Alecensa*

Adjuvantno liječenje reseciranog raka pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Alecensa je kao monoterapija indicirana za adjuvantno liječenje odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om s visokim rizikom od recidiva nakon potpune resekcije tumora (za kriterije za odabir bolesnika vidjeti dio 5.1).

Liječenje uznapredovalog NSCLC-a

Alecensa je kao monoterapija indicirana za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om.

Alecensa je kao monoterapija indicirana za liječenje odraslih bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su prethodno bili liječeni krizotinibom.

Liječenje lijekom Alecensa mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Za odabir bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om nužno je provesti validiran test na ALK. Prije započinjanja terapije lijekom Alecensa potrebno je utvrditi ALK-pozitivan status NSCLC-a.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Alecensa je 600 mg (četiri kapsule od 150 mg) dvaput na dan s hranom (ukupna dnevna doza od 1200 mg).

Bolesnici s podležećim teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) trebaju primati početnu dozu od 450 mg dvaput na dan s hranom (ukupna dnevna doza od 900 mg).

2

Trajanje liječenja

Adjuvantno liječenje reseciranog NSCLC-a

Liječenje lijekom Alecensa treba nastaviti do recidiva bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tijekom 2 godine.

Liječenje uznapredovalog NSCLC-a

Liječenje lijekom Alecensa treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Odgođene ili propuštene doze

Ako propusti uzeti planiranu dozu lijeka Alecensa, bolesnik je može nadoknaditi, osim ako je do sljedeće doze preostalo manje od 6 sati. Bolesnici ne smiju uzeti dvije doze odjednom kako bi nadoknadili propuštenu dozu. U slučaju povraćanja nakon uzimanja doze lijeka Alecensa bolesnici trebaju uzeti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Prilagođavanje doze

Zbrinjavanje štetnih događaja može zahtijevati smanjenje doze, privremeni prekid primjene ili trajnu obustavu liječenja lijekom Alecensa. Dozu lijeka Alecensa treba smanjivati u koracima od 150 mg dvaput na dan u skladu s podnošljivošću. Liječenje lijekom Alecensa treba trajno obustaviti ako bolesnici ne mogu podnijeti dozu od 300 mg dvaput na dan.

Preporuke za prilagodbu doze navedene su u Tablicama 1 i 2 u nastavku.

Tablica 1 Raspored smanjivanja doze

903732-830694Raspored smanjivanja doze Razina doze Doza 600 mg dvaput na dan Prvo smanjenje doze 450 mg dvaput na dan Drugo smanjenje doze 300 mg dvaput na dan

Tablica 2 Preporuke za prilagodbu doze kod specifičnih nuspojava lijeka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)

3

4

903732-2025662Stupanj prema CTCAE kriterijima Liječenje lijekom Alecensa Povišene vrijednosti CPK-a > 10 puta iznad GGN-a ili ponovni nastup povišenja vrijednosti CPK-a > 5 puta iznad GGN-a Privremeno odgoditi primjenu lijeka do oporavka na početnu vrijednost ili vrijednost ≤ 2,5 puta iznad GGN-a, zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom u skladu s Tablicom 1. Hemolitička anemija uz vrijednost hemoglobina < 10 g/dl (stupnja ≥ 2) Privremeno odgoditi primjenu lijeka do povlačenja nuspojave, a zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 1). ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CPK = kreatin fosfokinaza; CTCAE (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) = Zajednički terminološki kriteriji za nuspojave američkog Nacionalnog instituta za rak; IBP = intersticijska bolest pluća; GGN = gornja granica normale

a Srčana frekvencija manja od 60 otkucaja u minuti.

Posebne populacije

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu u bolesnika s podležećim blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetrene funkcije. Bolesnici s podležećim teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) trebaju primati početnu dozu od 450 mg dvaput na dan (ukupna dnevna doza od 900 mg) (vidjeti dio 5.2). Kod svih bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije preporučuje se odgovarajuće praćenje (npr. pokazatelja jetrene funkcije), vidjeti dio 4.4.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Alecensa nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Međutim, budući da je izlučivanje alektiniba bubrezima zanemarivo, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka Alecensa u bolesnika u dobi od 65 ili više godina ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika starijih od 80 godina.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Alecensa u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Ekstremna tjelesna težina (> 130 kg)

Iako farmakokinetičke simulacije za lijek Alecensa ne ukazuju na nisku izloženost u bolesnika ekstremno visoke tjelesne težine (tj. > 130 kg), alektinib se opsežno raspodjeljuje, a u klinička ispitivanja alektiniba bili su uključeni bolesnici čija je tjelesna težina bila unutar raspona od 36,9 - 123 kg. Nema dostupnih podataka o bolesnicima tjelesne težine iznad 130 kg.

Način primjene

Alecensa se primjenjuje peroralno. Tvrde kapsule potrebno je progutati cijele i ne smiju se otvarati niti otapati. Moraju se uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na alektinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

5

Intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis

U kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa prijavljeni su slučajevi IBP-a/pneumonitisa (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na pneumonitis. Primjenu lijeka Alecensa treba odmah privremeno prekinuti u bolesnika kojima se dijagnosticira IBP/pneumonitis te trajno obustaviti ako se ne identificiraju drugi mogući uzroci IBP-a/pneumonitisa (vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost

U bolesnika koji su sudjelovali u pivotalnim kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa zabilježena su povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN), kao i povišenja vrijednosti bilirubina više od 3 puta iznad

GGN-a (vidjeti dio 4.8). Većina tih događaja nastupila je tijekom prva 3 mjeseca liječenja. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa, u tri je bolesnika s povišenim vrijednostima AST-a/ALT-a stupnja 3-4 prijavljeno oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka. Istodobno

povišene vrijednosti ALT-a ili AST-a 3 ili više puta iznad GGN-a i vrijednost ukupnog bilirubina 2 ili više puta iznad GGN-a, uz normalne vrijednosti alkalne fosfataze, zabilježene su u jednog bolesnika liječenog u kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa.

Jetrenu funkciju, uključujući ALT, AST i ukupni bilirubin, treba odrediti na početku liječenja i pratiti svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca liječenja. Nakon toga navedene parametre treba pratiti periodički, jer događaji mogu nastupiti i nakon 3 mjeseca. Testiranje je potrebno provoditi i češće u bolesnika koji razviju povišene vrijednosti aminotransferaza i bilirubina. Ovisno o težini nuspojave lijeka, potrebno je odgoditi primjenu lijeka Alecensa i zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom ili trajno obustaviti liječenje na način opisan u Tablici 2 (vidjeti dio 4.2).

Teška mialgija i povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK)

U pivotalnim ispitivanjima lijeka Alecensa prijavljeni su slučajevi mialgije ili mišićno-koštane boli, uključujući događaje stupnja 3 (vidjeti dio 4.8).

U pivotalnim ispitivanjima lijeka Alecensa nastupila su povišenja vrijednosti CPK-a, uključujući događaje stupnja 3 (vidjeti dio 4.8). Medijan vremena do povišenja vrijednosti CPK-a na stupanj ≥ 3 iznosio je 15 dana u svim kliničkim ispitivanjima (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Bolesnike treba uputiti da prijave bilo kakvu neobjašnjivu bol u mišićima, osjetljivost mišića na dodir ili mišićnu slabost. Razine CPK-a treba određivati svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, a zatim sukladno kliničkoj indikaciji u bolesnika koji prijave simptome. Ovisno o težini povišenja vrijednosti CPK-a, potrebno je privremeno odgoditi primjenu lijeka Alecensa, a zatim nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).

Bradikardija

Kod liječenja lijekom Alecensa može nastupiti simptomatska bradikardija (vidjeti dio 4.8). Potrebno je kontrolirati srčanu frekvenciju i krvni tlak sukladno kliničkoj indikaciji. U slučaju asimptomatske bradikardije, nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.2). Ako u bolesnika nastupi simptomatska bradikardija ili po život opasni događaji, potrebno je procijeniti istodobno primijenjene lijekove za koje se zna da uzrokuju bradikardiju, kao i antihipertenzivne lijekove, te prilagoditi liječenje lijekom Alecensa na način opisan u Tablici 2 (vidjeti dio 4.2 i odlomak „Supstrati P-gp-a“ i „Supstrati

BCRP-a“ u dijelu 4.5).

Hemolitička anemija

Kod liječenja lijekom Alecensa prijavljena je hemolitička anemija (vidjeti dio 4.8). Ako je koncentracija hemoglobina manja od 10 g/dl i postoji sumnja na hemolitičku anemiju, potrebno je odgoditi primjenu lijeka Alecensa i provesti odgovarajuće laboratorijske pretrage. Ako se hemolitička anemija potvrdi, liječenje lijekom Alecensa se nakon povlačenja nuspojave treba nastaviti u smanjenoj dozi, na način opisan u Tablici 2 (vidjeti dio 4.2).

6

Gastrointestinalna perforacija

Slučajevi gastrointestinalnih perforacija prijavljeni su u bolesnika s povećanim rizikom (npr. divertikulitis u anamnezi, metastaze u gastrointestinalnom sustavu, istodobna primjena lijekova s poznatim rizikom od gastrointestinalne perforacije) liječenih alektinibom. U bolesnika kod kojih dođe do gastrointestinalne perforacije treba razmotriti obustavu liječenja lijekom Alecensa. Bolesnike treba upoznati sa znakovima i simptomima gastrointestinalne perforacije te ih uputiti da se u slučaju njihove pojave hitno obrate liječniku.

Fotoosjetljivost

Kod primjene lijeka Alecensa prijavljena je fotoosjetljivost na sunčevu svjetlost (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima treba savjetovati da izbjegavaju dugotrajno izlaganje suncu tijekom liječenja lijekom Alecensa i još najmanje 7 dana po završetku liječenja. Bolesnicima treba savjetovati i da koriste kreme koje štite od širokog spektra ultraljubičastih zraka (UVA/UVB) te balzam za usne (sa zaštitnim faktorom ≥ 50), kako bi se zaštitili od mogućih sunčevih opeklina.

Embriofetalna toksičnost

Alecensa može uzrokovati oštećenje ploda kada se primjenjuje trudnicama. Bolesnice reproduktivne dobi koje se liječe lijekom Alecensa moraju koristiti visokoučinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i još najmanje 5 tjedana nakon posljednje doze lijeka Alecensa (vidjeti dijelove 4.5, 4.6 i 5.3). Bolesnici muškog spola čije su partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alecensa (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

Nepodnošenje laktoze

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži 48 mg natrija po dnevnoj dozi (1200 mg), što odgovara 2,4 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu.

Učinci drugih lijekova na alektinib

Prema podacima in vitro, metabolizam i alektiniba i njegova glavnog aktivnog metabolita M4 posredovan je primarno CYP3A4; CYP3A sudjeluje u 40 % − 50 % ukupnog jetrenog metabolizma. M4 je pokazao sličnu potentnost i aktivnost protiv ALK-a in vitro.

Induktori CYP3A

Istodobna primjena višestrukih oralnih doza rifampicina, snažnog induktora CYP3A, od 600 mg jedanput na dan s jednokratnom oralnom dozom alektiniba od 600 mg smanjila je Cmax i AUCinf alektiniba za 51 % odnosno 73 % te povećala Cmax i AUCinf metabolita M4 2,20 odnosno 1,79 puta. Učinak na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 bio je malen, uz smanjenje Cmax i AUCinf za 4 % odnosno 18 %. S obzirom na učinke na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4, nije potrebno prilagođavati dozu kada se Alecensa primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A. Preporučuje se odgovarajući nadzor bolesnika koji istodobno uzimaju snažne induktore CYP3A (uključujući, između ostalih, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i gospinu travu (Hypericum perforatum)).

Inhibitori CYP3A

Istodobna primjena višestrukih oralnih doza posakonazola, snažnog inhibitora CYP3A, od 400 mg dvaput na dan s jednokratnom oralnom dozom alektiniba od 300 mg povećala je izloženost alektinibu: Cmax 1,18 puta, a AUCinf 1,75 puta te smanjila Cmax i AUCinf metabolita M4 za 71 % odnosno 25 %. Učinak na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 bio je malen, uz smanjenje Cmax za 7 %, i povećanje AUCinf 1,36 puta. S obzirom na učinke na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4, nije potrebno prilagođavati dozu kada se Alecensa primjenjuje istodobno s inhibitorima CYP3A. Preporučuje se odgovarajući nadzor bolesnika koji istodobno uzimaju snažne

7

inhibitore CYP3A (uključujući, između ostalih, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, grejp ili gorke naranče).

Lijekovi koji povisuju želučani pH

Višestruke doze esomeprazola, inhibitora protonske pumpe, od 40 mg jedanput na dan nisu pokazale klinički značajan učinak na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kada se Alecensa primjenjuje istodobno s inhibitorima protonske pumpe ili drugim lijekovima koji povisuju želučani pH (npr. antagonistima H2 receptora ili antacidima).

Učinak prijenosnika na dispoziciju alektiniba

M4 je supstrat P-glikoproteina (P-gp). Budući da alektinib inhibira P-gp, ne očekuje se da će istodobna primjena s inhibitorima P-gp-a značajno utjecati na izloženost metabolitu M4.

Učinci alektiniba na druge lijekove

Supstrati CYP enzima

In vitro, alektinib i M4 pokazuju slabu inhibiciju CYP3A4 ovisnu o vremenu, dok alektinib u kliničkim koncentracijama pokazuje slab potencijal za indukciju CYP3A4 i CYP2B6.

Višestruke doze alektiniba od 600 mg ne utječu na izloženost midazolamu (2 mg), osjetljivom supstratu CYP3A. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu istodobno primijenjenih supstrata CYP3A. Ne može se posve isključiti rizik od indukcije CYP2B6 i enzima reguliranih receptorom za pregnan X (PXR), osim CYP3A4. Učinkovitost istodobno primijenjenih oralnih kontraceptiva može biti smanjena.

Supstrati P-gp-a

In vitro, alektinib i njegov glavni aktivni metabolit M4 inhibiraju efluksni prijenosnik P-gp. Stoga bi alektinib i M4 mogli povećati plazmatske koncentracije istodobno primijenjenih supstrata P-gp-a. Kada se Alecensa primjenjuje istodobno sa supstratima P-gp-a (npr. digoksinom, dabigatraneteksilatom, topotekanom, sirolimusom, everolimusom, nilotinibom i lapatinibom), preporučuje se odgovarajući nadzor.

Supstrati proteina rezistencije raka dojke (BCRP)

In vitro, alektinib i M4 inhibiraju efluksni prijenosnik BCRP. Stoga bi alektinib i M4 mogli povećati plazmatske koncentracije istodobno primijenjenih supstrata BCRP-a. Kada se Alecensa primjenjuje istodobno sa supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, mitoksantronom, topotekanom i lapatinibom), preporučuje se odgovarajući nadzor.

Žene reproduktivne dobi

Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja lijekom Alecensa (vidjeti dio 4.4).

Kontracepcija u bolesnica

Bolesnice reproduktivne dobi koje primaju lijek Alecensa moraju koristiti visokoučinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i još najmanje 5 tjedana nakon posljednje doze lijeka Alecensa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Kontracepcija u bolesnika muškog spola

Bolesnici muškog spola čije su partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alecensa (vidjeti dio 4.4).

8

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni alektiniba u trudnica ograničeni. S obzirom na mehanizam djelovanja, alektinib može imati štetne učinke na plod kada se primjenjuje u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Bolesnice koje zatrudne tijekom liječenja lijekom Alecensa ili unutar 5 tjedana nakon posljednje doze lijeka Alecensa moraju se obratiti svom liječniku te ih je potrebno upozoriti na moguće štetne učinke za plod.

Ako partnerica bolesnika muškog spola zatrudni tijekom njegova liječenja lijekom Alecensa ili tijekom 3 mjeseca nakon primjene posljednje doze lijeka Alecensa, bolesnik se mora obratiti svom liječniku, a njegova partnerica potražiti liječnički savjet zbog mogućih štetnih učinaka na plod utemeljenih na potencijalno aneugenom djelovanju lijeka (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se alektinib i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Majkama treba savjetovati da ne doje tijekom liječenja lijekom Alecensa.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenio učinak alektiniba na plodnost. U ispitivanjima opće toksičnosti nisu primijećeni štetni učinci na reproduktivne organe mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

Alecensa malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potreban je oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima jer bolesnici mogu doživjeti simptomatsku bradikardiju (npr. sinkopu, omaglicu, hipotenziju) ili poremećaje vida tijekom liječenja lijekom Alecensa (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci opisani u nastavku odražavaju izloženost lijeku Alecensa u 533 bolesnika s reseciranim ili uznapredovalim ALK-pozitivnim NSCLC-om. Ti su bolesnici primali lijek Alecensa u preporučenoj dozi od 600 mg dvaput na dan u pivotalnim kliničkim ispitivanjima za adjuvantno liječenje reseciranog NSCLC-a (BO40336, ALINA) ili za liječenje uznapredovalog NSCLC-a (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Vidjeti dio 5.1 za dodatne informacije o sudionicima kliničkih ispitivanja.

Medijan trajanja izloženosti lijeku Alecensa u ispitivanju BO40336 (ALINA; N=128) iznosio je 23,9 mjeseci. Medijan trajanja izloženosti lijeku Alecensa u ispitivanju BO28984 (ALEX;

N=152) iznosio je 28,1 mjesec. Medijan trajanja izloženosti lijeku Alecensa u kliničkim ispitivanjima faze II (NP28761, NP28673; N=253) iznosio je 11,2 mjeseca.

Najčešće nuspojave lijeka (≥ 20 %) bile su konstipacija, mialgija, edem, anemija, osip, povišena vrijednost bilirubina, povišena vrijednost ALT-a i povišena vrijednost AST-a.

Tablični prikaz nuspojava lijeka

U Tablici 3 prikazane su nuspojave lijeka koje su se javile u bolesnika liječenih lijekom Alecensa u svim kliničkim ispitivanjima (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Nuspojave navedene u Tablici 3 prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti definiranim kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svakog

9

organskog sustava nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema učestalosti i težini. Unutar iste kategorije učestalosti i težine, nuspojave su prikazane u padajućen nizu prema ozbiljnosti. 90373216834998) Organski sustav Nuspojave (MedDRA) Alecensa N=533 Kategorija učestalosti (svi stupnjevi) Kategorija učestalosti (stupnjevi 3-4) Poremećaji krvi i limfnog sustava anemija1) vrlo često često hemolitička anemija2) često -* Poremećaji živčanog sustava disgeuzija3) često manje često Poremećaji oka poremećaji vida4) često -* Srčani poremećaji bradikardija5) vrlo često -* Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja intersticijska bolest pluća / pneumonitis često manje često Poremećaji probavnog sustava proljev vrlo često manje često povraćanje vrlo često manje često konstipacija vrlo često manje često mučnina vrlo često manje često stomatitis6) često manje često Poremećaji jetre i žuči povišena vrijednost AST-a vrlo često često povišena vrijednost ALT-a vrlo često često povišena vrijednost bilirubina7) vrlo često često povišena vrijednost alkalne fosfataze vrlo često manje često oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka manje često manje često Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip9) vrlo često često fotoosjetljivost često manje često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mialgija10) vrlo često manje često povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi vrlo često često Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava akutno oštećenje bubrega manje često manje često** povišena vrijednost kreatinina u krvi često manje često** Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene edem11) vrlo često manje često

Tablica 3 Nuspojave lijeka prijavljene u kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N=533)

10

903732-1272552Organski sustav Nuspojave (MedDRA) Alecensa N=533 Kategorija učestalosti (svi stupnjevi) Kategorija učestalosti (stupnjevi 3-4) Pretrage povećanje tjelesne težine vrlo često manje često Poremećaji metabolizma i prehrane Hiperuricemija12) često -* * Nisu opažene nuspojave 3. - 4. stupnja.

** Uključuje jedan događaj stupnja 5 (opažen kod liječenja uznapredovalog NSCLC-a).

1) uključuje slučajeve anemije, smanjene vrijednosti hemoglobina i normokromno-normocitne anemije. 2) slučajevi prijavljeni u ispitivanju BO40336 (N=128).

3) uključuje slučajeve disgeuzije, hipogeuzije i poremećaja okusa.

4) uključuje slučajeve zamagljenog vida, oštećenja vida, zamućenja u vidnom polju, smanjene oštrine vida,

astenopije, diplopije, fotofobije i fotopsije.

5) uključuje slučajeve bradikardije i sinusne bradikardije.

6) uključuje slučajeve stomatitisa i ulceracije u ustima.

7) uključuje slučajeve povišenih vrijednosti bilirubina u krvi, hiperbilirubinemije, povišenih vrijednosti konjugiranog bilirubina i povišenih vrijednosti nekonjugiranog bilirubina u krvi.

8) uključuje dva bolesnika s prijavljenim MedDRA pojmom oštećenja jetre induciranog djelovanjem lijeka, kao i jednog bolesnika s prijavljenim povišenim vrijednostima AST-a i ALT-a stupnja 4 koji je imao dokumentirano oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka, potvrđeno biopsijom jetre.

9) uključuje slučajeve osipa, makulopapularnog osipa, akneiformnog dermatitisa, eritema, generaliziranog osipa,

papularnog osipa, pruritičkog osipa, makularnog osipa, eksfolijacijskog osipa i eritemskog osipa.

10) uključuje slučajeve mialgije, mišićno-koštane boli i artralgije.

11) uključuje slučajeve perifernog edema, edema, generaliziranog edema, edema vjeđa, periorbitalnog edema, edema lica, lokaliziranog edema, perifernog oticanja, oticanja lica, oticanja usana, oticanja, oticanja zglobova i oticanja vjeđa.

12) uključuje slučajeve hiperuricemije i povišene razine mokraćne kiseline u krvi.

Opis odabranih nuspojava lijeka

Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis

U svim je kliničkim ispitivanjima IBP/pneumonitis zabilježen u 1,3 % bolesnika liječenih lijekom Alecensa, pri čemu je 0,4 % tih slučajeva bilo stupnja 3, a 0,9 % bolesnika prekinulo je liječenje zbog IBP-a/pneumonitisa. U kliničkom ispitivanju faze III BO28984, IBP/pneumonitis stupnja 3 ili 4 nije opažen ni u jednog bolesnika koji je primao lijek Alecensa, dok je zabilježen u 2,0 % bolesnika liječenih krizotinibom. Ni u jednom od kliničkih ispitivanja nije zabilježen nijedan slučaj IBP-a sa smrtnim ishodom. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na pneumonitis (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Hepatotoksičnost

U svim su kliničkim ispitivanjima tri bolesnika imala dokumentirano oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka (uključujući dva bolesnika kod kojih je prijavljen pojam oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka i jednog bolesnika s prijavljenim povišenim vrijednostima AST-a i ALT-a

stupnja 4 koji je imao dokumentirano oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka potvrđeno biopsijom jetre). U bolesnika liječenih lijekom Alecensa u svim kliničkim ispitivanjima su kao nuspojave prijavljene povišene razine AST-a i ALT-a (22,7 % odnosno 20,1 %). Većina tih događaja bila je intenziteta stupnja 1 i 2, dok su događaji stupnja ≥ 3 prijavljeni u 3,0 % bolesnika za povišene vrijednosti AST-a odnosno 3,2 % bolesnika za povišene vrijednosti ALT-a. Ti su se događaji uglavnom javljali tijekom prva 3 mjeseca liječenja, obično su bili prolazne prirode te su se povukli nakon privremenog prekida liječenja lijekom Alecensa (prijavljeno u 2,3 % odnosno 3,6 % bolesnika) ili smanjenja doze (1,7 % odnosno 1,5 %). Povišene vrijednosti AST-a i ALT-a dovele su do prekida liječenja lijekom Alecensa u 1,1 % odnosno 1,3 % bolesnika. U kliničkom ispitivanju faze III BO28984, povišenja vrijednosti kako ALT-a tako i AST-a stupnja 3 ili 4 opažena su u 5 % bolesnika liječenih lijekom Alecensa u odnosu na 16 % odnosno 11 % bolesnika koji su primali krizotinib.

Povišene vrijednosti bilirubina su kao nuspojava prijavljene u 25,1 % bolesnika liječenih lijekom Alecensa u svim kliničkim ispitivanjima. Većina događaja bila je intenziteta stupnja 1 i 2; događaji stupnja ≥ 3 prijavljeni su u 3,4 % bolesnika. Ti su se događaji uglavnom javljali tijekom prva

3 mjeseca liječenja, obično su bili prolazne prirode te su se u većini slučajeva povukli nakon

11

prilagodbe doze. Povišene vrijednosti bilirubina su u 7,7 % bolesnika dovele do prilagodbe doze, dok su u 1,5 % bolesnika dovele do prekida liječenja lijekom Alecensa. U kliničkom ispitivanju

faze III BO28984, povišenja vrijednosti bilirubina stupnja 3 ili 4 zabilježena su u 3,9 % bolesnika koji su primali lijek Alecensa te ni u jednog bolesnika liječenog krizotinibom.

Istodobno povišene vrijednosti ALT-a ili AST-a tri ili više puta iznad GGN-a i vrijednost ukupnog bilirubina dva ili više puta iznad GGN-a, uz normalne vrijednosti alkalne fosfataze, zabilježene su u jednog bolesnika (0,2 %) liječenog u kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa.

Potrebno je pratiti jetrenu funkciju bolesnika, uključujući ALT, AST i ukupni bilirubin, kako je opisano u dijelu 4.4 te ih treba zbrinuti na način preporučen u dijelu 4.2.

Bradikardija

U bolesnika liječenih lijekom Alecensa u svim kliničkim ispitivanjima prijavljeni su slučajevi bradikardije (11,1 %) stupnja 1 ili 2. Ni u jednog bolesnika nije zabilježen događaj stupnja ≥ 3. U 102 od 521 bolesnika (19,6 %) liječenog lijekom Alecensa za kojeg su bili dostupni serijski EKG zapisi, vrijednosti srčane frekvencije nakon primjene doze bile su ispod 50 otkucaja u minuti. U

kliničkom ispitivanju faze III BO28984, srčana frekvencija ispod 50 otkucaja u minuti nakon primjene doze zabilježena je u 15 % bolesnika koji su primali lijek Alecensa te u 21 % bolesnika liječenih krizotinibom. Bolesnike koji razviju simptomatsku bradikardiju treba zbrinuti u skladu s preporukama u dijelovima 4.2 i 4.4. Niti u jednom slučaju bradikardija nije dovela do prekida liječenja lijekom Alecensa.

Teška mialgija i povišene vrijednosti CPK-a

U bolesnika liječenih lijekom Alecensa u svim kliničkim ispitivanjima prijavljeni su slučajevi mialgije (34,9 %), uključujući događaje mialgije (24,0 %), artralgije (16,1 %) i mišićno-koštane boli (0,9 %). Većina događaja bila je stupnja 1 ili 2, a pet je bolesnika (0,9 %) imalo događaj stupnja 3. Dozu lijeka Alecensa je zbog navedenih štetnih događaja bilo potrebno prilagoditi u devet bolesnika (1,7 %). Liječenje lijekom Alecensa nije prekinuto zbog tih događaja mialgije. Povišenja vrijednosti CPK-a nastupila su u 55,6 % od 491 bolesnika za kojeg su bili dostupni laboratorijski podaci o vrijednostima CPK-a u svim kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa. Incidencija povišenih vrijednosti CPK-a stupnja ≥ 3 iznosila je 5,5%. Medijan vremena do povišenja vrijednosti CPK-a stupnja ≥ 3 u svim ispitivanjima iznosio je 15 dana. Prilagodba doze zbog povišenih vrijednosti CPK-a provedena je u

5,3 % bolesnika; nije došlo do prekida liječenja lijekom Alecensa zbog povišenja vrijednosti CPK-a. U kliničkom ispitivanju BO28984, teška artralgija zabilježena je u jednog bolesnika (0,7 %) u skupini koja je primala alektinib i u dva bolesnika (1,3 %) liječenih krizotinibom. Povišenja vrijednosti CPK-a stupnja ≥ 3 prijavljena su u 3,9 % bolesnika koji su primali lijek Alecensa i 3,3 % bolesnika liječenih krizotinibom.

Hemolitička anemija

Hemolitička anemija opažena je u 3,1 % bolesnika liječenih lijekom Alecensa u kliničkim ispitivanjima. Ti su slučajevi bili stupnja 1 ili 2 (nisu bili ozbiljni) i nisu doveli do prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Učinci u probavnom sustavu

Najčešće prijavljene nuspojave u probavnom sustavu bile su konstipacija (38,6 %), mučnina (17,4 %), proljev (17,4 %) i povraćanje (12,0 %). Većina tih događaja bila je blage ili umjerene težine; događaji stupnja 3 prijavljeni su za proljev (0,9 %), mučninu (0,4 %), povraćanje (0,2 %) i konstipaciju (0,4 %). Ti događaji nisu doveli do prekida liječenja lijekom Alecensa. Medijan vremena do nastupa konstipacije, mučnine, proljeva i/ili povraćanja u svim kliničkim ispitivanjima iznosio je 21 dan. Učestalost tih događaja smanjila se nakon prvog mjeseca liječenja. U kliničkom ispitivanju

faze III BO28984, mučnina, proljev i konstipacija stupnja 3 i 4 zabilježeni su svaka u jednog bolesnika (0,7 %) u skupini koja je primala alektinib, dok je incidencija mučnine, proljeva i povraćanja

stupnja 3 i 4 u skupini koja je primala krizotinib iznosila 3,3 %, 2,0 % odnosno 3,3 %.

12

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322833900684482853Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Bolesnike u kojih dođe do predoziranja treba pažljivo nadzirati i uvesti opću potpornu njegu. Nema specifičnog protulijeka za predoziranje lijekom Alecensa.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitor protein-kinaze; ATK oznaka: L01ED03.

Mehanizam djelovanja

Alektinib je visokoselektivan i potentan inhibitor tirozin kinaza ALK i RET (engl. rearranged during transfection, RET). U pretkliničkim je ispitivanjima inhibicija aktivnosti tirozin kinaze ALK dovela do blokade putova nizvodne signalizacije, uključujući prijenosnika signala i aktivatora transkripcije 3 (engl. signal transducer and activator of transcription 3, STAT 3) i fosfoinozitid 3-kinazu (PI3K)/protein kinazu B (AKT), te indukcije smrti (apoptoze) tumorskih stanica.

Alektinib je in vitro i in vivo pokazao aktivnost protiv mutiranih oblika enzima ALK, uključujući mutacije odgovorne za rezistenciju na krizotinib. Glavni metabolit alektiniba (M4) pokazao je sličnu potentnost i aktivnost in vitro.

Pretklinički podaci pokazali su da alektinib nije supstrat P-gp-a ni BCRP-a, koji su oba efluksni prijenosnici u krvno-moždanoj barijeri, te stoga može ulaziti u središnji živčani sustav i zadržavati se u njemu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Adjuvantno liječenje reseciranog ALK-pozitivnog NSCLC-a

Djelotvornost lijeka Alecensa u adjuvantnom liječenju bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om nakon potpune resekcije tumora utvrđena je u globalnom, randomiziranom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze III (BO40336; ALINA). Pogodni bolesnici morali su imati NSCLC stadija IB (tumor veličine ≥ 4 cm) – stadija IIIA prema 7. izdanju klasifikacijskog sustava Unije za međunarodnu kontrolu raka/Američkog zajedničkog povjerenstva za rak (engl. Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer, UICC/AJCC) te ALK-pozitivnu bolest utvrđenu testom na ALK s oznakom „CE“ provedenim lokalno ili imunohistokemijskim testom Ventana ALK (D5F3) provedenim u središnjem laboratoriju.

Sljedeći kriteriji odabira definiraju bolesnike s visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni ovom terapijskom indikacijom i odražavaju populaciju bolesnika s NSCLC-om stadija

IB [tumori ≥ 4 cm] – IIIA prema 7. izdanju UICC/AJCC klasifikacije:

Tumor veličine ≥ 4 cm; ili tumori bilo koje veličine praćeni statusom N1 ili N2; ili tumori koji zahvaćaju strukture prsišta (izravno zahvaća porebricu, stijenku prsišta, ošit, ošitni živac, pleuru sredoprsja, parijetalni perikard, sredoprsje, srce, velike krvne žile, dušnik, povratni laringealni živac, jednjak, tijelo kralješka, karinu); ili tumori koji zahvaćaju glavni bronh < 2 cm distalno od karine, ali ne zahvaćaju karinu; ili tumori praćeni atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom cijelog plućnog

13

krila; ili tumori sa zasebnim čvorom/čvorovima u istom režnju ili različitom ipsilateralnom režnju u odnosu na primarni.

U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici sa statusom N2 i tumorima koji također zahvaćaju sredoprsje, srce, velike krvne žile, dušnik, povratni laringealni živac, jednjak, tijelo kralješka ili karinu te oni sa zasebnim tumorskim čvorom/čvorovima u različitom ipsilateralnom režnju.

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje lijeka Alecensa ili kemoterapije utemeljene na platini nakon resekcije tumora. Randomizacija je bila stratificirana prema rasi (Azijci i ostali) i stadiju bolesti (IB, II i IIIA). Alecensa se primjenjivala u preporučenoj peroralnoj dozi od 600 mg dvaput na dan tijekom ukupno 2 godine ili do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Kemoterapija utemeljena na platini primjenjivala se intravenski tijekom 4 ciklusa, od kojih je svaki trajao 21 dan, i to prema jednom od sljedećih protokola:

Cisplatin 75 mg/m2 1. dana plus vinorelbin 25 mg/m2 1. i 8. dana Cisplatin 75 mg/m2 1. dana plus gemcitabin 1250 mg/m2 1. i 8. dana Cisplatin 75 mg/m2 1. dana plus pemetreksed 500 mg/m2 1. dana

U slučaju nepodnošenja protokola utemeljenog na cisplatinu, umjesto cisplatina se u navedenim kombinacijama primjenjivao karboplatin u dozi određenoj prema površini ispod krivulje koncentracije slobodnog karboplatina u plazmi u odnosu na vrijeme (AUC) od 5 mg/ml/min ili 6 mg/ml/min.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) prema ocjeni ispitivača. DFS se definirao kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma nastupa bilo kojeg od sljedećih događaja: prvog dokumentiranog recidiva bolesti, novog primarnog NSCLC-a ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god je nastupilo prvo. Sekundarne i eksploracijske mjere ishoda za djelotvornost bile su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i vrijeme do recidiva bolesti u SŽS-u ili smrti (DFS u SŽS-u).

Ukupno je ispitano 257 bolesnika: 130 bolesnika bilo je randomizirano u skupinu liječenu lijekom Alecensa, a njih 127 u skupinu liječenu kemoterapijom. Sveukupno je medijan dobi iznosio 56 godina (raspon: 26 do 87), a 24 % bolesnika imalo je ≥ 65 godina, 52 % bile su žene, 56 % bili su Azijci,

60 % bolesnika nikad nije pušilo, 53 % imalo je funkcionalni ECOG status 0, 10 % imalo je bolest stadija IB, 36 % bolest stadija II, a 54 % bolest stadija IIIA.

Ispitivanje ALINA pokazalo je statistički značajno poboljšanje DFS-a u bolesnika liječenih lijekom Alecensa u odnosu na one liječene kemoterapijom u populaciji bolesnika s bolešću stadija II-IIIA i onoj s bolešću stadija IB (≥ 4 cm) - IIIA (populacija predviđena za liječenje, ITT). U trenutku provedbe analize DFS-a podaci za OS nisu bili zreli, a ukupno je prijavljeno 2,3 % smrtnih ishoda. Medijan praćenja preživljenja iznosio je 27,8 mjeseci u skupini liječenoj lijekom Alecensa te

28,4 mjeseca u skupini liječenoj kemoterapijom.

8823962116Rezultati za djelotvornost u pogledu DFS-a sažeto su prikazani u Tablici 4 i na Slici 1.

14

Tablica 4 Rezultati za DFS prema ocjeni ispitivača u ispitivanju ALINA

882396-2381603Parametar djelotvornosti Bolest stadija II-IIIA ITT populacija Alecensa N=116 Kemoterapija N=115 Alecensa N=130 Kemoterapija N=127 Broj događaja DFS-a (%) 14 (12,1) 45 (39,1) 15 (11,5) 50 (39,4) Medijan DFS-a, mjeseci (95 % CI) NP (NP; NP) 44,4 (27,8; NP) NP (NP; NP) 41,3 (28,5; NP) Stratificirani HR (95 % CI)* 0,24 (0,13; 0,45) 0,24 (0,13; 0,43) p-vrijednost (log-rang)* < 0,0001 < 0,0001 DFS = preživljenje bez znakova bolesti; ITT = populacija predviđena za liječenje; CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti; HR = omjer hazarda

*Stratificirano prema rasi u populaciji s bolešću stadija II-IIIA, stratificirano prema rasi i stadiju bolesti u populaciji s bolešću

stadija IB-IIIA.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja DFS-a prema ocjeni ispitivača u ITT populaciji

882396-2582126

Liječenje uznapredovalog ALK-pozitivnog NSCLC-a

Prethodno neliječeni bolesnici

Sigurnost i djelotvornost lijeka Alecensa ocjenjivale su se u globalnom, randomiziranom, otvorenom, kliničkom ispitivanju faze III (BO28984, ALEX) u prethodno neliječenih bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om. Prije randomiziranog uključivanja u ispitivanje bilo je obvezno provesti testiranje uzoraka tkiva svih bolesnika u središnjem laboratoriju radi utvrđivanja prisutnosti ekspresije proteina ALK imunohistokemijskim testom Ventana anti-ALK (D5F3).

Ukupno su 303 bolesnika uključena u ispitivanje faze III, od čega je 151 bolesnik randomiziran za primanje krizotiniba, a 152 bolesnika za peroralnu primjenu lijeka Alecensa u preporučenoj dozi od 600 mg dvaput na dan.

15

Stratifikacijski faktori za randomizaciju bili su funkcionalni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status (0/1 naspram 2), rasa (Azijci naspram ostalih) i metastaze u središnjem živčanom sustavu (SŽS) (da ili ne). Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je dokazati superiornost lijeka Alecensa u odnosu na krizotinib na temelju preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema ocjeni ispitivača temeljenoj na verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST). Demografske značajke i značajke bolesti na početku ispitivanja bile su sljedeće: medijan dobi iznosio je 58 godina (54 godine za krizotinib), 55 % ispitanika bile su žene (58 % za krizotinib), 55 % ispitanika nisu bili Azijci (54 % za krizotinib), 61 % ispitanika nije imalo pušenje u anamnezi (65 % za krizotinib), 93 % ispitanika imalo je funkcionalni ECOG status 0 ili 1 (93 % za krizotinib), 97 % ispitanika imalo je bolest stadija IV (96 % za krizotinib), 90 % ispitanika imalo je histološki nalaz adenokarcinoma (94 % za krizotinib), 40 % ispitanika imalo je metastaze u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja (38 % za krizotinib), a u 17 % je prethodno primijenjeno zračenje središnjeg živčanog sustava (14 % za krizotinib).

Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda u trenutku primarne analize te pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a prema ocjeni ispitivača. Podaci o djelotvornosti sažeto su prikazani u Tablici 5, a Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prema ocjeni ispitivača prikazana je na Slici 2.

16

Tablica 5 Sažetak rezultata djelotvornosti iz ispitivanja BO28984 (ALEX)

17

* Glavne sekundarne mjere ishoda koje su bile dio hijerarhijskog ispitivanja

** Analiza konkurentnih rizika (engl. competing risk analysis) kod koje su konkurentni događaji progresija u SŽS-u, sistemska progresija i smrt

*** Potpuni odgovor zabilježen je u 2 bolesnika u skupini liječenoj krizotinibom i 6 bolesnika u skupini liječenoj alektinibom

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; CR (engl. complete response) = potpuni odgovor; DOR (engl. duration of response) = trajanje odgovora; HR (engl. hazard ratio) = omjer hazarda; IRC =

neovisno ocjenjivačko povjerenstvo; NP = ne može se procijeniti; ORR (engl. objective response rate) = stopa objektivnog odgovora; PFS (engl. progression free survival) = preživljenje bez progresije bolesti; SŽS = središnji živčani sustav

Korist u smislu PFS-a bila je dosljedna za bolesnike s metastazama u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja (HR [engl. hazard ratio = omjer hazarda] = 0,40; 95 % CI [engl. confidence interval = interval pouzdanosti]: 0,25-0,64, medijan PFS-a za lijek Alecensa = NP (ne može se procijeniti), 95 % CI: 9,2-NP; medijan PFS-a za krizotinib = 7,4 mjeseca, 95 % CI: 6,6-9,6) i za one bez metastaza u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja (HR = 0,51; 95 % CI: 0,33-0,80; medijan PFS-a za lijek Alecensa = NP, 95 % CI: NP, NP; medijan PFS-a za krizotinib = 14,8 mjeseci, 95 % CI:10,8-20,3), što ukazuje na prednost lijeka Alecensa pred krizotinibom u obje podskupine.

18

88239627685Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prema ocjeni ispitivača u ispitivanju BO28984 (ALEX)

Bolesnici prethodno liječeni krizotinibom

Sigurnost i djelotvornost lijeka Alecensa u bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om prethodno liječenih krizotinibom ispitivane su u dvama kliničkim ispitivanjima faze I/II (NP28673 i NP28761).

NP28673

Ispitivanje NP28673 bilo je multicentrično ispitivanje faze I/II s jednom skupinom, provedeno u bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su doživjeli progresiju tijekom prethodnog liječenja krizotinibom. Osim krizotiniba, bolesnici su prethodno mogli primati i kemoterapiju. U fazu II ovog ispitivanja uključeno je ukupno 138 bolesnika koji su primali lijek Alecensa peroralno u preporučenoj dozi od 600 mg dvaput na dan.

Mjera primarnog ishoda bila je ocijeniti djelotvornost lijeka Alecensa na temelju stope objektivnog odgovora (ORR) prema ocjeni središnjeg neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (IRC) temeljenoj na verziji 1.1 RECIST kriterija u cjelokupnoj populaciji (prethodno izloženoj i prethodno neizloženoj citotoksičnoj kemoterapiji). Mjera ko-primarnog ishoda bila je ocijeniti ORR prema ocjeni središnjeg IRC-a temeljenoj na verziji 1.1. RECIST kriterija u bolesnika prethodno izloženih citotoksičnoj kemoterapiji. Donja granična vrijednost intervala pouzdanosti za procijenjeni ORR iznad unaprijed određenog praga od 35 % postigla bi statistički značajan rezultat.

Demografske značajke bolesnika bile su u skladu s onima u populaciji s ALK-pozitivnim NSCLC-om. Demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: 67 % bolesnika bili su bijelci, 26 % Azijci, a 56 % žene; medijan dobi iznosio je 52 godine. Većina bolesnika bili su nepušači

(70 %). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 ili 1 u 90,6 % bolesnika te 2 u 9,4 % bolesnika. U trenutku uključivanja u ispitivanje, 99 % bolesnika imalo je bolest stadija IV, njih 61 % imalo je metastaze u mozgu, a u 96 % bolesnika tumor je klasificiran kao adenokarcinom. Među bolesnicima uključenima u ispitivanje, 20 % bolesnika doživjelo je progresiju tijekom prethodnog liječenja samo krizotinibom, dok je 80 % bolesnika doživjelo progresiju tijekom prethodnog liječenja krizotinibom i najmanje jednim kemoterapijskim protokolom.

19

Ispitivanje NP28761

Ispitivanje NP28761 bilo je multicentrično ispitivanje faze I/II s jednom skupinom provedeno u bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su doživjeli progresiju tijekom prethodnog liječenja krizotinibom. Osim krizotiniba, bolesnici su prethodno mogli primati i kemoterapiju. U fazu II ovog ispitivanja uključeno je ukupno 87 bolesnika koji su primali lijek Alecensa peroralno u preporučenoj dozi od 600 mg dvaput na dan.

Mjera primarnog ishoda bila je ocijeniti djelotvornost lijeka Alecensa na temelju ORR-a prema ocjeni središnjeg IRC-a temeljenoj na verziji 1.1. RECIST kriterija. Donja granična vrijednost intervala pouzdanosti za procijenjeni ORR iznad unaprijed određenog praga od 35 % postigla bi statistički značajan rezultat.

Demografske značajke bolesnika bile su u skladu s onima u populaciji s ALK-pozitivnim NSCLC-om. Demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: 84 % bolesnika bili su bijelci, 8 % Azijci, a 55 % žene. Medijan dobi iznosio je 54 godine. Većina bolesnika bili su nepušači (62 %). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 ili 1 u 89,7 % bolesnika te 2 u

10,3 % bolesnika. U trenutku uključivanja u ispitivanje, 99 % bolesnika imalo je bolest stadija IV, 60 % bolesnika imalo je metastaze u mozgu, a u 94 % bolesnika tumor je klasificiran kao adenokarcinom. Među bolesnicima uključenima u ispitivanje, 26 % bolesnika doživjelo je progresiju tijekom prethodnog liječenja samo krizotinibom, dok je 74 % bolesnika doživjelo progresiju tijekom prethodnog liječenja krizotinibom i najmanje jednim kemoterapijskim protokolom.

Glavni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja NP28673 i NP28761 sažeto su prikazani u Tablici 6. Sažetak analize objedinjenih podataka o mjerama ishoda u središnjem živčanom sustavu prikazan je u Tablici 7.

20

Tablica 6 Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja NP28673 i NP28761

CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; IRC = neovisno ocjenjivačko povjerenstvo; NP = ne može se procijeniti; ORR = stopa objektivnog odgovora; PFS = preživljenje bez progresije bolesti

a 16 bolesnika nije imalo mjerljivu bolest na početku ispitivanja prema ocjeni IRC-a i stoga nije bilo uključeno u populaciju u kojoj je IRC mogao ocijeniti odgovor

b 20 bolesnika nije imalo mjerljivu bolest na početku ispitivanja prema ocjeni IRC-a i stoga nije bilo uključeno u populaciju u kojoj je IRC mogao ocijeniti odgovor

Rezultati za ORR u ispitivanjima NP28673 i NP28761 bili su konzistentni u svim podskupinama prema početnim značajkama bolesnika, poput dobi, spola, rase, funkcionalnog ECOG statusa, metastaza u središnjem živčanom sustavu (SŽS) i prethodne primjene kemoterapije, osobito uzimajući u obzir malen broj bolesnika u pojedinim podskupinama.

21

Tablica 7 Sažeti pregled analize objedinjenih podataka o mjerama ishoda u SŽS-u iz ispitivanja NP28673 i NP28761

903732-2471504Parametri za SŽS (NP28673 i NP28761) Alecensa 600 mg dvaput na dan Bolesnici s mjerljivim lezijama u SŽS-u na početku ispitivanja ORR u SŽS-u (IRC) Bolesnici s odgovorom na liječenje (%) [95 % CI] Potpun odgovor Djelomičan odgovor DOR u SŽS-u (IRC) Broj bolesnika s događajima (%) Medijan (mjeseci) [95 %CI] N=50 32 (64,0 %) [49,2 %; 77,1 %] 11 (22,0 %) 21 (42,0 %) N=32 18 (56,3 %) 11,1 [7,6; NP] CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; IRC = neovisno ocjenjivačko povjerenstvo; ORR = stopa objektivnog odgovora; NP = ne može se procijeniti

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Alecensa u svim podskupinama pedijatrijske populacije za karcinom pluća (karcinom malih stanica i karcinom nemalih stanica) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetički parametri alektiniba i njegova glavnog aktivnog metabolita (M4) određeni su u bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om i zdravih ispitanika. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, geometrijske srednje vrijednosti (koeficijent varijacije %) Cmax, Cmin i AUC0-12h alektiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su približno 665 ng/ml (44,3 %), 572 ng/ml (47,8 %) odnosno 7430 ng*h/ml (45,7 %). Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, Cmin i AUC0-12h metabolita M4 u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su približno 246 ng/ml (45,4 %), 222 ng/ml (46,6 %) odnosno

2810 ng*h/ml (45,9 %).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene doze od 600 mg dvaput na dan nakon obroka u bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om, alektinib se apsorbirao i postigao Tmax nakon približno 4 – 6 sati.

Uz kontinuiranu primjenu doze od 600 mg dvaput na dan, alektinib postiže stanje dinamičke ravnoteže unutar 7 dana. Omjer akumulacije kod režima doziranja od 600 mg dvaput na dan bio je približno šesterostruk. Populacijska farmakokinetička analiza potvrđuje da je apsorpcija alektiniba proporcionalna dozi u rasponu doza od 300 do 900 mg uz primjenu nakon obroka.

Apsolutna bioraspoloživost kapsula alektiniba uz primjenu nakon obroka u zdravih ispitanika iznosila je 36,9 % (90 % CI: 33,9 %, 40,3 %).

Nakon jednokratne peroralne primjene doze od 600 mg uz visokokaloričan obrok s visokim udjelom masti, izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 povećala se približno trostruko u odnosu na primjenu natašte (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Alektinib i njegov glavni metabolit M4 u velikoj se mjeri vezuju za proteine u plazmi ljudi (> 99 %), neovisno o koncentraciji djelatne tvari. Srednja vrijednost omjera koncentracije alektiniba i njegova

22

metabolita M4 u krvi u odnosu na plazmu u ljudi in vitro iznosi 2,64 odnosno 2,50 pri klinički značajnim koncentracijama.

Geometrijska srednja vrijednost volumena distribucije alektiniba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) nakon intravenske (i.v.) primjene iznosila je 475 l, što ukazuje na opsežnu distribuciju u tkiva.

Prema podacima in vitro, alektinib nije supstrat P-gp-a. Alektinib i M4 nisu supstrati BCRP-a ni polipeptidnog prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/B3.

Biotransformacija

Ispitivanja metabolizma in vitro pokazala su da je CYP3A4 glavni CYP izoenzim koji posreduje u metabolizmu alektiniba i njegova glavnog metabolita M4. Procjenjuje se da CYP3A4 sudjeluje u 40 do 50 % metabolizma alektiniba. Rezultati ispitivanja masene bilance u ljudi pokazali su da su alektinib i M4 bile glavne cirkulirajuće tvari u plazmi koje su činile 76 % ukupne radioaktivnosti u plazmi. Geometrijska srednja vrijednost omjera metabolita i ishodišnog spoja u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 0,399.

Metabolit M1b pronađen je kao sporedan metabolit in vitro i u plazmi zdravih ispitanika. Nastanak metabolita M1b i njegova sporednog izomera M1a vjerojatno je kataliziran kombinacijom CYP izoenzima (uključujući izoenzime osim CYP3A) i enzima aldehid dehidrogenaze (ALDH).

Ispitivanja in vitro pokazuju da ni alektinib ni njegov glavni metabolit (M4) ne inhibiraju CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6 pri klinički značajnim koncentracijama. Alektinib nije inhibirao OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 ni OCT2 in vitro pri klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene jednokratne 14C-označene doze alektiniba u zdravih ispitanika, većina se radioaktivnosti izlučila kroz feces (srednja vrijednost pronađene radioaktivnosti: 97,8 %), uz minimalno izlučivanje mokraćom (srednja vrijednost pronađene radioaktivnosti: 0,46 %). 84 % doze izlučilo se fecesom u obliku neizmijenjenog alektiniba, a 5,8 % u obliku metabolita M4.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, prividni klirens (CL/F) alektiniba iznosio je 81,9 l/h. Geometrijska srednja vrijednost pojedinačnih procijenjenih vrijednosti poluvijeka eliminacije alektiniba iznosila je 32,5 sati. Odgovarajuće vrijednosti za M4 iznosile su 217 l/h i 30,7 sati.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Oštećenje bubrežne funkcije

Mokraćom se u neizmijenjenom obliku izlučuju zanemarive količine alektiniba i njegova aktivnog metabolita M4 (< 0,2 % doze). Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, izloženost alektinibu i metabolitu M4 bila je slična u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i onih s normalnom bubrežnom funkcijom. Farmakokinetika alektiniba nije se ispitivala u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje jetrene funkcije

Budući da se alektinib pretežno eliminira metabolizmom u jetri, oštećenje jetrene funkcije može povećati plazmatske koncentracije alektiniba i/ili njegova glavnog metabolita M4. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 bila je slična u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije i onih s normalnom jetrenom funkcijom.

Nakon primjene jedne peroralne doze od 300 mg alektiniba u ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C), Cmax alektiniba bio je isti, dok je AUCinf bio 2,2 puta viši u usporedbi s istim parametrima u uparenih zdravih ispitanika. Cmax i AUCinf metabolita M4 bili su 39 % odnosno 34 % niži, zbog čega je kombinirana izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 (AUCinf) bila

23

1,8 puta viša u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije u usporedbi s uparenim zdravim ispitanicima.

Ispitivanje provedeno u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije uključivalo je i skupinu s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) i u toj je skupini opaženo blago povećanje izloženosti alektinibu u usporedbi s uparenim zdravim ispitanicima. Međutim, ispitanici u skupini s Child-Pugh stadijem B u načelu nisu imali odstupanja u vrijednostima bilirubina, albumina ni protrombinskog vremena, što ukazuje na to da oni možda nisu u potpunosti reprezentativni za ispitanike s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije koji imaju smanjen metabolički kapacitet.

Učinci dobi, tjelesne težine, rase i spola

Dob, tjelesna težina, rasa i spol nisu imali klinički značajnog učinka na sistemsku izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4. Raspon tjelesne težine bolesnika uključenih u klinička ispitivanja iznosio je 36,9 - 123 kg. Nema dostupnih podataka o bolesnicima ekstremne tjelesne težine (> 130 kg) (vidjeti dio 4.2).

8823962704

Kancerogenost

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se utvrdio kancerogeni potencijal alektiniba.

Mutagenost

Alektinib nije bio mutagen u in vitro testu reverzne mutacije bakterija (Amesov test), ali je inducirao blago povećanje numeričkih aberacija u in vitro citogenetskom testu na stanicama pluća kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Lung, CHL) uz metaboličku aktivaciju, kao i povećanje broja mikronukleusa u mikronukleusnom testu na koštanoj srži štakora. Mehanizam mikronukleusne indukcije bila je abnormalna segregacija kromosoma (aneugenost), a ne klastogeni učinak na kromosome.

Poremećaj plodnosti

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenio učinak alektiniba na plodnost. U ispitivanjima opće toksičnosti nisu primijećeni štetni učinci na reproduktivne organe mužjaka ni ženki. Ta su ispitivanja provedena na štakorima i majmunima pri razinama izloženosti koje su bile najmanje 2,6 odnosno 0,5 puta veće od izloženosti u ljudi, određene na temelju površine ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC), nakon primjene preporučene doze od 600 mg dvaput na dan.

Teratogenost

Alektinib je uzrokovao embriofetalnu toksičnost u skotnih ženki štakora i kunića. U skotnih ženki štakora, alektinib je uzrokovao potpuni gubitak embrija/fetusa (pobačaj) pri razinama izloženosti koje su bile 4,5 puta veće od izloženosti u ljudi (na temelju AUC-a), te malu veličinu fetusa uz zakašnjelu osifikaciju i manje abnormalnosti organa pri razinama izloženosti koje su bile 2,7 puta veće od izloženosti u ljudi (na temelju AUC-a). U skotnih ženki kunića, alektinib je uzrokovao gubitak embrija/fetusa, malu veličinu fetusa i povećanu incidenciju skeletnih varijacija pri razinama izloženosti koje su bile 2,9 puta veće od izloženosti u ljudi (na temelju AUC-a) nakon primjene preporučene doze.

Ostalo

Alektinib apsorbira ultraljubičastu (UV) svjetlost duljine 200 – 400 nm te je pokazao fototoksični potencijal u in vitro testu fotosigurnosti na kulturama mišjih fibroblasta nakon izlaganja

UVA zrakama.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza ciljni organi i kod štakora i kod majmuna pri klinički značajnim razinama izloženosti uključivali su, između ostaloga, eritroidni sustav, probavni sustav i sustav jetre i žuči.

Abnormalna morfologija eritrocita primijećena je pri razinama izloženosti koje su bile najmanje

10 - 60 % veće od izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju AUC-a). Kod obje

24

je vrste primijećeno proširenje proliferacijske zone u sluznici probavnog sustava pri razinama izloženosti koje su bile najmanje 20 – 120 % veće od izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju AUC-a). U štakora i/ili majmuna primijećene su povišene vrijednosti jetrene alkalne fosfataze (ALP) i direktnog bilirubina, ali i vakuolizacija/degeneracija/nekroza epitela žučovoda te povećanje/fokalna nekroza hepatocita, pri razinama izloženosti koje su bile najmanje 20 – 30 % veće od izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju AUC-a).

U majmuna je primijećen blag hipotenzivni učinak pri razinama izloženosti koje su bile približno jednake klinički značajnoj izloženosti.

Sadržaj kapsule laktoza hidrat hidroksipropilceluloza natrijev laurilsulfat magnezijev stearat karmelozakalcij

Ovojnica kapsule hipromeloza karagenan kalijev klorid

titanijev dioksid (E171) kukuruzni škrob karnauba vosak

Tinta za označavanje željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

boja Indigo carmine aluminum lake (E132) karnauba vosak

bijeli šelak glicerilmonooleat

Nije primjenjivo.

5 godina.

Blisteri

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Boce

Čuvati u originalnom pakiranju i držati bocu čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage.

25

Aluminij/aluminij (PA/Alu/PVC/Alu) blisteri koji sadrže 8 tvrdih kapsula. Veličina pakiranja: 224 (4 pakiranja od 56) tvrdih kapsula.

HDPE boca sa zatvaračem sigurnim za djecu i ugrađenim sredstvom za sušenje. Veličina pakiranja: 240 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Alecensa

Alecensa je lijek za liječenje raka koji sadrži djelatnu tvar alektinib.

Za što se Alecensa koristi

Alecensa se koristi za liječenje odraslih osoba oboljelih od jedne vrste raka pluća koji se zove „rak pluća nemalih stanica“, a koji je „ALK-pozitivan“ – što znači da stanice raka imaju grešku u obliku fuzije u genu odgovornom za stvaranje enzima koji se zove ALK („kinaza anaplastičnog limfoma“). Pogledajte odlomak „Kako Alecensa djeluje“ u nastavku.

Alecensa se može propisati:

● nakon kirurškog uklanjanja raka u sklopu poslijeoperacijskog (adjuvantnog) liječenja, ili

● kao prva terapija za rak pluća koji se proširio u druge dijelove tijela (koji je uznapredovao) ili ako ste prethodno bili liječeni lijekom koji sadrži krizotinib.

Kako Alecensa djeluje

Alecensa blokira djelovanje enzima koji se zove „tirozin kinaza ALK“. Abnormalni oblici tog enzima (zbog greške u genu koji je odgovoran za njegovo stvaranje) pomažu pospješiti rast stanica raka. Alecensa može usporiti ili zaustaviti rast raka te spriječiti povratak tumora nakon njegova uklanjanja kirurškim zahvatom. Također može pomoći smanjiti veličinu raka.

Ako imate pitanja o tome kako Alecensa djeluje ili zašto Vam je propisana, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Nemojte uzimati lijek Alecensa

● ako ste alergični na alektinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete lijek Alecensa.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete lijek Alecensa:

● ako ste ikad imali želučanih ili crijevnih tegoba poput puknuća (perforacije), ako bolujete od stanja koja uzrokuju upalu u trbuhu (divertikulitis) ili ako imate rak koji se proširio (metastazirao) unutar trbuha. Lijek Alecensa može povećati rizik od puknuća stijenke probavnog sustava.

● ako imate nasljedni poremećaj pod nazivom „nepodnošenje galaktoze“, „potpuni nedostatak laktaze“ ili „malapsorpcija glukoze i galaktoze“

Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete lijek Alecensa.

Odmah se obratite liječniku ako nakon uzimanja lijeka Alecensa:

● osjetite jaku bol u želucu ili trbuhu, dobijete vrućicu, zimicu, mučninu, povraćanje ili Vaš trbuh postane tvrd ili nadut, jer to mogu biti simptomi puknuća stijenke probavnog sustava.

Alecensa može uzrokovati nuspojave o kojima odmah morate obavijestiti svog liječnika. One uključuju:

● oštećenje jetre (hepatotoksičnost). Liječnik će provoditi krvne pretrage prije početka liječenja i zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca liječenja, a nakon toga nešto rjeđe. Na taj će način provjeriti imate li jetrenih tegoba tijekom liječenja lijekom Alecensa. Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od sljedećih znakova: žutu boju kože ili bjeloočnica, bol na desnoj strani trbuha, tamnu mokraću, svrbež kože, manji osjećaj gladi nego inače, mučninu ili povraćanje, umor, pojačanu sklonost krvarenju ili nastanku modrica.

● usporene otkucaje srca (bradikardiju)

● upalu pluća (pneumonitis) – Alecensa može uzrokovati teško ili po život opasno oticanje (upalu) pluća tijekom liječenja. Znakovi mogu biti slični onima koje uzrokuje rak pluća. Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite pojavu novih ili pogoršanje postojećih znakova, uključujući otežano disanje, nedostatak zraka, produktivan ili suhi kašalj ili vrućicu.

● jaku bol u mišićima, osjetljivost mišića na dodir i mišićnu slabost (mialgija). Liječnik će provoditi krvne pretrage najmanje svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca te prema potrebi tijekom liječenja lijekom Alecensa. Odmah obavijestite svog liječnika ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći znakovi mišićnih tegoba, uključujući neobjašnjivu bol u mišićima ili bol u mišićima koja ne prolazi, osjetljivost na dodir ili slabost.

● prekomjernu razgradnju crvenih krvnih stanica (hemolitičku anemiju). Odmah obavijestite svog liječnika ako osjećate umor, slabost ili nedostatak zraka.

Pripazite na te znakove dok uzimate lijek Alecensa. Za više informacija pogledajte dio 4. „Nuspojave“.

Osjetljivost na sunčevu svjetlost

Nemojte se izlagati suncu tijekom duljih razdoblja dok uzimate lijek Alecensa i još 7 dana nakon prestanka liječenja. Morate nanositi kremu za zaštitu od sunca i balzam za usne sa zaštitnim faktorom 50 ili više, kako biste pomogli spriječiti opekline od sunca.

Pretrage i kontrole

Dok budete uzimali lijek Alecensa, liječnik će provoditi krvne pretrage prije početka liječenja i zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca liječenja, a nakon toga nešto rjeđe. Na taj će način provjeriti imate li jetrenih ili mišićnih tegoba tijekom liječenja lijekom Alecensa.

Djeca i adolescenti

Alecensa se nije ispitivala u djece i adolescenata. Nemojte davati ovaj lijek djeci ni adolescentima mlađima od 18 godina.

Drugi lijekovi i Alecensa

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući one koje ste nabavili bez recepta i biljne lijekove. Naime, Alecensa može utjecati na način djelovanja nekih drugih lijekova. Isto tako, neki drugi lijekovi mogu utjecati na način djelovanja lijeka Alecensa.

Osobito je važno da obavijestite liječnika ili ljekarnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova: ● digoksin, lijek koji se koristi za liječenje srčanih tegoba

● dabigatraneteksilat, lijek koji se koristi za liječenje krvnih ugrušaka

● metotreksat, lijek koji se koristi za liječenje teških upala zglobova, raka ili kožne bolesti psorijaze

● nilotinib, lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta raka

● lapatinib, lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta raka dojke

● mitoksantron, lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta raka ili multiple skleroze (bolesti koja zahvaća središnji živčani sustav i koja oštećuje ovojnice koje štite živce)

● everolimus, lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta raka ili sprječavanje imunološkog sustava tijela da odbaci presađeni organ

● sirolimus, lijek koji se koristi za sprječavanje imunološkog sustava tijela da odbaci presađeni organ

● topotekan, lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta raka

● lijekovi koji se koriste za liječenje sindroma stečene imunodeficijencije (SIDA, engl. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)/infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) (npr. ritonavir, sakvinavir)

● lijekovi koji se koriste za liječenje infekcija. To uključuje lijekove za liječenje gljivičnih infekcija (antimikotike kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) i lijekove za liječenje nekih vrsta bakterijskih infekcija (antibiotike kao što je telitromicin)

● gospina trava (Hypericum perforatum), biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije ● lijekovi koji se koriste za zaustavljanje napadaja (antiepileptici kao što su fenitoin,

karbamazepin ili fenobarbital)

● lijekovi koji se koriste za liječenje tuberkuloze (npr. rifampicin, rifabutin) ● nefazodon, lijek koji se koristi za liječenje depresije

Oralni kontraceptivi

Ako se liječite lijekom Alecensa dok uzimate oralne kontraceptive, oralni kontraceptivi će možda biti manje učinkoviti.

Alecensa s hranom i pićem

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako pijete sok od grejpa ili jedete grejp ili gorku naranču dok se liječite lijekom Alecensa jer oni mogu promijeniti količinu lijeka Alecensa u tijelu.

Kontracepcija, trudnoća i dojenje

Kontracepcija – informacije za žene

● Ne smijete zatrudnjeti dok uzimate ovaj lijek. Ako možete zatrudnjeti, morate koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 5 tjedana po njegovu završetku. Ako se liječite lijekom Alecensa dok uzimate oralne kontraceptive, oralni kontraceptivi će možda biti manje učinkoviti.

Kontracepcija – informacije za muškarce

· Ne smijete začeti dijete dok uzimate ovaj lijek. Ako Vaša partnerica može zatrudnjeti, morate koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca po njegovu završetku.

Razgovarajte sa svojim liječnikom o odgovarajućim metodama kontracepcije za Vas i Vašeg partnera.

Trudnoća

● Nemojte uzimati lijek Alecensa ako ste trudni, jer on može naškoditi Vašem djetetu.

● Ako zatrudnite tijekom liječenja ovim lijekom ili unutar 5 tjedana nakon uzimanja posljednje doze, odmah o tome obavijestite svog liječnika.

● Ako Vaša partnerica zatrudni dok uzimate ovaj lijek ili unutar 3 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze, odmah o tome obavijestite svog liječnika, a Vaša partnerica mora potražiti liječnički savjet.

Dojenje

● Nemojte dojiti dok uzimate ovaj lijek. Naime, nije poznato može li Alecensa prijeći u majčino mlijeko i stoga bi mogla naškoditi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Budite posebno oprezni kada upravljate vozilom ili radite sa strojevima jer se dok uzimate lijek Alecensa mogu razviti problemi s vidom ili usporeni otkucaji srca ili nizak krvni tlak koji može dovesti do nesvjestice ili omaglice.

Alecensa sadrži laktozu

Alecensa sadrži laktozu (jednu vrstu šećera). Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite ili ne možete probaviti neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Alecensa sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 48 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) po preporučenoj dnevnoj dozi

(1200 mg). To odgovara 2,4 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrija za odraslu osobu.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

● Preporučena doza je 4 kapsule (600 mg) dvaput na dan.

● To znači da ćete svaki dan uzeti ukupno 8 kapsula (1200 mg).

Ako ste prije početka liječenja lijekom Alecensa imali teške jetrene tegobe: ● Preporučena doza je 3 kapsule (450 mg) dvaput na dan.

● To znači da ćete svaki dan uzeti ukupno 6 kapsula (900 mg).

Ponekad će Vam liječnik možda smanjiti dozu, privremeno prekinuti primjenu lijeka ili posve obustaviti liječenje ako se osjećate loše.

Kako uzeti lijek

● Alecensa se uzima kroz usta. Svaku kapsulu progutajte cijelu. Kapsule nemojte otvarati niti rastapati.

● Lijek Alecensa morate uzimati s hranom.

Ako povratite nakon uzimanja lijeka Alecensa

Ako povratite nakon uzimanja doze lijeka Alecensa, nemojte uzeti dodatnu dozu, nego uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako uzmete više lijeka Alecensa nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Alecensa nego što ste trebali, odmah se obratite svom liječniku ili otiđite u bolnicu. Ponesite pakiranje lijeka i ovu uputu sa sobom.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Alecensa

● Ako je do sljedeće doze preostalo više od 6 sati, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite.

● Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 6 sati, preskočite propuštenu dozu. Zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

● Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Alecensa

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. Važno je da uzimate lijek Alecensa dvaput na dan onoliko dugo koliko Vam ga liječnik propisuje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Kod primjene ovog lijeka mogu se javiti sljedeće nuspojave. Neke nuspojave mogu biti ozbiljne.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava. Liječnik će Vam možda smanjiti dozu, privremeno prekinuti primjenu lijeka ili posve obustaviti liječenje:

● novi znakovi ili pogoršanje postojećih znakova, uključujući otežano disanje, nedostatak zraka, produktivan ili suhi kašalj ili vrućicu – ti znakovi mogu biti slični onima koje uzrokuje rak pluća (mogući znakovi upale pluća - pneumonitisa). Alecensa može uzrokovati tešku ili po život opasnu upalu pluća tijekom liječenja.

● žuta boja kože ili bjeloočnica, bol na desnoj strani trbuha, tamna mokraća, svrbež kože, manji osjećaj gladi nego inače, mučnina ili povraćanje, umor, pojačana sklonost krvarenju ili nastanku modrica (mogući znakovi jetrenih tegoba).

● novi znakovi ili pogoršanje postojećih znakova mišićnih tegoba, uključujući neobjašnjivu bol u mišićima ili bol u mišićima koja ne prolazi, osjetljivost na dodir ili slabost (mogući znakovi mišićnih tegoba).

● nesvjestica, omaglica i nizak krvni tlak (mogući znakovi usporenih otkucaja srca)

● umor, slabost ili nedostatak zraka (mogući znakovi prekomjerne razgradnje crvenih krvnih stanica, poznate pod nazivom hemolitička anemija)

Ostale nuspojave

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

● odstupanja u nalazima krvnih pretraga kojima se provjerava postoje li jetrene tegobe (visoke razine alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze i bilirubina)

● odstupanja u nalazima krvnih pretraga kojima se utvrđuje oštećenje mišića (visoka razina kreatin fosfokinaze)

● odstupanja u nalazima krvnih pretraga kojima se utvrđuju bolest jetre ili poremećaji kostiju (visoka razina alkalne fosfataze)

● možda ćete osjećati umor, slabost ili nedostatak zraka zbog smanjenog broja crvenih krvnih stanica, poznatog pod nazivom anemija

● povraćanje – ako povratite nakon uzimanja doze lijeka Alecensa, nemojte uzeti dodatnu dozu, nego uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme

● zatvor ● proljev

● mučnina ● osip

● oticanje uzrokovano nakupljanjem tekućine u tijelu (edem) ● povećanje tjelesne težine

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

● odstupanja u nalazima krvnih pretraga kojima se provjerava bubrežna funkcija (visoka razina kreatinina)

● upala sluznice usta

● osjetljivost na sunčevu svjetlost – nemojte se dulje vrijeme izlagati suncu dok uzimate lijek Alecensa i još 7 dana nakon prestanka liječenja; morate nanositi kremu za zaštitu od sunca i balzam za usne sa zaštitnim faktorom 50 ili više, kako biste pomogli spriječiti opekline od sunca

● promjena osjeta okusa

● tegobe s očima uključujući zamagljen vid, gubitak vida, crne točkice ili bijele mrljice u vidnom polju i dvoslike

● povećane razine mokraćne kiseline u krvi (hiperuricemija)

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

● bubrežne tegobe uključujući brz gubitak bubrežne funkcije (akutno oštećenje bubrega)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

● Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

● Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenoga na kutiji i blisteru ili boci iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

● Ako je Alecensa zapakirana u blistere, čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. ● Ako je Alecensa zapakirana u boce, čuvati u originalnom pakiranju i držati bocu čvrsto

zatvorenom radi zaštite od vlage.

● Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Alecensa sadrži

● Djelatna tvar je alektinib. Jedna tvrda kapsula sadrži 150 mg alektiniba u obliku alektinibklorida.

● Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: laktoza hidrat (pogledajte odlomak „Alecensa sadrži laktozu“ u dijelu 2.), hidroksipropilceluloza, natrijev laurilsulfat (pogledajte odlomak „Alecensa sadrži natrij“ u dijelu 2.), magnezijev stearat i karmelozakalcij

- Ovojnica kapsule: hipromeloza, karagenan, kalijev klorid, titanijev dioksid (E171), kukuruzni škrob i karnauba vosak

- Tinta za označavanje: crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172), boja indigo carmine aluminium lake (E132), karnauba vosak, bijeli šelak i glicerilmonooleat.

Kako Alecensa izgleda i sadržaj pakiranja

Alecensa tvrde kapsule su bijele kapsule s oznakom „ALE“ otisnutom crnom tintom na kapici kapsule i oznakom „150 mg“ otisnutom crnom tintom na tijelu kapsule.

Kapsule dolaze u blisterima, a dostupne su u pakiranjima koja sadrže 224 tvrde kapsule (4 pakiranja od 56 tvrdih kapsula). Kapsule su dostupne i u plastičnim bocama koje sadrže 240 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Proizvođač

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Whylen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Bъlgariя

Roš Bъlgariя EOOD Tel: +359 2 474 5444

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o.

Tel: +385 1 4722 333

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland

Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Kύπρος

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Latvija

Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Malta

(See Ireland)

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

United Kingdom (Northern Ireland) Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu/.