Akeega*

Akeega je u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom indicirana za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) i mutacijama gena BRCA 1/2 (germinativnim i/ili somatskim) u kojih kemoterapija nije klinički indicirana.

Liječenje lijekom Akeega plus prednizonom ili prednizolonom trebaju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u liječenju raka prostate.

Prije početka liječenja lijekom Akeega mora se utvrditi pozitivan status mutacije gena BRCA korištenjem validirane metode testiranja (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučena početna doza lijeka Akeega je 200 mg/1000 mg (dvije tablete nirapariba/abirateronacetata od 100 mg/500 mg), primijenjeno kao jedna doza dnevno, svaki dan u približno isto vrijeme (vidjeti odlomak „Način primjene“ u nastavku). Za smanjenje doze dostupna je tableta od 50 mg/500 mg.

2

U bolesnika koji nisu podvrgnuti kirurškoj kastraciji potrebno je tijekom liječenja nastaviti farmakološku kastraciju analogom hormona koji otpušta gonadotropin (engl. gonadotropin releasing hormone analogue, GnRH).

Doziranje prednizona ili prednizolona

Akeega se primjenjuje u kombinaciji s 10 mg prednizona ili prednizolona na dan.

Trajanje liječenja

Bolesnike treba liječiti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Akeega, prednizona ili prednizolona, treba je uzeti što je prije moguće istoga dana, a sljedeći dan nastaviti liječenje prema uobičajenom rasporedu. Bolesnik ne smije uzeti dodatne tablete da bi nadoknadio propuštenu dozu.

Prilagođavanje doze zbog nuspojava Nehematološke nuspojave

U bolesnika u kojih se razviju nehematološke nuspojave ≥ 3. stupnja potrebno je privremeno prekinuti liječenje i odgovarajuće ih terapijski zbrinuti (vidjeti dio 4.4). Liječenje lijekom Akeega ne smije se nastaviti dok se simptomi toksičnosti ne povuku do 1. stupnja ili početne razine.

Hematološke nuspojave

U bolesnika u kojih se razviju hematološke nuspojave ≥ 3. stupnja ili nepodnošljiva hematološka toksičnost, liječenje lijekom Akeega ne treba odmah obustaviti već privremeno prekinuti i razmotriti potporno liječenje. Liječenje lijekom Akeega treba trajno obustaviti ako se hematološka toksičnost ne vrati na prihvatljivu razinu unutar 28 dana od privremenog prekida primjene lijeka.

Preporuke za prilagodbu doze kod trombocitopenije i neutropenije navedene su u Tablici 1.

Tablica 1: Preporuke za prilagodbu doze kod trombocitopenije i neutropenije

3

900684-978661Ako je bolesnik već uzimao Akeega tablete manje jačine (50 mg/500 mg), treba razmotriti obustavu liječenja.Treći nastup nuspojave ≥ 3. stupnjaTrajno obustaviti liječenje.1Tijekom privremenog prekida liječenja lijekom Akeega, liječnik može razmotriti nastavak primjene abirateronacetata i prednizona ili prednizolona radi održavanja dnevne doze abirateronacetata (vidjeti informacije o lijeku za abirateronacetat).

Primjena lijeka Akeega smije se nastaviti tek kad se toksičnost uzrokovana trombocitopenijom i neutropenijom ublaži do 1. stupnja ili vrati na početnu razinu. Liječenje se može nastaviti Akeega tabletama manje jačine od 50 mg/500 mg (2 tablete). Za najčešće nuspojave vidjeti dio 4.8.

Kod anemije ≥ 3. stupnja potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka Akeega i uvesti potporno liječenje dok se anemija ne ublaži do ≤ 2. stupnja. Ako anemija ne prolazi, potrebno je razmotriti smanjenje doze (dvije tablete od 50 mg/500 mg) u skladu s kliničkom prosudbom. Preporuke za prilagodbu doze kod anemije navedene su u Tablici 2.

Tablica 2: Preporuke za prilagodbu doze kod anemije

900684-38881271. stupanjBez promjene, razmotriti tjedno praćenje.2. stupanj Praćenje najmanje jednom tjedno tijekom 28 dana ako je anemija na početku bila ≤ 1. stupnja težine.≥ 3. stupanjOdgoditi primjenu lijeka Akeega1 i uvesti potporno liječenje uz praćenje najmanje jednom tjedno dok se anemija ne ublaži do ≤ 2. stupnja. Ako anemija ne prolazi, treba razmotriti smanjenje doze (dvije tablete manje jačine [50 mg/500 mg]) u skladu s kliničkom prosudbom. Prilikom uvođenja doze manje jačine molimo pogledajte dio "Preporučeno praćenje" niže u tekstu za više informacija vezano uz jetrenu funkciju.Drugi nastup anemije ≥ 3. stupnjaOdgoditi primjenu lijeka Akeega, uvesti potporno liječenje i pratiti najmanje jednom tjedno dok se anemija ne ublaži do ≤ 2. stupnja. Zatim nastaviti liječenje dvjema tabletama manje jačine (50 mg/500 mg).Preporučuje se praćenje jednom tjedno tijekom 28 dana nakon nastavka liječenja Akeega tabletama manje jačine. Prilikom uvođenja tableta manje jačine molimo pogledajte dio "Preporučeno praćenje" niže u tekstu za više informacija vezano uz jetrenu funkciju.Ako je bolesnik već primao Akeega tablete manje jačine (50 mg/500 mg), treba razmotriti obustavu liječenja.Treći nastup anemije ≥ 3. stupnjaRazmotriti obustavu liječenja lijekom Akeega u skladu s kliničkom prosudbom.1Tijekom privremenog prekida liječenja lijekom Akeega liječnik može razmotriti nastavak primjene abirateronacetata i prednizona ili prednizolona radi održavanja dnevne doze abirateronacetata (vidjeti informacije o lijeku za abirateronacetat).

Hepatotoksičnost

U bolesnika kod kojih se razvije hepatotoksičnost ≥ 3. stupnja (porast vrijednosti alanin aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] više od pet puta iznad gornje granice normale [GGN]) potrebno je privremeno prekinuti liječenje lijekom Akeega i pažljivo pratiti jetrenu funkciju (vidjeti dio 4.4).

Liječenje se može nastaviti tek nakon što se parametri jetrene funkcije vrate na početne vrijednosti, i to smanjenom dozom od jedne Akeega tablete standardne jačine (što odgovara 100 mg nirapariba/500 mg abirateronacetata). U bolesnika kod kojih se nastavi liječenje potrebno je

4

kontrolirati serumske vrijednosti transaminaza najmanje svaka dva tjedna tijekom prva tri mjeseca, a zatim jednom mjesečno. Ako se hepatotoksičnost ponovno javi i pri smanjenoj dozi od

100 mg/500 mg na dan (1 tableta), liječenje lijekom Akeega treba obustaviti.

Ako se u bolesnika tijekom liječenja lijekom Akeega razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta iznad GGN-a), liječenje treba trajno obustaviti.

Liječenje lijekom Akeega treba trajno obustaviti u bolesnika kod kojih se razvije istodobno povišenje ALT-a > 3 GGN i povišenje ukupnog bilirubina > 2 GGN, ako nema opstrukcije žučovoda ili drugih uzroka koji bi objasnili istodobno povišenje (vidjeti dio 4.4).

Preporučeno praćenje

Potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku prije početka liječenja, jednom tjedno tijekom prvih mjesec dana, svaka dva tjedna tijekom sljedeća dva mjeseca, zatim jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana i nakon toga svaka dva mjeseca sve do kraja liječenja, radi praćenja mogućih klinički značajnih promjena bilo kojeg hematološkog parametra (vidjeti dio 4.4).

Serumske vrijednosti aminostransferaza i ukupnog bilirubina treba odrediti prije početka liječenja te nastaviti kontrolirati svaka dva tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, zatim jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana i nakon toga svaka dva mjeseca do kraja liječenja. Prilikom uvođenja tableta manje jačine (dvije tablete) nakon privremenog prekida doziranja, potrebno je pratiti funkciju jetre svaka dva tjedna tijekom šest tjedana zbog rizika od povećane izloženosti abirateronu (vidjeti dio 5.2), prije nastavka redovnog praćenja. Serumske vrijednosti kalija treba kontrolirati jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana, a zatim svaka dva mjeseca sve do kraja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Krvni tlak treba kontrolirati jednom tjedno tijekom prva dva mjeseca, zatim jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana i nakon toga svaka dva mjeseca sve do kraja liječenja.

U bolesnika s otprije postojećom hipokalijemijom ili onih u kojih se hipokalijemija razvije tijekom liječenja lijekom Akeega treba razmotriti održavanje razine kalija na ≥ 4,0 mM.

Posebne populacije Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s otprije postojećim blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A). Nema podataka o kliničkoj sigurnosti i djelotvornosti višestrukih doza lijeka Akeega primijenjenih bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B ili C). Ne može se predvidjeti prilagodba doze. Treba pažljivo procijeniti primjenu lijeka Akeega u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, kod kojih korist mora jasno nadmašivati mogući rizik (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Akeega je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, ali u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije treba pažljivo pratiti moguću pojavu sigurnosnih događaja zbog moguće povećane izloženosti niraparibu. Nema podataka o primjeni lijeka Akeega u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi. Akeega se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije smije primjenjivati samo ako korist nadmašuje mogući rizik, a kod bolesnika treba pažljivo pratiti bubrežnu funkciju i moguće nuspojave (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Akeega u pedijatrijskoj populaciji.

5

Način primjene

Akeega je namijenjena za peroralnu primjenu.

Tablete se moraju uzimati kao jedna doza, jedanput na dan. Akeega se mora uzeti na prazan želudac, najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2). Za optimalnu se apsorpciju Akeega tablete moraju progutati cijele s vodom te se ne smiju lomiti, drobiti ni žvakati.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili prije primjene lijeka

Trudnice ili žene koje mogu zatrudnjeti moraju nositi rukavice pri rukovanju tabletama (vidjeti dio 6.6).

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnice ili žene koje mogu zatrudnjeti (vidjeti dio 4.6).

Teško oštećenje jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C [vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2]).

Akeega plus prednizon ili prednizolon kontraindicirani su u kombinaciji s liječenjem radijem-223 (Ra-223).

Hematološke nuspojave

U bolesnika liječenih lijekom Akeega prijavljene su hematološke nuspojave (trombocitopenija, anemija i neutropenija) (vidjeti dio 4.2).

Preporučuje se kontrolirati kompletnu krvnu sliku jednom tjedno tijekom prvih mjesec dana, svaka dva tjedna tijekom sljedeća dva mjeseca, zatim jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana i nakon toga svaka dva mjeseca sve do kraja liječenja, radi praćenja mogućih klinički značajnih promjena bilo kojeg hematološkog parametra tijekom liječenja (vidjeti dio 4.2).

Ovisno o laboratorijskim vrijednostima u pojedinog bolesnika, možda će biti potrebne tjedne kontrole i u drugom mjesecu.

Ako se u bolesnika razvije teška perzistentna hematološka toksičnost, uključujući pancitopeniju, koja se ne povuče unutar 28 dana nakon privremenog prekida primjene, liječenje lijekom Akeega treba obustaviti.

S obzirom na rizik od trombocitopenije, potreban je oprez kad se u bolesnika liječenih lijekom Akeega primjenjuju drugi lijekovi za koje se zna da smanjuju broj trombocita (vidjeti dio 4.8).

Prilikom uvođenja tableta manje jačine (dvije tablete) nakon privremenog prekida doziranja zbog hematoloških nuspojava, funkciju jetre prvo treba pratiti svaka dva tjedna tijekom šest tjedana zbog rizika od povećane izloženosti abirateronu (vidjeti dio 5.2), prije nego se nastavi s redovnim praćenjem (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

Akeega može uzrokovati hipertenziju pa otprije postojeća hipertenzija treba biti odgovarajuće kontrolirana prije uvođenja liječenja lijekom Akeega. Krvni tlak treba kontrolirati najmanje jednom tjedno tijekom prva dva mjeseca, zatim jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana i nakon toga svaka dva mjeseca tijekom liječenja lijekom Akeega.

Hipokalijemija, retencija tekućine i kardiovaskularne nuspojave zbog prekomjerne razine mineralokortikoida

Akeega može uzrokovati hipokalijemiju i retenciju tekućine (vidjeti dio 4.8) kao posljedicu povišenih vrijednosti mineralokortikoida uslijed inhibicije enzima CYP17 (vidjeti dio 5.1). Istodobna primjena

6

kortikosteroida suprimira djelovanje adrenokortikotropnog hormona (engl. adrenocorticotropic hormone, ACTH), što dovodi do smanjenja incidencije i težine tih nuspojava. Potreban je oprez pri liječenju bolesnika s podležećim medicinskim stanjima koja bi se mogle pogoršati zbog hipokalijemije (npr. bolesnici liječeni srčanim glikozidima) ili retencije tekućine (npr. bolesnici sa zatajivanjem srca, teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom te oni s teškim oštećenjem bubrežne funkcije). U bolesnika kod kojih se javila hipokalijemija povezana s liječenjem lijekom Akeega opaženo je produljenje QT intervala. Hipokalijemiju i retenciju tekućine potrebno je korigirati i kontrolirati.

Prije liječenja bolesnika izloženih značajnom riziku od kongestivnog zatajivanja srca (npr. onih koji u anamnezi imaju zatajivanje srca ili srčane događaje poput ishemijske bolesti srca) potrebno je liječiti zatajivanje srca i optimizirati srčanu funkciju. Retenciju tekućine (povećanje tjelesne težine, periferni edem) te druge znakove i simptome kongestivnog zatajivanja srca treba kontrolirati svaka dva tjedna tijekom prva tri mjeseca i jednom mjesečno nakon toga, a abnormalnosti treba korigirati. Lijek Akeega treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s kardiovaskularnom bolešću u anamnezi.

Potrebno je optimizirati zbrinjavanje faktora srčanog rizika (uključujući hipertenziju, dislipidemiju i šećernu bolest) u bolesnika liječenih lijekom Akeega te pratiti bolesnike zbog moguće pojave znakova i simptoma srčane bolesti.

Abirateronacetat, koji je sastavnica lijeka Akeega, povisuje razine mineralokortikoida i nosi rizik od kardiovaskularnih događaja. Prekomjerne razine mineralokortikoida mogu uzrokovati hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju tekućine. Prethodna terapija androgenom deprivacijom (engl. androgen deprivation therapy, ADT) i starija dob dodatni su rizici za pobol i smrtnost od kardiovaskularnih bolesti. U ispitivanje MAGNITUDE nisu bili uključeni bolesnici s klinički značajnom srčanom bolešću, koja se manifestirala kao infarkt miokarda, arterijski i venski trombotski događaji u proteklih šest mjeseci, teška ili nestabilna angina, zatajivanje srca stupnja II - IV prema NYHA klasifikaciji ili izmjerena ejekcijska frakcija srca < 50%. Potrebno je klinički optimizirati stanje bolesnika koji u anamnezi imaju zatajivanje srca i uvesti odgovarajuće liječenje simptoma. U slučaju klinički značajnog smanjenja srčane funkcije treba razmotriti obustavu liječenja lijekom Akeega.

Infekcije

U ispitivanju MAGNITUDE teške infekcije, uključujući COVID-19 sa smrtnim ishodom, češće su se javljale u bolesnika liječenih lijekom Akeega. Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije. Teške infekcije mogu se razviti bez prisutnosti neutropenije i/ili leukopenije.

Plućna embolija (PE)

U ispitivanju MAGNITUDE, slučajevi PE bili su prijavljeni u bolesnika liječenih lijekom Akeega s većom učestalošću nego u kontrolnih ispitanika. Bolesnici koji imaju PE ili vensku trombozu u anamnezi mogli bi biti izloženi većem riziku od ponovnih događaja. Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma PE-a. Ako se pojave kliničke značajke PE-a, bolesnike treba odmah ocijeniti te uvesti odgovarajuće liječenje.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) rijedak je i reverzibilan neurološki poremećaj koji se može manifestirati brzim razvojem simptoma, uključujući napadaje, glavobolju, promijenjen mentalni status, poremećaje vida ili kortikalnu sljepoću, uz koje može i ne mora biti prisutna i hipertenzija. Za potvrdu dijagnoze PRES-a potrebno je oslikavanje mozga, po mogućnosti magnetskom rezonancijom (MR).

Slučajevi PRES-a prijavljeni su u bolesnica koje su primale niraparib (sastavnicu lijeka Akeega) u dozi od 300 mg kao monoterapiju za liječenje raka jajnika. U ispitivanju MAGNITUDE nije prijavljen nijedan slučaj PRES-a među bolesnicima s rakom prostate liječenima niraparibom u dozi od 200 mg.

U slučaju PRES-a potrebno je trajno obustaviti liječenje lijekom Akeega i uvesti odgovarajuću medicinsku skrb.

7

Hepatotoksičnost i oštećenje jetrene funkcije

Hepatotoksičnost je prepoznata kao važan rizik kod primjene abirateronacetata, koji je sastavnica lijeka Akeega. Mehanizam hepatotoksičnosti abirateronacetata nije posve razjašnjen. U ispitivanja lijeka Akeega u kombiniranoj terapiji nisu bili uključeni bolesnici s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije (prema klasifikaciji Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI]) ni bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije stadija B i C prema Child-Turcotte-Pugh klasifikaciji.

U ispitivanju MAGNITUDE i svim ispitivanjima kombinirane terapije rizik od hepatotoksičnosti ublažen je neuključivanjem bolesnika koji su na početku imali hepatitis ili značajna odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije (serumske vrijednosti ukupnog bilirubina > 1,5 GGN ili direktnog bilirubina > 1 GGN te AST ili ALT > 3 GGN).

U kliničkim su ispitivanjima zabilježena izražena povišenja vrijednosti jetrenih enzima koja su dovela do privremenog prekida primjene ili trajne obustave liječenja, no ona su bila manje česta (vidjeti

dio 4.8). Serumske vrijednosti aminotransferaza i ukupnog bilirubina treba izmjeriti prije početka liječenja, svaka dva tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, a zatim jednom mjesečno tijekom prvih godinu dana i nakon toga svaka dva mjeseca sve do kraja liječenja. Prilikom uvođenja tableta manje jačine (dvije tablete) nakon privremenog prekida doziranja, potrebno je prvo pratiti funkciju jetre svaka dva tjedna tijekom šest tjedana zbog rizika od povećane izloženosti abirateronu (vidjeti dio 5.2), prije nego se nastavi s redovnim praćenjem. Ako se razviju klinički simptomi ili znakovi koji ukazuju na hepatotoksičnost, treba odmah izmjeriti serumske vrijednosti transaminaza. Povišenje vrijednosti transaminaza u bolesnika liječenih lijekom Akeega treba odmah zbrinuti privremenim prekidom liječenja. Ako u bilo kojem trenutku ALT ili AST porastu više od 5 puta iznad GGN-a, potrebno je privremeno prekinuti liječenje lijekom Akeega i pažljivo pratiti jetrenu funkciju. Liječenje se može nastaviti tek nakon što se parametri jetrene funkcije vrate na početne vrijednosti, i to smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).

Liječenje treba trajno obustaviti u bolesnika kojima ALT ili AST porastu na vrijednosti > 20 GGN. Liječenje treba trajno obustaviti i u bolesnika kod kojih se razvije istodobno povišenje ALT-a

> 3 GGN i povišenje ukupnog bilirubina > 2 GGN ako nema opstrukcije žučovoda ili drugih uzroka koji bi objasnili istodobno povišenje.

Ako se u bolesnika u bilo kojem trenutku tijekom liječenja razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta iznad GGN-a), liječenje lijekom Akeega treba trajno obustaviti.

U klinička ispitivanja nisu se uključivali bolesnici s aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom; stoga nema podataka koji bi poduprli primjenu lijeka Akeega u toj populaciji.

Pokazalo se da umjereno oštećenje jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B ili bilo koja vrijednost AST-a i ukupan bilirubin > 1,5 - 3 GGN) povećava sistemsku izloženost abirateronu i niraparibu (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o kliničkoj sigurnosti i djelotvornosti višestrukih doza lijeka Akeega kod primjene u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije. Treba pažljivo procijeniti primjenu lijeka Akeega u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, kod kojih korist mora jasno nadmašivati mogući rizik (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Akeega se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Hipoglikemija

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kad se abirateronacetat (sastavnica lijeka Akeega) u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom primjenjivao u bolesnika s otprije postojećom šećernom bolešću liječenih pioglitazonom ili repaglinidom (koji se metaboliziraju posredstvom enzima CYP2C8) (vidjeti dio 4.5). Stoga u bolesnika sa šećernom bolešću treba pratiti vrijednosti šećera u krvi.

Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloična leukemija (MDS/AML)

MDS/AML, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljen je u ispitivanjima kod raka jajnika kod bolesnica koje su primale niraparib (sastavnicu lijeka Akeega) u dozi od 300 mg.

8

U ispitivanju MAGNITUDE nisu opaženi slučajevi MDS-a/AML-a u bolesnika koji su primali niraparib u dozi od 200 mg i abirateronacetat u dozi od 1000 mg u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom.

U slučaju sumnje na MDS/AML ili kod dugotrajnih hematoloških toksičnosti koje se ne povuku nakon privremenog prekida primjene ili smanjenja doze, bolesnika treba uputiti hematologu radi daljnje obrade. Ako se potvrde MDS i/ili AML, potrebno je trajno obustaviti primjenu lijeka Akeega i uvesti odgovarajuće liječenje.

Prekid primjene kortikosteroida i pokrivanje stresnih situacija

Ako se kod bolesnika prekine primjena prednizona ili prednizolona, preporučuje se oprez i potreban je nadzor zbog moguće adrenokortikalne insuficijencije. Ako se liječenje lijekom Akeega nastavi nakon ukidanja kortikosteroida, bolesnike treba pratiti zbog mogućih simptoma prekomjerne razine mineralokortikoida (vidjeti prethodno navedene informacije).

U bolesnika liječenih prednizonom ili prednizolonom koji su izloženi neuobičajenom stresu može biti indicirana primjena povišene doze kortikosteroida prije, tijekom i nakon stresne situacije.

Gustoća kostiju

Muškarci s uznapredovalim metastatskim rakom prostate mogu imati smanjenu gustoću kostiju. Primjena abirateronacetata (sastavnice lijeka Akeega) u kombinaciji s glukokortikoidom mogla bi pojačati taj učinak.

Povećan rizik od prijeloma i smrti kod primjene u kombinaciji s radij-223 (Ra-223) dikloridom Liječenje lijekom Akeega plus prednizonom ili prednizolonom u kombinaciji s Ra-223 kontraindicirano je (vidjeti dio 4.3) zbog povećanog rizika od prijeloma i trenda povećane smrtnosti među asimptomatskim ili blago simptomatskim bolesnicima s rakom prostate, opaženog u kliničkim ispitivanjima abirateronacetata, sastavnice lijeka Akeega.

Preporučuje se ne uvoditi Ra-223 kao sljedeću terapiju najmanje pet dana nakon posljednje primjene lijeka Akeega u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom.

Hiperglikemija

Primjena glukokortikoida mogla bi povećati hiperglikemiju, pa u bolesnika sa šećernom bolešću treba često mjeriti razine šećera u krvi.

Učinci na skeletne mišiće

U bolesnika liječenih lijekom Akeega nisu zabilježeni slučajevi miopatije ni rabdomiolize. U ispitivanjima primjene abirateronacetata (sastavnice lijeka Akeega) u monoterapiji većina se slučajeva razvila unutar prvih šest mjeseci liječenja te se povukla nakon prekida primjene abirateronacetata. Preporučuje se oprez u bolesnika istodobno liječenih lijekovima za koje se zna da su povezani s miopatijom/rabdomiolizom.

Interakcije s drugim lijekovima

Zbog rizika od smanjene izloženosti abirateronu mora se izbjegavati primjena snažnih induktora CYP3A4 tijekom liječenja, osim ako ne postoji nijedna druga terapijska mogućnost (vidjeti dio 4.5).

Laktoza i natrij

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

9

Farmakokinetičke interakcije

Nije provedeno nijedno kliničko ispitivanje u kojem bi se ocijenile interakcije između lijeka Akeega i drugih lijekova. Interakcije utvrđene u ispitivanjima pojedinačnih sastavnica lijeka Akeega (nirapariba ili abirateronacetata) određuju interakcije koje bi se mogle javiti uz lijek Akeega.

Učinci drugih lijekova na niraparib ili abirateronacetat Induktori i inhibitori enzima CYP3A4

Abirateron je supstrat enzima CYP3A4. U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika prethodno liječenih snažnim induktorom CYP3A4 rifampicinom u dozi od 600 mg na dan tijekom šest dana, nakon čega je primijenjena jednokratna doza abirateronacetata od 1000 mg, srednja vrijednost AUC∞ abiraterona u plazmi smanjila se za 55%. Tijekom liječenja lijekom Akeega treba izbjegavati primjenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitala, gospine trave [Hypericum perforatum]), osim kad ne postoji nijedna druga terapijska mogućnost (vidjeti dio 4.4).

U zasebnom kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika, istodobna primjena ketokonazola, koji je snažan inhibitor CYP3A4, nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku abiraterona.

Učinci nirapariba ili abirateronacetata na druge lijekove Supstrati enzima CYP2D6

Abirateron je inhibitor CYP2D6. U kliničkom ispitivanju provedenom radi utvrđivanja učinaka abirateronacetata plus prednizona (AAP) na jednokratnu dozu supstrata CYP2D6 dekstrometorfana, sistemska izloženost (AUC) dekstrometorfanu povećala se približno 2,9 puta. AUC24 dekstrorfana, aktivnog metabolita dekstrometorfana, povećao se za približno 33%. Treba razmotriti smanjenje doze lijekova uskog terapijskog indeksa koji se metaboliziraju posredstvom CYP2D6. Primjeri lijekova koji se metaboliziraju posredstvom CYP2D6 uključuju metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol.

Supstrati enzima CYP2C8

Abirateron je inhibitor CYP2C8. U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika, AUC pioglitazona (supstrata enzima CYP2C8) povećao se za 46%, dok se AUC spojeva M-III i M-IV, koji su aktivni metaboliti pioglitazona, u oba slučaja smanjio za 10% kad se pioglitazon primijenio zajedno s jednom dozom abirateronacetata od 1000 mg. Bolesnike treba nadzirati zbog mogućih znakova toksičnosti povezane sa supstratom CYP2C8 uskog terapijskog indeksa ako se on primjenjuje istodobno s lijekom Akeega, zbog učinaka sastavnice abirateronacetata. Primjeri lijekova koji se metaboliziraju posredstvom CYP2C8 uključuju pioglitazon i repaglinid (vidjeti dio 4.4).

Farmakodinamičke interakcije

Nije se ispitivala primjena lijeka Akeega zajedno s cjepivima ili imunosupresivima.

Podaci o primjeni nirapariba u kombinaciji s citotoksičnim lijekovima su ograničeni. Potreban je oprez ako se Akeega primjenjuje u kombinaciji sa živim ili živim atenuiranim cjepivima, imunosupresivima ili drugim citotoksičnim lijekovima.

Primjena s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval

Budući da terapija androgenom deprivacijom može produljiti QT interval, potreban je oprez kad se Akeega primjenjuje zajedno s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval ili lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes, kao što su antiaritmici skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd.

Primjena sa spironolaktonom

Spironolakton se vezuje za androgeni receptor te može povisiti razine prostata specifičnog antigena (PSA). Istodobna primjena s lijekom Akeega se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).

10

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Nije poznato izlučuju li se sastavnice lijeka Akeega ili njihovi metaboliti u spermu.

Tijekom liječenja i još četiri mjeseca nakon posljednje doze lijeka Akeega:

bolesnik mora koristiti prezervativ ako ima spolne odnose s trudnicom.

bolesnik mora koristiti prezervativ u kombinaciji s još jednom učinkovitom metodom kontracepcije ako ima spolne odnose sa ženom reproduktivne dobi.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Akeega nije namijenjena za primjenu u žena (vidjeti dio 4.3).

Nema podataka o primjeni lijeka Akeega u trudnica. S obzirom na mehanizam djelovanja obiju sastavnica te nalaze iz ispitivanja abirateronacetata na životinjama, Akeega može izazvati oštećenja ploda. Nisu provedena ispitivanja razvojne i reproduktivne toksičnosti nirapariba u životinja (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Akeega nije namijenjena za primjenu u žena.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o utjecaju lijeka Akeega na plodnost. U ispitivanjima na životinjama zabilježena je smanjena plodnost mužjaka kod primjene nirapariba ili abirateronacetata, no ti su učinci bili reverzibilni nakon što je njihova primjena prekinuta (vidjeti dio 5.3).

Akeega umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U bolesnika koji uzimaju lijek Akeega mogu se javiti astenija, umor, omaglica ili poteškoće s koncentracijom. Bolesnici trebaju biti oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sveukupan sigurnosni profil lijeka Akeega temelji se na podacima za 1. kohortu (N=212) iz randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja faze 3 nazvanog MAGNITUDE. Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja koje su se javile u > 10% bolesnika u skupini koja je primala niraparib plus AAP bile su anemija (52,4%), hipertenzija (34,0%), konstipacija (34,0%), umor (31,1%), mučnina (25,0%), trombocitopenija (24,1%), dispneja (18,9%), artralgija (18,4%), bol u leđima (17,9%), astenija (17,0%), neutropenija (16,0%), smanjen tek (15,6%), hipokalijemija (15,6%), povraćanje (15,1%), omaglica (13,2%), bol u abdomenu (12,7%), hiperglikemija (12,7%), povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi (11,8%), smanjenje tjelesne težine (11,8%), nesanica (11,3%), leukopenija (10,8%), limfopenija (10,8%), povišene vrijednosti kreatinina u krvi (10,4%) i infekcija mokraćnih putova (10,4%). Najčešće opažene nuspojave

3. - 4. stupnja bile su anemija (30,7%), hipertenzija (16,5%), trombocitopenija (8,5%), neutropenija (6,6%), povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi (5,7%) i hipokalijemija (5,7%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja navedene su u nastavku prema kategoriji učestalosti. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/ 10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

11

Tablica 3: Nuspojave utvrđene u kliničkim ispitivanjima

12

982980-300481Ozljede, trovanja i proceduralne komplikaciječestoprijelomi61Uključuje kongestivno zatajivanje srca, plućno srce, disfunkciju lijeve klijetke 2Uključuje bolest koronarnih arterija, akutni koronarni sindrom

3Uključuje bol u gornjem dijelu abdomena, bol u donjem dijelu abdomena 4Uključuje hepatičku citolizu, hepatotoksičnost, zatajenje jetre

5Uključuje osip, eritem, dermatitis, makulopapularni osip, pruritički osip 6Uključuje osteoporozu i prijelome povezane s osteoporozom

7Nije opaženo uz lijek Akeega. Prijavljeno kod monoterapije niraparibom nakon stavljanja lijeka u promet. 8Nije opaženo uz lijek Akeega. Prijavljeno kod monoterapije niraparibom.

9Nije opaženo uz lijek Akeega. Prijavljeno kod monoterapije abirateronom nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava Hematološke toksičnosti

Hematološke toksičnosti (anemija, trombocitopenija i neutropenija), uključujući odstupanja u laboratorijskim nalazima, najčešće su nuspojave koje se mogu pripisati niraparibu (sastavnici lijeka Akeega). Te su se toksičnosti obično javljale unutar prva tri mjeseca liječenja, a incidencija im se s vremenom smanjivala.

U ispitivanju MAGNITUDE i drugim ispitivanjima lijeka Akeega uključni kriteriji bili su sljedeći hematološki parametri: apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1500 stanica/μl, trombociti

≥ 100 000 stanica/μl i hemoglobin ≥ 9 g/dl. Hematološke nuspojave zbrinjavale su se laboratorijskim praćenjem i prilagodbama doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Anemija

Anemija je bila najčešća nuspojava (52,4%) i najčešće opažen događaj 3. - 4. stupnja (30,7%) u ispitivanju MAGNITUDE. Anemija je nastupila rano tijekom liječenja (medijan vremena do nastupa: 64 dana). U ispitivanju MAGNITUDE primjena je bila privremeno prekinuta u 24,1%, a doza smanjena u 13,7% bolesnika. Dvadeset i sedam posto (27%) bolesnika primilo je najmanje jednu transfuziju eritrocita zbog anemije. Anemija je dovela do obustave liječenja kod razmjerno maloga broja bolesnika (2,8%).

Trombocitopenija

U ispitivanju MAGNITUDE trombocitopenija je prijavljena u 24,1% liječenih bolesnika, dok se trombocitopenija 3. - 4. stupnja javila u njih 8,5%. Medijan vremena od prve doze do prvog nastupa iznosio je 71 dan. U ispitivanju MAGNITUDE trombocitopenija se zbrinjavala prilagodbom doze (privremeni prekid primjene u 11,3% slučajeva, smanjenje doze u 2,8% slučajeva) te transfuzijom trombocita (3,8%) gdje je to bilo prikladno (vidjeti dio 4.2). Liječenje je obustavljeno u

0,5% bolesnika. U ispitivanju MAGNITUDE 1,9% bolesnika doživjelo je epizodu krvarenja koja nije bila opasna po život.

Neutropenija

U ispitivanju MAGNITUDE neutropenija se javila u 16,0% bolesnika, dok je neutropenija 3. - 4. stupnja prijavljena u 6,6% bolesnika. Medijan vremena od prve doze do prve prijave neutropenije iznosio je 65 dana. Neutropenija je dovela do privremenog prekida primjene u

6,6% bolesnika, a do smanjenja doze u njih 1,4%. Nije zabilježen nijedan slučaj obustave liječenja zbog neutropenije. U ispitivanju MAGNITUDE 0,9% bolesnika istodobno je imalo infekciju.

Hipertenzija

Budući da je hipertenzija nuspojava obiju sastavnica lijeka Akeega, bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom (perzistentan sistolički krvni tlak [KT] ≥ 160 mmHg ili dijastolički KT ≥ 100 mmHg) nisu bili uključeni ni u jedno ispitivanje kombinirane terapije. Hipertenzija je prijavljena u

34% bolesnika, od kojih je njih 16,5% imalo hipertenziju ≥ 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa hipertenzije iznosio je 60,5 dana. Hipertenzija se zbrinjavala dodatnim lijekovima.

Bolesnicima treba provjeriti krvni tlak prije uvođenja lijeka Akeega te ga kontrolirati tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).

13

Srčani događaji

U ispitivanju MAGNITUDE incidencija srčanih poremećaja (svih stupnjeva) kao nuspojava koje su se javile tijekom liječenja bila je slična u objema skupinama, osim u kategoriji aritmija, u kojoj su nuspojave zabilježene u 13,2% bolesnika koji su primali niraparib plus AAP te 7,6% onih koji su primali placebo plus AAP (vidjeti dio 4.4). Veća učestalost aritmija velikim se dijelom pripisuje događajima niskog stupnja težine, koji su uključivali palpitacije, tahikardije i atrijske aritmije.

Medijan vremena do nastupa događaja aritmija iznosio je 81 dan u skupini koja je primala niraparib plus AAP te 262 dana u onoj koja je primala placebo plus AAP. Događaji aritmije povukli su se u 64,3% bolesnika u skupini koja je primala niraparib plus AAP i 62,5% ispitanika u skupini koja je primala placebo plus AAP.

Incidencija zatajivanja srca, akutnog zatajivanja srca, kroničnog zatajivanja srca i kongestivnog zatajivanja srca iznosila je 2,8% uz niraparib plus AAP te 1,9% uz placebo plus AAP. Medijan vremena do nastupa zatajivanja srca kao nuspojave od posebnog interesa iznosio je 312 dana u skupini koja je primala niraparib plus AAP te 83 dana u onoj koja je primala placebo plus AAP. Događaji zatajivanja srca povukli su se u 16,7% bolesnika u skupini koja je primala niraparib plus AAP te

25% bolesnika u onoj koja je primala placebo plus AAP.

Događaji obuhvaćeni pojmom „ishemijska bolest srca“ (koji uključuje preporučene pojmove: angina pektoris, akutni infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina i arterioskleroza koronarne arterije) nastupili su u 5,2% bolesnika koji su primali niraparib plus AAP i 4,7% onih koji su primali placebo plus AAP. Medijan vremena do nastupa ishemijske bolesti srca kao nuspojave od posebnog interesa iznosio je 684 dana u skupini koja je primala niraparib plus AAP te 296 dana u onoj koja je primala placebo plus AAP. Događaji ishemijske bolesti srca povukli su se u 81,8% bolesnika u skupini koja je primala niraparib plus AAP i 80% bolesnika u skupini koja je primala placebo plus AAP.

Hepatotoksičnost

Sveukupna incidencija hepatotoksičnosti u ispitivanju MAGNITUDE bila je slična uz niraparib plus AAP (14,2%) i placebo plus AAP (12,8%) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Većina tih događaja bila su povišenja vrijednosti aminotransferaza niskog stupnja. Događaji 3. stupnja javili su se u

1,4% bolesnika u skupini koja je primala niraparib plus AAP, a događaj 4. stupnja u samo jednog bolesnika (0,5%). Incidencija ozbiljnih nuspojava iznosila je 1,4%. Medijan vremena do nastupa hepatotoksičnosti u ispitivanju MAGNITUDE iznosio je 43 dana. Hepatotoksičnost se zbrinjavala privremenim prekidom primjene u 1,9% bolesnika te smanjenjem doze u 0,9% bolesnika. U ispitivanju MAGNITUDE liječenje je zbog hepatotoksičnosti obustavljeno u 0,9% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja lijeka Akeega u pedijatrijskih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322861900684482881Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja lijekom Akeega. U slučaju predoziranja liječnici se trebaju pridržavati općih potpornih mjera i liječiti bolesnike simptomatski, što uključuje praćenje zbog moguće pojave aritmija, hipokalijemije te znakova i simptoma retencije tekućine. Također treba ocijeniti jetrenu funkciju.

14

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XK52

Mehanizam djelovanja

Akeega je kombinacija nirapariba, inhibitora poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP), i abirateronacetata (predlijeka abiraterona), inhibitora enzima CYP17, koja u bolesnika s mCRPC-om i mutacijama gena za HRR ciljano djeluje na dva elementa o kojima ovisi onkogeneza.

Niraparib

Niraparib je inhibitor enzima poli(ADP-riboza) polimeraza (PARP), PARP-1 i PARP-2, koje igraju ulogu u popravku DNA. Ispitivanja in vitro pokazala su da bi citotoksičnost inducirana niraparibom mogla uključivati inhibiciju enzimske aktivnosti PARP enzima i pojačano stvaranje kompleksa PARP-DNA, što dovodi do oštećenja DNA, apoptoze i stanične smrti.

Abirateronacetat

Abirateronacetat se in vivo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena. Konkretno, abirateron selektivno inhibira enzim 17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Taj se enzim eksprimira u tkivu testisa i nadbubrežnih žlijezda te tumorskom tkivu prostate, gdje je neophodan za biosintezu androgena. CYP17 katalizira pretvorbu pregnenolona i progesterona u prekursore testosterona (DHEA odnosno androstendion) 17α-hidroksilacijom i cijepanjem veze C17,20. Inhibicija enzima CYP17 također dovodi do povećane proizvodnje mineralokortikoida u nadbubrežnim žlijezdama (vidjeti

dio 4.4).

Rak prostate osjetljiv na androgene reagira na liječenje kojim se snizuju razine androgena. Terapije androgenom deprivacijom, kao što su liječenje analozima hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) ili orhidektomija, smanjuju proizvodnju androgena u testisima, ali ne utječu na proizvodnju androgena u nadbubrežnim žlijezdama ni tumoru. Liječenje abirateronom snizuje serumske vrijednosti testosterona do nemjerljivih razina (u tržišno dostupnim testovima) kad se primjenjuje u kombinaciji s analozima LHRH-a (ili orhidektomijom).

Farmakodinamički učinci Abirateronacetat

Abirateron snizuje serumske vrijednosti testosterona i drugih androgena na razine niže od onih koje se postižu samo analozima LHRH-a ili orhidektomijom. To je posljedica selektivne inhibicije enzima CYP17, koji je neophodan za biosintezu androgena.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prva linija liječenja bolesnika s mCRPC-om i mutacijama gena BRCA1/2

Djelotvornost lijeka Akeega ustanovljena je u randomiziranom, placebom kontroliranom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s mCRPC-om i nazvanom MAGNITUDE (ispitivanje 64091742PCR3001).

MAGNITUDE je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje faze 3 u kojem se ocjenjivala svakodnevna primjena kombinacije nirapariba (200 mg) i abirateronacetata (1000 mg) plus prednizona (10 mg) u odnosu na AAP kao standardno liječenje. Podaci o djelotvornosti temelje se na 1. kohorti, koja je uključivala 423 bolesnika s mCRPC-om i odabranim mutacijama gena za HRR, koji su randomizirani (1:1) za svakodnevnu peroralnu primjenu nirapariba plus AAP-a (N=212) ili placeba plus AAP-a (N=211). Liječenje je trajalo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili smrti.

U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici s mCRPC-om koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za mCRPC, uz izuzetak prethodne kratkotrajne primjene AAP-a (u trajanju do 4 mjeseca) i trenutnog liječenja ADT-om. Uzorci plazme, krvi i/ili tumorskog tkiva svih bolesnika testirali su se validiranim testovima tehnologijom sekvenciranja nove generacije kako bi se utvrdio status

15

germinativnih i/ili somatskih mutacija gena za HRR. U ispitivanje je uključeno 225 ispitanika s mutacijom gena BRCA1/2 (njih 113 primalo je lijek Akeega). U ispitivanje je uključeno i dodatnih 198 bolesnika s mutacijama drugih gena (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (njih 99 primalo je lijek Akeega).

Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez radiološke progresije bolesti (engl. radiographic progression free survival, rPFS) prema slijepom pregledu neovisnog središnjeg radiološkog povjerenstva (engl. blinded independent central radiology, BICR) na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) (za meke lezije i lezije mekog tkiva) i kriterija Radne skupine za rak prostate 3 (engl. Prostate Cancer Working Group-3, PCWG-3) (za koštane lezije). Vrijeme do simptomatske progresije bolesti (engl. time to symptomatic progression, TSP), vrijeme do citotoksične kemoterapije (engl. time to cytotoxic chemotherapy, TCC) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) uključeni su kao sekundarne mjere ishoda za djelotvornost.

U cijeloj HRR populaciji, primarni rezultati djelotvornosti s medijanom praćenja od 18,6 mjeseci pokazali su statistički značajno poboljšanje rPFS-a procijenjenog BICR-om s HR = 0,729 (95% CI: 0,556; 0,956; p=0,0217).

U Tablici 4 sažeto su prikazane demografske i početne značajke BRCA bolesnika uključenih u prvu kohortu ispitivanja MAGNITUDE. Medijan PSA pri postavljanju dijagnoze iznosio je 41,07 ug/l (raspon: 01 - 12 080). Svi su bolesnici pri uključivanju u ispitivanje imali funkcionalni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status 0 ili 1. Svi bolesnici koji prethodno nisu bili podvrgnuti orhidektomiji nastavili su primati osnovnu terapiju androgenom deprivacijom primjenom analoga GnRH-a.

Istodobna primjena nirapariba i abiraterona ne utječe na izloženost pojedinačnim djelatnim tvarima. U usporedbi s izloženošću kod primjene pojedinačnih sastavnica u monoterapiji, AUC i Cmax nirapariba i abiraterona bili su usporedivi kad su se te dvije djelatne tvari primjenjivale zajedno kao lijek Akeega filmom obložene tablete u uobičajenoj jačini (100 mg/500 mg) ili kao kombinacija zasebnih sastavnica.

Apsorpcija Akeega

U bolesnika s mCRPC-om je nakon primjene višestrukih doza Akeega tableta natašte ili u modificiranim uvjetima natašte, maksimalna plazmatska koncentracija nirapariba postignuta unutar medijana od 3 sata, a abiraterona unutar medijana od 1,5 sata.

U ispitivanju relativne bioraspoloživosti, maksimalna (Cmax) i ukupna (AUC0-72h) izloženost abirateronu u bolesnika s mCRPC-om (n=67) liječenih Akeega filmom obloženim tabletama manje jačine (2 x 50 mg/500 mg) bile su 33% odnosno 22% više u usporedbi s izloženostima u bolesnika (n=67) koji su uzimali pojedinačne lijekove (100 mg kapsula nirapariba i 4 x 250 mg tablete abirateronacetata) (vidjeti dio 4.2). Međusobna varijabilnost ispitanika (%CV) u izloženosti bila je 80,4% odnosno 72,9%. Izloženost niraparibu bila je usporediva između Akeega filmom obloženih tableta slabije jačine i pojedinačnih lijekova.

Niraparib

Apsolutna bioraspoloživost nirapariba iznosi približno 73%. Niraparib je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Međutim, zbog njegove visoke sposobnosti prolaska kroz staničnu membranu i bioraspoloživosti, klinički značajne interakcije s lijekovima koji inhibiraju te prijenosnike nisu izgledne.

Abirateronacetat

Abirateronacetat se in vivo brzo pretvara u abirateron (vidjeti dio 5.1).

Primjena abirateronacetata uz obrok u odnosu na njegovu primjenu natašte povećava srednju vrijednost sistemske izloženosti abirateronu do 10 puta (AUC) odnosno do 17 puta (Cmax), ovisno o udjelu masnoća u obroku. S obzirom na uobičajene varijacije sadržaja i sastava obroka, uzimanje abirateronacetata uz obroke može dovesti do vrlo varijabilne izloženosti. Stoga se abirateronacetat ne smije uzimati s hranom.

Distribucija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, prividni volumen distribucije nirapariba i abiraterona iznosio je 1117 l odnosno 25 774 l, što ukazuje na opsežnu distribuciju izvan krvožilnog sustava.

Niraparib

Niraparib se umjereno vezuje za proteine u ljudskoj plazmi (83,0%), prvenstveno serumski albumin.

Abirateronacetat

Vezanje 14C-abiraterona za proteine u ljudskoj plazmi iznosi 99,8%.

Biotransformacija Niraparib

Niraparib se prvenstveno metabolizira djelovanjem karboksilesteraza, pri čemu nastaje glavni neaktivni metabolit M1. U ispitivanju masene bilance glavni cirkulirajući metaboliti bili su M1 i M10

19

(glukuronidi metabolita M1 koji nastaju naknadno). Nije ustanovljen potencijal za inhibiciju CYP3A4 na razini crijeva pri relevantnim koncentracijama nirapariba. Niraparib slabo inducira CYP1A2 u visokim koncentracijama in vitro.

Abirateronacetat

Nakon peroralne primjene 14C-abirateronacetata u obliku kapsula, abirateronacetat se hidrolizira djelovanjem karboksilesteraza u abirateron, koji se zatim primarno metabolizira u jetri sulfacijom, hidroksilacijom i oksidacijom. Abirateron je supstrat enzima CYP3A4 i sulfotransferaze 2A1 (SULT2A1). Većina radioaktivnosti u cirkulaciji (približno 92%) pronalazi se u obliku metabolita abiraterona. Od 15 metabolita prisutnih u mjerljivim količinama, dva glavna metabolita –abirateronsulfat i N-oksid abirateronsulfata – svaki čine približno 43% ukupne radioaktivnosti. Abirateron je inhibitor enzima CY2D6 i CYP2C8, koji metaboliziraju lijekove u jetri (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija Akeega

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila ispitanike s mCRPC-om, srednja vrijednost t½ nirapariba i abiraterona kod njihove primjene u kombinaciji iznosila je približno 62 sata odnosno 20 sati, a prividni CL/F 16,7 l/h odnosno 1673 l/h.

Niraparib

Niraparib se prvenstveno eliminira putem jetre i žuči te bubrega. Nakon peroralne primjene jedne doze [14C]-nirapariba od 300 mg u prosjeku je 86,2% doze (raspon: 71 - 91%) pronađeno u urinu i fecesu tijekom razdoblja od 21 dana. Radioaktivnost pronađena u urinu činila je 47,5% doze (raspon:

33,4 - 60,2%), a ona pronađena u fecesu 38,8% doze (raspon: 28,3 - 47,0%). U objedinjenim uzorcima prikupljenima tijekom razdoblja od šest dana 40,0% doze pronađeno je u urinu, prvenstveno u obliku metabolita, dok je 31,6% doze pronađeno u fecesu, prvenstveno u obliku nepromijenjenog nirapariba. Metabolit M1 supstrat je proteina za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) 1 i 2.

Abirateronacetat

Nakon peroralne primjene 14C-abirateronacetata u dozi od 1000 mg približno 88% radioaktivne doze pronađeno je u fecesu, a približno 5% u urinu. Glavni spojevi pronađeni u fecesu su nepromijenjeni abirateronacetat i abirateron (približno 55% odnosno 22% primijenjene doze).

Učinci nirapariba ili abiraterona na prijenosnike

Niraparib slabo inhibira P-gp, uz IC50=161 μM. Niraparib inhibira BCRP, prijenosnik organskih kationa 1 (engl. organic cation transporter 1, OCT1) te prijenosnike MATE-1 i MATE-2, uz vrijednosti IC50 od 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM odnosno ≤ 0,14 μM. Pokazalo se da glavni metaboliti abiraterona – abirateronsulfat i N-oksid abirateronsulfata – inhibiraju polipeptidni prijenosnik organskih aniona 1B1 (engl. organic anion transport polypeptide 1B1, OATP1B1) koji unosi tvari u jetru, te posljedično mogu porasti koncentracije lijekova koje OATP1B1 eliminira iz tijela. Nema dostupnih kliničkih podataka koji bi potvrdili interakciju utemeljenu na prijenosniku OATP1B1.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima su bolesnici s rakom prostate primali samo niraparib ili kombinaciju niraparib/AA, blago oštećenje jetrene funkcije (kriteriji Radne skupine za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG], n=231) nije utjecalo na izloženost niraparibu.

U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s rakom u kojem su se za klasifikaciju stupnja oštećenja jetrene funkcije koristili NCI-ODWG kriteriji, AUCinf nirapariba u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (n=8) bio je 1,56 puta veći (90% CI: 1,06 - 2,30) nego u bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom (n=9) nakon primjene jedne doze od 300 mg.

20

Farmakokinetika abiraterona ocjenjivala se u ispitanika s otprije postojećim blagim (n=8) ili umjerenim (n=8) oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A odnosno B) i 8 zdravih kontrolnih ispitanika. Sistemska izloženost abirateronu nakon jedne peroralne doze od 1000 mg u ispitanika s otprije postojećim blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije povećala se približno

1,11 odnosno 3,6 puta.

U drugom se ispitivanju farmakokinetika abiraterona ocjenjivala u ispitanika s otprije postojećim teškim (n=8) oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) i 8 zdravih kontrolnih ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. U ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije AUC abiraterona povećao se približno 7 puta, a udio nevezanog lijeka 1,8 puta u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom. Nema kliničkog iskustva s primjenom lijeka Akeega u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima su bolesnici s rakom prostate primali samo niraparib ili kombinaciju niraparib/AA, klirens nirapariba bio je blago smanjen u bolesnika s blagim (klirens kreatinina: 60 - 90 ml/min, n=337) i umjerenim (klirens kreatinina: 30 - 60 ml/min, n=114) oštećenjem bubrežne funkcije u odnosu na osobe s normalnom bubrežnom funkcijom (do 13% veća izloženost kod blagog oštećenja odnosno 13 – 40% veća izloženost kod umjerenog oštećenja bubrežne funkcije).

Farmakokinetika abiraterona uspoređivala se u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti na stabilnom režimu hemodijalize (n=8) i uparenih kontrolnih ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (n=8). U ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti na dijalizi nije se povećala sistemska izloženost abirateronu nakon jednokratne peroralne doze od 1000 mg. Nema kliničkog iskustva s primjenom lijeka Akeega u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina, dob i rasa

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima su bolesnici s rakom prostate primali niraparib ili abirateronacetat samostalno ili u kombinaciji :

Tjelesna težina nije klinički značajno utjecala na izloženost niraparibu (raspon tjelesne težine: 43,3 - 165 kg) ni abirateronu (raspon tjelesne težine: 56,0 - 135 kg).

Dob nije značajno utjecala na farmakokinetiku nirapariba (raspon dobi: 45 - 90 godina) ni abiraterona (raspon dobi: 19 - 85 godina).

Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o utjecaju rase na farmakokinetiku nirapariba i abiraterona.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika lijeka Akeega u pedijatrijskih bolesnika.

Akeega

Nisu provedena neklinička ispitivanja lijeka Akeega. Neklinički toksikološki podaci temelje se na nalazima iz ispitivanja u kojima su se niraparib i abirateronacetat ocjenjivali zasebno.

Niraparib

Niraparib je in vitro inhibirao dopaminski prijenosnik pri koncentracijama nižima od onih koje se postižu u ljudi. U miševa su pojedinačne doze nirapariba povisile unutarstanične razine dopamina i metabolita u moždanoj kori. U jednome od dvaju ispitivanja primjene jednokratnih doza na miševima opažena je smanjena lokomotorička aktivnost. Klinički značaj tih nalaza nije poznat. Nije opažen učinak na bihevioralne i/ili neurološke parametre u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima pri procijenjenim razinama izloženosti u središnjem živčanom sustavu (SŽS) sličnima ili nižima od onih očekivanih nakon primjene terapijske doze.

21

I u štakora i u pasa opažena je smanjena spermatogeneza pri razinama izloženosti nižima od onih koje se postižu terapijskom dozom, no taj se učinak u velikoj mjeri povukao unutar četiri tjedna nakon prestanka primjene.

Niraparib nije bio mutagen u bakterijskom testu reverzne mutacije (Amesov test), ali se pokazao klastogenim u testu na kromosomske aberacije u stanicama sisavaca in vitro te mikronukleusnom testu na koštanoj srži štakora in vivo. Ta je klastogenost u skladu s genomskom nestabilnošću koja proizlazi iz primarne farmakologije nirapariba te ukazuje na moguću genotoksičnost u ljudi.

Nisu provedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti nirapariba.

Nisu provedena ni ispitivanja kancerogenosti nirapariba.

Abirateronacetat

U ispitivanjima toksičnosti na životinjama razine testosterona u cirkulaciji bile su značajno snižene. Kao posljedica toga opaženo je smanjenje težine organa te morfološke i/ili histopatološke promjene u reproduktivnim organima, nadbubrežnim žlijezdama, hipofizi i mliječnim žlijezdama. Sve su se te promjene pokazale potpuno ili djelomično reverzibilnima. Promjene u reproduktivnim organima i organima osjetljivima na androgene odgovaraju farmakologiji abiraterona. Sve hormonske promjene povezane s liječenjem povukle su se ili imale trend povlačenja nakon 4-tjednog razdoblja oporavka.

U ispitivanjima učinaka na plodnost provedenima na mužjacima i ženkama štakora abirateronacetat je smanjio plodnost, ali se taj učinak u potpunosti povukao unutar 4 - 16 tjedana nakon prekida primjene abirateronacetata.

U ispitivanju razvojne toksičnosti na štakorima abirateronacetat je utjecao na graviditet, uključujući smanjenu težinu i preživljenje ploda. Premda abirateronacetat nije bio teratogen, opaženi su učinci na vanjske genitalije.

U tim ispitivanjima toksičnih učinaka na plodnost i razvoj provedenima na štakorima svi su učinci bili povezani s farmakološkom aktivnošću abiraterona.

Osim promjena u reproduktivnim organima opaženih u svim toksikološkim ispitivanjima na životinjama, neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Abirateronacetat nije bio kancerogen u 6-mjesečnom ispitivanju na transgeničnim (Tg.rasH2) miševima. U 24-mjesečnom ispitivanju kancerogenosti na štakorima abirateronacetat je povećao incidenciju novotvorina intersticijskih stanica u testisima. Smatra se da je taj nalaz povezan s farmakološkim djelovanjem abiraterona i specifičan za štakore. Abirateronacetat nije bio kancerogen u ženki štakora.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Djelatna tvar abirateron predstavlja rizik za vodeni okoliš, osobito ribe (vidjeti dio 6.6).

Akeega 50 mg/500 mg filmom obložene tablete Jezgra tablete

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni krospovidon

hipromeloza laktoza hidrat magnezijev stearat

celuloza, mikrokristalična

22

natrijev laurilsulfat

Film ovojnica

željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) natrijev laurilsulfat glicerolkaprilokaprat poli(vinilni alkohol)

talk

titanijev dioksid (E171)

Akeega 100 mg/500 mg filmom obložene tablete Jezgra tablete

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni krospovidon

hipromeloza laktoza hidrat magnezijev stearat

celuloza, mikrokristalična natrijev laurilsulfat

Film ovojnica

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) natrijev laurilsulfat glicerolkaprilokaprat poli(vinilni alkohol)

talk

titanijev dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

30 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Jedno 28-dnevno pakiranje sadrži 56 filmom obloženih tableta u dvama kartonskim ovicima, od kojih svaki sadrži 28 filmom obloženih tableta u PVdC/PE/PVC blisteru prekrivenom protisnom aluminijskom folijom.

S obzirom na mehanizam djelovanja, ovaj lijek može naškoditi plodu u razvoju. Stoga trudnice i žene koje mogu zatrudnjeti moraju pri rukovanju lijekom Akeega koristiti zaštitnu opremu, npr. rukavice (vidjeti dio 4.6).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš (vidjeti dio 5.3).

23