrovaskularnih (pojava nove ili pogoršanje postojeće nefropatije i bolesti oka) dogaĎaja.

U ADVANCE je bilo uključeno ukupno 11 140 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 (srednje vrijednosti: dob 66 godina, ITM 28 kg/m2, trajanje šećerne bolesti 8 godina, HbA1c 7,5%, SKT/DKT 145/81 mmHg). 83% uključenih bolesnika je imalo hipertenziju, 32% je imalo u povijesti makrovaskularne, a 10% mikrovaskularne bolesti, dok je 27% imalo mikroalbuminuriju. Primjena istodobne terapije je obuhvatila lijekove za sniţavanje krvnog tlaka (75%), lijekove za sniţavanje lipida (35%, većinom statini 28%), aspirin ili druge antikoagulante (47%).

Nakon 6 tjedana otvorenog perioda uključivanja u kojem su bolesnici primali perindopril/indapamid i uobičajen lijek za kontrolu razine glukoze, ispitanici su randomizirani ili za nastavak liječenja s placebom (n=5 571) ili za nastavak liječenja kombinacijom perindopril/indapamid (n=5 569).

Nakon prosječnog vremena praćenja (4,3 godine) liječenje s kombinacijom perindopril/indapamid je rezultiralo značajnim smanjenjem relativnog rizika primarnog ishoda za 9% (95%CI [0,828;0,996], p=0,041). Ova korist je voĎena značajnim smanjenjem relativnog rizika ukupne smrtnosti za 14% (95% CI [0,75; 0,98], p=0,025), značajnim smanjenjem relativnog rizika kardiovaskularne smrti za 18% (95% CI [0,68; 0,98], p=0,027), te značajnim smanjenjem relativnog rizika ukupnih bubreţnih dogaĎaja (95% CI [0,74; 0,86], p<0,001) u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid u usporedbi s placebom.

U podgrupi bolesnika s hipertenzijom relativni rizik kombiniranih makrovaskularnih i mikrovaskularnih dogaĎaja je smanjen za 9% (95% CI [0,82; 1,00], p=0,052) u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid u usporedbi s placebom.

TakoĎer je u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid u usporedbi s placebom značajno smanjen relativni rizik ukupne smrtnosti za 16% (95% CI [0,73; 0,97], p=0,019), relativni rizik kardiovaskularne smrti za 20% (95%CI [0,66; 0,97], p=0,023) i relativni rizik ukupnih bubreţnih dogaĎaja za 20% (95% CI [0,73; 0,87], p<0,001).

Koristi zabiljeţene zbog primjene lijekova za sniţenje krvnog tlaka su neovisne od onih primijećenih zbog intenzivne kontrole razine glukoze.

Amlodipin

Randomizirano, dvostruko-slijepo ispitivanje morbiditeta i mortaliteta pod nazivom Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) provedeno je s ciljem usporedbe novijih lijekova: amlodpin 2,5 - 10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril 10 - 40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapija prve linije s tiazidskim diuretikom, klortalidonom u dozi 12,5 - 25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije. Ukupno je randomizirano 33 357 bolesnika s hipertenzijom, starijih od 55 godina, koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni čimbenik rizika koronarne bolesti srca uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moţdani udar (>6 mjeseci prije uključivanja) ili dokumentiranu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), šećernu bolest tipa II (36,1%), HDL kolesterol <35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnosticiranu hipertrofiju lijevog ventrikula (20,9%), aktivno pušenje (21,9%).

Primarna mjera ishoda bila je sastavljena od fatalne koronarne bolesti srca ili ne-fatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu izmeĎu terapije koja se temeljila na amlodipinu i terapije koja se temeljila na klortalidonu: RR 0,98 (95% CI [0,90-1,07] p=0,65). MeĎu sekundarnim ishodima, incidencija zatajivanja srca (komponenta udruţenog kardiovaskularnog cilja ispitivanja), bila je značajno viša u skupini liječenoj amlodipinom u usporedbi s klortalidonskom grupom (10,2% prema 7,7% RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p<0,001)). Ipak, nije bilo značajnije razlike u smrtnosti zbog svih uzoraka izmeĎu amlodipinske i klortalidonske skupine, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS):

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubreţne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moţdani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubreţna disfunkcija) bili su učestalije zabiljeţeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija:

Nema dostupnih podataka o primjeni Alpedama u djece.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Alpedamaa u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hipertenzije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Alpedam:

Istodobna primjena perindopril/indapamida i amlodipina ne mijenja njihova farmakokinetička svojstva u odnosu na njihovu odvojenu primjenu

Perindopril:

Absorpcija i bioraspoloţivost

Perindopril se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, a vršna se koncentracija postiţe za 1 sat (perindopril je prolijek a perindoprilat aktivni metabolit). Poluvrijeme eliminacije perindoprila iz plazme iznosi 1 sat. Budući da se uzimanjem hrane smanjuje pretvorba u perindoprilat, a time i bioraspoloţivost, perindoprilarginin treba peroralno uzimati u jednokratnoj dnevnoj dozi, ujutro prije jela.

Distribucija

Volumen distribucije nevezanog perindoprilata iznosi oko 0,2 l/kg. Vezanje na proteine plazme iznosi 20%, uglavnom na konvertazu angiotenzina, ali je ovisno o koncentraciji.

Biotransformacija

Perindopril je prolijek. Oko 27% ukupne količine primijenjenog perindoprila dospijeva u krvotok u obliku aktivnog metabolita, perindoprilata. Osim aktivnog perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet metabolita koji nisu aktivni. Vršna koncentracija perindoprilata u plazmi postiţe se unutar 3 do 4 sata.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminira u urin, a poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije je oko 17 sati, pa se stanje dinamičke ravnoteţe postiţe unutar 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Dokazana je linearna povezanost izmeĎu doze perindoprila i njegove izloţenosti u plazmi.

Posebne populacije

– Starije osobe: Eliminacija perindoprilata je sporija u starijih osoba i bolesnika sa zatajivanjem srca ili bubrega.

– Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega: U bolesnika s insuficijencijom bubrega poţeljno je prilagoĎavanje doze, ovisno o stupnju insuficijencije (klirens kreatinina).

– U slučaju dijalize: klirens perindoprilata pri dijalizi iznosi 70 ml/min.

– U bolesnika sa cirozom: Farmakokinetika perindoprila promijenjena je u bolesnika sa cirozom: jetreni klirens prolijeka je prepolovljen. No količina nastalog perindoprilata se ne smanjuje te dozu ne treba prilagoĎavati (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4).

Indapamid:

Apsorpcija

Indapamid se brzo i u potpunosti apsorbira iz probavnog sustava.

Vršna koncentracija u plazmi u ljudi postiţe se pribliţno jedan sat nakon oralne primjene lijeka.

Distribucija

Vezanje na proteine plazme iznosi 79%.

Metabolizam i eliminacija

Poluvrijeme eliminacije je izmeĎu 14 i 24 sata (prosječno 18 sati). Ponovljena primjena ne dovodi do nakupljanja.

Izlučuje se prvenstveno putem mokraće (70% doze) i stolice (22%) u obliku inaktivnih metabolita.

Posebne populacije

Farmakokinetika je nepromijenjena u bolesnika s bubreţnom insuficijencijom.

Amlodipin:

Apsorpcija i bioraspoloţivosti

Nakon peroralne primjene terapijske doze, amlodipin se dobro apsorbira, uz vršne razine u krvi 6 do 12 sati nakon doziranja. Procijenjena apsolutna biološka raspoloţivost iznosi izmeĎu 64% i 80%. Hrana ne utječe na bioraspoloţivost lijeka.

Distribucija

Volumen raspodjele iznosi otprilike 21 l/kg. Ispitivanja in vitro pokazala su da je oko 97,5 % cirkulirajućeg amlodipina vezano uz proteine plazme.

Metabolizam

Amlodipin se u velikoj mjeri metabolizira u jetri u inaktivne metabolite, dok se 10% djelatne tvari i 60% metabolita izlučuje putem mokraće.

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i sukladno je s doziranjem jednom na dan.

Posebne populacije

- Primjena u starijih osoba: vrijeme potrebno da se postignu vršne koncentracije amlodipina u plazmi slično je u starijih i mlaĎih osoba. U starijih se bolesnika klirens amlodipina smanjuje,

a to uzrokuje povećanje AUC (površina ispod krivulje) i poluvrijeme eliminacije. Preporučeno doziranje je jednako kod starijih osoba, iako se paţljivo treba povisivati doza. Zabiljeţeno povećanje AUC i poluvremena eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bilo je prema očekivanju za dob ispitivane skupine bolesnika.

- Primjena u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre: Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci koji se odnose na primjenu amlodipina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju sniţen klirens amlodipina, što rezultira produljenim poluvremenom eliminacije i porastom AUC od pribliţno 40-60%.

Perindopril:

Ispitivanja kronične toksičnosti pri peroralnoj primjeni (štakori i majmuni) pokazala su da je ciljni organ bubreg, a njegova oštećenja reverzibilna.

Nije uočena mutagenost u ispitivanjima in vitro i in vivo.

Ispitivanja reprodukcijske toksičnosti (štakori, miševi, kunići i majmuni) nisu uputila ni na kakav znak embriotoksičnosti ni teratogenosti. No, pokazalo se da su inhibitori konvertaze angiotenzina, kao skupina, imali neţeljenih učinaka na kasni fetalni razvoj, uzrokujući smrt ploda i priroĎene promjene u glodavaca i kunića: uočena su oštećenja u bubregu i povećana perinatalna i postnatalna smrtnost. Nije bilo štetnog utjecaja na plodnost muţjaka niti ţenke štakora.

Dugoročnim ispitivanjima nisu uočeni znaci kancerogenosti u štakora ni u miševa.

Indapamid:

Najveće doze koje su peroralno davane ţivotinjama raznih vrsta (40 do 8 000 puta veće od terapijskih doza) pokazale su pojačano diuretsko djelovanje indapamida. Glavni simptomi trovanja u ispitivanjima akutne toksičnosti indapamida primijenjenog intravenski ili intraperitonealno bili su povezani s farmakološkim učincima indapamida, npr. javila se bradipneja i periferna vazodilatacija. Indapamid nije pokazao mutagena i kancerogena svojstva u ispitivanjima.

Ispitivanja reprodukcijske toksičnosti nisu pokazale nikakav embriotoksični ili teratogeni učinak u štakora, miševa i kunića.

Nije bilo štetnog utjecaja na plodnost muţjaka niti ţenke štakora.

Perindopril/indapamid:

Kombinacija perindopril/indapamid ima lagano povećanu toksičnost od njegovih pojedinačnih komponenata. Čini se da u štakora nisu pojačani učinci na bubregu. MeĎutim, kombinacija lijekova stvara gastro-intestinalnu toksičnost kod psa, a toksičan učinak na majku povećava se kod štakora (u usporedbi s perindoprilom).

No, ove su nuspojave zabiljeţene pri dozama koje su mnogo veće od primjenjivanih terapijskih doza. Pretkliničkim ispitivanjima perindoprila i indapamida pojedinačno nije uočen genotoksični, kancerogeni ili teratogeni potencijal.

Amlodipin:

Reproduktivna ispitivanja na štakorima i miševima pokazala su odgoĎeno vrijeme okota, produljen porod kao i smanjenje broja preţivjelih plodova pri dozama otprilike 50 puta veća od maksimalne preporučene doze za čovjeka u mg/kg.

Nije bilo učinka na plodnost štakora tretiranih s amlodipinom (muţjaci tijekom 64 dana i ţenke tijekom 14 dana prije parenja) s dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za čovjeka od 10 mg, izračun na bazi mg/m2). U drugom ispitivanju na štakorima, muţjaci su tretirani s amlodipinbesilatom tijekom 30 dana dozom koja je usporediva s ljuskom dozom, izračun na bazi mg/kg, rezultati su pokazali smanjenje koncentracije folikul-stimulirajaućeg hormona i testosterona, smanjenje gustoće sperme, kao i smanjenje broja zrelih spermija i Sertolijevih stanica.

Ispitivanje na štakorima i miševima koji su tretirani s amlodipinom u hrani tijekom 2 godine, čije koncentracije su izračunate da osiguraju dnevnu dozu od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu pokazala karcinogenosti. Najviša doza (za miša slična, te za štakora 2 puta veća od maksimalne preporučene terapijske doze od 10 mg na bazi mg/m2) je bila blizu maksimalne podnošljive doze za miševe ali ne i za štakore.

Ispitivanja mutagenosti nisu pokazala djelovanje lijeka na gene ili kromosome. * bazirano na teţini bolesnika od 50 kg

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična (E460)

smjesa kalcijevog karbonata i škroba prethodno geliranog škrob, prethodno geliran

karmelozanatrij, umreţena (E468) magnezijev stearat (E572)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film ovojnica:

Alpedam 5 mg/1,25 mg/5 mg, Alpedam 10 mg/2,5 mg/10 mg

makrogol poli(vinilni alkohol) graft-kopolimer (E1209) talk (E553b)

titanijev dioksid (E171)

glicerol monokaprilokaprat Tip I (E471) poli(vinilni alkohol) (E1203)

Alpedam 5 mg/1,25 mg/10 mg, Alpedam 10 mg/2,5 mg/5 mg makrogol poli(vinilni alkohol) graft-kopolimer (E1209) talk (E553b)

titanijev dioksid (E171)

glicerol monokaprilokaprat Tip I (E471) poli(vinilni alkohol) (E1203)

ţeljezov oksid ţuti (E172) ţeljezov oksid crni (E172) ţeljezov oksid crveni (E172)

Nije primjenjivo

36 mjeseci

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od svjetlosti i vlage.

10, 30 ili 90 filmom obloţenih tableta u OPA/Al/PE//Al blisterima, u kutiji.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Alpedam je fiksna kombinacija tri djelatne tvari: perindoprila, indapamida i amlodipina. To je antihipertenziv i koristi se za liječenje povišenog krvnog tlaka (hipertenzija).

Bolesnici koji već uzimaju perindopril/indapamid kao fiksnu kombinaciju i amlodipin u odvojenim tabletama mogu sada uzeti jednu tabletu lijeka Alpedam koja će sadržavati sva tri sastojka u istoj dozi. Svaka od djelatnih tvari snižava krvni tlak, a zajedno kontroliraju Vaš krvni tlak:

– perindopril pripada skupini lijekova koji se nazivaju inhibitorima enzima konvertaze angiotenzina (ACE inhibitori). Ovi lijekovi proširuju krvne žile, čime omogućavaju srcu da kroz njih lakše potiskuje krv.

– indapamid je diuretik (koji pripada skupini lijekova koji se nazivaju dertivati sulfonamida s indolskim prstenom). Diuretici povećavaju količinu mokraće koju proizvode bubrezi. MeĎutim, indapamid se razlikuje od drugih diuretika jer uzrokuje samo malo povećanje količine proizvedene mokraće.

– amlodipin je blokator kalcijevih kanala (koji pripada dihidropiridinskoj skupini). Djeluje tako da opušta krvne žile tako da krv kroz njih lakše prolazi.

Nemojte uzimati Apledam

– ako ste alergični na perindopril ili na bilo koji drugi ACE inhibitor, indapamid ili bilo koji drugi sulfonamid, amlodipin ili bilo koji drugi dihidropiridin, ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),

– ako ste imali simptome poput piskanja pri disanju, oticanja lica ili jezika, intenzivan svrbež ili jak kožni osip s prethodnim liječenjem ACE inhibitorima ili ako ste Vi ili član Vaše obitelji imali ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem),

– ako imate tešku bolest jetre ili bolujete od stanja nazvanog hepatička encefalopatija (degenerativna bolest mozga uzrokovan bolešću jetre),

– ako postoji sumnja da imate neliječeno dekompenzirano zatajenje srca (jako zadržavanje vode, otežano disanje),

– ako imate suženje zaliska na aorti (aortna stenoza) ili kardiogeni šok (stanje kod kojeg Vaše srce ne može tijelo opskrbljivati dovoljnom količinom krvi),

– ako bolujete od zatajenje srca nakon infarkta,

– ako Vam je krvni tlak izrazito nizak (hipotenzija), – ako imate nisku razinu kalija u krvi,

– ako imate ozbiljnu bolest bubrega, kada je smanjena njihova opskrba krvlju (stenoza bubrežne arterije),

– ako primate dijalizu, ili bilo kakvu drugu vrstu filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se koristi, Alpedam možda nije prikladan za Vas,

– ako imate umjereno oštećenje bubrega (za doze lijeka Alpedam koje sadrže 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg),

– ako ste više od 3 mjeseca trudni (bolje je ne uzimati Alpedam u ranoj trudnoći – pogledajte naslov „Trudnoća i dojenje“),

– ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren,

– ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi u liječenju zatajenja srca jer je povećan rizik za nastanak angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat)(vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“ i „Drugi lijekovi i Alpedam“).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Alpedam:

– ako imate hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja opskrbljuje bubreg s krvlju),

– ako imate zatajenje srca ili bilo koji drugi problem sa srcem, – teško povišenje krvnog tlaka (hipertenzivna kriza),

– ako imate poteškoće s jetrom,

– ako bolujete od kolagenske bolesti (kožne bolesti) npr. sistemskog eritemskog lupusa ili sklerodemije,

– ako imate aterosklerozu (otvrdnjavanje arterija),

– ako morate provjeriti kako Vam radi Vaša paratireoidna žlijezda, – ako bolujete od gihta,

– ako imate diabetes,

– ako ste na dijeti koja ograničava unos soli ili koristite nadomjeske soli koji sadrže kalij (dobro regulirana koncentracija kalija u krvi je neophodna),

– ako uzimate litij ili diuretike koji štede kalij (npr. spironolakton ili triamteren) jer se njihova upotreba s lijekom Alpedam treba izbjegavati (vidjeti dio “Uzimanje drugih lijekova”),

– ako ste starije dobi i Vašu dozu lijeka treba povisiti, – ako ste imali fotosenzibilne reakcije,

– ako ste pripadnik crne rase, možete imati veću učestalost pojave angioedema (oticanje lica, usana, usta, jezik ili grkljana što može uzrokovati poteškoće u gutanju ili disanju) i manju učinkovitost u smanjenju krvnog tlaka,

– ako idete na hemodijalizu s visokopropusnim membranama,

– ako imate poteškoće s bubrezima ili ako idete na hemodijalizu,

– ako primijetite slabljenje vida ili osjetite bol u očima. To mogu biti simptomi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili povećanja tlaka u oku, a mogu nastupiti u roku od nekoliko sati do tjedana nakon uzimanja lijeka Alpedam. To može dovesti do trajnog gubitka vida, ako se ne liječi. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid, možete biti pod većim rizikom da se to razvije,

– ako imate poremećaje mišića, uključujući bolove u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve, – ako imate povišenu razinu hormona aldosterona u krvi (primarni aldosteronizam),

– ako imate previsoke razine kiseline u krvi, što može uzrokovati ubrzano disanje, – ako imate poremećaj moždane cirkulacije (niski krvni tlak u mozgu),

– ako osjetite oticanje lica, usnica, usta, jezika ili grla koji može uzrokovati poteškoće u gutanju ili disanju (angioedema), što se može pojaviti bilo kada tijekom liječenja, odmah prestanite uzimati lijek i obavijestite svog liječnika.

– ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, povećan je rizik za nastanak angioedema: o racekadotril (primjenjuje se za liječenje proljeva),

o sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostale lijekove koji pripadaju skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori mTOR-a (primjenjuju se za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa ili za liječenje raka),

o sakubitril (dostupan u fiksnoj kombinaciji s valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajnog zatajenja srca),

o linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i druge lijekove koji pripadaju skupini koja se naziva gliptini (za liječenje dijabetesa).

– ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

o blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.

o aliskiren.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Vidjeti takoĎer informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Alpedam“.

Vaš liječnik može zatražiti krvne pretrage zbog moguće niske razine natrija ili kalija ili visoke razine kalcija.

Morate obavijestiti svojeg liječnika ako mislite da jeste ili da biste mogli biti trudni. Ovaj lijek se ne preporučuje koristiti u ranoj trudnoći, niti ako ste trudni više od 3 mjeseca, jer može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu ako se koristi u ovom stadiju (vidjeti dio “Trudnoća i dojenje”).

Ako uzimate ovaj lijek, trebate takoĎer obavijestiti o tome svojeg liječnika ili medicinsko osoblje: – ako ćete biti podvrgnuti anesteziji i/ili operativnom zahvatu,

– ako ste nedavno imali proljev ili povraćali, ili ste dehidrirali,

– ako ćete biti podvrgnuti dijalizi ili LDL aferezi (uklanjanje kolesterola iz Vaše krvi pomoću ureĎaja),

– ako ćete primiti tretman desenzibilizacije kako bi smanjili učinke alergije na ubode pčela i osa, – ako ćete biti podvrgnuti medicinskoj pretrazi koja zahtjeva primjenu injekcije jodiranog

kontrastnog sredstva (tvar koja omogućava da organi poput bubrega ili želuca budu vidljivi na rendgenu).

Sportaši trebaju znati da ovaj lijek sadrži djelatnu tvar (indapamid) koja može dati pozitivnu reakciju prilikom testiranja na doping.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Alpedam

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Nemojte uzimati aliskiren (za liječenje visokog krvnog tlaka) ako bolujete od dijabetesa ili imate poteškoće s bubrezima.

Primjena lijeka Alpedam se mora izbjegavati uz sljedeće lijekove:

 litij (za liječenje mentalnih poremećaja poput manije, manično depresivnih oboljenja i ponavljajuće depresije),

 diuretike koji čuvaju kalij (npr. triamteren, amilorid), nadomjestke kalija ili nadomjestke soli koji sadržavaju kalij, druge lijekove koji povećavaju razinu kalija u Vašem tijelu (poput heparina, lijeka koji se upotrebljava za razrjeĎivanje krvi; trimetoprima i kotrimoksazola, poznat još kao i trimetoprim/sulfametoksazol za liječenje infekcije uzrokovane bakterijama),

 dantrolen (infuzija) koji se takoĎer upotrebljava za liječenje maligne hipertermije za vrijeme anestezije (simptomi uključuju visoku temperaturu i ukočenost mišića),

 estramustin (upotrebljava se u liječenju raka),

 lijekove koji se često primjenjuju u liječenju proljeva (racekadotril) ili za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lijekovi koji pripadaju skupini koja se naziva inhibitori mTOR-a). Vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”,

 sakubitril/valsartan (primjenjuje se u liječenju dugotrajnog zatajenja srca). Vidjeti dijelove „Nemojte uzimati Alpedam“ i „Upozorenja i mjere opreza“.

 druge lijekove za liječenje visokog tlaka: inhibitor konvertaze angiotenzina i blokatori angiotenzinskih receptora.

Drugi lijekovi mogu utjecati na liječenje s lijekom Alpedam. Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza. Obavezno obavijestite svojeg liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, jer to može zahtijevati posebnu skrb:

 druge lijekove za liječenje visokog tlaka, uključujući neki blokator angiotenzin II receptora (ARB), aliskiren (vidjeti takoĎer informacije pod naslovima „Nemojte uzimati Alpedam“ i „Upozorenja i mjere opreza“) ili diuretike (lijekovi koji povećavaju izlučivanje urina),

 lijekovi koji čuvaju kalij, a koriste se u liječenju zatajenja srca: eplerenon i spironolakton pri dozama izmeĎu 12,5 mg i 50 mg na dan,

 anestetici,

 jodirano kontrastno sredstvo,

 bepridil (koristi se za liječenje angine pektoris),  metadon (za liječenje ovisnosti),

 lijekovi za liječenje poremećaja srčanog ritma (npr. dofetilid, ibutilid, bretilij, cisaprid, difemamil, prokainamid, kinidin, hidrokinidin, disopiramid, amiodaron, sotalol),

 verapamil, diltiazem (lijekovi za liječenje bolesti srca),

 digoksin ili drugi srčani glikozidi (za liječenje srčanih tegoba),

 antibiotici koji se koriste u liječenju bakterijskih infekcija (npr. rifampicin, eritromicin, klaritromicin, sparfloksacin, moksifloksacin),

 lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. itrakonazol, ketokonazol, amphotericin B putem injekcije),

 alopurinol (za liječenje gihta),

 antihistaminici za liječenje alergijskih reakcija poput peludne groznice (npr. mizolastin, terfenadin, astemizol),

 kortikosteroidi koji se koriste u liječenju različitih stanja, uključujući tešku astmu i reumatoidni artritis i nesteroidni protuupalni lijekovi (npr. ibuprofen) ili salicilati u visokoj dozi (npr. acetilsalicilatna kiselina, tvar prisutna u mnogim lijekovima koji se koriste za ublažavanje bolova i snižavanje vrućice, kao i za sprečavanje zgrušavanja krvi),

 imunosupresivi (lijekovi koji smanjuju obrambeni mehanizam organizma) koji se upotrebljavaju za liječenje autoimunih bolesti ili nakon transplantacije (npr. ciklosporin, takrolimus),

 tetrakosaktid (za liječenje Chronove bolesti),

 soli zlata, posebno kod intravenske primjene (upotrebljavaju se za liječenje simptoma reumatoidnog artritisa),

 halofantrin (koji se koristi u liječenju odreĎenih oblika malarije),

 baklofen za liječenje ukočenosti mišića koja se pojavljuje kod bolesti poput multiple skleroze,

 lijekovi za liječenje dijabetesa poput inzulina ili metformina,  kalcij, uključujući dodatke kalcija,

 stimulirajući laksativi (npr. biljka sena),  lijekovi koji se koriste u liječenju raka,

 vinkamin (koristi se u liječenju kognitivnih poremećaja u starijih ljudi, uključujući gubitak pamćenja),

 lijekove za liječenje mentalnih bolesti kao što su depresija, tjeskoba, shizofrenija itd. (npr. triciklički antidepresivi, antipsihotici, imipraminski antidepresivi, neuroleptici (poput amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida, haloperidola, droperidola)),

 pentamidin (koristi se u liječenju upale pluća),

 ritonavir, indinavir, nelfinavir (inhibitori proteaze koji se koriste u liječenju HIV infekcija).  Hypericum perforatum (gospina trava),

 trimetoprim (za liječenje infekcija),

 lijekovi koji se koriste u liječenju niskog krvnog tlaka, šok ili astmu (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin),

 nitroglicerin i drugi nitrati, ili drugi vazodilatatori koji mogu dodatno sniziti krvni tlak.

Alpedam s hranom i pićem

Bolesnici koji uzimaju Alpedam ne smiju konzumirati sok od grejpa i grejp. To je zbog toga što grejp i sok od grejpa može u odreĎenoj mjeri povećati koncentraciju djelatne tvari amlodipina u krvi, što može nepredvidivo pojačati učinak lijeka Alpedam na sniženje krvnog tlaka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ukoliko mislite da ste trudni ili ako bi mogli zatrudnjeti, o tome morate odmah obavijestiti svog liječnika. Vaš liječnik Vam može savjetovati da prestanete uzimati ovaj lijek ukoliko želite zatrudnjeti ili Vam može propisati drugi lijek čim saznate da ste trudni umjesto lijeka Alpedam. Liječenje lijekom Alpedam ne preporučuje se u ranoj trudnoći, a ne smije se uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće, budući da u tom periodu trudnoće može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ukoliko dojite ili ćete započeti s dojenjem. Ženama koje doje ne preporučuje se uzimati Alpedam te Vam Vaš liječnik može propisati drugi lijek ukoliko želite nastaviti s dojenjem, osobito ako Vam je dijete novoroĎenče ili je roĎeno prerano.

Upravljanje vozilima i strojevima

Alpedam može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima. Ako zbog tableta osjetite mučninu, omaglicu, umor ili glavobolju, nemojte voziti ili upravljati strojem već se odmah javite Vašem liječniku

Alpedam sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Progutajte tabletu s čašom vode, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme, ujutro prije obroka. Vaš liječnik će odlučiti koju će Vam dozu lijeka propisati. Najčešće će to biti jedna tableta dnevno.

Ako uzmete više lijeka Alpedam nego što ste trebali

Uzimanje previše tableta može uzrokovati da Vam se krvni tlak sniziti, čak i opasno snizi, što je ponekad povezano s mučninom, povraćanjem, grčevima, pospanošću, smetenosti, smanjenjem količine mokraće ili prestankom mokrenja. Možete osjetiti ošamućenost, nesvjesticu ili slabosti. Ako je pad krvnog tlaka dosta jak, može nastupiti šok. Koža će Vam biti hladna i vlažna i možete izgubiti svijest.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste uzeli previše tableta lijeka Alpedam, odmah potražite medicinsku pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Alpedam

Važno je da lijek uzimate redovito zbog njegovog boljeg djelovanja. Ipak, ako ste zaboravili uzeti Alpedam, iduću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Alpedam

Kako je liječenje hipertenzije obično doživotno trebali biste se posavjetovati sa svojim liječnikom prije prekida uzimanja ovog lijeka.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Prekinite uzimanje lijeka i obratite se odmah svojem liječniku ako se kod Vas pojavi sljedeće nuspojave koje mogu biti ozbiljne:

– iznenadno piskanje pri disanju, bolovi u prsima, nedostatak zraka ili otežano disanje, (Manje često) (može se pojaviti u do 1 na 100 osoba)

– oticanje kapaka, lica ili usnica, (Manje često) (može se pojaviti u do 1 na 100 osoba)

– oticanje usta, jezika ili ždrijela, što uzrokuje jako otežano disanje, (Manje često) (može se pojaviti u do 1 na 100 osoba)

– teške kožne reakcije uključujući snažan kožni osip, koprivnjača, crvenilo kože cijelog tijela, jak svrbež, mjehurići, ljuštenje i oticanje kože, upala sluznica (Stevens Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije, (Vrlo rijetko) (može se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba)

– tešku omaglicu ili nesvjesticu, (Često) (može se pojaviti u do 1 na 10 osoba)

– srčani udar, (Vrlo rijetko) (može se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba) ili nepravilan rad srca koje je životno ugrožavajući (Nepoznato)

– upalu gušterače koja može uzrokovati snažne bolove u trbuhu i u leĎima praćenu s jakom mučninom (Vrlo rijetko) (može se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba)

– slabost u mišićima, grčevi, osjetljivosti ili bol, osobito, ukoliko pritom osjećate slabost ili imate povišenu temperaturu, moguće je da je uzrokovano neuobičajenim oštećenjem mišića (nepoznato)

Prema padajućem redoslijedu učestalosti, nuspojave mogu uključiti:

Vrlo često (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba) Edem (zadržavanje tekućine),

Često (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba):

Niska razina kalija u krvi, glavobolja, omaglica, palpitacije (osjećaj lupanja srca), crvenilo uz osjećaj vrućine, vrtoglavica, trnci i bockanje, oštećenje vida, dvoslike, tinitus (zujanje u ušima), ošamućenost zbog niskog krvnog tlaka, kašalj, zaduha, poremećaji probave (mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu, poremećaj osjeta okusa, loša probava, proljev, zatvor, promjena u pražnjenju crijeva,), alergijske reakcije (kao što su kožni osip, svrbež), grčevi u mišićima, osjećaj umora, slabost, pospanost, oticanje gležnjeva.

Manje često (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba):

Promjene raspoloženja, tjeskoba, depresija, poremećaj spavanja, drhtanje, koprivnjača, nesvjestica, gubitak osjeta boli, nepravilan i/ili ubrzani rad srca, rinitis (začepljenje ili curenje nosa), gubitak kose, purpura (crvene točkice na koži), promjena boje kože, svrbež kože, znojenje, bolovi u prsima, bolovi u zglobovima ili mišićima, bolovi u leĎima, bolovi, malaksalost, poteškoće s bubrezima, poremećaji u mokrenju, povećana potreba za mokrenjem noću, češće mokrenje, impotencija (nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije), vrućica ili visoka temperatura, osjećaj nelagode u dojkama ili povećanje dojki u muškaraca, povećanje ili smanjenje tjelesne težine, prekomjeran broj bijelih krvnih stanica, povišena razina kalija u krvi, hipoglikemija (vrlo niska razina šećera u krvi), niska razina natrija u krvi koja može dovesti do dehidracije i niskog krvnog tlaka, vaskulitis (upala stijenke krvnih žila), fotosenzibilna reakcija (promjene u izgledu kože) nakon izlaganja suncu ili umjetnim ultraljubičastim zrakama, nakupina mjehurića po koži, oticanje ruku, gležnjeva ili stopala, povišene razine ureje i kreatinina u krvi, padovi, suha usta.

Rijetko (može se pojaviti u do 1 na 1 000 osoba):

Stanje smetenosti, promjene u laboratorijskim nalazima: niska razina klorida u krvi, niska razina magnezija u krvi, povišena razina jetrenih enzima, povišena razina bilirubina u serumu i pogoršanje psorijaze, smanjena količina mokraće ili prestanak mokrenja, akutno zatajenje bubrega.

Tamna mokraća, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji. To mogu biti simptomi stanja koje se naziva neodgovarajuće izlučivanje antidiuretskog hormona (SIADH).

Vrlo rijetko (mogu se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba):

Smanjeni broj bijelih krvnih stanica, smanjeni broj trombocita (može se očitovati s pojavom modrica ili krvarenjem iz nosa), anemija (smanjeni broj crvenih krvnih stanica), angina (pojava bolova u prsima, vilici i leĎima, a javlja se u situacijama fizičkog napora kada postoje poteškoće u dopremi krvi

srcu), eozinofilna pneumonija (rijetki oblik upale pluća), oticanje zubnog mesa, teške kožne reakcije uključujući jaki kožni osip, crvenilo kože po cijelom tijelu, jak svrbež, mjehurići, ljuštenje i oticanje kože, multiformni eritem (kožni osip koji započinje crvenim mrljama koje svrbe na licu, rukama i nogama), krvareće, osjetljive ili povećane desni, poremećaj funkcije jetre, upala jetre (hepatitis), žuta boja kože (žutica), nadutost (gastritis), poremećaj živaca koji uzrokuje slabost, trnce ili utrnulost, pojačanu mišićnu napetost, hiperglikemija (vrlo visoka razina šećera u krvi), visoka razina kalcija u krvi, moždani udar kao posljedica prekomjernog pada krvnog tlaka.

Ukoliko Vam se jave ovi simptomi, odmah se javite svom liječniku.

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na temelju postojećih podataka):

Hepatična encefalopatija (bolest mozga uzrokovana bolešću jetre), promjene u EKG-u, ukoliko bolujete od sistemskog eritematoznog lupusa (vrsta bolesti kolagena), Vaše stanje se može pogoršati. Kratkovidnost (miopija), zamagljen vid, oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutnog glaukoma zatvorenog kuta).

Poremećaj koji obuhvaća drhtanje, ukočenost, lice poput maske, spore kretnje i nepravilan, neuravnotežen hod.

Promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaudov fenomen).

Mogu se pojaviti promjene u laboratorijskim parametrima (krvne pretrage). Vaš liječnik možda će Vas uputiti na krvne pretrage kako bi kontrolirao Vaše stanje.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtjeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Alpedam sadrži

Djelatne tvari su perindoprilarginin, indapamid i amlodipin

Alpedam 5 mg/1,25 mg/5 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg perindoprilarginina što odgovara 3,395 mg perindoprila, 1,25 mg indapamida i 5 mg amlodipina u obliku amlodipinbesilata.

Alpedam 5 mg/1,25 mg/10: Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg perindoprilarginina što odgovara 3,395 mg perindoprila, 1,25 mg indapamida i 10 mg amlodipina u obliku amlodipinbesilata.

Alpedam 10 mg/2,5 mg/5 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg perindoprilarginina što odgovara 6,790 mg perindoprila, 2,5 mg indapamida i 5 mg amlodipina u obliku amlodipinbesilata. Alpedam 10 mg/2,5 mg/10 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg perindoprilarginina što odgovara 6,790 mg perindoprila, 2,5 mg indapamida i 10 mg amlodipina u obliku amlodipinbesilata.

Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza (E460); smjesa kalcijevog karbonata i prethodno geliranog škroba; prethodno geliran škrob; umrežena karmelozanatrij (E468); magnezijev stearat (E572); koloidni, bezvodni silicijev dioksid.

Film ovojnica:

Alpedam 5 mg/1,25 mg/5 m i Alpedam 10 mg/2,5 mg/10 mg: makrogol poli(vinilni alkohol) graft-kopolimer (E1209); talk (E553b); titanijev dioksid (E171); glicerol monokaprilokaprat Tip I (E471); poli(vinilni alkohol) (E1203)

Alpedam 5 mg/1,25 mg/10 mg i Alpedam 10 mg/2,5 mg/5 mg: makrogol poli(vinilni alkohol) graft-kopolimer (E1209); talk (E553b); titanijev dioksid (E171); glicerol monokaprilokaprat Tip I (E422); poli(vinilni alkohol) (E1203); žuti željezov oksid (E172); crni željezov oksid (E172); crveni željezov oksid (E172)

Kako Alpedam izgleda i sadržaj pakiranja

Alpedam 5 mg/1,25 mg/5 mg: bijela, duguljasta, filmom obložena tableta s utisnutim „TEV“ s jedne strane i „2“ s druge strane, dimenzije 12,3 mm x 6,5 mm.

Alpedam 5 mg/1,25 mg/10 mg: svijetlo bež, okrugla filmom obložena tableta s utisnutim „TEV“ s jedne strane i „3“ s druge strane, promjera 9 mm.

Alpedam 10 mg/2,5 mg/5 mg: svijetlo bež, duguljasta, filmom obložena tableta s utisnutim „TEV“ s jedne strane i „4“ s druge strane, dimenzije 12,3 mm x 6,5 mm.

Alpedam 10 mg/2,5 mg/10 mg: bijela, okrugla filmom obložena tableta s utisnutim „TEV“ s jedne strane i „5“ s druge strane, promjera 9 mm.

10, 30 ili 90 filmom obloženih tableta u OPA/Al/PE//Al blisterima, u kutiji. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja:

JADRAN-GALENSKI LABORATORIJ d.d., Svilno 20, 51000 Rijeka

ProizvoĎač:

Actavis Ltd., BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, ZTN3000 Zejtun, Malta

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u listopadu 2024.