Activelle 1 mg/0,5 mg filmom obložene tablete

Hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) simptoma nedostatka estrogena u žena u postmenopauzi u kojih je proteklo više od 1 godine od zadnje menstruacije.

Sprječavanje osteoporoze u žena u postmenopauzi s visokim rizikom od budućih prijeloma kostiju koje ne podnose druge lijekove odobrene za sprječavanje osteoporoze ili su oni kontraindicirani.

Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina ograničeno je.

Activelle je kontinuirano kombinirani lijek za HNL namijenjen ženama koje imaju maternicu.

Svakog dana se peroralno mora uzeti jedna tableta, po mogućnosti u isto vrijeme, bez prekida.

Za početak i nastavak liječenja simptoma postmenopauze mora se uzimati najniža učinkovita doza tijekom najkraćeg razdoblja (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Prelazak na višu dozu kombiniranog lijeka može biti indiciran ako je odgovor nakon 3 mjeseca nedostatan za zadovoljavajuće ublažavanje simptoma.

U žena s amenorejom koje ne uzimaju HNL ili u žena koje prelaze s drugog kontinuirano kombiniranog HNL-a, terapija lijekom Activelle može se započeti bilo kojeg prikladnog dana. U žena koje prelaze sa sekvencijalnog HNL-a, liječenje se mora započeti odmah nakon završetka prijelomnog krvarenja.

6049264104282

Ako bolesnica zaboravi uzeti tabletu, mora je uzeti što je moguće prije unutar sljedećih 12 sati. Ako je prošlo više od 12 sati tableta se mora baciti. Izostanak uzimanja doze može povećati vjerojatnost pojavljivanja probojnog krvarenja i točkastog krvarenja. 60492649817100

– rak dojke - dijagnosticirani, u anamnezi ili sumnja na njega

– zloćudni tumori ovisni o estrogenu (primjerice, rak endometrija) - dijagnosticirani, u anamnezi ili sumnja na njih

– nedijagnosticirano genitalno krvarenje – neliječena hiperplazija endometrija

– prijašnja ili postojeća venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) – dijagnosticirani trombofilijski poremećaji (primjerice deficijencija proteina C, proteina S ili

antitrombina (vidjeti dio 4.4))

– aktivna ili prijašnja arterijska tromboembolijska bolest (primjerice angina, infarkt miokarda) – akutna bolest jetre ili bolest jetre u anamnezi, sve dok se testovi funkcije jetre ne vrate na

normalu

– poznata preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari – porfirija.

U liječenju simptoma postmenopauze, HNL se smije započeti samo za simptome koji štetno utječu na kvalitetu života. U svim slučajevima najmanje jedanput na godinu mora se pažljivo procijeniti rizike i koristi terapije, a HNL se smije nastaviti samo dok je korist veća od rizika.

Dokazi o rizicima povezanim s HNL-om u liječenju prijevremene menopauze ograničeni su. Ipak, zbog niske razine apsolutnog rizika u mlaĎih žena, omjer koristi i rizika za te žene može biti povoljniji nego za starije žene.

Liječnički pregled/praćenje

Prije početka ili ponovnog uvoĎenja HNL-a mora se uzeti potpuna osobna i obiteljska anamneza. Liječnički pregled (uključujući pregled zdjeličnih organa te pregled dojki) mora se provoditi vodeći računa o tome, kao i o kontraindikacijama i upozorenjima za uporabu. Tijekom liječenja preporučuju se povremeni pregledi, a njihovu vrstu i učestalost treba prilagoditi svakoj ženi zasebno. Ženama se mora savjetovati o kojim promjenama na dojkama moraju obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru (vidjeti ʻRak dojkeʼ dolje). Pretrage, uključujući odgovarajuće metode prikaza, primjerice mamografiju, moraju se provoditi u skladu s trenutno prihvaćenim načelima probira, prilagoĎenim kliničkim potrebama svake pojedine osobe.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

Ako je bilo koje od sljedećih stanja prisutno, prethodno je nastupilo i/ili se pogoršalo za vrijeme trudnoće ili prethodnog hormonskog liječenja, bolesnicu se mora pomno nadzirati. Mora se voditi računa o tome da se ova stanja mogu ponovno pojaviti ili pogoršati tijekom liječenja lijekom Activelle, a to se osobito odnosi na:

– leiomiom (fibroidi maternice) ili endometriozu

– faktore rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti dolje)

– faktore rizika za tumore ovisne o estrogenu, primjerice srodstvo prvoga stupnja za rak dojke – hipertenziju

– poremećaje jetre (primjerice, adenom jetre)

– šećernu bolest s krvožilnim komplikacijama ili bez njih

– kolelitijazu

– migrenu ili (jaku) glavobolju – sistemski lupus eritematodes

2

– hiperplaziju endometrija u anamnezi (vidjeti dolje) – epilepsiju

– astmu

– otosklerozu.

Razlozi za trenutni prekid liječenja

Terapija se mora prekinuti ako se otkrije kontraindikacija, kao i u sljedećim situacijama:

– žutica ili pogoršanje funkcije jetre – znatan porast krvnog tlaka

– nova pojava glavobolje migrenskog tipa – trudnoća.

Hiperplazija endometrija i karcinom

U žena s očuvanom maternicom, dugotrajno liječenje samim estrogenima povećava rizik od hiperplazije endometrija i karcinoma. Prijavljeno povećanje rizika od raka endometrija u žena koje uzimaju same estrogene je 2 do 12 puta veće nego u žena koje ne uzimaju te lijekove, ovisno o trajanju liječenja i dozi estrogena (vidjeti dio 4.8). Nakon prestanka liječenja rizik može ostati povećan više od 10 godina.

Cikličko dodavanje progestagena tijekom najmanje 12 dana u mjesecu/28 dana ciklusa ili kontinuirano liječenje kombinacijom estrogen-progestagen, u žena u kojih nije učinjena histerektomija, sprječava povećani rizik povezan s HNL-om sa samim estrogenom.

Probojno krvarenje i točkasto krvarenje mogu nastupiti tijekom prvih mjeseci liječenja. Ako se probojno krvarenje ili točkasto krvarenje nastavi nakon prvih mjeseci liječenja, pojavi nakon stanovitog razdoblja liječenja ili se nastavi nakon što je liječenje prekinuto, mora se ispitati razlog tome, pri čemu će možda biti potrebna biopsija endometrija kako bi se isključila zloćudna bolest endometrija.

Rak dojke

Sveukupni dokazi pokazuju povećani rizik od raka dojke u žena koje uzimaju kombinaciju estrogen-progestagen ili HNL sa samim estrogenom, a taj rizik ovisi o trajanju HNL-a.

Randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje, Women's Health Initiative study (WHI), (ispitivanje Inicijative za žensko zdravlje (WHI)) i metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja, dosljedno ukazuju na povećani rizik od raka dojke u žena koje uzimaju HNL s kombinacijom estrogen-progestagen, a koji postaje vidljiv nakon otprilike 3 (1-4 ) godine (vidjeti dio 4.8).

Rezultati velike metaanalize pokazali su da će se nakon prekida terapije dodatni rizik s vremenom smanjiti, a vrijeme potrebno za povratak na početnu vrijednost ovisi o trajanju prethodne primjene HNL-a. Kada se HNL primjenjivao više od 5 godina, rizik može trajati 10 ili više godina.

HNL, osobito liječenje kombinacijom estrogen-progestagen, povećava gustoću mamografskih snimaka, što može nepovoljno utjecati na radiološko otkrivanje raka dojke.

Rak jajnika

Rak jajnika mnogo je rjeĎi od raka dojke.

Epidemiološki dokazi na osnovi velike meta-analize ukazuju na blago povećani rizik u žena koje uzimaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) koja sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena, što postaje vidljivo unutar 5 godina uporabe, dok se rizik s vremenom smanjuje nakon

6049264104515prestanka primanja terapije.

Neke druge studije, uključujući studiju WHI, ukazuju na to da uporaba kombiniranih hormonskih nadomjesnih terapija (HNT) može biti povezana sa sličnim ili neznatno manjim rizikom (vidjeti dio 4.8).

Venska tromboembolija

HNL je povezano sa 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvog dogaĎaja vjerojatnija je u prvoj godini uzimanja HNL-a nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

Bolesnice s dijagnosticiranim trombofilijskim stanjima imaju povećan rizik od VTE, a HNL može pridonijeti tom riziku. Stoga je HNL kontraindiciran u tih bolesnica (vidjeti dio 4.3).

Opće poznati faktori rizika za VTE uključuju uzimanje estrogena, stariju dob, veću operaciju, dugotrajnu nepokretnost, pretilost (ITM >30 kg/m2), trudnoću/razdoblje nakon poroĎaja, sistemski lupus eritematodes (SLE) i rak. Nema usklaĎenog mišljenja o mogućoj ulozi varikoznih vena u VTE.

Kao u svih bolesnika nakon operacije, treba razmotriti profilaktičke mjere kako bi se spriječila VTE nakon operacije. Kad se očekuje dugotrajna nepokretnost nakon elektivnog operacijskog zahvata, preporučuje se privremeni prekid HNL-a 4 do 6 tjedana prije operacije. Liječenje se ne smije ponovno početi sve dok žena ne bude potpuno pokretna.

Ženama koje u osobnoj anamnezi nemaju VTE, ali imaju srodnika prvog stupnja koji je imao trombozu u mlaĎoj dobi, može se ponuditi probir nakon pomnog savjetovanja vezanog za ograničenja probira (samo dio trombofilijskih poremećaja utvrĎuje se probirom).

Ako je identificiran trombofilijski poremećaj uz trombozu u članova obitelji ili je poremećaj težak (primjerice deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija poremećaja) HNL je kontraindicirano.

U žena koje već primaju kroničnu terapiju antikoagulansima potrebna je pomna procjena koristi i rizika primjene HNL-a.

Ako VTE nastupi nakon početka liječenja, uzimanje lijeka mora se prekinuti. Bolesnicama se mora reći da se odmah jave liječniku čim postanu svjesne mogućih tromboembolijskih simptoma (primjerice, bolno oticanje nogu, iznenadna bol u prsištu, dispneja).

Koronarna arterijska bolest (KAB)

Nema dokaza iz randomiziranih, kontroliranih ispitivanja o zaštiti od infarkta miokarda u žena koje imaju ili nemaju KAB, a koje su primale HNL s kombinacijom estrogen-progestagen ili samim estrogenom.

Relativni rizik za KAB tijekom uzimanja HNL-a s kombinacijom estrogen-progestagen blago je povišen. Budući da je osnovni apsolutni rizik za KAB snažno ovisan o dobi, broj dodatnih slučajeva KAB-i zbog uzimanja estrogena-progestagena jako je malen u zdravih žena koje su blizu menopauze, no povećat će se s odmaklom dobi.

Ishemijski moždani udar

Liječenje kombinacijom estrogen-progestagen i samim estrogenom povezano je s do 1,5 puta većim porastom rizika od ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne mijenja s godinama ni s vremenom proteklim od menopauze. MeĎutim, budući da je osnovni rizik od moždanog udara snažno ovisan o dobi, ukupni rizik od moždanog udara u žena koje uzimaju HNL povećat će se s dobi (vidjeti dio 4.8).

Ostala stanja

Estrogeni mogu izazvati zadržavanje tekućine pa se stoga bolesnice s oštećenom srčanom ili bubrežnom funkcijom mora pomno nadzirati.

Žene s prethodno utvrĎenom hipertrigliceridemijom mora se pomno pratiti tijekom liječenja nadomjescima estrogena ili tijekom hormonske nadomjesne terapije, jer su uz estrogensku terapiju u tom stanju zabilježeni rijetki slučajevi velikog povećanja razine triglicerida u plazmi što je dovelo do pankreatitisa.

Egzogeni estrogeni mogu izazvati ili pogoršati simptome nasljednog i stečenog angioedema.

Estrogeni povećavaju globulin koji veže tiroksin (TBG), što dovodi do povećanih razina ukupnih hormona štitnjače u krvotoku izmjerenih kao jod vezan za proteine (PBI), razina T4 (izmjerenog u koloni ili radioimunološkim testom) ili razina T3 (izmjerenog radioimunološkim testom). Smanjuje se vezanje T3 na smolu, što odražava povišeni TBG. Koncentracije slobodnog T4 i slobodnog T3 ostaju nepromijenjene. Ostali vezni proteini u serumu mogu biti povišeni, tj. globulin koji veže kortikoide (CBG) i globulin koji veže spolne hormone (SHBG), što dovodi do povećanih razina kortikosteroida, odnosno spolnih steroida u krvotoku. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona ostaju nepromijenjene. Ostali proteini plazme mogu biti povišeni (supstrat angiotenzinogen/renin, alfa-I-antitripsin i ceruloplazmin).

Primjena HNL-a ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje stanoviti dokazi za povećani rizik od vjerojatne demencije u žena koje započnu uzimati kontinuirano kombinirano ili samo estrogensko HNL nakon dobi od 65 godina.

Povišene razine ALT-a

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja infekcije virusom hepatitisa C (HCV) ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Nadalje, i meĎu bolesnicama liječenima glekaprevirom/pibrentasvirom opažena su povišenja ALT-a u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale nikakve estrogene; meĎutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim režimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega kao i kod istodobne primjene s režimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom. Vidjeti dio 4.5.

Activelle tablete sadrže laktozu. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjele uzimati ovaj lijek.

Metabolizam estrogena i progestagena može se pojačati istodobnom primjenom tvari za koje se zna da induciraju enzime koji metaboliziraju lijekove, osobito enzime citokroma P450, kao što su antikonvulzivi (primjerice fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) i antiinfektivi (primjerice rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ritonavir, telaprevir i nelfinavir, iako poznati kao snažni inhibitori, suprotno tome pokazuju inducirajuća svojstva kad ih se uzima istodobno sa steroidnim hormonima. Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) mogu inducirati metabolizam estrogena i progestagena.

Klinički, pojačani metabolizam estrogena i progestagena može dovesti do smanjenog učinka i

6049264105428promjena u profilu uterinog krvarenja.

Učinak estrogenskog HNL-a na druge lijekove

Pokazalo se da hormonski kontraceptivi koji sadrže estrogene značajno smanjuju koncentracije lamotrigina u plazmi pri istodobnoj primjeni zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina. To može smanjiti kontrolu napadaja. Iako potencijalna interakcija izmeĎu hormonskog nadomjesnog liječenja i lamotrigina nije ispitivana, očekuje se postojanje slične interakcije, što može dovesti do smanjene kontrole napadaja u žena koje istodobno uzimaju oba lijeka.

Farmakodinamičke interakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja HCV-a ombitasvirom /paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale nikakve estrogene; meĎutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim režimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, kao i kod istodobne primjene s režimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji inhibiraju aktivnost jetrenih mikrosomnih enzima za metaboliziranje lijekova, primjerice ketokonazol, mogu povisiti razine djelatnih tvari lijeka Activelle u krvotoku.

Istodobna primjena ciklosporina i lijeka Activelle može uzrokovati povišene razine ciklosporina, kreatinina i transaminaza u krvi zbog smanjenog metabolizma ciklosporina u jetri.

Trudnoća

Activelle nije indiciran tijekom trudnoće.

Ako se trudnoća dogodi tijekom liječenja lijekom Activelle, liječenje se mora smjesta prekinuti. Klinički, podaci na ograničenom broju izloženih trudnoća ukazuju na štetne učinke noretisterona na fetus. U dozama višim od onih koje se normalno primjenjuju u lijekovima za oralnu kontracepciju i HNL zapažena je maskulinizacija ženskih fetusa.

Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških ispitivanja važnih za nenamjernu izloženost fetusa kombinacijama estrogena i progestagena nisu ukazali na teratogeni ili fetotoksični učinak.

Dojenje

Activelle nije indiciran tijekom dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka.

Activelle nema poznatog utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Kliničko iskustvo

Najčešće prijavljivani štetni dogaĎaji u kliničkim ispitivanjima s lijekom Activelle bili su vaginalno krvarenje i bolnost/osjetljivost dojki, a prijavljeni su u približno 10% do 20% bolesnica. Vaginalno krvarenje obično je nastupilo u prvim mjesecima liječenja. Bolnost dojki obično je nestala nakon nekoliko mjeseci liječenja. U tablici dolje prikazani su svi štetni dogaĎaji iz randomiziranih kliničkih ispitivanja koji su zapaženi s većom učestalošću u bolesnica liječenih lijekom Activelle u usporedbi s placebom, a koji su prema ukupnoj procjeni moguće povezani s liječenjem.

900988-1146810maternice ili fibroidi maternice Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Periferni edem Neučinkovitost lijeka Pretrage Povećanje tjelesne težine

Iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište

Uz prethodno navedene nuspojave, dolje navedene nuspojave prijavljene su spontano i prema sveukupnoj procjeni smatra se da je njihova povezanost s lijekom Activelle moguća. Stopa prijavljivanja ovih spontanih nuspojava vrlo je rijetka (< 1/10 000, učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)). Iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište povezana su s nižom stopom prijavljivanja nuspojava, osobito kad se radi o manje značajnim i dobro poznatim nuspojavama pa u tom svjetlu treba tumačiti i ovdje prikazanu učestalost:

– dobroćudne i zloćudne novotvorine (uključujući ciste i polipe): rak endometrija

– poremećaji imunološkog sustava: generalizirane reakcije preosjetljivosti (primjerice, anafilaktička reakcija/šok)

– psihijatrijski poremećaji: nesanica, anksioznost, smanjen libido, povećan libido – poremećaji živčanog sustava: omaglica, moždani udar

– poremećaji oka: smetnje vida

– srčani poremećaji: infarkt miokarda

– krvožilni poremećaji: pogoršanje hipertenzije

– poremećaji probavnog sustava: dispepsija, povraćanje

– poremećaji jetre i žuči: bolest žučnog mjehura, kolelitijaza, pogoršanje kolelitijaze, ponovna pojava kolelitijaze

– poremećaji kože i potkožnog tkiva: seboreja, osip, angioneurotski edem

– poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: hiperplazija endometrija, vulvovaginalni pruritus – pretrage: smanjenje tjelesne težine, povećanje krvnog tlaka.

Ostale nuspojave prijavljene uz estrogensko/progestagensko liječenje:

– poremećaji kože i potkožnog tkiva: alopecija, kloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, vaskularna purpura

– vjerojatna demencija nakon 65. godine (vidjeti dio 4.4).

Rizik od raka dojke

U žena koje uzimaju kombinaciju estrogen-progestagen dulje od 5 godina prijavljen je do 2 puta veći rizik od raka dojke.

Povećani rizik u žena koje uzimaju samo estrogensku terapiju niži je od onoga u korisnica estrogensko-progestagenske terapije.

Stupanj rizika ovisi o trajanju liječenja (vidjeti dio 4.4).

U nastavku su prikazane procjene apsolutnog rizika na temelju rezultata najvećeg randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja (WHI) i najveće metaanalize prospektivnih epidemioloških ispitivanja:

Najveća metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene u ţena s indeksom tjelesne mase (ITM) 27 (kg/m2) 60492649817100

899464-1665900Dob na početku HNL-a (u godinama) Incidencija na 1000 ţena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 5 godina (50 - 54 godine)* Omjer rizika Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL, nakon 5 godina samo estrogenski HNL 50 13,3 1,2 2,7 Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL 50 13,3 1,6 8,0 * Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. u žena s ITM-om od 27 (kg/m2)

Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u državama članicama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke proporcionalno će se mijenjati.

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 10 godina primjene u ţena s ITM-om od 27 (kg/m2)

899464-1666058Dob na početku HNL-a (u godinama) Incidencija na 1000 ţena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 10 godina (50 – 59 godina)* Omjer rizika Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL, nakon 10 godina samo estrogenski HNL 50 26,6 1,3 7,1 Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL 50 26,6 1,8 20,8 * Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. u žena s ITM-om od 27 (kg/m2)

Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u državama članicama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke takoĎer će se proporcionalno mijenjati.

WHI ispitivanja u SAD-u - dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene

900988-1481378Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 ţena u skupini koja je primala placebo tijekom 5 godina Omjer rizika i 95% CI Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL tijekom 5 godina (95% CI) KKE sami estrogen 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* KKE+MPA estrogen-progestagen** 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9) *WHI ispitivanje u žena bez maternice, koje nije pokazalo povećani rizik od raka dojke.

** Kada je analiza ograničena na žene koje prije ispitivanja nisu uzimale HNL nije bilo očitog povećanja rizika tijekom prvih 5 godina liječenja. Nakon 5 godina, rizik je bio veći nego u žena koje nisu koristile HNL.

Rizik od raka endometrija

Rizik od raka endometrija je otprilike 5 na svakih 1000 žena s maternicom koje ne koriste HNL.

U žena s maternicom primjena HNL-a sa samim estrogenom se ne preporučuje jer povećava rizik raka

endometrija (vidjeti dio 4.4).

9

Ovisno o trajanju liječenja samim estrogenom i dozi estrogena, povećanje rizika od raka endometrija u epidemiološkim ispitivanjima variralo je izmeĎu 5 i 55 dodatnih slučajeva dijagnosticiranih na svakih 1000 žena u dobi od 50 do 65 godina.

Dodavanjem progestagena terapiji samim estrogenom tijekom najmanje 12 dana ciklusa može se spriječiti taj povećani rizik. U ispitivanju Million Women Study, primjenom kombiniranog HNL-a (kontinuiranog ili sekvencijalnog) tijekom 5 godina, nije se povećao rizik raka endometrija (omjer rizika od 1,0 (0,8-1,2)).

Rak jajnika

Uporaba hormonske nadomjesne terapije (HNT) koja sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena povezuje se s blago povećanim rizikom od dijagnoze raka jajnika (vidjeti dio 4.4.). Meta-analiza 52 epidemiološke studije ukazala je na povećani rizik od nastanka raka jajnika u žena koje trenutno primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) u usporedbi sa ženama koje nikada nisu primale hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) (RR 1,43, 95 %CI, 1,31-1,56). U žena u dobi od 50 do 54 godine koje primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) 5 godina to rezultira otprilike jednim dodatnim slučajem na 2000 korisnica. U žena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT), otprilike dvjema ženama od 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika u razdoblju od 5 godina.

Rizik od venske tromboembolije

HNL je povezano sa 1,3 do 3 puta većim relativnim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), odnosno duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvog dogaĎaja vjerojatnija je u prvoj godini primjene HNL-a (vidjeti dio 4.4). Rezultati WHI ispitivanja prikazani su niže:

WHI ispitivanja - dodatni rizik od VTE tijekom 5 godina primjene

899464-1319728Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 ţena u skupini koja je primala placebo tijekom 5 godina Omjer rizika i 95% CI Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL tijekom 5 godina (95% CI) Sami peroralni estrogen* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Peroralna kombinacija estrogen-progestagen 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) *Ispitivanje u žena bez maternice

Rizik od koronarne arterijske bolesti

Rizik od koronarne arterijske bolesti lagano je povećan u korisnica kombiniranog estrogensko-progestagenskog HNL-a nakon dobi od 60 godina (vidjeti dio 4.4).

Rizik od ishemijskog moždanog udara

Primjena samo estrogenske i estrogensko-progestagenske terapije povezana je s do 1,5 puta većim relativnim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Rizik od hemoragijskog moždanog udara nije povećan tijekom uzimanja HNL-a.

Ovaj relativni rizik nije ovisan o dobi ili trajanju terapije, ali osnovni rizik snažno ovisi o dobi. Ukupan rizik od moždanog udara u žena koje uzimaju HNL povećat će se s dobi (vidjeti dio 4.4).

WHI ispitivanja kombinacija - dodatni rizik od ishemijskog moţdanog udara* tijekom 5 godina primjene

900988-818342Raspon dobi (godine) Incidencija na 1000 ţena u skupini koja je primala placebo tijekom 5 godina Omjer rizika i 95% CI Dodatni slučajevi na 1000 ţena koje su koristile HNL tijekom 5 godina (95% CI) 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nije napravljena razlika izmeĎu ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5830189326714900988486734Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Predoziranje se može očitovati mučninom i povraćanjem. Liječenje treba biti simptomatsko.

Farmakoterapijska skupina: progestageni i estrogeni, fiksne kombinacije. ATK oznaka: G03FA01.

Mehanizam djelovanja

Estradiol: djelatna tvar, sintetski 17-estradiol kemijski je i biološki jednak endogenom humanom estradiolu. On nadomješta gubitak stvaranja estrogena u žena u postmenopauzi i ublažava simptome menopauze.

Estrogeni sprječavaju gubitak koštane mase nakon menopauze ili ovariektomije.

Noretisteronacetat: sintetski progestagen koji djeluje na sličan način kao i progesteron, prirodni ženski spolni hormon. Kako estrogeni potiču rast endometrija, liječenje samim estrogenima povećava rizik hiperplazije endometrija i raka. U žena u kojih nije učinjena histerektomija dodavanje progestagena smanjuje estrogenom izazvani rizik od hiperplazije endometrija.

Farmakodinamički učinci

Primjena lijeka Activelle u kliničkim ispitivanjima pokazuje da dodatak noretisteronacetata povećava ublažavajući učinak 17-estradiola na vazomotorne simptome.

Ublažavanje simptoma menopauze postiže se tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja.

Activelle je lijek za kontinuirano-kombinirano HNL kojim se izbjegava redovito prijelomno krvarenje povezano s primjenom cikličkog ili sekvencijalnog HNL-a. Amenoreja (izostanak krvarenja ili točkastog krvarenja) javilo se u 90% žena tijekom 9-12 mjeseci liječenja. Tijekom prva 3 mjeseca liječenja krvarenje i/ili točkasto krvarenje uočeno je u 27% žena, a tijekom 10-12 mjeseci liječenja u 10% žena.

Nedostatak estrogena u menopauzi povezan je s povećanom pregradnjom kostiju i smanjenjem koštane mase. Učinak estrogena na mineralnu gustoću kostiju ovisi o dozi. Čini se da je zaštita

učinkovita tako dugo dok se provodi liječenje. Nakon prestanka uzimanja HNL-a koštana masa se gubi po stopi sličnoj onoj u žena koje ne uzimaju ove lijekove.

Dokazi iz ispitivanja WHI i metaanaliza ispitivanja pokazuju kako trenutna primjena HNL-a, sa samim estrogenom ili u kombinaciji s progestagenom, u pretežno zdravih žena, smanjuje rizik prijeloma kuka, kralježnice i drugih osteoporotskih prijeloma. HNL takoĎer može spriječiti prijelome u žena s niskom gustoćom kostiju i/ili s utvrĎenom osteoporozom, no dokazi za to su ograničeni.

Učinci lijeka Activelle na mineralnu gustoću kostiju ispitivani su u dva dvogodišnja, randomizirana dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u žena u postmenopauzi (n=327 u jednom ispitivanju, uključujući 47 žena na Activelle tabletama i 48 na Kliogest tabletama (2 mg estradiola i 1 mg noretisteronacetata) te n=135 u drugom ispitivanju, uključujući 46 žena na Activelle tabletama). Sve žene primale su nadomjestak kalcija u dozi od 500 do 1000 mg dnevno. Activelle je značajno smanjio gubitak koštane mase u lumbalnoj kralježnici, ukupni gubitak koštane mase kuka, distalnom dijelu palčane kosti i ukupni gubitak koštane mase tijela u odnosu na kontrolnu skupinu žena koje su primale placebo i nadomjestak kalcija. U žena u ranoj postmenopauzi (1 do 5 godina od zadnje menstruacije) koje su 2 godine liječene Activelle tabletama, postotak promjene u odnosu na početno stanje u mineralnoj gustoći koštane mase lumbalne kralježnice, vrata bedrene kosti i trohantera bedrene kosti iznosio je 4,8 0,6%, 1,60,7% i 4,30,7% (srednja vrijednost SEM), dok je kod lijekova s većim dozama 2 mg E2 i 1 mg NETA (Kliogest) iznosio 5,40,7%, 2,90,8% i 5,00,9%. Postotak žena koje su nakon dvogodišnjeg liječenja lijekovima Activelle i Kliogest zadržale ili povećale mineralnu gustoću kostiju iznosio je 87% i 91%. U ispitivanju koje je provedeno u žena u postmenopauzi prosječne starosne dobi 58 godina, liječenje lijekom Activelle u trajanju od 2 godine povećalo je mineralnu gustoću kostiju u lumbalnoj kralježnici za 5,90,9%, ukupnu mineralnu gustoću kuka za 4,21,0%, u distalnom dijelu palčane kosti za 2,10,6% te ukupnu mineralnu gustoću cijelog tijela za 3,70,6%.

Apsorpcija i distribucija 17-estradiola

Nakon peroralne primjene 17-estradiola u mikroniziranom obliku dolazi do brze apsorpcije iz probavnog trakta. Podliježe opsežnom metabolizmu prvog prolaska u jetri i drugim organima probavnog sustava, a vršnu koncentraciju u plazmi, otprilike 35 pg/ml (raspon 21-52 pg/ml) postiže nakon 5-8 sati. Poluvijek 17-estradiola iznosi otprilike 12-14 sati. Krvotokom prolazi vezan za SHBG (37%) i albumin (61%), dok je samo otprilike 1-2% nevezano.

Biotransformacija i eliminacija 17-estradiola

Metabolizam 17-estradiola dogaĎa se uglavnom u jetri i crijevima, ali i u ciljnim organima te obuhvaća stvaranje manje djelatnih i nedjelatnih metabolita uključujući estron, katekolestrogene i nekoliko estrogenskih sulfata i glukuronida. Estrogeni se izlučuju u žuč, hidrolizirani i reapsorbirani (enterohepatična cirkulacija), a uglavnom se eliminiraju mokraćom u biološki nedjelatnom obliku.

Apsorpcija i distribucija noretisteronacetata

Nakon peroralne primjene noretisteronacetat brzo se apsorbira i pretvara u noretisteron (NET). Podliježe metabolizmu prvog prolaska u jetri i drugim organima probavnog sustava, a vršnu koncentraciju u plazmi, otprilike 3,9 ng/ml (raspon 1,4-6,8 ng/ml) postiže nakon 0,5-1,5 sati. Terminalni poluvijek NET-a iznosi otprilike 8-11 sati. NET se veže za SHBG (36%) i albumin (61%).

Biotransformacija i eliminacija noretisteronacetata

Najvažniji metaboliti su izomeri 5-dihidro-NET-a i tetrahidro-NET-a, koji se uglavnom izlučuju mokraćom kao konjugati sulfata ili glukuronida.

6049264140316

Farmakokinetička svojstva u starijih osoba nisu ispitivana. 60492649817100

Akutna toksičnost estrogena je niska. Radi znatnih razlika meĎu životinjskim vrstama i izmeĎu životinja i ljudi, rezultati nekliničkih ispitivanja ne mogu u potpunosti predvidjeti štetne učinke primjene estrogena u ljudi.

Ispitivanja estradiola ili estradiolvalerata na životinjama pokazala su embrioletalne učinke već pri relativno niskim dozama, malformacije urogenitalnog trakta i feminizaciju muških fetusa.

Noretisteron, kao i ostali progestageni, izazvao je virilizaciju ženskih fetusa štakora i majmuna. Nakon primjene visokih doza noretisterona primjećeni su embrioletalni učinci.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala osim onih već navedenih u drugim dijelovima sažetka opisa svojstava lijeka.

Jezgra tablete:

laktoza hidrat kukuruzni škrob kopovidon

talk

magnezijev stearat

Film ovojnica:

hipromeloza triacetin talk

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25C. Ne odlagati u hladnjak. Spremnik čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

1 x 28 tableta ili 3 x 28 tableta u kalendarskom kružnom pakiranju.

Kalendarsko kružno pakiranje sa 28 tableta sastoji se od 3 dijela:

• podloge načinjene od obojenog neprozirnog polipropilena

• prstenastog poklopca načinjenog od prozirnog polistirena 13

• središnjeg diska načinjenog od obojenog neprozirnog polistirena.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Activelle je kontinuirano kombinirani lijek za hormonsko nadomjesno liječenje (HNL). Sadrži dvije vrste ženskih hormona, estrogen i progestagen. Activelle se koristi u žena u postmenopauzi u kojih je prošlo najmanje 1 godina od zadnje mjesečnice koju su dobile prirodnim putem.

Activelle je namijenjen za:

Ublažavanje simptoma koji se javljaju nakon menopauze

Tijekom menopauze količina estrogena koju stvara žensko tijelo opada. To može uzrokovati simptome kao što su zažareno lice, vrat i prsa („valovi vrućine“). Activelle ublažava te simptome nakon menopauze. Activelle će Vam biti propisan samo ako simptomi menopauze ozbiljno narušavaju Vaš svakodnevni život.

Sprječavanje osteoporoze

Nakon menopauze u nekih žena kosti mogu postati lomljivije (osteoporoza). Morate sa svojim liječnikom porazgovarati o svim dostupnim mogućnostima.

Ako imate povećan rizik od lomova zbog osteoporoze, a drugi lijekovi nisu prikladni za Vas, za sprječavanje osteoporoze nakon menopauze možete uzimati Activelle.

Activelle je namijenjen ženama kojima nije uklonjena maternica i koje nemaju mjesečnicu više od godinu dana.

Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina ograničeno je.

.

Preosjetljivost/alergija (manje česta nuspojava – javlja se u 1 do 10 korisnica na 1000) Preosjetljivost/alergija može se javiti, iako manje često. Znakovi preosjetljivosti/alergije mogu biti jedan ili više navedenih simptoma: koprivnjača, svrbež, oticanje, poteškoće s disanjem, nizak krvni tlak (blijeda i hladna koža, ubrzani otkucaji srca), osjećaj omaglice, znojenje, što mogu biti znakovi anafilaktičke reakcije/šoka. Ako se pojavi jedan od navedenih simptoma prestanite uzimati Activelle i odmah potražite medicinsku pomoć.

Vrlo česte nuspojave (javljaju se u više od 1 korisnice na 10)

• bolovi u dojkama ili osjetljivost dojki

• krvarenje iz rodnice.

Česte nuspojave (javljaju se u 1 do 10 korisnica na 100)

• glavobolja

• povećanje tjelesne težine uzrokovano zadržavanjem tekućine

• upala rodnice

• pojava migrene ili pogoršanje migrene

• gljivična infekcija rodnice

• pojava depresije ili pogoršanje depresije

• mučnina

• povećanje ili otečenost dojki (edem dojki)

• bol u leđima

• fibroid maternice (dobroćudni tumor) - pojava, pogoršanje ili ponovna pojava

• oticanje ruku i nogu (periferni edem)

• povećanje tjelesne težine.

Manje česte nuspojave (javljaju se u 1 do 10 korisnica na 1000)

• nadutost, bolovi u trbuhu, oticanje, nelagoda u trbuhu ili vjetrovi

• akne

• ispadanje kose (alopecija)

• pretjerana dlakavost (muškog tipa)

• svrbež ili koprivnjača (urtikarija)

• upala vena (površinski tromboflebitis)

• grčevi u nogama

• neučinkovitost lijeka

• alergijska reakcija

• nervoza.

Rijetke nuspojave (javljaju se u 1 do 10 korisnica na 10 000)

• krvni ugrušci u krvnim žilama nogu ili pluća (duboka venska tromboza, plućna embolija).

Vrlo rijetke nuspojave (javljaju se u manje od 1 korisnice na 10 000)

• rak sluznice maternice (rak endometrija)

• pretjerano zadebljanje sluznice maternice (hiperplazija endometrija)

• povećanje krvnog tlaka ili pogoršanje povećanog krvnog tlaka

• bolest žučnog mjehura, žučni kamenci - pojava, pogoršanje ili ponovna pojava

• pojačano izlučivanje loja, kožne erupcije

• akutni ili ponavljajući edem (angioneurotski edem)

• nesanica, omaglica, tjeskoba

• promijenjena spolna želja

• smetnje vida

• smanjenje tjelesne težine

• povraćanje

• žgaravica

• svrbež rodnice i stidnog područja

• srčani i moždani udar.

Druge nuspojave kombiniranog HNL-a

• bolest žučnog mjehura

• razni poremećaji kože:

– mrlje na koži, osobito na licu i vratu poznate kao trudničke pjege (kloazma) – bolni crvenkasti čvorići na koži (nodozni eritem).

– osip kružnog oblika s crvenim središtem ili čirevi (multiformni eritem).

– crvene ili ljubičaste mrlje po koži i/ili mukoznim membranama (vaskularna purpura).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uzmite jednu tabletu jednom dnevno, u otprilike isto doba svakoga dana. Kada potrošite svih 28 tableta iz pakiranja, započnite sa sljedećim pakiranjem bez prekidanja.

Za dodatne informacije o uporabi kalendarskog pakiranja, vidjeti „UPUTE ZA UPORABU“ na kraju ove Upute o lijeku.

Liječenje lijekom Activelle možete započeti bilo koji dan koji Vam odgovara. Međutim, ako prelazite s HNL lijeka uz koji imate mjesečna krvarenja, započnite s liječenjem odmah po završetku krvarenja.

Liječnik mora težiti propisivanju najniže doze koja ublažava simptome i to tijekom najkraćeg vremena. Obratite se liječniku ako mislite da Vam je propisana doza lijeka prejaka ili nedovoljno jaka.

Ako uzmete više lijeka Activelle nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Activelle nego što ste trebali, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom. Zbog predoziranja lijekom Activelle možete osjećati mučninu ili povraćati.

Ako ste zaboravili uzeti Activelle

Ako ste zaboravili uzeti tabletu u uobičajeno vrijeme, uzmite je unutar sljedećih 12 sati. Ako je prošlo više od 12 sati, preskočite propuštenu tabletu i ponovno počnite s uobičajenim uzimanjem sljedećeg dana. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu. Izostanak uzimanja doze može povećati vjerojatnost probojnog krvarenja i točkastog krvarenja, ako još imate maternicu.

Ako prestanete uzimati Activelle

Želite li prekinuti uzimanje lijeka Activelle, prvo razgovarajte sa svojim liječnikom. Liječnik će Vam objasniti učinke prestanka liječenja i raspraviti s Vama druge mogućnosti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako morate ići na operaciju

Ako ćete ići na operaciju, recite kirurgu da uzimate Activelle. Možda ćete morati prekinuti uzimanje lijeka Activelle 4 do 6 tjedana prije operacije kako bi se smanjio rizik od krvnog ugruška (vidjeti dio 2. „Krvni ugrušci u venama (tromboza)“). Upitajte liječnika kada ponovno možete započeti s uzimanjem lijeka Activelle.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Navedene bolesti prijavljene su češće u žena koje uzimaju HNL u usporedbi s onima koje ne uzimaju HNL:

• rak dojke

• pretjeran rast ili rak sluznice maternice (hiperplazija endometrija ili rak)

• rak jajnika

• krvni ugrušci u venama nogu ili pluća (venska tromboembolija)

• srčana bolest

• moždani udar

• vjerojatan gubitak pamćenja ako se s HNL-om započne nakon 65. godine.

Za više informacija o ovim nuspojavama, vidjeti dio

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i vanjskom pakiranju iza oznake „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Ne odlagati u hladnjak.

Spremnik čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Activelle sadrži

– Djelatne tvari su 1 mg estradiola (u obliku estradiol hemihidrata) i 0,5 mg noretisteronacetata. – Drugi sastojci su: laktoza hidrat, kukuruzni škrob, kopovidon, talk i magnezijev stearat.

– Film-ovojnica sadrži hipromelozu, triacetin i talk.

Kako Activelle izgleda i sadržaj pakiranja

Bijele, okrugle, filmom obložene tablete promjera 6 mm. Na tabletama je utisnuto NOVO 288 na jednoj strani i logo tvrtke Novo Nordisk (Apis bik) na drugoj strani.

Veličina pakiranja:

• 1 x 28 filmom obloženih tableta u kalendarskom pakiranju

• 3 x 28 filmom obloženih tableta u kalendarskom pakiranju Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd Danska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Novo Nordisk Hrvatska d.o.o.

Ulica Damira Tomljanovića-Gavrana 17 10 020 Zagreb, Hrvatska

Tel: 01/6651-900

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Države članice EGP-a: Activelle – osim Ujedinjene Kraljevine (Sjeverne Irske): Kliovance.

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2024.

Ostali izvori informacija

UPUTE ZA UPORABU

Kako rukovati kalendarskim pakiranjem

1. Namjestite kalendar

Pomaknite središnji disk kako bi se odgovarajući dan u tjednu poklopio s plastičnim zupcem.

2. Kako uzeti prvu tabletu

Odlomite plastični zubac i izvadite prvu tabletu.

3. Svakoga dana pomaknite poklopac

Sljedećega dana jednostavno pomaknite prozirni poklopac za jedno mjesto u smjeru kazaljke na satu kako prikazuje strelica. Izvadite sljedeću tabletu. Ne zaboravite da svakog dana trebate uzeti samo jednu tabletu.

Prozirni poklopac može se pomaknuti tek nakon što je tableta izvaĎena iz otvora.