Akynzeo*

Akynzeo je indiciran u odraslih za:

- sprječavanje akutne i odgođene mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom protiv raka na bazi cisplatina

- sprječavanje akutne i odgođene mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom protiv raka.

Doziranje

Preporučena doza je 235 mg/0,25 mg (sadržaj jedne bočice koncentrata, razrijeđen) primijenjena u obliku infuzije tijekom 30 minuta, koja treba započeti otprilike 30 minuta prije početka svakog ciklusa kemoterapije (vidjeti dio 6.6).

Da bi se osigurala primjena cijele količine lijeka, na kraju infuzije potrebno je isprati infuzijsku liniju istom vrstom otopine koja se koristila za pripremu lijeka.

Kad se primjenjuje istodobno s kombinacijom fosnetupitanta i palonozetronklorida, preporučena doza peroralnog deksametazona treba biti snižena za približno 50 % (vidjeti dio 4.5 i raspored primjene u kliničkim ispitivanjima u dijelu 5.1).

37

Posebne populacije Starije osobe

U bolesnika starije dobi nije potrebna prilagodba doze. Potreban je oprez kada se ovaj lijek primjenjuje u bolesnika starijih od 75 godina zbog dugog poluvijeka djelatnih tvari i ograničenog iskustva s tom populacijom.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ne smatra se potrebnim prilagođavati dozu. Izlučivanje netupitanta putem bubrega je zanemarivo. Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre palonozetrona. Ukupna sistemska izloženost intravenskom palonozetronu povećala se za približno 28 % u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Farmakokinetika palonozetrona ili netupitanta nije ispitana u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza, te nema podataka o učinkovitosti ili sigurnosti primjene kombinacije fosnetupitanta i palonozetronklorida u tih bolesnika. Stoga treba izbjegavati primjenu u tih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre

(Child Pugh rezultat 5 - 8). Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh rezultat ≥ 9) postoje ograničeni podaci. Budući da se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može povezati s povećanom izloženosti netupitantu, ovaj se lijek u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Akynzeo u djece u dobi od navršenog 1 mjeseca do manje od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Ovaj se lijek primjenjuje intravenski. Poželjno je da se intravenska primjena provodi istjecanjem intravenske infuzije tijekom 30 minuta (vidjeti dio 6.6).

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Konstipacija

Budući da palonozetron može produljiti vrijeme prolaska stolice kroz debelo crijevo, bolesnike s anamnezom konstipacije ili znakovima subakutne crijevne opstrukcije treba nakon primjene nadzirati (vidjeti dio 4.8).

Serotoninski sindrom

Bilo je izvješća o serotoninskom sindromu uz primjenu antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji s drugim serotoninergičkim lijekovima (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)). Savjetuje se odgovarajuće promatranje bolesnika zbog simptoma sličnih serotoninskom sindromu (vidjeti dio 4.8).

38

Produljenje QT intervala

EKG ispitivanje provedeno je u zdravih odraslih dobrovoljaca, muškaraca i žena, s peroralnim netupitantom u dozi od 200 mg ili 600 mg primijenjeno u kombinaciji s peroralnim palonozetronom od 0,5 mg odnosno 1,5 mg. Ispitivanje nije dokazalo klinički važne učinke na EKG parametre: najveća točkovna procjena QTc intervala korigiranog za placebo i početnu vrijednost bila je 7,0 ms (gornja granica jednostranog 95 %-tnog intervala pouzdanosti 8,8 ms), opažena 16 sati nakon primjene supraterapijskih doza (600 mg netupitanta i 1,5 mg palonozetrona). Gornja granica 95 %-tnog intervala pouzdanosti točkovne procjene QTc intervala korigiranog za placebo i početnu vrijednost bila je neprekidno unutar 10 ms u svim vremenskim točkama tijekom 2 dana poslije primjene lijeka u ispitivanju.

Međutim, budući da kombinacija netupitanta i palonozetronklorida sadrži antagonist receptora 5-HT3, potreban je oprez kad se istodobno primjenjuju lijekovi koji produljuju QT interval ili u bolesnika koji imaju ili u kojih bi se moglo razviti produljenje QT intervala. Ova stanja uključuju bolesnike s osobnom ili obiteljskom anamnezom produljenog QT intervala, poremećajem elektrolita, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijom, poremećajima provođenja te u bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji dovode do produljenja QT intervala ili poremećaja elektrolita. Prije primjene potrebno je korigirati hipokalemiju i hipomagnezemiju.

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati za sprječavanje mučnine i povraćanja u dane nakon kemoterapije ako to nije povezano s primjenom druge kemoterapije.

Ne smije se primjenjivati za liječenje mučnine i povraćanja nakon kemoterapije.

Potreban je oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre jer su podaci u tih bolesnika ograničeni.

Ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istodobno peroralno primaju djelatne tvari koje se metaboliziraju primarno putem CYP3A4 te imaju usku terapijsku širinu (vidjeti dio 4.5).

Kemoterapijski lijekovi koji su supstrati za CYP3A4

Netupitant je umjereni inhibitor CYP3A4 i može povećati izloženost kemoterapijskim lijekovima koji su supstrati za CYP3A4, npr. docetaksel (vidjeti dio 4.5). Stoga je bolesnike potrebno nadzirati zbog povećane toksičnosti kemoterapijskih lijekova koji su supstrati za CYP3A4, uključujući irinotekan. Nadalje, netupitant može također utjecati na djelotvornost kemoterapijskih lijekova kojima je potrebna metabolička aktivacija pomoću izoenzima CYP3A4.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži približno 24,4 mg natrija po bočici, što odgovara 1,22 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.

Ako se razrijedi 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju, konačna otopina sadrži približno 202 mg natrija po dozi, što odgovara 10,1 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.

Farmakokinetičke interakcije

Kada se primjenjuje intravenski, fosnetupitant se brzo konvertira u netupitant.

Nakon intravenske primjene fosnetupitanta vjerojatne su interakcije s drugim lijekovima koji sadrže djelatne tvari koje ulaze u interakciju s netupitantom kad je primijenjen peroralno. Podaci u nastavku dobiveni su u ispitivanjima s peroralno primjenjivanim netupitantom i ispitivanjima s intravenski primjenjivanim fosnetupitantom.

39

U ljudi, netupitant se eliminira uglavnom metabolizmom u jetri posredovanim pomoću CYP3A4 uz minimalno izlučivanje putem bubrega. U dozi od 300 mg netupitant je u ljudi supstrat i umjereni inhibitor CYP3A4. Palonozetron se iz tijela eliminira i izlučivanjem putem bubrega i metaboličkim putevima, s tim da kod izlučivanja metaboličkim putevima posreduje više enzima CYP-a. Palonozetron se uglavnom metabolizira putem CYP2D6, uz manji doprinos izoenzima CYP3A4 i CYP1A2. Na temelju ispitivanja in vitro, palonozetron ne inhibira niti ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički važnim koncentracijama.

Interakcija između peroralnog netupitanta i peroralnog palonozetrona

Između peroralnog netupitanta i peroralnog palonozetrona nisu opažene klinički važne farmakokinetičke interakcije.

Interakcija sa supstratima izoenzima CYP3A4

Deksametazon

Istodobna primjena jedne peroralne doze netupitanta od 300 mg ili jedne intravenske doze od 235 mg fosnetupitanta s režimom deksametazona (20 mg 1. dana, a zatim 8 mg dvaput na dan od 2. do

4. dana) značajno je povećala izloženost deksametazonu na način ovisan o vremenu i dozi. Kod istodobne primjene netupitanta od 300 mg ili fosnetupitanta od 235 mg, vrijednosti AUC84-108 te AUC84-∞ (4. dan) deksametazona povećale su se 2,4 puta. Kada se davao u kombinaciji s deksametazonom, farmakokinetički profil netupitanta bio je nepromijenjen.

S obzirom na to, doza peroralnog deksametazona treba biti smanjena za otprilike 50 % kada se primjenjuje istodobno s kombinacijom fosnetupitanta i palonozetronklorida (vidjeti dio 4.2).

Kemoterapijski lijekovi (docetaksel, etopozid, ciklofosfamid)

Kod istodobne primjene s netupitant/palonozetron kapsulama, izloženost docetakselu povećala se 37 %, a etopozidu 21 %. Takav učinak nije opažen s ciklofosfamidom nakon istodobne primjene s netupitantom.

Oralna kontracepcija

Kad su se netupitant/palonozetron kapsule davale s jednom peroralnom dozom od 60 μg etinilestradiola i 300 μg levonorgestrela nije bilo značajnog učinka na AUC etinilestradiola, a AUC levonorgestrela povećao se za 1,4 puta; klinički učinci na djelotvornost hormonskih kontraceptiva nisu vjerojatni. Nisu opažene značajne promjene farmakokinetike netupitanta i palonozetrona.

Eritromicin i midazolam

Izloženost eritromicinu povećala se približno 1,3 puta, a midazolamu 2,4 puta kada je svaki od njih primijenjen istodobno s peroralnim netupitantom. Ti se učinci nisu smatrali klinički značajnima. Kod istodobne primjene bilo midazolama bilo eritromicina, farmakokinetički profil netupitanta ostao je nepromijenjen. Mogući učinci povećanih plazmatskih koncentracija midazolama ili drugih benzodiazepina metaboliziranih putem CYP3A4 (alprazolam, triazolam) moraju se uzeti u obzir kada se te djelatne tvari primjenjuju istodobno s kombinacijom netupitanta i palonozetronklorida.

Serotoninergički lijekovi (npr. SSRI i SNRI)

Prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma nakon istodobne primjene antagonista 5-HT3 i drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući SSRI-jeve kao što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram ili escitalopram i SNRI-jeve kao što su venlafaksin ili duloksetin) (vidjeti dio 4.4).

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku Akynzea

Netupitant se metabolizira uglavnom putem CYP3A4; stoga istodobna primjena s lijekovima koji inhibiraju ili induciraju aktivnost CYP3A4 može utjecati na koncentraciju netupitanta u plazmi. Zbog toga istodobnoj primjeni s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istodobnu primjenu s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicinom) treba izbjegavati. Nadalje,

40

ovaj lijek treba s oprezom davati bolesnicima koji istodobno peroralno primaju djelatne tvari uske terapijske širine koje se primarno metaboliziraju putem CYP3A4, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin.

Učinak ketokonazola i rifampicina

Primjena ketokonazola, inhibitora CYP3A4, s peroralno primijenjenim netupitant/palonozetron kapsulama povećala je AUC netupitanta 1,8 puta, a Cmax 1,3 puta u usporedbi s primjenom samo Akynzea. Istodobna primjena ketokonazola nije utjecala na farmakokinetiku palonozetrona. Primjena rifampicina, induktora CYP3A4, sa samim peroralno primijenjenim Akynzeom smanjila je AUC netupitanta 5,2 puta, a Cmax 2,6 puta. Istodobna primjena rifampicina nije utjecala na farmakokinetiku palonozetrona. Stoga istodobnoj primjeni s jakim inhibitorima CYP3A4

(npr. ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istodobnu primjenu s jakim induktorima (npr. rifampicinom) treba izbjegavati.

Dodatne interakcije

Nije vjerojatna interakcija fosnetupitant/palonozetron koncentrata za otopinu za infuziju s lijekovima koji su supstrati P-gp-a. Netupitant nije supstrat P-gp-a. Kada je netupitant primijenjen 8. dana u

12-dnevnom režimu primjene digoksina, nisu opažene promjene u farmakokinetici digoksina. Nije vjerojatno da će fosnetupitant, netupitant i njegovi metaboliti inhibirati efluksni prijenosnik BCRP i, ako se to dogodi, od male je kliničke značajnosti.

In vitro podaci pokazuju da fosnetupitant inhibira UGT2B7/UGT2B15, a netupitant inhibira UGT2B7, no veličina takvog učinka nije ustanovljena u kliničkom okruženju. Stoga se preporučuje oprez kada se netupitant i fosnetupitant kombiniraju s peroralnim supstratom ovoga enzima (npr. zidovudinom, valproatnom kiselinom, morfinom).

In vitro podaci upućuju na to da netupitant inhibira efluks prijenosnika BCRP. Klinička značajnost toga učinka nije ustanovljena.

In vitro podaci pokazuju da je netupitant inhibitor P-gp-a. Prema ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca, netupitant ne utječe na izloženost digoksinu, supstratu P-gp-a, ali povećava njegov Cmax za 1,09 puta [90 % CI 0,9 - 1,31]. Nije isključeno da ovaj učinak možda bude i izraženiji, a time i klinički značajan u bolesnika s rakom, a osobito onih s poremećenom funkcijom bubrega. Stoga se preporučuje oprez kada se netupitant kombinira s digoksinom ili s drugim supstratima P-gp-a kao što su dabigatran ili kolhicin.

Farmakodinamičke interakcije

Akynzeo sadrži antagonist receptora 5-HT3, palonozetron, koji može povećati produljenje

QT intervala. Stoga je potreban oprez kod istodobne primjene lijekova koji produljuju QT interval, uključujući između ostalog: levofloksacin, amitriptilin, alfuzosin, azitromicin, arsenov trioksid (vidjeti dio 4.4).

Nadalje, preporučuje se oprez kada se fosnetupitant/palonozetron primjenjuju istodobno s lijekovima za koje je poznato da induciraju hipokalemiju, kao što su ampicilin, albuterol, terbutalin, furosemid, tiazidi, ili lijekovima za koje je poznato da induciraju bradikardiju, kao što su beta-blokatori, verapamil, diltiazem, digitalis i antiaritmici.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi ne smiju biti trudne ili zatrudnjeti dok se liječe fosnetupitant/palonozetron koncentratom za otopinu za infuziju. Prije liječenja, svim ženama koje nisu u menopauzi treba provesti test na trudnoću. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom terapije i još do mjesec dana nakon liječenja ovim lijekom.

41

Trudnoća

Fosnetupitant

Nema podataka o primjeni fosnetupitanta ili netupitanta u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogene učinke u kunića bez granice sigurnosti (vidjeti dio 5.3).

Palonozetron

Nema podataka o primjeni palonozetrona u trudnica. Podaci dobiveni na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak palonozetrona na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Akynzeo je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se palonozetron ili netupitant u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Akynzeo se ne smije primjenjivati u razdoblju dojenja. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja ovim lijekom i još 1 mjesec nakon zadnje doze.

Plodnost

Fosnetupitant

U ispitivanjima na životinjama nije opažen učinak na plodnost.

Palonozetron

U ispitivanju na štakorima opažena je degeneracija sjemenskog epitela (vidjeti dio 5.3).

Akynzeo umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Budući da može izazvati omaglicu, somnolenciju ili umor, bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju vozilima niti ne rukuju strojevima ako im se pojave takvi simptomi.

Sažetak sigurnosnog profila

Česte nuspojave zabilježene uz Akynzeo bile su glavobolja (3,6 %), konstipacija (3,0 %) i umor (1,2 %). Nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene u nastavku prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalosti su klasificirane prema sljedećem dogovoru: vrlo često (≥1/10)

često (≥1/100 i <1/10)

manje često (≥1/1000 i <1/100) rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) vrlo rijetko (<1/10 000)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

42

Tablica 1: Nuspojave

43

Podaci dobiveni nakon stavljanja lijeka u promet pokazuju da je profil nuspojava uglavnom sličan onome u kliničkim ispitivanjima.

Opis odabranih nuspojava

Netupitant:

Nema čestih nuspojava koje se mogu pripisati netupitantu, novom sastojku fiksne kombinacije.

Palonozetron:

Povezano s primjenom palonozetrona u dozi od 0,75 mg, zabilježeni su slučajevi konstipacije s fekalnom impakcijom koji su zahtijevali hospitalizaciju.

Osim toga, oticanje očiju, dispneja i mialgija zabilježene su kao nuspojave peroralnog palonozetrona, ali nisu opažene tijekom razvoja kombinacije netupitanta i palonozetronklorida. Sve ove nuspojave bile su manje česte.

Vrlo rijetki slučajevi anafilaksije, anafilaktičnih/anafilaktoidnih reakcija i šoka zabilježeni su tijekom upotrebe intravenskog palonozetrona nakon stavljanja lijeka u promet. Znakovi mogu uključivati koprivnjaču, svrbež, angioedem, nizak krvni tlak, stezanje u grlu, stezanje u prsnom košu, dispneju, gubitak svijesti.

Slučajevi serotoninskog sindroma zabilježeni su uz primjenu palonozetrona samog. Znakovi mogu uključivati tremor, agitaciju, znojenje, mioklonične pokrete, hipertoniju i vrućicu.

Sigurnosni profil Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrata za otopinu za infuziju bio je sličan onome opaženom kod primjene Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdih kapsula.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352321959900684483503Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

44

Na temelju iskustva sa zdravim ispitanicima koji su bili izloženi peroralnom netupitantu u dozi od 600 mg u kombinaciji s palonozetronom od 1,50 mg, mogući akutni simptomi predoziranja su

glavobolja, omaglica, konstipacija, anksioznost, palpitacije, euforično raspoloženje i bolovi u nogama. U slučaju predoziranja, primjenu lijeka treba prekinuti i pristupiti općem potpornom liječenju uz praćenje. Zbog antimetičkog djelovanja netupitanta i palonozetrona, medikamentozno potaknuta emeza možda ne bude učinkovita. Nisu provedena ispitivanja uklanjanja dijalizom. Međutim, zbog velikog volumena distribucije palonozetrona i netupitanta, nije vjerojatno da je dijaliza učinkoviti način liječenja predoziranja.

Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i lijekovi protiv mučnine, antagonisti serotonina (5-HT3), ATK oznaka: A04AA55

Mehanizam djelovanja

Netupitant je selektivni antagonist receptora tvari P / neurokinina 1 (NK1) u ljudi.

Fosnetupitant je prolijek netupitanta i nakon intravenske primjene brzo se konvertira u netupitant (vidjeti dio 5.2).

Palonozetron je antagonist receptora 5-HT3, koji ima veliki afinitet vezanja za taj receptor, a mali ili nikakav afinitet za druge receptore. Kemoterapijske tvari uzrokuju mučninu i povraćanje stimulacijom otpuštanja serotonina iz enterokromafinih stanica tankog crijeva. Serotonin zatim aktivira receptore

5-HT3 smještene na vagusnim aferentnim vlaknima, čime se pobuđuje refleks povraćanja.

Odgođena emeza povezana je s djelovanjem tvari P koja aktivira receptore neurokinina 1 (NK1) iz obitelji tahikinina (široko rasprostranjeni u središnjem i perifernom živčanom sustavu). Kako su pokazala ispitivanja in vitro i in vivo, netupitant inhibira odgovore posredovane putem tvari P.

Pokazalo se da netupitant, nakon primjene u dozi od 300 mg, prolazi krvno-moždanu barijeru uz popunjenost receptora NK1 od 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % i 76,0 % u strijatumu u 6., 24., 48., 72. odnosno 96. satu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U dva zasebna ključna ispitivanja, pokazalo se da peroralna primjena Akynzea u kombinaciji s deksametazonom sprječava akutnu i odgođenu mučninu i povraćanje povezane s visoko i umjereno emetogenom kemoterapijom protiv raka.

Ispitivanje visoko emetogene kemoterapije (HEC)

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom kliničkom ispitivanju sa 694 bolesnika u usporednim skupinama, uspoređena je djelotvornost i sigurnost jednostrukih doza peroralnog netupitanta u kombinaciji s peroralnim palonozetronom i jedne peroralne doze palonozetrona, u bolesnika s rakom na kemoterapijskom protokolu s cisplatinom (medijan doze

= 75 mg/m2). Djelotvornost Akynzea procijenjena je u 135 bolesnika koji su primili jednu peroralnu dozu (netupitant 300 mg i palonozetron 0,5 mg) te 136 bolesnika koji su primili samo peroralni palonozetron u dozi od 0,5 mg.

U tablici 2 ispod prikazani su terapijski režimi skupina koje su primale Akynzeo i palonozetron 0,5 mg.

45

972311322833Režim liječenja 1. dan Od 2. do 4. dana Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg + palonozetron 0,5 mg) deksametazon 12 mg deksametazon 8 mg jedanput na dan Palonozetron palonozetron 0,5 mg deksametazon 20 mg deksametazon 8 mg dvaput na dan Tablica 2: Režim liječenja peroralnim antiemeticima – ispitivanje visoko emetogene kemoterapije (HEC)

Primarni ishod djelotvornosti bila je stopa potpunog odgovora (engl. complete response, CR) (definiran kao stanje bez emetičkih epizoda, bez simptomatske terapije) unutar 120 sati (cijela faza) nakon početka primjene visoko emetogene kemoterapije.

Ključni rezultati iz ovog ispitivanja sažeto su prikazani u tablici ispod.

Tablica 3: Udio bolesnika koji su primali kemoterapiju cisplatinom u kojih je postignut odgovor, prema terapijskoj skupini i fazi

902207-3413025 Akynzeo N = 135 % Palonozetron 0,5 mg N = 136 % p-vrijednost Primarni ishod Potpuni odgovor Cijela faza§ 89,6 76,5 0,004 Glavni sekundarni ishodi Potpuni odgovor Akutna faza‡ Odgođena faza† 98,5 90,4 89,7 80,1 0,007 0,018 Bez emeze Akutna faza Odgođena faza Cijela faza 98,5 91,9 91,1 89,7 80,1 76,5 0,007 0,006 0,001 Bez značajne mučnine Akutna faza Odgođena faza Cijela faza 98,5 90,4 89,6 93,4 80,9 79,4 0,050 0,004 0,021 ‡Akutna faza: od 0 do 24 sata poslije terapije cisplatinom. †Odgođena faza: od 25 do 120 sati poslije terapije cisplatinom. §Cijela faza: od 0 do 120 sati poslije terapije cisplatinom.

Ispitivanje umjereno emetogene kemoterapije (MEC)

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju superiornosti na usporednim skupinama s aktivnom kontrolom, djelotvornost i sigurnost jedne peroralne doze Akynzea uspoređena je s jednom peroralnom dozom palonozetrona od 0,5 mg u bolesnika s rakom, za koje je bio planiran prvi ciklus protokola s antraciklinom i ciklofosfamidom za liječenje solidnog zloćudnog tumora. U vrijeme provedbe ispitivanja, kemoterapijski protokoli koji su sadržavali antraciklin i ciklofosfamid smatrali su se umjereno emetogenim. Novijim smjernicama ovi su protokoli promijenjeni u visoko emetogene.

Svi bolesnici primili su jednu peroralnu dozu deksametazona.

46

972311322833Režim liječenja 1. dan Od 2. do 3. dana Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg + palonozetron 0,5 mg) deksametazon 12 mg bez antiemetičkog liječenja Palonozetron palonozetron 0,5 mg deksametazon 20 mg bez antiemetičkog liječenja Tablica 4: Režim liječenja peroralnim antiemeticima – ispitivanje umjereno emetogene kemoterapije (MEC)

Nakon završetka 1. ciklusa, bolesnici su mogli izabrati da sudjeluju u produžetku od nekoliko ciklusa, s tim da primaju istu terapiju koja im je dodijeljena u 1. ciklusu. Nije bilo unaprijed određene granice u broju ponavljanih uzastopnih ciklusa za bilo kojeg bolesnika. Ispitivani lijek primilo je ukupno

1450 bolesnika (Akynzeo n = 725; palonozetron n = 725). Od njih, 1438 bolesnika (98,8 %) završilo je 1. ciklus, a 1286 bolesnika (88,4 %) nastavilo je liječenje u produžetku od više ciklusa. Ukupno

907 bolesnika (62,3 %) završilo je produžetak ispitivanja od više ciklusa, do najviše osam ciklusa liječenja.

Ukupno 724 bolesnika (99,9 %) liječeno je ciklofosfamidom. Svi bolesnici bili su dodatno liječeni ili doksorubicinom (68,0 %) ili epirubicinom (32,0 %).

Primarni ishod djelotvornosti bila je stopa potpunog odgovora u odgođenoj fazi, 25 – 120 sati nakon početka primjene kemoterapije.

Ključni rezultati iz ovog ispitivanja sažeto su prikazani u tablici 5 ispod.

Apsorpcija

Netupitant

Nema podataka za apsolutnu bioraspoloživost netupitanta u ljudi; na temelju podataka iz dva ispitivanja s intravenskim netupitantom, procijenjeno je da je bioraspoloživost u ljudi veća od 60 %. U ispitivanjima s jednom peroralnom dozom, netupitant je bio mjerljiv u plazmi između 15 minuta i 3 sata nakon primljene doze. Koncentracije u plazmi slijedile su proces apsorpcije prema kinetici prvog reda i dosegle Cmax za otprilike 5 sati. Postojao je supra-proporcionalan porast u parametrima Cmax i AUC za doze od 10 mg do 300 mg.

U 82 zdrava ispitanika koji su primili jednu peroralnu dozu netupitanta od 300 mg, maksimalna koncentracija netupitanta u plazmi (Cmax) bila je 486 ± 268 ng/ml (srednja vrijednost ± SD), medijan vremena do maksimalne koncentracije (Tmax) bio je 5,25 sati, a vrijednost AUC-a bila je

15032 ± 6858 h.ng/ml. U analizi objedinjenih podataka, izloženost netupitantu bila je viša u žena nego u muškaraca; zabilježeno je povećanje od 1,31 puta u Cmax, 1,02 puta za AUC i 1,36 puta u poluvijeku. AUC0-∞ i Cmax netupitanta povećali su se 1,1 puta odnosno 1,2 puta nakon obroka s visokim udjelom masti.

Fosnetupitant

Nakon jedne doze Akynzea primijenjene kao 30-minutna infuzija zdravim ispitanicima i bolesnicima s rakom, fosnetupitant je dosegao Cmax na kraju infuzije s prividnim terminalnim poluvijekom kraćim od 1 sata. U roku od 30 minuta od završetka infuzije, koncentracija fosnetupitanta snizila se na manje od 1 % vrijednosti Cmax. Farmakokinetički parametri netupitanta i palonozetrona bili su slični onima opaženima nakon primjene Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdih kapsula.

Tablica 6: Farmakokinetički parametri (srednja vrijednost i CV %) nakon jedne doze Akynzeo koncentrata za otopinu za infuziju primijenjene zdravim ispitanicima i bolesnicima s rakom

48

972311-190512Bolesnici 0,75 (54) 144 (50) 58 (47) 1 medijan (min – maks); 2 i.v. bolus primijenjen zdravim ispitanicima; CV = koeficijent varijacije

Iako su sistemske izloženosti netupitantu bile slične u obje skupine, vrijednosti Cmax i AUC fosnetupitanta bile su niže u bolesnika nego u zdravih ispitanika.

U zdravih ispitanika, s povećanjem doze fosnetupitanta od 17,6 do 353 mg došlo je do povećanja sistemske izloženosti fosnetupitantu koje je bilo proporcionalno dozi.

Palonozetron

Nakon peroralne primjene, palonozetron se dobro apsorbira uz svoju apsolutnu bioraspoloživost koja doseže 97 %. Nakon jedne peroralne doze puferirane otopine, prosječna maksimalna koncentracija palonozetrona (Cmax) i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC0-∞) bile se proporcionalne dozi za raspon doze od 3,0 do 80 µg/kg u zdravih ispitanika.

U 36 zdravih muškaraca i žena koji su primili jednu peroralnu dozu palonozetrona od 0,5 mg, maksimalna koncentracija palonozetrona u plazmi (Cmax) bila je 0,81 ± 1,66 ng/ml (srednja vrijednost ± SD), a vrijeme do maksimalne koncentracije (Tmax) iznosilo je 5,1 ± 1,7 sati. U žena (n = 18), srednja vrijednost AUC-a bila je 35 % viša, a srednja vrijednost Cmax 26 % viša nego u muškaraca

(n = 18). U 12 bolesnika s rakom koji su primili jednu peroralnu dozu palonozetrona u dozi od 0,5 mg jedan sat prije kemoterapije, Cmax je iznosio 0,93 ± 0,34 ng/ml, a Tmax 5,1 ± 5,9 sati. Vrijednost AUC-a bila je 30 % veća u bolesnika s rakom nego u zdravih ispitanika. Obrok s visokim sadržajem masti nije utjecao na Cmax i AUC peroralnog palonozetrona.

Distribucija

Netupitant

Nakon jedne peroralne doze netupitanta od 300 mg u bolesnika s rakom, raspoređivanje netupitanta bilo je karakterizirano modelom od dva odjeljka s procijenjenim medijanom sistemskog klirensa od 20,5 l/h i velikim volumenom distribucije u središnjem odjeljku (486 l). Vezanje netupitanta te njegovih dvaju glavnih metabolita M1 i M3 na proteine u ljudskoj plazmi iznosi > 99 % pri koncentracijama u rasponu od 10 do 1500 ng/ml. Treći glavni metabolit, M2, vezan je za proteine plazme > 97 %.

Fosnetupitant

Srednja vrijednost ± SD volumena distribucije (Vz) za fosnetupitant iznosila je u zdravih ispitanika 124 ± 76 l, a u bolesnika 296 ± 535 l. Vezanje fosnetupitanta na proteine u ljudskoj plazmi iznosilo je 92 % pri koncentraciji od 1 mikromola i 95 % pri 10 mikromola. Slobodna frakcija bila je u rasponu od 5 do 8 %.

Palonozetron

Palonozetron ima volumen distribucije od približno 8,3 ± 2,5 l/kg. Približno 62 % palonozetrona vezano je za proteine plazme.

Biotransformacija

Netupitant

Kod peroralnih doza netupitanta od 30 mg i više, u ljudskoj plazmi otkrivena su tri metabolita (dezmetil derivat, M1; N-oksid derivat, M2; OH-metil derivat, M3). Ispitivanja metabolizma in vitro ukazala su na sudjelovanje CYP3A4, a u manjoj mjeri CYP2D6 i CYP2C9 u metabolizmu netupitanta. Nakon primjene jedne peroralne doze od 300 mg netupitanta, prosječni omjeri netupitanta u plazmi/radioaktivnosti u plazmi kretali su se u rasponu od 0,13 do 0,49 tijekom 96 sati poslije doze. Omjeri su ovisili o vremenu s tim da su se vrijednosti postupno smanjivale nakon više od 24 sata poslije doze, što ukazuje da se netupitant brzo metabolizira. Srednja vrijednost Cmax bila je približno 11 %, 47 % i 16 % ishodišnog spoja za M1, M2 odnosno M3; M2 je imao najniži AUC u odnosu na ishodišni spoj (14 %) dok su M1 i M3 imali AUC približno 29 % odnosno 33 % ishodišnog spoja. Svi metaboliti M1, M2 i M3 pokazali su se farmakološki djelatnim u životinjskom modelu farmakodinamike, pri čemu je M3 bio najpotentiji, a M2 najmanje djelatan.

49

Fosnetupitant

Fosnetupitant se in vivo brzo konvertira u netupitant metaboličkom hidrolizom. U bolesnika koji su intravenski primali Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrat za otopinu za infuziju, izloženost netupitantu bila je 17 puta veća od izloženosti fosnetupitantu, kako je određeno na temelju omjera njihovih

AUC-a. Metaboliti netupitanta M1, M2 i M3 brzo su nastajali iz oslobođenog netupitanta. Izloženosti metabolitima M1, M2 i M3 iznosile su 32 %, 21 % i 28 % izloženosti netupitantu, kako je određeno na temelju omjera njihovih AUC-a. Medijan tmax za M1, M2 odnosno M3 bio je 12, 2 odnosno 12 sati.

Palonozetron

Palonozetron se eliminira višestrukim putevima, s tim da se približno 50 % metabolizira i tvori dva primarna metabolita: N-oksid-palonozetron i 6-S­hidroksi-palonozetron. Svaki od ovih metabolita ima manje od 1 % djelovanja palonozetrona kao antagonista receptora 5-HT3. Ispitivanja metabolizma

in vitro ukazala su na sudjelovanje CYP2D6, a u manjoj mjeri CYP3A4 i CYP1A2 u metabolizmu palonozetrona. Međutim, klinički farmakokinetički parametri nisu značajno različiti između slabih i jakih metabolizatora supstrata CYP2D6.

Eliminacija

Netupitant

Nakon primjene jedne doze Akynzea u bolesnika s rakom, netupitant se eliminira iz tijela multieksponencijalno, s prividnim srednjim poluvijekom eliminacije od 88 sati.

Klirens putem bubrega nije značajan put eliminacije za tvari povezane s netupitantom. Prosječna frakcija peroralne doze netupitanta koji se izlučuje nepromijenjen u mokraći manja je od 1 %; ukupno 3,95 % radioaktivne doze nađeno je u mokraći, a 70,7 % u stolici.

Približno pola radioaktivnosti primijenjene peroralno kao [14C]­netupitant otkriveno je u mokraći i stolici unutar 120 h od primjene doze. Procijenjeno je da je eliminacija na oba načina završila do 29. - 30. dana nakon doze.

Fosnetupitant

Nakon intravenske infuzije Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrata za otopinu za infuziju, profil koncentracija fosnetupitanta u plazmi slijedio je bieksponencijalni pad. Trideset minuta nakon završetka infuzije, srednja vrijednost koncentracije fosnetupitanta u plazmi iznosila je manje od 1 % vrijednosti Cmax.

Palonozetron

Nakon primjene jedne peroralne doze od 0,75 mg [14C]-palonozetrona u šest zdravih ispitanika, 85 % do 93 % ukupne radioaktivnosti bilo je izlučeno mokraćom, a 5 % do 8 % eliminirano stolicom. Količina nepromijenjenog palonozetrona izlučenog mokraćom predstavljala je približno 40 % primijenjene doze. U zdravih ispitanika koji su uzeli kapsule palonozetrona od 0,5 mg, terminalni poluvijek eliminacije (t½) palonozetrona iznosio je 37 ± 12 sati (srednja vrijednost ± SD), a u bolesnika s rakom, t½ je bio 48 ± 19 sati. Nakon jedne doze od približno 0,75 mg intravenski primijenjenog palonozetrona, ukupni tjelesni klirens palonozetrona u zdravih ispitanika iznosio je

160 ± 35 ml/h/kg (srednja vrijednost ± SD), a bubrežni klirens 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Netupitant

Maksimalna koncentracija i ukupna izloženost netupitantu bile su povećane u ispitanika s blagim (n = 8), umjerenim (n = 8) i teškim (n = 2) oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s podudarnim

zdravim ispitanicima, iako je postojala naglašena individualna varijabilnost i u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika. U usporedbi s podudarnim zdravim ispitanicima, izloženost netupitantu (Cmax, AUC0-t i AUC0-∞) bila je 11 %, 28 % i 19 % viša u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre i 70 %, 88 % odnosno 143 % viša u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na to, prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ograničeni su podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh rezultat ≥ 9).

50

Palonozetron

Oštećenje jetrene funkcije ne utječe značajno na ukupni tjelesni klirens palonozetrona u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalni poluvijek eliminacije i srednja sistemska izloženost palonestronu povećani u ispitanika s teškim oštećenjem jetre, to ne zahtijeva sniženje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Netupitant

Nisu provedena posebna ispitivanja za procjenu netupitanta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanju ADME, manje od 5 % svih tvari povezanih s netupitantom izlučeno je u mokraći, a manje od 1 % doze netupitanta izlučeno je nepromijenjeno u mokraći te bi stoga sva akumulacija netupitanta ili metabolita nakon jedne doze trebala biti zanemariva. Nadalje, ispitivanje populacijske farmakokinetike nije pokazalo korelaciju između farmakokinetičkih parametara netupitanta i biljega poremećaja funkcije bubrega.

Palonozetron

Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre palonozetrona. Ukupna sistemska izloženost intravenskom palonozetronu povećala se približno 28 % u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitivanju populacijske farmakokinetike, bolesnici sa smanjenim klirensom kreatinina (CLCR) imali su također smanjeni klirens palonozetrona, ali to smanjenje ne bi trebalo rezultirati značajnom promjenom u izloženosti palonozetronu.

Stoga se u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega Akynzeo može primjenjivati bez prilagodbe doze.

Ni netupitant niti palonozetron nisu bili procijenjeni u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti.

Palonozetron

U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri izloženostima koje su znatno veće od maksimalnih izloženosti u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu. Neklinička ispitivanja pokazuju da palonozetron samo u vrlo visokim koncentracijama može blokirati ionske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i repolarizaciju te produljiti trajanje akcijskog potencijala. Degeneracija sjemenskog epitela bila je povezana s palonozetronom nakon mjesec dana ispitivanja toksičnosti ponovljenih peroralnih doze u štakora. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, parturiciju ili postnatalni razvoj. O prijenosu kroz posteljicu postoje tek ograničeni podaci dobiveni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 4.6). Palonozetron nije mutagen. Visoke doze palonozetrona (svaka doza uzrokovala je izloženost najmanje 15 puta veću od terapijske izloženosti u čovjeka) primijenjene svakodnevno tijekom dvije godine, uzrokovale su povećanu stopu tumora jetre, neoplazmi endokrinog sustava (u štitnjači, hipofizi, gušterači, moždini nadbubrežnih žlijezda) i tumora kože u štakora, ali ne u miševa. Osnovni mehanizmi nisu sasvim poznati, ali budući da se radilo o visokim dozama, a ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu primjenu u ljudi, ti se nalazi ne smatraju značajnim za kliničku primjenu.

Netupitant i kombinacija s palonozetronom

Učinci u nekliničkim ispitivanjima temljenim na sigurnosnoj farmakologiji i toksičnosti jedne i ponovljenih doza bili su opaženi samo kod izloženosti koje su se smatrale većima od maksimalne ljudske izloženosti, što ukazuje na mali značaj za kliničku primjenu. Fosfolipidoza (pjenasti makrofazi) opažena je uz primjenu netupitanta nakon ponavljane primjene u štakora i pasa. Učinci su bili reverzibilni ili djelomično reverzibilni nakon razdoblja oporavka. Nije poznat značaj ovih nalaza u ljudi.

51

Neklinička ispitivanja pokazuju da netupitant i njegovi metaboliti te kombinacija s palonozetronom, samo u vrlo visokim koncentracijama mogu blokirati ionske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i repolarizaciju te produljiti trajanje akcijskog potencijala. Ispitivanja reprodukcije u životinja s netupitantom ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost, parturiciju ili postnatalni razvoj. Povećana incidencija položajnih abnormalnosti udova i šapa u fetusa, spojene sternebre i ageneze akcesornog režnja pluća, opažena je nakon svakodnevne primjene netupitanta u kunića u dozi od 10 mg/kg na dan i višoj u razdoblju organogeneze. U pilot ispitivanju određivanja raspona doze u kunića, rascjep nepca, mikroftalmija i afakija opaženi su u četiri fetusa iz jednog legla u skupini koja je primala 30 mg/kg na dan. Značajnost tih nalaza u ljudi nije poznata. Nema podataka iz ispitivanja na životinjama za netupitant s obzirom na prijenos kroz posteljicu i laktaciju. Netupitant nije mutagen.

Fosnetupitant

Svakodnevna intravenska primjena fosnetupitanta u štakora tijekom razdoblja organogeneze (pri AUC-u 3 puta većem od AUC-a za netupitant u ljudi pri preporučenoj jednoj dozi koja se daje u

svakom ciklusu kemoterapije) dovela je do zakasnjele osifikacije pubisa. U štakora nisu opaženi učinci na embriofetalni razvoj kad se fosnetupitant primjenjivao u dozi do 13 mg/kg dnevno (pri AUC-u

2 puta većem od AUC-a za netupitant u ljudi pri preporučenoj jednoj dozi koja se daje u svakom ciklusu kemoterapije). Zbog ograničenih podataka o sistemskoj izloženosti fosnetupitantu u skotnih ženki štakora, nije moguća usporedba izloženosti fosnetupitantu u štakora i one u ljudi na temelju AUC-a. Povećanje resorpcija opaženo je u kunića tijekom razdoblja organogeneze kod svakodnevne intravenske primjene fosnetupitanta u dozi od 6 mg/kg na dan i više (9-strukoj vrijednosti AUC-a u ljudi za fosnetupitant i 0,4-strukoj vrijednosti AUC-a u ljudi za netupitant pri preporučenoj jednoj dozi koja se daje u svakom ciklusu kemoterapije). U kunića nisu opaženi učinci pri dozi od 3 mg/kg na dan (5,4-strukoj vrijednosti AUC-a u ljudi za fosnetupitant i 0,4-strukoj vrijednosti AUC-a u ljudi za netupitant pri preporučenoj jednoj dozi koja se daje u svakom ciklusu kemoterapije). U štakora, svakodnevna intravenska primjena fosnetupitanta u dozi od 39 mg/kg tijekom razdoblja organogeneze i laktacije (pri AUC-u 3 puta većem od AUC-a za netupitant u ljudi pri preporučenoj jednoj dozi koja se daje u svakom ciklusu kemoterapije) rezultirala je manjom tjelesnom težinom mladunčadi od okota do sazrijevanja i zaostajanjem u tjelesnom razvoju (odvajanje ušne školjke, otvaranje oka i odvajanje prepucija). Ti su učinci bili povezani s maternalnom toksičnošću (smanjeno dobivanje na težini i smanjena konzumacija hrane). Pri dozi od 13 mg/kg na dan (pri AUC-u 2 puta većem od AUC-a za netupitant u ljudi pri preporučenoj jednoj dozi koja se daje u svakom ciklusu kemoterapije) učinaka nije bilo ni u mladunčadi ni u ženki.

Kombinacija fosnetupitanta i palonozetrona

Intravenska i intraarterijska primjena u kunića: od manifestnih znakova opažen je vrlo neznatni do blagi eritem. Mikroskopskim pregledom nisu uočene nikakve promjene.

Paravenska primjena (put primjene koji nije predviđen za lijek / pogrešna primjena) u kunića: od manifestnih znakova opaženi su vrlo neznatni do blagi eritem i vrlo neznatni edem. Na mikroskopskom pregledu zabilježena je kronična upala (od blage do umjerene), epidermalna hiperplazija (od minimalne do blage) dermisa.

manitol

dinatrijev edetat (E386)

natrijev hidroksid (E524) (za podešavanje pH) kloridna kiselina (E507) (1 M za podešavanje pH) voda

52

Akynzeo koncentrat za otopinu za infuziju nije kompatibilan s otopinama koje sadrže dvovalentne katione (npr. Ca2+, Mg2+), uključujući Hartmanovu otopinu i Ringerovu laktatnu otopinu.

Akynzeo koncentrat za otopinu za infuziju ne smije se primijeniti infuzijom istodobno s drugim intravenskim tvarima, aditivima ili lijekovima, ni miješati s njima, osim kad je dokazana njihova kompatibilnost. Ako se ista intravenska linija koristi za infuzije nekoliko različitih lijekova jednog za drugim, liniju je potrebno isprati 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekcije prije i poslije infuzije Akynzea.

3 godine

Razrijeđenu otopinu čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Kemijska, fizikalna i mikrobiološka stabilnost lijeka u primjeni nakon razrjeđivanja dokazane su za razdoblje od 24 sata pri temperaturi od 25°C.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Bočicu čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Jednodozna staklena bočica od 20 ml s gumenim čepom od 20 mm i aluminijskim prstenom od 20 mm.

Pakiranje od 1 bočice.

Akynzeo se prije primjene mora razrijediti.

Priprema Akynzea

Akynzeo se ne smije razrijediti ili miješati s otopinama za koje nije ustanovljeno da su fizikalno i kemijski kompatibilne (vidjeti dio 6.2).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

53

Što je Akynzeo

Akynzeo sadrži dva lijeka (djelatne tvari) pod nazivom:

· fosnetupitant

· palonozetron.

Za što se Akynzeo koristi

Akynzeo se primjenjuje kako bi se u odraslih osoba s rakom spriječila mučnina ili povraćanje za vrijeme liječenja protiv raka koje se naziva „kemoterapija“.

Kako Akynzeo djeluje

Kemoterapijski lijekovi mogu u tijelu prouzročiti otpuštanje tvari pod nazivom serotonin i tvar P. To potiče centar za povraćanje u mozgu i izaziva Vam mučninu ili povraćanje. Lijekovi u Akynzeu vežu se na receptore u živčanom sustavu kroz koje djeluju serotonin i tvar P: fosnetupitant, koji se u tijelu pretvara u netupitant (antagonist receptora NK1), blokira receptore za tvar P, a palonozetron (antagonist receptora 5-HT3) blokira određene receptore za serotonin. Takvim blokiranjem djelovanja tvari P i serotonina, lijek pomaže u sprječavanju poticanja centra za povraćanje i posljedične mučnine.

Ne smijete primiti Akynzeo:

· ako ste alergični na fosnetupitant, netupitant ili palonozetron ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Ako niste sigurni, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego što primite ovaj lijek.

· ako ste trudni.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego što primite Akynzeo ako:

· imate tegobe s jetrom

· imate začepljenje u crijevima ili ste imali zatvor stolice u prošlosti

· ste Vi ili netko od Vama bliskih rođaka ikada imali tegobe sa srcem poznate kao „produljenje QT intervala“

· imate neke druge tegobe sa srcem

· rečeno Vam je da imate neravnotežu minerala u krvi kao što su natrij i magnezij, koja nije ispravljena.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego što primite Akynzeo.

Djeca i adolescenti

Akynzeo se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Akynzeo

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Osobito je važno da liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru obavijestite ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

· lijekove protiv depresije ili tjeskobe, zvane selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) - kao što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram ili escitalopram

· lijekove protiv depresije ili tjeskobe, zvane inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) - kao što su venlafaksin ili duloksetin.

Također, obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku jer Vam liječnik možda treba promijeniti dozu ovih drugih lijekova:

· lijekove koji mogu prouzročiti nepravilne srčane otkucaje kao što su amiodaron, nikardipin, kinidin, moksifloksacin, haloperidol, klorpromazin, kvetiapin, tioridazin ili domperidon

· lijekove uske terapijske širine koji se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil ili kinidin

· neke kemoterapijske lijekove - kao što su docetaksel ili etopozid

· eritromicin - za liječenje bakterijskih infekcija

· midazolam - sedativ koji se koristi za liječenje tjeskobe

· deksametazon - može se koristiti za liječenje mučnine i povraćanja

· ketokonazol - za liječenje Cushingova sindroma

· rifampicin - za liječenje tuberkuloze (TB) i drugih infekcija.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego što primite Akynzeo.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Ne smijete primiti Akynzeo ako ste trudni ili ako ste žena reproduktivne dobi koja ne koristi kontracepciju.

Nemojte dojiti ako primate Akynzeo. To je zbog toga što nije poznato prelazi li lijek u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Možete osjećati omaglicu ili umor nakon što ste primili Akynzeo. Ako se to dogodi, nemojte voziti niti rukovati alatima ili strojevima.

Akynzeo sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži približno 24,4 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 1,22 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrija za odraslu osobu.

Ako se razrijedi 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekcije, konačna otopina sadrži približno 202 mg natrija po dozi. To odgovara 10,1 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrija za odraslu osobu.

Preporučena doza lijeka Akynzeo je jedna bočica (jedna bočica sadrži 235 mg fosnetupitanta i 0,25 mg palonozetrona) 1. dana kemoterapije.

· Koncentrat se razrijedi prije primjene.

· Akynzeo će Vam dati liječnik ili medicinska sestra.

· Akynzeo se daje kapanjem (drip) u venu (intravenska infuzija) otprilike 30 minuta prije početka kemoterapije.

Liječnik će Vam reći da uzmete druge lijekove uključujući kortikosteroid (kao što je deksametazon) kako bi se spriječila pojava mučnine i povraćanje. Provjerite s liječnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Ako prestanete primati Akynzeo

Akynzeo se daje da spriječi mučninu i povraćanje kad primate kemoterapiju. Ako ne želite da Vam se primijeni Akynzeo, porazgovarajte o tome s liječnikom. Ako odlučite da nećete primiti Akynzeo (ili neki drugi sličan lijek), moguće je da ćete zbog kemoterapije osjećati mučninu i povraćati.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Prestanite primati Akynzeo i odmah obavijestite liječnika ako opazite niže navedenu ozbiljnu nuspojavu - možda Vam je potrebno hitno medicinsko liječenje:

Vrlo rijetko (može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

· teška alergijska reakcija – znakovi uključuju koprivnjaču, osip na koži, svrbež, otežano disanje ili gutanje, otečena usta, lice, usne, jezik ili grlo, a katkad sniženje krvnog tlaka.

Ostale nuspojave

Obavijestite svoga liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uočite neku od sljedećih nuspojava:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

· glavobolja

· zatvor

· osjećaj umora

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

· gubitak kose

· nedostatak energije (osjećaj slabosti)

· oslabljen apetit

· visoki krvni tlak

· kožni osip koji je uzdignut iznad razine kože i praćen svrbežom (koprivnjača)

· tegobe sa srčanim mišićem (kardiomiopatija)

· vrtoglavica (vertigo), osjećaj omaglice ili teškoće sa spavanjem (nesanica)

· tegobe sa želucem uključujući nelagodu u želucu, osjećaj nadutosti, mučninu, bol, probavne tegobe, štucanje, vjetrove ili proljev

· visoke razine nekih enzima, uključujući alkalnu fosfatazu i jetrene transaminaze (uočeno na pretragama krvi)

· visoke razine kreatinina – na osnovi kojeg se mjeri funkcija bubrega (uočeno na pretragama krvi)

· tegobe prikazane na EKG-u (elektrokardiogramu) (uključuju produljenje QT i PR intervala, poremećaj provođenja, tahikardiju i atrioventrikularni blok prvog stupnja)

· niske razine neutrofila - vrsta bijelih krvnih stanica koja suzbija infekcije (uočeno na pretragama krvi)

· visoka razina bijelih krvnih stanica (uočeno na pretragama krvi)

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

· bol u leđima, bol u zglobovima

· osjećaj vrućine, crvenilo lica ili drugih područja kože (osjećaj navale vrućine)

· kožni osip sa svrbežom

· osjećaj omamljenosti

· teškoće sa spavanjem

· zvonjava u ušima

· povraćanje

· niski krvni tlak

· bol u prsištu (koja nije povezana sa srcem)

· utrnutost, zamućen vid

· iznenadni živčani slom, promjena raspoloženja

· infekcija i upala mokraćnog mjehura (cistitis)

· hemoroidi

· konjunktivitis (vrsta upale oka)

· niska razina kalija (uočeno na pretragama krvi)

· promjene (ili poremećaji) srčanog ritma

· poremećaj srčanog zaliska (insuficijencija mitralnog zaliska)

· obložen jezik, otežano gutanje, suha usta, podrigivanje, neprirodan okus nakon uzimanja lijeka

· smanjeni dotok krvi u srčani mišić (ishemija miokarda)

· visoke razine kreatinfosfokinaze/kreatinfosfokinaze MB - što ukazuje na iznenadno smanjenje dotoka krvi u srčani mišić (uočeno na pretragama krvi)

· visoke razine troponina - što ukazuje na poremećaj funkcije srčanog mišića (uočeno na pretragama krvi)

· visoke razine pigmenta bilirubina - što ukazuje na poremećaj funkcije jetre (uočeno na pretragama krvi)

· visoke razine mioglobina – što ukazuje na oštećenje mišića (uočeno na pretragama krvi)

· visoke razine ureje u krvi – što ukazuje na poremećenu funkciju bubrega (uočeno na pretragama krvi)

· visoka razina limfocita – vrsta bijelih krvnih stanica koja pomaže tijelu u suzbijanju bolesti (uočeno na pretragama krvi)

· niska razina bijelih krvnih stanica (uočeno na pretragama krvi)

· tegobe vidljive na EKG-u (elektrokardiogramu) (kao što su depresija ST-segmenta, abnormalan segment ST-T, blok desnog/lijevog snopa grane i atrioventrikularni blok drugog stupnja.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake „Rok valjanosti“ ili „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

· Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

· Bočicu čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

· Ukupno vrijeme od razrjeđivanja do početka infuzije ne smije biti dulje od 24 sata. Razrijeđenu otopinu čuvajte na temperaturi ispod 25°C.

· Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Akynzeo sadrži

· Djelatne tvari su fosnetupitant i palonozetron. Jedna bočica sadrži 235 mg fosnetupitanta i 0,25 miligrama palonozetrona.

· Ostali sastojci su manitol, dinatrijev edetat (E386), natrijev hidroksid (E524), razrijeđena kloridna kiselina (E507) (za podešavanje pH) i voda.

Ovaj lijek sadrži natrij, za više informacija pogledajte dio 2.

Kako Akynzeo izgleda i sadržaj pakiranja

Akynzeo koncentrat za otopinu za infuziju sterilna je, bistra, bezbojna do blago žuta otopina koja se isporučuje u pakiranju koje sadrži jednu jednodoznu bočicu (staklo tipa I) od 20 ml, zatvorenu gumenim čepom i aluminijskim prstenom. Jedna bočica sadrži jednu dozu.

Pakiranje od 1 bočice.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač:

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown

Mulhuddart Dublin 15 Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Immedica Pharma AB Tél/Tel: + 46(0)8 533 39 500

Bъlgariя

Angelini Pharma Bulgaria EOOD Tel.: +359 2 975 13 95

Česká republika

Angelini Pharma Česká republika s.r.o. Tel: (+420) 546 123 111

Lietuva Farma Mondo

Tel: + 370 698 36600

Luxembourg/Luxemburg Immedica Pharma AB Tél/Tel: +46(0)8 533 39 500

Magyarország

Angelini Pharma Magyarország Kft Tel.: + 36 1 336 1614

Danmark

Swedish Orphan Biovitrum A/S Tlf: + 45 32 96 68 69

Deutschland

Esteve Pharmaceuticals GmbH Tel: + 49 30 338427-0

Eesti

Farma Mondo

Tel: + 370 698 36600

Ελλάδα Galenica A.E.

Τηλ: +30 210 52 81 700

España

Immedica Pharma AB Tel: + 34(0)9 373 70 164

France

Immedica Pharma France SARL Tél: + 33(0)148 014 711

Hrvatska

Bausch Health Poland sp. z o.o., Podružnica Zagreb

Tel: +385 1 670 0750

Ireland

Chugai Pharma France Tel: +33 1 79 36 36 18

Ísland

Swedish Orphan Biovitrum A/S Sími: + 45 32 96 68 69

Italia Italfarmaco

Tel: + 39 02 64431

Κύπρος Galenica A.E.

Τηλ: +30 210 52 81 700

Latvija Farma Mondo

Tel: + 370 698 36600

Malta

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Tel.: + 353 1 822 5404

Nederland

Immedica Pharma AB Tel: + 46(0)8 533 39 500

Norge

Swedish Orphan Biovitrum AS Tlf: +47 66 82 34 00

Österreich

Angelini Pharma Österreich GmbH Tel: +43-5-9-606-0

Polska

Angelini Pharma Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 70 28 200

Portugal

Immedica Pharma AB Tel: + 46(0)8 533 39 500

România

Angelini Pharmaceuticals Romania Srl Tel: +40 21 331 67 67

Slovenija PharmaSwiss

Tel: +386 1 2364 700

Slovenská republika

Angelini Pharma Slovenská republika s.r.o. Tel: +421 2 5920 7320

Suomi/Finland

Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab Puh./Tel: +358 201 558 840

Sverige

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Tel: +46 8 697 20 00

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Sljedeće informacije namijenjene su samo liječnicima ili zdravstvenim radnicima:

Upute kako razrijediti AKYNZEO 235 mg/0,25 mg

Priprema lijeka Akynzeo

Razrijeđena otopina stabilna je 24 sata na temperaturi od 25°C.

Kad god je to moguće s obzirom na otopinu i spremnik, parenteralne lijekove treba prije upotrebe vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost čestica i promjena boje.

Izgled razrijeđene otopine treba biti jednak izgledu otopine za razrjeđivanje.

Bacite svu preostalu otopinu i otpadni materijal. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Lijek se ne smije razrijediti ili miješati s otopinama za koje nije ustanovljeno da su fizikalno i kemijski kompatibilne (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka, dio 6.2).