Adcetris*

Hodgkinov limfom

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim CD30+ Hodgkinovim limfomom (HL) u 3 ili 4. stadiju, u kombinaciji s doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom (AVD) (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim CD30+ HL-om u 2B stadiju s faktorima rizika, u 3. ili 4. stadiju u kombinaciji s etopozidom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, dakarbazinom, deksametazonom (BrECADD) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s CD30+ HL-om s povećanim rizikom od relapsa ili progresije nakon transplantacije autolognih matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplant, ASCT) (vidjeti dio 5.1).

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom CD30+ Hodgkinovog limfoma (HL):

1. nakon ASCT-a ili

2. nakon najmanje dva prethodna ciklusa liječenja kad ASCT ili kombinirana kemoterapija nije terapijska opcija.

2

Sistemski anaplastični velikostanični limfom

ADCETRIS je u kombinaciji s ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (CHP) indiciran za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim sistemskim anaplastičnim velikostaničnim limfomom (vidjeti dio 5.1).

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom sALCL-a.

Kožni limfom T-stanica

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s CD30+ kožnim limfomom T-stanica (CTCL) nakon najmanje 1 prethodne sistemske terapije (vidjeti dio 5.1).

ADCETRIS treba primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova.

Doziranje

Prethodno neliječeni HL

ADCETRIS + AVD

Preporučena doza u kombinaciji s kemoterapijom (doksorubicin [A], vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]) je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta na 1. i 15. dan svakog 28-dnevnog ciklusa, tijekom 6 ciklusa (vidjeti dio 5.1).

Primarna profilaksa s faktorom rasta (G-CSF) preporučuje se, počevši od prve doze, za sve odrasle bolesnike s prethodno neliječenim HL-om koji primaju kombiniranu terapiju (vidjeti dio 4.4).

Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za kemoterapeutike koji se u bolesnika s prethodno neliječenim HL-om primjenjuju u kombinaciji s lijekom ADCETRIS.

BrECADD

Preporučena doza u kombinaciji s kemoterapijom (etopozid [E], ciklofosfamid [C], doksorubicin [A], dakarbazin [D], deksametazon [D] [BrECADD]) je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna do 6 ciklusa (vidjeti dio 5.1).

Primarna profilaksa s faktorom rasta (G-CSF) mora se primijeniti počevši na 5. dan svakog ciklusa za sve odrasle bolesnike s prethodno neliječenim HL-om koji primaju kombiniranu terapiju (vidjeti

dio 4.4). Za bolesnike > 40 godina ili prema procjeni liječnika preporučuje se prethodno liječenje deksametazonom tijekom 4 dana prije prvog ciklusa kemoterapije.

Profilaksa antibioticima mora se primijeniti 3 puta tjedno tijekom cijelog trajanja kemoterapije.

Vidjeti tablicu 4 za preporuke o doziranju kemoterapeutika koji se u bolesnika s prethodno neliječenim HL-om primjenjuju u kombinaciji s lijekom ADCETRIS.

HL s povećanim rizikom od relapsa ili progresije bolesti

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna.

Terapiju lijekom ADCETRIS treba započeti nakon oporavka od ASCT-a temeljem kliničke procjene. Ti bolesnici trebaju primiti do 16 ciklusa (vidjeti dio 5.1).

3

Relaps ili refraktorni oblik HL-a

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna.

Preporučena početna doza za ponovno liječenje bolesnika koji su prethodno postigli odgovor na liječenje lijekom ADCETRIS je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna. Alternativno, liječenje se može započeti prethodno primijenjenom podnošljivom dozom (vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici u kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje trebaju primiti najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno 1 godinu) (vidjeti dio 5.1).

Prethodno neliječeni sALCL

Preporučena doza u kombinaciji s kemoterapijom (ciklofosfamid [C], doksorubicin [H] i prednizon [P]; [CHP]) je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna u 6 do 8 ciklusa (vidjeti dio 5.1).

Primarna profilaksa s G-CSF-om, počevši od prve doze, preporučuje se za sve odrasle bolesnike s prethodno neliječenim sALCL-om koji primaju kombiniranu terapiju (vidjeti dio 4.4).

Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za kemoterapeutike koji se u bolesnika s prethodno neliječenim sALCL-om primjenjuju u kombinaciji s lijekom ADCETRIS.

Relaps ili refraktorni oblik sALCL-a

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna.

Preporučena početna doza za ponovno liječenje bolesnika koji su prethodno postigli odgovor na liječenje lijekom ADCETRIS je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od

30 minuta svaka 3 tjedna. Alternativno, liječenje se može započeti sa zadnjom primijenjenom, dobro podnesenom dozom (vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici u kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje trebaju primiti najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno 1 godinu) (vidjeti dio 5.1).

CTCL

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna.

Bolesnici s CTCL-om trebaju primiti do 16 ciklusa (vidjeti dio 5.1).

Općenito

Ako bolesnik ima tjelesnu težinu veću od 100 kg, za izračunavanje doze koristi se težina od 100 kg (vidjeti dio 6.6).

Potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku prije primjene svake doze ovog lijeka (vidjeti dio 4.4).

Bolesnike treba nadzirati tijekom i nakon infuzije (vidjeti dio 4.4).

4

Prilagodbe doze

Neutropenija

Ako se neutropenija razvije tijekom liječenja, treba odgoditi primjenu sljedeće doze ili prilagoditi dozu u narednim ciklusima. Vidjeti tablicu 1, tablicu 2, tablicu 3 i tablicu 4 za preporuke za adekvatno doziranje za monoterapiju i kombiniranu terapiju (vidjeti također dio 4.4).

Tablica 1: Preporuke za doziranje kod neutropenije za monoterapiju

972311-2111117 Stupanj težine neutropenije (znakovi i simptomi [skraćeni opis CTCAEa]) Prilagodba rasporeda doziranja Stupanj 1 (< DGN – 1500/mm3 < DGN – 1,5 x 109/l) ili Stupanj 2 (< 1500 – 1000/mm3 < 1,5 – 1,0 x 109/l) Nastaviti s istom dozom prema istom rasporedu. Stupanj 3 (< 1000 – 500/mm3 < 1,0 – 0,5 x 109/l) ili Stupanj 4 (< 500/mm3 < 0,5 x 109/l) Odgoditi primjenu doze sve dok se vrijednosti neutrofila ne vrate na stupanj toksičnosti ≤ 2 ili na početnu vrijednost, a potom nastaviti liječenje istom dozom prema istom rasporedub. Kod bolesnika koji razviju neutropeniju 3. ili 4. stupnja razmotriti upotrebu G-CSF ili GM-CSF u sljedećim ciklusima. a. Stupnjevanje na temelju verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI); vidjeti neutrofili/granulociti; DGN = donja granica normale

b. Bolesnici koji razviju stupanj 3 ili stupanj 4 limfopenije mogu nastaviti liječenje bez prekida.

Tablica 2: Preporuke za doziranje kod neutropenije tijekom kombinirane terapije AVD/CHP

972311160562Stupanj težine neutropenije (znakovi i simptomi [skraćeni opis CTCAEa]) Prilagodba rasporeda doziranja Stupanj 1 (< DGN – 1500/mm3 < DGN – 1,5 x 109/l) ili Stupanj 2 (< 1500 – 1000/mm3 < 1,5 – 1,0 x 109/l) ili Stupanj 3 (< 1000 – 500/mm3 < 1,0 – 0,5 x 109/l) ili Stupanj 4 (< 500/mm3 < 0,5 x 109/l) Primarna profilaksa s G-CSF-om, počevši od prve doze, preporučuje se za sve odrasle bolesnike koji primaju kombiniranu terapiju. Nastaviti s istom dozom prema istom rasporedu.

a. Stupnjevanje na temelju verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (NCI); vidjeti neutrofili/granulociti; DGN = donja granica normale.

5

Tablica 3: Preporuke za doziranje brentuksimab vedotina kod hematotoksičnosti tijekom kombinirane terapije BrECADD

903732-3883461Stupanj težine (znakovi i simptomi [skraćeni opis CTCAEa]) Prilagodba rasporeda doziranja Leukociti ≥ 2500/mm3 ≥ 2,5 x 109/l ILI Neutrofili ≥ 1500/mm3 ≥ 1,5 x 109/l I Trombociti ≥ 80 000/mm3 ≥ 80x109/l Nastaviti s istom dozom prema istom rasporedu. Leukociti < 2000 – 1000/mm3 < 2,0 – 1,0 x 109/l ILI Neutrofili < 1000 – 500/mm3 < 1,0 – 0,5 x 109/l I Trombociti < 50 000 – 25 000/mm3 < 50,0 – 25,0 x 109/l Odgoditi liječenje sve dok se toksičnost ne vrati na početnu vrijednost; ako do toga ne dođe do 28. dana ciklusa, može se razmotriti smanjenje doze brentuksimab vedotina na 1,2 mg/kg do najviše 120 mg svaka 3 tjedna. Leukociti < 1000/mm3 < 1,0 x 109/l ILI Neutrofili < 500/mm3 < 0,5 x 109/l I Trombociti < 25 000/mm3 < 25,0 x 109/l) Odgoditi liječenje sve dok se toksičnost ne vrati na početnu vrijednost, a zatim nastaviti s liječenjem brentuksimab vedotinom u smanjenjoj dozi od 1,2 mg/kg do najviše 120 mg svaka 3 tjedna. a. Stupnjevanje na temelju verzije 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (NCI); vidjeti neutrofili/granulociti; DGN = donja granica normale

Ako se u bolesnika koji primaju BrECADD režim javi jedan ili više događaja u određenom ciklusu, doza se smanjuje na nižu razinu i nastavlja se u sljedećim ciklusima.

Ako se događaji jave u dva uzastopna ciklusa, doza se smanjuje na početnu razinu (vidjeti tablicu 4). Događaji uključuju leukopeniju koja traje više od 4 dana, trombocitopeniju tijekom jednog ili više dana, infekciju 4. stupnja prema CTCAE kriterijima, ostale toksičnosti drugih stupnjeva prema CTCAE kriterijima i odgodu liječenja dulju od 2 tjedna zbog neadekvatnog oporavka vrijednosti krvnih nalaza .

Tablica 4: Početna doza i razine smanjenja doze za režim liječenja BrECADD-om

903732-1859884Razina doze ciklofosfamid (C) doksorubicin (A) etopozid (E) dakarbazin (D) deksametazon (D) 4 (početna doza) 1250 mg/m2 40 mg/m2 150 mg/m2 250 mg/m2 40 mg 3 1100 mg/m2 40 mg/m2 125 mg/m2 250 mg/m2 40 mg 2 950 mg/m2 40 mg/m2 100 mg/m2 250 mg/m2 40 mg 1 800 mg/m2 40 mg/m2 100 mg/m2 250 mg/m2 40 mg Osnovna (najniža doza) 650 mg/m2 35 mg/m2 100 mg/m2 250 mg/m2 40 mg

6

Periferna neuropatija

Ako tijekom liječenja dođe do pogoršanja postojeće ili pojave novonastale periferne senzorne ili motoričke neuropatije, u tablici 5 i 6 navedene su preporuke za odgovarajuće doziranje za monoterapiju i kombiniranu terapiju (vidjeti dio 4.4).

Tablica 5: Preporuke za doziranje kod pogoršanja postojeće ili novonastale periferne senzorne ili motoričke neuropatije za monoterapiju

972311-2766396Težina periferne senzorne ili motoričke neuropatije (znakovi i simptomi [skraćeni opis CTCAEa]) Prilagodba doze i rasporeda Stupanj 1 (parestezija i/ili gubitak refleksa, bez gubitka funkcije) Nastaviti s istom dozom i prema istom rasporedu. Stupanj 2 (smanjenje funkcionalnih sposobnosti, ali ne i aktivnosti u svakodnevnom životu) Odgoditi primjenu doze sve dok se toksičnost ne vrati na stupanj ≤ 1 ili početnu vrijednost, a onda ponovno započeti liječenje smanjenom dozom od 1,2 mg/kg, do maksimalnih 120 mg svaka 3 tjedna. Stupanj 3 (smanjenje aktivnosti u svakodnevnom životu)Odgoditi primjenu doze sve dok se toksičnost ne vrati na stupanj ≤ 1 ili početnu vrijednost, a onda ponovno započeti liječenje smanjenom dozom od 1,2 mg/kg do maksimalno 120 mg svaka 3 tjedna. Stupanj 4 (onesposobljavajuća senzorna neuropatija ili motorička neuropatija koja je opasna po život ili uzrokuje paralizu) Prekinuti liječenje. a. Stupnjevanje na temelju verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (NCI); vidjeti neuropatija: motorička; neuropatija: senzorna i neuropatska bol.

7

Tablica 6: Preporuke za doziranje kod nove ili pogoršanja periferne senzorne ili motoričke neuropatije tijekom kombinirane terapije

900690-6864151 Kombinirana terapija s lijekom ADCETRIS + A VD-om Kombinirana terapija s lijekom ADCETRIS + CH P-om Kombinirana terapija s BrECADD Težina periferne senzorne ili motoričke neuropatije (znakovi i simptomi [skraćeni opis CTCAEa]) Prilagodba doze i rasporeda Prilagodba doze i rasporeda Prilagodba doze i rasporeda Stupanj 1 (parestezija i/ili gubitak refleksa, bez gubitka funkcije) Nastaviti s istom dozom prema istom rasporedu. Nastaviti s istom dozom prema istom rasporedu. Nastaviti s istom dozom prema istom rasporedu. Stupanj 2 (smanjenje funkcionalnih sposobnosti, ali ne i aktivnosti u svakodnevnom životu) Smanjiti dozu na 0,9 mg/kg do maksimalno 90 mg svaka 2 tjedna. Senzorna neuropatija: nastaviti liječenje s istom razinom doze. Motorička neuropatija: smanjiti dozu na 1,2 mg/kg do maksimalno 120 mg svaka 3 tjedna. Odgoditi liječenje sve dok se simptomi ne povuku do razine ≤ 1. stupnja ili početnog stanja, a zatim ponovno započeti liječenje brentuksimab vedotinom u smanjenoj dozi od 1,2 mg/kg do najviše 120 mg svaka 3 tjedna. Stupanj 3 (smanjenje aktivnosti u svakodnevnom životu) Odgoditi liječenje lijekom ADCETRIS sve dok toksičnost nije na stupnju ≤ 2, a onda ponovno započeti liječenje smanjenom dozom od 0,9 mg/kg do maksimalno 90 mg svaka 2 tjedna. Senzorna neuropatija: smanjiti dozu na 1,2 mg/kg do maksimalno 120 mg svaka 3 tjedna. Motorička neuropatija: prekinuti liječenje. Stupanj 4 (onesposobljavajuća senzorna neuropatija ili motorička neuropatija koja je opasna po život ili uzrokuje paralizu) Prekinuti liječenje. Prekinuti liječenje. Prekinuti liječenje. a. Stupnjevanje na temelju verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (NCI); vidjeti neuropatija: motorička; neuropatija: senzorna; i neuropatska bol.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenja funkcije bubrega i jetre

Kombinirana terapija

Bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega mora se pažljivo nadzirati radi štetnih događaja. Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni lijeka ADCETRIS u kombinaciji s kemoterapijom u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, gdje je vrijednost serumskog kreatinina ≥ 2,0 mg/dl i/ili su

8

klirens kreatinina ili izračunati klirens kreatinina ≤ 40 ml/minuti. Upotrebu lijeka ADCETRIS u kombinaciji s kemoterapijom treba izbjegavati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Bolesnike s oštećenjem funkcije jetre mora se pažljivo nadzirati radi nuspojava. Preporučena početna doza za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre koji primaju ADCETRIS u kombinaciji s

AVD-om je 0,9 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta svaka 2 tjedna. Preporučena početna doza za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre koji primaju ADCETRIS u kombinaciji s CHP-om iznosi 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna. Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o upotrebi lijeka ADCETRIS u kombinaciji s kemoterapijom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, gdje je vrijednost ukupnog bilirubina > 1,5 puta veća od gornje granice normale (GGN) (osim ako se ne radi o Gilbertovom sindromu), ili su aspartat aminotransferaza (AST) ili alanin aminotransferaza (ALT) > 3 puta veći od GGN-a,

ili > 5 puta veći od GGN ako se njihova povišena vrijednost može opravdano povezati s prisustvom HL-a u jetri. Upotrebu lijeka ADCETRIS u kombinaciji s kemoterapijom treba izbjegavati u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre.

Monoterapija

Preporučena početna doza u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna. Bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega mora se pažljivo nadzirati radi nuspojava (vidjeti dio 5.2).

Preporučena početna doza u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna. Bolesnike s oštećenjem funkcije jetre mora se pažljivo nadzirati radi nuspojava (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Preporuke za doziranje za bolesnike u dobi od 65 i više godina iste su kao i za odrasle osobe. Trenutno dostupni podaci su opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Sigurnost i djelotvornost lijeka ADCETRIS kao dijela režima BrECADD u bolesnika u dobi od 60 godina i starijih nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka ADCETRIS u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Preporučena doza lijeka ADCETRIS daje se infuzijom u trajanju od 30 minuta.

Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

ADCETRIS se ne smije primijeniti kao brza intravenska infuzija ili u bolusu.

ADCETRIS treba primijeniti kroz posebnu intravensku liniju i ne smije se miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kombinirana primjena bleomicina i lijeka ADCETRIS uzrokuje plućnu toksičnost (vidjeti dio 4.5).

9

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

U bolesnika liječenih lijekom ADCETRIS može doći do reaktivacije virusa John Cunningham (JCV) i posljedične progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) s mogućim smrtnim ishodom. PML je zabilježen u bolesnika koji su liječeni brentuksimab vedotinom nakon što su prethodno primili više kemoterapijskih protokola. PML je rijetka demijelinizirajuća bolest središnjeg živčanog sustava koja nastaje zbog reaktivacije latentnog JCV i često ima smrtni ishod.

Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućih nastanka novih ili pogoršanja postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih znakova i simptoma koji mogu upućivati na PML. U slučaju sumnje na PML, potrebno je prekinuti liječenje lijekom ADCETRIS i započeti dijagnostičku obradu PML-a koja uključuje neurološki pregled, magnetsku rezonanciju mozga s gadolinijem, analizu cerebrospinalnog likvora na JCV DNA metodom lančane polimeraze (PCR) ili biopsiju mozga s dokazom JCV. Negativni JCV PCR ne isključuje PML. Ako se ne postavi druga dijagnoza, potrebno je daljnje praćenje i procjenjivanje bolesnika. Liječenje lijekom ADCETRIS treba trajno prekinuti ako se potvrdi dijagnoza PML.

Liječnik treba obratiti posebnu pažnju na simptome koji mogu upućivati na PML, a koje bolesnik možda nije uočio (npr. kognitivni, neurološki ili psihijatrijski simptomi).

Pankreatitis

Akutni pankreatitis je uočen kod bolesnika liječenih lijekom ADCETRIS. Prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom.

Bolesnike treba pozorno pratiti zbog moguće pojave ili pogoršanja bola u abdomenu, što može upućivati na akutni pankreatitis. Procjena bolesnika može uključivati fizički pregled, određivanje laboratorijske vrijednosti serumske amilaze i serumske lipaze, snimanje abdomena ultrazvukom i drugim odgovarajućim dijagnostičkim mjerama. U slučaju pojave suspektnog akutnog pankreatitisa treba privremeno obustaviti primjenu lijeka ADCETRIS. Ako se dijagnoza akutnog pankreatitisa potvrdi, primjenu lijeka ADCETRIS treba prekinuti.

Plućna toksičnost

Slučajevi plućne toksičnosti, uključujući pneumonitis, intersticijsku plućnu bolest i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), neki sa smrtnim ishodom, bili su prijavljeni kod bolesnika koji su primali ADCETRIS. Iako nije utvrđena uzročna povezanost s lijekom ADCETRIS, rizik od plućne toksičnosti ne može se isključiti. U slučaju pojave ili pogoršanja plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), treba se provesti brza dijagnostička procjena i bolesnika treba liječiti na odgovarajući način. Razmotrite odgodu sljedeće primjene lijeka ADCETRIS tijekom procjene i dok se simptomi ne poboljšaju.

Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije

U bolesnika liječenih lijekom ADCETRIS zabilježene su ozbiljne infekcije kao što su pneumonija, stafilokokna bakterijemija, sepsa/septički šok (uključujući smrtne ishode), herpes zoster i citomegalovirus (CMV) (reaktivacija), te oportunističke infekcije kao što su pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jirovecii i oralna kandidijaza. Bolesnike treba pažljivo nadzirati tijekom liječenja zbog moguće pojave ozbiljnih i oportunističkih infekcija.

10

Reakcije povezane s infuzijom

Zabilježene su rane i kasne reakcije povezane s infuzijom, kao i anafilaktičke reakcije.

Bolesnike treba pažljivo nadzirati tijekom i nakon infuzije. Ako dođe do pojave anafilaktičke reakcije, primjenu lijeka ADCETRIS treba odmah i trajno prekinuti i primijeniti odgovarajuće medikamentozno liječenje.

U slučaju pojave reakcija povezanih s infuzijom, infuziju treba prekinuti i uvesti odgovarajuće medikamentno liječenje. Infuzija se može ponovno započeti manjom brzinom nakon povlačenja simptoma. Bolesnicima koji su prethodno imali reakciju povezanu s infuzijom prije sljedećih infuzija treba dati premedikaciju. Premedikacija može uključivati paracetamol, antihistaminike i kortikosteroide.

Reakcije povezane s infuzijom su češće i teže u bolesnika s protutijelima na brentuksimab vedotin (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (TLS) zabilježen je uz lijek ADCETRIS. Rizik od sindroma lize tumora prisutan je u bolesnika s brzorastućim tumorima i s velikom tumorskom masom. Ove bolesnike treba pažljivo nadzirati i liječiti sukladno dobroj kliničkoj praksi. Liječenje sindroma lize tumora može uključivati adekvatnu hidraciju, praćenje bubrežne funkcije, korekciju poremećaja elektrolita, terapiju hiperuricemije i druge suportivne mjere liječenja.

Periferna neuropatija

ADCETRIS može uzrokovati perifernu neuropatiju, i senzornu i motoričku. Periferna neuropatija uzrokovana lijekom ADCETRIS obično je posljedica kumulativne izloženosti lijeku i u većini je slučajeva reverzibilna. U kliničkim ispitivanjima, simptomi su se u većine bolesnika povukli ili poboljšali (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog simptoma neuropatije, kao što su hipoestezija, hiperestezija, parestezija, nelagoda, osjećaj žarenja, neuropatska bol ili slabost. U bolesnika s novonastalom perifernom neuropatijom ili pogoršanjem postojeće može biti potrebno odgoditi primjenu ili sniziti dozu lijeka ADCETRIS ili prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).

Hematološke toksičnosti

Uz ADCETRIS mogu nastati anemija 3. stupnja ili 4. stupnja, trombocitopenija i dugotrajna

(≥ 1 tjedna) neutropenija 3. stupnja ili 4. stupnja. Prije primjene svake doze potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku. Ako se razvije neutropenija 3. stupnja ili 4. stupnja, vidjeti dio 4.2.

Febrilna neutropenija

Uz liječenje lijekom ADCETRIS zabilježena je febrilna neutropenija (vrućica nepoznatog porijekla bez klinički ili mikrobiološki dokazane infekcije s apsolutnim brojem neutrofila < 1,0 x 109/l, vrućicom ≥ 38,5 °C; ref. CTCAE v3). Prije primjene svake doze lijeka potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku. Bolesnike treba pažljivo nadzirati i paziti na pojavu vrućice, te ih liječiti sukladno najboljoj kliničkoj praksi i postojećim smjernicama za liječenje febrilne neutropenije ako se ona razvije.

U kombiniranom liječenju s AVD-om, CHP-om ili kao BrECADD režim, starija dob je predstavljala faktor rizika za febrilnu neutropeniju.

Kada se ADCETRIS koristi u kombinaciji s AVD-om ili CHP-om preporučuje se, počevši od prve doze, primjena primarne profilakse sa G-CSF kod svih odraslih bolesnika, bez obzira na dob.

11

Kada se ADCETRIS primjenjuje u kombinaciji kao dio BrECADD režima, primarna profilaksa s

G-CSF-om mora se primijeniti počevši na 5. dan svakog ciklusa za sve odrasle bolesnike bez obzira na dob.

Teške kožne nuspojave (SCARs)

Kod primjene lijeka ADCETRIS zabilježeni su slučajevi SCARs-a (engl. severe cutaneous adverse reactions), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Za SJS i TEN prijavljeni su smrtni ishodi. Ako se pojavi SJS, TEN ili DRESS, liječenje lijekom ADCETRIS treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje.

Gastrointestinalne komplikacije

U bolesnika liječenih lijekom ADCETRIS zabilježene su gastrointestinalne komplikacije, uključujući intestinalnu opstrukciju, ileus, enterokolitis, neutropenijski kolitis, eroziju, ulkus, perforaciju i krvarenje, neke od njih sa smrtnim ishodom. U slučaju pojave novih ili pogoršanja gastrointestinalnih simptoma potrebne su žurna dijagnostička procjena i odgovarajuće liječenje.

Hepatotoksičnost

Uz lijek ADCETRIS prijavljena je hepatotoksičnost u obliku povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST). Bilo je i ozbiljnih slučajeva hepatotoksičnosti, uključujući smrtne ishode. Već postojeća bolest jetre, komorbiditeti i istodobno primijenjeni lijekovi također mogu povećati rizik. Prije početka liječenja potrebno je ispitati funkciju jetre i redovito je pratiti u bolesnika koji primaju ADCETRIS. U bolesnika u kojih se pojave slučajevi hepatotoksičnosti može biti potrebno odgoditi primjenu doze, promijeniti dozu ili prekinuti primjenu lijeka ADCETRIS.

Hiperglikemija

Hiperglikemija je zabilježena tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s povećanim indeksom tjelesne mase (BMI) s dijabetesom melitusom ili bez njega u anamnezi. Međutim, kod svakog bolesnika koji je imao epizodu hiperglikemije treba pažljivo pratiti glukozu u serumu. Ako je klinički indicirano, treba započeti liječenje dijabetesa melitusa.

Ekstravazacija na mjestu primjene infuzije

Tijekom intravenske infuzije uočena je pojava ekstravazacije. Uzevši u obzir mogućnost ekstravazacije, preporučuje se pažljivo pratiti mjesto primjene infuzije zbog moguće infilitracije tijekom primjene lijeka.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Postoji ograničeno iskustvo u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i jetre. Dostupni podaci pokazuju da klirens MMAE može biti narušen kod teškog oštećenja funkcije bubrega, oštećenja funkcije jetre i niskih koncentracija albumina u serumu (vidjeti dio 5.2).

CD30+ CTCL

Veličina učinka liječenja drugih podtipova CD30+ CTCL osim fungoidne mikoze (MF) i primarnog kožnog anaplastičnog velikostaničnog limfoma (pcALCL) nije jasna zbog nedostatka dokaza visoke razine. U dva ispitivanja lijeka ADCETRIS faze 2 s jednom skupinom, aktivnost bolesti pokazana je u podtipovima Sézary sindroma (SS), limfomatoidne papuloze (LyP) i CTCL-a miješane histologije. Ovi podaci upućuju da se djelotvornost i sigurnost mogu ekstrapolirati na druge podtipove CD30+

12

CTCL-a. Ipak, ADCETRIS se mora koristiti s oprezom u ostalih bolesnika sa CD30+ CTCL-om nakon pažljive ocjene potencijalne koristi/rizika na individualnoj razini (vidjeti dio 5.1).

Sadržaj natrija u pomoćnim tvarima

Ovaj lijek sadrži 13,2 mg natrija po bočici, što odgovara 0,7 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Sadržaj polisorbata u pomoćnim tvarima

Ovaj lijek sadrži 2 mg polisorbata 80 u jednoj bočici, što odgovara 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (inhibitori/induktori CYP3A4)

Istodobna primjena brentuksimab vedotina s ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4 i P-gp, povećala je izloženost antimikrotubularnom lijeku MMAE za približno 73 % i nije promijenila izloženost brentuksimab vedotinu u plazmi. Stoga, istodobna primjena brentuksimab vedotina s jakim inhibitorima CYP3A4 i P-gp može povećati incidenciju neutropenije. Ako se razvije neutropenija, vidjeti tablice 1 i 2 za preporuke za doziranje kod neutropenije (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena brentuksimab vedotina s rifampicinom, jakim induktorom CYP3A4, nije promijenila izloženost brentuksimab vedotinu u plazmi. Iako su farmakokinetički podaci ograničeni, čini se da istodobna primjena rifampicina smanjuje koncentraciju metabolita MMAE u plazmi koji se mogu testirati.

Istodobna primjena midazolama, supstrata CYP3A4, s brentuksimab vedotinom nije promijenila metabolizam midazolama, stoga se ne očekuje da će brentuksimab vedotin promijeniti izloženost lijekovima koje metaboliziraju enzimi CYP3A4.

Doksorubicin, vinblastin i dakarbazin (AVD)

Farmakokinetika konjugata antitijela i lijeka (engl. antibody drug conjugate, ADC) i MMAE u serumu i plazmi nakon primjene brentuksimab vedotina u kombinaciji s AVD-om bile su slične kao kod primjene monoterapije.

Istodobna primjena brentuksimab vedotina nije imala utjecaja na plazmatsku izloženost AVD-u.

Ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon (CHP)

Farmakokinetika ADC-a i MMAE u serumu i plazmi nakon primjene brentuksimab vedotina u kombinaciji s CHP-om bile su slične kao kod primjene monoterapije.

Ne očekuje se da će istodobna primjena brentuksimab vedotina imati utjecaja na izloženost CHP-a.

Bleomicin

Formalna ispitivanja interakcije brentuksimab vedotina i bleomicina (B) nisu provedena. U ispitivanju faze 1 za određivanje doze i sigurnosti primjene (SGN35-009), u 11 od 25 bolesnika (44 %) koji su primali brentuksimab vedotin istodobno s ABVD-om primijećena je neprihvatljiva plućna toksičnost (uključujući 2 smrtna ishoda). Nije bilo prijavljenih slučajeva toksičnosti ili smrtnih ishoda pri kombiniranom liječenju brentuksimab vedotinom i AVD-om. Stoga je istodobna primjena lijeka ADCETRIS s bleomicinom kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

13

Etopozid, ciklofosfamid, doksorubicin, dakarbazin, deksametazon (BrECADD režim)

Farmakokinetika ADC-a i MMAE-a nije opisana kod BrECADD režima. Ne očekuje se da će BrECADD režim utjecati na izloženosti brentuksimab vedotinu i istodobnoj kemoterapiji.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti dvije učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja lijekom ADCETRIS i do 6 mjeseci nakon liječenja.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka ADCETRIS u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

ADCETRIS se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je korist za majku veća od mogućih rizika za fetus. Ako je trudnicu potrebno liječiti, treba je jasno upozoriti na moguće rizike za fetus.

Vidjeti niže dio o plodnosti, koji se odnosi na savjete ženama čiji se partneri liječe lijekom ADCETRIS.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se brentuksimab vedotin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

Rizik za novorođenče/dojenče ne može se isključiti.

Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja ovim lijekom, uzimajući u obzir mogući rizik dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima liječenje brentuksimab vedotinom dovelo je do testikularne toksičnosti i može promijeniti mušku plodnost. Pokazalo se da MMAE ima aneugenična svojstva (vidjeti dio 5.3). Stoga se muškarcima koji se liječe ovim lijekom savjetuje da prije liječenja daju uzorke sperme na zamrzavanje i čuvanje. Muškarcima koji se liječe ovim lijekom savjetuje se da ne začinju dijete tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon zadnje doze.

ADCETRIS može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (npr. omaglica),vidjeti dio 4.8.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil lijeka ADCETRIS temelji se na do danas dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja, projekta Programa imenovanih bolesnika (engl. Named Patient Program - NPP) i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nuspojava koje su opisane niže i u tablici 7 određena je na temelju podataka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima.

14

Monoterapija

U objedinjenim podacima o primjeni lijeka ADCETRIS kao monoterapije u ispitivanjima HL-a, sALCL-a i CTCL-a (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 i C25007, vidjeti dio 5.1), najčešće nuspojave (≥ 10 %) bile su infekcije, periferna senzorna neuropatija, mučnina, umor, proljev, vrućica, neutropenija, infekcija gornjih dišnih puteva, artralgija, osip, kašalj, povraćanje, pruritus, periferna motorna neuropatija, reakcije povezane s infuzijom, konstipacija, dispneja, mialgija, gubitak težine i bol u abdomenu.

Ozbiljne nuspojave lijeka javile su se u 12 % bolesnika. Učestalost jedinstvenih ozbiljnih nuspojava lijeka bila je ≤ 1 %.

Nuspojave su dovele do prekida liječenja u 24 % bolesnika koji su primali ADCETRIS.

Sigurnosni podaci u bolesnika ponovo liječenih lijekom ADCETRIS (SGN35-006, vidjeti dio 5.1) odgovarali su onima opaženim u kombiniranim pivotalnim ispitivanjima faze 2, uz izuzetak periferne motorne neuropatije, koja je imala višu incidenciju (28 % naspram 9 % u pivotalnim ispitivanjima faze 2) i primarno je bila 2. stupnja. Također, bolesnici su imali višu incidenciju artralgije, anemije 3. stupnja te bolova u leđima u usporedbi s bolesnicima u kombiniranim pivotalnim ispitivanjima faze 2.

Sigurnosni podaci u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom HL koji nisu podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih stanica i koji su bili liječeni preporučenom dozom od 1,8 mg/kg svaka tri tjedna u ispitivanju faze 4 s jednom skupinom (n = 60), ispitivanju faze 1 povećanja doze i kliničke farmakologije (n = 15 bolesnika) i u NPP (n = 26 bolesnika) (vidjeti dio 5.1) bili su sukladni sigurnosnom profilu u pivotalnim kliničkim ispitivanjima.

Kombinirana terapija (AVD/CHP)

Podatke o sigurnosti kemoterapeutika (doksorubicin, vinblastin i dakarbazin (AVD) ili ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon (CHP)) koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom ADCETRIS potražite u njihovim sažecima opisa svojstava lijeka.

Tijekom ispitivanja lijeka ADCETRIS u kombiniranoj terapiji u 662 bolesnika s neliječenim, uznapredovalim HL-om, (C25003) i 223 bolesnika s prethodno neliječenim CD30+ perifernim limfomom T-stanica (PTCL)-om (SGN35-014), najčešće nuspojave (≥ 10 %) bile su: infekcija, neutropenija, periferna senzorna neuropatija, mučnina, konstipacija, povraćanje, proljev, umor, pireksija, alopecija, anemija, smanjenje težine, stomatitis, febrilna neutropenija, bolovi u trbuhu, smanjen apetit, nesanica, kostobolja, osip, kašalj, dispneja, artralgija, mialgija, bolovi u leđima, periferna motorička neuropatija, infekcija gornjih dišnih puteva i omaglica.

U bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju s lijekom ADCETRIS, ozbiljne nuspojave su se javile kod 34 % bolesnika. Ozbiljne nuspojave zabilježene u ≥ 3 % bolesnika uključuju febrilnu neutropeniju (15 %), pireksiju (5 %) i neutropeniju (3 %).

Štetni događaji su uzrokovale prekid liječenja u 10% bolesnika. Štetni događaji koji su bili razlog prekida liječenja u ≥ 2 % bolesnika uključuju perifernu senzornu neuropatiju i perifernu neuropatiju.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave lijeka ADCETRIS navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i preporučenim pojmovima (vidjeti tablicu 7). Unutar svake klasifikacije organskog sustava, nuspojave su navedene prema kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućem stupnju ozbiljnosti.

15

Tablica 7: Nuspojave lijeka ADCETRIS

16

903732-2400947Klasifikacije organskih sustava Nuspojave (monoterapija) Nuspojave (kombinirana terapija) Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često: Artralgija, mialgija Kostobolja, artralgija, mialgija, bolovi u leđima Često: Bol u leđima Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: Umor, pireksija, reakcije povezane s infuzijoma Umor, pireksija Često: Zimica reakcije vezane uz infuzijua, zimica Nepoznato: Ekstravazacija na mjestu infuzijec Pretrage Vrlo često: Gubitak težine Gubitak težine a. Predstavlja preporučeni skupni pojam

b. Toksična epidermalna nekroliza nije zabilježena tijekom primjene kombinirane terapije.

c. Ekstrazavacija može uzrokovati crvenilo kože, bol, oticanje, pojavu mjehurića, eksfolijaciju ili celulitis na mjestu ili oko mjesta primjene infuzije.

Kombinirana terapija (BrECADD režim)

Podatke o sigurnosti kemoterapeutika, koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom ADCETRIS (etopozid, ciklofosfamid, doksorubicin, dakarbazin, deksametazon [BrECADD]), vidjeti u sažetku opisa svojstava lijeka za te lijekove.

U ispitivanju HD21, 747 bolesnika je primilo BrECADD, a 741 bolesnik primio je eBEACOPP (eskalirani bleomicin [B], etopozid [E], doksorubicin [A], ciklofosfamid [C], vinkristin [O], prokarbazin [P] i prednizon [P]). Sigurnosni profil lijeka ADCETRIS u bolesnika koji su primali BrECADD ostao je sukladan s drugom kombiniranom terapijom (AVD/CHP).

Ozbiljne nuspojave javile su se u 39,4 % bolesnika koji su primali BrECADD te u 36,4 % bolesnika koji su primali eBEACOPP. Najčešće ozbiljne nuspojave u bolesnika koji su primali BrECADD

(> 3 %) bile su febrilna neutropenija (19,3 %), pireksija (3,9 %) i neutropenija (3,2 %).

Ozbiljne srčane nuspojave javile su se u 2,7 % bolesnika koji su primali BrECADD i u 1,1 % bolesnika koji su primali eBEACOPP. Najčešća ozbiljna srčana nuspojava u bolesnika koji su primali BrECADD (> 0,5 %) bila je tahikardija (0,9 %).

Ozbiljni štetni događaji doveli su do prekida liječenja u 2 % bolesnika u obje skupine BrECADD i eBEACOPP. Najčešći ozbiljni štetni događaji koji su doveli do prekida liječenja u skupini koja je primala BrECADD bili su febrilna neutropenija (0,3 %) i zatajenje srca (0,3 %).

Opis odabranih nuspojava

Neutropenija i febrilna neutropenija

Monoterapija

U kliničkim ispitivanjima neutropenija je dovela do odgađanja primjene doze u 13 % bolesnika. Neutropenija 3. stupnja prijavljena je u 13 %, a neutropenija 4. stupnja prijavljena je u 5 % bolesnika. U jednog bolesnika bilo je potrebno smanjenje doze, a 1 bolesnik je prekinuo liječenje zbog neutropenije.

Uz ovo liječenje može nastati teška i dugotrajna (≥ 1 tjedna) neutropenija koja u bolesnika može povećati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija. Febrilna neutropenija prijavljena je u < 1 % bolesnika (vidjeti dio 4.2).

17

U populaciji pivotalnih ispitivanja faze 2 (SG035-0003 i SG035-0004), medijan trajanja neutropenije 3. stupnja ili 4. stupnja bio je ograničen (1 tjedan); 2 % bolesnika imalo je neutropeniju 4. stupnja koja je trajala ≥ 7 dana. Manje od polovice bolesnika iz populacije u pivotalnim ispitivanjima faze 2 s neutropenijom 3. stupnja ili 4. stupnja imalo je vremenski povezane infekcije, a većina vremenski povezanih infekcija bila je 1. stupnja ili 2. stupnja.

Kombinirana terapija

U kliničkim ispitivanjima lijeka ADCETRIS C25003 (ADCETRIS + AVD) i SGN35-014 (ADCETRIS + CHP) lijeka u kombiniranoj terapiji, primjena sljedeće doze je zbog neutropenije odgođena u 19 % bolesnika. Neutropenija 3. stupnja je prijavljena u 17 % bolesnika, a neutropenija 4. stupnja je prijavljena u 41 % bolesnika. U dva posto bolesnika dozu se moralo smanjiti, a u < 1 % bolesnika terapija s jednim ili više ispitivanih lijekova je zbog neutropenije prekinuta.

Febrilna neutropenija je prijavljena u 20 % bolesnika koji nisu primili primarnu profilaksu sa G-CSF (vidjeti dio 4.2). Učestalost febrilne neutropenije u bolesnika koji su primili primarnu profilaksu sa G-CSF bila je 13 %.

U kliničkom ispitivanju HD21 (BrECADD) lijeka ADCETRIS u kombiniranoj terapiji, neutropenija je dovela do odgode liječenja u 0,5 % bolesnika. U 0,5 % bolesnika prijavljena je neutropenija 3. stupnja, a neutropenija 4. stupnja prijavljena je u 9 % bolesnika. Smanjenje doze bilo je potrebno u 1,1 % bolesnika i nije bilo prekida liječenja zbog ozbiljne neutropenije. Svi su bolesnici primili primarnu profilaksu G-CSF-om (vidjeti dio 4.2). Učestalost febrilne neutropenije bila je 26,5 % u bolesnika koji su primali BrECADD.

Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije

Monoterapija

U kliničkim ispitivanjima javile su se ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije u 10 % bolesnika, a sepsa ili septički šok javili su se u < 1 % bolesnika. Najčešće prijavljene oportunističke infekcije bile su herpes zoster i herpes simplex.

Kombinirana terapija

U kliničkim ispitivanjima lijeka ADCETRIS (C25003 [ADCETRIS + AVD] i SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]) u kombiniranoj terapiji javile su se ozbiljne infekcije, uključujući i oportunističke, kod 15 % bolesnika; sepsa, neutropenijska sepsa, septički šok ili bakterijemija pojavili su se kod 4 % bolesnika. Najčešće prijavljivane oportunističke infekcije bile su infekcije herpes virusom.

U kliničkim ispitivanjima lijeka ADCETRIS (HD21 [BrECADD]) u kombiniranoj terapiji, ozbiljne infekcije i infestacije javile su se u 14,3 % bolesnika. Najčešće prijavljeni događaji bili su infekcija (2 %), upala pluća (1,7 %) i neutropenijska infekcija (1,2 %).

Periferna neuropatija

Monoterapija

U kliničkim ispitivanjima neuropatija se tijekom liječenja pojavila u 57 % populacije, a periferna motorna neuropatija se pojavila u 13 % bolesnika. Periferna neuropatija dovela je do prekida liječenja u 15 %, smanjenja doze u 15 % i odgode primjene doze u 16 % bolesnika. U bolesnika kod kojih se javila periferna neuropatija medijan vremena do pojave periferne neuropatije bio je 12 tjedana. Medijan trajanja liječenja bolesnika koji su liječenje prekinuli zbog periferne neuropatije bio je

11 ciklusa.

18

Među bolesnicima koji su razvili perifernu neuropatiju u pivotalnim ispitivanjima faze 2 (SG035-0003 i SG035-0004) i u randomiziranim ispitivanjima faze 3 (SGN35-005 i C25001) u kojima se ispitivala monoterapija, medijan praćenja od kraja liječenja do zadnje procjene kretao se od 48,9 do 98 tjedana. U vrijeme zadnje procjene, u većine bolesnika (82 – 85 %) koji su razvili perifernuu, simptomi periferne neuropatije su se povukli ili poboljšali. Medijan razdoblja od početka do povlačenja ili poboljšanja za sve događaje bio je u rasponu od 16 do 23,4 tjedana.

U skupini bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom HL-a ili sALCL-a koji su ponovno primali ADCETRIS (SGN35-006), simptomi periferne neuropatije su se u vrijeme zadnje procjene također poboljšali ili povukli u većine bolesnika (80 %).

Kombinirana terapija

U kliničkim ispitivanjima lijeka ADCETRIS s AVD-om u kombiniranoj terapiji, neuropatija nastala tijekom liječenja pojavila se kod 67 % bolesnika; periferna motorička neuropatija pojavila se kod 11 % bolesnika. Periferna neuropatija uzrokovala je prekid liječenja kod 7 % bolesnika, smanjenje doze kod 21 bolesnika, a odgodu primjene doze lijeka kod 1 % bolesnika. U bolesnika kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijan vremena do pojave periferne neuropatije iznosio je 8 tjedana

od početka liječenja. Bolesnici kod kojih je liječenje prekinuto zbog periferne neuropatije primili su, prije prekida primjene jednog ili više lijekova, kombiniranu terapiju ADCETRIS + AVD s medijanom broja primijenjenih doza koji je iznosio 8.

Među bolesnicima kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijan vremena praćenja od kraja liječenja do posljednje posjete iznosio je oko 286 tjedana. Pri posljednjem posjetu, većina bolesnika (86 %) kod kojih se pojavila periferna neuropatija prijavila je povlačenje ili poboljšanje simptoma periferne neuropatije. Medijan vremena od pojave do povlačenja ili poboljšanja simptoma periferne neuropatije je iznosio 17 tjedana (u rasponu od 0 do 283 tjedna).

U kliničkim ispitivanjima lijeka ADCETRIS u kombiniranoj terapiji s CHP-om, neuropatija nastala tijekom liječenja pojavila se kod 52 % bolesnika; periferna motorička neuropatija pojavila se kod 9 % bolesnika. Periferna neuropatija uzrokovala je prekid liječenja kod 1 % bolesnika, smanjenje doze kod 7 % bolesnika, a odgodu primjene doze lijeka kod < 1 % bolesnika. U bolesnika kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijan vremena do pojave periferne neuropatije iznosio je 9,1 tjedan od početka liječenja. Bolesnici kod kojih je liječenje prekinuto zbog periferne neuropatije primili su, prije prekida primjene jednog ili više lijekova, kombiniranu terapiju ADCETRIS+CHP (A+CHP) s medijanom broja primijenjenih doza koji je iznosio 5.

Među bolesnicima kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijan vremena od kraja liječenja do posljednje posjete iznosio je oko 177 tjedana. Pri posljednjem posjetu 64 % bolesnika kod kojih se pojavila periferna neuropatija prijavilo je povlačenje ili poboljšanje simptoma periferne neuropatije. Medijan vremena od pojave do povlačenja ili poboljšanja simptoma periferne neuropatije iznosio je 19,0 tjedana (u rasponu od 0 do 205 tjedana).

U kliničkom ispitivanju (HD21 [BrECADD]) lijeka ADCETRIS u kombiniranoj terapiji, periferna senzorna neuropatija nastala tijekom liječenja pojavila se u 38,8 % populacije; periferna motorička neuropatija pojavila se u 3,6 % bolesnika. Periferna senzorna neuropatija kao ozbiljan štetni događaj nije dovela do prekida liječenja ni u jednog bolesnika, ali je dovela do smanjenja doze u 4,7 % bolesnika i odgode liječenja u 1,5 % bolesnika. Periferna motorička neuropatija kao ozbiljan štetni događaj nije dovela do prekida liječenja ni u jednog bolesnika, ali je dovela do smanjenja doze u 0,7 % bolesnika i odgode liječenja u 0,1 % bolesnika.

19

Reakcije povezane s infuzijom

Monoterapija

Reakcije povezane s infuzijom, kao što su glavobolja, osip, bol u leđima, povraćanje, zimica, mučnina, dispneja, pruritus i kašalj, prijavljene su u 12 % bolesnika. Zabilježene su anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.4). Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati, ali nisu ograničeni na urtikariju, angioedem, hipotenziju i bronhospazam.

Kombinirana terapija

U kliničkim ispitivanjima (C25003 [ADCETRIS + AVD] i SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]), reakcije povezane s infuzijom, kao što su glavobolja, osip, bol u leđima, povraćanje, zimica, mučnina, dispneja, pruritus, kašalj, bol na mjestu primjene infuzije i pireksija, prijavljene su u 8 % bolesnika. Zabilježene su anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.4). Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati, ali nisu ograničeni na urtikariju, angioedem, hipotenziju i bronhospazam.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima bolesnici su periodički ispitivani na protutijela na brentuksimab vedotin osjetljivim elektrokemiluminiscentnim imunotestom. Viša incidencija reakcija povezanih s infuzijom opažena je u bolesnika sa stalno pozitivnim protutijelima na brentuksimab vedotin u odnosu na bolesnike u kojih su protutijela na brentuksimab vedotin bila prolazno pozitivna ili negativna.

Prisutnost protutijela na brentuksimab vedotin nije korelirala s klinički značajnim sniženjem razina brentuksimab vedotina u serumu i nije rezultirala smanjenjem djelotvornosti brentuksimab vedotina. Iako prisutnost protutijela na brentuksimab vedotin ne pretkazuje nužno nastanak reakcija povezanih s infuzijom, viša incidencija reakcija povezanih s infuzijom opažena je u bolesnika sa trajno pozitivnim protutijelima na lijek u odnosu na bolesnike u kojih su protutijela na lijek bila prolazno pozitivna i one u kojih protutijela na lijek nikad nisu bila pozitivna.

Ispitivanje monoterapije C25002

U pedijatrijskih bolesnika koji su potvrđeno bili pozitivni na protutijela na lijek pokazao se trend povećanog klirensa brentuksimab vedotina. Niti jedan bolesnik u dobi < 12 godina (0 od 11) nije postao trajno pozitivan na protutijela na lijek, dok su trajno pozitivna na protutijela na lijek postala 2 bolesnika u dobi ≥ 12 godina (2 od 23).

Ispitivanje kombinirane uporabe C25004

Stopa ADA-pozitivnih ispitanika bila je niska u ispitivanju C25004; 4 bolesnika (u dobi ≥ 12 godina) od 59 bolesnika postala su prolazno pozitivna na ADA, a niti jedan bolesnik nije postao trajno pozitivan na ADA. Zbog malog broja bolesnika prolazno pozitivnih na ADA, utjecaj ADA na djelotvornost je neuvjerljiv.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje monoterapije C25002

Sigurnost je procijenjena u ispitivanju faze 1/2 u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 7-17 godina (n = 36) s relapsom ili refraktornim (r/r) oblikom HL-a i sALCL-a (vidjeti dio 5.1). U ovom ispitivanju provedenom na 36 bolesnika nisu zabilježena novi sigurnosni problemi.

20

Ispitivanje kombinirane uporabe C25004

Sigurnost je procijenjena u otvorenom, multicentričnom ispitivanju kod 59 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6-17 godina s prethodno neliječenim klasičnim CD30+ HL u uznapredovalom stadiju u kombinaciji s kemoterapijom (vidjeti dio 5.1). U ovom ispitivanju nisu prijavljeni novi sigurnosni problemi. Najčešća ozbiljna nuspojava prijavljena u ovom ispitivanju bila je febrilna neutropenija (17 %). Profilaksa G-CSF-om razmatrana je prema liječničkom nahođenju. Događaji periferne neuropatije (prema standardiziranom MedDRA upitu) prijavljeni su u 24 % pedijatrijskih bolesnika u ovom ispitivanju.

Starije osobe

Monoterapija

Sigurnosni profil lijeka u starijih bolesnika općenito je u skladu s onim u odraslih bolesnika. Međutim, stariji bolesnici mogu biti podložniji događajima kao što su upala pluća, neutropenija i febrilna neutropenija.

Kombinirana terapija

Incidencija štetnih događaja u starijih bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima C25003 (ADCETRIS + AVD) i SGN35-014 (ADCETRIS + CHP), (≥ 60 godina; n = 186 [21 %]) bila je slična u svim terapijskim režimima. Ozbiljniji štetni događaji i prilagodbe doziranja (uključujući odgodu doze, smanjenje doze i prekid liječenja) bile su češće prijavljene u starijih osoba u usporedbi s ukupnom ispitivanom populacijom. Starija dob bila je čimbenik rizika za razvoj febrilne neutropenije u bolesnika u oba režima liječenja. Kod starijih bolesnika koji su primili primarnu profilaksu sa

G-CSF incidencija neutropenije i febrilne neutropenije bila je niža u usporedbi s bolesnicima koji nisu primili primarnu profilaksu sa G-CSF.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322711900684482731Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema poznatog antidota za predoziranje lijekom ADCETRIS. U slučaju predoziranja, bolesnika je potrebno pažljivo nadzirati zbog nuspojava, osobito neutropenije, i potrebno je primijeniti potporno liječenje (vidjeti dio 4.4).

Farmakoterapijska skupina: antineoplastički lijekovi; monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX05.

Mehanizam djelovanja

Brentuksimab vedotin je ADC kojim se antineoplastički lijek selektivno dostavlja u tumorske stanice s izraženim CD30 biljegom i dovodi do apoptoze tih stanica. Neklinički podaci pokazuju da biološko djelovanje brentuksimab vedotina uključuje nekoliko koraka. Vezanjem ADC za CD30 na površini stanice započinje internalizacija ADC-CD30 kompleksa, koji se zatim prenosi u lizosomski odjeljak. Unutar stanice proteolitičkim cijepanjem se iz kompleksa oslobađa jedina definirana djelatna tvar,

21

MMAE. Vezanje MMAE za tubulin narušava mrežu mikrotubula unutar stanice, izaziva zastoj staničnog ciklusa i dovodi do apoptoze tumorskih stanica koje izražavaju CD30.

Zloćudne stanice klasičnog HL-a, sALCL-a i podtipova CTCL-a (uključujući MF i pcALCL) izražavaju CD30 kao antigen na svojoj površini neovisno o stadiju bolesti, liniji liječenja ili provedenoj transplantaciji. Zbog toga je biljeg CD30 pogodna meta za terapijske intervencije. Zbog svog mehanizma djelovanja usmjerenog na CD30, brentuksimab vedotin može nadjačati kemorezistenciju jer je CD30 dosljedno izražen u bolesnika koji su refraktorni na više različitih antineoplastičnih lijekova, bez obzira na prethodni transplantacijski status. Mehanizam djelovanja brentuksimab vedotina usmjeren na CD30, dosljedno izražavanje CD30 tijekom cijelog trajanja klasičnog HL-a, sALCL-a i CD30+ CTCL bolesti te terapijski rasponi i klinički dokazi zloćudnih bolesti s pozitivnim CD30 nakon višestrukih linija liječenja čine biološku osnovu za primjenu brentuksimab vedotina u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom klasičnog HL-a, sALCL-a sa ili bez prethodnog ASCT-a i s CD30+ CTCL-om nakon najmanje 1 prethodnog sistemskog liječenja.

Nije isključeno da i druge funkcije protutijela pridonose ovom mehanizmu djelovanja.

Farmakodinamički učinci

Srčana elektrofiziologija

Procjena srčane sigurnosti je provedena u 46 od ukupno 52 bolesnika s hematološkom zloćudnom bolesti i izraženim CD30 koji su primali 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina svaka 3 tjedna u sklopu otvorenog, multicentričnog ispitivanja faze 1 s jednom skupinom. Primarni cilj bio je procijeniti učinak brentuksimab vedotina na repolarizaciju srčanih klijetki, a unaprijed je definirano da će se analizirati promjena QTc od početne do više vremenskih točki u ciklusu 1.

Gornji 90 %-tni interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) srednje vrijednosti učinka na QTc interval iznosio je < 10 ms u svakom ciklusu 1 i ciklusu 3 nakon početne vremenske točke. Ovi podaci pokazuju da nema klinički važnog produljenja QT intervala uzrokovanog brentuksimab vedotinom primijenjenim u dozi od 1,8 mg/kg svaka 3 tjedna.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Hodgkinov limfom

Ispitivanje C25003

Djelotvornost i sigurnost lijeka ADCETRIS ocijenjeni su u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju s dvije skupine na 1334 bolesnika s prethodno neliječenim, uznapredovalim HL, u kombinaciji s kemoterapijom (doksorubicin [A], vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]). Bolesnici s nodularnim predominantno limfocitnim HL (NLPHL) bili su isključeni iz ispitivanja. Svi bolesnici imali su histološki potvrđenu CD30 pozitivnu bolest. Šezdeset dva posto bolesnika imalo je ekstranodalnu bolest. Od 1334 bolesnika, 664 je randomizirano u skupinu koja je primala ADCETRIS + AVD (A+AVD), a 670 je randomizirano na ABVD (doksorubicin [A], bleomicin [B], vinblastin [V] i dakarbazin [D]) i stratificirano po broju rizičnih čimbenika prema Međunarodnom projektu za procjenu prognostičkih faktora (engl. International Prognostic Factor Project, IPFP) i regijama. Bolesnici su 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa primali 1,2 mg/kg lijeka ADCETRIS u obliku 30-minutne infuzije + doksorubicin 25 mg/m2, vinblastin 6 mg/m2 i dakarbazin 375 mg/m2. Medijan primljenih ciklusa bio je 6 (raspon 1 do 6 ciklusa). U tablici 8 sažete su početne karakteristike bolesnika i bolesti. Nije bilo značajnih razlika u karakteristikama bolesnika i bolesti između dva kraka ispitivanja.

22

Tablica 8: Sažeti prikaz početnih karakteristika bolesnika i bolesti u ispitivanju faze 3 u prethodno neliječenih bolesnika

903732-5359836 Karakteristike bolesnika ADCETRIS + AVD ABVD n = 664 n = 670 Medijan dobi (raspon) 35 godina (18-82) 37 godina (18-83) Bolesnici u dobi ≥ 65 godina, n (%) 60 (9) 62 (9) Spol, n (%) 378M (57) 398M (59) 286Ž (43) 272Ž (41) ECOG status, n (%) 0 376 (57) 378 (57) 1 260 (39) 263 (39) 2 28 (4) 27 (4) Nedostaju podaci 0 2 Karakteristike bolesti Medijan vremena od dijagnoze HL-a do prve doze 0,92 mj. (0,1-21,4) 0,89 mj. (0,0-81,4) (raspon) Stadija bolesti pri dijagnozi HL-a, n (%) III 237 (36) 246 (37) IV 425 (64) 421 (63) Nije primjenljivo 1 (< 1) 1 (< 1) Nedostaju podaci 0 2 (< 1) Ekstranodalna bolest pri dijagnozi, n (%) 411 (62) 416 (62) IPFPb čimbenici rizika, n (%) 0-1 141 (21) 141 (21) 2-3 354 (53) 351 (52) 4-7 169 (25) 178 (27) Zahvaćenost koštane srži u vrijeme dijagnoze ili 147(22) 151 (23) uključivanja u ispitivanje, n (%) B simptomia, n (%) 400 (60) 381 (57) a. Određivanje stadija prema Ann Arbor.

b. IPFP = Međunarodni projekat za procjenu prognostičkih faktora.

Primarna mjera ishoda ispitivanja C25003 je bilo modificirano preživljenje bez progresije bolesti (engl. modified progression free survival, mPFS), prema skupini za neovisnu procjenu (engl. independent review facility, IRF), definirano vremenom proteklim od randomizacije do progresije bolesti, smrti ili dokaza o nepotpunom odgovoru na terapiju (engl. non-complete response, non-CR) prema IRF nakon završetka primjene prve linije terapije, praćeno sljedećom antitumorskom terapijom. Trenutak modificiranog događaja bio je datum prve PET pretrage nakon završetka prve linije terapije koja je pokazala odsutstvo kompletnog odgovora (engl. complete response, CR), definirano Deauvilleovim skorom ≥ 3. Medijan modificiranog PFS-a prema IRF procjeni nije postignut u oba terapijska režima. Rezultati u skupini bolesnika s namjerom liječenja (engl. intent-to-treat, ITT) pokazali su statističko poboljšanje u modificiranom PFS-u za terapijski režim ADCETRIS + AVD, uz stratificirani omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) od 0,770 (95 % CI, 0,603; 0,983, P = 0,035), što ukazuje na 23 % manji rizik modificiranih PFS događaja pri primjeni režima ADCETRIS + AVD naspram terapije sa ABVD.

U tablici 9 prikazani su rezultati djelotvornosti prema modificiranom PFS-u i ukupnom preživljenju (engl. overall survival, OS) u ITT populaciji.

23

Monoterapija

Farmakokinetika brentuksimab vedotina bila je procijenjena u ispitivanjima faze 1 i u analizi populacijske farmakokinetike na 314 bolesnika. U svim kliničkim ispitivanjima brentuksimab vedotin bio je primijenjen kao intravenska infuzija.

Maksimalne koncentracije (Cmax) brentuksimab vedotin ADC obično su bile opažene na kraju infuzije ili u vremenskoj točki uzimanja uzorka koja je bila najbliža završetku infuzije. Multieksponencijalni pad koncentracije ADC u serumu bio je opažen uz terminalni poluvijek od približno 4 do 6 dana. Izloženost je bila približno proporcionalna dozi. Minimalno do nikakvo nakupljanje ADC bilo je opaženo nakon višestrukih doza kod rasporeda primjene svaka 3 tjedna, što je sukladno procjeni terminalnog poluvijeka. Cmax ADC-a nakon jedne doze od 1,8 mg/kg u ispitivanju faze 1 obično je iznosio približno 31,98 μg/ml, a AUC 79,41 μg/ml po danu.

MMAE je glavni metabolit brentuksimab vedotina. Medijan Cmax MMAE nakon samo jedne doze od 1,8 mg/kg ADC u fazi 1 ispitivanja bio je približno 4,97 ng/ml, AUC-a 37,03 ng/ml po danu, a

Tmax 2,09 dana. Nakon višestrukih doza brentuksimab vedotina izloženost MMAE kod sljedećih doza smanjila se na približno 50 % do 80 % opažene izloženosti kod prve doze. MMAE se dalje metabolizira pretežno u jednako potentan metabolit; međutim, izloženost njemu je za red veličine niža nego ona za MMAE. Stoga je malo vjerojatno da ima bilo kakav značajan doprinos sistemskim učincima MMAE.

U prvom ciklusu, veća izloženost MMAE bila je povezana s apsolutnim sniženjem broja neutrofila.

Kombinirana terapija

Farmakokinetika lijeka ADCETRIS u kombinaciji sa AVD procijenjena je u jednom ispitivanju faze 3 u 661 bolesnika. Farmakokinetička analiza populacije pokazala je da je farmakokinetika lijeka ADCETRIS u kombinaciji s AVD odgovara onoj u monoterapiji.

47

Nakon višestruke primjene intravenske infuzije 1,2 mg/kg brentuksimab vedotina svaka dva tjedna, maksimalna serumska koncentracija ADC-a je bila opažena na kraju infuzije, a eliminacija je pokazivala multieksponencijalni pad sa t1/2z od približno 4 do 5 dana. Maksimalna koncentracija MMAE u plazmi je primijećena 2 dana nakon infuzije, te je pokazala monoeksponencijalni pad sa t1/2z od približno 3 do 4 dana.

Nakon višestruke primjene intravenske infuzije od 1,2 mg/kg brentuksimab vedotina svaka dva tjedna, stanje dinamičke ravnoteže ADC i MMAE je postignuto do 3. ciklusa. U stanju dinamičke ravnoteže čini se da se farmakokinetika ADC-a nije mijenjala s vremenom. Akumulacija ADC-a (prema analizi AUC14D između 1. i 3. Ciklusa) bila je 1,27 puta veća. Izloženost MMAE (prema analizi AUC14D između 1. i 3. ciklusa) se s vremenom smanjivala za oko 50 %.

Farmakokinetika lijeka ADCETRIS u kombinaciji s CHP-om procijenjena je u jednom ispitivanju faze 3 na 223 bolesnika (SGN35 014). Nakon višekratne doze infuzije lijeka ADCETRIS od 1,8 mg/kg svaka 3 tjedna, farmakokinetike ADC-a i MMAE-e bile su slične onoj kod monoterapije.

Farmakokinetika lijeka ADCETRIS nije ispitana u BrECADD režimu.

Distribucija

In vitro, vezanje MMAE za proteine plazme u ljudskom serumu kretalo se u rasponu od 68 % do 82 %. MMAE najvjerojatnije neće istisnuti lijekove ili biti istisnut lijekovima koji se u visokom postotku vežu za proteine. In vitro, MMAE je bio supstrat P-gp i nije inhibirao P-gp u kliničkim koncentracijama.

Kod ljudi srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 6-10 l za ADC. Na temelju procjene populacijske farmakokinetike, tipični prividni centralni volumen distribucije za MMAE bio je 35,5 l.

Metabolizam

Očekuje se da će ADC biti kataboliziran kao protein uz recikliranje ili eliminaciju sastavnih aminokiselina.

In vivo podaci u životinja i ljudi pokazuju da se metabolizira samo mali dio MMAE oslobođenog iz brentuksimab vedotina. Razine metabolita MMAE nisu izmjerene u ljudskoj plazmi. Pokazalo se da je najmanje jedan metabolit MMAE djelatan in vitro.

MMAE je supstrat CYP3A4 i moguće CYP2D6. In vitro podaci pokazuju da se metabolizam nastalog MMAE odvija prvenstveno putem oksidacije pomoću CYP3A4/5. In vitro ispitivanja pomoću mikrosoma ljudske jetre pokazuju da MMAE inhibira samo CYP3A4/5 pri koncentracijama puno višima od onih postignutih tijekom kliničke primjene. MMAE ne inhibira druge izoforme.

MMAE nije inducirao glavne enzime CYP450 u primarnim kulturama ljudskih hepatocita.

Eliminacija

ADC se eliminira putem katabolizma uz uobičajeni procijenjeni CL od 1,5 l/dan i poluvijek od 4-6 dana.

Eliminacija MMAE je ograničena brzinom njegovog oslobađanja iz ADC, uobičajeni prividni CL bio je 19,99 l/dan, a poluvijek MMAE 3-4 dana.

Ispitivanje izlučivanja provedeno je u bolesnika koji su primali dozu od 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina. Približno 24 % ukupnog MMAE primijenjenog u sklopu ADC tijekom infuzije brentuksimab vedotina prisutno je u mokraći i stolici tijekom razdoblja od jednog tjedna. Od

48

izmjerenog MMAE, približno 72 % izlučeno je u stolici, a manja količina (28 %) bila je izlučena mokraćom.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da je početna koncentracija albumina u serumu značajna kovarijanca klirensa MMAE. Klirens MMAE bio dvostruko niži u bolesnika s niskim koncentracijama albumina u serumu od < 3,0 g/dl u usporedbi s bolesnicima čije su koncentracije albumina u serumu bile unutar normalnog raspona.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju je ocijenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i MMAE nakon primjene

1,2 mg/kg lijeka ADCETRIS u bolesnika s blagim (Child-Pugh A; n = 1), umjerenim (Child-Pugh B; n = 5) i teškim (Child-Pugh C; n = 1) oštećenjem funkcije jetre. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, izloženost MMAE povećala se približno 2,3 puta (90 % CI 1,27-4,12 puta) u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju je ocijenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i MMAE nakon primjene 1,2 mg/kg lijeka ADCETRIS u bolesnika s blagim (n = 4), umjerenim (n = 3) i teškim (n = 3)

oštećenjem funkcije bubrega. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega, izloženost MMAE povećala se približno 1,9 puta (90 % CI 0,85-4,21 puta) u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min). Učinak nije uočen kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Starije osobe

Populacijska farmakokinetika brentuksimab vedotina istražena je u nekoliko ispitivanja, uključujući podatke od 380 bolesnika u dobi do 87 godina (34 bolesnika ≥ 65-< 75 i 17 bolesnika ≥ 75 godina). Dodatno, ispitana je populacijska farmakokinetika brentuksimab vedotina u kombinaciji s AVD, uključujući podatke o 661 bolesniku u dobi do 82 godine (42 bolesnika ≥ 65-< 75 i 17 bolesnika ≥ 75 godina). Utjecaj dobi na farmakokinetiku ispitan je u svakoj analizi i ne predstavlja značajnu kovarijancu.

Pedijatrijska populacija

Monoterapija C25002

Farmakokinetika brentuksimab vedotina kao konjugata protutijela i lijeka (engl. antibody-drug conjugate, ADC) i samog MMAE nakon 30-minutne intravenske infuzije brentuksimab vedotina primijenjenog u dozi od 1,4 mg/kg ili 1,8 mg/kg, svaka 3 tjedna, procijenjena je u kliničkom ispitivanju faze 1/2 u 36 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 7 do 17 godina) s r/r HL-om i sa sALCL-om (djeca u dobi od 7 do 11 godina, n = 12 i adolescenti u dobi od 12 do 17 godina, n = 24) (vidjeti dio 5.1). Cmax za ADC obično je zabilježen na kraju infuzije ili u vremenskoj točki uzimanja uzorka koja je bila najbliža završetku infuzije. Multieksponencijalni pad koncentracije ADC-a u serumu bio je opažen uz terminalni poluvijek od približno 4 do 5 dana. Izloženosti su bile približno proporcionalne dozi uz opažen trend niže izloženosti ADC-u u mlađoj životnoj dobi / nižoj tjelesnoj

težini u ispitivanoj populaciji. Medijan AUC-a za ADC u djece i adolescenata iz ovog ispitivanja bio je približno 14 % odnosno 3 % niži nego u odraslih bolesnika, dok su izloženosti MMAE bile 53 % niže odnosno 13 % više nego u odraslih bolesnika. Medijan Cmax i AUC za ADC nakon jedne doze od 1,8 mg/kg bili su 29,8 µg/ml odnosno 67,9 µg*dan/ml u bolesnika u dobi < 12 godina i 34,4 µg/ml odnosno 77,8 µg*dan/ml u bolesnika u dobi ≥ 12 godina. Medijan Cmax, AUC i Tmax za MMAE nakon jedne doze od 1,8 mg/kg bili su 3,73 ng/ml, 17,3 ng*dan/ml i 1,92 dana u bolesnika u dobi

< 12 godina i 6,33 ng/ml, 42,3 ng*dan/ml i 1,82 dana u bolesnika u dobi ≥ 12 godina. U pedijatrijskih

49

bolesnika koji su potvrđeno bili pozitivni na protutijela na lijek pokazao se trend povećanog klirensa brentuksimab vedotina. Niti jedan bolesnik u dobi < 12 godina (0 od 11) nije postao trajno pozitivan na protutijela na lijek, dok su trajno pozitivna na protutijela na lijek postala 2 bolesnika u dobi

≥ 12 godina (2 od 23).

Kombinirana terapija C25004

Farmakokinetika brentuksimab vedotina ADC i MMAE nakon 30-minutne intravenske infuzije BV primijenjene u dozi od 48 mg/m2 svaka 2 tjedna u kombinaciji s doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom (AVD) procijenjena je u fazi 1/2 kliničkog ispitivanja pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 16 -17) s novodijagnosticiranim CD30+ klasičnim Hodgkinovim limfomom u uznapredovalom stadiju (djeca u dobi od 6 do 11 godina, n = 11 i adolescenti u dobi od 12 do 17 godina, n = 48). Cmax za ADC pojavio se u serumu otprilike na kraju infuzije i smanjio se multieksponencijalno s terminalnim poluživotom od približno 4 dana. Cmax za MMAE pojavio se u plazmi otprilike 2 dana nakon primjene BV s poluživotom od približno 2 dana. Geometrijska srednja vrijednost Cmax i AUC za ADC nakon pojedinačne doze od 48 mg/m2 bila je 22,5 µg/ml odnosno 46,7 µg*dan/ml. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax i AUC za MMAE nakon pojedinačne doze od 48 mg/m2 bile su 4,9 ng/ml odnosno 27,2 ng*dan/ml. Slična izloženost ADC-u postignuta je nakon doziranja BV-a na temelju tjelesne površine od 48 mg/m2 u kombinaciji s AVD-om među pedijatrijskim dobnim skupinama

(< 12 godina, 12–16 godina i > 16 godina).

U in vivo ispitivanju na mikronukleusima koštane srži štakora pokazalo se da MMAE ima aneugenična svojstva. Ovi su rezultati u skladu s farmakološkim učinku MMAE na mitotički aparat (razdor mreže mikrotubula) u stanicama.

Učinci brentuksimab vedotina na mušku i žensku plodnost u ljudi nisu ispitani. Međutim, rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljene doze u štakora pokazuju da brentuksimab vedotin može oštetiti mušku reproduktivnu funkciju i plodnost. Atrofija i degeneracija testisa bile su djelomično reverzibilne nakon razdoblja bez liječenja u trajanju od 16 tjedana.

Brentuksimab vedotin uzrokovao je embriofetalnu smrt u skotnih ženki štakora.

U nekliničkim ispitivanjima bile su opažene limfoidna deplecija i smanjena težina timusa, što je sukladno farmakološkom prekidu mikrotubula prouzročenom MMAE koji potječe iz brentuksimab vedotina.

citratna kiselina hidrat (za podešavanje pH vrijednosti) (E330) natrijev citrat dihidrat (za podešavanje pH vrijednosti) (E331) α,α-trehaloza dihidrat

polisorbat 80 (E433)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

4 godine.

50

Nakon rekonstitucije/razrjeđivanja, s mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Međutim, dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica od stakla tipa I s čepom od butilne gume i aluminijskim/plastičnim flip-off zatvaračem, koja sadrži 50 mg praška.

Pakiranje od 1 bočice.

Opće mjere opreza

Potrebno je razmotriti postupke za ispravno rukovanje antitumorskim lijekovima i njihovo odlaganje.

Potrebno je pridržavati se ispravne aseptičke tehnike cijelo vrijeme tijekom rukovanja ovim lijekom.

Upute za rekonstituciju

Jedna bočica za jednokratnu primjenu mora se rekonstituirati s 10,5 ml vode za injekcije do konačne koncentracije od 5 mg/ml. Svaka bočica sadrži 10 % suviška što daje 55 mg lijeka ADCETRIS po bočici i ukupni rekonstituirani volumen od 11 ml.

1. Usmjerite mlaz prema stijenci bočice, a ne izravno u kolačić ili prašak.

2. Nježno vrtite bočicu kružnim pokretima da se sadržaj lakše otopi. NEMOJTE TRESTI.

3. Rekonstituirana otopina u bočici bistra je do blago opalescentna, bezbojna otopina s konačnim pH od 6,6.

4. Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati zbog prisutnosti stranih čestica i/ili promjene boje. U slučaju da opazite bilo što od navedenog, bacite lijek.

Priprema otopine za infuziju

Iz bočice(a) se mora izvući odgovarajuća količina rekonstituiranog lijeka ADCETRIS i dodati u infuzijsku vrećicu koja sadrži 0,9 %-tnu (9 mg/ml) otopinu natrijeva klorida za injekciju da bi se dobila konačna koncentracija od 0,4-1,2 mg/ml lijeka ADCETRIS. Volumen preporučene otopine za razrjeđivanje je 150 ml. Već rekonstituirani ADCETRIS također se može razrijediti 5 %-tnom otopinom glukoze za injekciju ili otopinom Ringerovog laktata za injekciju.

Nježno okrećite vrećicu kako biste promiješali otopinu koja sadrži ADCETRIS. NEMOJTE TRESTI.

Dio koji preostane u bočici, nakon što se izvuče volumen koji će se razrijediti, mora se zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

51

Nemojte dodavati druge lijekove pripremljenoj otopini za infuziju lijeka ADCETRIS ili u komplet za intravensku infuziju. Infuzijsku liniju nakon primjene treba isprati 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju, 5 %-tnom otopinom glukoze za injekciju ili otopinom Ringerovog laktata za injekciju. 9006844749800

Nakon razrjeđenja, infuziju otopine lijeka ADCETRIS primijenite odmah uz preporučenu brzinu infuzije.

Ukupno vrijeme čuvanja otopine od rekonstitucije do infuzije ne smije biti dulje od 24 sata.

Određivanje količine doze:

Izračun za određivanje ukupne doze lijeka ADCETRIS (ml) koji treba dodatno razrijediti (vidjeti

dio 4.2)

Doza lijeka ADCETRIS (mg/kg) x tjelesna težina bolesnika (kg)

Ukupna doza lijeka ADCETRIS

= (ml)

879347536Koncentracija u rekonstituiranoj bočici (5 mg/ml) koju treba dodatno razrijediti

Napomena: Ako je tjelesna težina bolesnika veća od 100 kg, za izračun doze treba koristiti 100 kg. Maksimalna preporučena doza je 180 mg.

Izračun za određivanje ukupnog broja potrebnih bočica lijeka ADCETRIS:

Ukupna doza lijeka ADCETRIS (ml) za primjenu Ukupni volumen po bočici (10 ml/bočica)

= Potreban broj bočica lijeka ADCETRIS

Tablica 24: Primjeri izračuna za bolesnike koji primaju preporučenu dozu od 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg ili 0,9 mg/kg lijeka ADCETRIS za tjelesne težine u rasponu od 60 kg do 120 kga, b

975358158847Preporučena doza Tjelesna težina bolesnika (kg) Ukupna doza = težina bolesnika pomnožena s preporučenom dozom Ukupni volumen koji treba razrijeditic = ukupna doza podijeljena s koncentracijom rekonstituirane bočice (5 mg/ml) Broj potrebnih bočica = ukupni volumen koji treba razrijediti podijeljen ukupnim volumenom po bočici (10 ml/bočici) 1,8 mg/kg (do maksimalno 180 mg) 60 kg 108 mg 21,6 ml 2,16 bočica 80 kg 144 mg 28,8 ml 2,88 bočica 100 kg 180 mg 36 ml 3,6 bočica 120 kgd 180 mg 36 ml 3,6 bočica 1,2 mg/kg (do maksimalno 120 mg) 60 kg 72 mg 14,4 ml 1,44 bočica 80 kg 96 mg 19,2 ml 1,92 bočica 100 kg 120 mg 24 ml 2,4 bočica 120 kgd 120 mg 24 ml 2,4 bočica 0,9 mg/kg (do maksimalno 90 mg) 60 kg 54 mg 10,8 ml 1,08 bočica 80 kg 72 mg 14,4 ml 1,44 bočica 100 kg 90 mg 18 ml 1,8 bočica 120 kgd 90 mg 18 ml 1,8 bočica

a. U ovoj tablici naveden je primjer izračuna za odrasle bolesnike.

b. Za pedijatrijske bolesnike uključene u klinička ispitivanja (u dobi od 6-17 godina), doziranje na temelju tjelesne površine izračunato je kao 48 mg/m2 svaka dva tjedna u kombinaciji s AVD u 28-dnevnom ciklusu ili 72 mg/m2 svaka tri tjedna kao monoterapija. (Vidjeti dijelove 5.1 i 5.2 za informacije o kliničkim ispitivanjima provedenim u pedijatrijskih bolesnika.)

52

c. Razrijediti u 150 ml otopine za razrjeđivanje i primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. d. Ako je tjelesna težina bolesnika veća od 100 kg, za izračun doze treba koristiti 100 kg.

Odlaganje

ADCETRIS je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Adcetris sadrži djelatnu tvar brentuksimab vedotin, antitumorski lijek, koji je napravljen od monoklonskog protutijela vezanog s tvari koja uništava stanice raka. Ta tvar se dostavlja u stanice raka pomoću monoklonskog protutijela. Monoklonsko protutijelo je bjelančevina koja prepoznaje određene stanice raka.

Hodgkinov limfom, sistemski anaplastični velikostanični limfom i kožni limfom T-stanica vrste su raka bijelih krvnih stanica.

Klasični Hodgkinov limfom izražava posebne bjelančevine na površini stanica po kojima se razlikuju od neklasičnog Hodgkinovog limfoma.

Adcetris se koristi za liječenje bolesnika s uznapredovalim klasičnim Hodgkinovim limfomom koji nisu prethodno liječeni. Adcetris ćete primati zajedno s drugim kemoterapijskim lijekovima za liječenje Hodgkinovog limfoma. Adcetris se može primjenjivati u kombinaciji s doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom ili se može primjenjivati s etopozidom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, dakarbazinom i deksametazonom.

Adcetris se primjenjuje kao samostalni lijek za smanjenje vjerojatnosti povratka klasičnog Hodgkinovog limfoma nakon transplantacije autolognih matičnih stanica u bolesnika s određenim čimbenicima rizika.

Adcetris se također primjenjuje kao samostalni lijek (monoterapija) za liječenje klasičnog Hodgkinovog limfoma koji se:

- vratio nakon liječenja transplantacijom Vaših vlastitih matičnih stanica ili nije odgovorio na liječenje Vašim vlastitim zdravim matičnim stanicama (transplantacija autolognih matičnih stanica), ili

- vratio ili nije odgovorio na najmanje dvije prethodne terapije i kad ne možete primiti dodatnu kombiniranu antitumorsku terapiju ili Vam se ne mogu transplantirati vlastite matične stanice.

Sistemski anaplastični velikostanični limfom vrsta je ne-Hodgkinovog limfoma koji se nalazi u Vašim limfnim čvorovima i/ili u drugim dijelovima tijela.

Adcetris se koristi za liječenje bolesnika sa sistemskim anaplastičnim velikostaničnim limfomom koji nisu prethodno liječeni. Adcetris ćete primati zajedno s ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, drugim kemoterapijskim lijekovima za liječenje tih stanja.

Adcetris se također primjenjuje za liječenje sistemskog anaplastičnog velikostaničnog limfoma koji: - nije odgovorio na druge vrste antitumorskih liječenja, ili

- se vratio nakon prethodnog antitumorskog liječenja.

Kožni limfom T-stanica rak je određene vrste bijelih krvnih stanica pod nazivom „T-stanice“, koji uglavnom zahvaća kožu. Adcetris se koristi za liječenje kožnog limfoma T-stanica u kojemu se na površini stanice nalazi specifična vrsta proteina.

Adcetris se koristi za liječenje kožnog limfoma T-stanica u bolesnika koji su prethodno primili najmanje jedan lijek protiv raka koji spada u tzv. sistemsku terapiju (lijek koji putuje krvotokom po tijelu).

NEMOJTE primjenjivati Adcetris

- ako ste alergični na brentuksimab vedotin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako trenutno primjenjujete bleomicin, antitumorski lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Kad prvi put primite ovaj lijek i tijekom liječenja, obavijestite liječnika ako:

- osjećate smetenost, otežano mišljenje, gubitak pamćenja, zamagljen vid ili gubitak vida, smanjenu snagu, smanjenu kontrolu ili osjet u jednoj ruci ili nozi, promjenu u načinu hodanja ili gubitak ravnoteže, jer to mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno smrtonosnog oštećenja mozga koje se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ako imate ove simptome i prije započinjanja liječenja ovim lijekom, odmah obavijestite liječnika o svakoj promjeni u ovim simptomima. Trebate također obavijestiti svog partnera ili skrbnika o svom liječenju, budući da oni mogu primijetiti neke simptome kojih Vi niste svjesni

- imate jake i uporne bolove u trbuhu, s ili bez mučnine i povraćanja, jer to mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno smrtonosnog stanja poznatog kao pankreatitis (upala gušterače)

- imate pojavu ili pogoršanje nedostatka zraka ili kašalj jer to mogu biti simptomi ozbiljne i potencijalno smrtonosne komplikacije na plućima (plućna toksičnost)

- uzimate ili ste prethodno uzimali lijekove koji mogu utjecati na Vaš imunološki sustav, kao što je kemoterapija ili imunosupresivni lijekovi

- imate ili mislite da imate infekciju. Neke infekcije uzrokovane virusima, bakterijama ili drugim uzročnicima mogu biti ozbiljne i potencijalno smrtonosne

- razvijete zvuk piskanja tijekom disanja (zviždanja)/otežano disanje, koprivnjaču, svrbež ili oticanje (znakovi reakcije na infuziju). Za detaljnije informacije, pogledajte „Reakcije na infuziju” u dijelu 4.

- imate smetnje u smislu promjena osjeta po koži, osobito šaka i stopala, kao što je utrnulost, žmarci, žarenje, bol, nelagoda ili slabost (neuropatija)

- imate glavobolje, osjećate umor, omaglicu, izgledate blijedo (anemija) ili imate neuobičajeno krvarenje ili modrice pod kožom, krvarite dulje nego obično nakon vađenja krvi ili imate krvarenje iz desni (trombocitopenija)

- razvijete zimicu ili drhtavicu ili osjećate toplinu. Trebate izmjeriti tjelesnu temperaturu jer možda imate vrućicu. Vrućica s niskim brojem bijelih krvnih stanica može biti znak ozbiljne infekcije

- imate omaglicu, smanjeno mokrenje, smetenost, povraćanje, mučninu, oticanje, nedostatak zraka ili poremećaje srčanog ritma (to može biti potencijalno životno opasna komplikacija koja se zove sindrom lize tumora)

- osjećate simptome nalik gripi praćene bolnim crvenim ili ljubičastim osipom koji se širi i mjehurima uključujući i opsežno odvajanje kože koje može biti opasno po život (to može biti ozbiljna kožna reakcija poznata kao Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza)

- imate rasprostranjen osip, povišenu tjelesnu temperaturu i povećane limfne čvorove (DRESS sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijek)

- imate novonastalu ili pogoršanje boli u trbuhu, mučninu, povraćanje, zatvor, jer to mogu biti simptomi ozbiljne i potencijalno smrtonosne želučane ili crijevne komplikacije (komplikacije u probavnom sustavu)

- imate odstupanja u jetrenim nalazima, jer to može biti povezano s ozbiljnim i potencijalno smrtonosnim oštećenjem jetre (hepatotoksičnost). Bolest jetre i druga zdravstvena stanja koja su bila prisutna prije početka primjene lijeka Adcetris, kao i neki lijekovi koje trenutačno uzimate, mogu povećati rizik od oštećenja jetre

- osjećate umor, često mokrite, pojačano žeđate, imate pojačan apetit s nenamjernim gubitkom na tjelesnoj težini ili razdražljivost (hiperglikemija)

- imate osjećaj pečenja, ako se pojavi bol ili osjetljivost na ili oko mjesta infuzije tijekom infuzije, to može upućivati da je Adcetris iscurio izvan krvne žile. Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru. Ako je Adcetris iscurio izvan krvne žile, unutar nekoliko dana ili tjedana nakon infuzije može doći do crvenila kože, boli, promjene boje, oticanja, stvaranja mjehurića, ljuštenja ili infekcije dubljih slojeva kože (celulitis) na ili oko mjesta primjene infuzije

- imate tegobe s bubrezima ili jetrom

Liječnik će Vam redovito raditi krvne pretrage kako bi provjerio da možete sigurno nastaviti primati ovaj lijek.

Drugi lijekovi i Adcetris

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili počinjete uzimati nove lijekove. To uključuje biljne lijekove i druge lijekove koji se mogu nabaviti bez recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Vi i Vaš partner morate koristiti dvije učinkovite metode kontracepcije tijekom Vašeg liječenja ovim lijekom. Žene moraju nastaviti koristiti kontracepciju tijekom 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Adcetris.

Ne smijete primjenjivati ovaj lijek ako ste trudni osim ako se u dogovoru s Vašim liječnikom ne odlučite da je korist od liječenje za Vas veća od mogućeg rizika za nerođeno dijete.

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, važno je da o tome obavijestite svog liječnika prije i tijekom liječenja.

Ako dojite, razgovarajte sa svojim liječnikom trebate li uzimati ovaj lijek.

Muškarcima koji se liječe ovim lijekom savjetuje se da daju zamrznuti i pohraniti uzroke sperme prije liječenja. Muškarcima se savjetuje da ne začinju dijete tijekom liječenja ovim lijekom i do 6 mjeseci nakon zadnje doze lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Liječenje može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako se ne osjećate dobro tijekom liječenja, nemojte upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

Adcetris sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 13,2 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 0,7 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odrasle osobe.

Adcetris sadrži polisorbat 80

Ovaj lijek sadrži 2,0 mg polisorbata 80 u jednoj bočici lijeka Adcetris, što odgovara 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

3. Kako se Adcetris primjenjuje

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri koji Vam daju infuziju.

Doza i učestalost

Doza ovog lijeka ovisi o Vašoj tjelesnoj težini.

· Uobičajena doza lijeka Adcetris kada se daje u kombinaciji s doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom je 1,2 mg/kg svaka 2 tjedna tijekom 6 mjeseci.

· Uobičajena doza lijeka Adcetris kada se daje u kombinaciji s etopozidom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, dakarbazinom i deksametazonom je 1,8 mg/kg svaka 3 tjedna do 6 mjeseci.

· Uobičajena doza lijeka Adcetris kada se daje u kombinaciji s ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je 1,8 mg/kg svaka 3 tjedna tijekom 4 – 6 mjeseci.

Za dodatne informacije o uporabi i djelovanju ovih lijekova koji se daju u kombinaciji s lijekom Adcetris pogledajte upute u njihovim pakiranjima. Nakon primanja prve doze lijeka Adcetris u kombinaciji s kemoterapijom, liječnik vam može dati i lijek koji će pomoći spriječiti razvoj ili smanjiti težinu neutropenije (smanjen broj bijelih krvnih stanica) koja može povećati rizik od infekcije. Recite liječniku ako imate problema s bubrezima ili jetrom, jer bi u tom slučaju liječnik mogao propisati nižu početnu dozu, ili bi mogao Adcetris smatrati neprikladnim za vase liječenje.

· Uobičajena doza lijeka Adcetris kada se koristi kao samostalna terapija je 1,8 mg/kg jedanput svaka 3 tjedna tijekom najviše godinu dana. Liječnik može smanjiti početnu dozu na 1,2 mg/kg ako imate probleme s bubrezima ili jetrom.

Adcetris se daje samo odraslima. Nije namijenjen za primjenu u djece.

Kako se Adcetris daje

Adcetris se daje u venu (intravenski) kao infuzija tijekom 30 minuta. Lijek će Vam dati liječnik ili medicinska sestra koji će Vas i nadzirati tijekom i nakon infuzije.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Reakcije na infuziju

Lijekovi ove vrste (monoklonska protutijela) mogu uzrokovati reakcije na infuziju kao što su: - osip

- nedostatak zraka - otežano disanje - kašalj

- stezanje u prsnom košu

- vrućica

- bol u leđima - zimica

- glavobolja

- mučnina ili povraćanje

Reakcije na infuziju ovog lijeka mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba.

Općenito, ove vrste reakcija nastaju u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon završetka infuzije. Međutim, mogu nastati i više od nekoliko sati nakon završetka infuzije ali to je manje često. Reakcije na infuziju mogu biti ozbiljne ili čak smrtonosne (poznate kao anafilaktička reakcija). Nije poznato koliko su često reakcije povezane s infuzijom ovog lijeka ozbiljne ili imaju smrtni ishod.

Liječnik Vam može dati druge lijekove kao što su antihistaminici, kortikosteroidi ili paracetamol radi smanjivanja navedenih simptoma, posebno ako ste već prije imali reakcije na infuziju kada ste primali ovu vrstu lijeka.

Ako mislite da ste prethodno imali sličnu reakciju, obavijestite svog liječnika PRIJE nego što dobijete ovaj lijek.

Ako razvijete reakcije na infuziju (kako je prethodno navedeno), liječnik može zaustaviti primjenu ovog lijeka i započeti potporno liječenje.

Ako se ponovno započne s infuzijom, liječnik može produljiti vrijeme trajanja infuzije, tako je možete lakše podnijeti.

Odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite neki od sljedećih simptoma zato što neki od njih mogu biti znakovi ozbiljnog ili moguće smrtonosnog stanja:

- simptomi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kao što su smetenost, otežano razmišljanje, gubitak pamćenja, zamagljen vid ili gubitak vida, smanjena snaga, smanjena kontrola ili osjet u jednoj ruci ili nozi, promjena u načinu hoda ili gubitak ravnoteže (za detaljnije informacije, pogledajte dio 2.) (javlja se u manje od 1 na 100 osoba)

- simptomi upale gušterače (pankreatitis), kao što su jaki i uporni bolovi u trbuhu, s ili bez mučnine i povraćanja (može se javiti u do 1 na 100 osoba).

- nedostatak zraka ili kašalj (može se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- simptomi nalik gripi praćeni bolnim crvenim ili ljubičastim osipom koji se širi, te mjehurima, uključujući i opsežno odvajanje kože (može se javiti u do 1 na 100 osoba)

- promjena osjeta ili osjetljivosti, osobito kože, utrnulost, trnci, nelagoda, osjećaj žarenja, slabost ili bol u šakama i stopalima (neuropatija; može se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- osjećaj slabosti (može se javiti u više od 1 na 10 osoba) - zatvor (može se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- proljev, povraćanje (može se javiti u više od 1 na 10 osoba) - zimica ili drhtanje (može se javiti u do 1 na 10 osoba)

- umor, učestalo mokrenje, pojačana žeđ, pojačan apetit s nenamjernim gubitkom tjelesne težine i razdražljivost (ovo mogu biti znakovi hiperglikemije, koja se može javiti u do 1 na 10 osoba)

- neuobičajeno krvarenje ili modrice pod kožom, krvarenje koje traje dulje no obično nakon vađenja krvi ili krvarenje iz desni (to mogu biti znakovi trombocitopenije koja se može javiti u do 1 na 10 osoba)

- glavobolje, osjećaj omaglice, bljedoća (to mogu biti znakovi anemije, koja se može javiti u do 1 na 10 osoba)

- rasprostranjen osip, povišena tjelesna temperatura i povećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijek) (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

Možete osjetiti sljedeće nuspojave:

Sljedeće nuspojave su prijavljene pri korištenju lijeka Adcetris kao samostalne terapije

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - snižena razina bijelih krvnih stanica

- upala gornjih dišnih puteva - gubitak težine

- infekcija - mučnina

- bol u trbuhu - svrbež

- bol u mišićima

- bolovi u zglobovima ili bolni, otečeni zglobovi

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - upala pluća

- bolne, krem-žute, odignute naslage u ustima (gljivična infekcija kandidom, soor) - snižena razina krvnih pločica

- omaglica

- mjehurići koji se mogu sušiti i pretvarati u kraste - povišena razina šećera u krvi

- povišene vrijednosti jetrenih enzima

- neuobičajen gubitak ili stanjivanje kose

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- sindrom lize tumora – potencijalno životno opasno stanje kod kojeg možete imati omaglicu, smanjeno mokrenje, smetenost, povraćanje, mučninu, oticanje, nedostatak zraka ili poremećaj srčanog ritma

- nova ili ponovljena infekcija citomegalovirusom (CMV)

- infekcija u krvi (sepsa) i/ili septički šok (po život opasan oblik sepse)

- Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza – rijedak, ozbiljan poremećaj kod kojeg možete osjećati simptome nalik gripi praćene bolnim crvenim ili ljubičastim osipom koji se širi, te mjehurićima, uključujući i opsežno odvajanje kože

- snižena razina bijelih krvnih stanica s vrućicom

- oštećenje živaca i omotača živaca (demijelinizirajuća polineuropatija)

Nepoznate nuspojave (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- curenje lijeka izvan vene u okolno tkivo (naziva se još i ekstravazacija). Ekstravazacija može uzrokovati crvenilo kože, bol, promjenu boje, oticanje, pojavu mjehurića, ljuštenje ili infekciju dubljih slojeva kože (celulitis) na ili oko mjesta primjene infuzije

Sljedeće nuspojave su prijavljene pri korištenju lijeka Adcetris u kombinaciji s kemoterapijskim lijekovima:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - snižena razina bijelih krvnih stanica

- snižena razina bijelih krvnih stanica s vrućicom - infekcija gornjih dišnih puteva

- gubitak težine - infekcija

- mučnina

- bol u trbuhu

- neuobičajeni gubitak ili prorjeđivanje kose - bol u mišićima

- bolovi u zglobovima ili bolni, otečeni zglobovi - omaglica

- smanjen apetit - nesanica

- kostobolja

- mjehuri na kojima se može stvoriti kora ili kraste

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- infekcija krvi (sepsa) i/ili septički šok (oblik sepse ozbiljan po život); upala pluća - ranice ili upale u usnoj šupljini

- bolne, svijetle do žućkaste uzdignute naslage u ustima (uzrokovane gljivicom kandidom) - snižena razina trombocita

- svrbež

- povećana razina šećera u krvi

- povišene razine jetrenih enzima

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- sindrom lize tumora – potencijalno po život opasno stanje koje može biti praćeno omaglicom, smanjenim mokrenjem, smetenosti, povraćanjem, mučninom, oticanjem, nedostatkom zraka ili poremećenim srčanim ritmom.

- Stevens-Johnsonov sindrom - rijedak, ozbiljan poremećaj kod kojeg možete osjećati simptome nalik gripi praćene bolnim crvenim ili ljubičastim osipom koji se širi, te plikovima, uključujući i opsežno odvajanje kože

- nastanak ili ponovna infekcija citomegalovirusom (CMV)

Ostale manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

Prijavljeni su ubrzani otkucaji srca (tahikardija) kada se Adcetris primjenjuje u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima (etopozid, ciklofosfamid, doksorubicin, dakarbazin i deksametazon).

Ako ste starija osoba (≥ 65 godina) mogli biste češće razviti ozbiljne nuspojave.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice i kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorena bočica: Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Pripremljena/razrijeđena otopina: Primijeniti odmah ili čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) i primijeniti u roku od 24 sata.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite ikakve čestice ili promjenu boje prije primjene.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Adcetris sadrži

- Djelatna tvar je brentuksimab vedotin. Jedna bočica sadrži 50 mg brentuksimab vedotina. Nakon pripreme, jedan ml otopine sadrži 5 mg lijeka Adcetris.

- Drugi sastojci su citratna kiselina hidrat (E330), natrijev citrat dihidrat (E331), α,α-trehaloza dihidrat i polisorbat 80 (E433). Pogledajte dio 2. za dodatne informacije o natriju i polisorbatu 80.

Kako Adcetris izgleda i sadržaj pakiranja

Adcetris je bijeli do gotovo bijeli kolačić ili prašak za koncentrat za infuziju u staklenoj bočici.

Jedno pakiranje lijeka Adcetris sadrži jednu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Takeda Pharma A/S Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand Danska

Proizvođač

Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25

A-4020 Linz Austrija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Bъlgariя

Takeda Bъlgariя EOOD Tel.: + 359 2 958 27 36 [email protected]

Česká republika

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: +420 234722722 [email protected]

Danmark

Takeda Pharma A/S Tlf.: +45 46 77 10 10

[email protected]

Deutschland Takeda GmbH

Tel: +49 (0)800 825 3325 [email protected]

Lietuva Takeda, UAB

Tel: +370 521 09 070 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel.: +36 1 270 7030

[email protected]

Malta Drugsales Ltd

Tel: +356 21419070 [email protected]

Nederland

Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492

[email protected]

Eesti

Takeda Pharma OÜ Tel: +372 6177 669

[email protected]

Ελλάδα

Takeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Tηλ: +30 210 6387800

[email protected]

España

Takeda Farmacéutica España, S.A. Tel: +34 917 90 42 22 [email protected]

France

Takeda France SAS Tél: + 33 1 40 67 33 00

[email protected]

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96 [email protected]

Ireland

Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 [email protected]

Ísland Vistor ehf.

Sími: +354 535 7000 [email protected]

Italia

Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601

[email protected]

Κύπρος

A.POTAMITIS MEDICARE LTD Tηλ: +357 22583333 [email protected]

Latvija

Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana

Norge Takeda AS

Tlf: +47 800 800 30 [email protected]

Österreich

Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50 [email protected]

Polska

Takeda Pharma Sp. z o.o Tel.: +48223062447 [email protected]

Portugal

Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457 [email protected]

România

Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 [email protected]

Slovenija

Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.

Tel: + 386 (0) 59 082 480 [email protected]

Slovenská republika

Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 [email protected]

Suomi/Finland Takeda Oy

Puh/Tel: 0800 774 051 [email protected]

Sverige

Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079

[email protected]

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Zbrinjavanje

Adcetris je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Upute za rekonstituciju

Jedna bočica za jednokratnu primjenu mora se rekonstituirati s 10,5 ml vode za injekcije do konačne koncentracije od 5 mg/ml. Svaka bočica sadrži 10 % suviška što daje 55 mg lijeka Adcetris po bočici i ukupni rekonstituirani volumen od 11 ml.

1. Usmjerite mlaz prema stijenci bočice, a ne izravno u kolačić ili prašak.

2. Nježno vrtite bočicu kružnim pokretima da se sadržaj lakše otopi. NEMOJTE TRESTI.

3. Rekonstituirana otopina u bočici bistra je do blago opalescentna, bezbojna otopina s konačnim pH od 6,6.

4. Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati zbog prisutnosti stranih čestica i/ili promjene boje. U slučaju da opazite bilo što od navedenog, bacite lijek.

Priprema otopine za infuziju

Iz bočice(a) se mora izvući odgovarajuća količina rekonstituiranog lijeka Adcetris i dodati u infuzijsku vrećicu koja sadrži 0,9 %-tnu (9 mg/ml) otopinu natrijeva klorida za injekciju da bi se dobila konačna koncentracija od 0,4 – 1,2 mg/ml lijeka Adcetris. Volumen preporučene otopine za razrjeđivanje je 150 ml. Već rekonstituirani Adcetris također se može razrijediti 5 %-tnom otopinom glukoze za injekciju ili otopinom Ringerovog laktata za injekciju.

Nježno okrećite vrećicu kako biste promiješali otopinu koja sadrži Adcetris. NEMOJTE TRESTI.

Dio koji preostane u bočici, nakon što se izvuče volumen koji će se razrijediti, mora se zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Nemojte dodavati druge lijekove pripremljenoj otopini za infuziju lijeka Adcetris ili u komplet za intravensku infuziju. Infuzijsku liniju nakon primjene treba isprati 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju, 5 %-tnom otopinom glukoze za injekciju ili otopinom Ringerovog laktata za injekciju.

Nakon razrjeđenja, infuziju otopine lijeka Adcetris primijenite odmah uz preporučenu brzinu infuzije.

Ukupno vrijeme čuvanja otopine od rekonstitucije do infuzije ne smije biti dulje od 24 sata.